SA518400704B1 - الأشكال البلورية لمركب ثلاثي أزولوبيريميدين - Google Patents
الأشكال البلورية لمركب ثلاثي أزولوبيريميدين Download PDFInfo
- Publication number
- SA518400704B1 SA518400704B1 SA518400704A SA518400704A SA518400704B1 SA 518400704 B1 SA518400704 B1 SA 518400704B1 SA 518400704 A SA518400704 A SA 518400704A SA 518400704 A SA518400704 A SA 518400704A SA 518400704 B1 SA518400704 B1 SA 518400704B1
- Authority
- SA
- Saudi Arabia
- Prior art keywords
- fluoro
- methyl
- dihydrobenzofuran
- compound
- ivory
- Prior art date
Links
- -1 triazolopyrimidine compound Chemical class 0.000 title abstract description 20
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 157
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 91
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims description 86
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 82
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 66
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 56
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 51
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 43
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 35
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 34
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 claims description 27
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims description 26
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 claims description 25
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 24
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hcl hcl Chemical compound Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 24
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 claims description 23
- FVLAYJRLBLHIPV-UHFFFAOYSA-N pyrimidin-5-amine Chemical compound NC1=CN=CN=C1 FVLAYJRLBLHIPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 18
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 18
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 claims description 17
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 17
- SNTWKPAKVQFCCF-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydro-1h-triazole Chemical compound N1NC=CN1 SNTWKPAKVQFCCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 claims description 10
- XLIBABIFOBYHSV-UHFFFAOYSA-N N-[(5-fluoro-2,3-dihydro-1-benzofuran-4-yl)methyl]-8-(2-methylpyridin-3-yl)-[1,2,4]triazolo[4,3-c]pyrimidin-5-amine Chemical compound FC=1C=CC2=C(CCO2)C=1CNC1=NC=C(C=2N1C=NN=2)C=1C(=NC=CC=1)C XLIBABIFOBYHSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 229940124641 pain reliever Drugs 0.000 claims description 8
- RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N Acetaminophen Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000000043 antiallergic agent Substances 0.000 claims description 6
- 150000004683 dihydrates Chemical group 0.000 claims description 6
- BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC=N1 BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000002895 emetic Substances 0.000 claims description 4
- YHAMPXCHEHVBSA-UHFFFAOYSA-N Cl.Cc1ncccc1-c1cnc(NCc2c3CCOc3ccc2F)n2cnnc12 Chemical compound Cl.Cc1ncccc1-c1cnc(NCc2c3CCOc3ccc2F)n2cnnc12 YHAMPXCHEHVBSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 230000001120 cytoprotective effect Effects 0.000 claims description 3
- 229910016523 CuKa Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 claims description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 2
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N iron Substances [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- 241000270299 Boa Species 0.000 claims 2
- 241000511343 Chondrostoma nasus Species 0.000 claims 1
- 241001137251 Corvidae Species 0.000 claims 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 claims 1
- ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N Tin Chemical compound [Sn] ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 claims 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 claims 1
- 235000015108 pies Nutrition 0.000 claims 1
- 150000003852 triazoles Chemical class 0.000 claims 1
- 239000011800 void material Substances 0.000 claims 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 abstract description 68
- 201000010099 disease Diseases 0.000 abstract description 36
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 abstract description 31
- 101100465401 Saccharomyces cerevisiae (strain ATCC 204508 / S288c) SCL1 gene Proteins 0.000 abstract 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 abstract 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 211
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 82
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 54
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 52
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 47
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 43
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 39
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 37
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 35
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 108010022429 Polycomb-Group Proteins Proteins 0.000 description 28
- 102000012425 Polycomb-Group Proteins Human genes 0.000 description 27
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 24
- 101000866766 Homo sapiens Polycomb protein EED Proteins 0.000 description 23
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 23
- 102100031338 Polycomb protein EED Human genes 0.000 description 22
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 19
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 18
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 17
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 17
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 16
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 16
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 15
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 15
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000000047 product Substances 0.000 description 14
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 13
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 12
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 12
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 12
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 12
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 description 11
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 11
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 10
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 10
- 206010012818 diffuse large B-cell lymphoma Diseases 0.000 description 10
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 10
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 10
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 10
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 10
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 10
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 10
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 9
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 9
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 9
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 8
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 8
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 8
- 239000000463 material Substances 0.000 description 8
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 8
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 7
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 7
- MEFKEPWMEQBLKI-AIRLBKTGSA-N S-adenosyl-L-methioninate Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](C[S+](CC[C@H](N)C([O-])=O)C)O[C@H]1N1C2=NC=NC(N)=C2N=C1 MEFKEPWMEQBLKI-AIRLBKTGSA-N 0.000 description 7
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 description 7
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 7
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 7
- 235000008504 concentrate Nutrition 0.000 description 7
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 7
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 7
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 description 7
- 239000002955 immunomodulating agent Substances 0.000 description 7
- 229940121354 immunomodulator Drugs 0.000 description 7
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 7
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 description 7
- 208000003174 Brain Neoplasms Diseases 0.000 description 6
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 description 6
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 238000003016 alphascreen Methods 0.000 description 6
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 6
- 238000011161 development Methods 0.000 description 6
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 6
- 208000014829 head and neck neoplasm Diseases 0.000 description 6
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 6
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 6
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 6
- COTNUBDHGSIOTA-UHFFFAOYSA-N meoh methanol Chemical compound OC.OC COTNUBDHGSIOTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 6
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 6
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 6
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 5
- 208000003950 B-cell lymphoma Diseases 0.000 description 5
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 5
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 5
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 5
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 5
- 108010033040 Histones Proteins 0.000 description 5
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 208000034578 Multiple myelomas Diseases 0.000 description 5
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 5
- 230000003474 anti-emetic effect Effects 0.000 description 5
- 239000002111 antiemetic agent Substances 0.000 description 5
- 229940125683 antiemetic agent Drugs 0.000 description 5
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 5
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 5
- 201000003444 follicular lymphoma Diseases 0.000 description 5
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 5
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 5
- 229940090044 injection Drugs 0.000 description 5
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 5
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 5
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 5
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N palladium Substances [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 description 5
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 description 5
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 5
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 5
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 5
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 5
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 5
- 238000002411 thermogravimetry Methods 0.000 description 5
- YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N (+)-Biotin Chemical compound N1C(=O)N[C@@H]2[C@H](CCCCC(=O)O)SC[C@@H]21 YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 4
- QGZKDVFQNNGYKY-AKLPVKDBSA-N Ammonia-N17 Chemical compound [17NH3] QGZKDVFQNNGYKY-AKLPVKDBSA-N 0.000 description 4
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N Cytarabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N 0.000 description 4
- 208000000461 Esophageal Neoplasms Diseases 0.000 description 4
- 102100038970 Histone-lysine N-methyltransferase EZH2 Human genes 0.000 description 4
- 101000882127 Homo sapiens Histone-lysine N-methyltransferase EZH2 Proteins 0.000 description 4
- 206010027406 Mesothelioma Diseases 0.000 description 4
- 208000002454 Nasopharyngeal Carcinoma Diseases 0.000 description 4
- 206010061306 Nasopharyngeal cancer Diseases 0.000 description 4
- 206010030155 Oesophageal carcinoma Diseases 0.000 description 4
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 4
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 4
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 4
- 208000008938 Rhabdoid tumor Diseases 0.000 description 4
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 4
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 4
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 4
- 230000001062 anti-nausea Effects 0.000 description 4
- KVUAALJSMIVURS-ZEDZUCNESA-L calcium folinate Chemical compound [Ca+2].C1NC=2NC(N)=NC(=O)C=2N(C=O)C1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC([O-])=O)C([O-])=O)C=C1 KVUAALJSMIVURS-ZEDZUCNESA-L 0.000 description 4
- 230000008859 change Effects 0.000 description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 4
- STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N daunorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(C)=O)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N 0.000 description 4
- UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N dexamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N 0.000 description 4
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 4
- 201000004101 esophageal cancer Diseases 0.000 description 4
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 4
- 230000006870 function Effects 0.000 description 4
- JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N hydrocortisone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 4
- 230000010354 integration Effects 0.000 description 4
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 4
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 4
- 201000011216 nasopharynx carcinoma Diseases 0.000 description 4
- 229940127084 other anti-cancer agent Drugs 0.000 description 4
- XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N prednisone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3C(=O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N 0.000 description 4
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 4
- 230000001718 repressive effect Effects 0.000 description 4
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 4
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 4
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 4
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 4
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 4
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 4
- BMKDZUISNHGIBY-ZETCQYMHSA-N (+)-dexrazoxane Chemical compound C([C@H](C)N1CC(=O)NC(=O)C1)N1CC(=O)NC(=O)C1 BMKDZUISNHGIBY-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 3
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 3
- NSPMIYGKQJPBQR-UHFFFAOYSA-N 4H-1,2,4-triazole Chemical compound C=1N=CNN=1 NSPMIYGKQJPBQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 7-Cyan-hept-2t-en-4,6-diinsaeure Natural products C1=2C(O)=C3C(=O)C=4C(OC)=CC=CC=4C(=O)C3=C(O)C=2CC(O)(C(C)=O)CC1OC1CC(N)C(O)C(C)O1 STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PYXSQRIHTWWWIN-UHFFFAOYSA-N 8-bromo-5-methylsulfanyl-[1,2,4]triazolo[4,3-c]pyrimidine Chemical compound CSC1=NC=C(Br)C2=NN=CN12 PYXSQRIHTWWWIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010074708 B7-H1 Antigen Proteins 0.000 description 3
- 206010004593 Bile duct cancer Diseases 0.000 description 3
- 206010005003 Bladder cancer Diseases 0.000 description 3
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010008342 Cervix carcinoma Diseases 0.000 description 3
- IEBCOOFGQUXLPQ-UHFFFAOYSA-N Cl.N=1N=CN2C(=NC=CC21)N Chemical compound Cl.N=1N=CN2C(=NC=CC21)N IEBCOOFGQUXLPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 3
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102100039498 Cytotoxic T-lymphocyte protein 4 Human genes 0.000 description 3
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 3
- 101000889276 Homo sapiens Cytotoxic T-lymphocyte protein 4 Proteins 0.000 description 3
- 208000031671 Large B-Cell Diffuse Lymphoma Diseases 0.000 description 3
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 3
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108060004795 Methyltransferase Proteins 0.000 description 3
- 102000016397 Methyltransferase Human genes 0.000 description 3
- 206010029260 Neuroblastoma Diseases 0.000 description 3
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 3
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 3
- BRUQQQPBMZOVGD-XFKAJCMBSA-N Oxycodone Chemical compound O=C([C@@H]1O2)CC[C@@]3(O)[C@H]4CC5=CC=C(OC)C2=C5[C@@]13CCN4C BRUQQQPBMZOVGD-XFKAJCMBSA-N 0.000 description 3
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 3
- 206010033963 Parathyroid tumour Diseases 0.000 description 3
- 102100024216 Programmed cell death 1 ligand 1 Human genes 0.000 description 3
- 208000015634 Rectal Neoplasms Diseases 0.000 description 3
- 208000006265 Renal cell carcinoma Diseases 0.000 description 3
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 3
- 235000015076 Shorea robusta Nutrition 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 239000006180 TBST buffer Substances 0.000 description 3
- 208000024770 Thyroid neoplasm Diseases 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000006105 Uterine Cervical Neoplasms Diseases 0.000 description 3
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 3
- 230000009471 action Effects 0.000 description 3
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 3
- 239000012296 anti-solvent Substances 0.000 description 3
- 208000026900 bile duct neoplasm Diseases 0.000 description 3
- 229960002685 biotin Drugs 0.000 description 3
- 239000011616 biotin Substances 0.000 description 3
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 3
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 3
- 229940098773 bovine serum albumin Drugs 0.000 description 3
- 238000011088 calibration curve Methods 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- XGGTZCKQRWXCHW-WMTVXVAQSA-N casopitant Chemical compound C1([C@H]2C[C@H](CCN2C(=O)N(C)[C@H](C)C=2C=C(C=C(C=2)C(F)(F)F)C(F)(F)F)N2CCN(CC2)C(C)=O)=CC=C(F)C=C1C XGGTZCKQRWXCHW-WMTVXVAQSA-N 0.000 description 3
- 230000005754 cellular signaling Effects 0.000 description 3
- 201000010881 cervical cancer Diseases 0.000 description 3
- 208000006990 cholangiocarcinoma Diseases 0.000 description 3
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 3
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 3
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 3
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 3
- 229960003957 dexamethasone Drugs 0.000 description 3
- 229960000605 dexrazoxane Drugs 0.000 description 3
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 3
- XYYVYLMBEZUESM-UHFFFAOYSA-N dihydrocodeine Natural products C1C(N(CCC234)C)C2C=CC(=O)C3OC2=C4C1=CC=C2OC XYYVYLMBEZUESM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 3
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 3
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 3
- 235000008191 folinic acid Nutrition 0.000 description 3
- 239000011672 folinic acid Substances 0.000 description 3
- 208000005017 glioblastoma Diseases 0.000 description 3
- 206010073071 hepatocellular carcinoma Diseases 0.000 description 3
- 231100000844 hepatocellular carcinoma Toxicity 0.000 description 3
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- LLPOLZWFYMWNKH-CMKMFDCUSA-N hydrocodone Chemical compound C([C@H]1[C@H](N(CC[C@@]112)C)C3)CC(=O)[C@@H]1OC1=C2C3=CC=C1OC LLPOLZWFYMWNKH-CMKMFDCUSA-N 0.000 description 3
- 229960000240 hydrocodone Drugs 0.000 description 3
- OROGSEYTTFOCAN-UHFFFAOYSA-N hydrocodone Natural products C1C(N(CCC234)C)C2C=CC(O)C3OC2=C4C1=CC=C2OC OROGSEYTTFOCAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940126546 immune checkpoint molecule Drugs 0.000 description 3
- 230000002584 immunomodulator Effects 0.000 description 3
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 3
- 235000015110 jellies Nutrition 0.000 description 3
- 239000008274 jelly Substances 0.000 description 3
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 3
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 3
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 3
- 208000026037 malignant tumor of neck Diseases 0.000 description 3
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 3
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 3
- SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N melphalan Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 3
- 230000011987 methylation Effects 0.000 description 3
- 238000007069 methylation reaction Methods 0.000 description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 3
- 208000007538 neurilemmoma Diseases 0.000 description 3
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 3
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 3
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 3
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 3
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 3
- 230000009862 primary prevention Effects 0.000 description 3
- 206010038038 rectal cancer Diseases 0.000 description 3
- 201000001275 rectum cancer Diseases 0.000 description 3
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 3
- 239000013557 residual solvent Substances 0.000 description 3
- 206010039667 schwannoma Diseases 0.000 description 3
- 230000009863 secondary prevention Effects 0.000 description 3
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 3
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- LLPOLZWFYMWNKH-UHFFFAOYSA-N trans-dihydrocodeinone Natural products C1C(N(CCC234)C)C2CCC(=O)C3OC2=C4C1=CC=C2OC LLPOLZWFYMWNKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000017997 tumor of parathyroid gland Diseases 0.000 description 3
- XWTYSIMOBUGWOL-UHFFFAOYSA-N (+-)-Terbutaline Chemical compound CC(C)(C)NCC(O)C1=CC(O)=CC(O)=C1 XWTYSIMOBUGWOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 1-[2-[(2s,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]oxy-4,6-dihydroxyphenyl]-3-(4-hydroxyphenyl)propan-1-one Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=CC(O)=CC(O)=C1C(=O)CCC1=CC=C(O)C=C1 ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 0.000 description 2
- WUIABRMSWOKTOF-OYALTWQYSA-N 3-[[2-[2-[2-[[(2s,3r)-2-[[(2s,3s,4r)-4-[[(2s,3r)-2-[[6-amino-2-[(1s)-3-amino-1-[[(2s)-2,3-diamino-3-oxopropyl]amino]-3-oxopropyl]-5-methylpyrimidine-4-carbonyl]amino]-3-[(2r,3s,4s,5s,6s)-3-[(2r,3s,4s,5r,6r)-4-carbamoyloxy-3,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)ox Chemical compound OS([O-])(=O)=O.N([C@H](C(=O)N[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)NCCC=1SC=C(N=1)C=1SC=C(N=1)C(=O)NCCC[S+](C)C)[C@@H](O[C@H]1[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)O[C@@H]1[C@H]([C@@H](OC(N)=O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)C=1NC=NC=1)C(=O)C1=NC([C@H](CC(N)=O)NC[C@H](N)C(N)=O)=NC(N)=C1C WUIABRMSWOKTOF-OYALTWQYSA-N 0.000 description 2
- BPTQDIYJVPPMKF-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-5-fluoro-1-benzofuran Chemical compound FC1=CC=C2OC=CC2=C1Br BPTQDIYJVPPMKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VVIAGPKUTFNRDU-UHFFFAOYSA-N 6S-folinic acid Natural products C1NC=2NC(N)=NC(=O)C=2N(C=O)C1CNC1=CC=C(C(=O)NC(CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 VVIAGPKUTFNRDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHRSUDSXCMQTMA-PJHHCJLFSA-N 6alpha-methylprednisolone Chemical compound C([C@@]12C)=CC(=O)C=C1[C@@H](C)C[C@@H]1[C@@H]2[C@@H](O)C[C@]2(C)[C@@](O)(C(=O)CO)CC[C@H]21 VHRSUDSXCMQTMA-PJHHCJLFSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 241000486679 Antitype Species 0.000 description 2
- 206010003571 Astrocytoma Diseases 0.000 description 2
- 108010006654 Bleomycin Proteins 0.000 description 2
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 2
- 101100283604 Caenorhabditis elegans pigk-1 gene Proteins 0.000 description 2
- GAGWJHPBXLXJQN-UORFTKCHSA-N Capecitabine Chemical compound C1=C(F)C(NC(=O)OCCCCC)=NC(=O)N1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O1 GAGWJHPBXLXJQN-UORFTKCHSA-N 0.000 description 2
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 2
- DLGOEMSEDOSKAD-UHFFFAOYSA-N Carmustine Chemical compound ClCCNC(=O)N(N=O)CCCl DLGOEMSEDOSKAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010077544 Chromatin Proteins 0.000 description 2
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- PTOAARAWEBMLNO-KVQBGUIXSA-N Cladribine Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC(Cl)=NC=2N1[C@H]1C[C@H](O)[C@@H](CO)O1 PTOAARAWEBMLNO-KVQBGUIXSA-N 0.000 description 2
- 108010092160 Dactinomycin Proteins 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 2
- 206010014733 Endometrial cancer Diseases 0.000 description 2
- 206010014759 Endometrial neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- 208000006168 Ewing Sarcoma Diseases 0.000 description 2
- GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N Fluorouracil Chemical compound FC1=CNC(=O)NC1=O GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000022072 Gallbladder Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 208000032612 Glial tumor Diseases 0.000 description 2
- 206010018338 Glioma Diseases 0.000 description 2
- QYZRTBKYBJRGJB-PCMHIUKPSA-N Granisetron hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC=C2C(C(=O)NC3C[C@H]4CCC[C@@H](C3)N4C)=NN(C)C2=C1 QYZRTBKYBJRGJB-PCMHIUKPSA-N 0.000 description 2
- 102100034458 Hepatitis A virus cellular receptor 2 Human genes 0.000 description 2
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VSNHCAURESNICA-UHFFFAOYSA-N Hydroxyurea Chemical compound NC(=O)NO VSNHCAURESNICA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 2
- XDXDZDZNSLXDNA-TZNDIEGXSA-N Idarubicin Chemical compound C1[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1C2=C(O)C(C(=O)C3=CC=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2C[C@@](O)(C(C)=O)C1 XDXDZDZNSLXDNA-TZNDIEGXSA-N 0.000 description 2
- 102000037982 Immune checkpoint proteins Human genes 0.000 description 2
- 108091008036 Immune checkpoint proteins Proteins 0.000 description 2
- 102100025390 Integrin beta-2 Human genes 0.000 description 2
- 208000007766 Kaposi sarcoma Diseases 0.000 description 2
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 2
- 102000017578 LAG3 Human genes 0.000 description 2
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 2
- XOGTZOOQQBDUSI-UHFFFAOYSA-M Mesna Chemical compound [Na+].[O-]S(=O)(=O)CCS XOGTZOOQQBDUSI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 2
- ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N N-debenzoyl-N-(tert-butoxycarbonyl)-10-deacetyltaxol Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C=4C=CC=CC=4)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N 0.000 description 2
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BCGJBQBWUGVESK-KCTCKCTRSA-N Oxymorphone hydrochloride Chemical compound Cl.O([C@H]1C(CC[C@]23O)=O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O BCGJBQBWUGVESK-KCTCKCTRSA-N 0.000 description 2
- 108091007960 PI3Ks Proteins 0.000 description 2
- 241000233805 Phoenix Species 0.000 description 2
- 108090000430 Phosphatidylinositol 3-kinases Proteins 0.000 description 2
- 102000003993 Phosphatidylinositol 3-kinases Human genes 0.000 description 2
- 108010000597 Polycomb Repressive Complex 2 Proteins 0.000 description 2
- 102000002272 Polycomb Repressive Complex 2 Human genes 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 241000288906 Primates Species 0.000 description 2
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 208000007097 Urinary Bladder Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- RJURFGZVJUQBHK-UHFFFAOYSA-N actinomycin D Natural products CC1OC(=O)C(C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)C2CCCN2C(=O)C(C(C)C)NC(=O)C1NC(=O)C1=C(N)C(=O)C(C)=C2OC(C(C)=CC=C3C(=O)NC4C(=O)NC(C(N5CCCC5C(=O)N(C)CC(=O)N(C)C(C(C)C)C(=O)OC4C)=O)C(C)C)=C3N=C21 RJURFGZVJUQBHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 2
- 229960001570 ademetionine Drugs 0.000 description 2
- NDAUXUAQIAJITI-UHFFFAOYSA-N albuterol Chemical compound CC(C)(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(CO)=C1 NDAUXUAQIAJITI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003281 allosteric effect Effects 0.000 description 2
- JKOQGQFVAUAYPM-UHFFFAOYSA-N amifostine Chemical compound NCCCNCCSP(O)(O)=O JKOQGQFVAUAYPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YBBLVLTVTVSKRW-UHFFFAOYSA-N anastrozole Chemical compound N#CC(C)(C)C1=CC(C(C)(C#N)C)=CC(CN2N=CN=C2)=C1 YBBLVLTVTVSKRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 2
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 2
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 2
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 2
- VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N azanide;cyclobutane-1,1-dicarboxylic acid;platinum(2+) Chemical compound [NH2-].[NH2-].[Pt+2].OC(=O)C1(C(O)=O)CCC1 VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 235000020958 biotin Nutrition 0.000 description 2
- 201000008275 breast carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 2
- 229940124630 bronchodilator Drugs 0.000 description 2
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 229960003778 casopitant Drugs 0.000 description 2
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 2
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 2
- XMPZTFVPEKAKFH-UHFFFAOYSA-P ceric ammonium nitrate Chemical compound [NH4+].[NH4+].[Ce+4].[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O XMPZTFVPEKAKFH-UHFFFAOYSA-P 0.000 description 2
- JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N chlorambucil Chemical compound OC(=O)CCCC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000003483 chromatin Anatomy 0.000 description 2
- 229960002436 cladribine Drugs 0.000 description 2
- 239000002131 composite material Substances 0.000 description 2
- 229940126142 compound 16 Drugs 0.000 description 2
- BGSOJVFOEQLVMH-VWUMJDOOSA-N cortisol phosphate Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)COP(O)(O)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 BGSOJVFOEQLVMH-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 2
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 2
- 229960000684 cytarabine Drugs 0.000 description 2
- OPTASPLRGRRNAP-UHFFFAOYSA-N cytosine Chemical compound NC=1C=CNC(=O)N=1 OPTASPLRGRRNAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000975 daunorubicin Drugs 0.000 description 2
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 2
- ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N diphenhydramine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(OCCN(C)C)C1=CC=CC=C1 ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 2
- VHJLVAABSRFDPM-QWWZWVQMSA-N dithiothreitol Chemical compound SC[C@@H](O)[C@H](O)CS VHJLVAABSRFDPM-QWWZWVQMSA-N 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 239000003651 drinking water Substances 0.000 description 2
- 235000020188 drinking water Nutrition 0.000 description 2
- 229940126534 drug product Drugs 0.000 description 2
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 210000003981 ectoderm Anatomy 0.000 description 2
- 238000001378 electrochemiluminescence detection Methods 0.000 description 2
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 2
- QTTMOCOWZLSYSV-QWAPEVOJSA-M equilin sodium sulfate Chemical compound [Na+].[O-]S(=O)(=O)OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4C3=CCC2=C1 QTTMOCOWZLSYSV-QWAPEVOJSA-M 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N etoposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@H](C)OC[C@H]4O3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N 0.000 description 2
- PJMPHNIQZUBGLI-UHFFFAOYSA-N fentanyl Chemical compound C=1C=CC=CC=1N(C(=O)CC)C(CC1)CCN1CCC1=CC=CC=C1 PJMPHNIQZUBGLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 2
- MKXKFYHWDHIYRV-UHFFFAOYSA-N flutamide Chemical compound CC(C)C(=O)NC1=CC=C([N+]([O-])=O)C(C(F)(F)F)=C1 MKXKFYHWDHIYRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 2
- 201000010175 gallbladder cancer Diseases 0.000 description 2
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 2
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 2
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 2
- UWKQSNNFCGGAFS-XIFFEERXSA-N irinotecan Chemical compound C1=C2C(CC)=C3CN(C(C4=C([C@@](C(=O)OC4)(O)CC)C=4)=O)C=4C3=NC2=CC=C1OC(=O)N(CC1)CCC1N1CCCCC1 UWKQSNNFCGGAFS-XIFFEERXSA-N 0.000 description 2
- 229960001691 leucovorin Drugs 0.000 description 2
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 201000007270 liver cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000014018 liver neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 2
- 230000036210 malignancy Effects 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 229960001924 melphalan Drugs 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- GLVAUDGFNGKCSF-UHFFFAOYSA-N mercaptopurine Chemical compound S=C1NC=NC2=C1NC=N2 GLVAUDGFNGKCSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- 229960004584 methylprednisolone Drugs 0.000 description 2
- 239000013081 microcrystal Substances 0.000 description 2
- KKZJGLLVHKMTCM-UHFFFAOYSA-N mitoxantrone Chemical compound O=C1C2=C(O)C=CC(O)=C2C(=O)C2=C1C(NCCNCCO)=CC=C2NCCNCCO KKZJGLLVHKMTCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000402 monopotassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019796 monopotassium phosphate Nutrition 0.000 description 2
- BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N morphine Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N 0.000 description 2
- GRVOTVYEFDAHCL-RTSZDRIGSA-N morphine sulfate pentahydrate Chemical compound O.O.O.O.O.OS(O)(=O)=O.O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O.O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O GRVOTVYEFDAHCL-RTSZDRIGSA-N 0.000 description 2
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 2
- 238000010899 nucleation Methods 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 201000008968 osteosarcoma Diseases 0.000 description 2
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 description 2
- 229960005489 paracetamol Drugs 0.000 description 2
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 2
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 2
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 2
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 2
- OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N prednisolone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 2
- VJZLQIPZNBPASX-OJJGEMKLSA-L prednisolone sodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)COP([O-])([O-])=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 VJZLQIPZNBPASX-OJJGEMKLSA-L 0.000 description 2
- 229960004618 prednisone Drugs 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 2
- 238000000159 protein binding assay Methods 0.000 description 2
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 2
- 239000011535 reaction buffer Substances 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- 201000009410 rhabdomyosarcoma Diseases 0.000 description 2
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 2
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 241000894007 species Species 0.000 description 2
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 238000004441 surface measurement Methods 0.000 description 2
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 2
- 206010042863 synovial sarcoma Diseases 0.000 description 2
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 2
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ORYDPOVDJJZGHQ-UHFFFAOYSA-N tirapazamine Chemical compound C1=CC=CC2=[N+]([O-])C(N)=N[N+]([O-])=C21 ORYDPOVDJJZGHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UCFGDBYHRUNTLO-QHCPKHFHSA-N topotecan Chemical compound C1=C(O)C(CN(C)C)=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 UCFGDBYHRUNTLO-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 2
- 208000025421 tumor of uterus Diseases 0.000 description 2
- 201000005112 urinary bladder cancer Diseases 0.000 description 2
- 206010046766 uterine cancer Diseases 0.000 description 2
- 238000003828 vacuum filtration Methods 0.000 description 2
- JXLYSJRDGCGARV-CFWMRBGOSA-N vinblastine Chemical compound C([C@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 JXLYSJRDGCGARV-CFWMRBGOSA-N 0.000 description 2
- OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N vincristine Chemical compound C([N@]1C[C@@H](C[C@]2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C([C@]56[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]7(CC)C=CCN([C@H]67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)C[C@@](C1)(O)CC)CC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 2
- 229960004528 vincristine Drugs 0.000 description 2
- OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N vincristine Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(OC(C)=O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001262 western blot Methods 0.000 description 2
- TWKMYNQPIICYNV-UHFFFAOYSA-N (2-methylpyridin-3-yl)boronic acid Chemical compound CC1=NC=CC=C1B(O)O TWKMYNQPIICYNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- STBLNCCBQMHSRC-BATDWUPUSA-N (2s)-n-[(3s,4s)-5-acetyl-7-cyano-4-methyl-1-[(2-methylnaphthalen-1-yl)methyl]-2-oxo-3,4-dihydro-1,5-benzodiazepin-3-yl]-2-(methylamino)propanamide Chemical compound O=C1[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC)[C@H](C)N(C(C)=O)C2=CC(C#N)=CC=C2N1CC1=C(C)C=CC2=CC=CC=C12 STBLNCCBQMHSRC-BATDWUPUSA-N 0.000 description 1
- FELGMEQIXOGIFQ-CYBMUJFWSA-N (3r)-9-methyl-3-[(2-methylimidazol-1-yl)methyl]-2,3-dihydro-1h-carbazol-4-one Chemical compound CC1=NC=CN1C[C@@H]1C(=O)C(C=2C(=CC=CC=2)N2C)=C2CC1 FELGMEQIXOGIFQ-CYBMUJFWSA-N 0.000 description 1
- DIWRORZWFLOCLC-HNNXBMFYSA-N (3s)-7-chloro-5-(2-chlorophenyl)-3-hydroxy-1,3-dihydro-1,4-benzodiazepin-2-one Chemical compound N([C@H](C(NC1=CC=C(Cl)C=C11)=O)O)=C1C1=CC=CC=C1Cl DIWRORZWFLOCLC-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- FDKXTQMXEQVLRF-ZHACJKMWSA-N (E)-dacarbazine Chemical compound CN(C)\N=N\c1[nH]cnc1C(N)=O FDKXTQMXEQVLRF-ZHACJKMWSA-N 0.000 description 1
- LKJPYSCBVHEWIU-KRWDZBQOSA-N (R)-bicalutamide Chemical compound C([C@@](O)(C)C(=O)NC=1C=C(C(C#N)=CC=1)C(F)(F)F)S(=O)(=O)C1=CC=C(F)C=C1 LKJPYSCBVHEWIU-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 1
- WXGDDUWFYSTFJV-TYYBGVCCSA-N (e)-but-2-enedioic acid;phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O.OC(=O)\C=C\C(O)=O WXGDDUWFYSTFJV-TYYBGVCCSA-N 0.000 description 1
- KZPYGQFFRCFCPP-UHFFFAOYSA-N 1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene Chemical compound [Fe+2].C1=CC=C[C-]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=C[C-]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 KZPYGQFFRCFCPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QEASJVYPHMYPJM-UHFFFAOYSA-N 1,2-dihydrotriazol-5-one Chemical compound OC1=CNN=N1 QEASJVYPHMYPJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SJOLAWBAJBCHLW-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-1,1-diethoxyethane Chemical compound CCOC(C)(Br)OCC SJOLAWBAJBCHLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHRSUDSXCMQTMA-UHFFFAOYSA-N 11,17-dihydroxy-17-(2-hydroxyacetyl)-6,10,13-trimethyl-7,8,9,11,12,14,15,16-octahydro-6h-cyclopenta[a]phenanthren-3-one Chemical compound CC12C=CC(=O)C=C1C(C)CC1C2C(O)CC2(C)C(O)(C(=O)CO)CCC21 VHRSUDSXCMQTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FUFLCEKSBBHCMO-UHFFFAOYSA-N 11-dehydrocorticosterone Natural products O=C1CCC2(C)C3C(=O)CC(C)(C(CC4)C(=O)CO)C4C3CCC2=C1 FUFLCEKSBBHCMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ULQISTXYYBZJSJ-UHFFFAOYSA-N 12-hydroxyoctadecanoic acid Chemical compound CCCCCCC(O)CCCCCCCCCCC(O)=O ULQISTXYYBZJSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940114069 12-hydroxystearate Drugs 0.000 description 1
- 108010058566 130-nm albumin-bound paclitaxel Proteins 0.000 description 1
- VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 17β-estradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 0.000 description 1
