JPH09502971A

JPH09502971A - Ｃｒｏｈｎ’ｓ病および／または潰瘍性大腸炎の治療もしくは予防

Info

Publication number: JPH09502971A
Application number: JP7509445A
Authority: JP
Inventors: ミカエリス，ジュルゲン; ジョイスレイ，メリリン
Original assignee: ペプチドテクノロジーリミテッド
Priority date: 1993-09-24
Filing date: 1994-09-26
Publication date: 1997-03-25
Anticipated expiration: 2019-02-23
Also published as: DK0729360T3; EP0729360B1; WO1995008339A1; EP0729360A4; DE69433817D1; JP3499562B2; US5795858A; ES2220915T3; EP0729360A1; AU7735194A; DE69433817T2

Abstract

(57)【要約】本発明は、Ｃｒｏｈｎ’ｓ病および／または潰瘍性大腸炎の治療もしくは予防方法を提供する。この方法は、ペプチドＴまたはその誘導体もしくは類似体の投与を含む。この方法で用いられる好ましい化合物には、

Description

【発明の詳細な説明】Ｃｒｏｈｎ’ｓ病および／または潰瘍性大腸炎の治療もしくは予防本発明は、Ｃｒｏｈｎ’ｓ病および／または潰瘍性大腸炎の治療もしくは予防に関する。Ｃｒｏｈｎ’ｓ病すなわち局所的回腸炎は、小腸に炎症がある状態を示す用語である。しばしば疝痛（センツウ）様の腹痛、腸の不調、体重減少および微熱を伴う。概して腹部が膨張し、腸が太くなったように感じることもある。狭くなった腸の管が遮断されると、直ちに手術を必要とする。この疾患の原因は知られていない。初期の病害は、腸の粘膜下組織およびリンパ腺のリンパ組織の過形成である。この原因は知られていないので、まだ特定の治療法がない。初期の段階では、現在の治療（または少なくとも管理）は、高ビタミンで残留性の低い食事療法、スルホンアミド類および抗生物質を含む医療療法である。あるケースではコルチコステロイド類を使用した場合に、有望な結果が報告されている。腸のダメージを受けた部分を除去する手術は、医療的治療に反応しないケースのためにとっておく。外見上うまく手術がなされた場合でも、１５パーセント以上の割合で再発しがちである。手術を除いて、コルチコステロイド療法は、これまでのところＣｒｏｈｎ’ｓ病の最も成功率の高い治療法である。しかしながら、ステロイド化学療法には、欠点および害がある。ＧｏｏｄｍａｎとＧｉｌｍａｎは、“治療の薬理学的主成分（The Pharmacological Basis of Therapeutics）”、第７版、１９８５で、 ”診療的見地からは、その抗炎症効果のためにコルチコステロイドを投与することは一時的緩和療法である；疾患の根本的な原因は残存する；炎症の症状が抑制されたにすぎない。この炎症の抑制であり、コルチコステロイドを価値のある治療剤−時には救命−にする結果である。医療的災難に特有の可能性を与える特性でもある。”と述べている。Ｃｒｏｈｎ’ｓ病は、胃腸の慢性的な状態であり、よく回腸、結腸もしくはこれら双方に感染する。以下の異なる診断により、潰瘍性大腸炎と区別される：Ｃｒｏｈｎ’ｓ病急性虫垂炎エルジニア属（Yersinia）の感染リンパ腫潰瘍性空回腸炎大腸炎感染性大腸炎虚血性大腸炎放射線性大腸炎（Radiation colitis）他の出血原因、例えば結腸のポリープまたは癌腫非ステロイド化合物群、すなわちペプチドＴおよびその誘導体並びに類似体をＣｒｏｈｎ’ｓ病および／または潰瘍性大腸炎の予防および治療に使用できることが見出された。