JPH08510261A

JPH08510261A - ポリマーを用いたビタミンｂ▲下１▼▲下２▼吸収系の増幅

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Publication number: JPH08510261A
Application number: JP7500022A
Authority: JP
Inventors: ラッセル−ジョーンズ，グレゴリー・ジョン; ウエストウッド，スティーヴン・ウィリアム; グッド，アリソン・ラス; マッキンレイ，バーナード・ヴィンセント
Original assignee: バイオテック・オーストラリア・プロプライエタリー・リミテッド
Priority date: 1993-05-24
Filing date: 1994-05-24
Publication date: 1996-10-29
Also published as: EP0701448A4; HU9503343D0; ZA943599B; DE69431185D1; WO1994027641A1; IL109745A; AU6790394A; US5449720A; CA2163226A1; PL311740A1; DE69431185T2; EP0701448B1; ATE222123T1; AU706723B2; IL109745A0; BR9406725A; CN1126441A; EP0701448A1; HUT75058A; SG46223A1

Abstract

(57)【要約】本発明は、ビタミンＢ₁₂（ＶＢ₁₂）吸収システムを用いたペプチド及びタンパク質医薬の経口デリバリーに関し、デリバリーは、ポリマーを用いて増加される。より詳細には、一般式（Ｖ−Ｑ）_n−Ｐ−（Ｑ’−Ａ）_m（式中、ＶはビタミンＢ₁₂又はその類似体から選択される天然内因子（ＩＦ）に結合するキャリアであり；ｎは複合体におけるＶのモル置換比であって、１．０〜約１０の数であり；Ｐは薬学的に許容されるポリマーであり；Ａは薬学的に活性な物質であり；ｍは複合体におけるＡのモル置換比であって、１．０を超え約１０００以下の数であり；Ｑ及びＱ’は独立して共有結合であるか、共有結合によりＶ、Ｐ及びＡを結合しているスペーサー化合物である）で表される複合体に関する。

Description

【発明の詳細な説明】ポリマーを用いたビタミンＢ₁₂吸収系の増幅発明の背景本発明は、ビタミンＢ₁₂（ＶＢ₁₂）吸収系を用いたペプチド及びタンパク質医薬品の経口デリバリーに関する。より詳細には、本発明は、ポリマーを用いた吸収系の増幅に関する。全身状態の治療における医薬品としてのＬＨＲＨ及びその類似体等のペプチド、即ち、顆粒球コロニー刺激因子（ＧＣＳＦ）及びエリスロポイエチン（ＥＰＯ）及びインシュリン等のタンパク質の投与を経口経路で行った場合、いままでほとんどうまくいかなかった。一般的に、満足できる経口投与に必要とするペプチドの量は、非経口デリバリーに必要とする投与量の１００〜１０００倍であり、したがって、この経路を介したこれらの薬剤の投与が非常に高価なものとなる。うまくいかない理由は基本的に２つある。第一に、腸の環境が高度のタンパク質分解活性があり、ほとんどのペプチドが迅速に分解する。第二に、個々のアミノ酸及びジペプチドに関しては十分に分かった吸収機構があるが、ポリペプチドが粘膜上皮膜を介して輸送され循環されることに関しての一般的な機構がない。