CZ9896A3 - Peptide suppressing oxytocin activity - Google Patents
Peptide suppressing oxytocin activity Download PDFInfo
- Publication number
- CZ9896A3 CZ9896A3 CZ9698A CZ9896A CZ9896A3 CZ 9896 A3 CZ9896 A3 CZ 9896A3 CZ 9698 A CZ9698 A CZ 9698A CZ 9896 A CZ9896 A CZ 9896A CZ 9896 A3 CZ9896 A3 CZ 9896A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- peptide
- ile
- composition
- asn
- acid residue
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K7/04—Linear peptides containing only normal peptide links
- C07K7/16—Oxytocins; Vasopressins; Related peptides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Description
Vynález se týká nového peptidu potlačujícího aktivitu oxytocinu, Peptid je tvořen zbytky 7 aminokyselin a má kruhovou intramolekulární strukturu. Může být použit jako aktivní přísada léčebných přípravků pro inhibici zvýšených kontrakcí děložního svalu, které jsou příčinou bolestných průběhů menstruace a předčasných porodů.
Dosavadní stav techniky
Již dříve bylo poukázáno na to (EP-A-112 809), že modifikace molekuly vasotocinu v poloze 1, 2, a 8 poskytuje analogy se silným inibičním účinkem na děložní stahy a to při zkouškách na zvířatech i lidech (Melin a spol. J. Endocrinol,' 111, 125, 1986). V této souvislosti byly uvedené analogy popsány tak, že produkují antagonistický účinek vůči kontrakcím vyvolaným působením oxytocinu nebo vasopresinu a v klinických zkouškách byl prokázán jeden analog, který působil proti zvýšeným děložním stahům v souvislosti s . bolestnými menstruacemi- a předčasným porodem. (Áklund, Actá Obst. Gynecol. Scand, 66, 459, 1987, Áklund et -al, Br. J. Obst. Gynecol. 94, 1040, 1987). Výše uvedené analogy vasotocinu nemají žádné vedlejší účinky, avšak mají omezenou poloviční dobu existence a poskytují tak poněkud krátkodobý účinek. Enzymatická stabilita molekuly a tudíž i trvání účinku má prvotní klinický význam při jednotlivých aplikacích. Protože doba účinnosti těchto analogů vasotocinu je· poměrně krátká a terapeutická dávka je poměrně vysoká, byly tyto přípravky dosud aplikovány pouze nitrožilně a v nemocnicích.
Aby bylo možno použití antagonisty1 oxytocinu i mimo ambulantní péči je nutné, aby vlastnosti molekul s ohledem na dobu účinnosti a jejich biologické působení byly takové, aby je bylo možno aplikovat též neparenterálně t.j. například orálně ústně a/nebo intranazálně - nosní sliznicí. To ovšem klade zvláštní požadavky na enzymatickou stabilitu molekul a schopnost molekul pronikat biologickými membránami, jako je nosní nebo střevní sliznice.
I
Jedním z důležitých faktorů ovlivňujících penetrační
-schopnost je velikost molekuly..—-Tak-—je—například_známo, -že resorpce skrz střevní sliznici se zvyšuje se zmenšením rozměru molekuly. V přihlášce PCT wo 92/00996 se uvádí, že deriváty hormonu neurohypofýzy tvořené 8 aminokyselinami mají lepší biologický účinek po ústním požití než odpovídající deriváty obsahující 9 aminokyselin. Nicméně jeden derivát tvořený 7 aminokyselinami vykazoval potenci a dobu trvání účinku srovnatelnou s referenční látkou, která obsahovala 9 aminokyselin avšak s přibližně třikrát horšími výsledky než měl odpovídající derivát s 8 aminokyselinami.
