ES2220915T3 - Peptidos lineales y ciclicos para el tratamiento o prevencion de la enfermedad de crohn y/o colitis ulcerosa. - Google Patents
Peptidos lineales y ciclicos para el tratamiento o prevencion de la enfermedad de crohn y/o colitis ulcerosa.Info
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Abstract
LA PRESENTE INVENCION PROPORCIONA UN METODO PARA EL TRATAMIEMTO O PREVENCION DE LA ENFERMEDAD DE CRONH Y/O COLITIS ULCERATIVA. EL METODO INCLUYE LA ADMINISTRACION DE PEPTIDO T O SUS DERIVADOS O ANALOGOS. LOS COMPUESTOS PREFERIDOS USADOS EN EL METODO INCLUYEN: 1) D-ALA-SER-THR-THR-ASN-TYR-THR-NH{SUB,2}; 2) ALA-SERTHR-THR-THR-ASN-TYR-THR; 3) D-ALA-SER-THR-THR-THR-ASN-TYR-THR; 4) D-ALA-ALA-SER-SER-SER-ASN-TYR-MER; 5) THR-ASP-ASN-TYR-THR 6) THR-THR-SER-TYR-THR; 7) THR-THR-ASN-TYR-THR; 8) D-THR-THR-TYR-DTHR; 9) D-ALA-SER-D-THR-THR-D-THR-ASN-TYR-D-THR-NH{SUB,2}; 10) D-SER-SER-D-THR-THR-D-THR-THR-TYR-D-THR-NH{SUB,2}.
Description
Péptidos lineales y cíclicos para el tratamiento
o prevención de la enfermedad de Cronh y/o colitis ulcerosa.
El presente invento se refiere al tratamiento o
prevención de la enfermedad de Crohn y/o colitis ulcerosa.
La enfermedad de Crohn, o ileitis regional, es el
término aplicado a un estado en el que hay una inflamación de un
área del intestino delgado. Esto va normalmente acompañado por dolor
abdominal del colon irritable, irregularidad de los intestinos,
pérdida de peso y fiebre ligera. El abdomen está generalmente
distendido y el intestino inflamado puede sentirse. El canal
intestinal estrechado puede obstruirse, siendo necesaria una
operación inmediata. La causa de esta enfermedad es desconocida. La
lesión primaria es la hiperplasia del tejido linfático en la
submucosa del intestino y en las glándulas linfáticas.
Como la causa no es conocida, no hay aún un
tratamiento específico. En las etapas tempranas, el actual
tratamiento (o al menos la dirección) es médica, incluyendo una
dieta alta en vitaminas, baja en residuos, sulfonamidas y
antibióticos. Se han documentado resultados prometedores a partir
del uso de corticosteroides en algunos casos. La operación, que
consiste en suprimir la sección dañada del intestino, se reserva
para casos que no responden al tratamiento médico. Incluso en casos
operados aparentemente con éxito, la recurrencia tiende a ocurrir en
el 15% o más de los casos.
A falta de la cirugía, por tanto, la terapia con
corticosteroides es hasta la fecha el tratamiento reparador con más
éxito para la enfermedad de Crohn. Sin embargo, la quimioterapia
esteroidea no está libre de desventajas y riesgos. Goodman y Gilman
afirman, en "The Pharmacological Basis of Therapeutics",
Séptima Edición, 1985:
- "En términos clínicos, la administración de corticosteroides por sus efectos antiinflamatorios es una terapia paliativa; la causa subyacente de la enfermedad persiste; las manifestaciones inflamatorias son simplemente suprimidas. Es esta supresión de la inflamación y sus consecuencias lo que ha hecho de los corticosteroides tales agentes terapéuticos valiosos -en efecto, a veces salvando vidas. Es también esta propiedad la que le da casi un potencial único para un desastre terapéutico".
La enfermedad de Crohn es un estado crónico del
tracto gastrointestinal e infecta más comúnmente el íleon, colon o
una combinación de ambos. Se distingue de la colitis ulcerosa por
una diagnosis diferencial:
Apendicitis aguda
Infección por Yersinia
Linfoma
Yeyunoileitis ulcerosa
Colitis infecciosa
Colitis isquémica
Colitis por radiación
Otras causas de sangramiento, por ejemplo,
pólipos de colon o carcinoma
Se ha descubierto ahora que un grupo de
compuestos no esteroideos, a saber, péptido T y sus derivados y
análogos, son útiles en la prevención y tratamiento de la enfermedad
de Crohn y/o colitis ulcerosa.