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LIXKPOLDKKJLFD-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-4-(2,2-diethoxyethoxy)-1-fluorobenzene Chemical compound CCOC(OCC)COC1=CC=C(F)C(Br)=C1 LIXKPOLDKKJLFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WXPRMDIXTKNFIG-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-3-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)pyridine Chemical compound CC1=NC=CC=C1B1OC(C)(C)C(C)(C)O1 WXPRMDIXTKNFIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VNDWQCSOSCCWIP-UHFFFAOYSA-N 2-tert-butyl-9-fluoro-1,6-dihydrobenzo[h]imidazo[4,5-f]isoquinolin-7-one Chemical compound C1=2C=CNC(=O)C=2C2=CC(F)=CC=C2C2=C1NC(C(C)(C)C)=N2 VNDWQCSOSCCWIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTQGHKVYLQBJLO-UHFFFAOYSA-N 4-methylbenzenesulfonate;(4-methyl-1-oxo-1-phenylmethoxypentan-2-yl)azanium Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1.CC(C)CC(N)C(=O)OCC1=CC=CC=C1 QTQGHKVYLQBJLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OGEBOVMXBNQJQD-UHFFFAOYSA-N 8-bromo-N-[(5-fluoro-2,3-dihydro-1-benzofuran-4-yl)methyl]-[1,2,4]triazolo[4,3-c]pyrimidin-5-amine Chemical compound BrC=1C=2N(C(=NC=1)NCC1=C(C=CC3=C1CCO3)F)C=NN=2 OGEBOVMXBNQJQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000251468 Actinopterygii Species 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- 102000015790 Asparaginase Human genes 0.000 description 1
- 108010024976 Asparaginase Proteins 0.000 description 1
- 102100029822 B- and T-lymphocyte attenuator Human genes 0.000 description 1
- 238000000035 BCA protein assay Methods 0.000 description 1
- 239000012664 BCL-2-inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000000846 Bartlett's test Methods 0.000 description 1
- 229940123711 Bcl2 inhibitor Drugs 0.000 description 1
- KUVIULQEHSCUHY-XYWKZLDCSA-N Beclometasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(Cl)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)COC(=O)CC)(OC(=O)CC)[C@@]1(C)C[C@@H]2O KUVIULQEHSCUHY-XYWKZLDCSA-N 0.000 description 1
- 208000031648 Body Weight Changes Diseases 0.000 description 1
- 102100027207 CD27 antigen Human genes 0.000 description 1
- 101150013553 CD40 gene Proteins 0.000 description 1
- 101100149252 Caenorhabditis elegans sem-5 gene Proteins 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000007436 Cananga odorata Species 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- GAGWJHPBXLXJQN-UHFFFAOYSA-N Capecitabine Natural products C1=C(F)C(NC(=O)OCCCCC)=NC(=O)N1C1C(O)C(O)C(C)O1 GAGWJHPBXLXJQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 241000518579 Carea Species 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000018436 Coriandrum sativum Species 0.000 description 1
- MFYSYFVPBJMHGN-ZPOLXVRWSA-N Cortisone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3C(=O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 MFYSYFVPBJMHGN-ZPOLXVRWSA-N 0.000 description 1
- MFYSYFVPBJMHGN-UHFFFAOYSA-N Cortisone Natural products O=C1CCC2(C)C3C(=O)CC(C)(C(CC4)(O)C(=O)CO)C4C3CCC2=C1 MFYSYFVPBJMHGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124087 DNA topoisomerase II inhibitor Drugs 0.000 description 1
- OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N Deuterated methanol Chemical compound [2H]OC([2H])([2H])[2H] OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N 0.000 description 1
- MWWSFMDVAYGXBV-RUELKSSGSA-N Doxorubicin hydrochloride Chemical compound Cl.O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 MWWSFMDVAYGXBV-RUELKSSGSA-N 0.000 description 1
- 101100234002 Drosophila melanogaster Shal gene Proteins 0.000 description 1
- 201000009273 Endometriosis Diseases 0.000 description 1
- 206010015866 Extravasation Diseases 0.000 description 1
- CHOZNSNAPKIXKZ-UHFFFAOYSA-N FC1=CC=C2C(C=CO2)=C1C#N Chemical compound FC1=CC=C2C(C=CO2)=C1C#N CHOZNSNAPKIXKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910016860 FaSSIF Inorganic materials 0.000 description 1
- MPJKWIXIYCLVCU-UHFFFAOYSA-N Folinic acid Natural products NC1=NC2=C(N(C=O)C(CNc3ccc(cc3)C(=O)NC(CCC(=O)O)CC(=O)O)CN2)C(=O)N1 MPJKWIXIYCLVCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108700039691 Genetic Promoter Regions Proteins 0.000 description 1
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 1
- 101100342039 Halobacterium salinarum (strain ATCC 29341 / DSM 671 / R1) kdpQ gene Proteins 0.000 description 1
- 101710083479 Hepatitis A virus cellular receptor 2 homolog Proteins 0.000 description 1
- 101000864344 Homo sapiens B- and T-lymphocyte attenuator Proteins 0.000 description 1
- 101000914511 Homo sapiens CD27 antigen Proteins 0.000 description 1
- 101001068133 Homo sapiens Hepatitis A virus cellular receptor 2 Proteins 0.000 description 1
- 101000935040 Homo sapiens Integrin beta-2 Proteins 0.000 description 1
- 101000971538 Homo sapiens Killer cell lectin-like receptor subfamily F member 1 Proteins 0.000 description 1
- 101001137987 Homo sapiens Lymphocyte activation gene 3 protein Proteins 0.000 description 1
- 101001109503 Homo sapiens NKG2-C type II integral membrane protein Proteins 0.000 description 1
- 101000584499 Homo sapiens Polycomb protein SUZ12 Proteins 0.000 description 1
- 101000633784 Homo sapiens SLAM family member 7 Proteins 0.000 description 1
- 101000831007 Homo sapiens T-cell immunoreceptor with Ig and ITIM domains Proteins 0.000 description 1
- 101000795169 Homo sapiens Tumor necrosis factor receptor superfamily member 13C Proteins 0.000 description 1
- 101000801234 Homo sapiens Tumor necrosis factor receptor superfamily member 18 Proteins 0.000 description 1
- 101000851376 Homo sapiens Tumor necrosis factor receptor superfamily member 8 Proteins 0.000 description 1
- 101000666896 Homo sapiens V-type immunoglobulin domain-containing suppressor of T-cell activation Proteins 0.000 description 1
- BGSOJVFOEQLVMH-UHFFFAOYSA-N Hydrocortisone phosphate Natural products O=C1CCC2(C)C3C(O)CC(C)(C(CC4)(O)C(=O)COP(O)(O)=O)C4C3CCC2=C1 BGSOJVFOEQLVMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004566 IR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- XDXDZDZNSLXDNA-UHFFFAOYSA-N Idarubicin Natural products C1C(N)C(O)C(C)OC1OC1C2=C(O)C(C(=O)C3=CC=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2CC(O)(C(C)=O)C1 XDXDZDZNSLXDNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- PIWKPBJCKXDKJR-UHFFFAOYSA-N Isoflurane Chemical compound FC(F)OC(Cl)C(F)(F)F PIWKPBJCKXDKJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007836 KH2PO4 Substances 0.000 description 1
- 102100021458 Killer cell lectin-like receptor subfamily F member 1 Human genes 0.000 description 1
- 240000008415 Lactuca sativa Species 0.000 description 1
- 101150030213 Lag3 gene Proteins 0.000 description 1
- DIWRORZWFLOCLC-UHFFFAOYSA-N Lorazepam Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2NC(=O)C(O)N=C1C1=CC=CC=C1Cl DIWRORZWFLOCLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010064548 Lymphocyte Function-Associated Antigen-1 Proteins 0.000 description 1
- 102000043136 MAP kinase family Human genes 0.000 description 1
- 108091054455 MAP kinase family Proteins 0.000 description 1
- 241000252067 Megalops atlanticus Species 0.000 description 1
- 108010061593 Member 14 Tumor Necrosis Factor Receptors Proteins 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100288142 Mus musculus Klkb1 gene Proteins 0.000 description 1
- 101100407308 Mus musculus Pdcd1lg2 gene Proteins 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- LKJPYSCBVHEWIU-UHFFFAOYSA-N N-[4-cyano-3-(trifluoromethyl)phenyl]-3-[(4-fluorophenyl)sulfonyl]-2-hydroxy-2-methylpropanamide Chemical compound C=1C=C(C#N)C(C(F)(F)F)=CC=1NC(=O)C(O)(C)CS(=O)(=O)C1=CC=C(F)C=C1 LKJPYSCBVHEWIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AVYVHIKSFXVDBG-UHFFFAOYSA-N N-benzyl-N-hydroxy-2,2-dimethylbutanamide Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)N(C(C(CC)(C)C)=O)O AVYVHIKSFXVDBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100022683 NKG2-C type II integral membrane protein Human genes 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MVWDJLOUEUAWIE-UHFFFAOYSA-N O=C=O.O=C=O Chemical compound O=C=O.O=C=O MVWDJLOUEUAWIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FELGMEQIXOGIFQ-UHFFFAOYSA-N Ondansetron Chemical compound CC1=NC=CN1CC1C(=O)C(C=2C(=CC=CC=2)N2C)=C2CC1 FELGMEQIXOGIFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 description 1
- 108010067035 Pancrelipase Proteins 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-L Phosphate ion(2-) Chemical compound OP([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 102100030702 Polycomb protein SUZ12 Human genes 0.000 description 1
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 description 1
- 108700030875 Programmed Cell Death 1 Ligand 2 Proteins 0.000 description 1
- 102100024213 Programmed cell death 1 ligand 2 Human genes 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-IGMARMGPSA-N Protium Chemical compound [1H] YZCKVEUIGOORGS-IGMARMGPSA-N 0.000 description 1
- 101710141955 RAF proto-oncogene serine/threonine-protein kinase Proteins 0.000 description 1
- 239000012980 RPMI-1640 medium Substances 0.000 description 1
- 101100288143 Rattus norvegicus Klkb1 gene Proteins 0.000 description 1
- 206010038389 Renal cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000025747 Rheumatic disease Diseases 0.000 description 1
- 102100029198 SLAM family member 7 Human genes 0.000 description 1
- 244000166071 Shorea robusta Species 0.000 description 1
- 108010090804 Streptavidin Proteins 0.000 description 1
- QTENRWWVYAAPBI-YZTFXSNBSA-N Streptomycin sulfate Chemical compound OS(O)(=O)=O.OS(O)(=O)=O.OS(O)(=O)=O.CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](N=C(N)N)[C@@H](O)[C@H](N=C(N)N)[C@@H](O)[C@@H]1O.CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](N=C(N)N)[C@@H](O)[C@H](N=C(N)N)[C@@H](O)[C@@H]1O QTENRWWVYAAPBI-YZTFXSNBSA-N 0.000 description 1
- 208000032851 Subarachnoid Hemorrhage Diseases 0.000 description 1
- 229940126547 T-cell immunoglobulin mucin-3 Drugs 0.000 description 1
- 102100024834 T-cell immunoreceptor with Ig and ITIM domains Human genes 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000317 Topoisomerase II Inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- 102100029690 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 13C Human genes 0.000 description 1
- 102100028785 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 14 Human genes 0.000 description 1
- 102100033728 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 18 Human genes 0.000 description 1
- 102100040245 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 5 Human genes 0.000 description 1
- 102100036857 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 8 Human genes 0.000 description 1
- 102100038282 V-type immunoglobulin domain-containing suppressor of T-cell activation Human genes 0.000 description 1
- JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N Vinblastine Natural products O=C(O[C@H]1[C@](O)(C(=O)OC)[C@@H]2N(C)c3c(cc(c(OC)c3)[C@]3(C(=O)OC)c4[nH]c5c(c4CCN4C[C@](O)(CC)C[C@H](C3)C4)cccc5)[C@@]32[C@H]2[C@@]1(CC)C=CCN2CC3)C JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N 0.000 description 1
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 1
- WVHBEIJGAINUBW-UHFFFAOYSA-N Xaliproden hydrochloride Chemical compound Cl.FC(F)(F)C1=CC=CC(C=2CCN(CCC=3C=C4C=CC=CC4=CC=3)CC=2)=C1 WVHBEIJGAINUBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VWQVUPCCIRVNHF-OUBTZVSYSA-N Yttrium-90 Chemical compound [90Y] VWQVUPCCIRVNHF-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 1
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 1
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 1
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 1
- HVOVXNWEZWMGLZ-UHFFFAOYSA-N [1,2,4]triazolo[4,3-c]pyrimidin-5-amine Chemical compound NC1=NC=CC=2N1C=NN2 HVOVXNWEZWMGLZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003070 absorption delaying agent Substances 0.000 description 1
- DSJYSRTZHXBOCX-UHFFFAOYSA-N ac1l9i4c Chemical compound O.O.O.O DSJYSRTZHXBOCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008351 acetate buffer Substances 0.000 description 1
- FXAGBTBXSJBNMD-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2-hydroxypropane-1,2,3-tricarboxylic acid Chemical compound CC(O)=O.OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O FXAGBTBXSJBNMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WEVYAHXRMPXWCK-FIBGUPNXSA-N acetonitrile-d3 Chemical compound [2H]C([2H])([2H])C#N WEVYAHXRMPXWCK-FIBGUPNXSA-N 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- RJURFGZVJUQBHK-IIXSONLDSA-N actinomycin D Chemical compound C[C@H]1OC(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)[C@@H]2CCCN2C(=O)[C@@H](C(C)C)NC(=O)[C@H]1NC(=O)C1=C(N)C(=O)C(C)=C2OC(C(C)=CC=C3C(=O)N[C@@H]4C(=O)N[C@@H](C(N5CCC[C@H]5C(=O)N(C)CC(=O)N(C)[C@@H](C(C)C)C(=O)O[C@@H]4C)=O)C(C)C)=C3N=C21 RJURFGZVJUQBHK-IIXSONLDSA-N 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 1
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 description 1
- 238000009098 adjuvant therapy Methods 0.000 description 1
- 229940009456 adriamycin Drugs 0.000 description 1
- 229940064305 adrucil Drugs 0.000 description 1
- 230000001270 agonistic effect Effects 0.000 description 1
- 229940060236 ala-cort Drugs 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 229940098174 alkeran Drugs 0.000 description 1
- 229960001097 amifostine Drugs 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 1
- 238000000540 analysis of variance Methods 0.000 description 1
- 239000012491 analyte Substances 0.000 description 1
- 229960002932 anastrozole Drugs 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 229940045799 anthracyclines and related substance Drugs 0.000 description 1
- 229940046836 anti-estrogen Drugs 0.000 description 1
- 230000001833 anti-estrogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001028 anti-proliverative effect Effects 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- 239000000729 antidote Substances 0.000 description 1
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 description 1
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 1
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 1
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 1
- 239000000739 antihistaminic agent Substances 0.000 description 1
- 229940125715 antihistaminic agent Drugs 0.000 description 1
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- ATALOFNDEOCMKK-OITMNORJSA-N aprepitant Chemical compound O([C@@H]([C@@H]1C=2C=CC(F)=CC=2)O[C@H](C)C=2C=C(C=C(C=2)C(F)(F)F)C(F)(F)F)CCN1CC1=NNC(=O)N1 ATALOFNDEOCMKK-OITMNORJSA-N 0.000 description 1
- 229960001372 aprepitant Drugs 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 150000008209 arabinosides Chemical class 0.000 description 1
- 229940078010 arimidex Drugs 0.000 description 1
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 1
- 229940033298 astramorph Drugs 0.000 description 1
- 229940072698 ativan Drugs 0.000 description 1
- 229940054745 avinza Drugs 0.000 description 1
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 1
- NBMKJKDGKREAPL-DVTGEIKXSA-N beclomethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(Cl)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O NBMKJKDGKREAPL-DVTGEIKXSA-N 0.000 description 1
- 229940092705 beclomethasone Drugs 0.000 description 1
- 229940088007 benadryl Drugs 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 102000012740 beta Adrenergic Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010079452 beta Adrenergic Receptors Proteins 0.000 description 1
- 229960000997 bicalutamide Drugs 0.000 description 1
- 229940108502 bicnu Drugs 0.000 description 1
- 238000010876 biochemical test Methods 0.000 description 1
- 230000031018 biological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 201000001531 bladder carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 229960004395 bleomycin sulfate Drugs 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 230000004579 body weight change Effects 0.000 description 1
- ZADPBFCGQRWHPN-UHFFFAOYSA-N boronic acid Chemical compound OBO ZADPBFCGQRWHPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940088499 brethine Drugs 0.000 description 1
- 239000000168 bronchodilator agent Substances 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- 229960002092 busulfan Drugs 0.000 description 1
- 229940111214 busulfan injection Drugs 0.000 description 1
- 229940112133 busulfex Drugs 0.000 description 1
- XDXFALYQLCMAQN-BTJKTKAUSA-N butanedioic acid;(z)-but-2-enedioic acid Chemical compound OC(=O)CCC(O)=O.OC(=O)\C=C/C(O)=O XDXFALYQLCMAQN-BTJKTKAUSA-N 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000008207 calcium folinate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011687 calcium folinate Substances 0.000 description 1
- 229940088954 camptosar Drugs 0.000 description 1
- 229960004117 capecitabine Drugs 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229960004562 carboplatin Drugs 0.000 description 1
- 238000012754 cardiac puncture Methods 0.000 description 1
- 229960005243 carmustine Drugs 0.000 description 1
- 239000012159 carrier gas Substances 0.000 description 1
- 229940097647 casodex Drugs 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 230000023549 cell-cell signaling Effects 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 239000013522 chelant Substances 0.000 description 1
- 239000012829 chemotherapy agent Substances 0.000 description 1
- 229960004630 chlorambucil Drugs 0.000 description 1
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 1
- 239000003245 coal Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000013066 combination product Substances 0.000 description 1
- 229940127555 combination product Drugs 0.000 description 1
- 229940088505 compazine Drugs 0.000 description 1
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 1
- 229940125878 compound 36 Drugs 0.000 description 1
- JNGZXGGOCLZBFB-IVCQMTBJSA-N compound E Chemical compound N([C@@H](C)C(=O)N[C@@H]1C(N(C)C2=CC=CC=C2C(C=2C=CC=CC=2)=N1)=O)C(=O)CC1=CC(F)=CC(F)=C1 JNGZXGGOCLZBFB-IVCQMTBJSA-N 0.000 description 1
- 238000013329 compounding Methods 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 1
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 description 1
- 229960001334 corticosteroids Drugs 0.000 description 1
- ALEXXDVDDISNDU-JZYPGELDSA-N cortisol 21-acetate Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(=O)COC(=O)C)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O ALEXXDVDDISNDU-JZYPGELDSA-N 0.000 description 1
- 229960004544 cortisone Drugs 0.000 description 1
- 229940092125 creon Drugs 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 239000002178 crystalline material Substances 0.000 description 1
- 239000002875 cyclin dependent kinase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940043378 cyclin-dependent kinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 description 1
- 229940104302 cytosine Drugs 0.000 description 1
- 229960003901 dacarbazine Drugs 0.000 description 1
- 229960000640 dactinomycin Drugs 0.000 description 1
- 229940104368 daunorubicin injection Drugs 0.000 description 1
- 229940107841 daunoxome Drugs 0.000 description 1
- DEZRYPDIMOWBDS-UHFFFAOYSA-N dcm dichloromethane Chemical compound ClCCl.ClCCl DEZRYPDIMOWBDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940026692 decadron Drugs 0.000 description 1
- 239000007857 degradation product Substances 0.000 description 1
- 239000012649 demethylating agent Substances 0.000 description 1
- 229940070968 depocyt Drugs 0.000 description 1
- 238000007416 differential thermogravimetric analysis Methods 0.000 description 1
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 1
- 229950009278 dimesna Drugs 0.000 description 1
- 229960000520 diphenhydramine Drugs 0.000 description 1
- RFCKRIWTGOTBLT-UHFFFAOYSA-L disodium dihydrogen phosphate hydrogen carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].OC(O)=O.OP([O-])([O-])=O RFCKRIWTGOTBLT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000397 disodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019800 disodium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- KQYGMURBTJPBPQ-UHFFFAOYSA-L disodium;2-(2-sulfonatoethyldisulfanyl)ethanesulfonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)(=O)CCSSCCS([O-])(=O)=O KQYGMURBTJPBPQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000002612 dispersion medium Substances 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 229960003668 docetaxel Drugs 0.000 description 1
- 238000011143 downstream manufacturing Methods 0.000 description 1
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 description 1
- 229960002918 doxorubicin hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 239000000890 drug combination Substances 0.000 description 1
- 239000013583 drug formulation Substances 0.000 description 1
- 229940099191 duragesic Drugs 0.000 description 1
- 238000010410 dusting Methods 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 229940099302 efudex Drugs 0.000 description 1
- 229920001971 elastomer Polymers 0.000 description 1
- 239000000806 elastomer Substances 0.000 description 1
- 238000002330 electrospray ionisation mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 229940073038 elspar Drugs 0.000 description 1
- 229940108890 emend Drugs 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 230000006718 epigenetic regulation Effects 0.000 description 1
- 229960005309 estradiol Drugs 0.000 description 1
- 229930182833 estradiol Natural products 0.000 description 1
- 239000000328 estrogen antagonist Substances 0.000 description 1
- GWNFQAKCJYEJEW-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-[8-[[4-methyl-5-[(3-methyl-4-oxophthalazin-1-yl)methyl]-1,2,4-triazol-3-yl]sulfanyl]octanoylamino]benzoate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC(NC(=O)CCCCCCCSC2=NN=C(CC3=NN(C)C(=O)C4=CC=CC=C34)N2C)=CC=C1 GWNFQAKCJYEJEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940098617 ethyol Drugs 0.000 description 1
- 229960005420 etoposide Drugs 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 1
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 230000036251 extravasation Effects 0.000 description 1
- 210000003608 fece Anatomy 0.000 description 1
- 229960002428 fentanyl Drugs 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 229960000390 fludarabine Drugs 0.000 description 1
- GIUYCYHIANZCFB-FJFJXFQQSA-N fludarabine phosphate Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC(F)=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@@H]1O GIUYCYHIANZCFB-FJFJXFQQSA-N 0.000 description 1
- 229960002949 fluorouracil Drugs 0.000 description 1
- IJJVMEJXYNJXOJ-UHFFFAOYSA-N fluquinconazole Chemical compound C=1C=C(Cl)C=C(Cl)C=1N1C(=O)C2=CC(F)=CC=C2N=C1N1C=NC=N1 IJJVMEJXYNJXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002074 flutamide Drugs 0.000 description 1
- VVIAGPKUTFNRDU-ABLWVSNPSA-N folinic acid Chemical compound C1NC=2NC(N)=NC(=O)C=2N(C=O)C1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 VVIAGPKUTFNRDU-ABLWVSNPSA-N 0.000 description 1
- 230000003325 follicular Effects 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000019256 formaldehyde Nutrition 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 1
- 201000007487 gallbladder carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 229960005277 gemcitabine Drugs 0.000 description 1
- SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N gemcitabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1C(F)(F)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N 0.000 description 1
- 229960003297 gemtuzumab ozogamicin Drugs 0.000 description 1
- 235000021474 generally recognized As safe (food) Nutrition 0.000 description 1
- 235000021472 generally recognized as safe Nutrition 0.000 description 1
- 235000021473 generally recognized as safe (food ingredients) Nutrition 0.000 description 1
- 210000002816 gill Anatomy 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- 201000010536 head and neck cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 239000008241 heterogeneous mixture Substances 0.000 description 1
- 238000011141 high resolution liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000003276 histone deacetylase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 210000005260 human cell Anatomy 0.000 description 1
- 229940096120 hydrea Drugs 0.000 description 1
- 229960000890 hydrocortisone Drugs 0.000 description 1
- 229950000785 hydrocortisone phosphate Drugs 0.000 description 1
- 229960004204 hydrocortisone sodium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 229960001401 hydrocortisone sodium succinate Drugs 0.000 description 1
- VWQWXZAWFPZJDA-CGVGKPPMSA-N hydrocortisone succinate Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)COC(=O)CCC(O)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 VWQWXZAWFPZJDA-CGVGKPPMSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960001330 hydroxycarbamide Drugs 0.000 description 1
- 229940099279 idamycin Drugs 0.000 description 1
- 229960000908 idarubicin Drugs 0.000 description 1
- 229960001101 ifosfamide Drugs 0.000 description 1
- HOMGKSMUEGBAAB-UHFFFAOYSA-N ifosfamide Chemical compound ClCCNP1(=O)OCCCN1CCCl HOMGKSMUEGBAAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 1
- 238000003018 immunoassay Methods 0.000 description 1
- 239000003547 immunosorbent Substances 0.000 description 1
- 230000001976 improved effect Effects 0.000 description 1
- 230000002779 inactivation Effects 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 229910052738 indium Inorganic materials 0.000 description 1
- APFVFJFRJDLVQX-UHFFFAOYSA-N indium atom Chemical compound [In] APFVFJFRJDLVQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 229960004768 irinotecan Drugs 0.000 description 1
- 229960002725 isoflurane Drugs 0.000 description 1
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 230000003907 kidney function Effects 0.000 description 1
- 231100001233 less severe toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 231100001231 less toxic Toxicity 0.000 description 1
- 229960002293 leucovorin calcium Drugs 0.000 description 1
- 229940063725 leukeran Drugs 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 230000003908 liver function Effects 0.000 description 1
- 229960004391 lorazepam Drugs 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 239000012139 lysis buffer Substances 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 1
- 108010082117 matrigel Proteins 0.000 description 1
- 238000010907 mechanical stirring Methods 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- 229960001428 mercaptopurine Drugs 0.000 description 1
- 229960004635 mesna Drugs 0.000 description 1
- 229940101533 mesnex Drugs 0.000 description 1
- OKKJLVBELUTLKV-VMNATFBRSA-N methanol-d1 Chemical compound [2H]OC OKKJLVBELUTLKV-VMNATFBRSA-N 0.000 description 1
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000000693 micelle Substances 0.000 description 1
- 238000003801 milling Methods 0.000 description 1
- 230000000116 mitigating effect Effects 0.000 description 1
- 239000002829 mitogen activated protein kinase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229960001156 mitoxantrone Drugs 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 238000001823 molecular biology technique Methods 0.000 description 1
- 229960005181 morphine Drugs 0.000 description 1
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 1
- 201000000050 myeloid neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229940090009 myleran Drugs 0.000 description 1
- 239000006070 nanosuspension Substances 0.000 description 1
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 1
- 229940086322 navelbine Drugs 0.000 description 1
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012454 non-polar solvent Substances 0.000 description 1
- 239000012457 nonaqueous media Substances 0.000 description 1
- VIKNJXKGJWUCNN-XGXHKTLJSA-N norethisterone Chemical compound O=C1CC[C@@H]2[C@H]3CC[C@](C)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 VIKNJXKGJWUCNN-XGXHKTLJSA-N 0.000 description 1
- 238000005016 nuclear Overhauser enhanced spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 229960005343 ondansetron Drugs 0.000 description 1
- 238000001543 one-way ANOVA Methods 0.000 description 1
- 229940068021 opana Drugs 0.000 description 1
- 239000000014 opioid analgesic Substances 0.000 description 1
- 238000003305 oral gavage Methods 0.000 description 1
- 229940003515 orapred Drugs 0.000 description 1
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 description 1
- 229960002085 oxycodone Drugs 0.000 description 1
- 229940105606 oxycontin Drugs 0.000 description 1
- 229960005374 oxymorphone hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 230000036407 pain Effects 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 229940097097 pediapred Drugs 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- 229940011043 percocet Drugs 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- PJNZPQUBCPKICU-UHFFFAOYSA-N phosphoric acid;potassium Chemical compound [K].OP(O)(O)=O PJNZPQUBCPKICU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 1
- 229940063179 platinol Drugs 0.000 description 1
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 229920000137 polyphosphoric acid Polymers 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 1
- 238000010149 post-hoc-test Methods 0.000 description 1
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 1
- GNSKLFRGEWLPPA-UHFFFAOYSA-M potassium dihydrogen phosphate Chemical compound [K+].OP(O)([O-])=O GNSKLFRGEWLPPA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000001144 powder X-ray diffraction data Methods 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 229960005205 prednisolone Drugs 0.000 description 1
- 229940096111 prelone Drugs 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- WIKYUJGCLQQFNW-UHFFFAOYSA-N prochlorperazine Chemical compound C1CN(C)CCN1CCCN1C2=CC(Cl)=CC=C2SC2=CC=CC=C21 WIKYUJGCLQQFNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003111 prochlorperazine Drugs 0.000 description 1
- DSKIOWHQLUWFLG-SPIKMXEPSA-N prochlorperazine maleate Chemical compound [H+].[H+].[H+].[H+].[O-]C(=O)\C=C/C([O-])=O.[O-]C(=O)\C=C/C([O-])=O.C1CN(C)CCN1CCCN1C2=CC(Cl)=CC=C2SC2=CC=CC=C21 DSKIOWHQLUWFLG-SPIKMXEPSA-N 0.000 description 1
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 208000023958 prostate neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000003223 protective agent Substances 0.000 description 1
- 239000003586 protic polar solvent Substances 0.000 description 1
- 229940063566 proventil Drugs 0.000 description 1
- 238000010926 purge Methods 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 229940117820 purinethol Drugs 0.000 description 1
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 1
- 230000000171 quenching effect Effects 0.000 description 1
- 239000002534 radiation-sensitizing agent Substances 0.000 description 1
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 1
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 1
- 238000007670 refining Methods 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 230000008929 regeneration Effects 0.000 description 1
- 238000011069 regeneration method Methods 0.000 description 1
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 1
- 230000000552 rheumatic effect Effects 0.000 description 1
- 235000012045 salad Nutrition 0.000 description 1
- 229960002052 salbutamol Drugs 0.000 description 1
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical class O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 238000007873 sieving Methods 0.000 description 1
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- SRWFBFUYENBCGF-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrochloride Chemical compound [Na+].Cl.[Cl-] SRWFBFUYENBCGF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940088542 solu-cortef Drugs 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 238000002336 sorption--desorption measurement Methods 0.000 description 1
- 238000012306 spectroscopic technique Methods 0.000 description 1
- 238000012453 sprague-dawley rat model Methods 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 238000010922 spray-dried dispersion Methods 0.000 description 1
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 238000000859 sublimation Methods 0.000 description 1
- 230000008022 sublimation Effects 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 238000004114 suspension culture Methods 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- RCINICONZNJXQF-XAZOAEDWSA-N taxol® Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(CC(C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3(C21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-XAZOAEDWSA-N 0.000 description 1
- 229940063683 taxotere Drugs 0.000 description 1
- NRUKOCRGYNPUPR-QBPJDGROSA-N teniposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@@H](OC[C@H]4O3)C=3SC=CC=3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 NRUKOCRGYNPUPR-QBPJDGROSA-N 0.000 description 1
- 229960001278 teniposide Drugs 0.000 description 1
- 229960000195 terbutaline Drugs 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001757 thermogravimetry curve Methods 0.000 description 1
- 229950002376 tirapazamine Drugs 0.000 description 1
- 230000025366 tissue development Effects 0.000 description 1
- 229960000303 topotecan Drugs 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000155 toxicity by organ Toxicity 0.000 description 1
- 230000007675 toxicity by organ Effects 0.000 description 1
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 1
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 1
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 1
- YWBFPKPWMSWWEA-UHFFFAOYSA-O triazolopyrimidine Chemical class BrC1=CC=CC(C=2N=C3N=CN[N+]3=C(NCC=3C=CN=CC=3)C=2)=C1 YWBFPKPWMSWWEA-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- GPRLSGONYQIRFK-MNYXATJNSA-N triton Chemical compound [3H+] GPRLSGONYQIRFK-MNYXATJNSA-N 0.000 description 1
- 229940072651 tylenol Drugs 0.000 description 1
- 238000004724 ultra fast liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 231100000402 unacceptable toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 208000010570 urinary bladder carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000013598 vector Substances 0.000 description 1
- 229960003048 vinblastine Drugs 0.000 description 1
- GBABOYUKABKIAF-IELIFDKJSA-N vinorelbine Chemical compound C1N(CC=2C3=CC=CC=C3NC=22)CC(CC)=C[C@H]1C[C@]2(C(=O)OC)C1=CC([C@]23[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]4(CC)C=CCN([C@H]34)CC2)(O)C(=O)OC)N2C)=C2C=C1OC GBABOYUKABKIAF-IELIFDKJSA-N 0.000 description 1
- 229960002066 vinorelbine Drugs 0.000 description 1
- CILBMBUYJCWATM-PYGJLNRPSA-N vinorelbine ditartrate Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O.OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O.C1N(CC=2C3=CC=CC=C3NC=22)CC(CC)=C[C@H]1C[C@]2(C(=O)OC)C1=CC([C@]23[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]4(CC)C=CCN([C@H]34)CC2)(O)C(=O)OC)N2C)=C2C=C1OC CILBMBUYJCWATM-PYGJLNRPSA-N 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- WJJYZXPHLSLMGE-UHFFFAOYSA-N xaliproden Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(C=2CCN(CCC=3C=C4C=CC=CC4=CC=3)CC=2)=C1 WJJYZXPHLSLMGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004664 xaliproden Drugs 0.000 description 1
- 229940053867 xeloda Drugs 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
- GTLDTDOJJJZVBW-UHFFFAOYSA-N zinc cyanide Chemical compound [Zn+2].N#[C-].N#[C-] GTLDTDOJJJZVBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940072018 zofran Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
- C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- Condensed Matter Physics & Semiconductors (AREA)
- Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
- General Physics & Mathematics (AREA)
Abstract
يتعلّق الاختراع بأشكال بلورية crystalline forms من مركب ثلاثي أزولوبيريميدين triazolopyrimidine compound، وهو مفيد في علاج مرض أو اضطراب يحدث بسبب مركب كبح مجموعة البولي كومب 2 polycomb repressive complex 2 PRC2. انظر الشكل 1.
Description
الأشكال البلوربة لمركب ثلاثي أزولوبيربميدين CRYSTALLINE FORMS OF A TRIAZOLOPYRIMIDINE COMPOUND الوصف الكامل خلفية الاختراع
يتعلق هذا الاختراع بأشكال بلورية crystalline forms من 177-((5-فلورو-2؛» 3-ثنائي هيدرو بنزو فيوران-4-يل)ميثيل)-8-(2-ميثيل بيريدين-3-يل)-[1» 2 4إثلاثي أزولو[4» 3- ©]بيريميدين - 5-أمين هيد روكلوريد N-((5-Fluoro-2,3-dihydrobenzofuran-4-yl)methyl)-8-(2- methylpyridin-3-yl)-[1,2,4]triazolo[4,3-c]pyrimidin-5-amine hydrochloride 5 تركيبات صيدلانية pharmaceutical compositions تشملهم» وطرق المعالجة باستخدام الأشكال البلورية
وعمليات لتحضير الأشكال البلورية. تكون بروتينات proteins مجموعة البولي كومب polycomb group PeG عبارة عن إنزيمات enzymes معدلة للكروماتين chromatin تضطرب في العديد من أنواع السرطان البشري human cancers 0 يكبح مركب كبح مجموعة البولي كومب 2 «Polycomb Repressive Complex PRC2 والذي يتضمن 51712 (كابت suppressor من نوع 12 ©2881)؛ تطور الأديم الظهري الجنيني <embryonic ectoderm development EDD والوحدة الفرعية المحفزة EZH2 «catalytic subunit (مُعزز نظير زيتا 2 2 o(zeste الجينات genes من خلال dallas ناتج تحلل هيستون 113 histone الأساسي بواسطة ليسين 27 27 (H3K27me3) lysine بميثيل methyl في وحول المناطق المعززة للجينات genes المستهدفة. يمثل PRC2 مكون حاسم للآلات الخلوية cellular machinery الموجودة في التنظيم المتعلق بالتخلق المتوالي epigenetic regulation للنسخ الجيني gene transcription ويقوم بوظيفة هامة في تطوير وتمايز الأنسجة وتجديدها. على الرغم من أن EZH2 يمثل الوحدة duc jl المحفزة؛ يتطلب 0802 على الأقل تطور الأديم الظهري الجنيني embryonic ectoderm SUZ12 5 development EDD لنشاط ناقلة الميثيل الخاصة به. تتواجد بكثرة EED 517712 BZH2, 0 في العديد من أنواع السرطان؛ بما في ذلك على سبيل المثال لا الحصر سرطان الثدي cbreast cancer سرطان البروستاتا prostate cancer سرطان الكيد hepatocellular carcinoma
وغيرها. تم تحديد الطفرات التنشيطية 127112 في مرضى سرطان الغدد الليمفاوية للخلايا B الكبيرة المنتشرة diffused large B cell lymphoma DLBCL ومرضى سرطان الغدد الليمفاوية الجرببي follicular lymphoma FL إن تثبيط نشاط ناقلات ميثيل methyltransferase للمركب PRC2 بواسطة مركبات تتنافس مع العامل المساعد S- أدينوسيل ميثيوتين S-adenosyl methionine SAM في DLBCL يعكس معالجة 1131627 بميثيل emethyl ويعيد تنشيط تواجد الجينات المستهدفة ويقوم
بتثبيط نمو الورم/ الانتشار. لذلك» يوفر lisa PRC2 دوائياً ل DLBCL وغيره من السرطانات. وعند تحضير تركيبة صيدلانية؛ يتم البحث عن صورة من صور العامل العلاجي therapeutic agent الذي يتسم بتوازن في الخصائص المرغوية؛ على سبيل (Jie (Jal معدل الذويان «dissolution rate قابلية الذويان solubility التوافر الحيوي <bioavailability 5[ أو 0 الاستقرار عند التخزين. يُعرف وجود صور صلبة متعددة؛ غالباً ما يشار إليها باسم الصور متعددة الأشكال Tas polymorphs للمركبات الصيدلانية الصلبة؛ ويعتمد الاستقرار الكيميائي والمادي وكذلك التعامل مع خصائص هذه المركبات في كثير من الأحيان على أي صورة صلبة مستخدمة. zl, على ذلك؛ غالباً ما ad اختيار صورة صلبة معينة من مادة العقار الفعالة active drug Ae) substance سبيل المتال» صورة ملح؛ أو صورة مائية أو ذائبة؛ أو صورة متعددة الأشكال) 5 مهم جداً في تصميم عملية إنتاج موثوقة ALE, للتكرار» وفي call والتعامل مع وتوزيع صورة
آمنة وفعالة من مادة العقار. ويمثل المرجع المعنون ب “Impurities: Guideline for Residual Solvents” دليل حول كميات المذيبات dead) solvents التي يمكن des في المستحضرات الصيدلانية ls <pharmaceuticals تم إنتاجها بواسطة المجلس الدولي لتنسيق المتطلبات التقنية للمستحضرات 0 الصيدلانية للاستخدام البشري. يوصي هذا Jalal) باستخدام مذيبات أقل سمية في تصنيع مواد العقار وصور الجرعة؛ ويحدد الحدود الصيدلانية pharmaceutical limits للمذيبات المتبقية (الشوائب العضوية المتطايرة (organic volatile impurities في المنتجات الدوائية drug products يقسم هذا التوجيه المذيبات إلى 3 فئات معتمدة على المخاطر: مذيبات الفئة 1؛ التي من المعروف أنها تسبب سمية غير مقبولة. مذيبات الفئة 2 التي ترتبط بسمية أقل حدة؛ ومذيبات الفئة 3 التي تتسم بسمية
Gy لتوجيه المجلس الدولي لتنسيق المتطلبات التقنية للمستحضرات الصيدلانية للاستخدام البشري؛ تُعد الكميات المتبقية من المذيبات من الفئة 3 التي تبلغ 50 مجم يومياً أو أقل (ما يعادل 0 جزءِ في المليون أو %0,5( مقبولة دون مبرر. يتم حساب حدود التركيز باستخدام المعادلة الموضحة أدناه بافتراض أن كتلة المنتج تبلغ 10 جرامات يومياً:
5 التركيز (جزءِ في المليون)- X1000) التعرض اليومي المسموح بيه permitted daily exposure
dose جرعة [(PDE
ويتم إعطاء التعرض اليومي المسموح به من حيث مجم/ يوم وتعطى جرعة ب جم/ يوم. يمكن أيضاً أن تكون كميات أعلى من مذيبات الفئة 3 مقبولة بشرط أن تكون واقعية فيما يتعلق بقدرة التصنيع والقيام الجيد بالتصنيع.
10 ويكشف طلب براءة الاختراع الأمريكي رقم 14/9776273؛ والذي يتم تضمينه في هذه الوثيقة كمرجع؛ عن مركبات ثلاثني أزولو بيريميدين triazolopyrimidine معينة لعلاج الأمراض أو الاضطرابات التي يسببها مركب كبح مجموعة البولي كومب 2 Polycomb Repressive Complex 0©2. تم نشر طلب براءة الاختراع هذا في 23 يونيو 2016 باسم نشرة طلب براءة الاختراع الأمريكي رقم 20160176882. يُعد أحد المركبات المُتضمنة في هذا الطلب هو 1<7-((5-فلورو-
5 2 3-ثنائي هيدرو بنزو فيوران -4-يل)ميثيل)-8-(2-ميثيل بيريدين-3-يل)-[1؛ 2 4إثلاثي أزولو[4» 3-ع]بيريميدين -5-أمين N-((5-Fluoro-2,3-dihydrobenzofuran-4-yl)methyl)-8-(2- methylpyridin-3-yl)-[1,2,4]triazolo[4,3-c]pyrimidin-5-amine (شكل حر) وملح الهيدروكلوريد hydrochloride salt يكون الشكل الحر (يُشار al) هنا كمركب أ) لديه التركيبة التالية:
F
1 : 8 كم DRY NOS NN المركب أ.