Podstata vynálezu i
Podstatou vynálezu je nový peptid vzorce:
Mpa-D-Trp-Ile.-allo.Ile-Asn-a-Abu-(N-Me) Orn-NH2 kde
Mpa = zbytek 3-merkaptopropionqvé kyseliny (-S-CH2-CH2-CO-)
D = D-tryptofan
Ile = iso‘leucin allolle = alloisoleucin ’ ·
Asn = asparagin a-Abu =* zbytek α-aminobutanové kyseliny (-NH-CH-CO-)
CH2 ch2 (N-Me)· = N-methyl-ornithin , . |
Vynález se dále týká použití peptidů podle vynálezu jako aktivní přísady léčiva.
Dalším předmětem vynálezu je léčebný přípravek, který obsahuje peptid podle vynálezu jako aktivní látku v kombinaci s farmaceuticky vhodnými aditivy a/nebo ředidly a podle volby i plnídly. Jako farmaceuticky vhodnému ředidlu je dávána přednost izotonickému solnému - . fyziologickému roztoku. Jiná farmaceuticky přijatelná aditiva lze najít v literatuře, například v US Pharmacopoeia a tato aditiva se volí v souladu se specifickou lékovou formou přípravku pro určitou lékařskou ___aplikaci.__Přípravek__Dodle-._vvnálezu muže mít různé lékové formy vhodné pro podávání nitrožilně, intranazálně, nebo střevním traktem. Pro aplikaci střevním traktem může mít formu tablet, které jsou podávány orálně a jsou s výhodou opatřeny povlakem, který se rozpouští hlavně ve střevním traktu tak, aby aktivní látka byla pohlcována přes střevní sliznici.
Konkrétní'realizace tohoto aspektu vynálezu je zaměřena na 7 léčebný přípravek podle vynálezu pro použití v terapii zvýšených yjl děložních kontrakcí.
Další aplikace vynálezu se týká způsobu potlačování zvýšené kontrakce děložního svalu, kdy léčebný přípravek podle vynálezu je podáván v terapeuticky účinném množství ženě, která potřebuje tuto léčbu.
Peptid podle vynálezu je tvořen pouze 7 zbytky.aminokyselin. Projevuje dobrou potenci -a současně vykazuje neočekávaně podstatně delší dobu trvání účinku, než kterákoli testovaná molekula popsaná ve WO 92/00996. Tudíž poskytuje dobré předpoklady pro vysokou resorpci do krve po intranzální nebo orální aplikaci.
Peptid podle vynálezu má specifický účinek na děložní sval a nevykazuje žádný agonistický či antidiuretický účinek ani neovlivňuje krevní tlak, což vede k závěru, že možné vedlejší klinické účinky jsou omezeny na minimum.
'9 * Příklady provedení vynálezu
Peptid podle vynálezu lze připravit způsoby, které jsou v oboru peptidů dobře známy.
Látku podle vynálezu lze například připravit konvenčním způsobem, postupným vzájemným navazováním aminokyselin v kapalné fázi například tak, jak jej popsali Law, H.B. & Du Vigneaud, V. v Journal of the AmericanChemical Society 82, (1960) 4579-4581,
Zbuze, A. L. Jost, K. Kasafírek, E. & Rudinger, J. v Collection of Czechoslovak Chemical Communications 29, (1964), 2648-2662, a modifikovaným Larssonem L. -E., B. Lindeberg, G., Melin, P.
/Pliska, V, v Journal of Medicinal Chemistry 21, (1978), 352-356.
Vzájemné navázání- aminokyselin, při kterém se vytváří tak zvaná peptidová vazba, lze uskutečnit také použitím pevné fáze (obvykle _ —-p ryskyřice)-L—j.ak'o výchozího materiálu, . .na—.kterou, se naváže uhlíkový konec první aminokyseliny, načež se dhlíkový konec druhé aminokyseliny naváže na dusíkový konec první aminokyseliny a tak dále. Uzavření, kruhu se provede v poslední fázi syntézy.
Nakonec se kompletní peptid uvolní z pevné fáze. V následujících příkladech byla použita tak zvaná technika pevné fáze tak, jak byla popsána v Merrifield, R.B. J. Am. Chem. Soc. (1963), 85,
2149, Merrifield, R.B. Biochemistry (1964), 3, 1385 a Konig, W.,
Geiger, R., Chem. Ber. (1970)/ 103, 788.
