RU96115273A - Антигрибные производные сордаридина - Google Patents

Claims (15)

1. Соединение формулы I

где Z является тетрагидро-пираногруппой, выбранной из

и его фармацевтически приемлемые соли и сольваты (например гидраты) или метаболически лабильные производные,
где R¹ представляет водород, галоген, гидроксил, C_1-4алкоксил или ацилоксил;
R² и R³ каждый может независимо представлять собой водород, C_1-6алкил или C_1-4алкоксиC_1-4алкил, либо
R² и R³ могут вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, представлять собой C=O, C=S или C_3-8циклоалкил;
R⁴ представляет собой водород или CH₂R⁷ (где R⁷ является водородом, гидроксилом, C_1-4алкоксилом или группой OCOR⁸, в которой R⁸ является C_1-4алкилом или арилом);
R⁵ и R⁶ каждый может независимо представлять собой водород, C_1-6алкил или C_1-4алкоксиC_1-4алкил или R⁵ и R⁶ могут вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, представлять собой C=O, C=S или C_3-8циклоалкил;
n = 0 или 1;
X и Y каждый может независимо представлять собой кислород, серу или CR⁹R¹⁰ (где R⁹ и R¹⁰ каждый может независимо представлять собой водород, C_1-6алкил, C_1-4алкоксил или C_1-4алкоксиC_1-4алкил либо R⁹ и R¹⁰ могут вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, представляют собой C=O, C=S, C_3-8циклоалкил или C=CHR¹¹, где R¹¹ представляет собой водород или C_1-4алкил);
либо если X или Y является кислородом, а n = 0, то -Y-CR²R³ или -X-CR²R³ - соответственно могут также представлять собой -N=CR³- или -NR¹²-СR²R³- (где CR² и R³ являются C=O, а R¹² является C_1-4алкилом и ацильной группой COR¹³, где R¹³ является C_1-6алкилом),
либо если Y является кислородом, а n = 0, то X может представлять собой группу CR¹¹, которая присоединена к пирановому кольцу двойной связью;
R¹⁵ представляет собой водород, галоген, азидогруппу, C_1-6алкил, гидроксил, C_1-6алкоксил (возможно замещенный одним или двумя гидроксилами или его кеталем или одной или двумя C_1-3алкоксильными группами), арилC_1-4алкоксил, C_3-6алкенилоксил, группу OCOR¹⁸ (где R¹⁸ является арилC_1-4алкоксильной или C_1-10алкильной группой, возможно содержащей одну или две двойных связи), либо C_1-6алкоксикарбонилC_1-4алкоксилом;
R¹⁶ представляет собой водород,
или R¹⁵ и R¹⁶ могут вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, представлять собой C=O или C=CH₂;
R¹⁷ представляет собой CH₂R¹⁹, где R¹⁹ является водородом, гидроксилом, C_1-14алкоксилом или группой OCOR²⁰, в которой R²⁰ является C_1-4алкилом);
W представляет собой атом кислорода или серы, либо CH₂ группу;
пунктирная линия в группе (a) показывает возможное присутствие дополнительной связи.

2. Соединение по п.1, отличающееся тем, что Z является группой

или

где либо X либо Y является кислородом, а другой является кислородом или группой CR⁹R¹⁰.

3. Соединение по п.1 или 2, отличающееся тем, что n равно нулю.

4. Соединение по пп.1 - 3, отличающееся тем, что как X, так и Y являются кислородом, а R² и R³ независимо представляют собой водород или C_1-4алкил.

5. Соединение по пп.1 - 3, отличающееся тем, что один из X или Y является кислородом, а другой - является группой CR⁹R¹⁰.

6. Соединение по п.5, отличающееся тем, что R⁹ представляет собой водород или C_1-4алкил, а R¹⁰ представляет собой водород либо группа CR⁹R¹⁰ представляет собой группу CO, или C=CHR¹¹.

7. Соединение по п.5 или 6, отличающееся тем, что X является кислородом.

8. Соединение по пп.1 - 7, отличающееся тем, что R¹ является водородом или гидроксилом, а R⁴ является метилом.

9. Соединение по п.1, отличающееся тем, что в нем присутствует

где W является кислородом.

