RU99114858A

RU99114858A - Производные витамина d3

Info

Publication number: RU99114858A
Application number: RU99114858/04A
Authority: RU
Inventors: ДЕНЕ Вельф ФОН
Original assignee: Лео Фармасьютикал Продактс Лтд. А/С (Левенс Кемиске Фабрик Продукционсактиесельскаб)
Priority date: 1996-12-04
Filing date: 1997-11-28
Publication date: 2001-05-20

Claims

1. Соединение формулы I

где Q обозначает метилен, этилен, три-, тетра- или пентаметилен, -СН= СН-, -СН= СН-СН= СН-, -CH= CH-C≡C-, -СН=СН-СН₂-, -С≡С-, -С=С-СН₂-, -CH(R)-(CH₂)₂-, -CH(R)-CH=CH- или -CH(R)-C≡C-, где R - C₁-С₃ алкил;
Y обозначает одинарную связь, карбонильную группу или бирадикал метилен, этилен, -СН (ОН)-, -O-(С₆H₄)-(орто, мета, пара) или -S-(С₆H₄)-(орто, мета, пара);
R¹ и R², которые могут быть одинаковыми или различными, обозначают водород или радикал C₁-C₆ гидрокарбил; или R¹ и R², вместе с атомом углерода (помеченным звездочкой в формуле I), несущим группу Z, могут образовывать С₃-С₆ карбоциклическое кольцо;
Z обозначает водород или гидрокси; при условии, что, когда одновременно, Q обозначает этилен, Y означает метилен, карбонил или -СН (ОН)-, R¹ и R² обозначают метил, и Z обозначает гидрокси, то конфигурация при С-20 не может быть

.

2. Диастереоизомер соединения по п.1 в чистом виде, или смесь диастереоизомеров соединения по п.1.

3. Соединение по п.1, представляющее собой:
a) 1(S),3(R)-дигидрокси-20(S)-(3-(1-гидрокси-1-метил-этил)феноксиметил)-9,10-секопрегна-5(Z), 7(Е), 10(19), 16-тетраен или соответствующий изомер 20(R),
b) 1(S),3(R)-дигидрокси-20(S)-(3-(1-гидрокси-1-метил-этил)фенилтиометил)-9,10-секопрегна-5(Z), 7(Е),10(19),16-тетраен или соответствующий изомер 20(R),
с) 1(S), 3(R)-дигидрокси-20(S)-(4-гидрокси-4-метилпент-1-ил)-9,10-секопрегна-5(Z),7(Е),10(19),16-тетраен,
d) 1(S), 3(R)-дигидрокси-20(R)-(5-этил-5-гидроксигепт-1-ил)-9,10-секопрегна-5(Z),7(E),10(19),16-тетраен, или соответствующий изомер 20(S),
e) 1(S), 3(R)-дигидрокси-20(R)-(5-этил-5-гидроксигепта-1(E),3(Е)-диен-1ил)-9,10-секопрегна-5(Z), 7(Е),10(19),16-тетраен или соответствующий изомер 20(S),
f) 1(S), 3 (R)-дигидрокси-20(R)-(3-циклопропил-3-гидроксипроп-1(E)-ен-1-ил)-9,10-секопрегна-5(Z), 7(E), 10(19), 16-тетраен(24(S)изомер) или соответствующий 24 (R) изомер.

4. Способ получения соединения формулы I по п.1, по которому: а) боковую цепь, соединенную к С-20 в соединении 1, образуют из изомеров 20(R) и 20(S) 1(S), 3(R)-бис-(трет-бутилдиметилсилилокси)-20-п-толуолсульфонилоксиметил-9,10-секопрегна-5(Е), 7(Е), 10(19), 16-тетраена либо (i) взаимодействием со структурным фрагментом боковой цепи H-X-R³ (X обозначает 0 или S, R³ обозначает С₆H₄-СR¹R²Z¹ (мета), и Z¹ обозначает гидрокси или защищенный гидроксил) в присутствии основания (например, NaH) в растворителе (например, ДМФ), или (ii) взаимодействием с реактивом Гриньяра R⁴-Mg-Hal (R⁴ обозначает CH₂-(CH₂)_n-CR¹R²Z¹, n равно 2, 3 или 4, Z¹ имеет вышеуказанные значения, и Hal обозначает Сl или Вr) в присутствии Li₂CuCl₄ в растворителе (например, ТГФ), и b) соединение со стадии (а) выше необязательно (i) отделяют от диастереоизомеров (например, хроматографией), (ii) подвергают триплет-сенсибилизированной фотоизомеризации до 5(Z)изомера, (iii) десилилируют (например, тетрабутиламмоний фторидом), и (iv) удаляют защитные группы иным образом; порядок этих действии произволен.