Originalmente, muchos de los péptidos útiles en
el invento fueron descritos por ser eficaces en la prevención de la
infección y replicación del VIH in vitro, véase los
documentos de patente europea
EP-A-0249390,
EP-A-0249394 y
WO-A-8809338, todos los cuales se
incorporan mediante referencia hasta la extensión máxima permitida
por la ley, como lo son todos los otros documentos referidos en esta
especificación. Los compuestos útiles en el invento son también el
sujeto de la solicitud de patente Nº. PCT/GB93/00649 presentado el
29 de marzo de 1993 (publicado como documento WO93/20102). Todos los
compuestos descritos en estas especificaciones son útiles para el
presente invento. El péptido original tiene su punto básico de
origen en el octapéptido
Ala-Ser-Thr-Thr-Thr-Asn-Tyr-Thr.
Se llama Péptido T porque el 50% de los residuos aminoacídicos son
treonina.
El documento WO95/15179 (Unisearch Limited), que
no fue publicado hasta después de la fecha de presentación de la
presente patente pero que reivindica fechas prioritarias antes de la
fecha de presentación de la presente patente, describe un método de
tratar o prevenir en un sujeto un trastorno intestinal causado por
un elevado nivel de TNF en el lumen del intestino del sujeto. El
método implica administrar al sujeto un agente que reduce la acción
del TNF intralumenal o reduce la producción o acumulación de TNF
intralumenal. El agente puede ser cualquiera de un número de agentes
anti-TNF conocidos, sin embargo, se prefiere que el
agente sea un anticuerpo anti-TNF. También se
prefiere que el agente se administre directamente en el
intestino.
El documento de patente norteamericana Nº.
4.904.642 describe octapéptidos análogos de la somatostanina útiles
en la terapia de una variedad de enfermedades.
En un primer aspecto, el presente invento
proporciona el uso de un péptido lineal o cíclico de Fórmula General
1 o una sal de la misma farmacéuticamente aceptable en la
fabricación de un medicamento para el tratamiento o prevención de la
enfermedad de Crohn y/o colitis ulcerosa:
(Fórmula General
1)I-A-B-C-D-E-F-G-H-II
en la
que
A es Ala, Gly, Val, Ser, Thr o ausente,
B es Ala, Gly, Val, Ser, Thr o ausente,
C es Ser, Thr o ausente,
D es Ser, Thr, Asn, Glu, Arg, Ile, Leu o
ausente,
E es Ser, Thr, Asp o ausente,
F es Thr, Ser, Asn, Arg, Gln, Lys, Trp o
ausente,
G es Tyr, Phe, Trp, Leu, Met, Ile o ausente,
H es Thr, Arg, Gly, Met, Met(O), Cys, Thr,
Gly o ausente,
I es Cys o ausente
II es Cys o ausente,
al menos uno de los aminoácidos está sustituido
opcionalmente por un carbohidrato monomérico o polimérico o derivado
del mismo, tal como una sustitución que se realiza a través de
grupos hidroxilo y/o amino y/o amido de los aminoácidos,
y el péptido comprende al menos cuatro residuos
de aminoácidos.
Cada uno de los aminoácidos referidos en la
Fórmula General 1 pueden estar en la configuración estereoisomérica
L- o D- y los candidatos para H pueden estar esterificados o
amidados.
Tetra-, penta-, hexa-, hepta-, octa- y no
péptidos útiles en el invento son todos de los péptidos elegidos de
la secuencia:
I-A-B-C-D-E-F-G-H-II
eliminando residuos, por ejemplo,
uno cada vez, bien del extremo carboxilo o del amino terminales, o
de dentro de la
secuencia.
Se aprecia que los péptidos que tienen el núcleo
de secuencia
Thr-Thr-Asn-Tyr-Thr-
pueden tener a ambos extremos residuos aminoacídicos adicionales,
algunos de los cuales están representados por la Fórmula General
2:
(Fórmula General
2)X-Ser-Thr-Thr-Thr-Asn-Tyr-Y
en la que X es un residuo
aminoácido terminal seleccionado de Ala y D-Ala e Y
es un residuo carboxilo terminal seleccionado de Met, Thr y
Thr-amida.