本発明に使用できる多くのペプチドは、元々in vitroでＨＩＶの感染並びに複製の予防に効果的であるとの記載があり（欧州特許公開第０２４９３９０号公報、欧州特許公開第０２４９３９４号公報および国際特許公開第８８０９３３８号公報を参照）、これらの文献を法が認める最大限の範囲で参照として取り込む。本明細書中に取り込んだ他の全ての文献も同様である。また、本発明で使用できる化合物も未解決であり、１９９３年３月２９日に出願されたＰＣＴ特許出願ＰＣＴ／ＧＢ９３／００６４９は公開されていない。これらの明細書に開示された全ての化合物は、本願発明に使用することができる。原型のペプチドは、オクタペプチド Ala-Ser-Thr-Thr-Thr-Asn-Tyr-Thr に起源の根本的なポイントを備えている。これは、アミノ酸残基の５０％がトレオニンであることから、ペプチドＴと呼ばれる。従って、本発明の第一の態様は、治療に適した量の以下の一般式１の直鎖状もしくは環状ペプチド： I-Ａ-Ｂ-Ｃ-Ｄ-Ｅ-Ｆ-Ｇ-Ｈ-II （一般式１）［式中、ＡはAla、Gly、Val、Ser、Thrまたは欠失、ＢはAla、Gly、Val、Ser、Thrまたは欠失、ＣはSer、Thrまたは欠失、ＤはSer、Thr、Asn、Glu、Arg、Ile、Leuまたは欠失、ＥはSer、Thr、Aspまたは欠失、ＦはThr、Ser、Asn、Arg、Gln、Lys、Trpまたは欠失、ＧはTyr、Phe、Trp、Leu、Met、Ileまたは欠失、ＨはThr、Arg、Gly、Met、Met(O)、Cys、Thr、Glyまたは欠失、 IはCysまたは欠失、 IIはCysまたは欠失、任意に、少なくとも一つのアミノ酸が、アミノ酸のヒドロキシルおよび／またはアミノおよび／またはアミド基を介してモノマー様またはポリマー様の炭水化物またはその誘導体で置換されてもよく、このペプチドは少なくとも４つのアミノ酸残基を含有し、薬学的に許容できるこれらの塩類であってもよい。］を患者に投与することを含む、患者におけるＣｒｏｈｎ’ｓ病および／または潰瘍性大腸炎の治療もしくは予防方法からなる。一般式１に引用された各アミノ酸は、Ｌ-またはＤ-立体異性配置とすることができ、Ｈの候補はエステル化またはアミド化されてもよい。このペプチドは、少なくとも４つのアミノ酸を含む。本発明で使用できるテトラ-、ペンタ-、ヘキサ-、ヘプタ-、オクタ-およびノナ（non）-ペプチドは、例えば、カルボキシル末端またはアミノ末端から、あるいは配列の内部から、一度に一つの残基を欠失した配列： I-Ａ-Ｂ-Ｃ-Ｄ-Ｅ-Ｆ-Ｇ-Ｈ-II から選択される全てのペプチドである。コア（中心）配列Thr-Thr-Asn-Tyr-Thr-を備えたペプチドは、両端に付加的なアミノ酸残基を有することが好ましく、そのうちのいくつかは、一般式２で表せる：Ｘ-Ser-Thr-Thr-Thr-Asn-Tyr-Ｙ（一般式２）式中、ＸはAlaおよびD-Alaから選択されたアミノ酸末端残基であり、ＹはMet 、Thr、Thr-アミドから選択されたカルボキシ末端である。上記ペプチド群の特に好ましいペプチドは、前記のコア配列-Thr-Thr-Asn-Tyr -Thr-を備えている。上記の一般式２のペプチド、並びに特に式-Ser-Thr-Thr-Th r-Asn-Tyr-の種々のペプチドＴは、細胞表面のレセプター部位をブロッキングすることにより、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）がヒトの細胞に結合することを阻害するのに非常に有効であることが見出された。