Všeobecný popis syntézy
Peptid popsaný v dále uvedených příkladech byl syntetizován s použitím techniky pevné fáze (J.M. Stewart, J.D. Young,'Syntéza peptidu v pevné fázi, Pierce Chemical Company 1984).
Peptidy byly vyčištěny pomocí kapalinové chromatografie s obrácenou fází . Pevnáfáze měla*složení Kromasil· .®, 13 μ, 100 Ά, Cis (SKA Nobel, Švédsko) a mobilní fáze' byla tvořena směsí acetonitril/voda s 0,1% kyseliny trifluoroctové. Tyto frakce obsahující čistý produkt (HPLC analýza) byly slity, odpařeny a produkt byl separován z vody lyofilizací.
Čistota struktury peptidu byla. určena pomocí HPLC analýzy aminokyselin.a FAB-MS.. ’
Použity jsou dále uvedené zkratky:
1>
TBTU =. 2- (lH-rbenzotriazol-1-yl) -1,1,3,3-tetramethyl-uronium'tetrafluorborát . MBHA = 4-methyl-benzhydrylam.in'
Boc = t-butyloxykarbonyl Fmoc = fluorenylmethoxykarbonyl NMP = N-methylpyrrolidon · TFA — kyselina trif luoroctové...........Příklad 1
CH;-CH;-CH;-NH;
CHjCHzCO-D-Trp-Ile-alloIle-Asn-NH-CH-CO-N-CH-CO-NH;
CH;CH; CH)
Peptid byl syntetizován podle smíšené metodiky Boc/Fmoc na _ pevné fázi. Aktivace__aminoky se li n--byla—-pco.vacLe.na_ pomoc i
TBTU/HOBt. Pryskyřice byla typu MBHA s dávkováním 0,65 mmol/g, a pro každou syntézu bylo použito 0,33 g. První aminokyselina byla chráněna Boc skupinou, která byla odstraněna 50% kyselinou trifluoroctovou v dichlormethanu poté, co byla aminokyselina navázána na pryskyřici. Zbylá část syntézy byla provedena- pomocí Fmoc metody, t.j. aminokyseliny chráněné Να-Fmoc skupinou byly napojovány na volnou aminoskupinu na předcházející navázané aminokyselině. Skupina NOt-Fmoc byla odstraněna 20% piperidinem.
Jakmile byly všechny aminokyseliny navázány na pryskyřici, byla pryskyřice zpracována 20% piperidinem v NMP a poté 50% TFA v dichlormethanu. Peptidový řetězec byl pak cyklizován zatím co byl stále ještě vázán na pryskyřici a to od D-Trp2 k homoCys (CH2CH2COOH)6 aktivací pomocí TBTU/HOBt. Peptid byl pak odštěpen od pryskyřice vodným roztokem fluorovodík-thiokresol-kresoldimethylsulfid v poměru 8-0,25-0,75-1 při 0°C. Po odpaření fluorovodíku byla pryskyřice suspenzována v diethyletheru, « přefiltrována a znovu propláchnuta v diethyletheru. K separaci' 3' íi5 peptidu z pryskyřice byla pryskyřice loučena kyselinou octovou. - ?£
Kyselina octová byla odpařena a zbytek byl z vody separován ·, lyofilizaci. Lyofilizovaný produkt byl rozpuštěn v ethanolu, načež byl přidán hydrazinhydrát s molárním přebytkem. Roztok byl míchán přes noc při teplotě místnosti, načež byl okyselen H3O+, odpařen a separován z vody lyofilizaci. Produkt byl vyčištěn ’ stejným způsobem jak je výše uvedeno. Výtěžek: 4 mg. Čistota .
(HPLC) = 95%.