むしろ、この膜は、この環境で遭遇する数多くの外来タンパク質の吸収を妨害する一般的なバリヤーとして設計される。このようなことから、ペプチドを変更して腸で遭遇する酵素的バラージに耐えるようにすることがある。もしペプチドが続いて粘膜バリヤーを横断し体循環に入ることができないならば、このような変更はほとんど価値がない。しかしながら、ＰＣＴ特許出願ＰＣＴ／ＡＵ８６／００２９９（ＷＯ８７／０２２５１）に記載されている本発明者による最近の研究では、粘膜バリヤーを克服する方法が提供された。この方法は、ビタミンＢ₁₂（ＶＢ₁₂）に関して天然内因子（ＩＦ）介在吸収機構を利用する。ＶＢ₁₂は、腸から積極的に吸収される天然食物分子である。このプロセス中、ＶＢ₁₂はまず上小腸において内因子（ＩＦ）に結合する。次に、〔ＶＢ₁₂−ＩＦ〕複合体は小腸を下り、回腸上皮の表面に位置するＩＦレセプターに結合する。次に、〔ＶＢ₁₂−ＩＦ−レセプター〕複合体全体が、レセプター介在エンドサイトーシスにより内在化し、しばらくした後ＶＢ₁₂が血清に現れる。ＰＣＴ特許出願ＰＣＴ／ＡＵ８６／００２９９（ＷＯ８７／０２２５１）は、化学的にＶＢ₁₂を変更して、ＶＢ₁₂を種々の薬剤及びペプチド／タンパク質医薬品への接合に適当な官能基を提供する方法が記載されている。〔ＶＢ₁₂−医薬品〕複合体を経口投与する時、天然ＩＦ介在ＶＢ₁₂吸収系を利用して医薬品を循環流動に排出することができる。この一般的なＶＢ₁₂吸収系に対する一つの主要な制限は、供給１回当りデリバリーできる医薬品の投与量が低いことである。投与量は、供給１回当り吸収できるＶＢ₁₂の量に正比例する。即ち、マウス及びラットにおいては、投与一回当り医薬品約２０〜４０ｐｍｏｌしかデリバリーできず、ヒトではデリバリーできる医薬品の量は約１ｎｍｏｌである。このレベルの吸収はＬＨＲＨ作用薬、カルシトニン及びＥＰＯ等のある種の物質の薬学的に活性な投与量をデリバリーするのに十分であるが、ＧＣＳＦ及びインシュリン等のタンパク質を薬理学的な効果を有するに十分に多い量でデリバリーするには十分でない。したがって、ＶＢ₁₂輸送系の吸収能を少なくとも１０倍増幅することが望ましいであろう。活性剤投与用ポリマーが提案された。芳香族ジアゾ結合を含有するスペーサーを介して主鎖に結合したペンダント基を有するポリマーは、公知である。これらのポリマーの多くは、とりわけ結腸における細菌により放出されるアゾ還元酵素によるアゾ結合の開裂に続いてペンダント側基を放出するように設計された。しかしながら、これらのポリマーは、経口投与に続いて全身的に薬剤をデリバリーするのには不適当であることが分かった。これは、これらのポリマー−薬剤複合体が腸から無傷で吸収されず、むしろそれらの薬剤は、結腸酵素によりジアゾ結合の開裂に続いて結腸にデリバリーされるからである。放出された少量の薬剤はついには循環流動に到達するかもしれないが、循環流動に到達する量はほとんど実用的な価値がない程度であることが判明した。種々の細胞毒を接合したポリマーも提案された。これらのポリマーは、特異的抗体又糖成分を用いて癌細胞を標的としたものであった。薬剤−ポリマーがその標的組織に到達すると、複合体は、標的細胞による飲食作用を受け、懸垂した薬剤は、リソゾーム酵素の作用か、細胞内グルタチオンによるジスルフィド結合薬剤の開裂により放出される。しかしながら、このような複合体の経口デリバリーにより、薬剤−ポリマー複合体が、腸ルーメンから循環流動に顕著には吸収されなかった。発明の概要本発明の目的は、ＶＢ₁₂分子又はその類似体若しくはそれらの誘導体が接合した新規な一連の薬剤／医薬品−ポリマー接合体を開示することである。