RU95122664A - Амплификация системы поглощения витамина b12 при помощи полимеров - Google Patents

Claims (43)

1. Комплекс, имеющий общую формулу
(V - Q)_n -P-(Q' -A)_m,
где V - носитель, который будет связываться с природным внутренним фактором (1F), выбранный из витамина В или его аналога;
n - коэффициент молярного замещения V в комплексе и представляет собой число от 1 до приблизительно 10;
Р - фармацевтически приемлемый полимер;
А - фармацевтически приемлемое активное вещество;
m - коэффициент молярного замещения А в комплексе и представляет собой число от более 1 до приблизительно 1000;
Q и Q' независимо один от другого обозначают ковалентную связь или спейсерное соединение, соединяющее V, Р и А ковалентными связями.

2. Комплекс по п. 1, отличающийся тем, что по меньшей мере один из Q и Q' является спейсерным соединением, содержащим биодеградируемую часть.

3. Комплекс по п. 2, отличающийся тем, что биодеградируемая часть выбрана из дисульфидной связи, эфирной связи, связи γ-глутамил-ε-лизил или диазо-связи.

4. Комплекс по п. 1, отличающийся тем, что n является числом от 1,0 до приблизительно 1,2 и m равен от 2 до 200.

5. Комплекс по п. 1, отличающийся тем, что n обозначает число от 1,0 до приблизительно 1,2 и m обозначает число от 10 до 100.

6. Комплекс по п. 1, отличающийся тем, что Р представляет собой биодеградируемый полимер.

7. Комплекс по п.6, отличающийся тем, что биодеградируемый полимер выбран из биодеградируемого углеводного полимера или полимера аминокислот.

8. Комплекс по п. 1, отличающийся тем, что полимер не является биодеградируемым.

9. Комплекс по п. 8, отличающийся тем, что биологически не разрушаемый полимер имеет присоединенные биодеградируемые боковые цепи для ковалентного связывания с активным веществом.

10. Комплекс по п. 1, отличающийся тем, что полимер выбран из полисахаридов, включающих декстран, инулин, целлюлозу, крахмал и их производные; сульфата хондроитана, поли[N-(2-гидроксипропил)-метакриламида] и его производных, сополимера стирола и малеинового ангидрида, сополимера дивинилового эфира и малеинового ангидрида, полилизина, поли(глутаминовой кислоты), поли (гидроксипропилглутамина, поли(молочной кислоты), водорастворимых полиуретанов, образованных ковалентным соединением PEG с лизином или другими аминокислотами; и полипептидов с разветвленной цепью.

11. Комплекс по п. 10, отличающийся тeм, что полимер являются полипептидом с разветвленной цепью, иногда модифицированным для обеспечения множественных функциональных групп для связывания активного вещества.

12. Комплекс по п. 11, отличающийся тем, что указанный полимер имеет последовательность
R $\genfrac{}{}{0ex}{}{\text{5}}{\text{16}}$ -Lys₈-R $\genfrac{}{}{0ex}{}{\text{4}}{\text{8}}$ -Lys₄-R $\genfrac{}{}{0ex}{}{\text{3}}{\text{4}}$ -Lys₂-R $\genfrac{}{}{0ex}{}{\text{2}}{\text{2}}$ -Lys)_n-R¹-COOH,
где n обозначает 1 - 17; R¹ обозначает любую последовательность из 1-10 аминокислот, R², R³, R⁴ и R⁵ обозначают (каждый независимо) любую последовательность из 0 - 6 аминокислот, при условии, что не все R², R³, R⁴ и R⁵ являются последовательностью из 0 аминокислот, причем этот полимер может заканчиваться при любом положении внутри скобок.

13. Комплекс по п. 12, отличающийся тем, что указанный полимер имеет последовательность (Gly₄-Lys₂-Sеr₂ -Lys)₅ -Ala-COOH.

14. Комплекс по п. 12, отличающийся тем, что указанный полимер имеет последовательность Gly₁₆-Lys₈-Lys₄-His₄ -Glu₄-Lys₂-Lys)-Gly₅-Cys-COOH.

15. Комплекс по п. 10, отличающийся тем, что указанный полимер представляет собой поли[N-2(2-гидроксипролил)-метакрил-амид].

16. Комплекс по п. 1, отличающийся тем, что спейсерное соединение Q и/или Q' содержит иногда замещенные насыщенные или ненасыщенные, разветвленные или линейные С₁-C₅₀-алкилен, циклоалкилен или ароматическую группу, иногда с одним или несколькими углеродами внутри цепи, замененными N, О или S, и тем, что необязательные заместители выбраны из карбонила, карбокси-, гидрокси-, аминогруппы и других групп.