Un péptido particular preferido del grupo de
péptidos tiene el núcleo de secuencia anteriormente mencionado de
-Thr-Thr-Asn-Tyr-Thr.
Estos péptidos de la anterior Fórmula General 2, y en particular una
variante del péptido T de la fórmula
-Ser-Thr-Thr-Thr-Asn-Tyr-,
se encontró que son muy útiles para inhibir la unión del virus de la
inmunodeficiencia humana (VIH) a célula humanas bloqueando los
sitios receptores en las superficies celulares. El término Péptido T
se usa a lo largo de toda la especificación de referencia, a menos
que el contexto requiera de otro modo péptidos de Fórmula General 2
que incluyen la secuencia del núcleo peptídico. Se pretende por
tanto que el péptido T abarque todos los compuestos de Fórmula
General 2 donde se comprende que dichos compuestos son variantes del
octapéptido T normalmente conocido, también referido como un Péptido
T prototipo, de la fórmula particular
D-Ala-Ser-Thr-Thr-Thr-Asn-Tyr-Thr-amida.
El invento puede ser útil tanto en la medicina
clínica (humana) como veterinaria. El invento tiene por tanto
aplicación para tratar o prevenir la enfermedad de Crohn y/o colitis
ulcerosa al administrarlo a un sujeto humano u otro animal, por
ejemplo en una base repetida, un péptido de Fórmula General 1. El
péptido se administrará generalmente en una cantidad eficaz no
tóxica o en una cantidad tal que encuentre el equilibrio aceptable
entre eficacia y toxicidad, teniendo cuidado de las circunstancias
del caso.
Los péptidos preferidos útiles en el invento
tienen como su porción activa, una secuencia aminoacídica de la
fórmula:
-Thr-Thr-Asn-Tyr-Thr-
Los péptidos más preferidos útiles en el invento
son los que siguen:
1.
D-Ala-Ser-Thr-Thr-Thr-Asn-Tyr-Thr-NH_{2}
(péptido T prototipo)
2.
Ala-Ser-Thr-Thr-Thr-Asn-Tyr-Thr
3.
D-Ala-Ser-Thr-Thr-Thr-Asn-Tyr-Thr
4.
D-Ala-Ala-Ser-Ser-Ser-Asn-Tyr-Met
5.
Thr-Asp-Asn-Tyr-Thr
6.
Thr-Thr-Ser-Tyr-Thr
7.
Thr-Thr-Asn-Tyr-Thr
8.
D-Thr-Thr-Tyr-D-Thr
9.
D-Ala-Ser-D-Thr-Thr-D-Thr-Asn-Tyr-D-Thr-NH_{2}
10.
D-Ser-Ser-D-Thr-Thr-D-Thr-Thr-Tyr-D-Thr-NH_{2}
Bastante a menudo puede ser una ventaja tener el
aminoácido amino terminal como un D- esteroisómero, para proteger la
molécula de la degradación de aminopeptidasas; alternativamente o
adicionalmente, el aminoácido carboxilo terminal puede ser una amida
aminoacídica para proteger la molécula de la degradación de
carboxipeptidasas. En esta conexión, los compuestos 5, 6 y 7
indicados anteriormente, incluyen análogos con D-Thr
como el residuo amino terminal y/o un derivado amida en el carboxilo
terminal.
Además, se debería entender que uno más de los
aminoácidos en los péptidos pueden ser aminoácidos
N-alquilo sustituidos (por ejemplo alquilo
(C_{1}-C_{4})) en lugar de aminoácidos
primarios; los ejemplos incluyen metilo y etilo. Las cadenas
laterales del grupo hidroxilo de uno o más de los aminoácidos (Ser,
Thr, Tyr) puede estar derivatizadas en un grupo éter o un grupo
éster. Cualquier ester alquilo(opcionalmente sustituido) o
éter puede ser formado, tal como alquilo
(C_{1}-C_{4}), arilo o arilalquil
(C_{1}-C_{4}) éster, éteres, tioésteres y
tioéteres, por ejemplo feniléster, benciléter o tiofenol etiléster.
