CN1126999A - 具有催产素拮抗剂活性的肽类化合物 - Google Patents

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Abstract

本文公开了一种具有下列式(I)结构的肽，其中Mpa为3-巯基丙酸残基(-S-CH2-CH2-CO-)；X为D-色氨酸(D-Trp)或β-(2-萘基)-D-丙氨酸(D-Nal)；Ile为异亮氨酸；Y为别异亮氨酸(alloIle)或(S)-2-氨基-3-乙基-戊酸(Ala(β-Et2))；Asn为天冬酰胺；α-Abu为α-氨基丁酸残基(II)和NαMeOrn为Nα-甲基-鸟氨酸。所述的肽类化合物可以用作药物中的活性成分，特别是用作用于治疗子宫肌肉过渡收缩的药物组合物中的活性成分。

Description

具有催产素拮抗剂活性的肽类化合物
本发明涉及具有催产素拮抗剂活性的新的肽类化合物。所述肽类化合物是由7个氨基酸残基构成并且含有一个分子内环结构，它们可以用作抑制子宫肌肉过渡收缩的药物组合物中的活性成分，而子宫肌肉过渡收缩是痛经和早产的原因所在。
背景技术
现有技术(EP-A-0112809)已表明，对精氨酸催产素分子1、2、4和8位进行修饰得到的类似物在动物和人体试验中对子宫收缩具有很强的抑制作用(Melin等人，J.Endocrinol.111，125，1986)。这些类似物对催产素或加压素诱导的收缩作用已表现出拮抗活性，并且在临床试验中有一种类似物对与痛经和早产有关的子宫过渡收缩已表现出对抗作用。(Akerlund，Acta Obst.Gynecol.Scand，66，459，1987，Akerlund等人，Br.J.Obst.Gynecol，94，1040，1987)。上述精氨酸催产素类似物不具有任何副作用，但是它们具有有限的生物学半衰期，因而只能得到相当短的作用时效。分子对酶的稳定性以及所述作用时效是在单独用药时临床上的两个十分重要的因素，由于这些精氨酸催产素类似物的作用时效相对较短并且治疗剂量相当高，因此，它们迄今为止一直是只能在医院中经静脉内给药。
为了能够在非医疗机构中应用催产素拮抗剂，有必要使所述分子的作用时效和生物利用率方面的特性适于非肠道给药例如口服给药和/或鼻内给药，这就对分子对酶的稳定性以及分子透过生物膜例如鼻粘膜和肠粘膜的能力提出了特殊的要求。
除了理化性质外，对于透过能力来讲一个重要的因素就是分子的大小，众所周知，透过肠粘膜的吸收作用随着分子的减小而增高。WO92/00996中表明，口服后由8个氨基酸构成的垂体后叶激素衍生物与含有9个氨基酸的相应的衍生物相比具有更高的生物利用率。然而，由7个氨基酸构成的某个衍生物的效力和作用时效结果与含有9个氨基酸的参照物相当，但其结果与含有8个氨基酸的相应的衍生物相比低大约3倍。
本发明的肽类化合物仅由7个氨基酸残基构成，不可预见的是，它们与WO92/00996中所试验的任何一种分子相比，均具有更高的拮抗剂活性和实际上更长的作用时效。
这样，就有良好的机会在鼻内或口服给药后获得较高的血液吸收，这一点已经在鼻内和口服动物模型中由两个化合物(肽3和4)得到了验证。
本发明描述
本发明包括一种下式新的肽：其中Mpa    为3-巯基丙酸残基(-S-CH2-CH2-CO-)X      为D-色氨酸(D-Trp)或
   β-(2-萘基-D-丙氨酸(D-Nal)Ile    为异亮氨酸Y      为别异亮氨酸(alloIle)或
   (S)-2-氨基-3-7基-戊酸(Ala(β-Et2))Asn    为天冬酰胺α-Abu 为α-氨基丁酸残基
和NαMeOrn为Nα-甲基-鸟氨酸。
本发明一方面涉及本发明的肽用作药物中的活性成分。