全体がコアペプチド配列を含む一般式２のペプチドを必要としなければ、用語ペプチドＴは、明細書と引例を通じて用いられる。それゆえ、ペプチドＴは、特に式D-Ala-Ser-Thr-Thr-Thr-As n-Tyr-Thr-アミドの、原型（プロトタイプ）ペプチドＴとも称される、普通に理解されるオクタペプチドＴの変形であると解される一般式２の化合物全体を包含するものである。本発明は、臨床（ヒト）および獣医学の薬剤の両方に用いることができる。それゆえ、本発明は、Ｃｒｏｈｎ’ｓ病および／または潰瘍性大腸炎の治療もしくは予防の方法、すなわちヒトまたは他の動物の患者に一般式１のペプチドを投与することを含む方法にも適用される。このペプチドは一般的に、場合ごとの事情を考慮して、効果的で非毒性の量、もしくは効能と毒性との間の許容できるバランスをとる量で投与される。本発明で使用できる好ましいペプチドは、活性成分として式 -Thr-Thr-Asn-Tyr-Thr- のアミノ酸配列を有する。本発明で使用できる最も好ましいペプチドは、以下の通りである：１．D-Ala-Ser-Thr-Thr-Thr-Asn-Tyr-Thr-NH₂（原型ペプチドＴ）２．Ala-Ser-Thr-Thr-Thr-Asn-Tyr-Thr ３．D-Ala-Ser-Thr-Thr-Thr-Asn-Tyr-Thr ４．D-Ala-Ala-Ser-Ser-Ser-Asn-Tyr-Met ５．Thr-Asp-Asn-Tyr-Thr ６．Thr-Thr-Ser-Tyr-Thr ７．Thr-Thr-Asn-Tyr-Thr ８．D-Thr-Thr-Tyr-D-Thr ９．D-Ala-Ser-D-Thr-Thr-D-Thr-Asn-Tyr-D-Thr-NH₂ １０．D-Ser-Ser-D-Thr-Thr-D-Thr-Thr-Tyr-D-Thr-NH₂ 多くの場合、アミノペプチダーゼ類による分解から分子を保護するために、Ｄ -立体異性体のアミノ末端アミノ酸を具備すると有利である；選択的または付加的に、カルボキシペプチダーゼによる分解から分子を保護するために、カルボキシ末端はアミノ酸アミド(an amino acid amide)としてもよい。これに関連して、上記化合物５，６および７は、アミノ末端残基としてD-Thrを備えた類似体および／またはカルボキシ末端におけるアミド誘導体を含む。さらに、上記ペプチドの一つ以上のアミノ酸が、最初のアミノ酸の代わりにＮ -アルキル［例えば（Ｃ_１-Ｃ_４）アルキル］アミノ酸で置換されてもよいと解するべきであり、例えばメチルおよびエチルを含んでもよい。一つ以上のアミノ酸（Ser,Thr,Tyr）のヒドロキシル基側鎖は、エーテルもしくはエステル基に誘導されてもよい。例えばフェニルエステル、ベンジルエーテルもしくはチオフェノールエチルエステル等の、（Ｃ_１-Ｃ_４）アルキル、アリールもしくはアリール（Ｃ_１-Ｃ_４）アルキルエステル類、エーテル類、チオエステル類およびチオエーテル類の様に、あらゆる（任意に置換された）アルキルエステルまたはエーテルが形成されてもよい。現在好ましいエーテル類は、メチル、エチルおよびプロピルエーテル類であり、現在好ましいエステル類は、メチル、エチルおよびプロピルエステル類である。さらに、Ｃ-末端アミドは、Ｃ_１-Ｃ_６（直鎖状のもの、側鎖を備えたもの、または環状のもの）を備えたアルキルアミドとすることができると解するべきであり、アルキル残基自身は、ヒドロキシ基、フルオロ基等の単一または多数の基で置換することができる。同様にＮ末端アミノ基は、ヒドロキシ基、フルオロ基等の単一または多数の基で置換可能なＣ_１-Ｃ_６（直鎖状のもの、側鎖を備えたもの、または環状のもの）のカルボン酸でアセチル化することができる。