Actualmente los éteres preferidos son metil-, etil- y propiléteres y
los ésteres preferidos actualmente son metil-, etil- y
propilésteres.
Además, se debería comprender que la amida
C-terminal puede ser una alquil amida con C_{1} -
C_{6} (lineal, ramificado, o cíclico), el residuo alquilo puede
estar él mismo sustituido con grupos simples o múltiples tales como
hidroxi, fluoro, etc. Igualmente, el grupo amino
N-terminal puede estar acetilado con ácidos
carboxílicos de C_{1} - C_{6} (lineal, ramificado, o cíclico),
que pueden estar sustituidos con grupos simples o múltiples tales
como hidroxi, fluoro, etc. Tales derivaciones son para mejorar las
propiedades tales como solubilidad, biodisponibilidad y estabilidad
(física, química, metabólica) más que la actividad biológica.
Las cadenas laterales hidroxilo de los
aminoácidos Ser, Thr y/o Tyr y los grupos amido de los aminoácidos
Asn y/o Gln pueden estar sustituidos con diferentes carbohidratos o
derivados de carbohidratos. Los derivados de carbohidrato pueden ser
como se trata anteriormente.
Los péptidos lineales útiles en este invento
pueden prepararse mediante cualquier proceso adecuado, tal como
técnicas de síntesis de péptidos en fase sólida convencionales,
véase "Solid Phase Peptide Synthetic Techniques", 2ª Ed. J.M.
Stewart, J.D. Young, Pierce Chemical Company, 1984, ISBN:
0-935940-03-0. Un
método de fase sólida usado frecuentemente es el de la técnica
Merrifield. Otra posibilidad son las técnicas de fase en disolución.
El péptido preferido, Péptido T prototipo, se obtiene fácilmente de
Peptech (Europa), Hillerod, Dinamarca.
Los péptidos cíclicos útiles en el invento pueden
prepararse mediante técnicas conocidas, tal como se describe, por
ejemplo, en Y. Hamada en Tetrahedron Letters, 26 5155 (1985).
Los péptidos cíclicos se pueden establecer en la forma de un puente
disulfuro entre dos residuos Cys y/o haciendo reaccionar el residuo
aminoacídico carboxilo terminal con el residuo amino terminal y/o
haciendo reaccionar el residuo amino terminal con por ejemplo el (y
insertado)- grupo caboxilo de Glu, cuando Glu está en la posición
D.
Los derivados del carbohidrato se pueden preparar
por métodos conocidos en la técnica. El Péptido T glicosilado está
descrito en Urge y otros, Biochem. Biophys. Res. Comms. 184
(2) 1125-1132 (1992), publicado el 30 abril de 1992,
pero la utilidad del presente invento no está ni descrita ni
sugerida.
Los péptidos útiles en el invento se pueden
administrar como una composición junto con un soporte
farmacéuticamente aceptable.
Los péptidos o formulaciones peptídicas se pueden
usar solos o en combinación con cualquier otro compuesto
farmacéuticamente activo, tal como un agente antiinfeccioso, por
ejemplo un antibiótico y/o un agente antivíral y/o un agente
antifúngico, u otro compuesto farmacéuticamente activo, tal como un
agente antiinflamatorio o un agente antineoplásico.
Los péptidos se pueden administrar oralmente,
bucalmente, parentalmente, rectalmente, vaginalmente, por
pulverizador de inhalación intranasal, por inhalación intrapulmonar
o en otras formas. En particular, los péptidos según el invento se
pueden formular para inhalación con pulverizador o polvos, para
inyección (por ejemplo subcutánea, intramuscular, intravenosa,
intra-articular o inyección intracisternal), para
infusión o para administración oral y pueden ser presentados en
forma de dosis unitaria en ampollas o tabletas o en viales de dosis
múltiple u otros contenedores con un conservante añadido. Las
composiciones pueden tomar formas tales como suspensiones,
disoluciones, o emulsiones o geles en vehículos oleosos o acuosos, y
pueden contener agentes formuladores tales como agentes suspensores,
estabilizantes y/o dispersantes. Alternativamente, el ingrediente
activo puede estar en polvo y/o en forma liofilizada para la
administración directa o para la constitución con un vehículo
adecuado (por ejemplo agua estéril, libre de pirógenos, salino
normal o dextrosa 5%) antes del uso. Las composiciones farmacéuticas
que contienen péptido(s) pueden también contener otros
ingredientes activos tales como agentes antimicrobianos, o
conservantes.
conservantes.
