ITMI951293A1 - Composti polipeptidici contenenti d-2-alchiltriptofano in grado di promuovere la liberazione dell'ormone della - Google Patents
Composti polipeptidici contenenti d-2-alchiltriptofano in grado di promuovere la liberazione dell'ormone della Download PDFInfo
- Publication number
- ITMI951293A1 ITMI951293A1 IT95MI001293A ITMI951293A ITMI951293A1 IT MI951293 A1 ITMI951293 A1 IT MI951293A1 IT 95MI001293 A IT95MI001293 A IT 95MI001293A IT MI951293 A ITMI951293 A IT MI951293A IT MI951293 A1 ITMI951293 A1 IT MI951293A1
- Authority
- IT
- Italy
- Prior art keywords
- phe
- release
- trp
- lys
- peptide
- Prior art date
Links
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 title claims abstract description 26
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 title claims abstract description 14
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title abstract description 10
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 title abstract description 10
- QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N Tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 2
- 239000005556 hormone Substances 0.000 title description 2
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 title description 2
- QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N L-tryptophane Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N 0.000 title 1
- 102000018997 Growth Hormone Human genes 0.000 claims abstract description 19
- 108010051696 Growth Hormone Proteins 0.000 claims abstract description 19
- 239000000122 growth hormone Substances 0.000 claims abstract description 19
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 claims abstract description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 claims description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 3
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 claims description 2
- 239000007943 implant Substances 0.000 claims description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 claims description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 claims 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 claims 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 abstract description 4
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 abstract description 3
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 abstract description 3
- FADYJNXDPBKVCA-UHFFFAOYSA-N L-Phenylalanyl-L-lysin Natural products NCCCCC(C(O)=O)NC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 FADYJNXDPBKVCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 4
- -1 imidazolacetyl Chemical group 0.000 abstract 2
- ALBODLTZUXKBGZ-JUUVMNCLSA-N (2s)-2-amino-3-phenylpropanoic acid;(2s)-2,6-diaminohexanoic acid Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O.OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 ALBODLTZUXKBGZ-JUUVMNCLSA-N 0.000 abstract 1
- HVKAAUOFFTUSAA-XDTLVQLUSA-N Glu-Tyr-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O HVKAAUOFFTUSAA-XDTLVQLUSA-N 0.000 abstract 1
- SDNVRAKIJVKAGS-LKTVYLICSA-N Tyr-Ala-His Chemical compound C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC2=CC=C(C=C2)O)N SDNVRAKIJVKAGS-LKTVYLICSA-N 0.000 abstract 1
- ZQOOYCZQENFIMC-STQMWFEESA-N Tyr-His Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC=1N=CNC=1)C(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 ZQOOYCZQENFIMC-STQMWFEESA-N 0.000 abstract 1
- 108010070944 alanylhistidine Proteins 0.000 abstract 1
- 125000004202 aminomethyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])* 0.000 abstract 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 12
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 12
- 238000000034 method Methods 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N Fluorane Chemical compound F KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 3
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 3
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 3
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 3
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 3
- 102100033367 Appetite-regulating hormone Human genes 0.000 description 2
- 101710119601 Growth hormone-releasing peptides Proteins 0.000 description 2
- 102000003923 Protein Kinase C Human genes 0.000 description 2
- 108090000315 Protein Kinase C Proteins 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 2
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 2
- 229910000040 hydrogen fluoride Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 238000010647 peptide synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- NWQWNCILOXTTHF-HLCSKTDOSA-N (2s)-6-amino-2-[[(2r)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2r)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-aminopropanoyl]amino]-3-(1h-imidazol-5-yl)propanoyl]amino]-3-naphthalen-2-ylpropanoyl]amino]propanoyl]amino]-3-(1h-indol-3-yl)propanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]hexanamide Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@@H](N)C)C(=O)N[C@H](CC=1C=C2C=CC=CC2=CC=1)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(N)=O)C1=CNC=N1 NWQWNCILOXTTHF-HLCSKTDOSA-N 0.000 description 1