これらのＶＢ₁₂−ポリマー−薬剤接合体は、吸収に上記したＶＢ₁₂輸送系を利用できるとともに、ＶＢ₁₂吸収機構を介してデリバリーできる薬剤の量を増加できる追加の利点があるので、経口デリバリーに適当である。一般式（Ｖ−Ｑ）_n−Ｐ−（Ｑ’−Ａ）_m （式中、ＶはビタミンＢ₁₂又はその類似体から選択される天然内因子（ＩＦ）に結合するキャリアであり；ｎは複合体におけるＶのモル置換比であって、１．０〜約１０の数であり；Ｐは薬学的に許容されるポリマーであり；Ａは薬学的に活性な物質であり；ｍは複合体におけるＡのモル置換比であって、１．０を超え約１０００以下の数であり；Ｑ及びＱ’は独立して共有結合であるか、共有結合によりＶ、Ｐ及びＡを結合しているスペーサー化合物である）で表される複合体。好ましい実施態様の説明本発明のポリマー（Ｐ）は、いずれの薬学的に許容されるポリマーであってもよい。このポリマーは、少なくとも一つのキャリア分子及び少なくとも一つ、好ましくは複数の活性物質分子に結合できるものである。ポリマーＰは、生分解性カルボヒドレートポリマー等の生分解性ポリマー又はアミノ酸のポリマーでよい。さもなければ、ポリマーは、非生分解性ポリマーでもよい。この場合、ポリマーは、活性物質への共有結合を考慮して生分解性側鎖を結合して有することが好ましい。本発明に係るＶＢ₁₂での置換及び変更に適当なポリマーには、ポリ〔Ｎ−（２ −ヒドロキシプロピル）−メタクリルアミド〕、デキストラン、コンドロイタンスルフェート、ＰＥＧとリシンとの共有結合により形成される水溶性ポリウレタン、ポリ（グルタミン酸）、ポリ（ヒドロキシプロピル−グルタミン）、及びペプチド合成中リシンのα−及びε−アミノ基の二重変更により形成される分岐鎖ポリペプチドなどがある。このようなポリマーは、デリバリーされるべき複数の医薬品又は薬剤を接合できる複数のアミノ末端を有していてもよい。また、ポリマーは、複数のシステイン類で形成して遊離チオールを提供するか、複数のグルタメート又はアスパーテートで形成して適当なカルボジイミドを用いた接合のための遊離カルボキシルを提供してもよい。同様に、ポリマーは、接合用の複数のヒスチジン又はチロシンを含有することができる。ポリマーが分岐鎖ポリペプチドである時には、さらに変更して活性物質への結合のための複数の官能基を提供してもよい。適当なポリマーのいくつかの例をあげれば、デキストラン、イヌリン、セルロース、デンプン及びそれらの誘導体を含んでなる多糖類；コンドロイタンスルフェート、ポリ〔Ｎ−（２−ヒドロキシプロピル）−メタクリルアミド〕及びそれらの誘導体；スチレン−無水マレイン酸コポリマー；ジビニルエーテル−無水マレイン酸コポリマー；ポリリシン、ポリ（グルタミン酸）、ポリ（ヒドロキシプロピルグルタミン）；ポリ（乳酸）；ＰＥＧとリシン又は他のアミノ酸との共有結合により形成された水溶性ポリウレタン；並びに分岐鎖ポリペプチドがある。もしポリマーが分岐鎖ポリペプチドであるならば、好ましい一態様では、以下の配列を有することができる：（Ｒ⁵ ₁₆−Ｌｙｓ₈−Ｒ⁴ ₈−Ｌｙｓ₄−Ｒ³ ₄−Ｌｙｓ₂−Ｒ² ₂−Ｌｙｓ）_n−Ｒ¹−ＣＯＯＨ（式中、ｎが１〜１７であり、Ｒ¹が１〜１０アミノ酸のいずれかの配列であり、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴及びＲ⁵は各々独立して０〜６アミノ酸のいずれかの配列であるがＲ²、Ｒ³、Ｒ⁴及びＲ⁵の全てが同時に０アミノ酸ではなく、且つ前記ポリマーは（）内のいずれの位置で停止していてもよい）。