Las composiciones pueden contener desde
0,001-99% (p/v o, preferiblemente, p/p) del material
activo. El péptido T obtenible de Peptech (Europe) está formulado
normalmente y empaquetado en una manera estéril en disolución de
dextrosa 5% en viales de dosis múltiples. Se apreciará que el
péptido puede empaquetarse en otros vehículos, tales como
salino.
Preferiblemente, la concentración del péptido en
cada dosis está en el orden de 8,5 mg/ml para inyección subcutánea
en dosis de 1 ml.
Las composiciones son administradas en dosis
eficaces terapéutica o profilácticamente, es decir
0,05-10000 mg de péptido por día, en particular
5-1000 mg por día. Se pueden usar dosis muy grandes
ya que el péptido según el invento no es tóxico. Sin embargo,
normalmente esto no se requiere. La dosis administrada diariamente
depende por supuesto del grado de control requerido.
Para administración por inyección o infusión de
la composición, la dosificación diaria, como se emplea para el
tratamiento de adultos de aproximadamente 70 kg de peso corporal,
oscilará frecuentemente desde 0,2 mg hasta 20 mg del material activo
que puede ser administrado en la forma de 1 a 4 dosis a lo largo de
cada día, tales dosificaciones oscilan dependiendo de la ruta de
administración y el estado del paciente.
Las composiciones como se describen anteriormente
pueden preparase mezclando o por el contrario asociando los
ingredientes.
Actualmente la terapia principal usada en el
tratamiento de la enfermedad de Crohn es la prednisona esteroidea.
Además, los agentes antiinflamatorios no esteroideos
5-ASA y 4-ASA son también comúnmente
usados. Dada la utilidad del Péptido T y sus análogos para tratar la
enfermedad de Crohn se cree que el tratamiento que implica al
Péptido T y sus análogos puede ser un adjunto útil para la terapia
que implica el uso de antiinflamatorios esteroideos y no
esteroideos. Tal terapia adjunta puede permitir una reducción en los
niveles de administración de los agentes antiinflamatorios
comúnmente usados. Se pretende que tal terapia adjunta esté dentro
del alcance del presente
invento.
invento.
Para que la naturaleza del presente invento pueda
ser comprendida más claramente se describirán ahora formas
preferidas del mismo con referencia a los siguientes ejemplos.
Para examinar la eficacia terapéutica potencial y
los mecanismos de acción del Péptido T en el tratamiento de la
colitis TNBS en ratas tanto en las fases aguda/subaguda (0 a 2
semanas) como aguda, subaguda y crónica combinadas (0 a 4
semanas).
Las ratas Sprague-Dawley macho,
que pesaban entre 265-315 g fueron sedadas con una
inyección i.p de Innovar-Vet (fentanil + droperidol)
a una dosis de 0,03 ml/100 g de peso corporal y recibieron una
instilación intrarectal de bien 0,8 ml de 30 mg de TNBS en etanol
30% (animales con colitis TNBS) o salino normal (testigo/animales
sin colitis). El día después de las instilaciones i.r, los animales
testigo fueron tratados con una inyección de vehículo y los animales
con colitis TNBS fueron tratados con la inyección subcutánea de
vehículo, prednisona (5 mg/kg), o Péptido T (0,1, 1,0, 10 mg/kg). El
tratamiento fue continuado en una base de una dosis diaria durante
los siguientes 14 ó 28 días.
A día 14 (series de 2 semanas) o 28 (series de 4
semanas), los animales fueron pesados y anestesiados con
pentobarbital. Una punción cardíaca fue realizada para obtener una
muestra de sangre periférica para la determinación del recuento de
células blancas de la sangre totales (CBS) usando un contador
coulter, y un recuento diferencial. Una laparotomía media fue
después realizada y el colon expuesto y cortado. El colon fue
después abierto longitudinalmente y lavado de materia fecal. La
gravedad de la lesión de mucosas del colon, diarrea, y adhesiones
fueron después registradas por un observador que desconocía el grupo
de tratamiento de los animales usando los criterios adjuntos. La
longitud (en cm) y el peso de cada segmento del colon fueron después
determinados para permitir la determinación de la relación
peso/longitud del colon (como un índice de edema intramural y/o
fibrosis). Las muestras de tejido fueron tomadas para determinación
bioquímica de la actividad de mieloperoxidasa tisular (MPO), como un
índice de acumulación de granulocitos usando técnicas bioquímicas
estándar. Las muestras de tejidos fueron también tomadas y fijadas
para el procesamiento subsiguiente para el examen
histopatológico.