- WZHKXNSOCOQYQX-FUAFALNISA-N (2s)-6-amino-2-[[(2r)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2r)-2-[[(2s)-2-amino-3-(1h-imidazol-5-yl)propanoyl]amino]-3-(1h-indol-3-yl)propanoyl]amino]propanoyl]amino]-3-(1h-indol-3-yl)propanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]hexanamide Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(N)=O)C1=CN=CN1 WZHKXNSOCOQYQX-FUAFALNISA-N 0.000 description 1
- HRNLPPBUBKMZMT-SSSXJSFTSA-N (2s)-6-amino-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-aminopropanoyl]amino]-3-naphthalen-2-ylpropanoyl]amino]propanoyl]amino]-3-(1h-indol-3-yl)propanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]hexanamide Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](CC=1C=C2C=CC=CC2=CC=1)NC(=O)[C@H](N)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(N)=O)C1=CC=CC=C1 HRNLPPBUBKMZMT-SSSXJSFTSA-N 0.000 description 1
- BXJSOEWOQDVGJW-JTQLQIEISA-N 2-methyl-L-tryptophan zwitterion Chemical group C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=C(C)NC2=C1 BXJSOEWOQDVGJW-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101000711793 Homo sapiens SOSS complex subunit C Proteins 0.000 description 1
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 1
- 108010038807 Oligopeptides Proteins 0.000 description 1
- 102000015636 Oligopeptides Human genes 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 102100034200 SOSS complex subunit C Human genes 0.000 description 1
- 239000012445 acidic reagent Substances 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 102000030621 adenylate cyclase Human genes 0.000 description 1
- 108060000200 adenylate cyclase Proteins 0.000 description 1
- 108010083553 alanyl-histidyl-(2-naphthyl)alanyl-tryptophyl-phenylalanyl-lysinamide Proteins 0.000 description 1
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 1
- 210000004198 anterior pituitary gland Anatomy 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 210000004899 c-terminal region Anatomy 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 238000005530 etching Methods 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 108010015153 growth hormone releasing hexapeptide Proteins 0.000 description 1
- 108010085742 growth hormone-releasing peptide-2 Proteins 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hcl hcl Chemical compound Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 230000008316 intracellular mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000006662 intracellular pathway Effects 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000003094 microcapsule Substances 0.000 description 1
- 239000004005 microsphere Substances 0.000 description 1
- 239000008267 milk Substances 0.000 description 1
- 210000004080 milk Anatomy 0.000 description 1
- 235000013336 milk Nutrition 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000009456 molecular mechanism Effects 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 229940071462 oralone Drugs 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 230000008288 physiological mechanism Effects 0.000 description 1
- 229960000208 pralmorelin Drugs 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 238000010532 solid phase synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 210000001764 somatotrope Anatomy 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000000430 tryptophan group Chemical group [H]N([H])C(C(=O)O*)C([H])([H])C1=C([H])N([H])C2=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C12 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
Landscapes
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
Un peptide di formula: (FORMULA I) dove A è un qualsiasi L - amminoacido presente in natura o il suo isomero D con l'eccezione che non è His se B è Trp e C è D - Phe - LysNH2, imidazolacetile, isonipecotile, 4 - amminobutirrile, 4-(amminometil) cicloesancarbonile, Glu - Tyr - Ala - His, Tyr - Ala - His, Tyr - His, D - Thr - His; D si riferisce all'isomero destrogiro, Mrp è 2 - alchiltriptofano; n è 0 o 1; B è L- o D - Trp, Phe o D - ? - naftilalanina, C è NH2, D - Phe - LysNH2, D - Trp - LysNH2, D - Phe - Lys - NH2, Phe - Lys - NH2, D - Phe - Lys - ThrNH2, D - Phe - Lys - D - ThrNH2 e i sali di addizione con acidi organici o inorganici farmaceuticamente accettabili di uno qualsiasi di detti polipeptidi, questi composti sono in grado di promuovere la liberazione dell'ormone della crescita, e sono attivi per via orale.
