DE68928752T2

DE68928752T2 - Zubereitungen zur verwendung bei der behandlung von psoriasis und von neuropsychiatrischen krankheiten

Info

Publication number: DE68928752T2
Application number: DE68928752T
Authority: DE
Inventors: Peter Washington Dc 20008 Bridge; Frederick K. Chevy Chase Md 20815 Goodwin
Original assignee: US Department of Health and Human Services; US Department of Commerce
Current assignee: US Department of Health and Human Services; US Department of Commerce
Priority date: 1988-05-27
Filing date: 1989-05-25
Publication date: 1998-12-03
Anticipated expiration: 2009-05-26
Also published as: JP3011837B2; AU620107B2; EP0415999A4; WO1989012067A1; JPH06228001A; ATE168698T1; JPH03502928A; DE68928752D1; EP0415999B1; EP0415999A1; IL90427A; JPH0618777B2; AU3693689A; CA1336677C

Description

Von Peptiden, die die Bindung des humanen Immundefizienzvirus (HIV) an die Rezeptorstellen auf der Zelloberfläche hemmen, wurde nun gezeigt, daß sie als Mittel zur Behandlung von Psoriasis und Neuropsychatnischen Störungen brauchbar sind, einschließlich Gedachtnisdefizit und Stimmungsstörungen. Zusammensetzungen, die zur Verabreichung auf sublingualem und nasalern Weg formuliert werden, haben sich als besonders brauchbar herausgestellt.

Hintergrund der Erfindung

Die Verwendung von Peptiden der Formel:
Ra-Ser-Thr-Thr-Thr-Asn-Tyr-Rb (I)
worin Ra für einen aminoterminalen Rest Ala- oder D-Ma steht und Rb für einen carboxyterminalen Rest -Thr oder -Thr-Amid oder ein Derivat hiervon mit einem zusätzlichen Cys-Rest an einem oder beiden Amino oder Carboxytermini steht
oder für einem Peptid der Formel
R¹-R²-R³-R&sup4;-R&sup5; (II)
worin R¹ für einen aminoterminalen Rest Thr-, Ser-, Asn-, Glu-, Arg-, Ile- oder Leu- steht,
R² für Thr, Ser oder Asp steht,
R³ für Thr, Ser, Asn, Arg, Gin, Lys oder Trp steht,
R&sup4; für Tyr steht und
R&sup5; vorzugsweise steht für einen carboxyterminalen Rest -Thr, -Arg oder -Gly oder ein Derivat hiervon mit einer entsprechenden D-Aminosäure als aminoterminalen Rest und/oder einem entsprechenden Amidderivat am carboxyterminalen Rest und/oder zusätzlich einem Cys- Rest an einem oder beiden Arnino- oder Carboxytermini, wurde von Pert et al beschrieben (US Patentanmeldung 07/048 148 und die entsprechenden europäischen Anmeldungen EP-A 0 249 390 und EP-A 0 249 394). Diese kurzen Peptide hemmen die Bindung des humanen Immundefizienzvirus (HIV) an humane Zellen durch die Blockierung von Rezeptorstellen auf der Zelloberfläche. Die Verwendung von synthetischen Peptiden zur Verhinderung der Bindung von HIV an die Rezeptorzellen wird auch in Ruffet al., (FEBS, 211, (1): 17 - 22, 1987) diskutiert.