20 ملح الهيدروكلوريد hydrochloride salt (يُشار إليه هنا كمركب (X لديه التركيبة التالية: F 1 | 1 ابي" HCI - بلحم ON المركب X
eli الصورة coal المركب أء قابليات ذوبان مائية منخفضة في مستوى الأس الهيدروجيني ذي الصلة من الناحية الفسيولوجية الذي يبلغ 7,4 وفي مائع معدي simulated gastric (Slaw fluid 07 ووجد أن التعرض للمركب "أ" كان منخفضاً نسبياً عند الجرعات المرتفعة في دراسات الحركيات الدوائية للقوارض ls «rodent pharmacokinetic studies يمكن أن تؤدي إلى تعرضات غير كافية ومتغيرة في الإعدادات السريرية. أجريت تجارب لإيجاد ملح مناسب لتحسين قابلية الذويان المائي. تم اكتشاف أن ملح الهيدروكلوريك hydrochloric فقط يوفر التحسن اللازم في قابلية الذويان؛ وبوضح التعرض النسبي للجرعة في القوارض بعد اختبار عدد من الأملاح التي تضمنت أيضاً فوسفات ط <phosphate فيومارات cfurmarate طرطرات 2121216 سكسينات succinate ماليات «maleate وميسيلات .mesylate 10 ويستخدم shall) الموصوف في نشرة براءة الاختراع الأمريكية رقم 14/977273 لإنتاج المركب X أيزوبرويانول isopropanol IPA مذيب من الفئة 3 بمثابة وسط. لوحظت كميات متغيرة من أيزوبروبانول isopropanol IPA في دفعات مختلفة من المركب الذي تم الحصول عليه من خلال الإجراء الموصوف في نشرة براءة الاختراع الأمريكية رقم 14/977273 كما هو محدد بواسطة طيف بروتون الرنين المغناطيسي النووي WS) proton nuclear magnetic resonance 'H NMR 5 هو موضح في المُدخل 1 في الجدول 2 أدناه) ؛ مع كمية أيزويرويانول isopropanol IPA في بعض الدُفعات التي تزيد عن 960,5 بالوزن. كان أيضاً من الصعب للغاية إزالة أيزوبروبانول isopropanol IPA المتبقي من المنتج النهائي. بالإضافة إلى ذلك؛ أظهر المركب ل الذي تم الحصول عليه بالتالي قابليات تبلور crystallinities منخفضة ومتغيرة؛ كما تم الحكم عليه من أطياف حيود الأشعة إكس في المسحوق lis X-ray Powder Diffraction XRPD جهود لإزالة أيزوبرويانول isopropanol PA 20 المتبقية وتحسين قابلية التبلر دون نجاح كبير. لذلك؛ توجد الحاجة إلى طرق التي يمكن أن تنتج باستمرار المركب 6 في الصورة المطلوية؛ أي؛ صورة خالية إلى حدٍ كبير من المذيبات العضوية organic solvent المتبقية والذي تُظهر تبلر محسْناً وموثوقاً. الوصف العام للاختراع يُقدم الاختراع الحالي الأشكال البلورية crystalline forms للمركب X (18-((5-فلورو-2؛ 3-ثائي هيدرو بنزو فيوران-4-يل)ميثيل)-8-(2-ميثيل بيريدين-3-يل)-[1» SEQ
أزولو[4» 3-ء]بيريميدين-5-أمين هيد روكلوريد) N-((5-Fluoro-2,3-dihydrobenzofuran-4- yDmethyl)-8-(2-methylpyridin-3-yl)-[1,2.4]triazolo[4, 3-c]pyrimidin-5-amine hydrochloride وتتضمن النماذج من هذه الأشكال البلورية تلك الموصوفة هنا كأشكال (A أحادي الهيدرات monohydrate 5 بالرمز Ha وثنائي الهيدرات dihydrate بالرمز Hp بالإضافة إلى توليفات وخلائط من هذه الأشكال البلورية. جدول 1 لا ينبغي اعتبار الأسماء المستخدمة هنا لوصف نموذج محدد؛ على سبيل المثال؛ Gal الهيدرات monohydrate بالرمز "Ha وما إلى ذلك؛ مقيداً فيما يتعلق بأي sal أخرى لها خصائص 0 فيزيائية وكيميائية متماثلة أو متطابقة؛ ولكن ينبغي إدراك أن هذه التسميات مجرد معرفات ينبغي تفسيرها وفقاً لمعلومات التمييز المعروضة في هذه الوثيقة أيضاً. ويوفر الاختراع الحالي طرقاً لتحضير الأشكال البلورية crystalline forms للمركب X . ويوفر الاختراع الحالي أيضاً تركيبات صيدلانية pharmaceutical compositions تشتمل على شكل (أشكال) بلورية من المركب X ومادة حاملة واحدة على sale JN مخففة diluent أو excipient flow 5 مقبولة صيدلانياً. يمكن أن dass التركيبة الصيدلانية أيضاً على عامل علاجي therapeutic agent إضافي واحد على الأقل. وتُعتبر العوامل العلاجية الإضافية لها أهمية خاصة ودتم اختيارها من: عوامل أخرى مضادة للسرطان anti-cancer agents معدلات مناعية cimmunomodulators عوامل مضادة للحساسية canti-allergic agents عوامل مضادة للغثيان anti- nausea agents أو مضادات للفيء canti-emetics مسكنات ألم relievers صندم» عوامل تكاثر الخلايا ccytoprotective agents وتوليفات منها. ويمكن استخدام شكل (أشكال) بلورية من المركب X من الاختراع الحالي في علاج الأمراض أو الاضطرابات التي يسببها EED و/ أو مركب كبح مجموعة البولي كومب 2 Polycomb
.Repressive Complex 2 PRC ويمكن استخدام شكل (أشكال) بلورية من المركب ل من الاختراع الحالي في العلاج. ويمكن استخدام شكل (أشكال) بلورية من المركب X من الاختراع الحالي لتصنيع دواء لعلاج الأمراض أو الاضطرابات التي يسببها EED و/ أو PRC2 5 وتتضح سمات ومميزات أخرى للكشف الحالي من الوصف التفصيلي وعناصر الحماية التالية. شرح مختصر للرسومات الشكل 1 يصف نمط حيود أشعة إكس تمثيلي X-ray powder diffraction pattern في المسحوق للشكل أ (شكل لا مائي -(anhydrous form 0 الشكل 2 يصف المخططات الحرارية للفحص التفاضلي لقياس الحرارة differential scanning calorimetry DSC / التحليل الوزني الحراري thermogravimetric analysis TGA للشكل أ. الشكل 3 يصف مخطط امتصاص بخار ديناميكي dynamic vapor sorption DVS للشكل أ عند 225 الشكل 4 يصف نمط حيود أشعة إكس تمثيلي في المسحوق للشكل Ha (شكل أحادي الهيدرات .(monohydrate form 5 الشكل 5 يصف المخططات الحرارية للفحص التفاضلي لقياس الحرارة differential scanning calorimetry DSC / التحليل الوزني الحراري thermogravimetric analysis TGA للشكل أحادي الهيدرات .monohydrate Ha الشكل 6 يصف مخطط امتصاص بخار ديناميكي للشكل أحادي الهيدرات monohydrate Ha عند 0 25م. الشكل 7 يصف مخطط امتصاص بخار ديناميكي للشكل أحادي الهيدرات monohydrate Ha عند 0م. الشكل 8 يصف نمط حيود أشعة إكس تمثيلي في المسحوق للشكل ثنائي الهيدرات dihydrate Hp (شكل لا مائي). الشكل 9 يصف المخططات الحرارية للفحص التفاضلي لقياس الحرارة [DSC التحليل الوزني الحراري
TGA للشكل Hp الشكل 10 يصف مخطط امتصاص بخار ديناميكي للشكل Hp عند 25 م. الشكل 11 يصف مقارنة الشكل أ الذي تم الحصول عليه بواسطة الإجراء (أ) الموصوف في المثال 3 أدناه مقابل الذي تم الحصول عليه بواسطة shal) (ب) الموصوف في المثال 2 أدناه (الموضح أيضاً في نشرة براءة الاختراع الأمريكية رقم 14/9776273). الوصف التفصيلىي: تُعد النماذج التالية المذكورة في الاختراع هي للتوضيح: 1 الشكل البلوري م من 7<-((5-فلورو-2؛ 3-ثنائي هيدرو بنزو فيوران -4-يل)ميثيل)-8- (2-ميثيل بيريدين-3-يل)-[1؛ 2 DEA أزولو[4» 3-»]إبيريميدين -5-أمين هيد روكلوريد N-((5-Fluoro-2,3-dihydrobenzofuran-4-yl)methyl)-8-(2-methylpyridin-3-yl)- 10 Cus ([1,2.4]triazolo[4,3-c]pyrimidin-5-amine hydrochloride يحتوي شكل A المذكور على أقل من 960.5 بالوزن من مذيب عضوي مترسب residual organic solvent 2 الشكل البلوري A من 7<-((5-فلورو-2؛ 3-ثنائي هيدرو بنزو فيوران-4-يل)ميثيل)-8- (2-ميثيل بيريدين-3-يل)-[1؛ 2 DEA أزولو[4» 3-»]إبيريميدين -5-أمين هيد روكلوريد N-((5-Fluoro-2,3-dihydrobenzofuran-4-yl)methyl)-8-(2-methylpyridin-3-yl)- 15 Cus ¢ [1,2,4]triazolo[4,3-c]pyrimidin-5-amine hydrochloride يحتوي شكل A المذكور على أقل من 960.2 بالوزن من مذيب عضوي مترسب. 3. الشكل البلوري A من 7<-((5-فلورو-2؛ 3-ثنائي هيدرو بنزو فيوران-4-يل)ميثيل)-8- (2-ميثيل بيريدين-3-يل)-[1؛ 2 DEA أزولو[4» 3-»]إبيريميدين -5-أمين هيد روكلوريد N-((5-Fluoro-2,3-dihydrobenzofuran-4-yl)methyl)-8-(2-methylpyridin-3-yl)- 20 Cus ([1,2.4]triazolo[4,3-c]pyrimidin-5-amine hydrochloride يحتوي شكل A المذكور على أقل من 960.1 بالوزن من مذيب عضوي مترسب. 4 الشكل البلوري م للمركب X الذي تم الحصول عليه بواسطة عملية تشمل الخطوات: 0 تعليق //-((5-فلورو-2؛ 3-ثنائي هيدرو بنزو فيوران-4-يل)ميثيل)- 5-(2-ميثيل بيربدين-3-يل)-[1؛ 2؛ 4إثلاني أزولو[4 3 ]بيريميدين -5-أمين N-((5- Fluoro-2,3-dihydrobenzofuran-4-yl)methyl)-8-(2-methylpyridin-3-yl)-
[1,2,4]triazolo[4,3-c|pyrimidin-5-amine (المركب (A في خليط من ماء ومذيب عضوي قابل للامتزاج في twater-miscible organic solvent slall 2( تسخين المعلق suspension الناتج إلى حوالي أو أكثر من £a°50 digas (3 المعلق الناتج إلى الصورة الحمضية لتكوين محلول نقي clear solution 5 مع الاحتفاظ بدرجة الحرارة عند حوالي أو أكثر من 50"م؛ 4 وتقليل درجة الحرارة الخاصة بالمحلول الناتج للحصول على الصيغة أ من المركب X 5. الشكل البلوري Wy .# Spall A لأي من النماذج 1 إلى 3؛ الذي تم الحصول عليه بواسطة عملية تشمل الخطوات: 0 تعليق 17-((5-فلورو-2؛ 3-ثنائي هيدرو بنزو فيوران -4- يل )ميثيل)- 8-(2-ميثيل بيريدين-3-يل)-11 2 4إثلاثي Aly 3-»إبيريميدين-5-أمين suspending N-((5-Fluoro-2,3-dihydrobenzofuran-4-ylymethyl)-8-(2- methylpyridin-3-yl)-[1,2,4]triazolo[4,3-c]pyrimidin-5-amine (المركب ه) في خليط من ماء ومذيب عضوي قابل للامتزاج في الماء؛ 2( تسخين المعلق الناتج إلى حوالي أو أكثر من 50"م؛ 3 تحويل المعلق الناتج إلى الصورة الحمضية لتكوين محلول نقي مع الاحتفاظ بدرجة الحرارة عند حوالي أو أكثر من 2750 4 وتقليل درجة الحرارة الخاصة بالمحلول الناتج للحصول على الشكل م من المركب X 0 6. الشكل البلوري A وفقاً للمركب X وفقاً للنموذج 5؛ الذي تم الحصول عليه بواسطة عملية حيث: في الخطوة 1) يتم اختيار مذيب عضوي organic solvent قابل للامتزاج بالماء من de gana تتكون من إيثانول ethanol وأسيتون tacetone في خطوة 2) تسخين المعلق الناتج إلى حوالي 50 إلى 2°75
في خطوة 3) تحويل المعلق الناتج إلى الصورة الحمضية لتكوين محلول نقي بإضافة محلول كلوريد الهيدروجين hydrochloride HCL بتركيز 0.5 في خليط من الماء ومذيب عضوي مذكور قابل للامتزاج بالماء؛ مع الاحتفاظ بدرجة Shall عند حوالي 50 إلى 2°75 وفي خطوة 4( تقليل درجة الحرارة الخاصة بالمحلول الناتج للحصول على الشكل م من XS Hall 5 JSG 7 صلب hydrated solid form Sle من /2-((5-فلورو-2؛ 3-ثنائي هيدرو بنزو فيوران-4-يل)ميثيل)-8-(2-ميقيل بيريدين-3-يل)-11» 2 4إثلاثي dlls 3- ©]بيريميدين - 5-أمين هيدروكلوريد N-((5-Fluoro-2,3-dihydrobenzofuran-4- yDmethyl)-8-(2-methylpyridin-3-yl)-[1,2,4]triazolo[4,3-c]pyrimidin-5-amine hydrochloride 10 8 الشكل الصلب المائي وفقاً للنموذج 7© حيث يكون الشكل المائي المذكور عبارة عن الشكل أحادي الهيدرات monohydrate بالرمز ‘Ha 9. الشكل الصلب المائي وفقاً للنموذج 7 حيث يكون الشكل المائي المذكور عبارة عن شكل ثنائي الهيدرات dihydrate بالرمز ‘Hp 5 10. شكل بلوري من 7١-((5-فلورو-2؛ 3-ثنائي هيدرو بنزو فيوران -4 يل)ميثيل)-8-(2- ميثيل بيريدين-3-يل)-[1» 2 SDA أزولو[4» 3-»]بيريميدين -5-أمين هيدروكلوريد N- ((5-Fluoro-2,3-dihydrobenzofuran-4-yl)methyl)-8-(2-methylpyridin-3-yl)- [1,2.4]triazolo[4,3-c]pyrimidin-5-amine hydrochloride (الشكل (Ha لديه نمط حيود أشعة إكس X-ray powder diffraction pattern في المسحوق يشمل قيم 2 ثيتا 20 التالية CuKa 2) 20 =1.5418 أنجستروم): 68+-0.1» 20.6د0.12» 0.1£26.2 0.1£26.7« 28.2 +0.1. في بعض النماذج؛ يكون الشكل أحادي الهيدرات monohydrate بالرمز Ha لديه واحدة أو أكثر من (على سبيل المثال 2 3 4 أو 5) قيم 2 ثيتا 0 2 إضافية تم اختيارها من تلك المذكورة في القائمة 2. 1. شكل بلوري من 7١-((5-فلورو-2؛ 3-ثنائي هيدرو بنزو فيوران -4 يل)ميثيل)-8-(2- ميثيل بيريدين-3-يل)-[1» 2 SDA أزولو[4» 3-»]بيريميدين -5-أمين هيدروكلوريد N- ((5-Fluoro-2,3-dihydrobenzofuran-4-yl)methyl)-8-(2-methylpyridin-3-yl)- [1,2.4]triazolo[4,3-c]pyrimidin-5-amine hydrochloride (الشكل (He لديه نمط حيود
أشعة إكس في المسحوق يشمل قيم 2 ثيتا 20 التالية (3 » 1.5418=CuK أنجستروم H(A 0.149.0< 0.1+17.1؛ 0.1+22.8؛ 0.1+26.9؛ و0.135.3. في بعض النماذج؛ الشكل Hp لديه واحدة أو أكثر (على سبيل المثال 2 3؛ 4 أو 5) قيم 2 ثيتا 0 2 الإضافية تم اختيارها من تلك المذكورة في القائمة 3. 12. تركيبة صيدلانية cpharmaceutical composition تشمل واحدة أو أكثر من النواقل المقبولة صيدلانية والشكل A الموصوف في أي من النماذج 1 إلى 6. 3. التركيبة الصيدلانية وفقاً للنموذج 12 تشمل عامل علاجي therapeutic agent إضافي واحد على الأقل. 4. التركيبة الصيدلانية وفقاً للنموذج 13 حيث يتم اختيار العامل العلاجي الإضافي المذكور من عوامل (gal مضادة للسرطان anti-cancer agents معدلات Lelie 5 عوامل مضادة للحساسية canti-allergic agents مضادات للقيء canti-emetics مسكنات للألم ¢pain relievers عوامل حامية للخلية cytoprotective agents ؛» وتوليفات منهم. 5. الشكل البلوري م الموصوف في أي من النماذج 1 إلى 6 للاستخدام في العلاج. 5 16 استخدام الشكل A الموصوف في أي من النماذج 1 إلى 6» في صناعة دواء لعلاج مرض أو اضطراب يحدث بسبب تطور ١ لأديم الظهري الجنيني embryonic ectoderm development EDD و أو مركب كبح مجموعة البولي كومب 2 Polycomb Repressive .Complex PRC2 17 _الاستخدام وفقاً للنتموذج 16( حيث يتم اختيار المرض أو الاضطراب المذكور من ورم الغدد الليمفاوية للخلايا 8 الكبيرة المنتشرة «diffused large B cell lymphoma DLBCL الأورام اللمفاوية الجريبية follicular lymphoma الأورام اللمفاوية «AY سرطان الدم (leukemia الورم النخاعي المتعدد multiple myeloma ورم الظهارة المتوسطة «mesothelioma سرطان المعدة ¢gastric cancer ورم خبيث ريبودي ¢malignant rhabdoid tumor سرطان الكبد chepatocellular carcinoma سرطان البروستاتا ¢prostate cancer سرطان الثدي «breast carcinoma 25 سرطان المرارة gallbladder cancer والقناة الصفراوية bile duct cancer سرطان المثانة «bladder carcinoma أورام الدماغ brain tumors تتضمن ورم
أرومي عصبي «neuroblastoma ورم «schwannoma Sled ورم دبقي cglioma ورم أرومي ديقي «glioblastoma ورم نجمي astrocytoma سرطان عنق الرحم «cervical cancer سرطان القولون colon cancer سرطان الجلد مدصدددداءعه» سرطان بطانة الرحم cendometrial cancer سرطان المريء cesophageal cancer سرطان الرأس head cancer وسرطان الرقبة neck cancer سرطان الرئثة dung cancer سرطان بلعومي أنفي nasopharyngeal carcinoma سرطان المبيض GUase covarian cancer البنكرياس «pancreatic cancer سرطان الخلايا الكلوية renal cell carcinoma سرطان المستقيم rectal cancer سرطانات الغدة الدرقية «thyroid cancers سرطان الغدة الجار درقية «parathyroid tumors أورام الرحم cuterine tumors والأورام اللحمية للأنسجة الرخوة soft .tissue sarcomas 10 18 عملية لتحضير الشكل البلوري A للمركب X تشمل الخطوات: ads (1 «-((5-غلورو-2 3-ثنائي هيدرو بنزو فيوران-4-يل)ميثيل)- 8-(2-ميثيل بيريدين-3-يل)-[1؛ 2 4إثلاثي أزولو[41» 3-»إبيريميدين-5-أمين NAG Fluoro-2,3-dihydrobenzofuran-4-yl)methyl)-8-(2-methylpyridin-3-yl)- 15 [1,2,4]triazolo[4,3-c|pyrimidin-5-amine (المركب (A في خليط من ماء ومذيب عضوي قابل للامتزاج في الماء؛ 2 تسخين المعلق الناتج إلى حوالي أو أكثر من 50*م؛ 3 تحويل المعلق الناتج إلى الصورة الحمضية لتكوين محلول نقي مع الاحتفاظ بدرجة الحرارة عند حوالي أو أكثر من 2750 4 وتقليل درجة الحرارة الخاصة بالمحلول الناتج للحصول على الشكل م من المركب X 9. عملية لتحضير الشكل البلوري A للمركب» الذي يحتوي على أقل من 960.5 بالوزن من مذيب عضوي مترسب؛ يُفضل أقل من 900.3 وزن مذيب عضوي (hile يُفضل أكثر أقل من 960.1 وزن cule عضوي organic solvent متبقي؛ تشمل الخطوات:
0 تعليق 7(-((5-فلورو-2؛ 3-ثنائي هيدرو بنزو فيوران -4 يل )ميثيل)- 8-(2-ميثيل بيريدين-3-يل)-[1» 2» (BUA أزولو[4» 3-»إبيريميدين-5-أمين -65)-17 Fluoro-2,3-dihydrobenzofuran-4-yl)methyl)-8-(2-methylpyridin-3-yl)- [1,2,4]triazolo[4,3-c|pyrimidin-5-amine (المركب (A في خليط من ماء ومذيب عضوي
قابل للامتزاج في الماء؛
2( تسخين المعلق الناتج إلى حوالي أو أكثر من 50"م؛
3 تحويل المعلق الناتج إلى الصورة الحمضية لتكوين محلول نقي مع الاحتفاظ بدرجة الحرارة عند حوالي أو أكثر من 50"م؛
4( وتقليل درجة الحرارة الخاصة بالمحلول الناتج لتحفيز تكوين بلورات
56 للحصول على الصيغة A من المركب X
0. العملية وفقاً للنموذج 19 حيث: في الخطوة 1) يتم اختيار مذيب عضوي قابل للامتزاج بالماء من مجموعة تتكون من إيثاتول ethanol وأسيتون tacetone في خطوة 2) تسخين المعلق الناتج إلى حوالي 0 إلى 75م؛
في خطوة 3) تحويل المعلق الناتج إلى الصورة الحمضية لتكوين محلول نقي clear solution بإضافة محلول كلوريد الهيدروجين hydrochloride HCL بتركيز 0.5 في خليط من الماء ومذيب عضوي مذكور قابل للامتزاج بالماء» مع الاحتفاظ بدرجة الحرارة عند حوالي 0 إلى 75 ta”
وفي خطوة 4( تقليل درجة الحرارة الخاصة بالمحلول الناتج للحصول على الشكل م من
المركب 16.
تم افترارض أن أيزوبروبانول isopropanol IPA يمكن احتجازه في الشبكة البلورية عندما يتم تشكيل المركب 36 في وسط أيزويرويانول Cus cisopropanol أنه خلال عملية تشكيل الأملاح الكاملة ظلت المادة بمثابة 'ملاط "slurry ولم تتم إذابتها بالكامل. يلخص الجدول 2 النتائج التي تم الحصول عليها من التجارب التي أجريت باستخدام مذيبات مختارة من الفئة 3 وتوليفات منها. تم
5 بشكل غير متوقع اكتشاف أن إيثيل الكحول [ethyl alcohol EtOH الماء 11:0 water وأسيتون
عدماءعة/ ماء (المدخلات 11 و12) أتاحوا الإذابة الكاملة للمركب X وحافظوا Load على Ala
— 4 1 — التشبع الفائق supersaturation لمدة Tals id عند درجة الحرارة المرتفعة. توفر هذه Clad gill صوراً بلورية من المركب X خالية إلى حدٍ كبير من المذيبات العضوية corganic solvents على سبيل المثال تحتوي على نسبة لا تزيد عن 960.3 ولا تزيد عادة عن 900,1 من المذيبات العضوية حسب الوزن بعد التجفيف العادي. الجدول 2 ذويان المركب A ذويان المركب X : 1 (مجم/ (de (مجم/ (Je رقم . مديب 50م درجة حرارة 50م درجة حرارة الغرفة الغرفة نترات الأمونيوم سيريك ceric ammonium 2 >10 >10 >10 >10 nitrate CAN Cow ew | eo رياعي هيدرو الفوران Tetrahydrofuran 7 >10 >10 >10 >10 THF ميثيل ثالثي بوتيل الإيثر methyl >10 >10 >10 <10 tertiary-butyl ether MTBE oe ww |e [5 a moon om nao
_— 5 1 _— مع زوج المذيب المُختار + تم ضبط ظروف التبلور Lad crystallization conditions كما هو مذكور في جدول 3. وقد جد أن الظروف كما هي موضحة في المدخلات 5 و 6 في جدول 3 تنتج المادة بمحتوي أقل من المذيب العضوي المُتبقي وتبلور أعلى؛ بينما تم الحصول على نتيجة أفضل مع الظروف في المدخل 5. يُمكن أيضاً إعادة إنتاج الظروف الخاصة بالمدخل 5 بمقياس متعدد الجرام؛ كما هو موضح في المدخل 7 في جدول 3. جدول 3 ا Ces البند الكمية درجة كمية؛ مضاعفات المظهر المذيب كمية التبلور الإنتاج الحرارة | المذيب | المذيب المتبقية | المذيب )%( 59( المتبقية *)%0( 90 1 |6جم a] s®50| | 8015 املاط IPA| 0.80 | منخفض | %98 IPA EtOH 0.100 2 5 ثم 50 مرة متجانس | EtOH | 0.80 | متوسط | 79.3 جم 5 مل 5 ل go | TOM] متجانس | EtOH | 0.36 59.6 Bye 6 تجانس | EtOH : مرتة جم مل 5 4 0050 وجي FO | 00 ز مع Eon | pose] 024 552 ° مرة | متجانس | EtOH : مرتة : جم | 5مل 5 %95 EtOH 0.100 وه 5 / 50 مرة |متجانس | EtOH | 0.16 امرتفع | 67.6 جم Cl «H,0 5 مل %90 EtOH 0.100 [x75 0 مرة ا متجانس | EtOH | 0.08 |مرتفع | 549 جم 0 5 مل
— 6 1 — %95 EtOH I" ow / 0 7 4 جم 75 2 50 x متجانس | EtOH | 0.04 مرتقفع 79.7 «H,0 200 مل * تم تحديد كمية المذيب المتبقية بواسطة تطبيق بروتون الرنين المغناطيسي النووي proton nuclear magnetic resonance HNMR الشكل .م للمركب X (شكل لا (anhydrous form Sle في أحد or all يتم تقديم المركب X كمادة بلورية crystalline material تشمل الشكل A 5 يشمل الشكل البلوري للمركب X الشكل البلوري الذي يُشار ad) هنا ك 'شكل م" ذو المركب . وفي أحد oz dll) يتم توصيف الشكل A للمركب X بواسطة else متغيرة لوحدة الخلية unit cell parameters تقريباً تساوي التالي: أبعاد وحدة الخلية:
°(2)102.58 =a أنجستروم (5)8.468 = a °(3)92.45 =p أنجستروم (5)9.615 =b °(3)99.26 = y أنجستروم (7)12.102 = ¢
المجموعة الفراغية: -P 1 وحدة liga المركب sas gllfX اللامتماتلة: 2 حجم/ عدد الجزيئات في وحدة الخلية = 9)946.0( أنجستروم الكثافة (المحسوبة) = 1.449 جم/سم3 حيث يتم قياس العوامل المتغيرة لوحدة الخلية الخاصة بالشكل أ للمركب X عند درجة حرارة حوالي K (2+)100 (-173مم). وفي أحد النماذج؛ يُقدم الاختراع الشكل A للمركب 76 الذي يتصف بنمط حيود أشعة إكس في المسحوق يشمل 2 ثيتا 6 2 التالية (3 » 1.5418=CuK أنجستروم): 0.1412.5؛ 0.1+13.0؛ 0.12252 و0.1230.8. في نموذج آخرء بالإضافة إلى قيم 2 ثيتا 0 2 المحددة أعلاه؛ يُظهر الشكل .م واحدة أو أكثر من (على سبيل المثال 2 3 4 أو 5) قيم 2 ثيتا 0 2 الإضافية تم اختيارها
— 7 1 — من تلك المذكورة في القائمة 1. في نموذج AT إضافي؛ يُظهر الشكل A نمط حيود أشعة إكس X- ray في المسحوق إلى حد كبير ممائل لما هو موضح في الشكل 1 . قائمة 1: قائمة قمة حيود الأشعة إكس في المسحوق X-ray Powder Diffraction XRPD للشكل A للمركب X 2 ثيتا 0 2: يتم وضع خط تحت أكثر القمم كثافة) الزاوية 2 ثيتا 20 ]13.0 )140 ]187 في نموذج آخرء يُظهر الشكل A للمركب X ثبات درجة حرارة قوي أثناء الفحص التفاضلي لقياس الحرارة differential scanning calorimetry DSC عند حوالي 264 + 1 ثم. وفي نموذج «AT يفقد الشكل م للمركب X تدريجياً الكتلة عن طريق التحليل الوزني الحراري thermogravimetric analysis TGA محدد الكمية إلى حوالي فقدان %0.6 عند درجة الحرارة 200 م ٠ 0 الشكل أحادي الهيدرات monohydrate بالرمز 114 للمركب X
— 8 1 — في أحد oz all يتم تقديم المركب X كأحادي الهيدرات monohydrate في شكل بلوري يُشار إليه هنا ك "'شكل "Ha للمركب X . يكون الشكل Ha للمركب X لديه مقايسة اتحادية stoichiometry من أحد جزيثات الماء لكل جزئ من المركب X وفى أحد الجوانب»؛ يُقدم J لاختراع الشكل م11 للمركب X الذي يتصف بنمط حيود dail إكس في المسحوق af Jods 2 ثيتا 0 2 التالية 1.5418=CuKo A) أنجستروم): 0.1+13.8؛ 0.168؛ 0.126.2؛ 0.1426.7؛ و28.2 +0.1. في نموذج آخرء بالإضافة إلى قيم 2 ثيتا [uff 220 6 المحددة أعلاه ¢ يُظهر الشكل Hy واحدة أو أكثر من (على سبيل المثال 2 3 4 أو 5( قيم 2 ثيتا 6 2 الإضافية تم اختيارها من تلك المذكورة في القائمة 2. في نموذج (Ala Al يُظهر الشكل Ha نمط حيود أشعة إكس في المسحوق إلى حد كبير مماثل لما هو موضح في الشكل 0 4 قائمة 2: قائمة قمة حيود الأشعة إكس في المسحوق X-ray Powder Diffraction XRPD للشكل Ha للمركب 2X ثيتا 20 يتم وضع خط تحت أكثر القمم كثافة) ]134 )189 2062 ]267
وتم اكتشاف أنه يتم تكوين أحادي الهيدرات monohydrate بسهولة في خلائط [ele مذيب مع نشاط الماء أعلى من 0.60.5 ويُظهر ثبات مقبول للرطوية ودرجة الحرارة. وفي نموذج آخرء يُظهر الشكل م11 للمركب X ثبات درجة حرارة قوي أثناء الفحص التفاضلي لقياس الحرارة differential scanning calorimetry DSC عند حوالي 256 + 1 ثم.
وفي نموذج AT يكون الشكل Ha للمركب X لديه فقد تدريجي للكتلة بواسطة التحليل الوزني الحراري thermogravimetric analysis TGA محدد الكمية إلى حوالي فقدان 764.2 عند درجة الحرارة 111 ثم. الشكل ثنائي الهيدرات dihydrate بالرموز He الخاص بالمركب X
في أحد oz Sail) يتم تقديم المركب X كثنائي الهيدرات dihydrate في شكل بلوري يُشار ad) 0 هنا ك "شكل "Hp المركب WX يكون الشكل Hp للمركب X لديه مقايسة اتحادية stoichiometry لجزيئتين من الماء لكل جزيء من المركب X في أحد الجوانب؛ a) الاختراع الشكل Hp من المركب X الذي يتصف بنمط حيود أشعة إكس في المسحوق يشمل قيم 2 ثيتا 0 2 التالية )1 1.5418=CuK cr أنجستروم): 0.149.0 0.1217.1 0.1222.8؛ 0.126.9؛ و 0.1235.3. في نموذج «AT بالإضافة إلى قيم 2 ثيتا 5 208 المحددة أعلاه؛ يُظهر الشكل Hp واحدة أو أكثر من (على سبيل المثال 2 3؛ 4 أو 5) قيم 2 i 0 2 الإضافية تم اختيارها من تلك المذكورة في القائمة 3. في نموذج آخر إضافيء يُظهر الشكل وآ نمط حيود أشعة إكس في المسحوق إلى حد كبير مماثل لما هو موضح في الشكل 8. قائمة 3: قائمة قمة حيود الأشعة إكس في المسحوق X-ray Powder Diffraction XRPD للشكل وآ للمركب X 2 ثيتا 0 2: يتم وضع خط تحت أكثر القمم كثافة)
في نموذج آخرء يُظهر الشكل Hp للمركب X ثبات درجة حرارة قوي أثناء DSC عند حوالي 4 + 1 ثم. Ay نموذج آخرء الشكل Hyp للمركب X لديه فقد تدريجي للكتلة بواسطة TGA محدد الكمية إلى حوالي فقدان 968.5 عند درجة الحرارة 122 "م.
ويُمكن تحديد gag شوائب التفاعل و/ أو معالجة الشوائب processing impurities بواسطة التقنيات التحليلية المعروفة في المجال» (Jin على سبيل المثال» كروماتوجرافيا «chromatography مقياس طيف الرنين المغناطيسي النووي nuclear magnetic resonance spectroscopy مقياس الطيف الكتلي spectrometry 0255 أو مقياس طيف الأشعة تحت الحمراء .infrared spectroscopy
وفي أحد جوانب الاختراع؛ يكون متعدد الأشكال polymorphs الخاص بالاختراع ذو
0 خصائص بلورية crystalline properties وُفضل أن تكون 9650 تبلور على الأقل؛ وُفضل أكثر
0 تبلور على الأقل؛ وُفضل أكثر 9670 تبلور على الأقل والأكثر تفضيلاً 9680 تبلور. وُمكن
تحديد التبلورية crystallinity بواسطة تقنيات مقياس حيود أشعة إكس X-ray diffractometry التقليدية.
وفي بعض النماذج؛ يشمل الشكل الصلب للمركب X واحدة أو أكثر من الأشكال الموصوفة
5 هنا في هذا الاختراع. يُمكن أن يتضمن الشكل الصلب للمركب اثنين أو أكثر من هذه الأشكال؛
للتوضيح؛ يُمكن أن يكون Ble عن خليط من اثنين أو أكثر من الأشكال. في بعض النماذج؛ تتكون
die من الشكل الصلب بشكل أساسي من شكل مفرد تم اختياره من الأشكال (A أحادي الهيدرات
monohydrate بالرمز Hp 3 <Ha ما يعني أن 1650 أو أكثر من المادة عبارة عن شكل واحد صلب.
يُمكن تحديد الكميات النسبية للأشكال المختلفة في خليط من بيانات حيود الأشعة إكس في المسحوق
X-ray Powder Diffraction XRPD | 20 كما هو موصوف هنا في هذا الاختراع؛ يُمكن أن تتطور أو
تتحول بعض الأشكال تحت ظروف مناسبة؛ مثل الأشكال Hag A التي يُمكن أن توجد كخليط (Sg أن تتحول اعتماداً على الرطوية النسبية relative humidity ودرجة حرارة يتم الاحتفاظ عندها بالمادة. وفي أحد جوانب الاختراع؛ تكون الأشكال المتعددة للاختراع ذات 9650 9660 9670؛ 9680 أو 9690 إلى %95 9696 9697 9698 9699 أو 96100 تبلور. وفي الوصف الحالي؛ يتم قياس قمم حيود أشعة إكس في المسحوق يتم التعبير عنها بالدرجات 2 ثيتا 6 2 باستخدام نحاس أشعة إكس copper X-ray بطول موجي من 1.5406 أنجستروم (ألفا 1) 1.5444 أنجستروم Wl) 2). ونُمكن أن تظهر الأشكال البلورية crystalline forms للاختراع الحالي في أي من الأشكال 0 الذائبة أو غير الذائبة. يتم استخدام المصطلح 'ذوابة “solvate هنا في هذا الاختراع لوصف معقد جزبئي molecular complex يشمل مركب الاختراع وكمية من واحدة أو أكثر من المذيبات المقبولة صيدلانياً. تتضمن الأمثلة على المذيبات المقبولة صيدلانياً إيثانول ethanol وماء. يتم استخدام المصطلح "هيدرات "hydrate عندما يكون المذيب ماء. يكون اثنين من متعدد الأشكال للمركب X كما هو موصوف هنا في هذا الاختراع عبارة عن هيدرات ‘hydrate 15 وفي نموذج آخرء يكون الشكل البلوري عبارة عن الشكل A للمركب 7 حيث يحتوي شكل A المذكور على أقل من %0.5 بالوزن من مذيب عضوي مترسب residual organic solvent وفي نموذج آخرء يكون الشكل البلوري crystalline form عبارة عن الشكل A للمركب X حيث يحتوي شكل A المذكور على أقل من 960.4 بالوزن من مذيب عضوي مترسب. وفي نموذج آخرء يكون الشكل البلوري عبارة عن الشكل A للمركب 7 حيث يحتوي شكل «١ 0 المذكور على أقل من 960.3 بالوزن من مذيب عضوي مترسب. وفي نموذج آخرء يكون الشكل البلوري عبارة عن الشكل A للمركب 7 حيث يحتوي شكل A المذكور على أقل من 960.2 بالوزن من مذيب عضوي مترسب. وفي نموذج AT ¢ يكون الشكل البلوري عبارة عن الشكل A للمركب XX حيث يحتوي شكل A المذكور على أقل من 960.1 بالوزن من مذيب عضوي مترسب. وفي نموذج آخرء يكون الشكل البلوري عبارة عن الشكل Ha للمركب X في نموذج آخرء يكون الشكل البلوري عبارة عن الشكل Hp من المركب X
في نموذج AT يكون الشكل البلوري عبارة عن الشكل A للمركب X بالاتحاد مع الشكل Ha للمركب X Ay نموذج AT « يكون الشكل البلوري crystalline form عبارة عن الشكل A للمركب X بالاتحاد مع الشكل Hy للمركب X 5 وفي نموذج آخر؛ يكون الشكل البلوري عبارة عن الشكل A للمركب X بالاتحاد مع الشكل Hp من المركب X وفي نموذج آخر؛ يكون الشكل البلوري عبارة عن الشكل A للمركب X بالاتحاد مع الشكل Ha للمركب X والشكل Hp من المركب X في نموذج آخر ؛ يُقدم الاختراع الحالي تركيبة صيدلانية pharmaceutical composition 0 تشمل شكل صلب واحد تم اختياره من أي من النماذج المذكورة أعلاه. وفي نموذج آخرء يُقدم الاختراع الحالي تركيبة صيدلائية تشمل شكل صلب واحد تم اختياره من أي من النماذج الموصوفة أعلاه وحامل» مخفف أو سواغ واحد على الأقل مقبول صيدلانياً. في نموذج آخرء يُقدم الاختراع Mall تركيبة صيدلانية؛ تشمل كمية فعالة علاجياً من أحد الأشكال الصلبة التي تم اختيارها من أي من النماذج الموصوفة أعلاه وحامل carrier مخفف diluent 5 أو سواغ واحد على الأقل مقبول excipient LY asa تكون التركيبة الصيدلانية مفيدة في علاج أمراض أو اضطرابات disorders تحدث بسبب تطور ١ لأديم الظهري الجنيني embryonic ectoderm development EDD و أو مركب كبح مجموعة البولي كومب 2 -Polycomb Repressive Complex PRC2 في نموذج AT « يُقدم الاختراع الحالي تركيبة صيدلانية كما هي مُحددة أعلاه تشمل أيضاً 0 عامل (عوامل) علاجية إضافية. في نموذج AT يُقدم الاختراع الحالي شكل صلب واحد تم اختياره من أي من النماذج المذكوره أعلاه؛ للإستخدام في العلاج؛ بمفرده؛ أو اختيارياً بالاتحاد مع مركب AT خاص بالاختراع الحالي و/ أو نوع واحد آخر على الأقل من العامل العلاجي. في نموذج AT يُقدم الاختراع الحالي شكل صلب واحد تم اختياره من أي من النماذج الموصوفة أعلاه؛ للاستخدام في العلاج؛ لعلاج الأمراض أو الاضطرابات التي تحدث بواسطة EED و أو 082 بمفرده» و/ أو نوع واحد AT على الأقل من العامل العلاجي therapeutic agent
وفي نموذج آخرء يُقدم الاختراع الحالي طريقة لعلاج الأمراض أو الاضطرابات التي تحدث بواسطة EED و/ أو 0802 تشمل اعطاء مريض في حاجة لمثل هذا العلاج كمية فعالة Ladle من شكل صلب واحد تم اختياره من أي من النماذج الموصوفة أعلاه؛ بمفرده؛ و/ أو نوع واحد آخر
على الأقل من العامل العلاجي therapeutic agent في نموذج آخرء يُقدم الاختراع الحالي طريقة لعلاج الأمراض أو الاضطرابات التي تحدث بواسطة EED و/ أو PRC2 تشمل اعطاء المريض الذي في dala لذلك كمية فعالة Ladle therapeutically effective amount من عامل علاجي أول lg حيث العامل العلاجي الأول عبارة عن شكل صلب واحد تم اختياره من أي من النماذج الموصوفة أعلاه؛ والعامل العلاجي الثاني
عبارة عن نوع آخر من العامل العلاجي.