このような誘導は、生物学的活性よりも、可溶性、生物学的利用性および安定性（物理的、化学的、代謝的）等の特性を改良するためである。アミノ酸Ser,Thrおよび／またはTyrのヒドロキシル側鎖並びにアミノ酸Asnおよび／またはGlnのアミド基は、異なる炭水化物類または炭水化物の誘導体で置換することができる。炭水化物誘導体は、上述したものとすることができる。この発明で使用できる直鎖状ペプチドは、通常の固相ペプチド合成技術（“固相ペプチド合成技術(Solid Phase Peptide Synthetic Techniques”、第２版．J .M．Stewart，J.D．Young，Pierce Chemical Company，1984，ISBN: 0-935940-0 3-0を参照）のような適切なあらゆる方法で調製することができる。頻繁に使用される固相法は、マリフィールド技術(Merrifield technique)である。他の可能性は、溶液相法(solution phase techniques)である。好ましいペプチド、原型ペプチドＴは、Peptech（ヨーロッパ），Hillerod，Denmarkから容易に得られる。本発明で使用できる環状ペプチドは、例えばTetrahedron Letters，26 5155(1 985)のY．Hamadaに記載されているような既知の技術で調製することができる。環状ペプチドは、二つのCys残基間のジスルフィド結合の形態で、および／またはカルボキシ末端アミノ酸残基とアミノ末端残基との反応により、および／またはアミノ末端残基と例えばGluがＤ位の場合はGluの（挿入ｙ(insert y)）-カルボキシル基との反応により確立することができる。炭水化物誘導体は、当該技術分野で既知の方法で調製することができる。グリコシル化されたペプチドＴは、１９９２年４月３０日に発行されたUrgeら，Bioc hem．Bioohvs．Res．Comms． 184(2) 1125-1132(1992)に開示されているが、本発明の利用については開示も示唆もされていない。本発明で用いられるペプチドは、薬学的に使用できるキャリアと組み合わせた組成物として投与することができる。ペプチドまたはペプチド製剤は、単独、もしくは例えば抗生物質および／または抗ウイルス性剤および／または抗菌剤等の抗感染剤あるいは抗炎症剤または抗腫瘍剤のような他の薬学的に使用できる活性剤と組み合わせて使用することができる。このペプチドは、鼻腔内吸入スプレー、肺内吸入スプレーまたは他の方法で、経口、頬、非経口、直腸、膣から投与される。特に、本発明に係るペプチドは、スプレーまたはパウダーを備えた吸入用、注射用（例えば、皮下、筋肉内、静脈内、間接内または槽内注射）、点滴用もしくは経口投与用に調剤することができ、添加防腐剤と共にアンプルまたはタブレットもしくは複投与(multi-dose)バイアルまたは他の容器内に単位投与形態で提供することができる。この組成物は、懸濁液、溶液、もしくは油性または水性ビヒクル中のエマルションまたはゲルの形態をとることができ、懸濁化、安定化および／または分散剤等の製剤成分(formu latory agents)を含有することができる。あるいは、直接的投与のためまたは使用前に適切なビヒクル（例えば、無菌の、発熱物質を含まない水、通常の生理食塩水または５％デキストロース）を備えた構成とするために、活性成分をパウダー状および／または凍結乾燥された形態とすることができる。ペプチドを含有する薬学的組成物は、抗菌活性剤等の他の活性成分や防腐剤も含有することができる。この組成物は、０．００１−９９％（Ｗ／Ｖ、または好ましくはＷ／Ｗ）の活性物質を含有することができる。Peptech（ヨーロッパ）から得られたペプチドＴは、普通に調剤され、無菌的に複投与バイアル中の５％デキストロース溶液にパッケージされる。