この一般式で表されるポリマーのいくつかの例をあげると、例えば、配列（Ｇｌｙ₄−Ｌｙｓ₂−Ｓｅｒ₂−Ｌｙｓ）₅−Ａｌａ−ＣＯＯＨ及び（Ｇｌｙ₁₆ −Ｌｙｓ₈−Ｌｙｓ₄−Ｈｉｓ₄−Ｇｌｕ₄−Ｌｙｓ₂−Ｌｙｓ）−Ｇｌｙ₅−Ｃｙｓ−ＣＯＯＨを有するポリペプチドなどがある。もし所望であれば、末端アミノ酸上の末端アミノ基をさらに化学的に変更して活性物質と結合するようにしてもよい。キャリア（Ｖ）は、天然内因子（ＩＦ）に結合するであろうビタミンＢ₁₂（ＶＢ₁₂）又はビタミンＢ₁₂の類似体から誘導される。また、キャリアを化学的に変更してポリマーと結合するようにしてもよい。ポリマーへの接合前の誘導化に適当なＶＢ₁₂の類似体には、内因子への結合活性を有するＶＢ₁₂の変異体又は誘導体（シアノコバラミン）などがある。また、ＶＢ₁₂の好ましい類似体には、アココバラミン、アデノシルコバラミン、メチルコバラミン、ヒドロキシコバラミン、シアノコバラミン、カルバナリド及び５− メトキシベンジルシアノコバラミン〔（５−ＭｅＯ）ＣＮ−Ｃｂｌ〕だけでなく、前記類似体の全てのデスジメチル、モノエチルアミド及びメチルアミド類似体などがある。他の類似体には、アルキル鎖が直接ＣｏＣ共有結合によりコリン核に結合した全てのアルキルコバラミンなどがある。他の類似体には、クロロコバラミン、スルフィトコバラミン、ニトロコバラミン、チオシアナトコバラミン、ベンゾイミダゾールシアノコバラミン誘導体、例えば、５，６−ジクロロベンゾイミダゾール、５−ヒドロキシベンゾイミダゾール、トリメチルベンゾイミダゾールだけでなく、アデノシルシアノコバラミン〔（Ａｄｅ）ＣＮ−Ｃｂｌ〕、コバラミンラクトン、コバラミンラクタム及びアナリド、エチルアミド、ＶＢ₁₂又はその類似体のモノカルボン酸及びジカルボン酸誘導体などがある。また、ＶＢ₁₂の好ましい誘導体には、ＶＢ₁₂のモノ−、ジ−及びトリカルボン酸誘導体又はプロピオンアミド誘導体などがある。また、キャリアは、コバルトが亜鉛又はニッケルにより置換されたＶＢ₁₂の類似体などでもよい。また、ＶＢ₁₂ 又はその類似体のコリン環は、ＩＦへの結合に影響を及ぼさないいずれの置換基で置換されていてもよく、このようなＶＢ₁₂又はその類似体の誘導体は本発明の一部分である。スペーサー化合物と反応できる官能基を有するＶＢ₁₂又はその類似体の他の誘導体も、本発明の一部分である。ビタミンＢ₁₂の他の誘導体及び類似体は、Ｓｃｈｎｅｉｄｅｒ，Ｚ．及びSｔｒｏｉｎｓｋｉ，Ａ．：ＣｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅＢ₁₂；（ＷａｌｔｅｒＤｅＧｒｕｙｔｅｒ；ベルリン、ＮＹ；１９８７）（引用することにより本明細書の開示の一部とされる）に記載されている。薬学的に活性な物質（Ａ）は、いずれかの適当な医薬物質、とりわけ生理学的に活性なポリペプチド又はこのペプチドの一部分である。例えば、ホルモン、成長因子、インターロイキン、サイトカイニン、リンホカイン又はこれらに類似の物質でよい。好ましい活性物質には、ＧＣＳＦ、ＥＰＯ、ＬＨＲＨ、インターフェロン又はこれらの物質の生理学的に活性な類似体、一部分若しくは誘導体、カルシトニン、ＴＲＨ、バソプレッシン、オキシトシン、インスリン、成長ホルモン、ソマトスタチン、ＧＭ−ＣＳＦ、ＳＣＧＦ（幹細胞成長因子）、ＣＧＲＰ又は上記物質の生理学的に活性な類似体、一部分である。