Description
Descrizione dell ' invenzione industriale avente per titolo: "COMPOSTI POLIPEPTIDICI CONTENENTI D-2-ALCHILTRIPTOFANO
IN GRADO DI PROMUOVERE LA LIBERAZIONE DELL'ORMONE DELLA CRESCITA"
La presente invenzione si riferisce a composti oligopeptidici contenenti un amminoacido D-2-alchiltriptofano e dotati di attività di liberazione dell 'ormone della crescita (OH) dai somatotropi, e attivi per via orale.
Sfondo dell 'invenzione
L'aumento dei livelli dell 'ormone della crescita (GH) nei mammiferi dopo somministrazione di composti che provocano il rilascio di GH può portare a una accelerazione della crescita e all'aumento della massa muscolare e a una aumentata produzione di latte se dopo la somministrazione si ottengono livelli di GH sufficientemente elevati. Inoltre, è noto che l'aumento dei livelli dell 'ormone della crescita nei mammiferi può essere realizzato attraverso l'applicazione di noti agenti di liberazione dell'ormone della crescita, quali gli armoni di liberazione dell'ormone della crescita GHRH) .
L'aumento dai livelli dell'ormone della crescita nei mammiferi può anche essere realizzato attraverso l'applicazione di peptidi di liberazione dell'ormone della crescita, alcuni dei quali seno stati descritti in precedenza, ad esempio in US 4,223,019, US 4,223,020, US 4,223,021, US 4,224,316, US 4,226,857, US 4,,228,155, US 4,228,156, US 4,228,157, US 4,228,158, US 4,410,512, US 4,410,513, US 4,411,890 e US 4,839,344.
Pertanto sarebbero attualmente desiderabili polipeptidi a catena corta, relativamente semplici, in grado di promuovere la liberazione dell'ormone della crescita purché di preparazione facile e conveniente, come pure di facile purificazione e formulazione; e attivi quando sonninastrati per via orale.
Uno dei più studiati peptidi di liberazione dell'ormone della crescita (C3IRP) è conosciuto da molti anni acme GHRP-6 (C.Y. Bowers et al., Bidocrinology 114:1537 (1984) ed è caratterizzato dalla struttura His-D-Trp-Ala-Trp—D-Phe-Lys-f^ . QIKP-6 rilascia l'ormone della crescita in vitro e in vivo e possiede attività orale negli animali e nell'ucmo. Il suo meccanismo molecolare è stato studiato, come pure quello del suo analogo eptapeptide GHRP-1 (Cheng et al., Ehdocrinology 124:2791 (1989); M.S. Akman et al., Ehdocrinology 132:1286 (1993)). Si è visto che, contrariamente al GHRH presente in natura, questi peptidi agiscono attraverso recettori diversi per la liberazione di GH e attraverso un meccanismo differente, che è indipendente dal cAMP e che opera attraverso altri cam ini intracellulari, quali la mobilizzazione delle riserve di calcio e un processo dipendente dalla proteinchinasi C (PKC). (L. Bresson-Bépoldin e L. IXify-Barbe, Celi. Calcium 15, 247, (1994).
Sonmario dell'invenzione
In maniera del tutto sorprendente è stato trovato che l'introduzicne di un D-2-alchiltriptofano (2-Mrp) negli oligcpeptidi della serie STOP, modifica il noto meccanismo intracellulare di liberazione di GH. In alcuni casi è stato evidenziato un sostanziale aumento della attività della adenriciclasi nelle ghiandole pituitarie anteriori, sia di origine murina, sia di origine umana, ma il meccanismo specifico resta tuttora non completamente chiarito.
Così, la modifica impartita da un singolo gruppo alchile nella posizione 2 del triptofano (nella sua conformazione D), oltre a aumentare in maniera favorevole la stabilità del residuo Trp (R. Deghenghi WO 91-1816 del 28.11.1991 e R. Deghenghi et. al, Life Sciences 54, 1321, (1994)), è responsabile di un cambiamento totalmente inaspettato dei meccanismi intracellulari che ora seno indipendenti dal calcio, talvolta dipendenti dalla adenilciclasi e più simili a quelli degli ormoni presenti in natura, quali GHRH, fornendo in tal modo un meccanismo di azione più fisiologico. (James D. Watson et al., Molecular Biology of thè Gene, 4<th >ed., The Benjamin /Cuirmings Publishing Ccnpany, Ine., Menlo Park, California, 1987, pag. 60).
