JP3011837B2 - 乾癬の治療に用いられる組成物 - Google Patents

乾癬の治療に用いられる組成物

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Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】発明の背景 式 Ｒａ−Ｓｅｒ−Ｔｈｒ−Ｔｈｒ−Ｔｈｒ−Ａｓｎ−Ｔｙｒ−Ｒｂ (I) ［式中、Ｒａはアミノ末端残基Ａｌａ−又はＤ−Ａｌａ
を表わし、Ｒｂはカルボキシ末端残基−Ｔｈｒまたは−
Ｔｈｒアミドまたはこれとアミノおよびカルボキシ末端
の一方または両方における追加のＣｙｓ−残基との誘導
体であるかまたは式 Ｒ１−Ｒ２−Ｒ３−Ｒ４−Ｒ５ (II) （式中、Ｒ１はアミノ末端残基Ｔｈｒ−、Ｓｅｒ−、Ａ
ｓｎ−、Ｇｌｕ−、Ａｒｇ−、Ｉｌｅ−またはＬｅｕ−
であり、Ｒ２はＴｈｒ、ＳｅｒまたはＡｓｐであり、Ｒ
３はＴｈｒ、Ｓｅｒ、Ａｓｎ、Ａｒｇ、Ｇｌｎ、Ｌｙｓ
またはＴｒｐであり、Ｒ４はＴｙｒであり、Ｒ５は好ま
しくはカルボキシ末端残基−Ｔｈｒ、−Ａｒｇまたは−
Ｇｌｙであるかまたはこれとアミノ末端残基としての対
応するＤ−アミノ酸との誘導体および／またはカルボキ
シ末端残基および／または追加的にアミノおよびカルボ
キシ末端の一方または両方におけるＣｙｓ−残基での対
応するアミド誘導体である）を有するペプチドを表わ
す］を有するペプチドの使用が、パート(Pert)らによっ
て開示されている（米国特許出願第07/048,148号公
報）。これらの短ペプチドは、細胞表面のレセプター部
位をブロックすることによってヒト細胞へのヒト免疫不
全症ウイルスの結合を阻害する。
【０００２】ウイルスが細胞膜上の極めて特異的な部位
に付着することによって向細胞および組織性を発揮する
ことができることが判ったことによって励まされて、研
究者達は細胞膜のウイルスレセプター部位に結合し、こ
れらの細胞に対する特異的ウイルスの結合を防止する薬
剤を求めた。特異的レセプターが介在したワクシニアウ
イルス感染性が合成ペプチドによってブロックされるこ
とは以前に証明されている（エプシュタイン(Epstein)
ら、Nature，318, 663-667）。
【０００３】ＨＩＶウイルスは、Ｔリンパ球および大食
細胞のようなＨＩＶの感染を受けやすい各種の細胞上に
存在するＣＤ４またはＯＫＴ４領域としてしられる表面
分子に結合することが示されている（ＨＩＶ−ＩＩＩの
向性の議論については、シャウ(Shaw)ら、Science,226,
1165 〜1171を参照）。
【０００４】免疫不全症から起こる症状に加えて、エイ
ズ患者は神経精神病性の欠損症を示す。中枢神経と免疫
系は神経ペプチドが介在した細胞間連絡のレセプターと
して働く多数の特異的細胞表面認識分子を共有してい
る。神経ペプチドとそれらのレセプターは進化論的安定
性が極めて高く、単細胞生物から高等動物に至るまでほ
とんど変化しない形態を高度に保存している。更に、中
枢神経および免疫系は、ＨＩＶエンベロープ糖タン白質
（gp 120）の結合用のレセプターとして働く共通のＣＤ
４（ＯＫＴ４）細胞表面認識分子を示す。同様に高度に
保存された神経ペプチド情報物質はＨＩＶに著しく類似
したレセプターによって免疫および脳機能を一体化して
いるので、ＨＩＶ糖タン白質 gp 120 およびエプシュタ
イン−バールウイルスのエンベロープ領域からもう一方
の関連から以前に同定された短ペプチドの間の極めて類
似のアミノ酸配列がウイルスレセプター結合にとって本
質的なコアペプチドを示すものと仮定された。これらの
ペプチドはレセプター細胞と結合してＨＩＶ gp 120 の
結合をブロックすると思われるので、かかるペプチドは
エイズに冒されている患者の新たな細胞の感染を防止す
るのに有用であり、レセプター部位に結合しているこれ
らのペプチドはペプチド配列に対する抗体を産生し、こ
れらのペプチドはエイズを予防するための免疫学的基礎
を提供するのに用いられると考えられた。