本发明另一方面涉及药物组合物，所述药物组合物含有作为活性成分的至少一种本发明的肽类化合物和与其混合的药物上可接受的添加剂和/或稀释剂以及可任意选择的增强剂。作为药物上可接受的稀释剂可以优选使用的是等渗的生理盐水。作为其它药物上可接受的添加剂可以在文献中找到。(例如US Pharmacopoeia)，并且这些添加剂的选择应当与适于特定用药方式的组合物的特定形式相一致。可以使用的增强剂可以是对药物通过粘膜吸收有利的任何一种增强剂，在鼻内使用的药物中的吸收增强剂的实例已经由Merkus，F.W.H.M.等人公开在the Journalof Controlled Release，24(1993)201-208中，所述吸收增强剂中可以提及的有表面活性剂、胆汁酸、梭链孢酸盐、磷类脂物和环糊精。本发明组合物可以是适于静脉内、鼻内或口服给药的形式，适于口服给药的形式可以是通过口服的片剂并且所述片剂优选的是用主要在肠内可溶的薄膜包衣的片剂，以使活性成分可以经肠粘膜吸收。
本发明一个具体实施方案是涉及一种用于治疗子宫肌肉过渡收缩的本发明药物组合物。
本发明另一方面涉及一种对抗子宫肌肉过渡收缩的方法，其中给需要此种治疗的妇女施用治疗有效量的本发明药物组合物。
本发明肽类化合物对子宫肌肉具有特异性作用并且总体来讲其激动剂作用以及抗利尿作用和对血压的影响均比较弱，因而具有较高的特异性，这就意味着将可能的临床副作用降到了最低点。
本发明所述肽类化合物可以用肽领域公知方法的相似方法制备。
例如，本发明所述化合物可以通过氨基酸与另一种氨基酸在液相中递增偶合(例如，Law，H.B.& Du Vigneaud，V.在Journal of theAmerican Chemical Society 82，(1960)4579-4581，Zhuze，A.L.，Jost，K.，Kasafirek，E.& Rudinger，J.在Collection ofCzechoslovak Chemical Communication 29，(1964)，2648-2662中所述以及Larsson，L.-E.，B Lindeberg，G.，Melin，P./Pliska，V.在theJournal of Medicinal Chemistry 21，(1978)，352-356中所述改进方法))的常规方法制备。形成所谓肽键的所述氨基酸与另一种氨基酸的偶合反应，也可以利用一个固相(通常为树脂)作为起始原料，第一个氨基酸的C-末端到偶合到树脂上面，而后下一个氨基酸的C-末端偶合到第一个氨基酸的N-末端，在所述完整的肽由所述固相上释放之后或之前，作为合成过程的最后一步，进行合环反应。在下列实施例中，根据Merrifield，R.B.，J.Am.Chem.Soc.(1963)，85，2149，Merrifield，R.B.Biochemistry(1964)，3，1385和Konig，W.，Geiger，R.，Chem.Ber.(1970)，103，788中所述方法，应用了所谓的固相技术。合成方法的一般性描述
下列实施例中所述的肽类化合物可用固相技术合成(J.M.Stewart，J.D.Young.Solid Phase Peptide Synthesis，PierceChemical Company)。
所述的肽类化合物可用液相色谱法(反相色谱)纯化。固定相由Kromasil，13μ或5μ，100，C18或C8(EKA Nobel，Sweden)构成并且移动相为含有0.1％三氟乙酸的乙腈/水。将含有纯产物的级份(HPLC分析)合并，蒸发并将所述产物冷冻干燥除去水。
所述肽类化合物的的纯度和结构可通过HPLC、氨基酸分析和FAB-MS来确定。
被保护的三官能性氨基酸如下所述：Fmoc-D-Trp(Boc)-OHFmoc-Asn(Trt)-OHFmoc-homoCys(CH2CH2COOt-Bu)-OHFmoc-NαMeOrn(Pht)-OH
上述最后两种衍生物是商业上无法获得的。
Fmoc-homoCys(CH2CH2COOt-Bu)-OH可根据E.Prochazka等人在Collect.Czech.Chem.Commun.1992，57，1335中公开的内容合成。
Fmoc-NαMeOrn(Pht)-OH可根据R.M.Freidinger等人在J.Org.Chem.1983，48，77中所公开的相应的赖氨酸衍生物相同的方法合成。
(R，S)-2-氨基-3-乙基戊酸可根据K.Ersler等人在Collect.Czech.Chem.Commun.31，1966，4563中公开的内容合成。