5. Способ получения соединения формулы I по п.1, в котором: а) боковую цепь, присоединенную к С-20 в соединении I, образуют из 20(S) и 20(R) изомеров 1(S), 3(R)-бис-(трет-бутилдиметилсилилокси)-20-формил-9,10-секопрегна-5(Е), 7(Е), 10(19), 16-тетраена, либо (i) взаимодействием реагента типа реактива Виттига (например, (EtO)₂P(О)-СН(Li)= СН-СO OCH₃) с последующим взаимодействием полученного эфира с органометаллическим реагентом (например, R¹Li) либо (ii) взаимодействием с реагентом типа реактива Виттига (например, Рh₃Р⁺-СН^--СО-СН-СН₂-СН₂) с последующим взаимодействием полученного кетона с восстанавливающим агентом (например, NaBH₄) в присутствии СеСl₃, и b) соединение со стадии (а) выше необязательно (i) отделяют от диастереоизомеров (например, хроматографией), (ii) подвергают триплет-сенсибилизированной фотоизомеризации до 5(Z) изомера, (iii) десилилируют (например, тетрабутиламмоний фторидом), и (iv) удаляют защитные группы каким-либо иным способом; порядок этих действий произволен.

6. Промежуточное соединение для синтеза соединений формулы I и их аналогов, представляющее собой: a) 1(S),3(R)-бис-(трет-бутилдиметилсилилокси)-20(S)-гидроксиметил-9,10-секопрегна-5(Е), 7(Е), 10(19), 16-тетраен или соответствующий изомер 20 (R), b) 1(S),3(R)-бис-(трет-бутилдиметилсилилокси)-20(S)-п-толуолсульфонилоксиметил-9,10-секопрегна-5(Е),7(Е),10(19),16-тетраен или соответствующий изомер 20 (R), с) 1(S),3(R)-бис-(трет-бутилдиметилсилилокси)-20(S)-формил-9,10-секопрегна-5(Е),7(Е),10(19),16-тетраен или соответствующий изомер 20 (R).

7. Фармацевтическая композиция, содержащая эффективное количество одного или нескольких соединений по пп.1-3, вместе с фармацевтически приемлемыми, нетоксичными носителями и/или вспомогательными агентами.

8. Фармацевтическая композиция по п.7 в виде стандартной лекарственной формы, содержащая от 0,1 частей на млн. до 0,1% мас. единичной дозы соединения формулы I.

9. Способ лечения или профилактики гиперпаратиреоза, в частности, вторичного гиперпаратиреоза, связанного с почечной недостаточностью, заболеваний, характеризуемых аномальной дифференциацией и/или пролиферацией клеток, таких как рак, лейкемия, миелофиброз и псориаз, ряда болезненных состояний, включая сахарный диабет, гипертензию, угревую сыпь, алопецию, старение кожи, СПИД, нейродегенеративные нарушения, такие как болезнь Альцгеймера, реакции "хозяин против трансплантата", отторжение трансплантатов, воспалительные заболевания, такие как ревматоидный артрит и астма, для предупреждения и/или лечения атрофии кожи, вызываемой стероидами, а также для усиления остеогенеза и лечения остеопороза, включающий введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении, эффективного количества фармацевтической композиции по п.7.

10. Соединение по любому из пп.1-3 в качестве активного компонента при получении лекарственного средства для лечения или профилактики гиперпаратиреоза, в частности, вторичного гиперпаратиреоза, связанного с почечной недостаточностью, заболеваний, характеризуемых аномальной дифференциацией и/или пролиферацией клеток, таких как рак, лейкемия, миелофиброз и псориаз, ряда болезненных состояний, включая сахарный диабет, гипертензию, угревую сыпь, алопецию, старение кожи, СПИД, нейродегенеративные нарушения, такие как болезнь Альцгеймера, реакции "хозяин против трансплантата", отторжение трансплантатов, воспалительные заболевания, такие как ревматоидный артрит и астма, для предупреждения и/или лечения атрофии кожи, вызываемой стероидами, а также для усиления остеогенеза и лечения остеопороза.