このペプチドを、生理食塩水等の他のキャリアにパッケージしてもよい。好ましくは、各投与量のペプチド濃度は、１ｍｌの皮下注射には約８．５ｍｇ／ｍｌである。この組成物は、治療的もしくは予防的に効果的な投与量、すなわち一日あたり０．０５−１００００ｍｇ、特に一日あたり５−１０００ｍｇで投与される。本発明に係るペプチドは無毒であるため、非常に大量に使用することができる。しかしながら、通常はその必要がない。日々の投与量は、当然のことながら必要なコントロールの度合いに依存する。組成物の注射または点滴による投与用では、約７０ｋｇの体重の成人の治療のために用いられる日々の投与量は、多くの場合０．２ｍｇ〜２０ｍｇの活性物質の範囲であり、１日に１〜４回の投与形態で投与され、このような投与量の範囲は、投与経路と患者の状態に依存している。上述の組成物は、成分を混合もしくは合わせることによって調製することができる。現在のところ、Ｃｒｏｈｎ’ｓ病の治療で用いられる主要な治療は、ステロイドプレドニソンである。さらに、非ステロイド抗炎症剤５ＡＳＡおよび４ＡＳＡも一般的に使用される。Ｃｒｏｈｎ’ｓ病の治療におけるペプチドＴとそのアナログの有用性があるなら、ペプチドＴとそのアナログを含む治療が、ステロイドおよび非おび非ステロイド抗炎症剤の使用を含む治療に付属して使用できると信じられる。このような付属的治療は、一般に用いられる抗炎症剤の投与レベルを減少し得ることである。このような補助的治療は、本発明の範囲内である。本発明の特徴をより明確に理解するために、以下にその好ましい形態を以下の実施例を参照しながら記載する。実施例Ａ．研究目的その急性／亜急性（０から２週）期と、合併した(combined)急性、亜急性および慢性（０から４週）期との両方で、ラットのＴＮＢＳ大腸炎の治療においてペプチドＴの作用の潜在的治療効果およびメカニズムを調べる。Ｂ．方法の概要雄のSprague-Dawleyラット、体重２６５−３１５ｇを、Innovar-Vet（フェンタニール＋ドロペリドール）を０．０３ｍｌ／１００ｇ体重で腹腔内注入して鎮静させ、３０％エタノール中０．８ｍｌ３０ｍｇＴＮＢＳ（ＴＮＢＳ大腸炎の動物）または通常の生理食塩水（コントロール／大腸炎でない動物）のいずれかを直腸内に滴注した。その日の直腸内滴注の後で、コントロールの動物をビヒクルの皮下注射で処理し、ＴＮＢＳ大腸炎の動物をビヒクル、プレドニソン（５ｍｇ／ｋｇ）、もしくはペプチドＴ（０．１、１．０、１０ｍｇ／ｋｇ）の皮下注射で処理した。処理は、次の１４〜２８日間、一日に一度で続けた。１４日（２週連続）または２８日（４週連続）に、動物の体重を測定し、ペントバルビタールで麻酔した。コールター（coulter）カウンターを用いた全白血球細胞数（ＷＢＣ）の決定用の末梢血液のサンプルを得るために、心臓の穿刺を行った。次いで、ミッドライン(midline)側腹切開を行い、結腸を露出させて切除した。この結腸を長手方向に切開し、糞便をきれいに洗い流した。結腸粘膜の損傷、下痢および癒着のひどさについて、動物の処理グループを知らない観察者が、添付した基準を用いて評価した。各結腸の部位の長さ（ｃｍ）および重量を、結腸重量／長さ比（壁内水腫(intramural edema)および／または線維症の指標）を決めるために測定した。標準的な生化学技術を用いた顆粒球蓄積の指標として、組織のミエロペルオキシダーゼ（ＭＰＯ）活性の生化学的測定のために組織のサンプルを取り出した。また、組織のサンプルを、組織病理学試験の次なる工程のために取り出して固定した。