(R，S)-2-氨基-3-乙基戊酸以及别异亮氨酸的Fmoc衍生物可根据P.B.W.Ten Kortenaar等人在Int.J.Peptide Protein Res.，1986，27，398中公开的内容合成。
本文中使用了下列缩略语：TBTU         ＝2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基-
         uronium四氟硼酸盐MBHA         ＝4-甲基-二苯甲基胺Boc          ＝叔丁基氧羰基Fmoc         ＝芴基甲氧基羰基NMP          ＝N-甲基吡咯烷酮TFA          ＝三氟乙酸DIC          ＝二异丙基碳化二亚胺HOBt         ＝1-羟基苯并三唑DBU          ＝1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯DMF          ＝二甲基甲酰胺DIPEA        ＝二异丙基乙胺Pht          ＝邻苯二甲酰基Trt          ＝三苯甲基(Trityl)实施例1肽3(-NαMeornNH2)CH2-CH2-CH2-NH2 根据混合Boc/Fmoc方法在固相上合成所述的肽·用TBTU/HOBt将所述的氨基酸活化，按0.65mmol/g装填的树脂为MBHA-型树脂并且每次合成中使用0.33g。第一氨基酸用NαBoc保护，Boc保护基用50％三氟乙酸的二氯甲烷溶液脱除，按照Fmoc方法进行剩余的合成，即将Nα-Fmoc保护的氨基酸与事先偶合的氨基酸的游离氨基进行偶合。用20％哌啶的NMP溶液脱除Nα-Fmoc基团。当所有的氨基酸已经全部偶合到树脂上后，将所述树脂用20％哌啶的NMP溶液处理，然后用50％TFA的二氯甲烷溶液处理。此后，通过用TBTU/HOBt活化，从D-Trp2到homoCys(CH2CH2COOH)6，将所述的肽链进行环合，即在1位和2位之间进行环合，此时肽仍连接在树脂上。于0℃，以8-0.25-0.75-1的比率用液体氟化氢-甲苯硫酚-甲苯酚-二甲亚砜将所述肽由树脂上脱离，蒸除所述氟化氢后，将所述树脂悬浮于乙醚中，过滤并用另外的乙醚洗涤。通过溶解于乙酸中由树脂上回收所述沉淀的肽。将乙酸蒸除并将所述残余物冷冻干燥除去水。将冷冻干燥后的产物溶于乙醇中，然后加入超过一摩尔量的肼水合物。于室温下将所述溶液搅拌过夜，然后将其用H3O+酸化并蒸发，冷冻干燥除去水。用上述相同的方法将所述产物纯化。产率：4mg 。纯度(HPLC)＝95％。实施例2肽4
Figure A9419276300092
按照Fmoc法在固相上合成所述的肽。用DIC/HOBt将所述氨基酸活化。所述树脂为含有RAM-连接剂(Rapp Polymere S 30023)的TentaGe1-S-型树脂。所述Nα-Fmoc基团用2％DBU的DMF溶液脱除。
将所述肽由树脂上脱离并用比率为95∶2.5∶2.5的TFA/乙二硫醇/甲苯醚脱保护，将所述反应混合物过滤并将所述滤液浓缩。将所述的肽用乙醚沉淀出，然后通过用TBTU/HOBt/DIPEA的DMF溶液活化将所述的肽在1位和2位之间环合。环合后，通过加入肼水合物将NαMeOrn(Pht)脱保护。于室温下搅拌过夜后，将所述溶液中和并蒸发。如上所述将所述产物纯化。产率：          11mg纯度(HPLC)：    99％实施例3肽5
按照实施例2中相同的方法合成所述的肽。在如上所述进行纯化时，对Ala(β-Et2)的R和S异构体的类似物分别进行分离，S异构体(肽5)在R异构体之后被洗脱。
首先通过水解，然后将所述氨基酸进行衍生作用，并且用气相色谱法在手性柱上对所述混合物进行分析，对所述个别的肽类似物的对映体形式进行测定。产率：          10mg纯度(HPLC)：    98％药理学试验体内试验，鼠
将处于自然动情期的Sprague Dawley鼠(250g)用仲丁硫巴比妥钠(0.5mg/100g体重，腹膜内用药)进行麻醉。借助于安装在子宫腔内并且已装填有经改性的洛克溶液的导管测定子宫肌层的活动情况，将所述导管与Statham P23d换能器相连接并将收缩情况记录在Grass多种波动描记器(7D型)上。拮抗剂试验，抑制剂剂量(I.D.)[I.D.＝将激动剂剂量(2X)抑制到与激动剂半数剂量(X)作用相当时的拮抗剂剂量]