وفي نموذج آخرء يُقدم الاختراع الحالي Load استخدام شكل صلب solid form واحد تم اختياره من أي من النماذج الموصوفة (def لصناعة عقار لعلاج الأمراض أو الاضطرابات التي تحدث بواسطة BED و/ أو (PRC2 بمفرده؛ أو اختيارياً بالاتحاد مع نوع واحد آخر على الأقل من العوامل العلاجية.
وفي نموذج آخر » يُقدم الاختراع الحالي مستحضر اتحادي من شكل صلب solid form واحد
5 .تم اختياره من أي من النماذج الموصوفة أعلاه وعامل (عوامل) علاجية إضافية للاستخدام في
العلاج.
وفي نموذج آخرء يُقدم الاختراع الحالي اتحاد من شكل صلب واحد تم اختياره من أي من النماذج الموصوفة أعلاه وعامل (عوامل) علاجية إضافية للاستخدام المتزامن أو المتفصل في العلاج.
وفي نموذج آخرء يُقدم الاختراع الحالي مستحضر اتحادي من شكل صلب واحد تم اختياره من أي من النماذج الموصوفة أعلاه وعامل (عوامل) علاجية إضافية للاستخدام المتزامن؛ المتنفصل أو المتعاقب في علاج الأمراض أو الاضطرابات التي تحدث بسبب EED و/ أو 0802. يُمكن إعطاء الشكل الصلب المذكور كتركيبة صيدلانية pharmaceutical composition موصوفة هنا في هذا الاختراع.
وتتضمن الأمثلة على الأمراض أو الاضطرابات التي تحدث بسبب EED و/ أو (PRC2 على سبيل المثال لا الحصرء ورم الغدد الليمفاوية للخلايا 8 الكبيرة المنتشرة diffused large B cell
«lymphoma DLBCL الأورام اللمفاوية الجريبية «follicular lymphoma الأورام اللمفاوية AY) lymphomas « سرطان الدم deukemia الورم النخاعي المتعدد «multiple myeloma ورم الظهارة المتوسطة mesothelioma سرطان المعدة cgastric cancer ورم خبيث ريودي malignant rhabdoid tumor سرطان الكبد chepatocellular carcinoma سرطان البرومتاتا «prostate cancer سرطان الثدي breast carcinoma سرطان المرارة gallbladder cancer والقناة الصفراوية bile duct «cancer سرطان المثانة carcinoma 18006 أورام الدماغ brain tumors تتضمن ورم أرومي عصبي 0601001880008 ورم شفاني «schwannoma ورم ديقي glioma ورم أرومي دبقي «glioblastoma ورم نجمي astrocytoma سرطان عنق الرحم cervical cancer سرطان القولون colon cancer سرطان الجلد emelanoma سرطان بطانة الرحم cendometrial cancer سرطان المريء cesophageal cancer سرطان الرأس head cancer والرقبة neck cancer سرطان 45,0 lung cancer سرطان بلعومي أنفي ¢nasopharyngeal carcinoma سرطان المبيض covarian cancer سرطان البنكرياس pancreatic cancer سرطان الخلايا الكلوية renal cell carcinoma سرطان المستقيم crectal cancer سرطانات الغدة الدرقية thyroid cancers سرطان الغدة الجار درقية «parathyroid tumors أورام الرحم cuterine tumors والأورام اللحمية للأنسجة الرخوة soft tissue sarcomas 15 المختارة من الساركومة العضلية crhabdomyosarcoma RMS ساركوما كابوزي kaposi sarcoma ساركوما زليلية sarcoma 99007181» ساركوما عظمية osteosarcoma وساركوما Zul
.ewing’s sarcoma وفي نموذج آخرء يُقدم الاختراع الحالي طريقة لعلاج الأمراض أو الاضطرابات التي تحدث و أو مركب كبح embryonic ectoderm development EDD بسبب تطور ا لأديم الظهري الجنيني تشمل إعطاء مريض في حاجة Polycomb Repressive Complex PRC2 2 مجموعة البولي كومب 0 من عامل علاجي أول اختيارياً مع therapeutically effective amount لذلك كمية فعالة علاجياً عامل علاجي ثاني؛ حيث يكون العامل العلاجي الأول عبارة عن شكل صلب واحد تم اختياره من أي من النماذج الموصوفة أعلاه ويكون العامل العلاجي الثاني عبارة عن نوع آخر من العوامل العلاجية؛ حيث يتم اختيار الاضطرابات أو الأمراض من ورم الغدد الليمفاوية للخلايا 5 الكبيرة follicular الأورام اللمفاوية الجريبية «diffused large B cell lymphoma DLBCL المنتشرة 5 multiple الورم النخاعي المتعدد deukemia الأورام اللمفاوية الأخرى ¢ سرطان الدم lymphoma
¢myeloma سرطان المعدة ¢gastric cancer ورم خبيث ربودي «malignant rhabdoid tumor سرطان الكيد .hepatocellular carcinoma وفي نموذج آخرء يتم اختيار العامل (العوامل) العلاجية الإضافية المستخدمة في تركيبات صيدلانية pharmaceutical compositions اتحادية أو طرق اتحادية أو استخدامات اتحادية؛ من واحدة أو أكثر من؛ يُفضل واحد إلى ثلاثة؛ من العوامل العلاجية التالية: عوامل مضادة للسرطان anti-cancer agents أخرى» معدلات dimmunomodulators due lie عوامل مضادة للحساسية anti- allergic agents عوامل مضادة للغثيان anti-nausea agents أو مضادات للقيء canti-emetics مسكنات للألم ¢pain relievers عوامل حامية للخلية ccytoprotective agents وتوليفات منهم. وفي نموذج آخرء يُقدم الاختراع الحالي عملية تحضير الشكل البلوري م للمركب X حيث 0 يحتوي شكل م المذكور على أقل من 760.5 بالوزن من مذيب عضوي مترسب residual organic 0171 يُفضل أقل من 900.2 بالوزن من مذيب عضوي مترسب» يُفضل أكثر أقل من 960.1 بالوزن من مذيب عضوي مترسب. وفي نموذج آخرء يُقدم الاختراع Jal عملية تحضير الشكل البلوري أ للمركب X ؛ تشمل الخطوات: 1) تعليق 17-((5-فلورو-2؛ 3-ثنائي هيدرو بنزو فيوران -4-يل)ميثيل)-8-(2-ميثيل بيربدين-3-يل)-[1؛ .2 4إثلاثي أزولو[4» 3-ء]بيريميدين-5-أمين N-((5-Fluoro-2,3- dihydrobenzofuran-4-yl)methyl)-8-(2-methylpyridin-3-yl)-[1,2,4]triazolo[4,3- c]pyrimidin-5-amine (المركب (A في خليط من ماء ومذيب عضوي قابل للامتزاج في الماء ¢water-miscible organic solvent 2( تسخين المعلق الناتج إلى حوالي على الأقل 50" م؛ 3( تحويل المعلق الناتج إلى الصورة الحمضية لتكوين محلول نقي مع الاحتفاظ بدرجة الحرارة عند حوالي على الأقل 50" م؛ 4( وتقليل درجة الحرارة الخاصة بالمحلول الناتج لتحفيز تكوين بلورات للحصول على الشكل A من XS
Ag نموذج AT « يقدم الاختراع الحالي عملية تحضير الشكل البلوري أ للمركب X الذي يحتوي على أقل من 960.5 بالوزن من مذيب عضوي مترسب؛ يُفضل أقل من 960.3 بالوزن من مذيب عضوي (hile يُفضل أكثر أقل من 9160.1 بالوزن من مذيب عضوي (hile تشمل الخطوات: 1( تعليق 87-((5-فلورو-2؛ 3-ثنائي هيدرو بنزو فيوران-4-يل)ميثيل)-8-(2-ميثيل بيريدين-3-يل)-1[1» 2 4إثلاثي أزولو[4» 3-م]إبيريميدين-5-أمين N-((5-Fluoro-2.3- dihydrobenzofuran-4-yl)methyl)-8-(2-methylpyridin-3-yl)-[1,2,4]triazolo[4,3- c]pyrimidin-5-amine (المركب (A في خليط من ماء ومذيب عضوي قابل للامتزاج في الماء؛ 2( تسخين المعلق suspension الناتج إلى حوالي أو أكثر من 50" ta 3) تحويل المعلق الناتج إلى الصورة الحمضية لتكوين محلول نقي مع الاحتفاظ بدرجة 0 الحرارة عند حوالي على الأقل أو أكثر من 50" م؛ 4( وتقليل درجة الحرارة الخاصة بالمحلول الناتج لتحفيز تكوين بلورات للحصول على الشكل A من XS في نموذج آخرء يُقدم الاختراع الحالي عملية تحضير الشكل البلوري A للمركب X الذي يحتوي على أقل من 960.5 بالوزن من مذيب عضوي مترسب؛ تشمل الخطوات: 1) تعليق المركب GA خليط من ماء ومذيب عضوي قابل للامتزاج في الماء تم اختياره من المجموعة التي تتكون من ethanol Jeli) وأسيتون tacetone 2( تسخين المعلق الناتج إلى Moa 50 إلى 75"م؛ 3( تحويل المعلق الناتج إلى الصورة الحمضية لتكوين محلول نقي بإضافة محلول كلوريد الهيدروجين hydrochloride HCL بتركيز 0.5 في خليط من الماء ومذيب عضوي مذكور قابل 0 للامتزاج celal مع الاحتفاظط بدرجة الحرارة من حوالي 50 إلى 75"م؛ 4( وتقليل درجة حرارة المحلول لتحفيز تكوين بلورات prompt formation of crystals للحصول على الشكل A من المركب X في نموذج آخرء يُقدم الاختراع الحالي الشكل البلوري A للمركب X الذي تم الحصول عليه بواسطة عملية تشمل الخطوات: 1( تعليق /7-((5-فلورو-2؛ 3-ثنائي هيدرو بنزو فيوران-4-يل)ميثيل)-8-(2-ميثيل بيريدين-3-يل)-[1» 2 4إثلاثي أزولو[4» 3-م]إبيريميدين-5-أمين N-((5-Fluoro-2.3- dihydrobenzofuran-4-yl)methyl)-8-(2-methylpyridin-3-yl)-[1,2,4]triazolo[4,3-
clpyrimidin-5-amine (المركب (A في خليط من ماء ومذيب عضوي organic solvent قابل للامتزاج في الماء؛ 2) تسخين المعلق الناتج إلى حوالي أو أكثر من 50"م؛ 3( تحويل المعلق الناتج إلى الصورة الحمضية لتكوين محلول نقي مع الاحتفاظ بدرجة الحرارة عند حوالي أو أكثر من 50"م؛ 4( وتقليل درجة الحرارة الخاصة بالمحلول الناتج لتحفيز تكوين بلورات للحصول على الشكل A من XS في نموذج آخرء يُقدم الاختراع الحالي الشكل البلوري A للمركب X الذي يحتوي على أقل من 960.5 بالوزن من مذيب عضوي مترسب؛ يُفضل أقل من 9160.3 بالوزن من مذيب عضوي 0 متبقيء يُفضل أكثر أقل من 960.1 بالوزن من مذيب عضوي متبقي؛ الذي تم الحصول عليه بواسطة عملية تشمل الخطوات: 1( تعليق /8-((5-فلورو-2؛ 3-ثنائي هيدرو بنزو فيوران-4-يل)ميثيل)-8-(2-ميثيل بيريدين-3-يل)-[1» 2 4إثلاثي أزولو[4» 3-م]إبيريميدين-5-أمين N-((5-Fluoro-2.3- dihydrobenzofuran-4-yl)methyl)-8-(2-methylpyridin-3-yl)-[1,2,4]triazolo[4,3- cpyrimidin-5-amine 5 (المركب (A في خليط من ماء ومذيب عضوي قابل للامتزاج في الماء؛ 2( تسخين المعلق suspension الناتج إلى حوالي أو أكثر من 50"م؛ 3( تحويل المعلق الناتج إلى الصورة الحمضية لتكوين محلول نقي مع الاحتفاظ بدرجة الحرارة عند حوالي أو أكثر من 50"م؛ 4( وتقليل درجة الحرارة الخاصة بالمحلول الناتج لتحفيز تكوين بلورات للحصول على الشكل 0 م من المركب 3. وفي نموذج آخر ؛ يُقدم الاختراع الحالي الشكل البلوري م للمركب 3 الذي يحتوي على أقل من 960.5 بالوزن من مذيب عضوي مترسب؛ يُفضل أقل من 9160.3 بالوزن من مذيب عضوي متبقي؛ يُفضل أكثر أقل من 960.1 بالوزن من مذيب عضوي متبقي؛ الذي تم الحصول عليه بواسطة عملية تشمل الخطوات: 1) تعليق المركب م في خليط من ماء ومذيب عضوي قابل للامتزاج في الماء تم اختياره من المجموعة التي تتكون من ethanol Jeli) وأسيتون tacetone
2) تسخين المعلق الناتج إلى حوالي 0 إلى 75 ta” 3) تحويل المعلق الناتج إلى الصورة الحمضية لتكوين محلول نقي بإضافة محلول كلوريد الهيدروجين hydrochloride HCL بتركيز 0.5 في خليط من الماء ومذيب عضوي مذكور قابل للامتزاج بالماء» مع الاحتفاظ بدرجة الحرارة عند حوالي 50 إلى 75"م؛ 4( وتقليل درجة حرارة المحلول لتحفيز تكوين بلورات للحصول على الشكل A من المركب X وفي نموذج آخرء يُقدم الاختراع الحالي الشكل البلوري A للمركب X يُمكن الحصول عليه بواسطة عملية تشمل الخطوات: 1( تعليق /8-((5-فلورو-2؛ 3-ثنائي هيدرو بنزو فيوران-4-يل)ميثيل)-8-(2-ميثيل 0 بيريدين-3-يل)-1[1» 2 4إثلاثي أزولو[4» 3-م]إبيريميدين-5-أمين N-((5-Fluoro-2.3- dihydrobenzofuran-4-yl)methyl)-8-(2-methylpyridin-3-yl)-[1,2,4]triazolo[4,3- clpyrimidin-5-amine (المركب (A في خليط من ماء ومذيب عضوي organic solvent قابل للامتزاج في الماء؛ 2) تسخين المعلق الناتج إلى حوالي أو أكثر من 50"م؛ 3) تحويل المعلق الناتج إلى الصورة الحمضية لتكوين محلول نقي مع الاحتفاظ بدرجة الحرارة عند حوالي أو أكثر من 50"م؛ 4( وتقليل درجة Sal الخاصة بالمحلول الناتج لتحفيز تكوين بلورات للحصول على الشكل A من XS وفي نموذج آخر ؛ يُقدم الاختراع الحالي الشكل البلوري A للمركب X الذي يحتوي على أقل 0 من 160.5 بالوزن من مذيب عضوي مترسب»؛ يُفضل أقل من 160.3 بالوزن من مذيب عضوي متبقي» يُفضل أكثر أقل من 160.1 بالوزن من مذيب عضوي متبقي؛ الذي تم الحصول عليه بواسطة عملية تشمل الخطوات: 1( تعليق /8-((5-فلورو-2؛ 3-ثنائي هيدرو بنزو فيوران-4-يل)ميثيل)-8-(2-ميثيل بيربدين-3-يل)-[1؛ .2 4إثلاثي 51950 ]4 3 -»]إبيريميدين- 5-أمين N-((5-Fluoro-2,3- dihydrobenzofuran-4-yl)methyl)-8-(2-methylpyridin-3-yl)-[1,2,4]triazolo[4,3- 5 c]pyrimidin-5-amine (المركب (A في خليط من ماء ومذيب عضوي قابل للامتزاج في الماء؛ 2) تسخين المعلق الناتج إلى حوالي أو أكثر من 50"م؛
3( تحويل المعلق الناتج إلى الصورة الحمضية بإضافة محلول كلوريد الهيدروجين hydrochloride HCL لتكوين محلول نقي مع الاحتفاظ بدرجة الحرارة عند حوالي أو أكثر من 50"م؛
4( وتقليل درجة الحرارة الخاصة بالمحلول الناتج لتحفيز تكوين بلورات للحصول على الشكل A من XS
وفي نموذج آخرء يُقدم الاختراع الحالي الشكل البلوري A للمركب 6ل الذي يحتوي على أقل من 960.5 بالوزن من مذيب عضوي مترسب؛ يُفضل أقل من 9160.3 بالوزن من مذيب عضوي متبقي؛ يُفضل أكثر أقل من 160.1 بالوزن من مذيب عضوي متبقي؛ يُمكن الحصول عليه بواسطة عملية تشمل الخطوات:
1) تعليق المركب م في خليط من ماء ومذيب عضوي قابل للامتزاج في الماء تم اختياره
0 من المجموعة التي تتكون من إيثاتول suspension وأسيتون tacetone
2( تسخين المعلق suspension الناتج إلى حوالي 50 إلى 75"م؛
3( تحويل المعلق الناتج إلى الصورةٍ الحمضية لتكوين محلول نقي بإضافة محلول كلوريد الهيدروجين hydrochloride HCL بتركيز 0.5 في خليط من الماء ومذيب عضوي مذكور قابل للامتزاج بالماء» مع الاحتفاظ بدرجة الحرارة من حوالي 50 إلى 75/”م؛
4( وتقليل درجة حرارة المحلول لتحفيز تكوين بلورات للحصول على الشكل A من المركب كر
وفي نموذج AT يُقدم الاختراع الحالي عملية تحضير الشكل البلوري م للمركب X تشمل الخطوات:
1( تعليق /8-((5-فلورو-2؛ 3-ثنائي هيدرو بنزو فيوران-4-يل)ميثيل)-8-(2-ميثيل
0 بيريدين-3-يل)-11» 2 4إثلاثي أزولو[4» 3-م]إبيريميدين-5-أمين N-((5-Fluoro-2.3- dihydrobenzofuran-4-yl)methyl)-8-(2-methylpyridin-3-yl)-[1,2,4]triazolo[4,3- c]pyrimidin-5-amine (المركب (A في خليط من ماء ومذيب عضوي قابل للامتزاج في الماء؛
2) تسخين المعلق الناتج إلى حوالي على الأقل 50"م؛
3( تحويل المعلق الناتج إلى الصورة الحمضية لتكوين محلول نقي بحمض الهيدروكلوريد
hydrochloric acid 1161. 5 مع الاحتفاظ بدرجة الحرارة عند حوالي على الأقل 0م؛
4( وتقليل درجة الحرارة الخاصة بالمحلول الناتج لتحفيز تكوين بلورات للحصول على الشكل A من XS وفي نموذج آخرء يُقدم الاختراع الحالي عملية تحضير الشكل البلوري م للمركب ل الذي يحتوي على أقل من 160.5 بالوزن من مذيب عضوي مترسب؛ يُفضل أقل من 960.3 بالوزن من مذيب عضوي (hie يُفضل أكثر أقل من 960.1 بالوزن من مذيب عضوي متبقي؛ تشمل الخطوات: 1( تعليق /«-((5-فلورو-2؛ 3-ثنائي هيدرو بنزو فيوران-4-يل)ميثيل)-8-(2-ميثيل بيريدين-3-يل)-[1» 2 4إثلاثي أزولو[4» 3-م]إبيريميدين-5-أمين N-((5-Fluoro-2.3- dihydrobenzofuran-4-yl)methyl)-8-(2-methylpyridin-3-yl)-[1,2,4]triazolo[4,3- c]pyrimidin-5-amine (المركب (A في خليط من ماء ومذيب عضوي قابل للامتزاج في الماء؛ 2( تسخين المعلق suspension الناتج إلى حوالي أو أكثر من 50"م؛ 3( تحويل المعلق الناتج إلى الصورة الحمضية بحمض الهيدروكلوريك hydrochloric acid HCL لتكوين محلول نقي مع الاحتفاظ بدرجة الحرارة عند حوالي على الأقل أو أكثر من 50"م؛ 4( وتقليل درجة الحرارة الخاصة بالمحلول الناتج لتحفيز تكوين بلورات للحصول على الشكل A من XS 15 وفي نموذج آخرء يُقدم الاختراع الحالي عملية تحضير الشكل البلوري A للمركب X الذي يحتوي على أقل من 960.5 بالوزن من مذيب عضوي مترسب؛ تشمل الخطوات: 1) تعليق المركب م في خليط من ماء ومذيب عضوي قابل للامتزاج في الماء تم اختياره من المجموعة التي تتكون من إيثاتول ethanol وأسيتون tacetone 2( تسخين المعلق suspension الناتج إلى حوالي 50 إلى 75"م؛ 3( تحويل المعلق الناتج إلى الصورة الحمضية بحمض الهيدروكلوريك hydrochloric acid HCL لتكوين محلول نقي بإضافة محلول حمض الهيدروكلوريك hydrochloric acid HCL بتركيز 5 في خليط من الماء ومذيب عضوي مذكور قابل للامتزاج celal مع الاحتفاظ بدرجة الحرارة عن حوالي 50 إلى 75 4( تقليل درجة Slim المحلول لتحفيز تكوين بلورات للحصول على الشكل A من المركب 5 ل
وفي نموذج AT ؛ يُقدم الاختراع الحالي الشكل البلوري A للمركب X الذي تم الحصول عليه بواسطة عملية تشمل الخطوات: 1( تعليق /7-((5-فلورو-2» 3-ثنائي هيدرو بنزو فيوران-4-يل)ميثيل)-8-(2-ميثيل بيريدين-3-يل)-[1» 2 4إثلاثي أزولو[4» 3-م]إبيريميدين-5-أمين N-((5-Fluoro-2.3- dihydrobenzofuran-4-yl)methyl)-8-(2-methylpyridin-3-yl)-[1,2,4]triazolo[4,3- 5 clpyrimidin-5-amine (المركب (A في خليط من ماء ومذيب عضوي organic solvent قابل للامتزاج في الماء؛ 2) تسخين المعلق الناتج إلى حوالي أو أكثر من 50"م؛ 3( تحويل المعلق الناتج إلى الصورة الحمضية بحمض الهيدروكلوريك hydrochloric acid 1165.١ 0 لتكوين محلول نقي مع الاحتفاظ بدرجة الحرارة عند حوالي أو أكثر من 50"م؛ 4( وتقليل درجة الحرارة الخاصة بالمحلول الناتج لتحفيز تكوين بلورات للحصول على الشكل A من XS في نموذج AT ؛ and الاختراع الحالي الشكل البلوري A للمركب 3 الذي يحتوي على أقل من 960.5 بالوزن من مذيب عضوي مترسب cresidual organic solvent يُفضل Jil من 960.3 بالوزن من ude عضوي متبقي؛ يُفضل أكثر أقل من 960.1 بالوزن من مذيب عضوي متبقي؛ الذي تم الحصول عليه بواسطة عملية تشمل الخطوات: 1( تعليق 7<-((5-فلورو-2؛ 3-ثنائي هيدرو بنزو فيوران-4-يل)ميثيل)-8-(2-ميثيل بيريدين-3-يل)-[1» 2 4إثلاثي أزولو[4» 3-م]إبيريميدين-5-أمين N-((5-Fluoro-2.3- dihydrobenzofuran-4-yl)methyl)-8-(2-methylpyridin-3-yl)-[1,2,4]triazolo[4,3- clpyrimidin-5-amine 0 (المركب (A في خليط من ماء ومذيب عضوي قابل للامتزاج في الماء؛ 2) تسخين المعلق الناتج إلى حوالي أو أكثر من 50"م؛ 3( تحويل المعلق الناتج إلى الصورة الحمضية بحمض الهيدروكلوريك hydrochloric acid HCL لتكوين محلول نقي مع الاحتفاظ بدرجة الحرارة عند حوالي أو أكثر من 50"م؛ 4( وتقليل درجة الحرارة الخاصة بالمحلول الناتج لتحفيز تكوين بلورات للحصول على الشكل A 5 من XS في نموذج AT » يُقدم الاختراع الحالي الشكل البلوري A للمركب X الذي يحتوي على أقل من 960.5 بالوزن من مذيب عضوي مترسب؛ يُفضل أقل من 9160.3 بالوزن من مذيب عضوي
متبقي» يُفضل أكثر أقل من 160.1 بالوزن من مذيب عضوي متبقي؛ الذي تم الحصول عليه بواسطة عملية تشمل الخطوات: 1) تعليق المركب م في خليط من ماء ومذيب عضوي قابل للامتزاج في الماء تم اختياره من المجموعة التي تتكون من إيثانول وأسيتون؛ 2) تسخين المعلق الناتج إلى حوالي 50 إلى 75/”م؛ 3( تحويل المعلق الناتج إلى الصورة الحمضية بحمض الهيدروكلوريك hydrochloric acid HCL لتكوين محلول نقي بإضافة محلول بحمض الهيدروكلوريك hydrochloric acid HCL بتركيز 5 في خليط من الماء ومذيب عضوي مذكور قابل للامتزاج celal مع الاحتفاظ بدرجة الحرارة عند حوالي 50 إلى 2°75 4) وتقليل درجة حرارة المحلول لتحفيز تكوين بلورات للحصول على الشكل م من المركب كر وفي نموذج آخرء ph الاختراع الحالي الشكل البلوري A للمركب يُمكن الحصول عليه بواسطة عملية تشمل الخطوات: 1( تعليق 87-((5-فلورو-2؛ 3-ثنائي هيدرو بنزو فيوران-4-يل)ميثيل)-8-(2-ميثيل 5 بيربدين-3-يل)-[1؛ 2 4إثلاثني أزولو[41» 3 ]بيريميدين -5- أمين suspending N-((5-Fluoro- 2,3-dihydrobenzofuran-4-yl)methyl)-8-(2-methylpyridin-3-yl)-[1,2,4]triazolo[4,3- c]pyrimidin-5-amine (المركب (A في خليط من ماء ومذيب عضوي قابل للامتزاج في الماء؛ 2) تسخين المعلق الناتج إلى حوالي أو أكثر من 50"م؛ 3( تحويل المعلق الناتج إلى الصورة الحمضية بحمض الهيدروكلوريك لتكوين محلول نقي 0 مع الاحتفاظ بدرجة الحرارة عند حوالي أو أكثر من 50"م؛ 4( وتقليل درجة الحرارة الخاصة بالمحلول الناتج لتحفيز تكوين بلورات للحصول على الشكل A من XS وفي نموذج آخر »؛ يُقدم الاختراع الحالي الشكل البلوري A للمركب X الذي يحتوي على أقل من 960.5 بالوزن من مذيب عضوي مترسب؛ يُفضل أقل من 9160.3 بالوزن من مذيب عضوي متبقيء يُفضل أكثر أقل من 960.1 بالوزن من مذيب عضوي متبقي؛ الذي تم الحصول عليه بواسطة عملية تشمل الخطوات:
1) تعليق /1-((5-فلورو-2» 3-ثنائي هيدرو بنزو فيوران-4-يل)ميثيل)-8-(2-ميثيل بيريدين-3-يل)-[1» 2 4إثلاثي أزولو[4» 3-م]إبيريميدين-5-أمين N-((5-Fluoro-2.3- dihydrobenzofuran-4-yl)methyl)-8-(2-methylpyridin-3-yl)-[1,2,4]triazolo[4,3- c]pyrimidin-5-amine (المركب (A في خليط من ماء ومذيب عضوي قابل للامتزاج في الماء ¢water-miscible organic solvent 5 2( تسخين المعلق الناتج إلى حوالي أو أكثر من 50"م؛ 3) تحويل المعلق الناتج إلى الصورة الحمضية لتكوين محلول نقي مع الاحتفاظ بدرجة الحرارة عند حوالي أو أكثر من 50"م؛ 4( وتقليل درجة الحرارة الخاصة بالمحلول الناتج لتحفيز تكوين بلورات للحصول على الشكل 0 م من المركب 3. وفي نموذج AT ؛ يُقدم الاختراع الحالي الشكل البلوري A للمركب X الذي يحتوي على أقل من 960.5 بالوزن من مذيب عضوي مترسب؛ يُفضل أقل من 9160.3 بالوزن من مذيب عضوي متبقي؛ يُفضل أكثر أقل من 160.1 بالوزن من مذيب عضوي متبقي؛ يُمكن الحصول عليه بواسطة عملية تشمل الخطوات: 15 1( تعليق المركب SA خليط من ماء ومذيب عضوي قابل للامتزاج في الماء تم اختياره من المجموعة التي تتكون من إيثاتول ethanol وأسيتون tacetone 2) تسخين المعلق الناتج إلى حوالي 0 إلى 75 ta” 3( تحويل المعلق الناتج إلى الصورة الحمضية بحمض الهيدروكلوريك hydrochloric acid HCL لتكوين محلول نقي بإضافة محلول بحمض الهيدروكلوريك hydrochloric acid HCL بتركيز 0 0.5 في خليط من الماء ومذيب عضوي مذكور قابل للامتزاج celal مع الاحتفاظ بدرجة الحرارة عن حوالي 50 إلى 75”م؛ 4( وتقليل درجة حرارة المحلول لتحفيز تكوين بلورات للحصول على الشكل A من المركب X وفي النماذج الإضافية للعمليات المذكورة أعلاه لتحضير الشكل البلوري A للمركب X يُقدم الاختراع الحالي النسب المفضلة التالية لخليط المذيب:
نسبة خليط المذيب من water 11:0 ele و إيثيل الكحول Gua ethyl alcohol EtOH تكون inl الكحول ethyl alcohol EtOH من 80 إلى %100 بالوزن. نسبة خليط المذيب من ماء 1120 water وإيثيل الكحول 1601:0115:)011ه Cua ethyl تكون inl الكحول ethyl alcohol EtOH من 85 إلى %100 بالوزن. نسبة خليط المذيب من ماء 11:0 water وايثيل الكحول Cua ethyl alcohol EtOH تكون Jiu الكحول (ethyl alcohol EtOH 90 إلى 96100 بالوزن. نسبة خليط المذيب من ماء 1120 water وإيثيل الكحول 1601:0115:)011ه Cua ethyl تكون inl الكحول ethyl alcohol EtOH من 95 إلى %100 بالوزن. نسبة خليط المذيب من ماء 1120 water وإيثيل الكحول 1601:0115:)011ه Cua ethyl تكون Jil 0 الكحول ethyl alcohol EtOH من 85 إلى %95 بالوزن. نسبة خليط المذيب من ماء 11:0 water وايثيل الكحول Cua ethyl alcohol EtOH تكون إيثيل الكحول ethyl alcohol EtOH من 90 إلى 9695 بالوزن. وفي النماذج الإضافية للعمليات المذكورة أعلاه لتحضير الشكل البلوري A للمركب 6ل, يُقدم الاختراع الحالي نطاق درجات الحرارة المفضلة التالية للخطوة 2: يكون نطاق درجة الحرارة من 50 إلى 75 م. يكون نطاق درجة الحرارة من 60 إلى 75 م. يكون نطاق درجة الحرارة من 70 إلى 75 م. ويتم وصف النماذج المختلفة المعددة الخاصة بالاختراع هنا في هذا الاختراع. سيتم التعرف على أنه يُمكن دمج الخصائص المحددة في كل نموذج مع الخصائص المحددة الأخرى للحصول Lad 0 على نماذج الاختراع. من المفهوم Lad أن كل عنصر فردي في النماذج هو نموذج مستقل خاص به. وأصبحت الخصائص الأخرى الخاصة بالاختراع ظاهرة في سياق الوصف أعلاه للنماذج النموذجية التي يتم اعطائها لتوضيح الاختراع وليس الهدف منها الحصر. التعريفات aus 25 المصطلحات العامة المستخدمة في هذه الوثيقة وما يلي بشكل مفضل في سياق هذا الاختراع بالمعاني التالية؛ ما لم SH خلاف ذلك؛ حيث Sa استبدال المصطلحات الأكثر شيوعاً
أينما استخدمت؛ بشكل مستقل عن بعضها البعض؛ بتعريفات أو تبعية أكثر تحديداً؛ وبالتالي تحديد نماذج أكثر تفصيلاً للاختراع. يمكن فهم سمات ومميزات الاختراع بسهولة أكبر بواسطة هؤلاء ذوي المهارة العادية في المجال عند قراءة الوصف التفصيلي التالي. ينبغي إدراك أن بعض خصائص الاختراع؛ لأسباب الوضوح الموضحة أعلاه وأدناه في سياق نماذج منفصلة؛ يمكن أيضاً إقرانها لتشكيل نموذج فردي. وعلى العكس؛ يمكن أيضاً دمج سمات مختلفة للاختراع» لأسباب موجزة؛ موضحة في سياق نموذج واحد؛ بحيث تشكل توليفات فرعية منها. وينبغي تفسير المصطلح "ال" والمصطلحات المشابهة المستخدمة في سياق الاختراع الحالي (خاصة في سياق عناصر الحماية) ليغطي المفرد والجمع ما لم SX خلاف ذلك في هذه الوثيقة أو 0 يتناقض بوضوح مع السياق. وينبغي فهم جميع الأرقام التي تعبر عن كميات المكونات ونسب الوزن ودرجات الحرارة وما إلى ذلك والتي تسبقها كلمة "حول" بأنها تقديرات تقريبية بحيث (Ke استخدام تغيرات طفيفة أعلى العدد المذكور وأقل منه لتحقيق نفس النتائج إلى حدٍ كبير مثل الرقم المذكور. وبناءً على ذلك؛ ما لم يُشار إلى عكس ذلك؛ تعد المتغيرات العددية التي تسبق كلمة "حول" عبارة عن تقديرات تقرببية 5 يمكن أن تختلف باختلاف الخصائص المرغوية المطلوب الحصول عليها. على الأقل؛ وليس كمحاولة لحد تطبيق مبداً المكافئات على نطاق عناصر الحماية؛ ينبغي على الأقل تفسير كل متغير عددي في ضوء عدد الأرقام الكبيرة المذكورة وبتطبيق تقنيات التقريب العادية. وتُعد الأسماء المستخدمة في هذه الوثيقة لتمييز صورة محددة؛ على سبيل المثال gal الهيدرات monohydrate بالرمز Ha وما إلى ذلك» مجرد معرفات يجب تفسيرها وفقاً لمعلومات 0 الوصف المتوفر في هذه الوثيقة ولا تكون محدودة بحيث يتم استبعاد أي sale أخرى لها خصائص فيزيائية physical characteristics وخصائص كيميائية chemical characteristics مماثلة أو وتخضع جميع القياسات لخطاً تجريبي وتقع ضمن روح الاختراع. ويمكن تنفيذ جميع الطرق الموصوفة في هذ الوثيقة بأي ترتيب مناسب ما لم تتم الإشارة إلى 5 خلاف ذلك في هذه الوثيقة أو خلاف ذلك بوضوح مع السياق. يهدف استخدام أي وكل الأمثلة؛ أو
اللغة المثالية» على سبيل المثال "i الواردة في هذا الطلب فقط إلى إلقاء الضوءء بشكل أفضل على الاختراع ولا يشكل قيداً على نطاق الاختراع الذي تمت حمايته بخلاف ذلك. وتشير عبارة "'مقبول صيدلانياً "pharmaceutically acceptable إلى أن المادة أو التركيبة يجب أن تكون متوافقة كيميائياً compatible chemically و أو متوافقة سمياً compatible «toxicologically 5 مع المكونات الأخرى التي تشتمل على الصيغة و/ أو mammal lull التي تتم معالجتها بها. ووفقاً لظروف التشغيل؛ يتم الحصول على المنتجات النهائية للاختراع الحالي إما في صورة حرة (متعادلة) أو ملح. تقع كل من الشكل الحر وأملاح هذه المنتجات النهائية ضمن نطاق الاختراع. عند الرغبة؛ يمكن تحويل شكل واحد من المركب إلى شكل آخر. يمكن تحويل قاعدة أو حمض حر 0 إلى ملح؛ يمكن تحويل الملح إلى المركب الحر free compound أو ملح آخر؛ يمكن فصل خليط من مركبات أيزومرية isomeric compounds من الاختراع الحالي إلى أيزومرات isomers فردية. ويمكن تصنيع الأملاح المقبولة دوائياً pharmaceutically acceptable salts من الاختراع Jal من المركب الرئيسي الذي يحتوي على oa أساسي basic moiety أو oi حمضي acidic moiety بالطرق الكيميائية chemical methods التقليدية. بشكل عام؛ (Sa تحضير هذه الأملاح عن طريق تفاعل الأحماض الحرة of free acid الأشكال الأساسية base forms لهذه المركبات مع كمية متكافئة من القاعدة أو الحمض المناسب في الماء أو في مذيب عضوي organic solvent أو في خليط من الاثنين؛ بشكل عام؛ يفضل استخدام الأوساط غير المائية nonaqueous media مثل إيثر cether أسيتات إيقيل cethyl acetate إيثانول cethanol أيزويروبانول isopropanol أسيتونيتريل acetonitrile توجد قوائم من الأملاح المناسبة في المرجع Allen, L.V., Jr, ed., Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 22nd Edition, Pharmaceutical Press, 0 «London, UK (2012) والذي يتم دمج الاختراع الخاص بها في هذه الوثيفة كمرجع. كما استخدم في هذه الوثيقة؛ يشير المصطلح "شكل (أشكال) متعددة "polymorphs إلى شكل (أشكال) بلورية لها نفس البنية/ التركيب الكيميائي ولكن مع ترتيبات مكانية مختلفة للجزيئات و/ أو أيونات dons تشكل البلورات.