17. Комплекс по п. 16, отличающийся тем, что спейсерное соединение произведено из дисукцинимидилсуберата (DSS), бис(сульфосукцинимидил)суберата (BSS), этиленгликоль-бис(сукцинимидилсукцината (EGS), этиленгликоль-бис(сульфосукцинимидилсукцината) (sulfo-EGS), п-аминофенилуксусной кислоты, дитио-бис(сукцинимидилпропионата) (DSP), 3,3' -дитио-биc-(сульфосукцинимидилтартрата) (sulfo-DST), бис-[2-сукцинимидооксикарбонилокси) этилен] сульфона (BSОСОЕS), бис-[2-(сульфосукцинимидооксикарбонилокси)-этилен] сульфона (sulfo-ВSОСОЕS), бис[(сульфосукцинимидооксокарбонилокси)-этилен] сульфона (sulfo- BSОСОЕS), диметиладипимидата • 2НС1 (DMAA), диметилпимелимидата•НС1 (DMP) и диметилсуберимидата • 2HCl (DMS).

18. Комплекс по п. 16, отличающийся тем, что спейсерное соединение является тио-расщепляемым.

19. Комплекс пo п. 18, отличающийся тем, что указанный тиолрасщепляемый спейсер произведен из N-сукцинимидил-3-(2-пиридилдитио)пропионата (SPDP), иминотиолана, сульфосукцинимидил-6-[3-(2-пиридилдитио)пропионамидо]-гексаноата(sulfo -LС-SРDР), сукцинимидил-6-[3-пиридилдитио) пропионамидо]-гексаноата (LС-SРDР), сульфосукцинимидил-6-[α-метил-α-(2-пиридилдитио) толуамидо] -гексаноата (sulfo-LC-SMPT), 1,4-ди[3'-(2'-пиридилдитио) пропионамидо] -бутана (DРDРВ), 4-cукцинимидил-оксикарбонил-α - метил-α-(2-пиридилдитио)-толуола (SМРТ), диметил-3,3' - дитио-бис-пропионимидата • 2НС1 (DТВР).

20. Комплекс по п. 1, отличающийся тем, что указанное активное вещество А представляет собой биологически активный полипептид или его часть.

21. Комплекс по п. 20, отличающийся тем, что указанный полипептид представляет собой гормон, фактор роста, интерлейкин.

22. Комплекс по п. 20, отличающийся тем, что полипептид выбран из LНRН, или интерферона, или их части, или аналога.

23. Комплекс по п. 22, отличающийся тем, что аналогом LНRН является гистрелин или аналог гистрелина.

24. Комплекс по п. 22, отличающийся тем, что аналогом LНRН является D-Lys₆-LНRН.

25. Комплекс по п. 22, отличающийся тем, что аналогом LНRН является D-Lуs₆-LНRН-этиламид.

26. Комплекс по п. 22, отличающийся тем, что аналогом LHRH является ANT1DE или аналог ANT1DE.

27. Комплекс пo п. 22, отличающийся тем, что аналог ANT1DE является D-Lys₆-ANT1DE.

28. Комплекс по п. 22, отличающийся тем, что аналог ANT1DE является Lys₈ - ANT1DE.

29. Koмплeкc по п. 1, отличающийся тем, что VB₁₂-носитель выбран из цианокобаламина, аквокобаламина, аденоилкобаламина, метилкобаламина, гидроксикобаламина, цианокобаламина, карбаналида, 5-метоксибензилкобаламина и дездиметил-, моноэтиламидных и метиламидных аналогов всех предшествующих аналогов, а также кофермента В₁₂, 5'-дезоксиаденозилкобаламина, хлоркобаламина, сульфитокобаламина, нитрокобаламина, тиоцианатокобаламина, 5,6 - дихлорбензимидазола, 5-гидроксибензимидазола, триметилбензимидазола, аденозилцианокобаламина, кобаламинового лактона, лактама кобаламина и анилида, этиламида и пропилнамида; производных VB₁₂ монокарбоновых и дикарбоновых кислот или их аналогов; или алкилкобаламинов, в которых цепь алкила соединена с ядром носителя прямой СоС ковалентной связью.

30. Комплекс по п. 1, отличающийся тем, что носитель представляет собой аналог витамина В₁₂, в котором Co заменен Ni или Zn.

31. Комплекс по п. 29, отличающийся тем, что носитель представляет собой аналог витамина В₁₂, в котором корриновое кольцо замещено заместителем, не влияющим на связывание с внутренним фактором.

32. Способ получения комплекса, имеющего общую формулу
(V-Q)_n-P-(Q'-A)_m,
где V, Q, P, Q', A, n и m имеют значения, приведенные в п.1,
причем способ выбран из: а) реакция А с Р с образованием промежуточного комплекса с последующей реакцией промежуточного комплекса с V; b) реакция V и P с образованием промежуточного комплекса с последующей реакцией промежуточного комплекса с А; c) способ стадий а) или b), где один или более V, P или A модифицированы для обеспечения по меньшей мере одной функциональной группы, способной к образованию химической связи, перед соединением с другими реагирующими веществами; или d) реакция одного или двух из V, P или A c Q и/или Q' перед соединением с другими реагирующими веществами.