10. Соединение по п.1, отличающееся тем, что оно представляет собой
[1R-(1α,3aβ,4β,4aβ,7β,7aα,8aβ)] 8a-[(2,6-дидезокси-3, 4-O-изопропилиден-β-D-аллопиранозилокси)метил] -4-формил-4,4a,5, 6,7,7a,8,8a-октагидро-7-метил-3-(1-метилэтил)-1,4-метано-s-индацен-3a (1Н)-карбоновая кислота;
[1R-(1α,3aβ,4β,4aβ,7β,7aα,8aβ)] 8a[[1S,4R,7R,9R]-2,8-диокса- 4,9-диметил-цис-бицикло[3.4.0] -нон-7-ил-окси-метил] -4-формил-4, 4a,5,6,7,7a,8,8a-октагидро-7-метил-3-(1-метилэтил)-1,4-метано-s-индацен -3a(1Н)-карбоновая кислота;
[1R-(1α,3aβ,4β,4aβ,7β,7aα,8aβ)] 8a[[1S,4S,6R,8R]-2,7-диокса- 4,6-диметил-цис-бицикло[3.4.0] -нон-8-ил-окси-метил] -4-формил-4, 4a,5,6,7,7a,8,8a-октагидро-7-метил-3-(1-метилэтил)-1,4-метано-s-индацен -3a(1Н)-карбоновая кислота;
[1R-(1α,3aβ,4β,4aβ,7β,7aα,8aβ)] 8a[(2,3-ангидро-6-дезокси-4-O-пропил-β-D-маннопиранозилокси)метил] -4-формил-4,4a, 5,6,7,7a,8,8a-октагидро-7-метил-3-(1-метилэтил)-1,4-метано- s-индацен-3a(1Н)-карбоновая кислота;
[1R-(1α,3aβ,4β,4aβ,7β,7aα,8aβ)] 8a[(2,3-ангидро-6-дезокси-4-O-метил-

D-маннопиранозилокси)метил] -4-формил-4,4a, 5,6,7,7a,8,8a-октагидро-7-метил-3-(1-метилэтил)-1,4-метано- s-индацен-3a(1Н)-карбоновая кислота;
и их фармацевтически приемлемые соли.

11. [1R-(1α,3aβ,4β,4aβ,7β,7aα,8aβ)] 8a[[1S,7R,9R]-2,8-Диокса- 9-метил-4-метилен-цис-бицикло[3.4.0] -нон-7-ил-окси-метил] -4-формил-4, 4a,5,6,7,7a, 8,8a-октагидро-7-метил-3-(1-метилэтил)-1,4-метано-S-индацен -3a(1Н)-карбоновая кислота и ее фармацевтически приемлемые соли.

12. Способ получения соединений формулы I, при котором:
а) соединение формулы II

где R¹ и R⁴ определены выше в формуле I;
R^P является карбоксил-защитной группой;
X и Y определены выше в формуле I с тем исключением, что X и/или Y не могут представлять собой CR⁹R¹⁰,
подвергают реакции с образованием желаемой циклической системы, а затем удаляют карбоксил-защитную группу.

б) для получения соединений формулы I, где Z является группой (a), Y является кислородом, n = 0, R² и R³ являются водородом, а X является CH,
соединение формулы VII

где R²¹ является группой CHO или ее защищенным производным;
R^P является защищенной карбоксильной группой,
подвергают взаимодействию с диалкилдиазометилфосфонатом.

в) для получения соединения формулы I, в которой Z является группой (b), а W является кислородом,
соединение формулы VIII

где R^15а, R^16а и R^17а те же, что определено для R¹⁵, R¹⁶ и R¹⁷ в формуле I выше, либо являются их защищенными производными;
R^P является водородом или карбоксил-защитной группой,
L является приемлемой уходящей группой, такой как алкилили арилсульфонилоксильная группа;
R²² является водородом или OR²² является такой же группой, как определено для L,
подвергают циклизации, а затем, если это необходимо, удаляют любую присутствующую защитную группу,
г) для получения соединения формулы I, в которой W является серой,
соединение формулы IX

где R¹⁵, R¹⁶ и R¹⁷ определены выше в формуле I,
подвергают взаимодействию с донором серы,
далее, если это необходимо или желательно, осуществляют одну или более следующих стадий: (i) удаляют любую защитную группу, (ii) превращают одно соединение формулы I или его защищенное производное в другое соединение формулы I, (iii) выделяют соединение формулы I в форме его фармацевтически приемлемой соли.

13. Соединения по пп.1 - 11, отличающиеся тем, что они предназначены для применения в терапии.

14. Фармацевтический состав, содержащий активный ингредиент в смеси с одним или более физиологически приемлемых носителей или эксципиентов, отличающийся тем, что активный ингредиент представляют собой соединение по пп. 1 - 11.

15. Способ лечения грибных инфекций, отличающийся тем, что на организм пациента воздействуют эффективным количеством соединения по пп.1 - 11.