Die Erkenntnis, daß Viren einen Zell- und Gewebetropismus durch die Anheftung an hochspezifische Stellen auf Zellmembranrezeptoren auslösen können, ermutigte Forscher nach Mitteln zu suchen, die an die viralen Rezeptorstellen von Zellmembranen binden können, wobei eine Bindung eines spezifischen Virus an diese Zellen verhindert wird. Eine Demonstration der Blockierung der spezifischen, Rezeptor-vermittelten Vacciniavirusinfektiosität durch synthetische Peptide wurde kurzlich gezeigt (Epstein et al., Nature, 318: 663 - 667).
Vom HIV Virus wurde gezeigt, daß es an ein als CD4 oder OKT4 Region bekanntes Molekul binden kann, das auf verschiedenen Zellen vorhanden ist, die gegenüber einer HIV Infektion empfindlich sind, einschließlich T-Lymphozyten und Makrophagen (siehe Shaw et al., Science, 226:1165 - 1171 für eine Diskussion des Tropismus von HIV-III).
Zusätzlich zu Symptomen, die aus der Immundefizienz entstehen, zeigen Patienten mit AIDS neuropsychologische Defizite. Die Beziehung zwischen AIDS, neuropsychiatrischen und neurologischen Störungen wurde in Brenneman et al., diskutiert (Letters to Nature Band 335, 639-642, 1988). Pert et al., (Arinals of Neurology, Band 23: 571-573, 1987) präsentieren ein molekulares Modell, durch das eine MDS abhängige Demenz entstehen könnte.
Die zentralen Nerven- und Immunsysteme teilen eine große Anzalil an Zelloberflächenerkennungsmolekulen, die als Rezeptoren für eine durch Neuropeptide vermittelte interzelluläre Kommunikation dienen. Die Neuropeptide und ihre Rezeptoren zeigen eine grundlegende evulutionare Stabilität, da sie in einer großteils unveränderten Form in einzelligen Organismen wie auch in höheren Tieren hoch konserviert sind. Darüberhinaus zeigen die zentralen Nerven- und Immunsysteme gemeinsame CD4 (OKT4) Zelloberflächenerkennungsmoleküle, die als Rezeptoren für die Bindung des HIV Hüllglykoproteins (gp 120) dienen. Da dieselben hochkonservierten Neuropeptidiuformationssubstanzen Immun- und Gehirnfunktionen durch Rezeptoren integrieren, die denen von HIV bemerkenswert ähnlich sind, wurde eine sehr ähnliche Aminosäuresequenz zwischen dem HIV Glycoprotein gp 120 und einem kurzen Peptid, das kurzlich in einem anderen Zusammenhang aus dem Hüllbereich des Epstein Barr Virus identifiziert wurde, postuliert, das das für die Bindung des Virus an den Rezeptor essentielle Kernpeptid anzeigen könnte. Es wurde postuliert, daß ein solches Peptid bei der Verhinderung der Infektion von neuen Zellen in Patienten brauchbar sein könnte, die an AIDS leiden, da man glaubte, die Peptide würden an die Rezplorzellen binden und die Bindung von HIV gp 120 so blockieren, daß solche an die Rezeptorstellen gebundenen Peptide eine Produktion von Antikörpern ermöglichen würden, die gegen die Peptidsequenz gerichtet sind und daß diese Peptide als immunologische Gnindlage für die Verhinderung von AIDS verwendet werden könnten.