異なる処理グループ間の差異を、相違（体重、ＷＢＣ数、結腸の重量／長さ比、ＭＯＰ活性）の一つの分析または非パラメーター的同等Kruskall-Wallis試験（粘膜の損傷、癒着もしくは下痢のひどさの半定量的段階）のいずれかを用いて分析した。次いで、処理グループの個々の組の間の差異の重要性を、パラメーター性データーにはpost hoc Tukey's試験を用いて、また、非パラメーター性データーにはDunnの多重比較試験(Dunn's multiple comparison test)を用いて評価した。Ｃ．ＴＮＢＳ大腸炎の治療におけるペプチドＴの効能を調べる２週連続の結果の概要Ｃ.i．全ＷＢＣ数におけるペプチドＴの効果図１に見られるように、一日に一回のビヒクルの皮下注射を受けたＴＮＢＳ誘発大腸炎の動物において、全ＷＢＣ数は、ビヒクルを与えられたコントロール（大腸炎ではない）の動物で観察されたＷＢＣ数の約二倍であった。プレドニソン５ｍｇ／ｋｇ、ペプチドＴ０．１ｍｇ／ｋｇ、ペプチドＴ１．０ｍｇ／ｋｇ、もしくはペプチドＴ１０ｍｇ／ｋｇを用いた二週間にわたる一日一回の皮下注射では、全てにおいて、ビヒクルを与えられた大腸炎を有する動物と比べて、ＴＮＢＳ大腸炎を有する動物における全ＷＢＣ数が減少した。ＷＢＣ数におけるこのような減少は、統計学的な重要性を成し遂げるものではないが（ｐ＜０．０５）、これらの全てが、ビヒクルを受けたＴＮＢＳ大腸炎の動物に対して０．０６−０．０７のＰ値を示した。Ｃ.ii．体重のＴＮＢＳ大腸炎による変化に対するペプチドＴの効果図２は、ＴＮＢＳ大腸炎の開始後２週の、異なる処理グループ毎における動物の最初（すなわち大腸炎の誘発の前）と最後の体重を示す。見てわかるように、コントロールの動物（すなわちビヒクルの毎日の注射を受けた大腸炎でない動物）は、２週間で著しい（ｐ＜０．０５）体重の増加があった。対照的に、ビヒクルを受けたＴＮＢＳ大腸炎の動物は、大腸炎の２週の進展の間にあまり体重を増やすことができなかった。興味深いことに、プレドニソンもしくは３種の投与量のどのペプチドＴでの処理でも、大腸炎を有する動物における体重の増加を引き起こす傾向があり、これは、プレドニソンおよび１０ｍｇ／ｋｇの投与量のペプチドＴを受けた動物では顕著（ｐ＜０．０５）になる［さらに、ペプチドＴを０．１もしくは１．０ｍｇ／ｋｇで受けた動物では重要（ｐ値が０．０６〜０．０８）になりつつある］。Ｃ.iii．結腸の損傷のパラメーターにおけるペプチドＴの効果図３ないし７は、結腸の損傷／大腸炎の種々の指標の結果を示している。図３に見られるように、どの処理も、確立された半定量的評価スケールを用いて等級付けされた粘膜の損傷のひどさを減ずることができなかった。１０ｍｇ／ｋｇの投与量のペプチドＴが、限界的に粘膜の損傷のひどさを減少し得るという微妙な示唆がある。同様に、どの処理も、ＴＮＢＳ大腸炎を有する動物において進展する結腸の瘉着のひどさを余り減少しなかったが（図４）、プレドニソンもしくはペプチドＴ０．１あるいは１０ｍｇ／ｋｇで処理された動物において癒着を減少する一般的な傾向があった。結腸の水腫と顆粒球蓄積のそれぞれの指標である結腸の重量／長さの比（図５）と結腸のミエロペルオキシダーゼ活性（図７）から、実際上同じパターンが観察される。プレドニソンもしくはペプチドＴ０．１または１０ｍｇ／ｋｇで処理された動物におけるＴＮＢＳのひどさにおける減少を示唆する微妙な傾向に関わらず、大腸炎のグループ（処理および未処理の）における実際に全ての動物が、類似する下痢の度合いを示した（図６）。Ｃ.iv．２週間凍続の結果／結論の概要ＴＮＢＳ大腸炎の誘発後２週間（すなわち大腸炎の急性および亜急性期の間に）行われた評価の結果は、３種の投与量（０．１、１．０、１０ｍｇ／ｋｇ）のどのペプチドＴも白血球増加のひどさを減少させることにおいてプレドニソンに匹敵し、ラットにおけるＴＮＢＳ大腸炎の進展による体重の増加／減少ができないことを示唆する。