Farmakologické testy
In vivo testy na krysách
Krysy Sprague Dawley (250 g) s přirozeným pohlavním cyklem byly dány pod narkózu aplikací Inactinu (0,5 mg/100 g tělesné váhy, intraperitoneálně) . Činnost myometria - děložní svaloviny, byla měřena.pomocí katétru, který byl upevněn v děložní dutině a vyplněn modifikovaným Lockovým roztokem. Katétr byl napojen na silový převodník Statham P23d a stahy byly zaznamenávány na polygrafu Grass (model 7D).
Antagonistické testy, inhibiční dávka (I.D·) /I.D. = taková antagonistická dáv-ka,_Jcterá-potlaču-ie—aqonis.tic.kou 'dávku (2 x) s účinkem odpovídajícím účinku poloviční agonistické dávky (x)/.
Nejprve byla zaznamenána křivka účinku oxytocinu (2x10*'’ 5xl0'J pmol/kg). Tato dávka oxytocinu (2 x) byla zvolena tak, aby vyvolala účinek odpovídající intraluminárnímu kontrakčnímu tlaku 10-30 mg Hg a aby se nacházela na lineární části křivky účinku dávky. Účinky byly měřeny jako čistá hodnota integrované křivky měřená po dobu 15 minut po vstřiku.
Pak se vypočetl účinek agonisty (eff x) při jeho poloviční dávce (x) . Poté byly vstříknuty nejméně dvě. dávky antagonistů {peptid 1-4) v kombinaci s dávkou agonisty (2x). Interpolací křivky . účinku inhibitující dávky byla získána antagonistická dávka odpovídající účinku (eff x) agonistické dávky (x) t.j. I.D. dávky. Výsledky jsou shrnuty v Tabulce I.
Agonistické testy, doba trvání účinku, (Doba trvání min. 0,75)
Byla zvolena dávka agonisty (2xl04 - 5xl0'3 .pmol/kg), která dává účinek (účinek je. měřen během 15 minutového časového úseku po podání agonistů, respektive antagonistů, přičemž křivka kontrakce se integruje) odpovídající přibližně 50% maximálního účinku (ED50). Pak byla podána dávka antagonistů (peptid 1-3) 0,8 4xlÓa molu/kg, která v kombinaci s dávkou agonisty vyvolává alespoň 50% potlačení účinku samotné dák-y agonisty. Poté byla vstřikována ve 20 minutových intervalech pouze agonistická dávka přičemž inhibiční· účinek postupně klesal.
Interpolací byl zjištěn časový interval, který uplynul od okamžiku podání .inhibitoru do doby, kdy skončilo 75 % potlačení agonistického účinku. Výsledky jsou shrnuty v tabulce I.
Tabulka I.
Farmakologické údaje o antagonistovi oxytocinu
Testovaná | látka | in vivo, krysy ID nmol/kg | doba trvání, min 0,75 |
peptid 1 | (ref.) | 6,3 ± 0,8 | 29 ± 5 · - ' |
peptid 2 | (ref.) | 2,2 ± 0,3 | 140 ± 19 |
peptid 3 | (inv.) | 3,6 ± 0,6 | 248 + 29 |
, , .·.............................................................e
Peptid 1 (ref.) = peptid popsaný v EP 0 112 809 vzorce
Mpa-D-Tyr(Et)-Ile-Thr-Asn-Cys-Fro-Orn-Gly-NH;
Peptid 2 (ref.) = testovaný peptid, který má podle WO 92/00996 nejdelší dobu účinku vzorce ; Mpa-D-Phe(p-Et)-Ile-Thr-Asn-a-Abu-(N-Me)Orn-NH2
I_:_l
Peptid 3 (inv.) = peptid podle vynálezu vzorce
Mpa-D-Trp-Ile-alloIle-Asn-a-Abu-(N-Me)Orn-NH2
Z tabulky I je zřejmé, že peptid 3 podle vynálezu má. podstatně delší dobu trvání účinku še zadrženou potencí ve srovnání s referenčními látkami peptidem 1, respektive peptidem 2.