Las diferencias entre los diferentes grupos de
tratamiento fueron analizadas usando bien una vía de análisis de la
varianza (peso corporal, cuentas CBS, relación del peso/longitud del
colon, actividad MPO) o el ensayo no paramétrico equivalente
Krustall-Wallis (clasificación semicuantitativa de
la gravedad de la lesión de las mucosas, adhesiones, o diarrea). La
significancia de las diferencias entre los pares individuales de los
grupos de tratamiento fue después evaluada usando un ensayo post hoc
de Tukey para los datos paramétricos y el ensayo de comparación
múltiple de Dunn para los datos no paramétricos.
Criterios para la clasificación
semicuantitativa del daño
macroscópico
Marcador de
adhesión
Como se puede observar en la Figura 1, en
animales con colitis inducida por TNBS que reciben una vez al día
inyecciones s.c. de vehículo, el número de cuentas de CBS totales,
fueron aproximadamente el doble que las observadas en los animales
testigos (sin colitis) que recibieron vehículo. Las inyecciones s.c.
una vez al día durante 2 semanas con prednisona 5 mg/kg, Péptido T
0,1 mg/kg, Péptido T 1,0 mg/kg, o Péptido T 10 mg/kg, todas llevaron
a reducciones en el número de cuentas totales de CBS en animales con
colitis TNBS cuando se compararon con animales sin colitis que
recibieron vehículo. Aunque estas reducciones en las cuentas de CBS
no lograron bastante significancia estadística (p<0,05), todos
mostraron valores p de 0,06-0,07 vs animales con
colitis TNB que recibieron vehículo.
La Figura 2 muestra los pesos corporales
iniciales (es decir, previo a la inducción de colitis) y finales de
animales en cada grupo de tratamiento diferente después del inicio
de la colitis TNBS. Como se ha observado, los animales testigo (es
decir, aquellos sin colitis que recibieron inyecciones diarias de
vehículo) experimentaron una ganancia de peso significativa
(p<0,05) a lo largo de un período de 2 semanas. Por el contrario,
los animales con colitis TNB que recibieron vehículo no consiguieron
ganar significativamente peso corporal durante la evolución de 2
semanas de la colitis. Interesantemente, el tratamiento bien con la
prednisona o bien con el Péptido T a cualquiera de las 3 dosis
tiende a causar ganancia en peso aumentada en animales con colitis,
siendo esto significativo (p<0,05) en animales que reciben
prednisona y Péptido T a la dosis de 10 mg/kg [y una significancia
aproximada (valores p de 0,06 a 0,08) en animales que reciben el
Péptido T a 0,1 ó 1,0 mg/kg].
Las figuras 3 a 7 muestran resultados de diversos
índices de lesión/colitis de colon. Como se puede observar en la
Figura 3, ninguno de los tratamientos atenuó la gravedad de la
lesión en las mucosas como se evalúa usando una escala de
clasificación semicuantitativa establecida. Hubo sin embargo una
sutil sugestión sin embargo, de que el Péptido T a una dosis de 10
mg/kg puede tener reducida marginalmente la gravedad de la lesión de
la mucosas. En una forma similar, ninguno de los tratamientos redujo
significativamente la gravedad de las adhesiones del colon (Figura
4) que se desarrolla en animales con colitis TNBS, aunque hubo una
tendencia general hacia la reducción de las adhesiones en animales
tratados con prednisona o Péptido T 0,1 ó 10 mg/kg. Virtualmente se
observaron idénticos patrones usando la relación en peso/longitud
del colon (Figura 5) y actividad mieloperoxidasa del
colon (Figura 7) como índices de edema de colon y acumulación de
granulocitos respectivamente. Pese e estas tendencias sutiles que
sugieren una reducción en la gravedad de la colitis TNBs en animales
tratados con prednisona o Péptido T 0,1 ó 10 mg/kg, virtualmente
todos los animales en los grupos de colitis (tratados y sin tratar)
demostraron un grado de diarrea similar (Figura 6).