Un'altro tratto distintivo inaspettato della presente invenzione è la potenza molto elevata di alcuni penta-, esa-, ed eptapeptidi e il favorevole rapporto attività orale/potenza anche dei più piccoli tetrapeptidi della serie.
Gli oligepeptidi della presente invenzione seno descritti dalla formula:
A-D-Mrp-(Ala)n-B-C,
dove A è un qualsiasi L-aitminoacido presente in natura o il suo isomero D, con l'eccezione che ncn è His se B è Trp e C è D-Phe-Lys-NH2, eppure
Descrizione dettagliata dell 1 invenzione
La presente invenzione si fonda sulla scoperta che diversi polipeptidi a catena coarta che promuovono la liberazione e l'aumento dei livelli dell 'ormone della crescita nel sangue di animali seno caratterizzati dal fatto che tutti comprendono nella catena peptidica un isomero D di 2-alchiltriptofano (D-2-Me-Trp o D-Mrp) .
I polipeptidi contemplati per essere ocnpresi nello scopo della presente invenzione seno definiti dalla seguente formula
ThrNH2, più preferibilmente, quando B è Trp, allora C è D-Phe-LysNH2 e quando B è Phe, allora C è D-Trp-Lysnh 2 i sali di addizione con acidi organici o inorganici farmaceuticamente accettabili di uno qualsiasi di detti polipeptidi.
Le abbreviazioni per i residui di airminoacidi usate seno in accordo con la nomenclatura standard per i peptidi:
Secondo la presente invenzione, per alchile si intende alchile inferiore, acnprendente da 1 a 3 atani di carbonio. Esenpi di alchile inferiore seno metile, etile, prcpile, isoprcpile. Tra questi è maggiormente preferito il gruppo metile.
Tutte le afcbreviazioni a tre lettere degli anminoacidi precedute da una D" indicano la ccnfigurazione D del residuo anminoacidico.
I ccnposti di liberazione dell 'ormcne della crescita preferiti nella realizzazione della presente invenzione sono:
dove Mrp è 2-metiltriptofane, INIP, IMA e GAB seno cerne definiti sopra, e i sali di addizione ccn acidi organici o inorganici farmaceuticamente accettabili di uno qualsiasi di detti polipeptidi.
Questi composti possono essere scnministrati per via parenterale, ma più convenientemente per via in tranasale e orale, o possono essere formulati in sistemi a rilascio controllato, quali microcapsule biodegradàbili, microsfere, impianti sottocutanei e simili.
I ccnposti poi ipeptidic i secondo la presente invenzione possono essere sintetizzati secondo i soliti metodi della chimica dei peptidi, in fase solida e in soluzione, o mediante i classici metodi noti nella tecnica. La sintesi in fase solida viene cominciata dall' estremi tà C-te minale del peptide. Un adatto materiale di partenza può essere preparato, per esempio attaccando il richiesto alfa-anminoacddo protetto a una resina clorcmetilata, una resina idrossimetilata, una resina benzidr il armònica (BHA) , o una resina para-metilbenzidrilanminica (p-Me-ΒΗΆ) . Una di queste resine clorcnetilate è venduta con il marchio BIOBEADS SX 1 dalla BioRad Laboratories, Richmond, California. La preparazione della resina idros simetilica è descritta da Bodansky et al. , Chem. Ind. (London) 38, 15997, (1966) . La resina BHA è stata descritta da Pietta e Marshall, Chem. Centri. , 650 (1970) ed è disponibile in commercio dalla Peninsula Laboratories Ine. , Belmcnt, California.
Dopo l'attacco iniziale, il gruppo protettivo dell ' al fa-annvi noacido può essere rimosso mediante una scelta di reagenti acidi, conpreso l’acido trifluoroacetico (TEA) o l'acido cloridrico (HC1) in soluzione di solventi organici a tenper atura abbiente . Dopo la rimozione del gruppo protettivo dell 'alfa-arrminoacido, i rimanenti aorminoacidi protetti possano essere accoppiati passo a passo nell'ordine desiderato.