Beschreibung der Erfindung

in Anbetracht des Stands der Technik und den hierin beschriebenen unerwarteten Erkenntnissen ist es der Zweck der Erfindung, Peptid-enthaltende Zusammensetzungen zur Verwendung bei der Behandlung von chronischen Krankiieitszuständen bereitzustellen, wie neuropsychiatrische Störungen und Psoriasis.
Die vorliegende Erfindung liefert, wie sie beschrieben ist, Mittel zur Behandlung von Psoriasis und neuropsychiatrischen Störungen, einschließlich Gedachtnisdefizit und Stimmungsstörungen durch die Verabreichung von Peptiden der Formeln I und II. Ebenfalls hierin beschrieben werden neue Stoffzusammensetzungen, die besonders brauchbar sind, wenn eine Langzeitbehandlung erforderlich ist.
Es wurden Untersuchungen bei Patienten initiiert, um die Wirksamkeit von Peptiden von Pert bei der Behandlung von AIDS Patienten zu evaluieren, um eine FDA Zulassung zu bekommen. Unter den getesteten Patienten waren Individuen, die an Psoriasis litten. Bei vielen Patienten hing die Psoriasis mit AIDS zusammen. Jedoch litten einige Patienten an Psoriasis, die nicht mit AIDS zusammenhing. Diese Patienten waren unter den Kandidaten, die als Kontrollen verwendet wurden. Diese Kandidaten reagierten sehr vorteilhaft auf die Behandlung mit den erfindungsgemäßen Zusammensetzungen.
Einige der Kontrollkandidaten litten ebenfalls an neuropsychiatrischen Störungen, die nicht mit AIDS zusammenhangen. Während diese Peptide für die Verwendung zur Behandlung von AIDS evaluiert wurden, wurde festgestellt, daß Patienten, die im Antikörpertest auf HIV negativ waren, die aber an Demenz und/oder vorherigen Stimmungsstörungen litten, eine signifikante Verbesserung zeigten, während sie die Peptidtherapie erhielten. Während es vorher bekannt war, daß das allgemeine Wohlbefinden der AIDS Patienten während der Therapie mit diesen Peptiden verbessert wurde, ist nun bekannt, daß diese Peptide thymoleptische Eigenschaften aufweisen, die nicht mit der Blockierung der Infektiosität von HIV zusammenhängen.
Am interessantesten von allen Reaktionen auf diese Peptide war die Verbesserung bei Patienten, die Gedächtnisdefizite aufwiesen. In Anbetracht dieser Feststellungen ist die Verwendung der pharmazeutischen Präparationen der Verbindungen der Formel I und Formel II zur Behandlung von Lernunfähigkeiten, die aus einem Gedachtnisdefizit resultieren, ein besonders wichtiger Aspekt der Erfindung. Pharmazeutische Zusammensetzungen wären auch als Mittel zur Verbesserung des Gedachtnisses bei Älteren brauchbar, die an Gedachtnisdefizit und Altersdemenzen leiden, wie der Alzheimerschen Erkrankung.
Die vorliegende Erfindung liefert die Verwendung eines Peptids zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Zuständen, die nicht durch eine HIV Infektion verursacht werden, wobei diese Zustände ausgewählt sind aus mentalen Störungen, Gedachtnisverlust und Psoriasis, wobei das Peptid die folgende Formel aufweist:
Ra-Ser-Thr-Thr-Thr-Asn-Tyr-Rb (I)
worin Ra für einen aminoterminalen Rest AIA-, D-Ala oder Cys-Ala- steht,
Rb für einen carboxyterminalen Rest -Thr, -Thr-Arnid, Thr-Cys oder Thr-Cys-Amid steht
oder die Formel
R1-R²-R³-R&sup4;-R&sup5; (II)
worin R¹ für einen aminoterminalen Rest X-R' steht, worin R' für Thr, Ser, Asn, Leu, Ile, Arg oder Glu steht und X für Cys steht, R² für Thr, Ser oder Asp steht, R³ für Thr, Ser, Asn, krg, Gln, Lys oder Trp steht, R&sup4; für Tyr steht und R&sup5; für einen carboxyterminalen Rest R"X oder R" steht, worin R" eine beliebige Aminosäure sein kann, vorzugsweise Thr, Arg oder Gly
oder die Formel
R¹'-R²-R³-R&sup4;-R&sup5;' (III)