これらの結果は、ペプチドＴが大腸炎の体質的もしくは全身的な徴候を減少するという仮説と一致する。４週の結果４週の時点までビヒクルを投与されたＴＮＢＳ大腸炎を有する動物は、大部分が回復し、大腸炎がそれ自身自発的に解消したように見える。広く記載された本発明の精神もしくは範囲から分離することなく、特定の実施態様に見られるように、本発明に対して多数の変形および／または修飾をすることができるということは、当業者には理解されるであろう。本実施態様は、それゆえ、全ての態様において例証として考慮され、制限的なものではない。

───────────────────────────────────────────────────── 【要約の続き】

Claims

【特許請求の範囲】１．以下の一般式１の直鎖状もしくは環状ペプチド： I-Ａ-Ｂ-Ｃ-Ｄ-Ｅ-Ｆ-Ｇ-Ｈ-II （一般式１）［式中、ＡはAla、Gly、Val、Ser、Thrまたは欠失、ＢはAla、Gly、Val、Ser、Thrまたは欠失、ＣはSer、Thrまたは欠失、ＤはSer、Thr、Asn、Glu、Arg、Ile、Leuまたは欠失、ＥはSer、Thr、Aspまたは欠失、ＦはThr、Ser、Asn、Arg、Gln、Lys、Trpまたは欠失、ＧはTyr、Phe、Trp、Leu、Met、Ileまたは欠失、ＨはThr、Arg、Gly、Met、Met(O)、Cys、Thr、Glyまたは欠失、 IはCysまたは欠失、 IIはCysまたは欠失、任意に、少なくとも一つのアミノ酸が、アミノ酸のヒドロキシルおよび／またはアミノおよび／またはアミド基を介してモノマー様またはポリマー様の炭水化物またはその誘導体で置換されてもよく、このペプチドは少なくとも４つのアミノ酸残基を含有し、薬学的に許容できるこれらの塩類であってもよい。］を治療に適した投与量で患者に投与することを含む、患者におけるＣｒｏｈｎ’ ｓ病および／または潰瘍性大腸炎の治療もしくは予防方法。２．ペプチドが、一般式２：Ｘ-Ser-Thr-Thr-Thr-Asn-Tyr-Ｙ（一般式２）［式中、ＸはAlaおよびD-Alaから選択されたアミノ酸末端残基であり、ＹはMe t、Thr、Thr-アミドから選択されたカルボキシ末端である。］である請求項１記載の方法。３．ペプチドが、以下のペプチド１．D-Ala-Ser-Thr-Thr-Thr-Asn-Tyr-Thr-NH₂ ２．Ala-Ser-Thr-Thr-Thr-Asn-Tyr-Thr ３．D-Ala-Ser-Thr-Thr-Thr-Asn-Tyr-Thr ４．D-Ala-Ala-Ser-Ser-Ser-Asn-Tyr-Met ５．Thr-Asp-Asn-Tyr-Thr ６．Thr-Thr-Ser-Tyr-Thr ７．Thr-Thr-Asn-Tyr-Thr ８．D-Thr-Thr-Tyr-D-Thr ９．D-Ala-Ser-D-Thr-Thr-D-Thr-Asn-Tyr-D-Thr-NH₂、および１０．D-Ser-Ser-D-Thr-Thr-D-Thr-Thr-Tyr-D-Thr-NH₂ からなる群から選択される請求項１記載の方法。４．ペプチドの一つ以上のアミノ酸が、置換されたＮ-アルキル［例えば（Ｃ_１ −Ｃ_４）アルキル］アミノ酸である請求項１ないし３のいずれか一項記載の方法。５．一つ以上のアミノ酸Ser、Thrおよび／またはTyrのヒドロキシル基側鎖が、エーテルもしくはエステル基に誘導された請求項１ないし３のいずれか一項に記載の方法。６．ペプチドが、薬学的に使用できるキャリアと共に組成物として投与される、請求項１ないし５のいずれか一項に記載の方法。７．ペプチドが直鎖状である、請求項１ないし６のいずれか一項に記載の方法。