【０００５】発明の説明 当該技術分野の状況および本明細書に開示される意外な
発見を考慮すれば、本発明の目的は神経精神病的障害お
よび乾癬のような慢性病状態の治療に用いられるペプチ
ド含有組成物を提供することである。開示される本発明
は、式ＩおよびIIのペプチドを投与することによる乾癬
および記憶欠損や情緒障害のような神経精神病的障害を
治療する手段を提供する。本明細書には、長期の治療を
要する場合に特に有用な新規組成物も開示される。
【０００６】研究は、食品医薬品局の承認を得るために
エイズ患者の治療におけるパートのペプチドの効力を評
価するためヒト被験者で開始した。試験を行ったヒト被
験者の中には、乾癬に罹っている者がいた。しかしなが
ら、しかしながら、幾人かの患者は、エイズ関連ではな
い乾癬に罹っていた。これらの患者を、被験者の中でコ
ントロールとして用いた。これらの被験者は、本発明の
組成物を用いる治療に極めて良好に応答することが判っ
た。
【０００７】コントロール被験者の幾人かは、エイズ関
連ではない神経精神病的障害にも罹っていた。これらの
ペプチドをエイズの治療に用いるため評価を行っている
うちに、ＨＩＶに対する抗体に陰性であるが、痴呆およ
び／または前期情緒障害に罹っている患者は、ペプチド
療法を受けているうちに著しい改善を示した。これらの
ペプチドで治療中に一般的意味でのエイズ患者の安寧は
好転することは以前から知られていたが、これらのペプ
チドがＨＩＶの感染性をブロックすることとは関連しな
いチモレプティック（thymoleptic ）特性を有すること
は本発明で知られたことである。
【０００８】これらのペプチドに対する総ての応答のう
ちで最も興味深いことは、記憶欠損を示した患者に改善
が見られたことであった。これらの知見を考慮すれば、
記憶欠損から起こる学習廃失の治療における式Ｉおよび
式IIの化合物の製剤の使用は本発明の特に重要な観点で
ある。製薬組成物は、アルツハイマー病のような老人の
記憶欠損および痴呆に罹っている年配者の記憶を増加さ
せる手段としても有用と思われる。
【０００９】本発明の実施に用いる化合物の種類には、
式 Ｒａ−Ｓｅｒ−Ｔｈｒ−Ｔｈｒ−Ｔｈｒ−Ａｓｎ−Ｔｙｒ−Ｒｂ (I) ［式中、Ｒａはアミノ末端残基Ａｌａ−、Ｄ−Ａｌａ又
はＣｙｓ−Ａｌａを表わし、Ｒｂはカルボキシ末端Ｔｈ
ｒ−またはＴｈｒ−アミド、Ｔｈｒ−ＣｙｓまたはＴｈ
ｒ−Ｃｙｓ−アミドおよびエステルおよびアミドのよう
なそれらの誘導体、または、式 Ｒ１−Ｒ２−Ｒ３−Ｒ４−Ｒ５ (II) （式中、Ｒ１はアミノ末端残基Ｘ−Ｒ１であるか、また
はＲ１がＴｈｒ−、Ｓｅｒ−、Ａｓｎ−、Ｌｅｕ−、Ｉ
ｌｅ−、Ａｒｇ−またはＧｌｕ−であり且つＸがＣｙｓ
であるときにはＲ１であり、Ｒ２はＴｈｒ、Ｓｅｒまた
はＡｓｐであり、Ｒ３はＴｈｒ、Ｓｅｒ、Ａｓｎ、Ａｒ
ｇ、Ｇｌｎ、ＬｙｓまたはＴｒｐであり、Ｒ４はＴｙｒ
であり、Ｒ５はカルボキシ末端アミノＲ″Ｘ又はＲ″で
あり、但しＲ″は任意のアミノ酸（Ｔｈｒ、Ａｒｇまた
はＧｌｙが好ましい）である）を有するペプチドである
かまたは式(III) Ｒ１−Ｒ２−Ｒ３−Ｒ４−Ｒ５ （式中、Ｒ１はアミノ末端残基Ａｌａ−Ｒ１、Ｄ−Ａｌ
ａ−Ｒ１またはＸ−Ａｌａ−Ｒ１であり、Ｒ５はカルボ
キシ末端残基Ｔｈｒ、ＴｈｒアミドまたはＴｈｒ−Ｃｙ
ｓである）を有するペプチドかまたはその誘導体（好ま
しくは、酸のアミドおよびエステル）である］を有する
ペプチドまたはその生理学的に許容し得る塩を含む。但
し、用いた略号は下記の意味を有する。アミノ酸 三文字コード 一文字コード アルギニン ａｒｇ− Ｒ アスパラギン ａｓｎ Ｎ アスパラギン酸 ａｓｐ Ｄ システイン ｃｙｓ Ｃ グリシン ｇｌｙ Ｇ セリン ｓｅｒ Ｓ スレオニン ｔｈｒ Ｔ チロシン ｔｙｒ Ｙ 上記ペプチドＴと同様に最も好ましいペプチドは、式