worin R¹ für einen aminoterminalen Rest Ma-R¹, D-Ala-R¹ oder X-Ma-R¹ steht, R&sup5;' für einen carboxyterminalen Rest Thr, Thr-Amid oder Thr-Cys steht,
und physiologisch annehmbare Derivate hiervon, vorzugsweise die Arnide, Ester oder Salze hiervon, insbesondere die Acetate hiervon.
Die hierin verwendeten Abkürzungen haben die folgenden Bedeutungen:
Die am meisten bevorzugten Peptide, wie auch das obige Peptid T, sind die Octapeptide der Formel (I):
D-Ala-Ser-Thr-Thr-Thr-Asn-Tyr-Thr und
D-Ala-Ser-Thr-Thr-Thr-Asn-Tyr-Thr-Anhid
und die folgenden Pentapeptide der Formel (II):
Thr-Asp-Asn-Tyr-Thr
Thr-Thr-Ser-Tyr-Thr
Thr-Thr-Asn-Tyr-Thr und ihre Analoga mit D-Thr als aminoterminalen Rest und/oder einem Arnidderivat am Carboxyterminus.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können nützlicherweise durch bekannte Verfahren modifiziert werden um den Durchgang der Moleküle durch die Blut-Hirn Schranke zu fördern. Eine Acetylierung hat sich als besonders brauchbar flir die Förderung der Bindungsaktivität des Peptids herausgestellt. Die terminalen Amino- und Carboxystellen sind die besonders bevorzugten Stellen für eine Modifizierung.
Diese Peptide können auch in einer unnatürlichen Konformation modifiziert werden, um die Stabilitat und die orale Verfügbarkeit zu erhöhen.
Die Peptide werden in Auftrag bei Peninsula Laboratories unter einem Geheimhaltungsabkonunen zwischen den Erfindern und dem Hersteller synthetisiert. Es wird das Merrifield Verfahren für die Festphasenpeptidsynthese verwendet (siehe US-A 3 531 258, das hiermit eingeführt ist). Die synthetisierten Peptide sind besonders bevorzugt. Während das Peptid T und das Pentapeptid, das ein Teil hiervon ist, aus dem Virus isoliert werden konnten, sind die gemäß Merrifield hergestellten Peptide frei von Virus- und Zelldebris. Daher treten keine ungunstigen Reaktionen gegenüber Kontaminationen auf, wenn die synthetisierten Peptide verwendet werden.
Die erfindungsgemaßen Peptide können durch jedes herkömmliche Peptidsyntheseverfahren hergestellt werden. Es können sowohl Festphasen- als auch Flüssigphasenverfahren verwendet werden. Es wurde festgestellt, daß das Festphasenverfahren von Merrifield besonders bequem ist. Bei diesem Verfahren wird das Peptid in einer schrittweisen Art synthetisiert, während das carboxyterminale Ende der Kette kovalent an den unlöslichen Träger gebunden ist. Während der Synthesezwischenstufen bleibt das Peptid am festen Träger und kann daher bequem manipuliert werden. Der feste Träger ist ein chlormethyliertes Styrol-Divinylbenzolcopolymer.
Eine N-geschütze Form der carboxyterminalen Aminosäure, beispielsweise eine t-Butoxycarbonyl geschützte Aminosäure (Boc-) wird mit dem Chlormethylrest des chlormethylierten Styroldivinylbenzolcopolymerharzes unter Bildung eines geschützten Aminoacylderivats des Harzes umgesetzt, wobei die Aminosäure an das Harz als Benzylester gekuppelt ist. Dieser wird einer Schutzgruppenabspaltung unterzogen und mit einer geschützten Form der als nächstes benötigten Aminosäure unter Bildung eines an das Harz gebundenen geschützten Dipeptids umgesetzt. Die Aminosäure muß im allgemeinen in einer aktivierten Form verwendet werden, beispielsweise durch die Verwendung eines Carbodiimids oder aktiven Esters. Diese Sequenz wird wiederholt und die Peptidkette wächst immer um einen Rest durch die Kondensation am Aminoende mit den erforderlichen N- geschützten Aminosäuren, bis das erforderliche Peptid am Harz zusammengesetzt ist. Das Peptidharz wird dann mit wasserfreier Fluorwasserstoffsäure unter Spaltung der Esterbindung behandelt, die das zusammengesetzte Peptid an das Harz bindet, um das erforderliche Peptid freizusetzen. Funktionelle Gruppen der Aminosäureseitenketten. die während des Syntheseverfährens mittels herkömmlicher Verfahren blockiert werden müssen, können gleichzeitig entfernt werden. Die Synthese eines Peptids mit einer Amidgnippe am Carboxvterminus kann auf jede herkömmliche Art mittels eines 4-Methylbenzhydrylaminharzes durchgeführt werden.