本発明に係るデリバリーに典型的な物質としては、活性物質例えばホルモン及び生物活性ペプチド（並びにそれらの類似体及び誘導体）、例えば、ＬＨＲＨ、バソプレッシン、オキシトシン、インスリン、テストステロン、インターフェロン、ソマトトロピン、ソマトスタチン、エリスロポイエチン、コロニー刺激因子（ＧＣＳＦ、ＧＭ−ＣＳＦ、ＣＳＦ）、ＰＭＳＧ、ＨＣＧ、インヒビン、ＰＡＩ −２：ネオマイシン、サルブタモール、ピリメタミン、ペニシリンＧ、メチシリン、カルベニシリン、ペチジン、キシラジン、ケタミンＨＣｌ、メフェネシン、ＧＡＢＡ、鉄デキストラン、ヌクレオチド類似体又はリボザイム等の治療剤が挙げられる。活性物質のさらなる例としては、インスリン、ソマトスタチン、ソマトスタチン誘導体（米国特許第４，０８７，３９０号、第４，０９３，５７５号、第４，１００，１１７号及び第４，２５３，３９８号）等のポリペプチド、成長ホルモン、プロラクチン、副腎皮質刺激ホルモン（ＡＣＴＨ）、メラニン細胞刺激ホルモン（ＭＳＨ）、甲状線ホルモン放出ホルモン（ＴＲＨ）、その塩及びそれらの誘導体（米国特許第３，９５７，２４７号及び第４，１００，１５２号）、甲状線刺激ホルモン（ＴＳＨ）、黄体形成ホルモン（ＬＨ）、卵胞刺激ホルモン（ＦＳＨ）、バソプレッシン、バソプレッシン誘導体〔デスモプレッシン〔ＦｏｌｉａＥｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｉｃａＪａｐｏｎｉｃａ５４、第５号、第６７６〜６９１頁（１９７８）〕〕、オキシトシン、カルシトシン、副甲状腺ホルモンン、グルカゴン、ガストリン、セクレチン、パンクレオザイミン、コレシストキニンアンギオテンシン、ヒト胎盤性ラクトゲン、ヒト絨毛性ゴナドトロピン（ＨＣＧ）、エンケファリン、エンケファリン誘導体〔米国特許第４，２７７，３９４号、ヨーロッパ特許出願公開公報第３１５６７号〕、エンドルフィン、キョトルフィン、インターフェロン（α、β、γ）、インターロイキン（Ｉ、ＩＩ及びＩＩＩ）、タフトシン、サイモポエチン、サイモシン、チモスチムリン、胸腺液性因子（ＴＦＨ）、血清胸腺因子（ＦＴＳ）及びその誘導体（米国特許第４，２２９，４３８号）並びに他の胸腺因子〔ＭｅｄｉｃｉｎｅｉｎＰｒｏｇｒｅｓｓ１２５、第１０号、第８３５〜８４３頁（１９８３）〕、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）、コロニー刺激因子（ＣＳＦ）、モチリン、ジノルフィン、ボンベシン、ニューロテンシン、セルレイン、ブラジキニン、ウロキナーゼ、アスパラギナーゼ、カリクレイン、物質Ｐ類似体及び拮抗体、神経成長因子、血液凝固因子ＶＩＩＩ及びＩＸ、リゾチームクロリド、ポリミキシンＢ、コリスチン、グラミシジン、バシトラシン、タンパク質合成刺激ペプチド（英国特許第８２３２０８２号）、胃酸分泌抑制ポリペプチド（ＧＩＰ）、血管作用性腸管ポリペプチド（ＶＩＰ）、血小板由来増殖因子（ＰＤＧＦ）、成長ホルモン因子（ＧＲＦ、ソマトクリニン）、骨形態形成因子（ＢＭＰ）、表皮成長因子（ＥＧＦ）等が挙げられる。抗腫瘍剤としては、例えばブレオマイシンヒドロクロリド、メトトレキサート、アクチノマイシンＤ、マイトマイシンＣ、ビンブラスチンスルフェート、ビンクリスチンスルフェート、ダウノルビシンヒドロクロリド、アドリアマイシン、ネオカルチノスタチン、シトシン、アラビノシド、フルオロウラシル、テトラヒドロフリル−５−フルオロウラシル、クレスチン、ピシバニール、レンチナン、レバミゾール、ベスタチン、アジメキソン、グリチルリチン、ポリＩ：Ｃ、ポリＡ：Ｕ及びポリＩＣＬＣが挙げられる。