33. Способ по п. 32, отличающийся тем, что Q и/или Q' содержит возможно замещенные или ненасыщенные, разветвленные или линейные C₁-C₅₀-алкиленовые, циклоалкиленовые или ароматические группы, возможно с одним или более углеродами внутри цепи, замененными N, О или S, и тем, что необязательные заместители выбраны из карбонила, карбокси-, гидрокси-, аминогрупп и других групп.

34. Способ по п. 32, отличающийся тем, что Q' представляет собой расщепляемый сшивающий агент, содержащий дисульфидную связь.

35. Способ по п. 32, отличающийся тем, что сшивающие агенты выбраны из дисукцинимидисуберата (DSS), бис(сульфосукцинимидил) суберата (BSS), этиленгликоль-бис (сукцинимидилсукцината) (EGS), этиленгликоль-бис(сульфосукцинимидилсукцината) (sulfo-EGS), п-аминофенилуксусной кислоты, дитио-бис-(сукцинимидилпропионата)(DSP), 3,3'-дитио-бис-(сульфосукцинимидилпроппоната) (DTSSP), дисукцинимидилтартрата (DST), дисульфосукцинимидилтартрата (sulfo-DST),бис-[2-(сукцинимидилоксикарбонилокси)-этилен] сульфона (BSOCOES), бис[2-(сульфосукцинимидооксикарбонилокси)-этилен]сульфона (sulfo-BSOCOES), диметиладипимидата •2HCl (DMA), диметилпимелимидата•2HCl(DMP), диметилсуберимидата•2HCl(DMS).

36. Способ по п. 32, отличающийся тем, что спейсер выбран из дисукцинимидисуберата (DSS), бис (сульфосукцинимидил) суберата (BSS), этиленгликоль-бис(сукцинимидилсукцината) (EGS), этиленгликоль-бис(сульфосукцинимидилсукцината) (sulfo-EBS), п-аминофенилуксусной кислоты, дитио-бис-(сульфосукцинимидилпропионата) (DSP), 3,3'-дитио-бис-(сульфосукцинимидилпропионата) (DTSSP), дисукцинимидилтартрата (DST), дисульфосукцинимидилтартрата (sulfo-DST), бис-[2-(сукцинимидилоксикарбонилокси)-этилен]сульфона (BSOCOES), бис[2-(сульфосукцинимидооксикарбонилокси)-этилен] -сульфона (sulfo-BSOCOES), диметиладипимидата • 2HCl (DMA), диметилпимелимидата • 2HCl (DMP), диметилсуберимидата • 2HCl (DMS).

37. Способ по п. 32, отличающийся тем, что спейсер выбран из N-сукцинимидил-3-(2-пиридилдитио)проппоната (SPDP), иминотиолана, сульфосукцинимидил-6-[3-(2-пиридитио)пропионамидо]-гексаноата (sulfo-LС-SPDP), сукцинимидил-6-[3-пиридилдитио) пропионамидо] -гексаноата (LC-SPDP), сульфосукцинимидил-6-[α-метил-α-(2-пиридилдитио)толуамидо] -гексаноата (sulfo-LC-SMPT), 1,4-ди[3'-(2-пиридилдитио)пропионамидо]-бутана (DPDPB), 4-сукцинимидилоксикарбонил-α-метил-α-(2-пиридилдитио)-толуола(SMPT), диметил-3,3'-дитиобиспропионимидата • 2HCl (DTBP).

38. Способ по п. 32, отличающийся тем, что сшивающие агенты выбраны из N-сукцинимидил-3-(2-пиридилдитио) пропионата (SPDP), иминотиолана, сульфосукцинимидил-6-[3-(2-пиридилдитио) пропионамидо]-гексаноата (sulfo-LC-SPDP), сукцинимидил-6-[3-пиридилдитио) пропионамидо]-гексаноата (LC-SPDP), сульфосукцинимидил-6-[-α-метил-α-(2-пиридилдитио)-толуамидо] -гексаноата (sulfo-LC-SMPT), 1,4-ди[3'-(2'-пиридилдитио) пропионамидо] -бутана (DPDPB), 4-сукцинимидилоксикарбонил-α-метил-α-(2-пиридилдитио) -толуола(SMPT), диметил -3,3'-дитио-бис-пропионимидата • 2HCl (DTBP).

39. Композиция, содержащая комплекс по п. 1 вместе с фармацевтически или в сельском хозяйстве приемлемым носителем или наполнителем.

40. Композиция по п.39 в форме капсул, таблетки, лекарственной формы с медленным высвобождением активного ингредиента, элексира, геля, пасты или лекарственной формы с энтеросолюбильным покрытием.

41. Способ лечения заболевания, предусматривающий введение субъекту терапевтически эффективного количества комплекса или фармацевтической композиции п. 39.

42. Комплекс, описанный в любом из пп. 1 - 10 или 12 - 31, для изготовления лекарственного средства.

43. Комплекс, описанный в любом из пп. 1 - 10 или 12 - 13, для введения человеку или животному.