Pharmazeutische Zusammensetzungen, die eine erfindungsgemaße Peptidverbindung zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger oder Hilfsstoff enthalten, sind zur Verabreichung als thymoleptische Mittel oder zur Behandlung der Psoriasis geeignet. Solche Zusammensetzungen können zur Verwendung auf jede herkömmliche Art im Gemisch mit einem oder mehreren physiologisch annehmbaren Trägern oder Hilfsstoffen präsentiert werden.
Daher können die erfindungsgemaßen Peptide zur oralen, bukkalen, parenteralen, topischen oder rektalen Verabreichung formuliert werden.
Die Peptide können auch zur Injektion oder zur Infusion formuliert werden und können in Einheitsdosierungsform in Ampullen oder in Behältern mit mehreren Dosen mit einem zugegebenen Konservierungsstoff präsentiert werden. Die Zusammensetzungen können Formen annehmen, wie Suspensionen, Lösungen oder Emulsionen in öligen oder waßrigen Trägern und können Formulierungsmittel enthalten, wie Suspendier-, Stabilisier- und/oder Dispergiermittel. Alternativ dazu kann der Wirkstoff in einer Pulverform zur Konstituierung mit einem geeigneten Träger, beispielsweise sterilem, pyrogenfreiem Wasser, vor der Verwendung vorliegen.
Die erfindungsgemaßen pharmazeutischen Zusammensetzungen können auch andere Bestandteile enthalten, wie antimikrobielle Mittel oder Konservierungsmittel.
Eine bevorzugter Weg zur Durchführung des erfindungsgemaßen Verfahrens ist die nasale Inhalation ("einschnaufen"). Jedoch waren alle Mittel, die eine leichte Bioverfügbarkeit ohne Injektion bereitstellen, vorteilhaft, wie beispielsweise eine bukkale oder sublinguale Verabreichung. Bukkale Präparationen, die gemaß dem Verfahren von Pitha hergestellt werden (US-A 4 727 064, das hiermit eingeführt ist), waren geeignet. Da es jedoch scheint, daß diese kleinen Peptide im Intestinaltrakt nicht zerstört werden, ist das Verabreichungsverfahren solcher Peptide für das erfindungsgemaße Verfahren nicht auf die bevorzugten, angeführten Wege beschränkt.
Besonders bevorzugte Zusammensetzungen der Erfindung sind Zusammensetzungen für die intranasale Verabreichung. Die Peptide können als lyophilisierte Pulver präsentiert werden, die mit oder ohne Füllstoff hergestellt wurden. Es werden Formulierungen hergestellt, die Mannit enthalten. Anderen Präparationen fehlen solche Zusätze. Die lyophilisierten Pulver werden in Ampullen hergestellt, die die geeignete Dosierung enthalten. Wenn die Ampulle aufgebrochen wird, könnte der Patient den Inhalt der Ampulle "einschnaufen".
Die Pulver können auch gelöst und durch ein nasales Spray verabreicht werden. Lösungen mit 1 mg/ml bis 25 mg/ml werden mit Dosierungen von 1,2 - 30 mg/Tag für Erwachsene verwendet. Bei diesen Dosierungen werden keine toxischen Effekte beobachtet. Jede Dosis besteht aus 4 Sprühstößen. Unter Verwendung eines bevorzugten Verabreichungsverfahrens wechseln die Patienten mit jedem Sprühstoß das Nasenloch. Wenn die Präparation eingefroren wird, scheint die Lösung sich zu verdicken. Das Aufwärmen der Ampulle auf Raumtemperatur für ein bis zwei Tage führt jedoch zu einem Klären der Lösungen. Wenn die Zusammensetzungen unmittelbarer verwendet werden, kann der Inhalt durch das Rollen der Ampulle zwischen den Händen aufgewärmt werden, wonach einigemale zur Verflüssigung des Inhalts geschüttelt wird.