كما استخدم في هذه الوثيقة؛ يشير مصطلح "غير بلوري "amorphous إلى صورة صلبة لجزيء؛ ذرة؛ و/ أو أيونات غير بلورية. لا تُظهر المادة الصلبة غير البلورية نمط حيود الأشعة إكس definitive X-ray diffraction pattern النهائي . ولأغراض صيدلانية؛ تُعرّف 'المذيبات العضوية المتبقية organic solvents 6810001" في المستحضرات الصيدلانية بأنها مواد كيميائية عضوية organic volatile chemicals متطايرة تستخدم أو تنتج عند تصنيع مواد أو سواغات دوائية drug excipients أو عند تحضير منتجات عقاقير. لا تتم All) المذيبات العضوية المتبقية بالكامل عن طريق تقنيات التصنيع العملية. كما استخدم في هذه الوثيقة؛ يشير المصطلح Cold’ العضوي قابل للامتزاج بالماء water-" "miscible organic solvent إلى مذيب عضوي سائل عند درجة حرارة الغرفة ويبكون PRE للامتزاج 0 تماماً مع الماء؛ alg اختياره بصورة مفضلة من ethanol Jeli) والأسيتون .acetone كما استخدم في هذه الوثيقة؛ من المقرر أن يتضمن نمط حيود الأشعة إكس في المسحوق X-ray Powder Diffraction XRPD "الذي يشتمل على"عدد من القمم المختارة من مجموعة محددة من القمم؛ أنماط XRPD ذات قمم إضافية غير مدرجة في مجموعة محددة من القمم. وبشير 'تطور ١ لأديم الظهري الجنيني "embryonic ectoderm development EDD إلى 5 منتج البروتين protein الخاص بتطور الأديم الظاهر الجنيني للجينات. وبشير 'مركب كبح مجموعة البولي كومب 2 "Polycomb Repressive PRC2 إلى مركب كبح مجموعة البولي كومب 2 2 -Polycomb Repressive Complex وبشير مصطلح 'مرض أو اضطراب يسببه 7802 إلى أي مرض أو اضطراب يتم تنظيمه بشكل مباشر أو غير مباشر بواسطة PRC2 ويشمل ذلك؛ على سبيل المثال لا الحصرء أي مرض 0 أو اضطراب ينظمه BED بشكل مباشر أو غير مباشر. وبشير مصطلح "الأمراض أو الاضطرابات التي يسببها EED و/ أو 7802 إلى أمراض أو اضطرابات يتم تنظيمها بشكل مباشر أو غير مباشر بواسطة 880 و/ أو 01802. كما استخدم في هذه الوثيقة؛. يشتمل مصطلح "المريض "patient على جميع أنواع الثدييات .mammalian species كما استخدم في هذه الوثيقة؛» يشير المصطلح "خاضع "subject إلى حيوان. يكون الحيوان بشكل نمطي عبارة عن حيوان ثديي. يشير "الخاضع” أيضاً إلى أي كائن بشري أو غير بشري يمكن
أن يستفيد من العلاج بمثبط inhibitor نوع (BED يشير أيضاً خاضع ما على سبيل المثال إلى الرئيسات primates (مثل (humans ull » الأبقار cows الأغنام <sheep الماعز goats الخيول chorses الكلاب dogs القطط crabbits wu! ccats الجرذان emice (isl) rats الأسماك fish والطيور birds وما شابه ذلك. في نماذج معينة؛ يكون الخاضع Ble عن رئيسات. في نماذج أخرى أيضاً؛ يكون الخاضع إنساناً. وتشتمل الخواضع النمطية على البشر من أي عمر مع عوامل الخطر لمرض السرطان .cancer disease كما استخدم في هذه الوثيقة؛ يكون الخاضع "بحاجة إلى" علاج إذا أمكن أن يستفيد هذا الخاضع بيولوجياً biologically أو medically Luba أو من حيث نوعية الحياة من هذه المعالجة؛ يفضل إنسان. كما استخدم في هذه الوثيقة؛ يشير المصطلح inhibit bai 'تثبيط "inhibition أو Lid "inhibiting إلى تقليل أو قمع dlls أعررض» اضطراب؛ أو مرض معين؛ أو انخفاض ملحوظ في نشاط القيمة الأساسية لنشاط أو عملية بيولوجية. كما استخدم في هذه الوثيقة؛ يشير المصطلح "يعالج”»؛ "علاج" أو "treatment dallas’ أي مرض/ اضطراب disorder إلى علاج المرض/ الاضطراب في الثدييات» بصفة خاصة عند الإنسان» 5 وشمل: )1( تخفيف المرض/ الاضطراب؛ أي إبطاء أو الحد من أو تقليل تطور المرض/ الاضطراب؛ أو على الأقل واحد من الأعراض السريرية symptoms لدعتصناء؛ (ب) تخفيف أو تعديل المرض/ الاضطراب؛ أي التسبب في تراجع المرض/ الاضطراب؛ سواء جمدياً؛ (على سبيل المثال؛ تثبيت أعراض يمكن تمييزهاء أو من الناحية الفسيولوجية physiologically على سبيل المثال؛ تثبيت متغير فيزيائي «physical parameter أو كليهما. (ج) تخفيف أو تحسين متغير فيزيائي واحد على الأقل بما في ذلك تلك التي قد لا (Sa تمييزها بواسطة الخاضع؛ و/ أو (د) منع أو تأخير بداية أو تطور أو تقدم المرض أو الاضطراب من الحدوث في كائن ثديي cmammal على وجه الخصوص؛ عندما يكون هذا الكائن الثديي معرض للمرض أو الاضطراب (Sly لم يتم تشخيصه بأنه مصاب به. كما استخدم في هذه الوثيقة؛ يغطي المصطلح "يقي" أو 'وقاية "prevention المعالجة الوقائية أي الوقاية prophylaxis و/ أو تقليل المخاطر risk reduction لحالة مرضية تحت clinical dy yd) disease-state 5 في كائن ثديي؛ بصفة خاصة في الإنسان؛ بهدف تقليل احتمالية حدوثها. يتم اختيار المرضى للعلاج الوقائي بناء على العوامل التي من المعروف أنها تزيد من خطر معاناة حالة مرضية
سريرية مقارنة بعامة السكان. يمكن تقسيم العلاجات "الوقائية' إلى (أ) الوقاية أولية primary prevention (ب) والوقاية الثانوية .secondary prevention يتم تعريف الوقاية الأولية بأنها المعالجة في خاضع لم تظهر بعد لديه Als مرضية سريرية cclinical disease state بينما يتم تعريف الوقاية الثانوية بأنها تمنع حدوث ثاني لنفس الحالة المرضية السريرية أو ما شابهها. كما استخدم في هذه الوثيقة؛ يشتمل المصطلح "خفض المخاطر "risk reduction أو "تقليل المخاطر” على العلاجات التي تقلل من حدوث تطور حالة المرض السريري. على هذا all تعتبر طرق الوقاية الأولية والثانوية أمثلة لتقليل المخاطر. ويُقصد من المصطلح "كمية فعالة "therapeutically effective amount Ladle أن يتضمن 0 كمية من مركب الاختراع Mad تثير الاستجابة البيولوجية biological أو الطبية medical لخاضع معين» على سبيل المثال؛ تقليل أو تثبيط تطور الأديم الظهري الجنيني embryonic ectoderm development EDD و أو مجموعة البولي كومب 2 2 Repressive Complex مصسمعراهط أو تحسين الأعراض» تخفيف الحالات أو إبطاء أو تأخير تقدم المرض أو الوقاية من مرض أو اضطراب يسببه 0802. عند تطبيقه على توليفة؛ يشير المصطلح إلى كميات مقترنة من المكونات النشطة 5 التي تؤدي إلى التأثير الوقائي أو العلاجي؛ سواء تم إعطاؤه في توليفة؛ بالتسلسل أو في وقت واحد. ويتم تعريف الاختصارات كما استخدم في هذه الوثيقة؛ على النحو التالي: "80017" إيثانول "1x" cethanol لمرة واحدة»؛ 2x" لمرتين» "3" لثلاث مرات؛ للدرجة المثوية ثم" «degrees Celsius للمائي caqueous aq للعمود «column Col مكافئ أو مكافئات equivalent eq للجرام أو الجرامات ع aba all cgram أو الملي جرامات all emilligram mg أو اللترات .1 (Liter لمليليتر أو 0 ملليلترات emilliliter mL لميكرو لتر أو ميكرو لترات ¢microliter pL للطبيعي cnormal N للمولار cmolar M للمول أو ملي مول cmol M للناتومولار cnanomolar nM للمول أو المولات «mole mol للملي مول أو المللي مولات cmillimole mmol للدقيقة أو الدقائق minute min للساعة أو الساعات hour h لدرجة حرارة الغرفة room temperture rt لزمن الاحتجاز time RT «متادعاء» لطوال الليل 017 overnight للضغط الجوي atmosphere atm أرطال لكل بوصة pounds per days 5 نوم ¢square inch للتركيز .عدم «concentrate _للمائي وه caqueous لمشبع 5801:2160» للوزن الجزبئي cmolecular weight MW للميكروويف microwave mw/ pwave » لنقطة الذويان mass spectrometry MS/ Mass لقياس الطيف الكتلي weight Wt للوزن emelting point mp electrospray ionization mass spectroscopy للتحليل الطيفي الكتلي بالتأين بالرذاذ الكهربي Spec high resolution mass الدقة Me لمطياف الكتلة chigh resolution HR للدقة العالية (EST liquid chromatography mass لمطياف كتلة كروماتوجراف سائل ¢spectrometry HRMS high pressure liquid للكروماتوجراف السائل عالي الضغط spectrometry LC-MS 5 reversed-phase high- الطور العكسي لاستشراب السائل عاتي الدقة chromatography HPLC thin layer لكروماتوجراف الطبقة الرقيقة ¢performance liquid chromatography RP-HPLC nuclear magnetic resonance للتحليل الطيفي بالرنين المغناطيسي النووي chromatography tle nuclear Overhauser effect spectroscopy مطياف تأثير أوفرهاوزر النووي «spectroscopy NMR triplet t للثلاني cdoublet d مزدوج singlets فردي «delta 6 Wall ¢proton IH للبروتون nOe 0 لزيادة تشاكلية chertz Hz لهرتز <broad br للعربيض " cmultiplet m للمضاعف (quartet q للرياعي 8ج " " و "72 عبارة عن تسميات كيميائية »" 8" "R" "BB" «0 و" enantiomeric excess ee
فراغية stereochemical designations مألوفة لأحد المهرة في المجال.
الطرق العامة
تم استخدام الطرق التالية في الأمثلة التوضيحية؛ باستثناء ما تمت الإشارة إليه بخلاف ذلك. يمكن تحضير أشكال بلورية crystalline forms بواسطة مجموعة متنوعة من الطرق؛ Les في ذلك على سبيل المثال» التبلر crystallization أو إعادة التبلر recrystallization من مذيب 1 مناسب؛ التسامي csublimation النمو من مصهور»؛ تحويل الحالة الصلبة من طور AT التبلر من مائع فوق الحرج esupercritical fluid والرش النفاث jet spraying تتضمن تقنيات التبلر أو إعادة التبلر أشكال بلورية من خليط مذيب يتضمن؛ على سبيل المثال؛ تبخر المذيبء وخفض درجة حرارة المذيب؛ ويذور بلورية ccrystal seeding خليط مذيب فائق التشبع supersaturated solvent من الجزيء و/ أو الملح؛ التجفيف بالتجميد لخليط المذيب؛ وإضافة مضادات المذيبات antisolvents المذيبات المضادة إلى خليط المذيبات. يمكن استخدام تقنيات التبلر عالي الإنتاجية
لتحضير صور بلورية تتضمن الصور متعددة الأشكال .polymorphs 25 وبالنسبة لتقنيات التبلر crystallization techniques التي تستخدم مذيب ¢solvent يعتمد اختيار المذيب أو المذيبات Bale على عامل واحد أو أكثرء Jie قابلية ذويان المركب؛ تقنية التبلر
وضغط البخار vapor pressure للمذيب. يمكن استخدام توليفات من المذيبات؛ على سبيل المثال؛ يمكن إذابة المركب في مذيب أول للحصول على محلول؛ يليه إضافة مذيب مضاد لتقليل قابلية ذويان المركب في المحلول ولتوفير تشكيل البلورات. إن المذيب المضاد عبارة عن مذيب يكون فيه المركب له قابلية ذويان solubility منخفضة.
وفي إحدى طرق تحضير البلورات؛ يتم تعليق مركب و/ أو تقليبه في مذيب مناسب لتوفير eslurry Jada والذي (Kay تسخينه لتعزيز الإذابة promote dissolution يشير المصطلح 'ملاط"؛ كما استخدم في هذه asl إلى محلول مشبع للمركب؛ والذي يمكن أن يحتوي أيضاً على كمية إضافية من المركب ليوفر خليط غير متجانس من المركب ومذيباً عند درجة حرارة معينة.
ويمكن إضافة بلورات البذور seed crystals إلى أي خليط تبلر crystallization mixture 0 -لتعزيز التبلر. يمكن استخدام البذر للتحكم في نمو صورة معينة متعددة الأشكال أو للتحكم في توزيع حجم الجسيمات للمنتج البلوري Lcrystalline product بشكل ale توجد حاجة لبذور صغيرة الحجم لتحكم على نحو فعال في نمو البلورات في الدفعة (Sa batch توليد بذور صغيرة الحجم عن Gob ¢sieving Jail الطحن milling أو تشكيل بلورات في حجم المايكرو من بلورات كبيرة؛ أو بواسطة التبلر الدقيق للمحاليل .micro-crystallization of solutions ينبغي الحرص على أن طحن أو 5 تصغير البلورات بحجم الميكرو لا يؤدي إلى أي تغبير في صورة التبلر للصورة البلورية المطلوية (أي تغيير إلى صورة غير بلورية amorphous أو صورة بلورية polymorph أخرى) . ويمكن ترشيح خليط التبلر الُبرد تحت التفريغ vacuum ويمكن غسل المواد الصلبة المعزولة isolated solids بمذيب Jie clic مذيب sale] التبلر lll وتجفيفه تحت تطهير النيتروجين nitrogen N لتوفير الصورة البلورية المطلوية. (Kay تحليل المواد الصلبة المعزولة بواسطة تقنية 0 طيفية spectroscopic technique أو تحليلية analytical technique مناسبة؛ Jie الرنين المغناطيسي النووي nuclear magnetic resonance NMR في الحالة الصلبة أو الفحص التفاضلي للمسح الضوئي differential scanning calorimetry أو حيود أشعة إكس في المسحوق x-ray powder diffraction أو ما شابه ذلك؛ لضمان تشكيل الشكل البلوري المفضل للمنتج. يتم sale إنتاج الشكل البلوري الناتج بكمية أكبر من حوالي 9670 من الناتج المعزول؛ ويفضل أكبر من 9690 من الناتج المعزول؛ بناءً 5 على وزن المركب المستخدم أصلاً في إجراء التبلر. يمكن تجميع المنتج أو تمريره عبر مصفاة شبكية mesh screen لإخراج المنتج؛ إذا لزم الأمر.
ويمكن تحضير أشكال بلورية مباشرة من وسط التفاعل للعملية النهائية لتحضير المركب X ويمكن تحقيق ذلك؛ على سبيل المثال؛ من خلال الاستخدام في الخطوة العملية النهائية لمذيب أو خليط من المذيبات التي يمكن أن يتبلر منها المركب )1( بدلاً من ذلك يمكن الحصول على أشكال بلورية عن طريق تقنيات التقطير distillation أو إضافة المذيبات. تشتمل المذيبات المناسبة لهذا
الغرض؛ على سبيل المثال؛ على المذيبات غير القطبية nonpolar solvents المذكورة أعلاه والمذيبات القطبية solvents «ه01م»_بما في ذلك المذيبات القطبية البروتينية Jie protic polar solvents الكحولات calcohols والمذيبات القطبية غير البروتونية مثل الكيتونات ketones
حيود الأشعة إكس في المسحوق X-ray Powder Diffraction XRPD تم الحصول على بيانات حيود أشعة إكس في المسحوق XRPD باستخدام آنود CuKo مكتشف مع جهاز من نوع
Bruker 08 0 تم وضع عينات المسحوق على شريحة زجاجية وتمركزت في شعاع الأشعة إكس. بلغت مسافة كاشف العينة حوالي 30 cam تم دمج 3 إطارات. كان الإشعاع عبارة عن 60160 حيث 1.54180 انجستروم. تم جمع البيانات ضمن نطاق 2 <2 ثيتا 0 2 < 45 مع زمن تعرض يبلغ على الأقل 270 ثانية.
وتم تكرير المتغيرات الذرية المشتقة derived atomic parameters (الإحداثيات coordinates
5 وعوامل درجة الحرارة) من خلال المريعات الصغرى للمصفوفة الكاملة. كانت الدالة التي تم تصغيرها في عمليات التكرير refinements عبارة عن [Fel)® - |و5])ي2. يتم تعريف SF] [FINS [Fol +R بينما [Ff] م7/2(اء| - |م"]| ( Cua Ry = [Sy تكون w عبارة عن دالة ترجيح مناسبة بناءً على أخطاء في الكثافات التي تمت ملاحظتها. تم فحص خرائط الفرق في جميع مراحل التكرير. تم إدخال ذرات الهيدروجين hydrogen H في مواقع مثالية مع عوامل درجة حرارة نمطية متماثلة؛ ولكن لم
0 تتنوع متغيرات الهيدروجين 11 hydrogen
يا التحليل الوزني الحراري thermogravimetric TGA تم إجراء التحليل الحراري الوزني لكل صورة بلورية باستخدام أداة TGA من نوع TA Discovery لكل (las تم تطهير غرفة خلية [TGA العينة باستخدام 20 مل/ دقيقة من غاز النيتروجين 17 nitrogen عالي النقاء . تم إجراء معايرة الوزن weight calibration باستخدام الأوزان القياسية تحت تطهير purge النيتروجين 17 nitrogen بلغ معدل التسخين 10 م في الدقيقة في نطاق درجة حرارة يتراوح بين درجة حرارة الغرفة و300 م. تم رسم نسبة تغيير الوزن المثوية weight percentage change مقابل درجة حرارة العينة المقاسة .measured sample temperature الفحص التفاضلي لقياس الحرارة differential scanning calorimetry DSC تم إجراء الفحص التفاضلي لقياس الحرارة لكل صورة بلورية crystalline form باستخدام 0 جهاز Discovery DSC 18. لكل تحليل؛ تم تطهير غرفة خلية [DSC العينة ب 50 مل/ دقيقة من غاز النيتروجين 17 nitrogen عالي النقاء. تمت معايرة الجهاز بالإنديوم indium In عالي النقاء. بلغ معدل التسخين 10 درجات مثوية في الدقيقة في نطاق درجة حرارة تتراوح بين 30 و300 درجة مثوية. تم رسم تدفق call الذي تمت معادلته بواسطة وزن العينة؛ مقابل درجة حرارة العينة المقاسة. وردت البيانات بوحدات الوات 17/ جرام ع. تم رسم المخطط باستخدام قمم ماصة للحرارة endothermic peaks 5 تشير إلى أسفل ٠ تم تقييم القمة الماصة للحرارة endothermic melt peak (نقطة الانصهار (melting point لدرجة حرارة البدء التي تم استقرائها. امتصاص البخار الديناميكي 1175 Surface Measurement Systems
تم تنفيذ امتصاص البخار الديناميكي على أنظمة قياس السطح surface measurement
systems باستخدام أداه تمتاز بامتصاص البخار الديناميكي DVS تم تحميل ما يقرب من 10 مجم
من المادة في وعاء العينة sample pan تعرضت العينات لدورات امتصاص sorption / امتزاز desorption بنسبة 10 96 رطوية نسبية relative humidity RH على sx 9650 —%90 -960 -%90 -%50 من RH عند 25 درجة مثوية و50 درجة Agia تم تعيين Als التوازن المستهدفة لتغير الكتلة أقل من 960.002 خلال 5 دقائق؛ مع أقصى وأدنى فترات توازن تبلغ 10 و360 دقيقة
على التوالي. كان الغاز الناقل عبارة عن نيتروجين nitrogen N بمعدل تدفق 100 [de دقيفة. تتم معايرة النظام مع محاليل ملح مشبعة salt solutions 582001010. تم قياس تغير نسبة الوزن المئوية (76بالوزن) للعينة في كل مرحلة ورسماً تخطيطاً مقابل الضغط الجزئي المستهدف target partial
pressure 0
الرنين النووي المغناطيسي الرنين المغناطيسي النووي nuclear magnetic resonance NMR المستخدم في تمييز الأمثلة تم الحصول على أطياف TH NMR باستخدام مقاييس الطيف لتحويل أداة بروكير فوربيه Bruker Fourier transform spectrometers التي تعمل عند ترددات على النحو التالي: 'H NMR : 400 ميجا هرتز Wy لبروكير Bruker الرنين النووي المغناطيسي لنظير كريون 13 carbon- nuclear magnetic resonance *C NMR 13: 100 ميجاهرتز وفقاً لبروكير Bruker وردت بيانات الأطياف في النسق: التحويل الكيميائي chemical shift التعددية؛ عدد الهيدروجين 11 hydrogen يتم تحديد التحويلات الكيميائية في المجال السفلي بالجزء في المليون من المعيار الداخلي تترا ميثيل سيلان tetramethylsilane (وحدات 6؛ تترا ميثيل سيلان tetramethylsilane = صفر ey» في 0 المليون) و/ أو المشار إليها بقمم المذيب csolvent peaks والتي تظهر في أطياف الرنين النووي المغناطيسي لنظير الهيدروجين hydrogen-1 nuclear magnetic resonance 'H NMR في 2.49 5 في المليون ل «CDHSOCDs 3.30 جزءِ في المليون «CDHOD J 1.94 ل «CD3CN و 4 جزءِ من المليون ل «CDCl والتي تظهر في أطياف BCNMR في 39.7 جزءٍ في المليون ل «CD3SOCD; 49.0 جزء في المليون ل «CD30D و 77,0 جزءِ في المليون ل و[©00. كانت كل 5 أطياف PC NMR منفصلة البروتون proton أجريت القياسات عند درجة حرارة الغرفة أو تم تحديدها بطريقة أخرى ٠ تم حساب كمية بقايا المذيب على أساس تكاملات معظم الهيدروجين 11 hydrogen التمثيلي في أطياف HNMR المناظرة. الأمثلة تم تحضير الأمثلة التالية؛ تم عزلها وتشخيصها بإستخدام الطرق المكشوف عنها هنا. ليس 0 معني بالأمثلة التالية الحد من نطاق الإختراع. المثال 1 : تحضير المركب A (1-(5-فلورو-2, 3-ثنائي هيدرو بنزو فيوران-4-يل)ميثيل)-8- (2-ميثيل بيربدين-3-يل)-[1, 2, 4إثلاثي أزولو[4, 3] بيريميدين -5-أمين) (N-((5-Fluoro- 2,3-dihydrobenzofuran-4-yl)methyl)-8-(2-methylpyridin-3-yl)-[1,2,4]triazolo[4,3- c]pyrimidin-5-amine) 5 المركب الوسيط 3 : 8-برومو-5-(ميثيل ثيو)-[1, 2, 4] ثلاثي أزولو[4,. 3-»]بيريميدين -8 bromo-5-(methylthio)-[1,2,4]triazolo[4,3-c]pyrimidine
— 6 4 — NB.
NB NS أل ها حل C0 FF 8: 1 Br 3 i 7 i Ps NN 3 2 1 5برومو -4- هيدرازينيل -2- (ميثيل ثيو)بيريميدين 5-Bromo-4-hydrazinyl-2- (methylthio)pyrimidine (2) : إلى محلول من 5-برومو-4-كلورو-2- (ميثيل ثيو)بيريميدين -5 Bromo-4-hydrazinyl-2-(methylthio)pyrimidine 5 (1, 49.0 جرام» 0.205 مول) في الإيثانول ethanol )1000 مليلتر) أضيف هيدرازين hydrazine )21.5 جرام» 0.430 مول). قلب التفاعل عند درجة حرارة الغرفة لمدة 4 ساعات. رشح المعلق الناتج؛ غسل بواسطة الهيكسان hexane وجفف فراغياً aad المركب المعنون )44.1 جرام؛ %92( كمادة صلبة بيضاء. "H-NMR (400 MHz, [M+H]* - 234.9: 236.9. : DMSO-ds) 6 ppm 2.42 (s, 3H), 8.08 (s, IH). LC-MS 10 المركب الوسيط 3 : 5-برومو -4-هيدرازينيل-2-(ميثيل ثيو)بيريميدين 5-bromo-4- hydrazinyl-2-(methylthio)pyrimidine )2( )40.0 جرام» 0.17 مول) أذيب في 200 مليلتر ثلاثي إيتوكسي ميثان tricthoxymethane سخن الخليط بالإرتجاع وقلب sad 3 ساعات. ركز خليط التفاعل تحت فعل ضغط منخفض» نقى الباقى بالكروماتوجرافيا السربعة flash PE=1 : EA) chromatography : 15-1 : 1) ليعطي المركب المعنون (38.3 جرام» %92( كمادة صلبة بيضاء. 8.87 ppm 2.82 (s, 3H), 8.03 (s, 1H), ة (مك-امسمطاعم "H-NMR (400 MHz, [M+H]* = 245.0; 247.0. : (s, 1H). LC-MS المركب الوسيط AL : 8-برومو-17-((5-فلورو-2, 3-ثنائي هيدرو بنزو فيوران -4-يل)ميثيل)- [1, 20 لإثلاثي أزولو[4, 3 ]بيربميدين -5-أمين 8-bromo-N-((5-fluoro-2,3- dihydrobenzofuran-4-yl)methyl)-[1,2,4]triazolo[4,3-c]pyrimidin-5-amine Br Br Br Br F. ماجا .و" OL Ce OH oO 0 = 12م 8م م" All BocHN CN لاو و Cn — tn 0 0 0 3م 1.4م2 5م
2-برومو-4-(2, AED إيتوكسي إيثوكي)-1-فلورو بينزين 2-Bromo-4-(2,2- diethoxyethoxy)-1-fluorobenzene (1.1ه) : إلى محلول من 3-برومو-4-فلورو فينول -3 bromo-4-fluorophenol )500 جرام» 2.62 مول) و 2-برومو-1, 1-ثنائي إيثوكسي إيثان -2 cal 670) bromo-1,1-diethoxyethane 3.4 مول) في 2.0 مولار من ثنائي ميثيل فورماميد
Dimethylmethanamide DMF 5 أضيف كريونات البوتاسيوم 162003 Potassium carbonate )1085 جرام»؛ 7.86 مول) كجزء واحد. سخن المعلق عند 110"م وقلب طوال الليل تحت سطح النيتروجين ]1 «©ع01008. بعد التبريد لدرجة حرارة الغرفة؛ خفف التفاعل بواسطة 10.0 لتر ماء, وأستخلص بواسطة خلات ethyl acetate EtOAc Jay) )2.0 لتر x 3). غسل الطور العضوي organic phase بمحلول ملحي brine مرتين» جفف على كبريتات الصوديوم Sodium sulfate
0 50قده11 الغير مائي؛ رشح و ركز تحت فعل ضغط منخفض. نقي الباقي على السيليكا جل silica gel (خلات الإيثيل ethyl acetate EtOAc /هيكسان joa =hexane :100 إلى 5: 100( ليعطي المركب المعنون )810 aba %80( كزبت أصفر.
"H-NMR (400 MHz, methanol-d4) § ppm 1.27 (t, 6 H), 3.65 (q, 2 H), 3.78 (q, 2 H), 3.97 (d, 2 H), 4.82 (t, 1 H), 3.97 (d, 2 H), 6.84 (dd, 1 H), 7.04 (dd, 1 H), 7.13 (d, 1 H).
15 4-برومو-5-فلورو بنزو فيوران Al.2a) 4-Bromo-5-fluorobenzofuran بالطول مع الأيزومير المكاني (A1.2b regioisomer : إلى محلول من حمض البوليفوسفوريك Polyphosphoric cali 1324) Acid PPA 3.93 مول) في الطولوين (2.0 لتر) أضيف aha 810) ALL 2.62 (Use خلال 30 دقيقة عند 2°95 sad ساعتين. بعد التبريد لدرجة حرارة dial أضيف 4.0 لتر ماء -مثلج ببطء. أستخلص الخليط بواسطة إثير petroleum ether PE adi (2.0 لتر x 2), غسل
0 الطور العضوي المركب بواسطة محلول ملحي (2.0 لتر 7 2)؛ جفف على كبريتات الصوديوم ب50دد11 Sodium sulfate الغير مائي؛ رشح و ركز تحت فعل ضغط منخفض. نقي الباقي على السيليكا جل silica gel (خلات الإيتيل acetate EtOAc الإطاء/هيكسان =hexane 0 : 100 إلى 5 : 100( ليعطي خليط Al.2a و Al.2a) Al2b : 1.20 = 1: 0.7, 310 جرام؛ %55 الناتج) كزيت أصفر.
25 5-فلورو بينزو فيوران -4-كريونيتريل 5-Fluorobenzofuran-4-carbonitrile (1.3ه): إلى خليط من 81.28 و AL2b )310 جرام» 1.44 مول) وسيانيد الزنك zinc cyanide Zn(CN)2 )352 «alia 2.16 مول) في 1.0 لتر ثنائي ميقيل فورماميد Dimethylmethanamide DMF أضيف
تتراكيس (ثلاثي Jud فوسفان) البلاديوم (0) tetrakis(triphenylphosphine)palladium(0) Pd(PPhs)a )162 جرام؛ 0.14 مول) تحت سطح النيتروجين N 01008©60. سخن خليط التفاعل عند 0م و قلب لمدة 18 ساعة. بعد التبريد لدرجة حرارة الغرفة؛ خفف الخليط بواسطة 5.0 لتر من celal وأستخلص بواسطة خلات الإيئيل ethyl acetate EtOAc (1.0 لتر due .)2 xX الطور العضوي المركب بواسطة محلول ملحي (1 لتر)» جفف على كبريتات الصوديوم Sodium sulfate 1:50 الغير مائي؛ رشح وركز تحت Jeb ضغط منخفض. نقي الباقي بواسطة العمود السربع (الطور المتحرك: خلات الإيثيل [ethyl acetate EtOAc إثير نقطي petroleum ether PE = 70:1 في 30 دقيقة؛ وقت الإستبقاء<11 دقيقة؛ معدل السريان-<120 مليلتر/دقيقة) ليعطي المركب المعنون )92 جرام» 9640) كمادة صلبة بيضاء. 0 8.10 ,لل "H-NMR (400 MHz, methanol-d,) 8 ppm 7.07 (d, 1H), 7.30 (dd, 1H), 7.89 (dd, (dd, 1H). رباعي-بيوتيل((5-فلورو-2, 3-ثنائي هيدرو بنزو فيوران-4-يل)ميثيل)كريامات fer Butyl ((5-fluoro-2,3-dihydrobenzofuran-4-yl)methyl)carbamate (1.4ه) : إلى محلول من cals 44.5 3 276.4 مليمول وثنائي ثلاثي بيوتيل ديكريونات Di-tert-butyl decarbonate aha 90.0 300:0 5 414.6 مليمول في 0 لتر ميثانول methanol MeOH أضيف بلاديوم [Palladium Pd كريون © carbon 5 جرام» 9610 وزني. فرغ خليط التفاعل Wile بواسطة الهيدروجين 01 وقلب تحت سطح الهيدروجيني hydrogen H طوال الليل. رشح الخليط عبر السيليت؛ غسل بواسطة ميثانول methanol MeOH 300 مليلتر ” 2؛ ركز المرشح تحت Jad ضغط منخفض. أعيدت بلورة الباقي من إثير نفطي petroleum ether PE ليعطي المركب المعنون 61.0 جرام» 7693 0 كمادة صلبة بيضاء. ppm 1.38 (s, 9H), 3.21 (t, 2H), 4.12 (d, 2H), 4.53 (, ة 1180-40 "H-NMR (400 MHz,
[M- Bu+H]*=212.1. : 2H), 6.63 (dd, 1H), 6.86 (dd, 1H), 7.25 (br s, 1H). LC-MS 5-Fluoro-2,3- 3-ثنائي هيدرو بنزو فيوران-4-يل)ميثانامين 2-555 مليمول) 68.5 ala 18.3( Al.4 (1.5ه) : محلول من dihydrobenzofuran-4-yl)methanamine
5 في 50 مليلتر بحمض الهيدروكلوريك hydrochloric acid HCL / ثنائي أوكسان Dioxane )4
مول/لتر قلب عند درجة حرارة الغرفة لمدة 4 ساعات. ركز الخليط تحت فعل ضغط منخفض. خفف
الباقي بواسطة مذيب خليط ميثانول methanol MeOH : أسيتونتريل =Acetonitrile MeCN 10:1«
— 9 4 — 0 مليلتر: ؛ ثم أضيف كربونات البوتاسيوم «aly» 18.0 Potassium carbonate KaCO3 342.5 مليمول . سخن الخليط عند 00م وقلب لمدة 3 ساعات 6 برد إلى درجة حرارة الغرفة )= و ركز تحت Jad ضغط منخفض. نقي المنتج الخام على السيليكا جل silica gel ميثانول methanol 1 : خلات الإيثيل ethyl acetate EtOAc = 0 : 100 إلى 1 : 4 ليعطي المركب المعنون 92 جرام؛ 9680 cui أصفر. "H-NMR (400 MHz, methanol-dy) § ppm 3.27 (t, 2H), 3.77 (s, 2H), 4.56 (t, 2H), 6.59 (dd, [M+H]* = 168.1. : 1H), 6.81 (dd, 1H). LC-MS يح لل ب ¥ JET NE AN NA Ae A UE — ل 8 ١ 2 رع Dy ال 2 0 Be Stig Nad محل Al قاط 3 المركب الوسيط AT : خليط من ALS )1.41 جرام؛ 8.2 مليمول) و 8-برومو-5-(ميثيل ثيو)-[1, 2 لإثلاثي أزولو[4, 3-»إبيريميدين (3) 8-bromo-5-(methylthio)- [1,2,4]triazolo[4,3-c]pyrimidine (3) )1.0 جرام» 4.1 مليمول) سخن عند 40"م و قلب لمدة 16 ساعة. بعد التبريد لدرجة حرارة odd jal) خفف الخليط بواسطة خلات الإيثيل ethyl acetate EtOAc )35 مليلتر). رشح الراسب و غسل بواسطة خلات الإيثيل ethyl acetate EtOAc )3 مليلتر x 3), 5 جفف فاغياً ليعطىي المركب المعنون (1.0 جرام؛ 9667) كمادة صلبة بيضاء. 'H NMR (500 MHz, DMSO) 6 ppm 3.27 (t, 2H), 4.53 (t, 2H), 4.66 (d, 2H), 6.71 (dd, 1H), [M+H]* = 363.7; 365.7. : 6.95 (t, 1H), 7.85 (s, 1H), 8.75 (t, 1H), 9.48 (s, 1H). LC-MS Fa Faia, Lo LN NH de 0 م 1 Gt Lk CA iol ا ال لأس الم ماج ا للا حا لال اول 2 الع اا TOOL eT TT ee ال : يب ال 1 ws اا SEN Wo 7 ل 8 SE المثال 1 Al 20 إلى خليط من AL )40 مليجرام»؛ 0.110 مليمول) في 1 4-ثنائي أوكسان 1,4-dioxane )3 مليلتر)؛ أسيتونتريل (ills 0.30) Acetonitrile MeCN و الماء )0.30 مليلتر) أضيف (2-
ميثيل بيريدين-3 يل)#حمض بورونيك (2-methylpyridin-3-yl)boronic acid (30.1 مليجرام؛ 0 مليمول)؛ كربيونات البوتاسيوم 162003 Potassium carbonate )45.5 مليجرام» 0.330 (sede وتتراكيس | (ثلاثي | فينيل | فوسفان) | اللاديوم )0 tetrakis(triphenylphosphine)palladium(0) Pd(PhsP)s (12.69 مليجرام» 10.98 ميكرومول). قلب الخليط الناتج تحت سطح النيتروجين nitrogen عند 110"م لمدة 3 ساعات؛ برد إلى درجة حرارة الغرفة» ويخر تحت الفراغ. نقي الباقي على الكروماتوجرافيا السريعة flash chromatography ALE) كلورو الميثان dichloromethane DCM ميثانول :methanol MeOH 1) ليقدم =5))™N فلورو-2, 3-ثنائي هيدرو بنزو فيوران -4-يل)ميثيل)-8-(2-ميثيل بيريدين-3-يل)-[1, 2 4إثلاني أزولو[ .,4 3-ء]بيريميدين-5-أمين N-((5-fluoro-2,3-dihydrobenzofuran-4- yl)methyl)-8-(2-methylpyridin-3-yl)-[1,2,4]triazolo[4,3-c]pyrimidin-5-amine ~~ 0 كمادة صلبة
بيضاء )20 مليجرام» %46.0( (Saag بديل؛ تم تحضير 17-((5-فلورو-2, 3-ثنائي هيدرو بنزو فيوران -4-يل)ميثيل)- 58--ميثيل بيربدين-3-يل)- [1, 2, 4إثلاثي أزولو[4, 3-ع]إبيريميدين -5-أمين N-((5-fluoro- 2,3-dihydrobenzofuran-4-yl)methyl) -8-(2-methylpyridin-3-yl)-[1,2,4]triazolo[4,3- SYK c]pyrimidin-5-amine 5 إلى معلق من aba 25.5) Al 70 مليمول), 2-ميثيل-3-(4, 4 , 5-رباعي ميثيل-1, 3, 2-ثنائي أوكسا بورولان -2-يل)بيربدين 2-methyl-3-(4.4,5,5- tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)pyridine )30.6 جرام»؛ 140 _مليمول) وبيكرويونات الصوديوم 11211003 sodium bicarbonate )35.3 جرام» 420 مليمول) في محلول خليط من 1, 4-ثنائي أوكسان ع0ة«0نل-1,4 (300 مليلتر) و الماء )100 Canal (ills المركب PACla(dppf) 0 (5.94 جرام»؛ 612 مليمول). فرغ الخليط غازياً بواسطة النيتروجين 17 0160860 سخن عند 110"م لمدة ساعة. برد الخليط الناتج لدرجة حرارة الغرفة و ركز تحت Jad ضغط منخفض. نقي الباقي على كروماتوجرافيا العمود (خلات الإيثيل ethyl acetate EtOAc : ميثانول methanol MeOH = 0: 1) ليعطي 4 جرام من المنتج المرغوب به. 200 مليلتر من الأسيتون acetone أضيف إلى المنتج؛ وسخن المعلق الناتج عند 2°50 لمدة ساعتين. جمعت المادة الصلبة البيضاء بواسطة الترشيح 5 وجففت تحت الفراغ ليعطي 17-((5-فلورو-2, 3-ثنائي هيدرو بنزو فيوران -4 يل)ميثيل)-8-(2- die بيربدين-3-يل)-[1, 2, 4إثلاثني أزولو[4, 3-ء]إبيريميدين -5-أمين -5-000:0-2,3))-1/7
— 1 5 — dihydrobenzofuran-4-yl)methyl)-8-(2-methylpyridin-3-yl)-[1,2,4]triazolo[4,3- clpyrimidin-5-amine )13.6 جرام» %52( "H-NMR (500 MHz, DMSO-d) & ppm 2.40 (s, 3H), 3.33 ) 2H), 4.56 (t, 2H), 4.72 (s, 2H), 6.72 (dd, 1H), 6.96 (dd, 1H), 7.31 (dd, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.74 (d, 1H), 8.51 (d, 1H), (t, 1H), 9.49 (s, 1H). LC-MS : [M+H]* = 376.9. 5 8.72 JG 2: تحضير الشكل A من المركب X (10-((5-فلورو-2, 3-ثنائي هيدرو بنزو فيوران -4-يل)ميثيل)-8-(2-ميثيل بيريدين-3-يل)-[1, 2, 4]ثلاثي أزولو[4, 3-»]بيريميدين-5- أمين هيدروكلوريد ( (N-((5-Fluoro-2,3-dihydrobenzofuran-4-yl)methyl)-8-(2- methylpyridin-3-yl)-[1,2,4]triazolo[4,3-c]pyrimidin-5-amine hydrochloride) باستخدام 0 الأيزو برويانول isopropanol IPA (المدخل 1 في الجدول 2( إلى معلق من 17-((5-فلورو-2, 3-ثنائي هيدرو بنزو فيوران-4-يل)ميقيل)-8-(2-ميثيل بيريدين-3-يل)-1[1, 2, 4إثلاثي أزولو[4. 3-مإبيريميدين-5-أمين N-((5-fluoro-2,3- dihydrobenzofuran-4-yl)methyl) -8-(2-methylpyridin-3-yl)-[1,2,4]triazolo[4,3- c]pyrimidin-5-amine )6.0 جرام» 15.94 مليمول) في 100 مليلتر من (PA محلول بحمض الهيدروكلوريك hydrochloric acid HCL بتركيز 0.5 في الأيزو بروياتول isopropanol IPA )33.0 مليلتر» 16.50 مليلمول) أضيف قطرة بقطرة عند درجة حرارة الغرفة. قلب المعلق عند 2°50 لمدة 2 ساعة؛ ثم برد إلى درجة حرارة الغرفة لمدة 5 ساعات. جمعت المادة الصلبة الناتجة بواسطة الترشيح؛ وجففت عند 40"م تحت الفراغ Baal يومين ليقدم ملح الهيدروكلوريد hydrochloride salt من الشكل م من المركب X كمادة صلبة 'H NMR (DMSO-de) § (%98 alia 6.5) slay ppm 2.65 (s, 3H), 3.35 (t, 2H), 4.57 (t, 2H), 4.74 (d, 2H), 6.73 (dd, 1H), 6.97 (dd, 1H), 0 (s, 1H), 7.85 - 7.94 (m, 1H), 8.46 (d, 1H), 8.80 (dd, 1H), 9.07 (t, 1H), 9.58 (s, 1H). 7.83 [MHH]* = 376.9. LC-MS . حسبت كمية باقي المذيب على أساس ثوابت التكامل لمعظم الهيدروجينات hydrogens الممثلة في الطيف المقابل HNMR بشكل محدد؛ ثابت التكامل عند 5 4 كبقاً ل 6 هيدروجينات hydrogens من مجموعات الميثيل ل ١ لأيزو برويانول isopropanol 25 108 يكون 0.31« Lay ذلك لذ 3 هيدروجينات hydrogens من مجموعة الميثيل عند 2-ميثيل- بيريدين 2-methyl-pyridine عند 2.64 > 3. لذلك؛ تحسب نسبة المول ل الأيزو برويانول La : 4 .9-)6/ 0.31+1( 6 /0.31 : Jul<isopropanol IPA تحسب نسبة الأيزو برويانول isopropanol IPA في الوزن كالتالي: 0 )6/0.31(/ }376.38 + 36.46 +60 x )6/0.31({
= 960.74 (الوزن all (الأيزو برويانول «60=(isopropanol IPA الوزن الجزيثي (المركب =(A
0 والوزن الجزيئي (بحمض الهيدروكلوريك =(hydrochloric acid HCL 36.46({ المثال 3: تحضير الشكل A من المركب 3 17-((5-فلورو-2, 3-ثنائي هيدرو بنزو فيوران-4- يل)ميثيل)-8-(2-ميثيل بيريدين-3-يل)-11, 2 4إثلاثي أزولوله. 3-»ابيريميدين-5-أمين هيد روكلوريد N-((5-Fluoro-2,3-dihydrobenzofuran-4-yl)methyl)-8-(2-methylpyridin-3-yl)- [1,2,4]triazolo[4,3-c]pyrimidin-5-amine hydrochloride بإستخدام إيثيل الكحول ethyl
0ل alcohol EtOH/ (المدخل 7 في الجدول 2( إلى 4.0 جرام من 17-((5-فلورو-2, 3-ثنائي هيدرو بنزو فيوران -4-يل)ميثيل)-8-(2- ميثيل بيريدين-3-يل)-[1, 2, 4]ثلاثي أزولو[4, 3-»]إبيريميدين-5-أمين N-((5-fluoro-2,3- dihydrobenzofuran-4-yl)methyl)-8- (2-methylpyridin-3-yl)-[1,2,4]triazolo[4,3- 0 عمنسة-5-منل نستدرم[ء في مخبار 500 مليلتر أضيف 200 مليلتر من إيقيل الكحول ethyl alcohol 011/110 بنسبة 5/95 بالحجم؛ وقلب الخليط بالتقليب الميكانيكي «mechanical stirring سخن المعلق الناتج إلى 75"م بحمام الزيت وحفظ عند درجة الحرارة تلك لمدة ساعة. إلى المعلق المحفوظ عند 75"م؛ وحجم 23.38 مليلتر من بحمض الهيدروكلوريك hydrochloric acid HCL بتركيز 0.5 5 في إيثيل الكحول ethyl alcohol EtOH 1.1 متعادل Canal قطرة بقطرة. تحول الخليط صافي بعد إضافة حمض الهيدروكلوريك hydrochloric acid HCL 8 المحلول الناتج عند 75”م لمدة ساعتين. برد الخليط بعد ذلك إلى درجة حرارة الغرفة في 3 ساعات؛ والمركب X الناتج كمادة صلبة بيضاء (3.5 جرام؛ 9679.7) جمع بالترشيح وجفف لمدة 6 ساعات تحت الفراغ. حسبت كمية باقي إيثيل الكحول ethyl alcohol EtOH على أساس ثابت التكامل للهيدروجيني في الطيف JHNMR 0 بشكل محدد؛ ثابت التكامل عند 1.06 8 طبقاً ل 3 هيدروجينات من مجموعات الميثيل ل إيثيل الكحول ethyl alcohol EtOH يكون 0.01؛ بينما ذلك لذ 3 هيدروجينات hydrogen H من مجموعة الميثيل methyl group عند 2-ميثيل- بيريدين 2-methyl-pyridine عند 2.65 ك 3. لذلك؛ تحسب نسبة المول لإيثيل الكحول ethyl alcohol EtOH كالتالي: 0.01/ 3 (0.01+1 /3) <0.33 % بينما تحسب نسبة إيثيل الكحول ethyl alcohol EtOH في الوزن كالتالي: 46.07 x (3/0.01) x + 36.46 + 376.38(/ 5 )3/0.01({ = 960.04 الوزن الجزيئي Jil) الكحول ethyl alcohol
«46.07=(EtOH الوزن الجزيئي (المركب =(A 376.40 والوزن الجزيئي بحمض الهيدروكلوريك
.36.46 =hydrochloric acid HCL
المثال 4: تحضير النموذج الشكل أحادي الهيدرات monohydrate بالرمز Ha من المركب X
0 جرام من الشكل A من المركب X أضيف إلى 10 مليلتر من خليط الإيثانول
3 لمصمطء/الماء water HO بنسبة 3 :1 للحصول على معلق. قلب المعلق عند درجة حرارة الغرفة
لمدة 3 أيام . جمعت Salad) الصلبة الناتجة بواسطة الترشيح الفراغي vacuum filtration وجففت عند
درجة حرارة الغرفة طوال الليل. تم الحصول على النموذج Ha من المركب X (0.81 جرام) في
7 ناتج.