抗生物質としては、例えばゲンタマイシン、ジベカシン、カネンドマイシン、リビドマイシン、トブラマイシン、アミカシン、フラジオマイシン、シソマイシン、テトラサイクリンヒドロクロリド、オキシテトラサイクリンヒドロクロリド、ロリテトラサイクリン、ドキシサイクリンヒドロクロリド、アンピシリン、ピペラシリン、チカルシリン、セファロチン、セファロリジン、セホチアム、セフスロジン、セフメノキシム、セフメタゾール、セファゾリン、セホタキシム、セホペラゾン、セフチゾキシム、モキソラクタム、ラタモキセフ、チエナマイシン、スルファゼシン及びアズトレオナムが挙げられる。上記した解熱、鎮痛及び抗炎症薬剤には、例えばソジウムサリチレート、スルピリン、ソジウムフルフェナメート、ソジウムジクロフェナック、ソジウムインドメタシン、モルヒネヒドロクロリド、ペチジンヒドロクロリド、レボルファノールタートレート及びオキシモルホンなどがある。せき止め及び去痰薬としては、エフェドリンヒドロクロリド、メチルエフェドリンヒドロクロリド、ノスカピンヒドロクロリド、コデインホスフェート、ジヒドロコデインホスフェート、アロクラミドヒドロクロリド、クロフェジアノールヒドロクロリド、ピコペリダミンヒドロクロリド、クロペラスチン、プロトキロールヒドロクロリド、イソプロテレノールヒドロクロリド、サルブタモールスルフェート及びテルブタリンスルフェートなどを挙げることができる。鎮静剤としては、例えばクロルプロマジンヒドロクロリド、プロクロルペラジン、トリフロペラジン、アトロピンスルフェート及びスコポラミンメチルブロミドなどが挙げられる。筋弛緩薬には、とりわけプリジノールメタンスルホネート、塩化ツボクラリン及び臭化パンクロニウムなどがある。抗てんかん剤には、例えばソジウムフェニトイン、エトスクシミド、ソジウムアセタゾラミド及びクロルジアゼポキシドヒドロクロリドなどがある。抗潰瘍剤には、例えばメトクロプラミド及びＬ−ヒスチジンモノヒドロクロリドなどがある。抗うつ薬には、イミプラミン、クロミプラミン、ノキシプチリン及びフェネルジンスルフェートなどがある。抗アレルギー性薬剤には、とりわけジフェンヒドラミンヒドロクロリド、クロルフェニラミンマレエート、トリペレナミンヒドロクロリド、メトジラジンヒドロクロリド、クレミゾールヒドロクロリド、ジフェニルピラリンヒドロクロリド及びメトキシフェナミンヒドロクロリドなどがある。強心薬には、とりわけトランス−ｐ−オキソカンファー、テオフィロール、アミノフィリン及びエチレフリンヒドロクロリドなどがある。抗不整脈剤には、例えばプロプラノロールヒドロクロリド、アルプレノロールヒドロクロリド、ブフェトロールヒドロクロリド及びオキシプレノロールヒドロクロリドなどがある。血管拡張薬には、とりわけオキシフェドリンヒドロクロリド、ジルチアゼムヒドロクロリド、トラゾリンヒドロクロリド、ヘキソベンジン及びバメタンスルフェートなどがある。抗高血圧薬には、とりわけヘキサメトニウムブロミド、ペントリニウム、メカムルアミンヒドロクロリド、エカラジンヒドロクロリド及びクロニジンヒドロクロリドなどがある。糖尿病薬には、ソジウムグリミジン、グリピジド、フェンホルミンヒドロクロリド、ブホルミンヒドロクロリド及びメトホルミンなどがある。抗凝血剤には、とりわけソジウムヘパリン及びソジウムシトレートなどがある。止血剤には、とりわけトロンボプラスチン、トロンビン、メナジオンソジウムビスルフェート、アセトメナフトン、ε−アミノ−カプロン酸、トラネキサム酸、カルバゾクロムソジウムスルフォネート及びアドレノクロムモノアミノグアニジンメタンスルホネートなどがある。