In einer getesteten Patientengruppe hatte eine Person eine Erkrankungsgeschichte mit schwacher Psoriasis, die durch selbständige Wahl nur mit topischen Behandlungen behandelt wurde, einschließlich Hydrocortison, Kohleteerderivaten und Kalaminlösung. Nach einer Zeitspanne von einem Monat nach dem Test kamen die in Frage kommenden Läsionen nicht wieder und es traten keine neuen Läsionen auf.
Es wird kein Beleg für weder eine CNS noch eine immunologische Toxizität zusammen mit der Arzneimittelverabreichung bei einem dieser Patienten und bei einem der gesunden Freiwilligen beobachtet.
Die Aktivität dieser Peptide auf neuropsychiatrische Zeichen und Symptome ist in der Tabelle 1 gezeigt.
Die verabreichten Tests sind im folgenden beschrieben:
1. Traus B: Ein Test der Aufmerksamkeit und kognitiven Flexibilität. Trails B, ein Teil der Halstead-Reitan Neuropsychological Battery, ist ein sensibles Maß von allgemeinen Gehirnfiinktionen und verlangt von der Testperson, zufällig plazierte Buchstaben und Nummern in einer korrekten alternierenden Sequenz zu verknüpfen (beispielsweise 1-A-2-B-3-C usw.). Es werden alternative Versionen von Trails 13 verwendet. Dieser Test umfaßt die Erkennung der symbolischen Bedeutung von Buchstaben und Nummern, den visuellen Überblick, psychomotorische Geschwindigkeit und eine komplexe kognitive Sequenz oder doppelt konzeptionelles Verfolgen.
2. PASAT (Paced Auditory Serial Addition Test): Eine Untersuchung über die Fähigkeit eines Individuums über die Aufmerksamkeit, Wechsel der kognitiven Einstellung und der mathematischen Fähigkeiten. Es erfordert grundlegende Schulbildung, um die mathematische Fähigkeit zu testen. Der PASAT verlangt, daß die Testperson 60 Paare zufälliger Ziffern so zusammenfiigt, daß jede zu der ihr vorhergehenden gegeben wird. Die Ziffern werden mittels Tonband angegeben und sind in 4 Blöcken mit unterschiedlicher Geschwindigkeit in der Ziffernangabe organisiert: Block 1. Geschwindigkeit 2,4 sec, Block 2, Geschwindigkeit 2,0 sec, Block 3, Geschwindigkeit 1,6 sec, Block 4, Geschwindigkeit 1,2 sec. Dieser Test ist ein äußerst empfindliches Maß von Defiziten bei der Informationsverarbeitungsfähigkeit, da er die komplexe andauernde Aufinerksamkeit und Aufmerksamkeitsausdauer und Geschwindigkeit erfordert. Der Test ist ein empfindliches Maß der Erholung bei Patienten nach einer Gehirnerschütterung.
3. Wechsier Memory: Eine Untersuchung von modalitatsspezifischen Gedachtnisdefiziten, wobei der Test sowohl eine logische als auch eine visuelle Komponente aufweist. Die verbesserten Bewertungen der Testpersonen liegen in den Bewertungen der Logik und des Gedächtnisses auf der Grundlage der Fähigkeit, ein Detail einer Geschichte zu wiederholen, die zwei Versionen hat, was eine Untersuchung vor und nach der Arzneimitteltestung erlaubt. Die Verbesserung wird durch die Veränderung der Bewertungen einer Standardabweichung verglichen mit altersgemaßen Nornnen beurteilt.
4. CVLT (California Verbal Learning Test): Der CVLT liefert eine kurze, empfindliche Untersuchung des Störungsausmaßes von Gedächtnis und Lernen wie auch die Spezifizierung der Strategien und Prozesse, die bei unterschiedlichen Formen von Gedächtnisverlust beteiligt sind. Er wurde bei der Diagnose und der Behandlung von sekundär zu neurologischen Störungen und psychiatrischen Problemen auftretenden Gedächtnisstörungen verwendet. Der CVLT evaluiert die Fähigkeit eines Individuums, eine Wörterliste über fünf Versuche zu lernen, eine zweite wechselwirkende Liste zu lernen, freier und