Los resultados de la evaluación realizada 2
semanas después de la inducción de colitis TNBs (es decir, durante
la fase aguada y subaguda de la colitis), parece indicar que el
Péptido T a cualquiera de las 3 dosis (0,1, 1,0, 10 mg/kg) parece
comparable con la prednisona en reducir la gravedad de la
leucocitosis y ausencia de desarrollo/ausencia de ganancia de peso
asociada con el desarrollo de colitis de TNBS en ratas. Estos
resultados son consistentes con la hipótesis de que el Péptido T
reduce las manifestaciones constitucionales o sistémicas de la
colitis.
En el punto de tiempo de 4 semanas los animales
con la colitis TNBs que reciben vehículo fueron recuperados en gran
parte y parece que la colitis se resolvió por sí misma
espontáneamente.
Se apreciará por personas expertas en la técnica
que numerosas variaciones y/o modificaciones pueden hacerse para el
invento, como se muestra en las realizaciones específicas, sin
apartarse del espíritu o el alcance del invento como se describe
ampliamente. Las realizaciones presentes tienen, por lo tanto, que
ser consideradas en todos los respectos como ilustrativas y no
restrictivas.
Claims (14)
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1. El uso de un péptido lineal o cíclico de Fórmula General 1 o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable en la fabricación de un medicamento para el tratamiento o prevención de la Enfermedad de Crohn y/o colitis ulcerosa:(Fórmula general 1)I-A-B-C-D-E-F-G-H-IIen la queA es Ala, Gly, Val, Ser, Thr o ausente,B es Ala, Gly, Val, Ser, Thr o ausente,C es Ser, Thr o ausente,D es Ser, Thr, Asn, Glu, Arg, Ile, Leu o ausente,E es Ser, Thr, Asp o ausente,F es Thr, Ser, Asn, Arg, Gln, Lys, Trp o ausente,G es Tyr, Phe, Trp, Leu, Met, Ile o ausente,H es Thr, Arg, Gly, Met, Met(O), Cys, Thr, Gly o ausenteI es Cys o ausenteII es Cys o ausente,al menos uno de los aminoácidos está opcionalmente sustituido por un carbohidrato monomérico o polimérico o derivado del mismo, siendo tal sustitución llevada a cabo a través de los grupos hidroxilo y/o amino y/o amido de los aminoácidos, y el péptido comprende al menos cuatro residuos aminoacídicos. - 2. Un uso de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el péptido es de Fórmula General 2:(Fórmula general 2)X-Ser-Thr-Thr-Asn-Asn-Tyr-Yen el que X es un residuo aminoacídico terminal seleccionado de Ala y D-Ala e Y es un residuo carboxilo terminal seleccionado de Met, Thr, y Thr-amida.
- 3. Un uso de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el péptido es:1. D-Ala-Ser-Thr-Thr-Thr-Asn-Tyr-Thr-NH_{2}
- 2. Ala-Ser-Thr-Thr-Thr-Asn-Tyr-Thr
- 3. D-Ala-Ser-Thr-Thr-Thr-Asn-Tyr-Thr
- 4. D-Ala-Ala-Ser-Ser-Ser-Asn-Tyr-Met
- 5. Thr-Asp-Asn-Tyr-Thr
- 6. Thr-Thr-Ser-Tyr-Thr
- 7. Thr-Thr- Asn -Tyr-Thr
- 8. D-Thr-Thr-Tyr-D-Thr
- 9. D-Ala-Ser-D-Thr-Thr-D-Thr-Asn-Tyr-D-Thr-NH_{2} o
- 10. D-Ser-Ser-D-Thr-Thr-D-Thr-Thr-Tyr-D-Thr-NH_{2}.
- 4. Un uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que uno o más de los aminoácidos en el péptido es un aminoácido N-alquílico sustituido (por ejemplo alquilo (C1-C4)).
- 5. Un uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que la cadena lateral del grupo hidroxilo de uno o más de los aminoácidos Ser, Thr, y/o Tyr se derivatiza en un grupo éter o éster.
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