(I) D-Ala-Ser-Thr-Thr-Thr-Asn-Tyr-Thr および D-Ala-Ser-Thr-Thr-Thr-Asn-Tyr-Thr-アミド のオクタペプチド、および下記の式(II) Thr-Asp-Asn-Tyr-Thr Thr-Thr-Ser-Tyr-Thr Thr-Thr-Asn-Tyr-Thr のペンタペプチド及びアミノ末端残基としてＤ−Ｔｈｒ
を有する同族体および／またはカルボキシ末端における
アミド誘導体である。
【００１０】本発明の化合物は、分子が血液−脳関門を
通過し易くすることが知られている方法によって有利に
改質することができる。アセチル化がペプチドの結合活
性を向上させるのに特に有用であることが判っている。
末端アミノおよびカルボキシ部位は、改質に特に好まし
い部位である。
【００１１】これらのペプチドは、安定性および経口利
用可能性を改良するため形態に改質することもできる。
【００１２】これらのペプチドは、本発明者らと製造業
者との間の秘密の合意によりペニンシュラ・ラボラトリ
ーズ(Peninsula Laboratories)で受注合成された。メリ
フィールド法による固相ペプチド合成を用いた。（米国
特許第3,531,258 号公報を参照されたい。この特許公報
の内容は参考として本明細書に包含される。）合成ペプ
チドが特に好ましい。ペプチドＴおよびその一部分であ
るペンタペプチドはウイルスから単離することができた
が、メリフィールド法によって調製されたペプチドはウ
イルスおよび細胞破片を含まない。したがって、合成ペ
プチドを用いるときには、混入物による好ましくない反
応は起こらない。
【００１３】本発明のペプチドは、任意の通常のペプチ
ド合成法によって製造することができる。固相および液
相法の療法を用いることができる。本発明者らは、メリ
フィールドの固相法が特に好都合であることを見出し
た。この方法では、鎖のカルボキシ末端が不溶性の支持
体に共有結合的に結合したまま、ペプチドを逐次的に合
成する。中間合成段階中にペプチドは固相のままである
ので、好都合に操作することができる。固体支持体は、
クロロメチル化スチリル−ジビニルベンゼンコポリマー
であった。
【００１４】カルボキシ末端アミノ酸のＮ−保護形態、
例えばｔ−ブトキシドカルボニル（Boc-）によって保護
されたアミノ酸を、クロロメチル化スチリルジビニルベ
ンゼンコポリマー樹脂のクロロメチル残基と反応させて
樹脂の保護されたアミノアシル誘導体であってアミノ酸
がベンジルエステルとして樹脂にカップリングしている
ものを製造する。これを脱保護して、次に必要とされる
アミノ酸の保護された形態と反応させて、樹脂に結合し
た保護されたジペプチドを生成させる。アミノ酸は、通
常は例えばカルボジイミドまたは活性エステルを用いる
ことによって活性化された形態で用いられる。この手順
を繰り返して、必要なペプチドが樹脂上に集められるま
で、ペプチド鎖はアミノ末端で必要とされるＮ−保護ア
ミノ酸と縮合することによって一度に一個の残基だけ成
長する。次に、ペプチド樹脂を乾燥したフッ化水素酸で
処理して、集められたペプチドを樹脂に結合しているエ
ステルを開裂させて、所望なペプチドを放出させる。合
成手続き中に通常の方法を用いてブロックしなければな
らないアミノ酸の側鎖官能基も、同時に除去することが
できる。カルボキシ末端にアミド基を有するペプチドの
合成は、４−メチルベンズヒドリルアミン樹脂を用いて
任意の従来法で行うことができる。
【００１５】薬学的に許容し得る担体または賦形剤と共
に本発明のペプチド化合物を含んで成る薬学組成物は、
チモレプティック剤として服用しまたは乾癬の治療に用
いるのに好適である。このような組成物は、１種類以上
の生理学的に許容し得る担体または賦形剤と混合して任
意の通常の方法で使用に供することができる。
【００１６】例えば、本発明のペプチドは、経口、頬
内、非経口、局所または直腸投与用に配合することがで
きる。
【００１７】ペプチドは注射または輸液用に配合するこ
とができ、アンプルでのまたは防腐剤を加えた多数回投
与容器での単位投与形態で供することができる。組成物
は、油性または水性ビヒクル中の懸濁液、溶液またはエ
マルジョンのような形態を採ることができ、懸濁剤、安