unterstützter Wiederholung der ersten Liste nach einer kurzen und einer langen Zeitspanne und die Wiedererkennung. Quantitative Maßzahlen von elf verschiedenen Bereichen des Gedächtnisses und des Lernens werden zusammen mit normativen Daten für jeden bereitgestellt. Bewertungen, die sich um eine oder mehrere Standardabweichungen vom altersgemaßen Mittel unterscheiden, werden als signifikant betrachtet. Es existieren zwei Versionen für diesen Test, die die Untersuchungen sowohl an der Basislinie als auch nach dem Test erlauben. Die Testpersonen zeigen eine erhöhte Fähigkeit für die Wiederholung von lange Zurückliegendem bei diesem Test.
5. BECK Depression Scale: Klinisches Maß der Depression, weist akzeptierte Grenzbewertungen für klinisch signifikante Depression auf Die Kontrollpersonen sind die Patienten, die vorher schon Depressionserscheinungen hatten. Sie weisen eine erhöhte, aber keine klinisch signifikante Depressionsbewertung auf, die sich durch das Arzneimittel verbessert.
6. Spielberger Trait State Anxiety: Ein Test für Angstzustände, der sowohl den momentanen Angstzustand als auch die allgemeine Prädisposition für Angst (Charaktereigenschaft) mißt.
7. POMS (Profile of Mood State): Ein Selbsbeurteilungsinstrument mit sechs Unterbewertungen von Müdigkeit, Vitalität, Depression, Angst, Ärger und Konfüsion. Die hier berichteten Fälle zeigen Personen mit verringerter Müdigkeit und erhöhter Vitalität. Es tritt eine Erhöhung der Depressionsbewertungen übereinstimmend mit dem BECK bei drei Personen auf Andererseits liegt der Bewertungsbereich von anderen Bewertungen innerhalb des normalen Bereichs. Der Test berichtet von T Bewertungen, bei denen die Basislinie 50 beträgt und die Variationen in Standardabweichungen um diese gemessen werden. Eine hier berichtete klinische Signifikanz sind Bewertungsveränderungen von einer Standardabweichung oder mehr.
Wie in der Tabelle gezeigt, werden die Symptome von Substanzmißbrauch, Kindheitsdyslexie und Depression gelindert. Das Peptid mit der Formel D-Ala-Ser-Thr-Thr-Thr-Asn-Tyr-Thr-Amid (Formel A) wird in einer Dosierung von 0,033 mg,k/Tag bis 0,133 mg/kg/Tag für sieben Tage verabreicht. Wie in der Tabelle gezeigt, sind die bei diesen Freiwilligen, die bei einem Test auf HIV Antikörper negativ sind, beobachteten unerwarteten Effekte folgende:
1. Zunehmende Bewertungen bei Gedächtnis- und Aufmerksamkeitskomponenten von neuropsychologischen Standärdtests (beispielsweise Halstead-Reitan Trailsb, Paced Auditory Serial Addition Test, Complex Figure Test, Wechsler Memorv Test, California Verbal Learning Test), die zurückgehen, nachdem das Peptid T abgesetzt wird.
2. Verbesserte Stimmungsbewertungen auf Depressionsskalen bei den zwei Testfreiwilligen, die vorher Depressionserscheinungen aufwiesen. Dieser Effekt halt für einen Monat nach dem Absetzen an.
Alle Personen berichten von verringerter Müdigkeit und einer erhöhten Energie und Vitalität. Dieser Effekt laßt nach dem Absetzen des Arzneimittels nach.
Bei allen Personen beobachtet man während der Einnahme des Arzneimittels Zunahmen der physischen Aktivität, die sich nach dem Absetzen des Arzneimittels nicht fortsetzen.
Die CNS Manifestationen von Peptid T sind von allen immunologisch vermittelten Wirkungen auf die Lymphozytenuntergruppenanzahl, die Stickstoffstimulierung oder der natürlichen Killeraktivität unabhängig.
Es wird postuliert, daß Affinitätskonstanten, die denen von Morphin ahneln, wirksam wären. Auf dieser Basis wird eine Dosierung von 0,003 mg/kg/Tag bis 0,33 mg/kg/Tag ausgewählt. Die Tagesdosis kann vorzugsweise in ein bis vier Portionen gegeben werden.