Ciascun am inoacido protetto può in generale essere fatto reagire in un eccesso di circa tre volte usando un opportuno gruppo attivatore del carbossile, quale die icìoesilearbodiimiide (DOC) o diisoprcpilcarbodiimiide (DIC) in soluzione, per esenpio, in cloruro di metilene (CHCl ) o dimetilformanmide (DMF) e loro miscele. Dcpo che la desiderata sequenza antninoacidica è stata completata, il desiderato peptide può essere scisso dalla resina supporto per trattamento con un reagente quale fluoruro di idrogeno (HF) che non solo scinde il peptide dalla resina, ma scinde anche i più comuni gruppi protettivi della catene laterali. Quando si usa una resina clorcmetilata o una resina idrossimetilata, il trattamento coi HF dà luogo alla formazione del peptide acido in forma libera. Quando si usa una resina BHA o p-Me-BHA, il trattamento coi HF dà luogo direttamente alla formazione del peptide ammide in forma libera.
La procedura in fase solida discussa sepra è nota nella tetanica ed è stata descritta da Atherton e Sheppard, Solid Phase Peptide Synthesis (IRL Press, Oxford, 1989).
Alcuni metodi in soluzione, che possono essere inpiegati per sintetizzare le porzioni peptidiche della presente invenzione sono precisati in Bodansky et al., Peptide Synthesis, 2<nd >edition, John Wiley & Sons, New York, N.Y. 1976 e da Jcnes, The Chemical Synthesis of Peptides, (Clarenden Press, Oxford, 1994).
Questi composti possono essere soirministrati ad animali ed a esseri umani a una dose efficace che può essere facilmente determinata dall'esperto del settore e che può variare a seconda della specie, età sesso e peso del soggetto trattato. Per esenpio, negli esseri umani,
quando la modalità di scnministrazione è la endcvenosa, la dose
preferita cade nell'intervallo da circa 0,1 yg a 10 yg di peptide
totale per kg di peso corporeo. Quando il modo di somministrazione è
quello orale, tipicamente seno necessarie maggiori quantità. Per
esenpio, negli esseri umani per la somministrazione orale, il livello di
dosaggio è tipicamente da circa 30 yg a circa 1000 yg di polipeptide per _ kg di peso corporeo. L'esatto livello può essere facilmente determinato
empiricamente sulla base della descrizione di cui sopra.
Seno anche comprese nello scopo della presente invenzione
composizioni che comprendono come principio attivo i sali di addizione
organici e inorganici dei polipeptidi sopra descritti e loro 1
associazioni; eventualmente, in associazione con un veicolo, diluente,
matrice o rivestimento a rilascio ritardato.
Attività biologica
L'attività in vivo di questi ccnposti è stata determinata in ratti
di dieci giorni iniettati sottocute (s.c.) con una dose di 300 yg/kg o
con dosi differenti in studi dose-risposta, secondo quanto descritto in
dettaglio da R. Deghenghi et. ed , Life Sciences 54, 1321, (1994). I
risultati sono riassunti nella Tabella, il GH liberato è stato misurato
dopo 15 minuti dal trattamento.
Il GHRP-2 (standard di riferimento) ha la struttura D-Ala-D-fl-Nal-Ala-Trp-D-Phe-Lys-NHj (Chen and Clarke,J. Neuroend.7, 179 (1995)).
Claims (1)
- MYBPICAZKMI 1. Un peptide di formula:15. Uso dei peptidi delle rivendicazioni 1-14 per la fabbricazione di un medicamento utile per promuovere la liberazione di ormone della crescita in un animale. 16. Uso secondo la rivendicazione 15, deve il medicamento è utile in medicina umana. 17. Corposizioni farmaceutiche capprendenti una quantità efficace di almeno un peptide delle rivendicazioni 1-14 cerne principio attivo eventualmente in miscela con veicoli ed eccipienti. 18. Conposizicni secondo la rivendicazione 17 sotto forma di composizioni per scrministrazione parenterale, intranasale, orale, forme a rilascio controllato, impianti sottocute.