定剤および／または分散剤のような配合剤を含むことが
できる。或いは、活性成分は粉末状にして、使用の前に
滅菌した発熱性物質不含水のような好適なビヒクルで構
成することができる。
【００１８】本発明の薬学組成物は、抗微生物剤または
防腐剤のような他の活性成分を含むこともできる。
【００１９】本発明の方法の実施に使用するのに好まし
い経路は経鼻吸入（「スノーティング」）である。しか
しながら、注射なしで容易に生物学的利用可能性を提供
する任意の手段、例えば頬内または舌下投与も有利であ
る。ピサ（Pitha)の方法（米国特許第4,727,064 号公
報、この公報の内容は参考として本明細書に包含され
る）によって調製される頬内製剤が好適である。しかし
ながら、これらの小さなペプチドは腸管内で破壊されな
いので、本発明の方法に用いられるこれらのペプチドの
投与の手段は前記の好ましい手段に限定されない。
【００２０】本発明の特に好ましい組成物は、鼻内投与
用の組成物である。ペプチドは、充填剤を用いてまたは
用いずに調製した凍結乾燥した粉末として供することが
できる。配合物はマンニトールを含んだものを調製し
た。他の製剤はこのような添加剤を欠いていた。凍結乾
燥した粉末は、適当な用量を含むバイアルで調製した。
バイアルを壊して開けることによって、患者がバイアル
の中味を「嗅ぐ」ことになるものであった。
【００２１】粉末は溶液にして、経鼻スプレーによって
投与することもできる。成人の1.2〜30mg／日の用量で
は、１mg／ml〜25mg／mlの溶液を用いた。これらの用量
では、毒性作用は認められなかった。それぞれの投与で
は、４回噴射する。好ましい投与法を用いれば、患者は
鼻腔を換えてそれぞれ噴射する。製剤を冷蔵した場合に
は、溶液は粘稠になった。しかしながら、バイアルを室
温に１〜２日間加温したところ、溶液は清浄になった。
組成物をもっと早めに使用したいときには、バイアルを
両手で転がして内容物を加温した後、数回激しく振り混
ぜて、内容物を液化することができる。
【００２２】試験を行った患者の群において、１名は軽
度の乾癬であって、個人的選択によって、ヒドロコルチ
ゾーン、コールタール誘導体およびカラミンローション
で局部治療のみを受けた病歴を持っていた。試験の後１
カ月間の観察中に、問題の外傷は元に戻らずまた新たな
外傷も発生しなかった。
【００２３】薬剤投与に伴うＣＮＳまたは免疫学的毒性
の証拠は、どの患者にもまたはどの正常な志願者にも認
められなかった。
【００２４】神経精神病的徴候および症状に対するこれ
らのペプチドの活性を表−１に示す。
【００２５】
【表１】
【００２６】投薬した試験を下記に説明する。 １． トレイルスＢ：注意および認識柔軟性の試験。ハ
ルステッド−レイタン神経心理学的装置の部品であるト
レイルスＢは一般的脳機能の感受性の高い尺度であり、
被験者が無作為に置かれた文字と数字を正確に交互の順
序に繋げることを行わせるものである（例えば、１−Ａ
−２−Ｂ−３−Ｃ等）。別種の版のトレイルスＢを用い
た。この試験では、文字と数字の記号としての意味の認
識、視覚的走査、精神運動速度および複合認識配列また
は二重概念の分類を行う。
【００２７】２． パサート（ペイスト・オーディトリ
ー・セリアル・アディション・テスト(Paced Auditory
Serial Addi-tion Test)）：個人の注意力、認識した組
の変換能力および数学的能力の評価。数学的能力を試験
するには、基礎教育による理解力が必要である。パサー
トでは、被験者が無作為に並べた数字のそれぞれをその
直前の数字に加えるようにした60対加算する必要があ
る。これらの数字は音声テープで示され、数字を表示す
る速度が変わる４つのブロックに構成されている。ブロ
ック１では2.4 秒の速度であり、ブロック２では2.0 秒
の速度であり、ブロック３では1.6 秒の速度であり、ブ
ロック４では1.2 秒の速度である。この試験は複雑な持
続性の注意力と注意と速度の持久性を必要とするので、