Claims (2)
- Patentové nároky1. Peptid obecného vzorceMpa-D-Trp-Ile-alloIle-Asn-a-Abu-(N-Me)Orn-NH2 kde:Mpa = zbytek.3-merkaptopropionové kyseliny (-S-CH2-CH2-CO-)D = D-tryptofanIle = isoleucin allolle = alloisoleucinAsn = asparagin α-Abu = zbytek a-aminobutanové kyseliny (-NH-CH-CO-)CH2δ./· Lecebný tím, že tí í/ Léčebný ch2 .(N-Me) - N-methyl-ornithin I
- 2. Ροι«?·>τ·4 p^pt-idn pnrll o πήτ-nlrn 1 j.ilin ί I i »1wl· ky . w Iňňivu.ΛΖ Léčebný přípravek vyznačující se tím, že obsahuje peptid vzorce podle nároku 1 jako aktivní látku spolu s farmaceuticky vhodnými aditivy· a/nebo ředidly či plnidly.přípravek podle nároku 3 vyznačující se jev lékové formě pro intranazální aplikaci.přípravek podle nároku 3 v y z n a č u j i c í se je v lékové formě pro intravenózní aplikaci.přípravek podle .nároku 3 vyznačuj ící se je v lékové formě pro intraintestinální aplikaci.X-' Pmičití IžřnHnííhň připravím pnH l ó ňércl·-1-1 3 Γι Γ17 1-1—terapOTClCkun léčhn zvýšených·, kontrakcí děložníhn svalu8-.—Spúoob potlačováni zvýšených kontrakcí dčlužuttrb sv3~iu-~v y z1 n a č n j- í r i se tim,—4a._:iAAchný přípravek podle nároku í-fi se podává—v-—^^r^peuficky |JičinnA—dávce—ženě—s—indikací—proLéčebný
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
SE9302414A SE501678C2 (sv) | 1993-07-13 | 1993-07-13 | Peptid med oxytocinantagonistaktivitet samt farmaceutisk komposition innehållande nämnda peptid |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CZ9896A3 true CZ9896A3 (en) | 1996-06-12 |
Family
ID=20390606
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CZ9698A CZ9896A3 (en) | 1993-07-13 | 1994-07-07 | Peptide suppressing oxytocin activity |
Country Status (16)
Country | Link |
---|---|
EP (1) | EP0791012A1 (cs) |
JP (1) | JPH09502427A (cs) |
KR (1) | KR960702848A (cs) |
CN (1) | CN1126999A (cs) |
AU (1) | AU676071B2 (cs) |
CA (1) | CA2163114A1 (cs) |
CZ (1) | CZ9896A3 (cs) |
FI (1) | FI960119A (cs) |
HU (1) | HUT74874A (cs) |
IL (1) | IL110267A0 (cs) |
NO (1) | NO955059L (cs) |
PL (1) | PL312568A1 (cs) |
SE (1) | SE501678C2 (cs) |
TW (1) | TW268009B (cs) |
WO (1) | WO1995002609A1 (cs) |
ZA (1) | ZA945090B (cs) |
Families Citing this family (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
SE9604341D0 (sv) | 1996-11-26 | 1996-11-26 | Ferring Bv | Hepta-peptide oxytocin analogue |
JP4615221B2 (ja) | 2002-02-27 | 2011-01-19 | フェリング ベスローテン フェンノートシャップ | ヘプタペプチドオキシトシンアナログを製造するための中間体及び方法 |
CN108290929A (zh) * | 2015-10-06 | 2018-07-17 | 辉凌公司 | 制造巴芦西班及其中间体的新型方法 |
Family Cites Families (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5373089A (en) * | 1988-09-02 | 1994-12-13 | Northwestern University | Oxytocin antagonist |
SE9002384D0 (sv) * | 1990-07-09 | 1990-07-09 | Ferring Ab | Derivat av baklobshormoner |
SE501677C2 (sv) * | 1993-06-18 | 1995-04-10 | Ferring Bv | Biologiskt aktiva vasopressinanaloger, farmaceutiska preparat innehållande dem samt deras användning för framställning av läkemedel |