Priority Applications (24)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT95MI001293A IT1276734B1 (it) | 1995-06-16 | 1995-06-16 | Composti polipeptidici contenenti d-2-alchiltriptofano in grado di promuovere la liberazione dell'ormone della |
| JP51131596A JP3810083B2 (ja) | 1994-09-27 | 1995-09-13 | 成長因子の放出を促進し得る２−アルキルトリプトファン含有ペプチド化合物 |
| DE69528531T DE69528531T2 (de) | 1994-09-27 | 1995-09-13 | D-2-alkyltryptophan enthaltende polypeptide mit wachstumhormon freisetzender aktivitaet |
| PCT/EP1995/003601 WO1996010040A1 (en) | 1994-09-27 | 1995-09-13 | Polypeptide compounds containing d-2-alkyltryptophan capable of promoting the release of growth hormone |
| PL95319382A PL181588B1 (pl) | 1994-09-27 | 1995-09-13 | Zwiazki polipeptydowe zawierajace D-2-alkilotryptofan wspomagajace uwalnianie hormonu wzrostu oraz kompozycje farmaceutyczne je zawierajace PL PL PL |
| EP95932735A EP0783521B8 (en) | 1994-09-27 | 1995-09-13 | Polypeptide compounds containing d-2-alkyltryptophan capable of promoting the release of growth hormone |
| CN95195323A CN1121413C (zh) | 1994-09-27 | 1995-09-13 | 含d－2－烷基色氨酸的能促进生长激素释放的多肽化合物 |
| AU35668/95A AU700066B2 (en) | 1994-09-27 | 1995-09-13 | Polypeptide compounds containing D-2-alkyltryptophan capable of promoting the release of growth hormone |
| KR1019970701987A KR100369105B1 (ko) | 1994-09-27 | 1995-09-13 | 성장호르몬의분비를촉진할수있는d-2-알킬트립토판을함유하는폴리펩티드화합물 |
| ES95932735T ES2186730T3 (es) | 1994-09-27 | 1995-09-13 | Compuestos oligoppeptidicos que contienen un aminoacido d-2-alquiltriptofano y que son capaces de liberar hormona de crecimiento. |
| CA002201122A CA2201122A1 (en) | 1994-09-27 | 1995-09-13 | Polypeptide compounds containing d-2-alkyltryptophan capable of promoting the release of growth hormone |
| MX9702275A MX9702275A (es) | 1994-09-27 | 1995-09-13 | Compuestos polipectidicos que contienen d-2 alquiltriptofano capaces de promover la liberacion de hormona del crecimiento. |
| AT95932735T ATE225806T1 (de) | 1994-09-27 | 1995-09-13 | D-2-alkyltryptophan enthaltende polypeptide mit wachstumhormon freisetzender aktivitaet |
| SK399-97A SK284550B6 (sk) | 1994-09-27 | 1995-09-13 | Peptidy, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ich použitie |
| RU97107089/04A RU2157378C2 (ru) | 1994-09-27 | 1995-09-13 | Полипептидные соединения, содержащие d-2-алкилтриптофан, стимулирующий высвобождение гормона роста |
| HU9800136A HU221481B (en) | 1994-09-27 | 1995-09-13 | Oligopeptides containing d-2-alkyltryptophan capable of promoting the release of growth hormone, their use and pharmaceutical compositions comprising thereof |
| CZ1997914A CZ291798B6 (cs) | 1994-09-27 | 1995-09-13 | Peptidy, jejich použití a farmaceutický prostředek s jejich obsahem |
| DK95932735T DK0783521T3 (da) | 1994-09-27 | 1995-09-13 | Polypeptidforbindelser indeholdende D-2-alkyltryptophan, hvilke er i stand til at fremme frigivelsen af væksthormon |
| PT95932735T PT783521E (pt) | 1994-09-27 | 1995-09-13 | Compostos polipeptidos que contem d-2-alquiltriptofano capazes de promover a libertacao da hormona do crescimento |
| US08/530,853 US5795957A (en) | 1994-09-27 | 1995-09-20 | Polypeptide compounds containing D-2-alkyltryptophan capable of promoting the release of growth hormone |
| IL11538195A IL115381A (en) | 1994-09-27 | 1995-09-21 | Polypeptide compounds containing D-2-alkyltryptophan capable of promoting the release of growth hormone |