المثال 5 : تحضير النموذج ثنائي الهيدرات dihydrate بالرمز Hp من المركب X
10 0 مليجرام من الشكل م من المركب X أذيبوا في الكمية الأدنى من خلائط الأسيتون slalifacetone (1 : 1) عند 2°60 للحصول على محلول صافي clear solution بخر المحلول عند درجة حرارة الغرفة على مدار 3 إلى 5 أيام. جمعت المادة الصلبة الناتجة بواسطة الترشيح الفراغي vacuum filtration وجففت عند درجة حرارة الغرفة طوال الليل. تم الحصول على النموذج Hp من المركب X
ethyl الكحول di) بتركيز 0.5 في hydrochloric acid HCL تحضير بحمض الهيدروكلوريك 5 acetone أو أسيتون alcohol EtOH
0 مليلتر من ال بحمض الهيدروكلوريك hydrochloric acid HCL المركز المائي المتوفر تجارياً (9636.5؛ وزني/وزني, في الماء) أضيف إلى 96.0 مليلتر من إيثيل الكحول ethyl alcohol ol EtOH أسيتون acetone إختيارياً عند درجة حرارة منخفضة؛ خلط المحلول جيداً للحصول على
20 0.5 معياري بحمض الهيدروكلوريك hydrochloric acid HCL في إيثيل الكحول ethyl alcohol EtOH أو أسيتون .acetone إجراءات التجارب الملخصة في الجدول 2:
إلى 10 مليجرام من المركب 3 في قارورة العينة sample vial عند 2°50( أضيف المذيب المختار قطرة بقطرة. تم إيقاف إضافة المذيب عندما تم الوصول إلى محلول شفاف أو عندما وصلت
25 كمية المذيب إلى 1 مليلتر. قلب الخليط الناتج بإستمرار عند 2°50 لمدة ساعتين؛ ثم بردت لدرجة
حرارة الغرفة؛ وقلبت طوال الليل. الأجزاء الذائبة عند 2°50 ودرجة حرارة الغرفة تم تحديدها بواسطة الإمتزاجية homogeneity للخليط الناتج. إجراءات التجارب الملخصة في الجدول 3: التجارب كالمداخل 1 إلى 6 في الجدول 3 حدثت طبقاً للإجراء الموصوف في تكوين الملح في المثال 3 بالأعلى؛ لكن بمعايير مختلفة مدرجة في الجدول 3. الدوائيات pharmacology والمرافق utility كمكون أساسي في معقد مركب كبح مجموعة البولي كومب 2 Polycomb Repressive «Complex PRC2 لا يتسم تطور الأديم الظهري الجنيني embryonic ectoderm development EDD بنشاط إنزيمي enzymatic activity حقيقي. ومع ذلك؛ فهو يُعد هاماً لوظيفة 01802 مناسبة. 0 يرتبط EED ارتباطاً مباشراً ببروتين من نوع 1131227063 ويؤدي حدث الارتباط هذا إلى تحديد موضع معقد PRC2 إلى ركيزة الكروماتين chromatin substrate ويعمل على تنشيط نشاط إنزيم ناقلات ميثيل .methyltransferase يمكن أن Hig استهداف الموقع التفارغي Jala allosteric site الوحدة التنظيمية 280 الفرعية ل 0802 زاوية جديدة وفريدة من نوعها لتكون مفيدة أو مكملة للإستهداف المباشر لآلية المنافسة ل-5 أدينوسيل الميثيونين 8811 S-adenosylmethionine لمحسن wy 5 هومولوغ 2 zeste homolog 2 EZH2 أو 08©2. لذاء فإن استهداف Jie BED استراتيجية جذابة للغاية لتطوير علاج جديد لعلاج العديد من أشكال السرطان cancers على وجه الخصوص؛ توجد dala إلى جزيئات صغيرة تمنع نشاط PRC2 من خلال استهداف 880. جد الآن أن مشتقات تريازولو بيريميدين triazolopyrimidine derivatives كما تم الكشف عنها في الوقت الحالي مفيدة في استهداف BED لعلاج الأمراض أو الاضطرابات الناتجة عن BED أو PRC2 خاصة السرطانات .cancers 0 ويمكن توضيح فائدة المركب X من الاختراع الحالي باستخدام أي من إجراءات الاختبار التالية. تم تقييم المركب 6ل لقدرته على تثبيط نشاط PRC2 في معقد خماسي pentameric complex Rbap48 «EED «SUZI2 «EZH2 J و AEBP في الاختبارات الكيميائية الحيوية .biochemical تم تقييم قدرة مركبات الاختراع الحالي على تثبيط النشاط الخلوي ل PRC2 بواسطة تحليل المعالجة 5 بالمثيل لهيستون 113 ليسين 27 histone 113 lysine 27 methylation في سلالات الخلايا البشرية. تم اشتقاق قدرة المركب X على تثبيط السرطانات من قدرتها على تعديل النشاط في سلالات الخلايا
السرطانية البشرية human cancer cell التي تحمل تبعية خاصة على نشاط 0802 للحفاظ على النمو السرطاني. اختبار ارتباط تنافس الببتيد peptide من نوع EED-H3K27Me3 بواسطة AlphaScreen Jaw (حاجز»)
لتقييم فعالية المركبات في اختبار ارتباط تنافس من نوع (EED-H3K27Me3 تم تخفيف المركبات بشكل متسلسل 3 مرات في ثنائي ميثيل السلفوكسيد 01450 Dimethyl sulfoxide للحصول على إجمالي 12 تركيز. ثم تم نقل المركبات عند كل تركيز 75 نانو لتر لكل منها بواسطة أداة ناموسية الشكل إلى أطباق من نوع Perkin Elmer ProxiPlate plus بها 384 عين. تمت إضافة 8 ميكرو لتر من المحاليل المحتوية على 30 نانو مولار من بروتين من نوع EED (1-441)-His
0 و15 نانو مولار من ببتيد peptide بيوتين biotin من نوع- H3K27Me3 19 -33 في المحلول المنظم )25 ملي مولار من مركب هيبيس (HEPES يبلغ قيمة الأس الهيدروجيني 8؛ 960.02 من المركب بالاسم التجاري (Tween-20 960.5 من ألبومين المصل البقري bovine serum albumin BSA إلى العيون ثم حضانتها مع المركب لمدة 20 دقيقة. تم تحضير مزيج خرزات الكشف الخاصة بالنظام المعروف Wh سكرين AlphaScreen مباشرةً قبل استخدامه بواسطة خلط خرزات beads
5 مستقبل النيكل الخلابي nickel chelate acceptor وخرزات مانح ستريبتافيدين streptavidin donor بنسبة 1: 1 وفقاً لشركة بيركن إلمر Perkin Elmer رقم المنتج (N0.6760619C/M/R في المحلول المنظم buffer الموصوف أعلاه. ثم تمت إضافة 4 ميكرو لتر من مزيج خرزات الكشف إلى الطبق وحضانته في الظلام في درجة حرارة الغرفة لمدة 1 ساعة. بلغ التركيز النهائي للخرزات المانحة والمستقبلة 10 ميكرو جرام/ مل لكل منهما. تمت قراءة الأطباق بواسطة EnVision lea المتاح
0 من شركة بيركن PerkinElmer all باستخدام إعدادات AlphaScreen Taal) المهيأة للكشف عن الإشارة المثلى باستخدام مرشح 615 نانومتر» بعد إثارة العينة عند 680 نانومتر. تم استخدام إشارة الانبعاث عند 615 نانومتر لتحديد كمية تثبيط المركبات. تمت معادلة إشارات alphaScreen Taal) بناءً على القراءة القادمة من عينات المقارنة الموجبة (أقصى تحكم في الإشارة) والسلبية (أدنى تحكم في الإشارة) لإعطاء النسبة المئوية للأنشطة المتبقية. ثم كانت البيانات مناسبة مع معادلة استجابة
5 الجرعة باستخدام برنامج Helios المتاح من شركة نوفارتيس Novartis للحصول على قيم تركيز المادة الموافق للتثبيط النصفي inhibitory concentration ICso لقصتخمفصلفط. إن برنامج هيليوس
Helios عبارة عن برنامج لتحليل بيانات الاختبار داخلي متاح من شركة نوفارتيس Novartis باستخدام الطرق التي وصفها في المرجع -12:2025 Normolle, D.
P., Statistics in Medicine, Formenko, 1. et al, ComputerMethods and Programs in Biomedicine, 82, ;)1993( 2042 Sebaugh, J.
L., Pharmaceutical Statistics, 10:128-134 (2011); Kelly, C. et ;)2006( 31-37 ذ al., Biometrics, 46(4):1071-1085 (1990); and Kahm, M. et al., Journal of Statistical Software, 33(7): (2010) (grofit: Fitting Biological Growth Curves with R, pages 1-21, .available at http://www jstatsoft.org/) وتم فحص JS مركب لتحديد ما إذا كان يتداخل مع خرزات J.
AlphaScreen fase تخفيف المركبات كما هو موضح في القسم السابق؛ وتم إجراء الاختبار بإضافة 12 ميكرو لتر من 10 0 نانومولار من ببتيد -miniPEG-His6 peptide بيوتين biotin في المحلول المنظم buffer المذكور أعلاه وحضانته لمدة 20 دقيقة عند درجة حرارة الغرفة قبل إضافة الخرزات إلى 10 ميكرو Joba مل لكل منهما. ثم تمت حضانة الأطباق لمدة ساعة واحدة عند درجة حرارة الغرفة في الظلام قبل قراءتها على جهاز .EnVison اختبار مطياف كتلة كروماتوجراف سائل liquid chromatography mass spectrometry LC-MS تطور ا لأديم الظهري الجنيني embryonic ectoderm development EDD تم تخفيف المركبات التمثيلية representative compounds من الاختراع الحالي بشكل متسلسل وبشكل منفصل 3 مرات في AS ميثيل السلفوكسيد Dimethyl sulfoxide DMSO للحصول على إجمالي 8 أو 12 تركيز. ثم تم نقل مركبات الاختبار عند كل تركيز (120 نانو لتر لكل منها) بواسطة أداة ناموسية الشكل في طبق من نوع Perkin Elmer ProxiPlate 384 plus به 384 عين. 0 5 إضافة محاليل )6 ميكرو لتر) تبلغ 24 نانو مولار من معقد مركب كبح مجموعة البولي كومب Polycomb Repressive Complex PRC2 2 من النوع البري (WIPRC2) و2 ميكرو مولار من نوع SAM في محلول التفاعل المنظم (20 ملي مولار من المركب بالاسم التجاري (Tris الأس الهيدروجيني يبلغ 8.0 BSA 900.1 %0.01 من Triton 760.5 ملي مولار من ديثيوتريتول (Dithiothreitol DTT إلى العيون التي تمت حضانتها مع مركب الاختبار لمدة 20 دقيقة. تمت 5 إضافة محلول 6 ميكرو لتر من 3 ميكرو مولار من ركيزة الببتيد peptide 11312271120 (هيستون histone [113]21-44-بيوتين) في محلول تفاعل منظم لبدء كل تفاعل. تتضمن المكونات النهائية في محلول التفاعل 12 نانو مولار من معقد cWIPRC2 و1 ميكرو مولار من SAM و1,5 ميكرو
مولار من ببتيد peptide 11316270060 مع تركيز متفاوت من المركبات. تكونت عينة المقارنة الموجبة من الإنزيم enzyme 1 ميكرو مولار من SAM و 1,5 ميكرو مولار من الركيزة في غياب مركب الاختبار» وتكونت عينة المقارنة السلبية من 1 ميكرو مولار من SAM 1,55 ميكرو مولار من الركيزة فقط. تمت حضانة كل تفاعل عند درجة حرارة الغرفة sad 120 دقيقة؛ ثم توقف عن طريق إضافة 3 ميكرو لتر لكل محلول إخماد )%2,5 من TFA مع 320 نانو مولار من المكون d4- (SAH تم طرد خليط التفاعل بالطرد المركزي centrifuge (جهاز الطرد المركزي من نوع (Rotor A-4-62 «Eppendorf 5810 لمدة دقيقتين عند 2000 دورة في الدقيقة وقراءته على مواصفات الكتلة الثلاثية quadrupole mass spec لجهاز من نوع 4000 API مع رذاذ من نوع Turbulon المتاح من شركة ابلايد بيو سيستم Applied Biosystem مقترن مع جهاز من نوع Prominence UFLC 0 المتاح من شركة شيمادزو LShimadzu ثم تمت معادلة مستويات إنتاج نزيف في المنطقة تحت العنكوبتية Subarachnoid Hemorrhage SAH على أساس القيم القادمة من عينات المقارنة الإيجابية والسلبية لإعطاء نسبة في المائة من أنشطة الانزيم. ثم كانت البيانات متناسبة لمعادلة استجابة الجرعة باستخدام malin هيلوس Helios للحصول على قيم تركيز المادة الموافق للتثبيط
النصفي half-maximal inhibitory concentration ICso لمركب الاختبار. 5 اختبار معايرة مناعية مرتبطة بالإتزيم dallas) enzyme-linked immunosorbent assay ELISA
7 بالميقيل (methyl تم تخفيف المركبات التمثيلية للاختراع الحالي بشكل متسلسل وبصورة منفصلة 3 مرات في ثنائي ميثيل السلفوكسيد Dimethyl sulfoxide DMSO للحصول على إجمالي 8 أو 12 تركيز. ثم تمت إضافة المركبات إلى خلية GAOT التي تمت زراعتها في طبق به 384 عين عند التخفيف 0 بققدار 1: 500 للحصول على أعلى تركيز يبلغ 20 ميكرو مولار. تم Lad زراعة الخلايا لمدة 48 ساعة قبل إجراء معايرة مناعية مرتبطة بالإتزيم .enzyme-linked immunosorbent assay ELISA استخلاص الهستون extraction ع115)00: تم Jue الخلايا في طبق به 384 عين باستخدام ملح مشبع بالفوسفات X10) phosphate-buffered saline PBS من محلول ملح مشبع بالفوسفات phosphate-buffered saline PBS منظم 80 جم من كلوريد الصوديوم sodium chloride NaCl 5 المتاح من شركة سيجما sigma برقم 53014؛ 2 aha من كلوريد البوتاسيوم potassium chloride KCI المتاح من شركة سيجما sigma برقم 60128؛ 14.4 جم من فوسفات ثنائي الصوديوم Sodium
hydrogen phosphate Na;HPO4 المتاح من شركة سيجما sigma برقم 85136 2,4 جرام من فوسفات أحادي البوتاسيوم potassium dihydrogen phosphate KH2PO4 المتاح من شركة سيجما sigma برقم 09791 إلى 1 لتر من الماء؛ تبلغ قيمة الأس الهيدروجيني 7,4) وتحليله مع إضافة محلول Jas منظم lysis buffer (حمض الهيدروكلوريك hydrochloric acid HCL بتركيز 0.4« 45 ميكرولتر لكل عين). تم تحريك الطبق برفق عند 4 درجة مئوية لمدة 30 دقيقة. تمت معادلة ناتج تحليل الخلية مع محلول تعادل منظم )0,5 مولار من فوسفات صوديوم SUS القاعدة sodium «phosphate dibasic Na;HPO4 و الأس الهيدروجيني يبلغ 12,5 1 ملي مولار من ديثيوثريتول ¢Dithiothreitol DTT 36 ميكرو لتر لكل عين). تم تحربك الطبق لضمان خلط نواتج التحليل جيداً
قبل بروتوكول plas مناعية مرتبطة بالإتزيم .enzyme-linked immunosorbent assay ELISA بروتوكول معايرة مناعية مرتبطة با لإتزيم tenzyme-linked immunosorbent assay ELISA تم نقل نواتج تحليل الخلية إلى طبق به 384 عين وتم تعديل الحجم النهائي إلى 50 ميكرولتر لكل عين باستخدام ملح مشبع بالفوسفات .phosphate-buffered saline PBS تم إغلاق الطبق» وطرده مركزياً عند 2,000 دورة في الدقيقة لمدة دقيقتين وحضانته عند 4 درجات مئوية لمدة حوالي 16 ساعة. تم غسل الطبق بمحلول منظم من نوع X10TBS X1) TBST 135: 24.2 جم من مركب 5 ثلاثي أمينو الميثان Tris(hydroxymethyl)aminomethane المتاح من شركة سيجما sigma برقم «T6066 5 80 جرام من كلوريد الصوديوم sodium chloride NaCl المتاح من شركة سيجما sigma برقم 53014؛ إلى 1 لتر من الماء وضبط الأس الهيدروجيني إلى 7,6 باستخدام بحمض الهيدروكلوريك (hydrochloric acid HCL باستخدام 900.1 من المركب بالاسم التجاري Tween- 0. تمت إضافة محلول منظم لإعاقة النشاط من نوع (TBST ألبومين المصل البقري bovine serum albumin BSA 0 ¢%5 50 ميكرو لتر لكل (ope وتمت حضانة الطبق لمدة ساعة واحدة عند درجة Bla الغرفة. تمت إزالة محلول إعاقة النشاط المنظم وتمت إضافة الجسم المضاد الأولي primary antibody 30 ميكرو لتر لكل عين. تم إجراء التخفيفات التالية باستخدام محلول إعاقة نشاط منظم: للجسم المضاد ل H3K27me3 المتاح من شركة سيل سيجتلنج تيكنولوجي Cell Signaling Technology بكاتلوج رقم $9733 بلغ التخفيف 1: 1000؛ للجسم المضاد ل 11312270062 5 المتاح من شركة سيل سيجنلنج تيكنولوجي Cell Signaling Technology بكاتلوج رقم 9288 بلغ التخفيف 1: 100؛ للجسم المضاد antibody ل 113 المتاح من شركة ابكام Abcam بكاتلوج رقم
24834 بلغ التخفيف 1: 1000. تم تحضين الجسم المضاد الأولي في الطبق عند درجة حرارة الغرفة لمدة ساعة واحدة. تم غسل العيون باستخدام محلول من نوع TBST وحضانتها مع الجسم المضاد الثانوي لمدة 1 ساعة عند درجة حرارة الغرفة. للأجسام المضادة الثانوية؛ تم تنفيذ التخفيفات التالية باستخدام محلول إعاقة نشاط منظم: للجسم المضاد غير المتوافق مع أرنب المتاح من شركة جاكسون امينوربسيرتش Jackson ImmunoResearch برقم 111# -003-035؛ بلغ التخفيف 1: 0 والجسم المضاد غير المتوافق مع الفأر المتاح من شركة سيل سيجتلنج تيكنولوجي Cell Signaling Technology بكاتلوج رقم 7076؛ بلغ التخفيف 1: 1000. بعد 1 ساعة من الحضانة عند درجة حرارة الغرفة؛ تم غسل الأوعية باستخدام محلول من نوع 1357. تمت إضافة الركيزة للوميض الكيميائي المعزز substrate for enhanced chemiluminescence ECL المتاح من شركة 0 بيرس Pierce بالرقم 34080 عند 30 ميكرو لتر لكل عين وتم طرد الأطباق مركزياً عند 2000 دورة في الدقيقة لمدة دقيقتين. تمت قراءة الإشارة باستخدام قارئ بواسطة جهاز EnVision المتاح من شركة بيركن إلمر «:0610001028. تمت معايرة قراءات dallas 1131627 بميثيل methyl باستخدام إشارة 113 ثم تم حساب نسبة التثبيط المئوية مقابل العينات التي تمت معالجتها باستخدام ثنائي ise السلفوكسيد Dimethyl sulfoxide DMSO ثم تمت مطابقة البيانات مع منحنى استجابة الجرعة 5 باستخدام malin هيلوس Helios للحصول على قيم تركيز المادة الموافق للتثبيط النصفي half-
م1 maximal inhibitory concentration لمركب الاختبار.
تحليل بقعة ويسترن western blot analysis تم تحليل المركبات التمثيلية من الاختراع الحالي لتحديد قدرتها على تثبيط PRC2 بشكل انتقائي. تم إجراء تحليل بقعة ylang باستخدام تقنيات البيولوجيا الجزبئية القياسية standard molecular biology techniques 0 تم تحليل الخلية في محلول تحليل كبريتات لوريل الصوديوم sodium dodecyl sulfate SDS منظم المتاح من شركة ميليبور Millipore بكاتلوج رقم 163-20 وتم قياس تركيز البروتين بواسطة اختبار بروتين BCA المتاح من شركة بيرس Pierce بكاتلوج رقم بي اي-23221. الأجسام المضادة antibodies لبقع ويسترن: تم شراء مضاد من نوع 77112 بالرقم 3146 مضاد من نوع 113 بالرقم المرجعي 9715 مضاد من نوع H3Kdmel بالرقم المرجعي 5 9723 مضاد من نوع H3K4me2 بالرقم المرجعي 9725( مضاد من نوع H3K4me3 بالرقم المرجعي 9727( مضاد من نوع H3KIME2 بالرقم المرجعي 9753( مضاد من نوع H3K36me2
بالرقم المرجعي 9758 مضاد من نوع 11312270062 بالرقم المرجعي 9755 ومضاد من نوع 3 بالرقم المرجعي 9756 المتاح من سيل سيجتلنج تيكنولوجي Cell Signaling Technology المتواجدة في ولاية دانفرز؛ ماساتشوستس» الولايات المتحدة الأمريكية. تم شراء مضاد من نوع H3K9mel بالرقم المرجعي 395- 03« مضاد من نوع H3K27mel بالرقم المرجعي 448- 07« ومضاد من نوع H3K36mel بالرقم المرجعي 548 -07 المتاح من شركة ميليبور Millipore المتواجدة في ولاية ماساتشوستس؛ بيليركاء الولايات المتحدة الأمريكية. تم شراء مضاد من نوع H3K36me3 بالرقم المرجعي 09050-100د المتاح من شركة ابكام Abcam المتواجدة في ولاية كامبردج» الولايات المتحدة الأمريكية. تم شراء مضاد من نوع 13169083 بالرقم المرجعي 39161 المتاح من شركة أكتيف موتف Active Motif المتواجدة بكارلسباد؛ كاليفورنيا؛ الولايات المتحدة. وتعمل مركبات الاختراع الحالي على وجه التحديد على تثبيط إدخال ميثيل methylation على ركيزة 1121627 لمركب كبح مجموعة البولي كومب 2 Polycomb Repressive Complex .PRC2 ويمكن توضيح ذلك من خلال قدرتها على تثبيط H3K27me2 و 11312270163 في عدد من سلالات الخلايا السرطانية البشرية chuman cancer cell lines وتتضمن الأمثلة LIA عصوية rhabdoid cells 6401 وخلايا ليمغوما SU- «<KARPAS422 «WSU-DLCL2) lymphoma cells 5 01114). يتم توضيح الانتقائية مقابل عدد من علامات الميقيل «AY! methylation marks على سبيل المثال: tH3K36me3 ¢H3K9me2 ¢H3K4me2 و3عصس131279. تحليل تكاثر الخلايا analysis of cell proliferation تمت زراعة WAY الليمفاوية B للخلايا B cell lymphoma cell من نوع KARPAS422 باستخدام ظروف زراعة خلية قياسية في 8011-1640 المتاح من شركة إنفيتروجين Invitrogen 0 بكتالوج رقم 11875 يتم Alls) ب 9015 من مصل بقري جنيني fetal bovine serum FBS المتاح من شركة إنفيتروجين بكتالوج رقم 10099-141 في وسيلة تحضين incubator رطبة عند 37 درجة مئوية؛ 965 من ثاني أكسيد الكربون carbon dioxide CO2 لتقييم تأثير تثبيط PRC2 على تكاثر الخلاياء تم زرع الخلايا التي gan بشكل أسي بكثافة 1 x 10 5 خلية/ ملي لتر في طبق به 12 عين المتاح من شركة كورنينج Corning بكتالوج رقم 013515. بعد بذر «cell seeding LAAN 5 تمت إضافة مركب الاختراع الحالي إلى وسط الخلية (بتركيزات تتراوح من صفر إلى 100 ميكرو مولار» سلسلة تخفيف 3 مرات). تم تحديد أرقام الخلايا الحية viable cell كل 4-3 أيام لمدة تصل
إلى 4 يوماً باستخدام جهاز ,71-0511 المتاح من شركة بيكمان كولتر ‘Beckman Coulter في ol عد الخلاياء تم تجديد أوساط النمو الجديدة والمركب وانقسمت الخلايا مرة أخرى إلى كثافة تبلغ 1 10 خلية/ ملي لتر. يتم التعبير عن إجمالي عدد الخلايا كخلايا حية يتم تعديلها بالانقسام لكل ملي لتر. تم oli) منحنيات الاستجابة للجرعة dose response curves وقيم 150 باستخدام برنامج Prism app تحليل الخصائص الحركية الدوائية pharmacokinetic properties PK يمكن تحديد الخصائص الحركية الدوائية للمركبات كما تم الكشف عنها حالياً باستخدام البروتوكول الموضح أدناه. تمت إذابة مركب تمثيلي من الاختراع Jal في 9610 من بولي إيثيلين جلايكول Polyethylene glycol 0 له كتلة مولية faba 300 (gobs مول و 9010 من المكون بولي ايثيلين جلايكول 12 هيدروكسي ستيرات 15 polyethylene glycol 12-hydroxystearate Solutol HS و 0 الأس الهيدروجيني يبلغ 5 لمحلول أسيتات منظم acetate buffer للحصول على تركيز نهائي يبلغ 0,2 مجم / ملي لتر للإعطاء في الوريد intravenous IV وفي oral administration all .PO 15 بالنسبة لدراسات 016 للجرذان؛ تم استخدام إجمالي 3 oly ذكور sprague dawley لكل دراسة PK للجرذان عبر الوريد وفي الفم؛ على الترتيب. تم إعطاء محلول الصيغة عبر بلعة فردية single bolus عبر الوريد بمقدار 1 مجم / كجم والتغذية القسرية عبن الم single oral gavage بمقدار 2 مجم/ كجم على الترتيب. تم جمع lie الدم حوالي 150 ميكرو لتر عن طريق قنية في الشريان الرقبي jugular cannula عند نقاط زمنية مناسبة. بالنسبة لدراسة PK للفأرء تم استخدام إجمالي 12 فأر ذكور من نوع ICR للدراسة عبر الوويد وفي الفم؛ على الترتيب. تم إعطاء محلول الصيغة formulation solution عبر daly فردية عبر الوريد بمقدار 1 مجم / كجم والتغذية القسرية الفردية عبر الفم بمقدار 2 مجم/ كجم على الترتيب. تم جمع عينات الدم حوالي 150 ميكرو لتر عن طريق ثقب خلف الحجاج retro-orbital puncture حوالي 150 ميكرو لتر /فأر بعد تخديره بواسطة أيزوفلوران isoflurane أو عن طريق ثقب في القلب cardiac puncture 5 تجميع طرفي عند نقاط زمنية مناسبة =n) 3).
— 2 6 — وتم جمع العينات في أنابيب تحتوي على K3-EDTA وتخزينها على الثلج حتى الطرد المركزي. تم طرد عينات الدم مركزياً عند حوالي 8000 دورة في الدقيقة لمدة 6 دقائق عند 8-2 درجة مثوية؛ وتم فصل البلازما plasma الناتجة وتخزينها مجمدة عند حوالي -80 درجة مثوية. بعد إضافة المعيار الداخلي؛ تم حساب عينات البلازما بواسطة قياس الطيف الكتلي mass spectrometry 115 / مطياف كتلة كروماتوجراف سائل liquid chromatography mass spectrometry LC-MS باستخدام منحنى المعايرة. تم حساب متغيرات La PK في ذلك المنطقة الواقعة تحت منحنى التركيز carea under concentration curve AUC متوسط زمن البقاء cmean residence time MRT خلوص البلازما cplasma clearance CI حجم الحالة الثابتة للتوزيع steady state volume of distribution jae Vdss نصف الإزاتة «elimination half-life ti» أقصى تركيز maximum concentration «(Cmax 0 زمن أقصى تركيز time of maximum concentration (Tmax والتوافر البيولوجى bioavailability عبر الفم (نسبة مئوية من (F باستخدام المعادلات التالية: AUC = Goat oF 1 auc لاا مي Poa AW ا ]#1 + عبارة عن الزمن Sle Cy time عن تركيز البلازما plasma concentration في الزمن ¢(t) Dosey عبارة عن جرعة للإعطاء عن طريق الوريد administration 1017600115؛ 3 Doseoral عبارة 5 عن جرعة للإعطاء عن طريق الفم .oral administration Cl =Dose /AUC x MRT 0.693 حدر Vdss = Cl * MRT F %= (Dosey Xx AUC) / Dosegral Xx AUCy) x 100% 0 بروتوكول لاختبار قابلية ذويان التوازن عالي الإنتاجية تم أولاً إذابة مركبات الاختراع Jal عند 10 ملي مولار في ثنائي ميثيل السلفوكسيد Dimethyl sulfoxide DMSO النقي. ثم تم نقل 20 ميكرولتر من محلول AS ميثيل السلفوكسيد Dimethyl sulfoxide DMSO خام بعد ذلك إلى 6 عيون على طبق به 96- عين. تم تجفيف مذيب ثنائي ميثيل السلفوكسيد Dimethyl sulfoxide DMSO باستخدام مبخر مذيب عن طريق جهاز GeneVac 5 عند 30 درجة مئوية؛ وتفريغ يبلغ 100 باسكال لمدة ساعة واحدة. بعد إضافة 200
ميكرولتر من المحاليل المنظمة buffer solutions (الأس الهيدروجيني يبلغ 6,8؛ أو محلول من نوع ((FaSSIF تم إغلاق الطبق ورجه عند 160 دورة في الدقيقة لمدة 24 ساعة عند درجة حرارة الغرفة. تم طرد الطبق مركزياً عند 3750 دورة في الدقيقة لمدة 20 دقيقة؛ وتم خلط 5 ميكرو لتر من المادة الطافية مع 495 ميكرولتر من ميثانول methanol MeOH / ماء 11:0 water (بنسبة 1:1). تم تحضير 0,01 ميكرو مولارء 0.1 ميكرو مولارء؛ 1 ميكرو مولارء؛ 10 ميكرو مولار من المحاليل الخام stock solutions عن طريق سلسلة من التخفيفات لمنحنيات المعايرة «calibration curves تم تحديد كمية المادة الطافية supernatant بواسطة كروماتوجراف السائل عالي الضغط high pressure liquid chromatography HPLC أو LC - MS باستخدام منحنى المعايرة. تم تحديد قابلية ذويان التوازن عالي الإنتاجية بناءً على تركيز المادة الطافية -supernatant 0 دراسات الفعالية في نموذج طعم خارجي في DW أجريت جميع التجارب التي أجربت في إناث ol عارية في منشأة معتمدة من جمعية التقييم والاعتماد الدولية لرعاية الحيوان بالمختبر Association for Assessment and Accreditation of Laboratory Animal Care AAALAC تم الاحتفاظ بالحيوانات تحت ظروف محددة خالية من مسببات الأمراض specific-pathogen-free SPF في أقفاص تهوية فردية عند درجة حرارة ورطوية 5 ثابتة (أي 26-20 درجة مئوية؛» 1670-40) مع 5 حيوانات أو أقل في كل قفص. وللحيوانات Gal) في الحصول على طعام حبيبي جاف معقم بالإشماع irradiation sterilized dry granule food ومياه شرب معقمة. sterile drinking water تمت الموافقة على جميع الإجراءات والبروتوكولات من قبل رعاية واستخدام الحيوان المؤسسية. تم زراعة Karpas 422 WAN في الخلايا الليمفاوية البشرية للخلايا B B cell lymphoma 0 في وسيط من نوع RPMI-1640 المتاح من شركة جيباكو Gibco بالرقم 093- 11875 يتم استكماله ب 9015 من مصل بقري جنيني fetal bovine serum FBS المتاح من شركة جيباكو Gibco بالرقم المرجعي 10099-141 5 %1 محلول البنسلين الستريتومايسين Penicillin Streptomycin solution المتاح من شركة جيباكو Gibco بالرقم المرجعي 15140-122 عند 37 درجة مئوية في جو من 5 من ثاني أكسيد الكريون carbon dioxide CO» في الهواء. تم الاحتفاظ بالخلايا في مزارع 5 التعليق suspension cultures بتركيزات تتراوح بين 0,5 - 2 » 10 5 خلية / مل. تم تقسيم الخلايا في 1 كل 4-2 أيام. لإنشاء نماذج ورم طعم أجنبي xenograft tumor وتم تجميع الخلاياء
تعليقها في ملح مشبع بالفوسفات (phosphate-buffered saline PBS خلطها مع خليط بالاسم التجاري Matrigel المتاح من شركة بي دي بيوساينس BD Bioscience بنسبة حجم 1: 1 بتركيز x] 10 " خلية / ملي لتر ثم حقنها تحت الجلد في الخاصرة اليمنى لفئران من نوع balb/e عارية المتاح من مختبرات فيتال ريفر Vital River بتركيز يبلغ x5 10 © خلية لكل حيوان.