抗結核薬には、イソニアジド、エタンブトール及びソジウムｐ−アミノサリシレートなどがある。ホルモン薬としては、プレドニゾロンスクシネート、プレドニゾロンソジウムホスフェート、デキサメタゾンソジウムスルフェート、ベタメタゾンソジウムホスフェート、ヘキセストロールホスフェート、ヘキセストロールアセテート及びメチマゾールが例示される。麻薬拮抗薬には、とりわけレバロファンタートレート、ナロルフィンヒドロクロリド及びナロキソンヒドロクロリドなどがある。もし活性物質が例えばＧＣＳＦであるならば、ジスルフィド結合を含有するスペーサー化合物を有するポリマーに結合できる。この場合、ジスルフィド結合は、ＧＣＳＦのポリペプチド鎖における位置１７でのシステインの埋め込みチオール基で形成できる。活性物質がＬＨＲＨ類似体である時には、ＡＮＴＩＤＥ又はＡＮＴＩＤＥの類似体でよい。ＡＮＴＩＤＥは、Ｌ−アミノ酸残基３個の他に多数の未変性及び／又はＤ−アミノ酸を含有する線状デカペプチドである。そのＮ末端はアセチル化されており、Ｃ末端はアミド化されている。ＡＮＴＩＤＥは、以下の配列を有する：Ｎ−Ａｃ−Ｄ−Ｎａｌ（２）、Ｄ−Ｐｈｅ（ｐＣｌ）、Ｄ−Ｐａｌ（３）、Ｓｅｒ、Ｌｙｓ（Ｎｉｃ）、Ｄ−Ｌｙｓ（Ｎｉｃ）、Ｌｅｕ、Ｌｙｓ（ｉＰｒ）、Ｐｒｏ、Ｄ−Ａｌａ−ＮＨ₂〔式中、Ｎａｌ（２）は３−（２−ナフチル）アラニンを表し；Ｐｈｅ（ｐ−Ｃｌ）は３−（４−クロロフェニル）アラニンを表し；Ｐａｌ（３）は３−（３−ピリジル）アラニンを表し；Ｌｙｓ（Ｎｉｃ）はＮ− ニコチノイルリシンを表し；Ｌｙｓ−（ｉＰｒ）はＮ−イソプロピルリシンを表す〕。ＡＮＴＩＤＥ−１では、残基６はＤ−ＬｙｓであってＤ−Ｌｙｓ（Ｎｉｃ）ではなく；ＡＮＴＩＤＥ−２では、残基５はＬｙｓであってＬｙｓ（Ｎｉｃ）ではなく；そしてＡＮＴＩＤＥ−３では、残基８はＬｙｓであってＬｙｓ（ｉＰｒ）ではない。活性物質がＬＨＲＨ類似体である時には、ヒストレリン、Ｄ−Ｌｙｓ₆−ＬＨＲＨ、Ｄ−Ｌｙｓ₆−ＬＨＲＨ−エチルアミド又はこれらの物質の類似体でもよい。スペーサー化合物Ｑ及びＱ’は任意である。これらが不存在の時には、キャリアＶ及び／又は活性物質Ａは、直接共有結合によりポリマーＰに結合される。これらは、ＶＢ₁₂複合体の内因子親和性を向上するか、Ｖ及び／又はポリマーＰを有するＡとの間の立体相互作用から生じるキャリア、Ｖ及び／又は活性物質Ａの結合における問題を克服するためか、複合体におけるＡの生物活性を増加するために導入される。また、スペーサー化合物は、各末端に選択された官能基を有する二官能化合物である架橋剤としての役割を果たして、ポリマー上及びＶＢ₁₂キャリア分子上並びに／又は薬学的に活性な物質上にに位置する適当な官能基と反応してもよい。スペーサー化合物Ｑ又はＱ’は、好ましくは任意に置換した飽和又は不飽和分岐又は線状Ｃ₁〜Ｃ₅₀アルキレン、シクロアルキレン若しくは芳香族基であって前記鎖内の一つ以上の炭素が任意にＮ、Ｏ又はＳで置換されており、且つ任意の置換基がカルボニル、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ及び他の基から選択されるものを含んでなる。