| US08/871,418 US5872100A (en) | 1990-05-11 | 1997-06-09 | Peptides containing D-2-Alkyl-Tryptophan |
| US08/971,032 US5955421A (en) | 1990-05-11 | 1997-11-14 | Peptides containing D-2-alkyl-Tryptophan |
| HK98100002A HK1001207A1 (en) | 1994-09-27 | 1998-01-02 | Polypeptide compounds containing d-2-alkyltryptophan capable of promoting the release of growth hormone |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT95MI001293A IT1276734B1 (it) | 1995-06-16 | 1995-06-16 | Composti polipeptidici contenenti d-2-alchiltriptofano in grado di promuovere la liberazione dell'ormone della |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ITMI951293A0 ITMI951293A0 (it) | 1995-06-16 |
| ITMI951293A1 true ITMI951293A1 (it) | 1996-12-16 |
| IT1276734B1 IT1276734B1 (it) | 1997-11-03 |
Family
ID=11371826
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| IT95MI001293A IT1276734B1 (it) | 1990-05-11 | 1995-06-16 | Composti polipeptidici contenenti d-2-alchiltriptofano in grado di promuovere la liberazione dell'ormone della |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| IT (1) | IT1276734B1 (it) |
-
1995
- 1995-06-16 IT IT95MI001293A patent/IT1276734B1/it active IP Right Grant
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ITMI951293A0 (it) | 1995-06-16 |
| IT1276734B1 (it) | 1997-11-03 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI92326C (fi) | LHRH:n nonapeptidi- ja dekapeptidianalogeja, jotka ovat käyttökelpoisia LHRH:n antagonisteina | |
| TW479062B (en) | LH-RH peptide analogues, their uses and pharmaceutical compositions containing them | |
| Ljungqvist et al. | Antide and related antagonists of luteinizing hormone release with long action and oral activity. | |
| HU213098B (en) | Process for producing decapeptides antagonistic to hormone for releazing lutheinizing-hormone and pharmaceutical compositions containing them as active components | |
| EP1082128B1 (en) | Lysine containing peptides for treatment of heart disease | |
| KR100369104B1 (ko) | 성장호르몬의유리를촉진하는2-알킬트립토판함유-올리고펩티드화합물 | |
| TWI263642B (en) | Pharmaceutical composition for treating tumors comprising growth hormone releasing compounds or their antagonists | |
| RU2157378C2 (ru) | Полипептидные соединения, содержащие d-2-алкилтриптофан, стимулирующий высвобождение гормона роста | |
| US7034050B2 (en) | Pseudopeptides growth hormone secretagogues | |
| MXPA97002275A (en) | Polypeptidic compounds containing d-2 alkyltriptophan capable of promoting the hormone release of growth | |
| US5807985A (en) | Oligopeptide compounds containing D-2-alkyltryptophan capable of promoting the release of growth hormone | |
| SK281319B6 (sk) | Peptid a jeho použitie na výrobu liečiva | |
| US5962409A (en) | Somatostatin-analogous cyclic peptides with inhibitory activity on growth hormone | |
| ITMI951293A1 (it) | Composti polipeptidici contenenti d-2-alchiltriptofano in grado di promuovere la liberazione dell'ormone della | |
| ITMI941954A1 (it) | "composti polipeptidici contenenti d-2-metiltriptofano aventi attivita'sull'aumento del camp intracellulare" | |
| AU676071B2 (en) | Peptides exhibiting oxytocin antagonistic activity | |
| EP1756142B1 (en) | Pseudopeptides growth hormone secretagogues |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| 0001 | Granted |