تم تشكيل المركب في صورة معلق في 960.5 من ميثيل سليلوز methyl cellulose MC و900.5 من بولي سوريات 80 80 polysorbate المتاح بالاسم التجاري توين 80 80 Tween في محلول منظم 50 مللي مولار له أس هيدروجيني يبلغ 6.8 (تم تحضيره في المنزل وفقاً لدستور الأدوية | لأمريكي (United States Pharmacopeia USP وتم إعطاؤه عن طريق الفم بالتغذية القسرية بجرعات محددة.
وقد بدأ العلاج عندما وصل متوسط حجم الورم tumor إلى 300-100 Jas تم رصد نمو الورم وأوزان الجسم على فترات منتظمة. تم قياس أكبر قطرين» العرض 17 width والطول length آ» لأورام الطعم الخارجي يدوياً بالفرجار calipers وتم تقدير حجم الورم باستخدام الصيغة: x 0.5 .L x W? وعند الاقتضاء؛ يتم عرض النتائج في صورة متوسط + مجهر إلكتروني ماسح canning electron microscope SEM 5 تم تنفيذ الرسومات البيانية والتحليل الإحصائي باستخدام برنامج GraphPad Prism 0 تم تحليل بيانات الورم وتغيير وزن الجسم إحصائياً. إذا تم توزيع التباينات في البيانات بشكل طبيعي (اختبار بارتليت Bartlett للاختلافات المتساوية)» تم تحليل البيانات باستخدام تحليل التباين الأحادي في اتجاه one-way analysis of .variance ANOVA als مع اختبار post hocDunnet للمقارنة بين العلاج ومجموعة المقارنة. تم استخدام اختبار post hocTukey 0 لمقارنة بين المجموعات. بخلاف ذلك؛ تم استخدام اختبار Kruskal-Wallis المصنف بعدياً Dunn كمقياس للفعالية؛ يتم احتساب قيمة النسبة المثوية للورم المعالج 1 [treated الورم المقارن control © في نهاية التجرية وفقاً لما يلي: (ه حجم A / Esl حجم (Ssh *100 تم حساب انحسار الورم وفقاً لما يلي: ه/حجم الورم نات A) 25 حجم Af dsl حجم CR عند +( *100
— 5 6 — حيث Jie متوسط أحجام الورم tumor volumes متوسط أحجام الورم في يوم التقييم ناقص تم اختبار 8-((5-فلورو-2؛ 3-ثنائي هيدرو بنزو فيوران-4-يل)ميثيل)-8-(2-ميثيل بيربدين-3-يل)-[1» .2 4إثلاثي أزولو[4 3-ء]بيريميدين-5-أمين N-((5-fluoro-2,3- dihydrobenzofuran-4-yl)methyl)-8 -(2-methylpyridin-3-yl)-[1,2,4]triazolo[4,3- 5 c]pyrimidin-5-amine في اختبارت (a) EED ارتباط Alphascreen الكيفي» MS=LC (b) الكيفي (c) معايرة مناعية مرتبطة بالإتزيم enzyme-linked immunosorbent assay ELISA الكيفي الموصوفة أعلاه واكتشاف أن لديه نشاط تطور ١ لأديم الظهري الجنيني embryonic ectoderm development EDD مثبط. 0 قيم تركيز المادة الموافق للتثبيط النصفي half-maximal inhibitory concentration ICso تسمية الاتحاد الدولى للكيمياء البحتة والتطبيقية | )2( (b) 0( ICso International Union of Pure and Applied ]1 ]1 Chemistry IUPAC (ميكرومولار) | (ميكرومولار) | (ميكرومولار) 17-((5-فلورو-2؛. 3-ثنائي هيدرو بنزو فيوران-4-يل)ميثيل)-8-(2-ميثيل بيربدين- ] 0.0059 0.0089 0.0026 3يل)-[1 2 4إثلاني ازولو[4» 3- ©]بيريميدين - 5-أمين تكون الأنشطة المضادة ad) antiproliferative activities HSH تركيز المادة الموافق للتثبيط النصفي (half-maximal inhibitory concentration ICs في خلية ليموفوما الخلية B KARPAS422 بعد 14 يوم من العلاج 2 1 -((5-فلورو-2؛ 3-ثنائي هيدرو بنزو فيوران -4- يل)ميثيل)-8-(2-ميثيل بيريدين-3-يل)-[1؛ 2 DUE أزولو[4» 3-]بيريميدين -5-أمين N- ((5-fluoro-2,3-dihydrobenzofuran-4-yl) methyl)-8-(2-methylpyridin-3-yl)- 5 [1,2,4]triazolo[4,3-c]pyrimidin-5-amine عبارة عن 0.0030 ميكرومولار. ووفقاً لذلك؛ تم اكتشاف 18-((5-فلورو-2؛ 3-ثنائي هيدرو بنزو فيوران-4-يل)ميثيل)- 8-(2-ميثيل بيريدين-3-يل)-[1؛ 2؛ 4إثلاني أزولو[4 3 -»]إبيريميدين - 5-أمين N-((5-fluoro- 2,3-dihydrobenzofuran-4-yl) methyl)-8-(2-methylpyridin-3-yl)-[1,2,4]triazolo[4,3- c]pyrimidin-5-amine ~~ 0 أنه يُنبط 280 ومن ثم يكون مفيد في علاج الأمراض أو الاضطرايات
المرتبطة بتطور ١ لأديم الظهري الجنيني embryonic ectoderm development EDD ومركب كبح مجموعة البولي كومب 2 «Polycomb Repressive Complex PRC2 التي تتضمن» على سبيل المثال لا الحصر ورم الغدد الليمفاوية للخلايا B الكبيرة المنتشرة diffused large B cell lymphoma ١ <DLBCL لأورام اللمفاوية الجريبية ١ follicular lymphoma لأورام اللمفاوية ١ lymphomas لأخرى ‘ سرطان الدم منصععله»» الورم النخاعي المتعدد «multiple myeloma ورم الظهارة المتوسطة ¢mesothelioma سرطان المعدة ¢gastric cancer ورم خبيث ريودي «malignant rhabdoid tumor سرطان الكبد hepatocellular carcinoma سرطان البروستاتا cancer ع0501م» سرطان _الثدي cbreast carcinoma سرطان المرارة gallbladder cancer والقناة الصفراوية «bile duct cancer سرطان المثانة «bladder carcinoma أورام الدماغ brain tumors تتضمن ورم أرومي عصبي «neuroblastoma 10 ورم «schwannoma Sled ورم دبقي ¢glioma ورم أرومي دبقي «glioblastoma ورم نجمي castrocytoma سرطان عنق الرحم cervical cancer سرطان القولون «colon cancer سرطان الجلد melanoma سرطان بطانة الرحم endometrial cancer سرطان المريء esophageal cancer سرطان الرأس head cancer وسرطان الرقبة neck cancer سرطان الرئة «lung cancer سرطان بلعومي أنفي nasopharyngeal carcinoma سرطان المبيض covarian cancer سرطان 5 البنكرياس pancreatic cancer سرطان الخلايا الكلوية renal cell carcinoma سرطان المستقيم «rectal cancer سرطانات الغدة الدرقية cthyroid cancers سرطان الغدة الجار درقية parathyroid tumors أورام الرحم cuterine tumors والأورام اللحمية للأنسجة الرخوة soft tissue sarcomas المختارة من الساركومة العضلية rhabdomyosarcoma RMS ساركوما كابوزي «kaposi sarcoma ساركوما زليلية synovial sarcoma ساركوما عظمية osteosarcoma وساركوما إيوينج ewing’s .sarcoma 0
التركيبات والتوليفات الصيدلانية يشير "الناقل المقبول pharmaceutically acceptable carrier LY ama (المخفف أو السواغ)" إلى الوسائط المقبولة عموماً في المجال لتوصيل العوامل النشطة حيوياً biologically active agents للحيوانات؛ على dag الخصوص» الثدييات؛ بما في ذلك؛ والمعروف عموماً مذيبات آمنة generally crecognized as safe solvents GRAS 25 ووسائط التشتت «dispersion media والغلافات؛ وخافضات التوتر السطحي csurfactants ومضادات الأكسدة antioxidants والمواد الحافظة preservatives
(على سبيل المثال؛ العوامل المضادة للبكتيريا cantibacterial agents عوامل مضادة للفطريات «(antifungal agents عوامل متساوية التوتر isotonic agents عوامل تأخير الامتصاص «absorption delaying agents الأملاح؛ المواد الحافظة preservatives مثبتات الأدوية drug estabilizers الرابطات (alse binders التخزين buffering agents مثل حمض الماليك maleic acid 5 حمض الطرطريك tartaric acid حمض اللاكتيك clactic acid حمض الستريك citric acid حمض الأسيتيك cacetic acid بيكريونات الصوديوم sodium bicarbonate فوسفات الصوديوم «sodium phosphate وما شابه ذلك عوامل التفكك disintegration agents مواد التشحيم lubricants عوامل التحلية ¢sweetening agents عوامل النكهة «flavoring agents الأصباغ «dyes وما شابهها و تركيبات منهاء كما هو معروف لأولئك المهرة في المجال (انظرء على سبيل المثال 10 المرجع؛ 2( Allen, L.V., Jr. et al., Remington: The Science and Practice of Pharmacy Volumes), 22nd Edition, Pharmaceutical Press (2012) . يمكن تحضير الصيغ باستخدام الذويان التقليدي وإجراءات الخلط. على سبيل المثال؛ يتم إذابة مادة الدواء ذات الحجم الأكبر مثلاً. مركب الاختراع الحالي أو الشكل المستقر للمركب على سبيل المثال» مركب مع المشتق سيكلودكسترين cyclodextrin أو عامل تركيب معروف آخر في مذيب مناسب في وجود واحد أو
أكثر من الإضافات الموصوفة أعلاه. ويمكن إعطاء المركب X لأي من الاستخدامات الموصوفة هنا بأي وسيلة مناسبة؛ على سبيل (Jbl عن طريق الفم؛ مثل الأقراص tablets الكبسولات capsules كل منها يتضمن إطلاق مستمر أو تركيبات إطلاق موقوتة؛ الحبوب pills المساحيق powders الحبيبات cgranules الأكاسير elixirs الصبغات ctinctures المعلقات Lay) في ذلك المعلقات «nanosuspensions lll 0 المعلقات الميكرو cmicrosuspensions مشتتات الرش المجفف «(spray-dried dispersions الشراب csyrups والمستحلبات temulsions تحت اللسان. شدقياً رالدعن. بالحقن Jie cparenterally الحقن تحت «subcutaneous injection alall أو الحقن في الوريد «intravenous injection أو الحقن العضلي cintramuscular injection أو الحقن Jala القص cintrasternal injection أو تقنيات infusion techniques cu pull (على سبيل المثال؛ محلول مائي أو غير مائي قابل للحقن أو معلق)؛ 5 في الأنفء بما في ذلك الإعطاء عن طريق الأغشية الأنفية Jie cnasal membranes رذاذ الاستنشاق tinhalation spray موضعياً على شكل كريم أو مرهم؛ أو مستقيميا مثلا في شكل اللبوس
suppositories يمكن إعطاؤها بمفردهاء ولكن يتم إعطاؤها عموماً بحامل دوائي يتم اختياره على أساس مسار الإعطاء المختار والممارسة الدوائية القياسية. ونصاغ المركب X بشكل نموذجي في شكل جرعات دوائية pharmaceutical dosage لتوفير جرعة يسهل التحكم فيها من الدواء ولإعطاء المريض منتجاً lash وسهل الاستخدام. وبالطبع؛ يختلف نظام الجرعة لمركبات الاختراع الحالي اعتماداً على عوامل معروفة؛ مثل الخصائص الدوائية للعامل الخاص وطربقته وطريقة إعطاؤه؛ الأنواع؛ العمر؛ الجنس؛ الصحة؛ الحالة الطبية؛ ووزن المستلم؛ طبيعة ومدى الأعراض. نوع العلاج الحالي المشترك؛ عدد العلاجات؛ مسار colle) والوظيفة الكلوية والكبدية للمريضء والتأثير المطلوب. يمكن إعطاء المركب 16 في جرعة يومية واحدة؛ أو يمكن إعطاء الجرعة اليومية الكلية في جرعات مقسمة من مرتين أو ثلاث أو أربع مرات يومياً.
وفي بعض الحالات؛ قد يكون من المفيد إعطاء المركب #2 في تركيبة مع واحد على الأقل من العوامل الإضافية الصيدلانية (أو العلاجية)؛ Jie العوامل المضادة للسرطان anti-cancer agents محسنات المناعة cimmunomodulators أ لأدوية المضادة للحساسية canti-allergic agents والأدوية المضادة للغثيان anti-nausea agents (أو مضادات -القيء ¢(anti-emetics مسكنات الألم relievers صندم» العوامل الحامية للخلية cytoprotective agents وتوليفات منها.
وبشير مصطلح "العلاج المركب "combination therapy إلى إعطاء اثنين أو أكثر من العوامل العلاجية لعلاج مرض أو اضطراب أو حالة Ladle موصوفة في الاختراع الحالي. ويشمل هذا الإعطاء إعطاء مشترك لهذه العوامل العلاجية بطريقة متزامنة إلى حد كبير؛ كما هو الحال في كبسولة واحدة تحتوي على نسبة ثابتة من المكونات النشطة Vag .active ingredients من ذلك؛ فإن مثل هذا الإعطاء يشمل الإعطاء المشترك بشكل متعدد أو في حاويات منفصلة (على سبيل
0 المثال؛ كبسولات؛ مساحيق؛ وسوائل) لكل مكون نشط. يمكن إعطاء المركب ل والعوامل العلاجية الإضافية عبر نفس مسار الإعطاء أو عبر طرق إعطاء مختلفة. يمكن إعادة تعليق المساحيق و/أو السوائل أو تخفيفها إلى الجرعة المطلوية قبل الإعطاء. بالإضافة إلى ذلك؛ يشمل هذا الإعطاء استخدام كل نوع من أنواع العوامل العلاجية بطريقة متسلسلة؛ إما في نفس الوقت تقريباً أو في أوقات مختلفة. في كلتا الحالتين» سيوفر نظام العلاج آثار مفيدة من تركيبة الدواء في علاج الحالات أو
5 الاضطرابات الموصوفة هنا.
وتتضمن عوامل العلاج الكيميائي العامة المأخوذة في الاعتبار للاستخدام في تركيبة اتحادية
اناسترولوز anastrozole بالاسم التجاري أرميديكس Arimidex® بيكالوتاميد bicalutamide بالاسم
التجاري «Casodex® سولفات بلوميسين bleomycin sulfate بالاسم التجاري «Blenoxane®
بوسولفان busulfan بالاسم التجاري Myleran® حقن بوسولفان busulfan injection بالاسم التجاري
Busulfex® 5 كابيستابين capecitabine بالاسم التجاري Xeloda® ن3- بيتوكسيكاريونيل -5-
ديوكس —5— فلوبو روسيتيدين ¢fluorocytidine—5—deoxy—5—pentoxycarbonyl=N4 كاريويتالين
(BiCNU® بالاسم لاتجاري carmustine كارموستين «Paraplatin® بالاسم التجاري carboplatin
كلورامبوسيل chlorambucil بالاسم التجاري Leukeran® سيسبلاتين cisplatin بالاسم التجاري
(Platinol® كلاديبرين cladribine بالاسم التجاري | Leustatin® سيكلوفوماسيد
cyclophosphamide 0 بالاسم التجاري Cytoxan® أو (Neosar® سيتارابين ccytarabine اربينوسيد
سيتوسين arabinoside cytosine بالاسم التجاري «Cytosar-U® حفن ليبوسون سيترابين cytarabine
DTIC- بالاسم التجاري dacarbazine دكاريازين <DepoCyt® بالاسم التجاري injection liposome
«Cosmegan® sl Actinomycin D® بالاسماء التجارية dactinomycin داكتينوميسين <Dome®
هيدروكلورايد دونوريايسين hydrochloride daunorubicin بالاسم التجاري «Cerubidine® حقن
5 ليبسون سيترات دونورييسين injection liposome citrate daunorubicin بالاسم التجاري
«DaunoXome® ديكميتاسون «dexamethasone دوسيتاكسيل docetaxel بالاسم التجاري
«Taxotere® دوكسوروبيسين إيدروكلورايد hydrochloride doxorubicin بالاسماء التجارية
«Rubex® sl Adriamycin® أتوبوسايد etoposide بالاسم التجاري Vepesid® فوسفات فلوداريين
phosphate fludarabine بالاسم التجاري 5دمون1 فليوكاريل -5 fluorouracil=5 بالاسماء
20 التجارية Adrucil® أو Efudex® فلوتاميد flutamide بالاسم التجاري Eulexin® تيزاسيتيبين
ctezacitibine جيمسيتابين Gemcitabine بالاسم التجاري cdifluorodeoxycitidine® إيدروكسيرو
Idamycin® بالاسم التجاري Idarubicin إيداريوسين (Hydrea® بالاسم التجاري hydroxyurea
إيفوسفاميد ifosfamide بالاسم التجاري JFEX® إيربنوتيكان irinotecan بالاسم التجاري
«Camptosar® أسباراجيناس asparaginase—L بالاسم التجاري (ELSPAR® لوكوفورين كالسيوم
-6 مرسابتويورن —6¢Alkeran بالاسم التجاري melphalan ميلفالان deucovorin calcium 5
mercaptopurine بالاسم التجاري «Purinethol® ميتوتريكاست methotrexate بالاسم التجاري
Folex® ميكستوأكسترون mitoxantrone بالاسم التجاري Novantrone® ميلوتراغ باسليتاكسل mylotarg paclitaxel بالاسم التجاري «Taxol® ناب- باسليتاكسل nab-paclitaxel بالاسم التجاري ¢Abraxanc® فونيكس (DTPA-MX/Yttrium90) phoenix ) كتندذ010/يتروم 90( ؛ pentostatin بونتوستاتين» غرسة كارموستين و بليفبروسان 20 20 carmustine with polifeprosan implant 5 بالاسم التجاري «Gliadel® تاموأكيفين سيترات citrate tamoxifen بالاسم التجاري «Nolvadex® تنيبوسيد teniposide بالاسم التجاري 09م0ن6»7- تيوغاتين cthioguanine—6 ثيوتيبا cthiotepa تيرابازامين tirapazamine بالاسم التجاري (Tirazone® حقن هيدروكلورايد تويوتكان injection hydrochloride topotecan بالاسم التجاري (Hycamptin® فيبالساتين vinblastine بالاسم التجاري «Velban® فينسيريستاين vincristine بالاسم التجاري «Oncovin® و 0 فينوربلبين vinorelbine بالاسم التجاري .Navelbine®
وقد تشمل العوامل المضادة للسرطان anti-cancer agents ذات الأهمية الخاصة للتركيبات ذات المركب 1X متبطات كيناز kinase inhibitors المعتمد على السيكلين- مثبطات كيناز cyclin- «dependent kinase CHK مثبطات من نوع «C-RAF مثبطات فوسفو إينوسيتيد 3 - كيناز <phosphoinositide 3-kinase (PI3K مثبطات BCL - 2( مثبطات الميتوجين-المنشط بروتين كيناز ¢mitogen-activated protein kinase MEK inhibitors مثبطات تويبو أيزوميراز 17 topoisomerase II inhibitors مثبطات (SRC مثبطات هيستون دي أسيتيلاز histone ¢deacetylase HDAC مضادات حيوية مضادة للورم canti-tumor antibiotics مضادات إزال
الميقيل <demethylating agents ومضادات الاستروجين .anti-estrogens وقد يعاني بعض المرضى من تفاعلات حساسية allergic reactions تجاه مركبات الاختراع 0 الحالي و/أو عوامل أدوية أخرى مضادة للسرطان أثناء أو بعد الإعطاء؛ لذلك؛ يتم إعطاء عوامل مضادة للحساسية في كثير من الأحيان لتقليل مخاطر الحساسية. وتشمل العوامل المضادة للحساسية المناسبة الستيرويدات القشرية corticosteroids انظر المرجع ) PLoS One, لة Knutson, S., et ¢(DOI:10.1371/journal.pone.0111840 (2014) مثل ديكساميتازون dexamethasone على سبيل المتال» بالاسم التجاري ©0©6080:00؛ بيكلوميثازون beclomethasone على سبيل المثال» بالاسم 5 التجاري Beclovent® هيدروكورتيزون hydrocortisone (المعروف Lea باسم الكورتيزون cortisone الهيدروكورتيزون سكسينات الصوديوم <hydrocortisone sodium succinate
هيدروكورتيزون فوسفات الصوديوم hydrocortisone sodium phosphate وتباع تحت الاسم التجاري ¢Ala-Cort® هيدروكورتيزون الفوسفات phosphate 1000:8008 بالاسم التجاري Hydrocort Acetate® <Solu-Cortef® و <Lanacort® بريدنيزولون prednisolone يباع تحت الاسم التجاري Pediapred® «Orapred® <Delta-Cortel® و «Prelone® بريدنيزون prednisone 5 يباع تحت الأسماء التجارية Meticorten® «Liquid Red® «Deltasone® و «Orasone® ميثيل بريدنيزولون 011710160018010 المعروف Lead ب 6 ميثيل بربدنيزولون -6 emethylprednisolone أسيتات ميثيل بربدنيزولون emethylprednisolone acetate سكسينات ميثيل بريدنيزولون الصوديوم cmethylprednisolone sodium succinate يباع تحت الإسم التجاري M-Prednisol® ¢Medrol® <Medralone® ¢Duralone® و©110:01-:501)؛ _مضادات 0 الهيستامين cantihistamines مثل ديفينهيدرامين diphenhydramine على سبيل المثال؛ (Benadryl® هيدروكسي chydroxyzine (pb) وسيبروهيبتادين tcyproheptadine وموسع الشعب الهوائية (is bronchodilators ناهضات المستقبلات ١ لأدرينالية بيتا beta-adrenergic receptor cagonists ألبوتيرول albuterol على سبيل JE بالاسم التجاري Proventil® ؛ وتيربيوتالين terbutaline بالاسم التجاري Brethine® 15 وتشمل محسنات المناعة immunomodulator ذات الأهمية الخاصة للتركيبات ذات مركبات الاختراع الحالي واحد أو أكثر من: منشط لجزيء محفز مشترك أو مثبط لجزيء نقطة فحص مناعية (على سبيل المثال؛ مثبط واحد أو أكثر من sl LAG-3 of PD-L1 PD-1 1111-3 أر (CTLA4 أو أي تركيبة منها. وفي تجسيدات معينة؛ يكون محسن المناعة immunomodulator هو المنشط لجزيء المحفز 0 المشترك -costimulatory molecule في أحد التجسيدات؛ يتم اختيار ناهض جزيء المحفز المشترك من ناهض agonist (على سبيل المثال» جسم مضاد تناسبي agonistic antibody أو جزء ارتباط بمستضد ci antigen-binding fragment أو اندماج قابل للذوبان) من «CD27 «CD2 «0X40 «CDS 1-المنل (CD278) <LFA-1 ) 011 / CD18) 005ل «GITR 4-135 (CD137) «CD160 «(NKp80 «SLAMF7 (NKG2C «LIGHT «CD7 <HVEM ¢BAFFR «CD40 «CD30 B7-H3 5 أو 0083 الاجين.
وفي تجسيدات dime يكون محسن المناعة هو مثبط لجزيء نقطة الفحص المناعي -immune checkpoint molecule في asf التجسيدات»؛ يكون جهاز المناعة هو مثبط 00-1 و PD- LI و PD-L2 و CTLA4 و TIM3 و LAG3 و VISTA و BTLA و TIGIT و LAIR] و 060 و 2 84 و / أو 2058 البيتا. في أحد التجسيدات؛ يمنع مثبط جزيء نقطة الفحص المناعي 00-1 أو PD-L1 أو LAG-3 أو TIM-3 أو CTLA4 أو أي تركيبة منها. يشمل المصطلح "inhibition Jax أو 'مثبط' انخفاض في معيار معين؛ على سبيل (Jaa) نشاط لجزيء معين؛ على سبيل المثال؛ مثبط ALE فحص مناعي. على سبيل المثال» يتم تضمين تثبيط نشاطه على سبيل المثال؛ نشاط PD-1 أو PD-L1 من 75 على الأقل» 710 720 730 740 أو أكثر في
هذا المصطلح. وبالتالي؛ لا ينبغي أن يكون التثبيط 100 7.
وقد يعاني بعض المرضى من الغثيان أثناء وبعد تعاطي مركب الاختراع الحالي و/أو عوامل (عامل) أخرى مضادة للسرطان؛ لذلك؛ يتم استخدام مضادات القيء في منع الغثيان المعدة العليا upper stomach والقيء vomiting تشمل مضادات القيء المناسبة أبرببيتانت aprepitant بالاسم التجاري «Emend® و أوندانستيرون ondansetron بالاسم التجاري Zofran® و جراني سيترون granisetron HCl HCI بالاسم التجاري Kytril® ولورازيبام Jorazepam بالاسم التجاري Ativan®
5 ديكسا ميثازون dexamethasone بالاسم التجاري «Decadron® و بروكلوروبيرازين prochlorperazine بالاسم التجاري «Compazine® و كاسوبيتانت casopitant بالاسماء التجارية (Rezonic® and Zunrisa® وتركيبات منها.
وكثيراً ما يوصف الدواء للتخفيف من الألم الذي عانى منه خلال فترة العلاج لجعل المريض أكثر راحة. عادة ما تستخدم المسكنات الشائعة التي لا تستلزم وصفة طبية؛ مثل الدواء بالاسم
0 التجاري .Tylenol® ومع «ly الأدوية المسكنة الأفيونية Jie opioid analgesic drugs الهيدروكودون /hydrocodone الباراسيتامول paracetamol أو الهيدروكودون [hydrocodone الأسيتامينوفين acetaminophen على سبيل المثال»؛ بالاسم التجاري ©17160010؛ المورفين morphine على سبيل المثال» بالاسم التجاري Astramorph® أو Avinza® أوكسيكودون oxycodone على سبيل المثال؛ بالاسم التجاري OxyContin® أو Percocet® أوكسيورفون هيدروكلوريد
oxymorphone hydrochloride 5 بالاسم التجاري Opana® والفنتانيل fentanyl على سبيل المثال؛ بالاسم التجاري Duragesic® مفيدة أيضاً HU المعتدل أو الشديد.
وفي محاولة لحماية الخلايا الطبيعية من سمية المعاتجة treatment toxicity والحد من سمية الأعضاء؛ يمكن استخدام العوامل الحامية للخلايا (مثل حاميات الأعصاب cneuroprotectants والكاشفات الإنشطارية free-radical scavengers Hall وحاميات القلب «cardioprotectors ومحفزات التسرب extravasation neutralizers من مادة الأنثراسيكلين anthracycline والمغذيات وما شابه) كعلاج مساعد. وتشمل العوامل القابلة للحقن المناسبة أميفوستين Amifostine بالاسم التجاري (Ethyol® الجلوتامين glutamine ثنائي ميسنا dimesna بالاسم التجاري «Tavocept® ميسنا 008808 بالاسم التجاري (Mesnex® ديكسرازوكسان dexrazoxane بالاسم التجاري Zinecard® أو «Totect® ز(اليبرودين xaliproden بالاسم التجاري Xaprila® ولوكوفورين leucovorin المعروف أيضاً باسم لوكوفورين الكالسيوم «calcium leucovorin عامل سيتروفورام citrovorum factor 0 وحمض الفوتينيك folinic acid ويمكن أخذ تركيب المركبات النشطة المحددة بواسطة أرقام الرموز والأسماء العامة أو التجارية من الإصدار الفعلي للخلاصة القياسية 'مؤشر ميرك "merck index أو من قواعد البيانات؛ على سبيل المثال. براءات الاختراع الدولية Jia) المنشورات العالمية (IMS وفي أحد التجسيدات» يوفر الاختراع الحالي تركيبات دوائية pharmaceutical compositions 5 تشتمل على المركب X مع حامل مقبول صيدلاثياً تعتحتق pharmaceutically acceptable مناسباً للإعطاء لحالة بشرية أو حيوانية؛ إما بمفرده أو مع عوامل أخرى مضادة للسرطان. وفي أحد التجسيدات؛ يوفر الاختراع الحالي طرقاً لمعالجة الأفراد البشر أو الحيوانات الذين يعانون من مرض تكاثري خلوي Jia ccellular proliferative disease السرطان cancer يوفر الاختراع الحالي طرقاً لمعالجة حالة بشرية أو حيوانية في حاجة لمثل هذا العلاج؛ يشتمل على إعطاء 0 مادة فعالة علاجياً therapeutically effective amount لمركب من الاختراع الحالي (على سبيل المثال مركب من الاختراع الحالي) أو ملح مقبول صيدلانياً منه. إما بمفرده أو بالاشتراك مع عوامل أخرى مضادة للسرطان. وعلى dag الخصوص؛ إما أن تكون التركيبات مجتمعة Tee كوحدة علاجية أو تعطى بشكل
وفي العلاج المركب لعلاج الورم الخبيث emalignancy يمكن إعطاء المركب X وغيره من العوامل المضادة للسرطان في وقت واحدء بالتزامن أو بالتتابع دون حدود die) محددة؛ حيث توفر هذه الإعطاءات مستويات فعالة علاجياً للمركبين في جسم الحالة. (Ay تجسيد مفضل؛ يتم إعطاء المركب X والعامل (العوامل) المضادة للسرطان بشكل متسلسل في أي ترتيب بالتسريب أو عن طريق الفم. قد يختلف نظام الجرعات تبعا لمرحلة (papal) والحالة البدنية للمريض؛ وملفات السلامة للأدوية الفردية؛ وقبول الأدوية من الفرد؛ فضلا عن غيرها من المعايير المعروفة جيدا للطبيب المعالج و الممارس الطبي الممارسين المعطي للتركيبة. يمكن إعطاء مركب الاختراع الحالي وعامل (عوامل) مضاد للسرطان في غضون دقائق من بعضها البعض؛ أو ساعات؛ أو أيام؛ أو حتى أسابيع؛ حسب دورة معينة يتم استخدامها في العلاج. بالإضافة إلى 0 ذلك؛ يمكن أن تشمل الدورة تعاطي دواء واحد أكثر من الآخر خلال دورة العلاج وفي جرعات مختلفة لكل إعطاء للدواء . وفي جانب AT من الاختراع الحالي؛ يتم توفير التركيبات التي تتضمن المركب X ومشارك تركيبة كما هو موضح هنا. تشتمل المجموعات التمثيلية على (أ) المركب X (ب) مشارك تركيبة واحد على الأقل؛ على سبيل (JU كما هو موضح أعلاه؛ حيث (Ka أن تشتمل هذه المجموعة 5 على إدراج حزمة أو علامات gal بما في ذلك توجيهات للإعطاء. ويمكن أيضاً استخدام المركب للاستفادة في تركيبة مع العمليات العلاجية المعروفة؛ على سبيل المثال» إعطاء الهرمونات hormones أو الإشعاع بشكل خاص. يمكن استخدام المركب X بشكل خاص كمحسس موجات راديو radiosensitizer خاصة لعلاج الأورام التي تظهر حساسية ضعيفة للعلاج الإشعاعي radiotherapy 20 وفي جانب AT من الاختراع الحالي؛ يتم توفير المجموعات التي تتضمن X all ومشارك تركيبة كما هو موضح هنا. تشتمل المجموعات التمثيلية على (أ) المركب X (ب) مشارك تركيبة واحد على الأقل؛ على سبيل (JU كما هو موضح أعلاه؛ حيث يمكن أن تشتمل هذه المجموعة على إدراج حزمة أو علامات أخرى بما في ذلك توجيهات للإعطاء. وفي مجموعة العلاجات الخاصة بالاختراع» يمكن تصنيع المركب X والعامل العلاجي الآخر 5 و / أو صياغته من قبل المصنعين أنفسهم أو مختلفين. علاوة على ذلك؛ يمكن الجمع بين المركب X والعامل العلاجي أو الصيغة الدوائية في علاج تركيبة: (1) قبل إطلاق المنتج المركب على
الأطباء (على سبيل المثال في Alla المجموعة التي تحتوي على المركب X والعامل العلاجي الآخر)؛ (2) من قبل الطبيب نفسه أو تحت إشراف الطبيب قبل فترة وجيزة من الإعطاء؛ (3) في المريض
نفسه؛ على سبيل المثال؛ خلال الإعطاء المتتابع للمركب X والعامل العلاجي الآخر. (Sag تجميع التركيبة الصيدلانية pharmaceutical composition (أو الصيغة) للتطبيق بعدة طرق اعتمادا على الطريقة المستخدمة لإعطاء الدواء. بشكل عام؛ تتضمن مادة للتوزيع حاوية قد أودعت فيها الصيغة الصيدلانية في شكل مناسب. والحاويات المناسبة معروفة جيدا لأولئك المهرة في المجال وتشمل مواد Jie الزجاجات (البلاستيك والزجاج)؛ والحقائب» والأمبولات campoules والأكياس البلاستيكية؛ والأسطوانات المعدنية؛ وما شابه ذلك. قد تتضمن الحاوية أيضاً تجميعاً مقاوماً للتلاعب لمنع الوصول العشوائي إلى محتويات الحزمة. بالإضافة إلى ذلك؛ أودعت الحاوية عليها
0 ملصقاً يصف محتوبات الحاوية. قد يتضمن التصنيف Lad تحذيرات مناسبة.
