RU98112341A

RU98112341A - Аналоги витамина d

Info

Publication number: RU98112341A
Application number: RU98112341/04A
Authority: RU
Inventors: Джон Калверли Мартин
Original assignee: Лео Фармасьютикал Продактс Лтд. А/С (Левенс Кемиске Фабрик Продукционсактиесельскаб)
Priority date: 1995-12-05
Filing date: 1996-12-02
Publication date: 2000-04-27

Claims

1. Аналоги витамина D формулы I

где Х представляет собой водород или гидрокси группу;
R₁ и R₂ представляют собой метил или этил, или, вместе с атомом углерода, несущим группу X, могут образовывать С₃-C₅-карбоцикл;
Q представляет собой или одинарную связь, или С₁-С₈-гидрокарбилен, в котором одна из метиленовых групп, не связанных непосредственно с карбонильной группой, может быть необязательно замещена атомом кислорода (или метил на гидрокси группу);
Y представляет собой или одинарную связь, или C₁-С₈-гидрокарбилен;
и производные формулы I, где одна или более гидрокси-группы замаскированы в виде групп, которые могут превращаться в гидрокси-группы in vivo.

2. Соединение формулы I по п. 1, отличающееся тем, что Х представляет собой гидроксогруппу, a Y - одинарную связь.

3. Соединение по любому из пп. 1-2, отличающееся тем, что оно является диастереомером в чистом виде, или смесью таких диастереоизомеров.

4. Соединение по п. 2, отличающееся тем, что оно представляет собой 24-оксо-1(S), 3(R),25-тригидрокси-20(S)-9,10-втор-холеста-5(Z),7(E),10(19)-триен.

5. Соединение по п. 2, отличающееся тем, что оно представляет собой 1(S), 3(R)-дигидрокси-20(R)-(3-оксо-4-гидрокси-4-этил-1-гексилокси)-9,10-втор-прегна-5(Z),7(E),10-(19)-триен.

6. Способ получения соединения формулы I по п. 1, отличающийся тем, что 1(S), 3(R)-бис-(трет-бутилдиметилсилилокси)-20(R)-формил-9,10-втор-прегна-5(Е), 7(E), 10(19)-триен или гомологичный альдегид боковой цепи, такой как 1(S), 3(R)-бис-(трет-бутилдиметилсилилокси)-20(S)-(2-формилэтил)-9,10-втор-прегна-5(Е), 7(Е), 10(19)-триен или 1(S),3(R)-бис-(трет-бутилдиметилсилилокси)-20(R)-(2-формилэтокси)-9,10-втор-прегна-5(Е), 7(Е), 10(19)-триен, полученный цианоэтилированием 1(S), 3(R)-бис-(трет-бутилдиметилсилилокси)-20(R)-гидрокси-9,10-втор-прегна-5(Е), 7(Е), 10(19)-триена акрилонитрилом в условиях основного катализа, с последующим восстановлением нитрила диизобутилалюминий гидридом и гидролизом последнего, взаимодействует с реактивом Гриньяра или органолитиевым реагентом, причем полученное соединение необязательно содержит защитные группы, например силильные или тетрагидропиранильные, являющиеся остатками четвертичных спиртов, и, соответственно, взаимодействие с реактивом Гриньяра сопровождается, необязательно, снятием защитных групп, в результате получают вторичный спирт, который окисляют, например, 1,1,1-триацетокси-1,1-дигидро-1,2-бензиод-оксол-3(1Н)-оном, получая кетон, который может быть необязательно альфа-триметилсилилоксилирован последовательным превращением в силиленольный эфир, например взаимодействием с иодтриметилсиланом и основанием, и окислением, например, пероксикарбоновой кислотой, с последующей произвольной последовательностью изомеризаций под действием УФ-света в присутствии триплетного сенсибилизатора, например, антрацена, и удалением силильных групп, например с помощью фтористого водорода.

7. Фармацевтическая композиция для лечения заболеваний, характеризующихся ненормальной клеточной дифференциацией и/или клеточной пролиферацией, содержащая эффективное количество одного или более соединений по пп. 1-5 вместе с фармацевтически приемлемыми нетоксичными носителями и/или дополнительными агентами.

8. Фармацевтическая композиция по п. 7, отличающаяся тем, что она находится в единичной дозе, содержащей от 0,1 части/млн до 0,1% по мас. соединения формулы I.

9. Способ лечения и/или профилактики заболеваний, характеризующихся ненормальной клеточной дифференциацией и/или клеточной пролиферацией, таких, как например, псориазы или другие нарушения кератинизации, HIV-ассоциированные дерматозы, заживление ран, раковые заболевания, включая рак кожи; заболеваний, являющихся следствием нежелательных процессов в иммунной системе, таких как реакции организма-хозяина против трансплантанта и трансплантанта против организма-хозяина, а также отторжения трансплантанта; аутоиммунных заболеваний, таких как дискоидная и системная эритематозная волчанка, сахарные диабеты и хронические дерматозы аутоиммунного типа, например, склеродерма и пузырчатка обыкновенная, и воспалительные заболевания, такие как ревматоидные артриты и астма; а также ряд других патологических состояний, включающих гиперпаратиреоидизм, особенно вторичный гиперпаратиреоидизм, связанный с почечной недостаточностью, нарушение распознавания или старческое слабоумие (заболевание Альцгеймера) и другие нейродегенеративные заболевания, повышение артериального давления, кожные угри, выпадение волос, атрофия кожи, например, вызванная стероидами; старение кожи, включающее старение под действием световых лучей; а также способ содействия остеогенезу и лечению/профилактике остеопороза и остеомаляции, отличающийся тем, что пациенту вводят фармацевтическую композицию по п. 7 в эффективном количестве.

10. Способ получения медицинских препаратов для лечения и/или профилактики заболеваний, характеризующихся ненормальной клеточной дифференциацией и/или клеточной пролиферацией, таких, как например, псориазы и другие нарушения кератинизации, HIV-ассоциированные дерматозы, заживление ран, раковые заболевания, включая рак кожи; заболеваний, являющихся следствием нежелательных процессов в иммунной системе, таких как реакции организма-хозяина против трансплантанта и трансплантанта против организма-хозяина, а также отторжения трансплантанта; аутоиммунных заболеваний, таких, как дискоидная и системная эритематозная волчанка, сахарные диабеты и хронические дерматозы аутоиммунного типа, например, склеродерма и пузырчатка обыкновенная; воспалительных заболеваний, таких, как ревматоидные артриты и астма; а также ряд других патологических состояний, включающих гиперпаратиреоидизм, особенно вторичный гиперпаратиреоидизм, связанный с почечной недостаточностью, нарушения распознавания или старческое слабоумие (заболевание Альцгеймера) и другие нейродегенеративные заболевания, повышение артериального давления, кожные угри, выпадение волос, атрофия кожи, например, вызванная стероидами; старение кожи, включающее старение под действием световых лучей; а также препаратов, способствующих остеогенезу и лечению/профилактике остеопороза и остеомаляции путем смещения активного ингридиента и фармацевтически приемлемых носителей и/или дополнительных агентов, отличающийся тем, что в качестве активного ингридиента используют соединения по пп. 1-5.