これは情報処理能力の欠損の極めて敏感な尺度である。
これは、後期振盪症患者の回復の敏感な尺度であること
が判っている。
【００２８】３． ベクスラー記憶：モダリティー特異
性記憶欠損の評価法であり、この試験は論理的および視
覚的成分の両方を有している。被験者に対する得点が高
いことは、二種類の脚色の一つの物語の詳細を思い出す
能力に基づいた論理または記憶の得点が高いことであ
り、これによって薬物投与前および後の試験を評価する
ことができた。年齢に適した標準と比較した標準偏差の
得点の変化によって、改善を判定するのである。
【００２９】４． ＣＶＬＴ（カリフォルニア・ヴァー
バル・ラーニング・テスト(California Verbal Learnin
g Test) ）：ＣＶＬＴは、記憶および学習並びに様々な
形態の記憶障害に伴う戦略および方法の銘記における障
害の量の簡潔且つ敏感な評価法を提供する。これは、神
経学的障害や精神病的問題から生じる記憶障害の診断と
治療に用いられてきた。ＣＶＬＴは、５回の試験で単語
のリストを学習し、第二の干渉リストを学習し、短時間
および長時間後に最初のリストを自由およびキューによ
り想起し、認識する能力を評価する。記憶および学習の
11種類の異なる分野の定量的尺度が、それぞれについて
の規準データーと共に提供される。年齢に適した平均か
らの標準偏差が１以上異なる得点を有意であると考え
る。この試験は二種類あり、開始時と試験後とに評価す
ることができるようになっている。被験者は、この試験
では長時間後の想起の能力が増加した。
【００３０】５． ベックの鬱病尺度：鬱病の臨床的尺
度は、臨床的に有意な抑鬱に対する切り捨て得点を受け
入れている。コントロール被験者は、以前鬱病の病歴を
有する者と記載された患者であった。彼等は鬱病の得点
は高かったが臨床的には有意とはいえず、投薬によって
改善した。
【００３１】６． シュピールバーガーの特性状態不
安：状態不安の試験では、個人の常態での不安状態並び
に不安に対する一般的な素因（特性）の両方を測定す
る。
【００３２】７． ＰＯＭＳ（気分状態の輪郭）：疲
労、活力、抑鬱、不安、怒りおよび錯乱の６種類の二次
的尺度を有する自記装置。本明細書に記録した事例で
は、被験者は疲労の得点が減少し、活力の得点が増加す
る。３名の被験者では抑鬱の得点が上昇し、ベックの場
合と一致した。他の場合には、他の尺度についての得点
の範囲は、正常範囲内であった。この試験では、規準線
を50として、その周りの標準偏差の変動を測定するＴ得
点を記録する。本明細書に記載された臨床的有意性は、
一つの標準偏差の得点以上の変化である。
【００３３】表に示したように、物質濫用、幼児期の失
語症および鬱病の症状は改善された。式 D-Ala-Ser-Thr-Thr-Thr-Asn-Tyr-Thr-アミド （式Ａ）を有するペプチドを0.033 mg／kg／日〜0.133m
g ／kg／日の投与量で７日間投与した。表に示したよう
に、ＨＩＶ抗体に陰性を示した志願者で認められた意外
な作用は下記の通りであった。
【００３４】１．標準的神経精神病の試験（例えば、ハ
ルステッド−レイタントレイルスＢ、ペイスト・オーデ
ィトリー・セリアル・アディション・テスト、ベクスラ
ー記憶試験、カリフォルニア・ヴァーバル・ラーニング
・テスト）の記憶および注意力成分についての得点の増
加は、ペプチドＴを中断した後は緩和した。
【００３５】２．鬱病に対する気分の得点改善は以前鬱
病の病歴を持つ２名の研究志願者で比例している。この
効果は、追跡調査の１カ月間持続した。総ての被験者は
疲労の減少とエネルギーおよび活力の増加を報告した。
この効果により、薬物の必要がなくなった。総ての被験
者では、投薬時には肉体的活力の増加を示したが、投薬
を中断すると継続しないことが観察された。ペプチドＴ
のこれらのＣＮＳ発現は、リンパ球スベット数、窒素刺
激または天然キラー活性に対する免疫学的に介在される
効果とは全く無関係であった。モルフィンに対するのと
同様な親和性定数が作用しているものと仮定された。こ