Claims (1)
- عناصر الحماية1. شكل بلوري crystalline form من 17-((5-فلورو-2؛ 3-ثنائي هيدرو بنزو فيوران-4- يل)ميثيل)-8-(2-ميثيل بيريدين-3-يل)-[1» 2 4إثلاثي أزولو[4» 3-»إبيريميدين-5-أمين هيد روكلوريد N-((5-Fluoro-2,3-dihydrobenzofuran-4-yl)methyl)-8-(2-methylpyridin- (3-y1)-[1,2.4]triazolo[4,3-c]pyrimidin-5-amine hydrochloride لديه نمط حيود أشعة إكس في المسحوق x-ray powder diffraction pattern يتضمن قيم 2 ثيتا 26 (1607ه1.5418-0 أنجستروم) من 0.1+12.5») 0.1+13.0» 0.1+14.2» 0.1+18.7» 0.1£252و0.1+30.8؛ حيث يحتوي الشكل البلوري على dad لا تتجاوز 760.5 بالوزن من cule عضوي organic solvent مترسب؛ وحيث يكون المذيب العضوي عبارة عن مذيب عضوي قابل للامتزاج بالماء water-miscible organic solvent يتم اختياره من مجموعة تتكون من إيثانول ethanol وأسيتون .acetone2. الشكل البلوري (crystalline form 7-((5-فلورو-362- ثنائي هيدرو بنزو فيوران-4- يل)مييل)-8-(2-ميثيل بيريدين-3-يل)-[1» 2 4إثلاثي أزولو[4» 3-»بيريميدين-5-أمين هيد روكلوريد N-((5-Fluoro-2,3-dihydrobenzofuran-4-yl)methyl)-8-(2-methylpyridin- 3-yl)-[1,2,4]triazolo[4,3-c]pyrimidin-5-amine hydrochloride وفقاً لعنصر الحماية 1؛ حيث يحتوي الشكل البلوري على dad لا تتجاوز 900.2 بالوزن من مذيب عضوي organic solvent مترسب.3. الشكل البلوري (crystalline form 7-((5-فلورو-362- ثنائي هيدرو بنزو فيوران-4- يل)ميثيل)-8-(2-ميثيل بيريدين-3-يل)-[1» 2 4إثلاثي أزولو[4» 3-»إبيريميدين-5-أمين هيد روكلوريد N-((5-Fluoro-2,3-dihydrobenzofuran-4-yl)methyl)-8-(2-methylpyridin- 3-yl)-[1,2,4]triazolo[4,3-c]pyrimidin-5-amine hydrochloride 20 وفقاً لعنصر الحماية 1؛ حيث يحتوي الشكل البلوري على قيمة لا تتجاوز 960.1 بالوزن من مذيب عضوي organic solvent مترسب. 4 الشكل البلوري crystalline form من 7-((5-فلورو-362- ثنائي هيدرو بنزو فيوران-4- يل)ميثيل)-8-(2-ميثيل بيريدين-3-يل)-[1» 2 4إثلاثي أزولو[4» 3-»إبيريميدين-5-أمين هيد روكلوريد N-((5-Fluoro-2,3-dihydrobenzofuran-4-yl)methyl)-8-(2-methylpyridin-3-yD)-[1,2,4]triazolo[4,3-c]pyrimidin-5-amine hydrochloride وفقاً لأي من عناصر الحماية 1 إلى 3 الذي تم الحصول عليه بواسطة عملية تشمل الخطوات: 1( تعليق 87-((5-فلورو-3:2-ثنائي هيدرو بنزو فيوران-4-يل)ميثيل)-8-(2-ميثيل بيريدين- 3-يل)-1[1» 2 #إثلاثي أزولو[3.4-»إبيريميدين-5-أمين N-((5-Fluoro-2.3- dihydrobenzofuran-4-yl)methyl)-8-(2-methylpyridin-3-yl)-[1,2,4]triazolo [4.3- 5 c]pyrimidin-5-amine في خليط من ماء ومذيب عضوي قابل للامتزاج في الماء water- ‘miscible organic solvent 2( تسخين المعلق الناتج resulting suspension إلى 75-50 ت"م؛ 3( تحويل المعلق الناتج resulting suspension إلى الصورة الحمضية بحمض الهيدروكلوريك hydrochloric acid HCL 10 لتكوين محلول نقي مع الاحتفاظ بدرجة الحرارة عند 75-50 "م؛ و 4( تقليل درجة الحرارة الخاصة بالمحلول الناتج للحصول على الشكل البلوري من 17-((5-فلورو- 2 -ثنائي هيدرو بنزو فيوران d= يل)ميثيل)-8-(2-ميثيل بيربدين-3-يل)-[ 1 2 GHA أزولو[4 3-»]إبيريميدين- 5-أمين هيد روكلوريد N-((5-Fluoro-2,3-dihydrobenzofuran-4- yl)methyl)-8-(2-methylpyridin-3-yl)-[1,2,4]triazolo [4,3-c]pyrimidin-5-amine hydrochloride 155. الشكل البلوري crystalline form من 7-((5-فلورو-362- ثنائي هيدرو بنزو فيوران-4- بل)ميثيل)-8-(2-ميثيل بيريدين-3-يل)-[1» 2 DHA أزولو[4» 3-»]إبيريميدين-5-أمين هيد روكلوريد N-((5-Fluoro-2,3-dihydrobenzofuran-4-yl)methyl)-8-(2-methylpyridin- 3-yl)-[1,2,4]triazolo[4,3-c]pyrimidin-5-amine hydrochloride وفقاً لعنصر الحماية 4؛ حيث في خطوة 3) يتم تحويل المعلق إلى الصورة الحمضية بإضافة محلول حمض الهيدروكلوريك hydrochloric acid HCL بتركيز 0.5 في خليط من الماء ومذيب عضوي قابل للامتزاج في الماء cwater-miscible organic solvent مع الاحتفاظ بدرجة الحرارة عند 50- 2756. شكل صلب hydrated solid form le من 17-((5-فلورو-2؛ 3-ثنائي هيدرو بنزو فيوران -5 .| 4يل)مييل)-8-(2-ميثيل بيريدين-3-يل)-1[1 2 4إثلاثي أزولو[341-»إبيريميدين-5- أمين هيدروكلوريد N-((5-Fluoro-2,3-dihydrobenzofuran-4-yl)methyl)-8-(2- emethylpyridin-3-yl)-[1,2,4]triazolo [4,3-c]pyrimidin-5-amine hydrochloride حيثيكون الشكل المائي hydrated form المذكور عبارة عن شكل أحادي الهيدرات monohydrate بالرمز Ha لديه نمط حيود أشعة إكس في المسحوق X-ray powder diffraction pattern يشمل قيم 2 ثيتا 20 التالية )2 1.5418=CuKo أنجستروم): 0.1-68»؛ 0.1£20.8« 0.1£26.2«0.17 و28.2 +0.1.7. شكل صلب hydrated solid form Sle من 17-((5-فلورو-32-ثنائي هيدرو بنزو فيوران - 4-يل)ميثيل)-8-(2-ميثيل بيريدين-3-يل)-[1؛ 2» BUH أزولو[3»4-»إبيريميدين-5- أمين هيدروكلوريد N-((5-Fluoro-2,3-dihydrobenzofuran-4-yl)methyl)-8-(2- emethylpyridin-3-yl)-[1,2,4]triazolo [4,3-c]pyrimidin-5-amine hydrochloride حيث يكون الشكل المائي hydrated form المذكور عبارة عن شكل ثنائي الهيدرات dihydrate بالرمز Hp 10 لديه نمط حيود أشعة إكس في المسحوق X-ray powder diffraction pattern يشمل قيم 2 ثيتا 20 التالية 1.5418=a A CuK) أنجستروم): 0.1£9.0« 0.1£17.1 0.1£22.8«0.1£35.350.1£26.9.8. تركيبة صيدلانية cpharmaceutical composition تشتمل على واحدة أو do gana من النواقل المقبولة صيد لائياً pharmaceutically acceptable carriers والشكل البلوري crystalline form من 17-((5-فلورو-362-ثنائي هيدرو بنزو فيوران -4-يل)ميثيل)-8-(2-ميثيل بيريدين-3- يل)-[1 2 4إثلاثي أزولو[4» 3-ع]إبيريميدين-5-أمين هيد روكلوريد N-((5-Fluoro-2,3- dihydrobenzofuran-4-yl)methyl)-8-(2-methylpyridin-3-yl)- [1,2,4]triazolo[4,3- c]pyrimidin-5-amine hydrochloride وفقاً لعنصر الحماية 1.9. التركيبة الصيدلانية pharmaceutical composition وفقاً لعنصر الحماية 8 تشتمل أيضاً على واحد أو مجموعة من عوامل علاجية therapeutic agent إضافية.0. التركيبة الصيدلانية pharmaceutical composition وفقاً لعنصر الحماية 9 حيث يتم اختيار واحد أو مجموعة من العوامل العلاجية therapeutic agent الإضافية من عامل مضاد للسرطان canti-cancer agent معدل مناعي dimmunomodulator عامل مضاد للحساسية anti-allergic 01 _مضاد_للقيء canti-emetic مسكن للألم «pain reliever عامل حامي للخلية «cytoprotective agents 25 وتوليفة منهم.1. عملية لتحضير الشكل البلوري crystalline form من 17-((5-فلورو-2؛ 3-ثنائي هيدرو بنزو فيوران-4-يل)ميثيل)-8-(2-ميثيل بيريدين-3-يل)-1[1» 2 4إثلاثي أزولو[4» 3- ©]بيريميدين - 5-أمين هيد روكلوريد N-((5-Fluoro-2,3-dihydrobenzofuran-4-yl)methyl)-8- ((2-methylpyridin-3-yl)-[1,2,4]triazolo[4,3-c]pyrimidin-5-amine hydrochloride لديه نمط حيود أشعة إكس في المسحوق x-ray powder diffraction pattern يتضمن ad 2 ثيتا 201.5418=CuKa A) أنجستروم) من 0.1+12.5؛ 0.1+13.0؛ 0.1+14.2 0.1+18.7؛0.1£25.2<¢ 5 0.1£30.8« تشمل الخطوات: 1( تعليق 17-((5-فلورو-3:2-ثنائي هيدرو بنزو فيوران -4-يل)ميثيل)-8-(2-ميثيل بيريدين- 3-يل)-1[1» 2 #إثلاثي أزولو[3.4-»إبيريميدين-5-أمين N-((5-Fluoro-2.3- dihydrobenzofuran-4-yl)methyl)-8-(2-methylpyridin-3-yl)-[1,2,4] triazolo[4,3- 10 c]pyrimidin-5-amine في خليط من ماء ومذيب عضوي قابل للامتزاج في الماء water- Cus emiscible organic solvent يتم اختيار المذيب العضوي القابل للامتزاج بالماء من de gana تتكون من إيثانول ethanol وأسيتون tacetone 2) تسخين المعلق الناتج resulting suspension إلى 75-50 ta” 5 3) تحويل المعلق الناتج resulting suspension إلى الصورة الحمضية بحمض الهيدروكلوريك hydrochloric acid HCL مع الاحتفاظ بدرجة الحرارة عند 75-50 sta 4( تقليل درجة الحرارة الخاصة بالمحلول الناتج للحصول على الشكل البلوري من 17-((5-فلورو- 2 -ثنائي هيدرو بنزو فيوران -4-يل)ميثيل)-8-(2-ميثيل بيريدين -3-يل)-[ 1» 2 4مثلاثي أزولو[4؛ 3-»]إبيريميدين- 5-أمين هيد روكلوريد N-((5-Fluoro-2,3-dihydrobenzofuran-4- yl)methyl)-8-(2-methylpyridin-3-yl)-[1,2,4]triazolo [4,3-c]pyrimidin-5-amine 20 hydrochloride2. العملية وفقاً لعنصر الحماية 11 حيث في خطوة 3( يتم تحويل المعلق إلى الصورة الحمضية بإضافة محلول حمض الهيدروكلوريك hydrochloric acid HCL بتركيز 0.5 في خليط من الماء ومذيب عضوي قابل للامتزاج في الماء cwater-miscible organic solvent مع الاحتفاظ بدرجة الحرارة عند 75-50 a— 8 0 — Via : i es i | 1 Youd 3 i 3 : | 1 A : : Li ml 1 1 wd IE ; Co ah fd لاز ابا ٍ م 1 al م ; ب" i | ; 0 i : i / ٍ i : fd i ui Co bod ب ! Lo MiP سوال a We pie, 3 ليا تايا لبا ٠ A SE Gl -7 1 الشكل¥ reser Tyee Ee i Xin VTL aT SC EN { ١ ings 33 3:3. 5, قرا اام " 0: م لل يحم poi Tore 423 مجم 5 i 1 3 i 0" ا : y § t = { م بوت : تحر ( معدل بشكل طيحي 5 ًُ { Lao, mo a ب % 1 1 اير eed 0 i ” ) 0 مق م الحا4 . لاورز ho طيحي EE الداخلية (إمعل AREY 11h ¥ I رت ‘ 3 ب WH + م تتح م hs ki 1 0 7 ّ 8 ال قط a . 3 t ا - ¥ 8 by . ل 1 i ; 1 ملح 1 1 نا ا م -— حال نا + i برق اذ ل 3 ; i Cod 3 ف 1 i 4 { be ~ SET, TAY eid Eg . 1 لج care | ae E 4 FR i > عم ااا ا ا هه ا ا قن 2 . 5 Yau ve, Tas 250 Tes ad © يون HAs الشكل ؟ i COS الشجاوي ud i i Te الوق TE ا aig et ee BER LE TR fanaa الي { Poa { : : ١ fey { : Be : a ١ 0 يق SN يا : hs 5 iN ; A aT LA evn Ld AY { SHE ey ge a Ell {A : es A i 3 و م« عه 0 { Jo : a 4 فب تا م ا aga x اح - : 0 يي od i. : A i : مان يبا و ا al {oe جا Fr wT Lg سا حر { 1 > : = = . 0 ~~ ا ا ا اج اين الا ارات ااا أ ا ا ا اس اا تلخ TT قر حتت .: .م Re مق ae ملح Vea Noe a — ’ : -. mee : nen i avid } ) 0 ا BIRO 90 اليدف { SUR TAI LSTA ل SRR. SO] ٠+ الشكل—_ 8 3 —_ = =z ident يمجع HA: wl , CZ Eo = Ji Bi = IE ' LY Ts bs 2 Wi= حك قرة » Yiheta ماه ا ] مجمروعة الثقبة [ theta) الشكل ؛ ae 1 م > N. ’ CT WHE TRV i el لالمجل dl UENO has Hof Le) فير i Se i ; حر ل —— ا ّ i CNT Ray Jat Rem a a EE oe Man, ae “5 To ~ DE ee - : 5 3و اا No x ب Na ا ا 4 ميل Set = + Noob ل ال“ . م د م ٠ FINI امد وبين اانه % : “se Leda Trot + الحرارة de dies sob = wd ا ور ري VESIV aad ois pig NS = درجة مئوية ل« > 3 TIN 1a =, VON 5 7 110: أ ان . - EEE Lo ماك RTO ad died ad لتق 0010100 Stare الم Ata درجة 125767 a #رعنة de ُ i i أ k 3 Ahan ذروة رجات اورت حك ور LE \ = 2 كح ط دز حك صلويا { § 3 \ = Wy BY av vo 3 Y E i 0 13 i 4 3) 3: بار ا أ i 1 بس : 3 3 i 1 13 \ IH \ ve § yore i 1 : 4 “a \ ! 1 1 1 AE 4 1 إ i ١ دك + T T T 7 7 + 7 7 T T T T T T T 7 ّ ّ — y v Lor + يع ا بم حل في Toa 3 iad SC 8 الشكلDVS مخطط الباري الجزارة i i WER PY § i { i { i { : seine Bon TEE ريج ات Raed oN Rann © Sd ا Sse Ye i i 3 i { : ب i 40# 7 i i : { i : { i : { i : { i s = 1 i Tos SE المي { i : { i : ; i i : 0 { Pov i { i : 0 ُ i : i { i : § { boa : J i i : 0 i HE : J { Pg or § {0 . : i : § { Po : $ { : : g { He : 0 ُ i > : 0 3 i 5 ل 3 الي $ { 1 0: > 4 i) : 0 { i 8 : 3 ُ Py Yd § 3 Pos : i i PN : 3 i Pe § Pies م i HES : : i : : ّْ ا PAL d ل RI RR ان i FE i Remar 7 § i % : و Por : § 0 ُ i : خٌ . i i : م ~ 3 Poa & 5 3 i : J a i 3 : م rd 1 i 100 سن 5 { i Te ب : كلاح ا يي مي ا ne 3 i ا inant as Tureen seam eae اله AIA AAAS ASA أت نالا ب ل جه mae TT TTY ULSI § i : . 0 0 1 i 2> م << wv. $e 5 Se ب LN 85 مك § i 0: 3 boas i i 3 A Aaa ft 1 i © Po 4 go? 3 i 3 اماج جا جا جا جا جا جا جا جا جا جا جا جا جا جا جا جا جا جا جا جا جا جا جا جا جا جا جا جا جا جا جا عا عا عا عا عا عا عا عا عاج عاج عاج عاج عاج عاج عاج عاج عاج عل عل عل عل ع ويه - الشكل: ا ل Yat ; ومتصه جات II TAA dre Dad ve 30 TA i ا 8 eee : : ia ETT mene a ge م : [oe { ES َه ; Ld § :1 5« i « yoo ; | ] : 2 0 ليمي a i jas 1 { | x ; i : 3 x; : i ned i 5 ; : § Oo J | :ْ 0 : vs ; :ْ 0 1 : ار اتا لوا ¢ : إٍْ تر يي اما م زه 1 “حي ال 7 : o ert ne rena : ests sss rarer SESS er | > : 0 .0 5 ع + t IN + a * Piva Ho and vy الشكل ne A الشكل few + 2 ’ ha Tie da > XV RR ry get YEN ya >, AA tn ; RENE 35# GEN : Ce الدرجة متريةٌ 5 TE ART a lend} تبر : 0: ٍ Fe i 5 § oh, roa : ب 1 3 : : 5, ا ِ i Lo | ل :i. meen of mn ol ee a eas Sug د ري ل لجا تت تسا م mmo ep A a —, 5 > 1 : . Tub i i we > i i EVO Eg ad SIE ال ا ! Toy a Cah x ب 1 : LY 0 جاية رجة مر اال سد تت درية منوبة 3 ; 2 ae 3 1 10 مر رجات لسرا 2470 رخ مكوية N } o> : 1 Poe نط pl 1 § x vo A. £ 5, 3 : حلا Sang ay vo 1 > ب ا Vo ion 5 i 0 3 : Jo boo ] 018 1 a i 15 7:1 J 2 i : \ Lee لا =~ i Poy ve Ni أ %, Vid 1 ب VN t i i ; boon [Ls سال لور أ متي AN لاج التاق FL 1 تج Na > : | أ ١ Arn ا درجة 374 fad a wit i 3 Ape اكه ارج ب درجة nd رياط قر Tp : أ \ = hae ا ا ا ب" tA NLR RA المت 1 2 ل | 5 1 ل Sg درجة TAF مع 81 يتن جتنت x : ل ير يا اجو ارد عد جم 3 pada 000007 AAS hits 1 1 > 7 Yo ب سس TT SY 0 50 100 150 200 250 300 الحرارة © الشكل ومستي DVRS al ghd faa "م a = wz 2 = ممم wns ao ©3500 ) { { ا يي ا ذ ل ذ ir 0 { eT ذ ذ ا : i ل ا ERR - i : gE a EE ب Poe : et a ا oe ¥ oe : 13 - 08 اج 5 ا نس م : > box 1 7 iy : oe Uy oe - i | JRE y : 3+ a : 58 Povo oo Lo : 2 الم : Cy 4 : : إ ض الى اليا i 3 ’ 1 FS 0 Le | 0 بم الى ا ٍْ 0 م EN OA 0 ٍ 0 سس : 0 ل ا ب ض تس {oe LF oo ) : ب 3 { i$ cnn . a BN { oo ’ iva AM aad i Lo ; i= . ا0 . ا سس ] i oo تت 2 a \— 9 0 — . rn ١١ الشكلالحاضهة الهيلة السعودية الملضية الفكرية Swed Authority for intallentual Property pW RE .¥ + \ ا 0 § ام 5 + < Ne ge ”بن اج > عي كي الج دا لي ايام TEE ببح ةا Nase eg + Ed - 2 - 3 .++ .* وذلك بشرط تسديد المقابل المالي السنوي للبراءة وعدم بطلانها of سقوطها لمخالفتها ع لأي من أحكام نظام براءات الاختراع والتصميمات التخطيطية للدارات المتكاملة والأصناف ع النباتية والنماذج الصناعية أو لائحته التنفيذية. »> صادرة عن + ب ب ٠. ب الهيئة السعودية للملكية الفكرية > > > ”+ ص ب 101١ .| لريا 1*١ uo ؛ المملكة | لعربية | لسعودية SAIP@SAIP.GOV.SA
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN2016086350 | 2016-06-20 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SA518400704B1 true SA518400704B1 (ar) | 2022-11-03 |
Family
ID=60783815
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SA518400704A SA518400704B1 (ar) | 2016-06-20 | 2018-12-20 | الأشكال البلورية لمركب ثلاثي أزولوبيريميدين |
Country Status (15)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US11091489B2 (ar) |
| EP (1) | EP3472168B1 (ar) |
| JP (1) | JP7042812B2 (ar) |
| KR (1) | KR102519922B1 (ar) |
| CN (1) | CN109563100B (ar) |
| AU (1) | AU2017282871B2 (ar) |
| BR (1) | BR112018076443A2 (ar) |
| CA (1) | CA3027246A1 (ar) |
| CL (2) | CL2018003734A1 (ar) |
| ES (1) | ES2975263T3 (ar) |
| IL (1) | IL263429B (ar) |
| MX (1) | MX2018016331A (ar) |
| RU (1) | RU2754856C2 (ar) |
| SA (1) | SA518400704B1 (ar) |
| WO (1) | WO2017219948A1 (ar) |
Families Citing this family (32)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP3365340B1 (en) | 2015-10-19 | 2022-08-10 | Incyte Corporation | Heterocyclic compounds as immunomodulators |
| HRP20221035T1 (hr) | 2015-11-19 | 2022-11-11 | Incyte Corporation | Heterociklički spojevi kao imunomodulatori |
| PE20230731A1 (es) | 2015-12-22 | 2023-05-03 | Incyte Corp | Compuestos heterociclicos como inmunomoduladores |
| AR108396A1 (es) | 2016-05-06 | 2018-08-15 | Incyte Corp | Compuestos heterocíclicos como inmunomoduladores |
| EP3464279B1 (en) | 2016-05-26 | 2021-11-24 | Incyte Corporation | Heterocyclic compounds as immunomodulators |
| TWI771305B (zh) | 2016-06-20 | 2022-07-21 | 美商英塞特公司 | 作為免疫調節劑之雜環化合物 |
| WO2018013789A1 (en) | 2016-07-14 | 2018-01-18 | Incyte Corporation | Heterocyclic compounds as immunomodulators |
| US20180057486A1 (en) | 2016-08-29 | 2018-03-01 | Incyte Corporation | Heterocyclic compounds as immunomodulators |
| WO2018119221A1 (en) | 2016-12-22 | 2018-06-28 | Incyte Corporation | Pyridine derivatives as immunomodulators |
| PE20200005A1 (es) | 2016-12-22 | 2020-01-06 | Incyte Corp | Derivados de tetrahidro imidazo[4,5-c]piridina como inductores de internalizacion pd-l1 |
| WO2018119266A1 (en) | 2016-12-22 | 2018-06-28 | Incyte Corporation | Benzooxazole derivatives as immunomodulators |
| ES2874756T3 (es) | 2016-12-22 | 2021-11-05 | Incyte Corp | Derivados de triazolo[1,5-A]piridina como inmunomoduladores |
| DK4043466T3 (da) | 2018-01-31 | 2024-09-30 | Mirati Therapeutics Inc | PRC2-inhibitorer |
| CN110156787B (zh) * | 2018-02-13 | 2021-11-02 | 中国科学院上海药物研究所 | 一种三氮唑并嘧啶衍生化合物、包含其的药物组合物及其用途 |
| FI3774791T3 (fi) | 2018-03-30 | 2023-03-21 | Incyte Corp | Heterosyklisiä yhdisteitä immunomodulaattoreina |
| BR112020022936A2 (pt) | 2018-05-11 | 2021-02-02 | Incyte Corporation | derivados de tetra-hidro-imidazo[4,5-c]piridina como imunomoduladores de pd-l1 |
| CN111518100A (zh) * | 2019-02-02 | 2020-08-11 | 上海青煜医药科技有限公司 | 环丙烯并苯并呋喃取代的氮杂芳基化合物及其应用 |
| CN114144230B (zh) | 2019-03-15 | 2024-04-23 | 弗尔康医疗公司 | 作为eed和prc2调节剂的大环唑并吡啶衍生物 |
| FI3856341T3 (fi) | 2019-04-12 | 2023-11-30 | Blueprint Medicines Corp | (s)-1-(4-fluorifenyyli)-1-(2-(4-(6-(1-metyyli-1h-pyratsol-4-yyli)pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triatsin-4-yyli)piperatsinyyli)pyrimidin-5-yyli)etaani-1-amiinin kidemuotoja ja valmistusmenetelmiä |
| WO2021030162A1 (en) | 2019-08-09 | 2021-02-18 | Incyte Corporation | Salts of a pd-1/pd-l1 inhibitor |
| EP4019521A4 (en) * | 2019-08-22 | 2023-05-03 | Blueray Therapeutics (Shanghai) Co., Ltd | AZAHETEROARYL COMPOUND AND USE |
| JP7559059B2 (ja) | 2019-09-30 | 2024-10-01 | インサイト・コーポレイション | 免疫調節剤としてのピリド［３，２－ｄ］ピリミジン化合物 |
| CN110796297B (zh) * | 2019-10-21 | 2020-11-10 | 浙江大学 | 一种基于平衡度方差和可靠度的电力系统结构优化方法 |
| EP4056570A4 (en) * | 2019-11-01 | 2023-12-20 | ShanghaiTech University | EED INHIBITOR AND PRODUCTION METHOD AND USE THEREOF |
| MX2022005651A (es) | 2019-11-11 | 2022-07-27 | Incyte Corp | Sales y formas cristalinas de un inhibidor de la proteina de muerte celular programada 1 (pd-1)/ligando de muerte celular programada 1 (pd-l1). |
| EP4157279A1 (en) * | 2020-05-28 | 2023-04-05 | Novartis AG | Dosing regimens for n-((5-fluoro-2,3-dihydrobenzofuran-4-yl)methyl)-8-(2-methylpyridin-3-yl)-[1,2,4]triazolo[4,3-c]pyrimidin-5-amine, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, for use in treating prc2-mediated diseases or disorders |
| CN114426541B (zh) * | 2020-10-29 | 2023-06-30 | 成都先导药物开发股份有限公司 | 氮杂芳基化合物及其用途 |
| US11780836B2 (en) | 2020-11-06 | 2023-10-10 | Incyte Corporation | Process of preparing a PD-1/PD-L1 inhibitor |
| TW202233615A (zh) | 2020-11-06 | 2022-09-01 | 美商英塞特公司 | Ｐｄ—１／ｐｄ—ｌ１抑制劑之結晶形式 |
| KR20230117573A (ko) | 2020-11-06 | 2023-08-08 | 인사이트 코포레이션 | Pd-1 및 pd-l1 억제제, 및 이의 염 및 결정형의 제조 방법 |
| AU2021381664A1 (en) | 2020-11-20 | 2023-06-15 | Jiangsu Hengrui Pharmaceuticals Co., Ltd. | Triazine dione derivative, preparation method therefor and application thereof in medicine |
| CN114907385A (zh) | 2021-02-10 | 2022-08-16 | 上海青煜医药科技有限公司 | 氮杂芳基化合物、其制备方法及应用 |
Family Cites Families (55)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2779780A (en) | 1955-03-01 | 1957-01-29 | Du Pont | 1, 4-diamino-2, 3-dicyano-1, 4-bis (substituted mercapto) butadienes and their preparation |
| EP0647450A1 (en) | 1993-09-09 | 1995-04-12 | BEHRINGWERKE Aktiengesellschaft | Improved prodrugs for enzyme mediated activation |
| IL143236A0 (en) | 1998-12-16 | 2002-04-21 | Warner Lambert Co | Treatment of arthritis with mek inhibitors |
| NL1014106C2 (nl) | 2000-01-18 | 2001-07-20 | Univ Amsterdam | Werkwijze voor het detecteren van een pathologische afwijking bij een cel, een antistof en een assay kit. |
| ES2461854T3 (es) | 2000-07-19 | 2014-05-21 | Warner-Lambert Company Llc | Ésteres oxigenados de ácidos 4-yodofenilamino-benzhidroxámicos |
| US6921762B2 (en) | 2001-11-16 | 2005-07-26 | Amgen Inc. | Substituted indolizine-like compounds and methods of use |
| WO2003076424A1 (en) | 2002-03-08 | 2003-09-18 | Eisai Co. Ltd. | Macrocyclic compounds useful as pharmaceuticals |
| SI2130537T1 (sl) | 2002-03-13 | 2013-01-31 | Array Biopharma, Inc. | N3-alkilirani derivati benzimidazola kot inhibitorji mek |
| GB0228900D0 (en) | 2002-12-11 | 2003-01-15 | Ml Lab Plc | Cancer Immunotherapy |
| JP2004238296A (ja) | 2003-02-04 | 2004-08-26 | Kissei Pharmaceut Co Ltd | 新規なトリアゾロピリミジン誘導体、それを含有する医薬組成物およびそれらの用途 |
| JP2007524596A (ja) | 2003-02-28 | 2007-08-30 | トランスフォーム・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド | 共結晶医薬組成物 |
| US20060019256A1 (en) | 2003-06-09 | 2006-01-26 | The Regents Of The University Of Michigan | Compositions and methods for treating and diagnosing cancer |
| US20060246505A1 (en) | 2003-09-02 | 2006-11-02 | Reinhard Walther | Modulation of the synthesis of insulin |
| EP1765994B1 (en) | 2004-06-01 | 2009-11-18 | The University of North Carolina at Chapel Hill | Reconstituted histone methyltransferase complex and methods of identifying modulators thereof |
| GB0510390D0 (en) | 2005-05-20 | 2005-06-29 | Novartis Ag | Organic compounds |
| US7452892B2 (en) | 2005-06-17 | 2008-11-18 | Bristol-Myers Squibb Company | Triazolopyrimidine cannabinoid receptor 1 antagonists |
| PL1912636T3 (pl) | 2005-07-21 | 2015-02-27 | Ardea Biosciences Inc | N-(aryloamino)sulfonamidowe inhibitory mek |
| JO2660B1 (ar) | 2006-01-20 | 2012-06-17 | نوفارتيس ايه جي | مثبطات الكاينيز Pi-3 وطرق استخدامها |
| WO2007114896A2 (en) | 2006-03-31 | 2007-10-11 | Ordway Research Institute | Prognostic and diagnostic method for cancer therapy |
| NL2000613C2 (nl) * | 2006-05-11 | 2007-11-20 | Pfizer Prod Inc | Triazoolpyrazinederivaten. |
| US8217177B2 (en) | 2006-07-14 | 2012-07-10 | Amgen Inc. | Fused heterocyclic derivatives and methods of use |
| EP2201840B1 (en) * | 2006-09-22 | 2011-11-02 | Pharmacyclics, Inc. | Inhibitors of Bruton's Tyrosine Kinase |
| WO2008083251A2 (en) | 2006-12-27 | 2008-07-10 | Usc Stevens - University Of Southern California | Dna methylation markers based on epigenetic stem cell signatures in cancer |
| WO2009017670A2 (en) | 2007-07-26 | 2009-02-05 | University Of Massachusetts | Ras-mediated epigenetic silencing effectors and uses thereof |
| US8907091B2 (en) | 2007-08-29 | 2014-12-09 | Methylgene Inc. | Processes and intermediates for preparing fused heterocyclic kinase inhibitors |
| ES2537352T3 (es) | 2007-09-12 | 2015-06-05 | Genentech, Inc. | Combinaciones de compuestos inhibidores de fosfoinositida 3-cinasa y agentes quimioterapéuticos, y metodos para su uso |
| WO2009055730A1 (en) | 2007-10-25 | 2009-04-30 | Genentech, Inc. | Process for making thienopyrimidine compounds |
| AU2009218515A1 (en) | 2008-02-26 | 2009-09-03 | Novartis Ag | Heterocyclic compounds as inhibitors of CXCR2 |
| US8168784B2 (en) | 2008-06-20 | 2012-05-01 | Abbott Laboratories | Processes to make apoptosis promoters |
| TWI496779B (zh) | 2008-08-19 | 2015-08-21 | Array Biopharma Inc | 作為ｐｉｍ激酶抑制劑之三唑吡啶化合物 |
| GB0822248D0 (en) | 2008-12-05 | 2009-01-14 | Medical Res Council | Crystal meths |
| MA33071B1 (ar) * | 2009-01-30 | 2012-02-01 | Takeda Pharmaceutical | مركب من نواة مكثفة و استعماله |
| US8895526B2 (en) | 2009-03-27 | 2014-11-25 | Cold Spring Harbor Laboratory | Identification of RNAI targets and use of RNAI for rational therapy of chemotherapy-resistant leukemia and other cancers |
| TW201200518A (en) | 2010-03-10 | 2012-01-01 | Kalypsys Inc | Heterocyclic inhibitors of histamine receptors for the treatment of disease |
| RU2765155C2 (ru) | 2010-09-10 | 2022-01-26 | Эпизайм, Инк. | Ингибиторы ezh2 человека и способы их применения |
| WO2012118812A2 (en) | 2011-02-28 | 2012-09-07 | Epizyme, Inc. | Substituted 6,5-fused bicyclic heteroaryl compounds |
| WO2012151277A1 (en) | 2011-05-02 | 2012-11-08 | Applied Informatic Solutions, Inc. | Kits and methods for selecting a treatment for ovarian cancer |
| WO2013010181A2 (en) | 2011-07-14 | 2013-01-17 | University Of Massachusetts | Methods of diagnosing cancer using epigenetic biomarkers |
| WO2013039988A1 (en) | 2011-09-13 | 2013-03-21 | Glax0Smithkline Llc | Azaindazoles |
| KR20140082742A (ko) | 2011-09-30 | 2014-07-02 | 글락소스미스클라인 엘엘씨 | 암을 치료하는 방법 |
| ES2718900T3 (es) | 2012-03-12 | 2019-07-05 | Epizyme Inc | Inhibidores de EZH2 humana y métodos de uso de los mismos |
| CN105189506A (zh) | 2012-11-19 | 2015-12-23 | 诺华股份有限公司 | 用于治疗寄生虫疾病的化合物和组合物 |
| EP2934531A4 (en) | 2012-12-19 | 2016-06-15 | Glaxosmithkline Llc | COMBINATION |
| US10047163B2 (en) | 2013-02-08 | 2018-08-14 | Abbvie Stemcentrx Llc | Multispecific constructs |
| TWI629273B (zh) | 2013-02-11 | 2018-07-11 | 美商星宿藥物公司 | 甲基修飾酵素之調節劑、其組成物及用途 |
| RU2015139054A (ru) | 2013-03-14 | 2017-04-19 | Дженентек, Инк. | Способы лечения рака и профилактики лекарственной резистентности рака |
| US9776996B2 (en) * | 2013-03-15 | 2017-10-03 | Epizyme, Inc. | Substituted 6,5-fused bicyclic heteroaryl compounds |
| WO2014151142A1 (en) | 2013-03-15 | 2014-09-25 | Constellation Pharmaceuticals, Inc. | Modulators of methyl modifying enzymes, compositions and uses thereof |
| JP6642942B2 (ja) | 2013-12-30 | 2020-02-12 | アレイ バイオファーマ、インコーポレイテッド | セリン／トレオニンキナーゼ阻害剤 |
| CA2939219C (en) | 2014-02-11 | 2023-02-28 | Mitokinin Llc | Compositions and methods using the same for treatment of neurodegenerative and mitochondrial disease |
| AU2015345035B2 (en) | 2014-11-14 | 2020-08-20 | Basf Se | Benzylpropargylether as nitrification inhibitors |
| ES2668688T3 (es) | 2014-12-16 | 2018-05-21 | Omya International Ag | Carbonato de calcio para protección vegetal |
| SI3237418T1 (sl) * | 2014-12-23 | 2019-06-28 | Novartis Ag | Spojine triazolopirimidina in njihove uporabe |
| GB201501017D0 (en) | 2014-12-23 | 2015-03-04 | Immatics Biotechnologies Gmbh | Novel peptides and combination of peptides for use in immunotherapy against hepatocellular carcinoma (HCC) and other cancers |
| MA41272A (fr) | 2014-12-23 | 2017-10-31 | Adama Makhteshim Ltd | 5-fluoro-4-imino-3-(alkyle/alkyle substitué)-1-(arylsulfonyl)-3,4-dihydropyrimidin-2(1h)-one en tant que traitement des semences |
-
2017
- 2017-06-19 MX MX2018016331A patent/MX2018016331A/es unknown
- 2017-06-19 KR KR1020197001451A patent/KR102519922B1/ko active IP Right Grant
- 2017-06-19 CA CA3027246A patent/CA3027246A1/en active Pending
- 2017-06-19 US US16/311,638 patent/US11091489B2/en active Active
- 2017-06-19 ES ES17814686T patent/ES2975263T3/es active Active
- 2017-06-19 WO PCT/CN2017/089003 patent/WO2017219948A1/en unknown
- 2017-06-19 AU AU2017282871A patent/AU2017282871B2/en active Active
- 2017-06-19 IL IL263429A patent/IL263429B/en unknown
- 2017-06-19 EP EP17814686.6A patent/EP3472168B1/en active Active
- 2017-06-19 CN CN201780050951.1A patent/CN109563100B/zh active Active
- 2017-06-19 JP JP2019518348A patent/JP7042812B2/ja active Active
- 2017-06-19 BR BR112018076443-4A patent/BR112018076443A2/pt active IP Right Grant
- 2017-06-19 RU RU2019101220A patent/RU2754856C2/ru active
-
2018
- 2018-12-20 CL CL2018003734A patent/CL2018003734A1/es unknown
- 2018-12-20 SA SA518400704A patent/SA518400704B1/ar unknown
-
2020
- 2020-09-02 CL CL2020002277A patent/CL2020002277A1/es unknown
-
2021
- 2021-07-09 US US17/371,399 patent/US11548897B2/en active Active
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| WO2017219948A1 (en) | 2017-12-28 |
| IL263429B (en) | 2022-08-01 |
| CN109563100A (zh) | 2019-04-02 |
| US20210340152A1 (en) | 2021-11-04 |
| JP7042812B2 (ja) | 2022-03-28 |
| RU2019101220A (ru) | 2020-07-21 |
| EP3472168A1 (en) | 2019-04-24 |
| MX2018016331A (es) | 2019-05-20 |
| KR102519922B1 (ko) | 2023-04-11 |
| CN109563100B (zh) | 2021-08-27 |
| US11548897B2 (en) | 2023-01-10 |
| KR20190020753A (ko) | 2019-03-04 |
| JP2019522051A (ja) | 2019-08-08 |
| AU2017282871B2 (en) | 2020-03-05 |
| IL263429A (en) | 2018-12-31 |
| US20190211022A1 (en) | 2019-07-11 |
| BR112018076443A2 (pt) | 2019-04-09 |
| CA3027246A1 (en) | 2017-12-28 |
| AU2017282871A1 (en) | 2018-12-20 |
| RU2754856C2 (ru) | 2021-09-08 |
| RU2019101220A3 (ar) | 2020-10-28 |
| ES2975263T3 (es) | 2024-07-04 |
| CL2020002277A1 (es) | 2021-02-12 |
| CL2018003734A1 (es) | 2019-02-15 |
| EP3472168B1 (en) | 2024-01-10 |
| EP3472168A4 (en) | 2019-12-11 |
| US11091489B2 (en) | 2021-08-17 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SA518400704B1 (ar) | الأشكال البلورية لمركب ثلاثي أزولوبيريميدين | |
| US11739069B2 (en) | Modulators of resistant androgen receptor | |
| EP3676268A1 (en) | Heterobifunctional compounds with improved specificityfor the bromodomain of brd4 | |
| WO2017053706A1 (en) | Tead transcription factor autopalmitoylation inhibitors | |
| AU2018201896A1 (en) | Salts of an Epidermal Growth Factor Receptor Kinase Inhibitor | |
| JP6918378B2 (ja) | ＣａＭＫＩＩ阻害剤及びその使用 | |
| US10604531B2 (en) | Enhancer of zeste homolog 2 inhibitors | |
| TW202116778A (zh) | 作為治療劑之細胞毒素之肽結合物 | |
| KR20180085814A (ko) | 치환된 5,6-디히드로-6-페닐벤조[f]이소퀴놀린-2-아민의 제조 방법 | |
| US10000469B2 (en) | Heat shock protein 70 (hsp-70) receptor ligands | |
| CN109311856B (zh) | 类固醇受体共激活因子的小分子调节剂及其使用方法 | |
| US20200071335A1 (en) | Crystalline forms of a phosphoinositide 3-kinase (pi3k) inhibitor | |
| BR122024009277A2 (pt) | Formas cristalinas de um composto de triazolopirimidina | |
| WO2024036243A2 (en) | Salts of heterocyclic inhibitors of monocarboxylate transporter 4 for the treatment of disease | |
| TW202436300A (zh) | 磷酸肌醇3激酶(pi3k)抑制劑之結晶形式 |