-
1993
- 1993-07-13 SE SE9302414A patent/SE501678C2/sv not_active IP Right Cessation
-
1994
- 1994-07-07 CA CA002163114A patent/CA2163114A1/en not_active Abandoned
- 1994-07-07 HU HU9503768A patent/HUT74874A/hu unknown
- 1994-07-07 WO PCT/SE1994/000674 patent/WO1995002609A1/en not_active Application Discontinuation
- 1994-07-07 JP JP7504493A patent/JPH09502427A/ja active Pending
- 1994-07-07 AU AU72406/94A patent/AU676071B2/en not_active Ceased
- 1994-07-07 CN CN94192763A patent/CN1126999A/zh active Pending
- 1994-07-07 CZ CZ9698A patent/CZ9896A3/cs unknown
- 1994-07-07 EP EP94921875A patent/EP0791012A1/en not_active Withdrawn
- 1994-07-07 PL PL94312568A patent/PL312568A1/xx unknown
- 1994-07-11 IL IL11026794A patent/IL110267A0/xx unknown
- 1994-07-13 ZA ZA945090A patent/ZA945090B/xx unknown
- 1994-08-05 TW TW083107195A patent/TW268009B/zh active
-
1995
- 1995-11-27 KR KR1019950705294A patent/KR960702848A/ko not_active Application Discontinuation
- 1995-12-13 NO NO955059A patent/NO955059L/no unknown
-
1996
- 1996-01-10 FI FI960119A patent/FI960119A/fi not_active Application Discontinuation
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
WO1995002609A1 (en) | 1995-01-26 |
SE501678C2 (sv) | 1995-04-10 |
EP0791012A1 (en) | 1997-08-27 |
CN1126999A (zh) | 1996-07-17 |
CA2163114A1 (en) | 1995-01-26 |
KR960702848A (ko) | 1996-05-23 |
ZA945090B (en) | 1995-02-22 |
TW268009B (cs) | 1996-01-11 |
FI960119A0 (fi) | 1996-01-10 |
SE9302414L (sv) | 1995-01-14 |
AU7240694A (en) | 1995-02-13 |
JPH09502427A (ja) | 1997-03-11 |
NO955059D0 (no) | 1995-12-13 |
HU9503768D0 (en) | 1996-02-28 |
AU676071B2 (en) | 1997-02-27 |
SE9302414D0 (sv) | 1993-07-13 |
HUT74874A (en) | 1997-02-28 |
FI960119A (fi) | 1996-01-10 |
IL110267A0 (en) | 1994-10-21 |
NO955059L (no) | 1995-12-13 |
PL312568A1 (en) | 1996-04-29 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US6143722A (en) | Heptapeptide oxytocin analogues | |
TWI364291B (en) | Peptidic vasopressin receptor agonists | |
AU2010244857A1 (en) | High penetration prodrug compositions of peptides and peptide-related compounds | |
SE501677C2 (sv) | Biologiskt aktiva vasopressinanaloger, farmaceutiska preparat innehållande dem samt deras användning för framställning av läkemedel | |
CZ9896A3 (en) | Peptide suppressing oxytocin activity | |
CA2405704C (en) | Bombesin analogs for treatment of cancer | |
KR0171614B1 (ko) | 혈관활성 바소토신 유도체 | |
IE59556B1 (en) | Therapeutic somatostatin analogs | |
EP1198478B1 (en) | Somatostatin analogs and their use for the treatment of cancer | |
HU199881B (en) | Process for producing new basic peptides with vasopressin antagonist effect | |
CA2405724C (en) | Substance p analogs for the treatment of cancer | |
IE912378A1 (en) | Derivatives of pituitary posterior lobe hormones | |
CZ993A3 (en) | derivatives of neurohypophysis lobe hormones |