首先，记录催产素(2.10-4-5.10-3μmole/kg)的剂量-作用曲线。选择能够达到与管腔内收缩压为10-30mg Hg相当的作用并且所述剂量-作用曲线呈线性部分的此催产素剂量(2X)，以注射后15分钟内测定的积分曲线的净值测定作用情况。
然后，计算半数剂量(X)下所述激动剂的作用情况(eff X)，此后注射与所述激动剂剂量(2X)相结合的至少两种剂量的拮抗剂(肽1-4)。用所述抑制作用的剂量-作用曲线内插法，得到与所述激动剂剂量(X)作用(eff X)相当的所述拮抗剂剂量，即I.D.剂量。结果如表I所示。拮抗剂试验，作用时效(时效，分钟0.75)选择能够达到与最大作用约50％(ED50)相当的作用(在分别施用激动剂和拮抗剂后15分钟内所测定的作用收缩曲线是积分的)下的激动剂剂量(5.10-4-5.10-3μmole/kg)。
然后仅施用与所述剂量激动剂相结合的能够对所述剂量激动剂作用达到至少50％抑制的所述拮抗剂(肽1-3)剂量0.8-4.10-8mole/kg。此后在间隔20分钟后仅注射所述剂量激动剂，所述抑制作用完全减退。
用内插法得到自施用所述抑制剂至对激动剂作用的抑制已经降至75％时的时间。结果如表I所示。
                       表I
            催产素拮抗剂的药理学数据
                   体内试验，鼠试验物        ID nmol/kg    时效，分钟0.75肽1(参照物)    6.3±0.8        29±5肽2(参照物)    2.2±0.3        140±19肽3(本发明)    2.9±0.2        248±29
  (预先测定3.6±0.6)肽4(本发明)    1.8±0.04       257±20肽5(本发明)    2.7±0.1        226±41肽1(参照物)＝具有下式结构的EP0112809中的肽肽2(参照物)＝所试验的WO92/00996中的肽具有最长作用时效，其具有下式结构
Figure A9419276300122
肽3(本发明)＝具有下式结构的本发明所述的肽肽4(本发明)＝具有下式结构的本发明所述的肽肽5(本发明)＝具有下式结构的本发明所述的肽
Figure A9419276300132
表I的结果表明，分别与参照物肽1和肽2相比，本发明所述肽3、4和5在保留或者改善了(较低的ID值)效力的同时具有实质上延长了的作用时效。

Claims (8)

1.具有下式结构的肽其中Mpa    为3-巯基丙酸残基(-S-CH2-CH2-CO-)X      为D-色氨酸(D-Trp)或β-(2-萘基-D-丙氨酸(D-Nal)Ile    为异亮氨酸Y      为别异亮氨酸(alloIle)或(S)-2-氨基-3-乙基-戊酸(Ala(β-Et2))Asn    为天冬酰胺α-Abu 为α-氨基丁酸残基
Figure A9419276300022
和NαMeOrn为Nα-甲基-鸟氨酸。
2.权利要求1中所述的肽，用作药物中的活性成分。
3.药物组合物，其特征在于所述药物组合物含有作为活性成分的至少一种权利要求1中所述的肽和与其混合的药物上可接受的添加剂和/或稀释剂以及可任意选择的增强剂。
4.根据权利要求3的药物组合物，所述药物组合物为适于鼻内用药的适宜的药物形式。
5.根据权利要求3的药物组合物，所述药物组合物为适于静脉内用药的适宜的药物形式。
6.根据权利要求3的药物组合物，所述药物组合物为适于口服用药的适宜的药物形式。
7.权利要求3-6中任一权利要求中的药物组合物，用于治疗子宫肌肉过渡收缩。
8.一种对抗子宫肌肉过渡收缩的方法，所述方法包括给需要此种治疗的妇女施用治疗有效量的权利要求3-6中任一权利要求中的药物组合物。
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