Herstellung von Zusammensetzungen

A. Ein Gemisch, das 1200 ml 2,5 % Mannit und 3,56 Gramm einer Peptidpräparation enthält, die 91,7 % Peptid der Formel A enthält, wird gut gemischt. Das Gemisch wird auf pH 6,15 eingestellt. Die Lösung wird durch ein 0,22 um Durapor Filter filtriert und die sterilisierte Lösung wird über eine Peristaltikpumpe in 2 ml Aliquots in sterile 5 ml Serumampullen gegeben. Die Ampullen werden mit Deckeln versehen und in die Gefriertrocknung gegeben. Nachdem die Trocknung erreicht ist, werden die Ampullen zugeschmolzen. Die Ampullen können unter Gefrierbedingungen für einige Monate gelagert werden.
B. Destilliertes Wasser (768 ml) wird zu 9,9 Gramm einer Peptidpräparation gegeben, die von Peninsula bereitgestellt wurde und 97 % Peptid der Formel A enthält. Das hergestellte pulverisierte Peptid ist sehr leicht und sehr elektrostatisch. Die Lösung wird zugedeckt und ultrabeschallt, bis sie gelöst ist (4-6 Stunden). Die Lösung wird dann in ein Vorratsfiltriergerät gegeben und durch eine 0,22 um Durapore Filtermembran in einen sterilen Behälter filtriert. Die sterile Lösung wird dann in Ampullen abgegeben und auf die vorher beschriebene Weise getrocknet.
Zur Verabreichung durch Injektion oder Infusion beträgt die zur Behandlung eines erwachsenen Menschen mit etwa 70 kg Körpergewicht verwendete Tagesdosis 0,2 mg bis 10 mg, vorzugsweise 0,5 bis 5 mg, die in 1 bis 4 Dosen in Abhängigkeit vom Verabreichungsweg und des Zustands des Patienten verabreicht wird.
Zur nasalen oder sublingualen Verabreichung wird eine höhere Dosierung benötigt. Dem erwachsenen Menschen mit etwa 70 kg können 5-50 mg ein bis viermal am Tag verabreicht werden.

Claims

1. Verwendung eines Peptids bei der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von nicht durch eine HW-Infektion verursachten Zuständen, die aus mentalen Störungen, Gedächtnisverlust und Psoriasis ausgewählt sind, wobei das Peptid die folgende Formel besitzt:

Ra-Ser-Thr-Thr-Thr-Asn-Tyr-Rb (I),

worin Ra für einen aminoterminalen Rest Ala-, D-Ala- oder Cys-Ala- steht und

Rb für einen carboxyterminalen Rest Ihr-, Thr-Amid, Thr-Cys oder Thr-Cys-Amid steht oder die Formel

R¹-R²-R³-R&sup4;-R&sup5; (II),

worin R¹ für einen aminoterminalen Rest X-R', worin R' für Thr, Ser, Asn, Leu, Ile, Arg oder Glu steht und X Cys bedeutet, R² Thr, 5er oder Asp darstellt, R³ Thr, Ser, Asn, Arg, Gln, Lys oder Trp entspricht, R&sup4; Tyr ist und R&sup5; einen carboxyterminalen Rest R"X oder R", worin R" eine beliebige Aminosäure, vorzugsweise Thr, Arg oder Gly, sein kann, bedeutet;

oder die Formel

R¹-R²-R³-R&sup4;-R&sup5;' (III),

worin R¹' für einen aminoterminalen Rest Ala-R¹, D-Ala-R¹ oder X-Ala-R¹ steht und R&sup5;' einen carboxyterminalen Rest Thr, Thr-Amid oder Thr-Cys bedeutet, besitzt,

und von physiologisch akzeptablen Derivaten hiervon, vorzugsweise Amiden, Estern oder Salzen hiervon, insbesondere Acetaten hiervon.

2. Verwendung nach Anspruch 1, wobei das Peptid D-Ala-Ser-Thr-Thr-Thr-Asn-Tyr-Thr- Amid ist.

3. Verwendung nach Anspruch 1 oder 2, wobei das Peptid in Form eines Cyclodextrineinschlußkomplexes vorliegt.

4. Verwendung nach Anspruch 1 oder 2, wobei das Medikament eine lyophilisierte Peptidzubereitung ist.

5. Verwendung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei das Medikament für eine sublinguale oder bukkale Verabreichung geeignet ist.

6. Verwendung nach Anspruch 1, wobei das Medikament zur Inhalation geeignet ist.

7. Verwendung nach Anspruch 6, wobei das Medikament in Form eines Pulvers oder einer durch Auflösen eines Pulvers in einem pharmazeutisch akzeptablen Lösungsmittel erhaltenen Lösung vorliegt.

8. Verwendung nach einem der Ansprüche 6 und 7, wobei das Medikament ein Konservierungsmittel, vorzugsweise Benzylaikohol, enthält.

9. Verwendung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei das Medikament für die Behandlung mentaler Störungen vorgesehen ist.

10. Verwendung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei das Medikament zur Behandlung von Gedächtnisverlust vorgesehen ist.

11. Verwendung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei das Medikament zur Behandlung von Psoriasis vorgesehen ist.