の仮定に基づいて、0.003mg ／kg／日〜0.33mg／kg／日
の投与量を選定した。この一日投与量は、１〜４回に分
けて投与するのが好ましい。
【００３６】組成物の調製 Ａ． 2.5 ％マンニトール1200mlおよび式Ａの91.7％ペ
プチド含有ペプチド製剤3.56ｇの混合物を十分に混合し
た。混合物をｐＨ6.15に調整した。溶液を0.22ミクロン
デュラポアＲフィルターを用いて濾過し、滅菌溶液を蠕
動ポンプによって2ml の分量を無菌の5ml 結成バイアル
瓶に移した。これらのバイアル瓶に栓をして、凍結乾燥
機に移した。乾燥が完了した後に、バイアル瓶を密封し
た。このバイアルは、凍結条件下で数か月間保存するこ
とができた。
【００３７】Ｂ． 蒸留水（768ml ）を、ペニンスラ製
の式Ａのペプチド97％を含むペプチド製剤9.9 ｇに加え
た。生成した粉末化したペプチドは極めて軽量で且つ極
めて安定であった。溶液に蓋をして音波処理を行い、溶
解させた（4 〜6 時間）。次いで、溶液をサイロ濾過装
置に移し、0.22ミクロンデュラポアフィルター膜を用い
て濾過して、無菌容器に移した。無菌溶液をバイアルに
分配して、前記と同様の方法で乾燥した。
【００３８】注射または輸液によって投与するには、体
重が約70kgの成人の治療に用いられる一日投与量は0.2m
g 〜10mg、好ましくは0.5 〜5mg であり、投与経路およ
び患者の状態によって１〜４回に分けて投与することが
できる。経鼻または舌下投与では、幾分高めの投与量が
必要となる。約70kgの成人では、5 〜50mgを一日１〜４
回投与することができる。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 47/40 Ａ６１Ｋ 9/14 Ｅ (72)発明者 グッドウィン，フレデリック ケー. アメリカ合衆国メリーランド州、チェビ ー、チェイズ、ワーウォック、プレイ ス、5712

Claims (7)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】下記の式： Ｒa−Ｓｅｒ−Ｔｈｒ−Ｔｈｒ−Ｔｈｒ−Ａｓｎ−Ｔｙｒ−Ｒb (I) （式中、 Ｒaはアミノ末端残基Ａｌａ−又はＤ−Ａｌａを表わ
    し、 Ｒbはカルボキシ末端Ｔｈｒ−またはＴｈｒ−アミドを
    表わす）で表わされるペプチドまたはその生理学的に許
    容し得る塩の有効量を含んでなる、乾癬治療用医薬組成
    物。
  2. 【請求項２】凍結乾燥された粉末またはシクロデキスト
    リン包接錯体の形態である、請求項１記載の組成物。
  3. 【請求項３】粉末状、または薬学上許容される溶媒に粉
    末を溶解することによって得られる溶液の形態である、
    請求項１記載の組成物。
  4. 【請求項４】防腐剤を含んでなる、請求項３記載の組成
    物。
  5. 【請求項５】防腐剤がベンジルアルコールである、請求
    項４記載の組成物。
  6. 【請求項６】ペプチドがＤ−Ａｌａ−Ｓｅｒ−Ｔｈｒ−
    Ｔｈｒ−Ｔｈｒ−Ａｓｎ−Ｔｙｒ−Ｔｈｒ−アミドであ
    る、請求項１記載の組成物。
  7. 【請求項７】治療される乾癬がＨＩＶによって引き起こ
    されるものではない、請求項１〜６のいずれか一項に記
    載の組成物。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6242564B1 (en) * 1986-06-03 2001-06-05 Candace B. Pert Treatment of tropical spastic paresis with peptide T
US5189022A (en) * 1988-05-27 1993-02-23 The United States Of America As Represented By The Secretary Of Health And Human Services Composition for the treatment of chronic fatigue syndrome
DK31991D0 (da) * 1991-02-25 1991-02-25 Carlbiotech Ltd As Peptid og farmaceutisk praeparat indeholdende et saadant peptid
US6011014A (en) * 1992-03-27 2000-01-04 Advanced Immunit, Inc. Peptide T and related peptides in the treatment of inflammation, including multiple sclerosis
DE69329023T2 (de) * 1992-03-27 2001-03-22 Advanced Immunitt Inc T-peptid und damit verwandte peptide in der behandlung von entzündungen einschliesslich der multiplen sklerose
ZA932233B (en) * 1992-03-27 1994-09-29 Peptide Technology Ltd Peptide T and related peptides in the treatment of inflammation including multiple sclerosis
WO1995008338A1 (en) * 1993-09-24 1995-03-30 Peptide Technology Limited Method for the treatment or prevention of eczema/dermatitis
AU7735194A (en) * 1993-09-24 1995-04-10 Peptide Technology Limited Treatment or prevention of Crohn's disease and/or ulcerative colitis

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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5921613A (ja) * 1982-07-28 1984-02-03 Takeda Chem Ind Ltd 直腸投与製剤
WO1987007614A1 (en) * 1986-06-03 1987-12-17 Pert Candace B Small peptides which inhibit binding to t-4 receptors
EP0249394B1 (en) * 1986-06-03 1993-10-27 THE UNITED STATES OF AMERICA as represented by the Secretary United States Department of Commerce Small peptides which inhibit binding to T-4 receptors and act as immunogens
US4804651A (en) * 1987-06-09 1989-02-14 Board Of Regents, The University Of Texas System Methods and compositions for the treatment of psoriasis
PT90657B (pt) * 1988-05-27 1995-03-01 Ortho Pharma Corp Processo para a preparacao de peptidos que bloqueiam a ligacao de hiv-1 a proteina cd4 receptora

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