医薬品（Ａ）又はキャリア（Ｖ）のポリマーマトリックス（Ｐ）への接合に適当な延長スペーサーには、ジスクシンイミジルスベレート（ＤＳＳ）、ビス（スルホスクシンイミジル）スベレート（ＢＳＳ）、エチレングリコールビス（スクシンイミジルスクシネート）（ＥＧＳ）、エチレングリコールビス（スルホスクシンイミジルスクシネート）（スルホ−ＥＧＳ）、ｐ−アミノフェニル酢酸、ジチオビス（スクシンイミジルプロピオネート）（ＤＳＰ）、３，３’−ジチオビス（スルホスクシンイミジルプロピオネート）（ＤＴＳＳＰ）、ジスクシンイミジルタータレート（ＤＳＴ）、ジスルホスクシンイミジルタータレート（スルホ −ＤＳＴ）、ビス〔２−（スクシンイミドオキシカルボニルオキシ）−エチレン〕スルホン（ＢＳＯＣＯＥＳ）、ビス〔２−（スルホスクシンイミドオキシカルボニルオキシ）−エチレン〕スルホン（スルホ−ＢＳＯＣＯＥＳ）、ジメチルアジピイミデート・２ＨＣｌ（ＤＭＡ）、ジメチルピメルイミデート・２ＨＣｌ（ＤＭＰ）及びジメチルスベルイミデート・２ＨＣｌ（ＤＭＳ）などがある。チオール開裂性生分解性スペーサー又はリンカーの調製に使用するのに適当な架橋剤には、Ｎ−スクシンイミジル３−（２−ピリジルジチオ）プロピオネート（ＳＰＤＰ）、イミノチオラン、スルホスクシンシイミジル−６−〔３−（２− ピリジルジチオ）プロピオンアミド〕−ヘキサノエート（スルホ−ＬＣ−ＳＰＤＰ）、スクシンイミジル−６−〔３−（２−ピリジルジチオ）プロピオンアミド〕−ヘキサノエート（ＬＣ−ＳＰＤＰ）、スルホスクシンイミジル６−〔α−メチル−α−（２−ピリジルジチオ）トルアミド〕−ヘキサノエート（スルホ−ＬＣ−ＳＭＰＴ）、１，４−ジ〔３’−（２’−ピリジルジチオ）プロピオンアミド〕−ブタン（ＤＰＤＰＢ）、４−スクシンイミジルオキシカルボニル−α−メチル−α−（２−ピリジルジチオ）−トルエン（ＳＭＰＴ）及びジメチル３，３ ’ジチオビスプロピオンイミデート・２ＨＣｌ（ＤＴＢＰ）などがある。式中、ｎ、複合体におけるＶの平均モル置換比は、１．０〜約１０の数である。好ましくは、ｎは、１．０〜１．２である。ポリマーは、一Ｖキャリア分子に結合するのが理想的であるが、ポリマーのサイズ及び／又は構造がはっきりしないので、数ｎは、統計的平均値である。また、式において、ｍ、複合体におけるＡの平均モル置換比は、少なくとも１．０〜約１０００の数を表す。活性成分の吸収を増幅するためには、ｍはできるだけ大きく、理想的には約１０〜１００でなければならない。また、ｍも統計的平均値であり、そしてＰのポリマー構造が変動するので、種々の数の活性分子（Ａ）がポリマーに結合するであろう。本発明は、複数の活性物質をポリマーに結合して含んでなる複合体に関する。ポリマーはＶＢ₁₂分子又はその類似体である少なくとも一つのキャリア分子に結合しており、キャリアが脊椎動物においてＶＢ₁₂の吸収及び輸送に必要な結合反応を受ける能力及び活性物質の活性は、接合又は活性物質のポリマーからの生体放出後も実質的に維持される。一般式（Ｖ−Ｑ）_n−Ｐ−（Ｑ’−Ａ）_m （式中、Ｖ、Ｑ、Ｐ、Ｑ’、Ａ、ｎ及びｍは前記した通りである）で表される複合体は、以下の方法のうちの一つで調製される：ａ）ＡとＰとを反応させて中間体複合体を形成後、前記中間体複合体とＡとを反応させる方法；ｂ）ＶとＰとを反応させて中間体複合体を形成後、前記中間体複合体とＡとを反応させる方法；ｃ）工程ａ）又はｂ）において、他の反応体との結合の前に、Ｖ、Ｐ又はＡの一つ以上を変更して化学結合を形成できる少なくとも一個の官能基を提供する方法；又はｄ）他の反応体との結合の前に、Ｖ、Ｐ又はＡの１つ又は２つとＱ及び／又はＱ’とを反応させる方法。一般的には、前記方法は、以下の工程の一つ以上を含んでなることができる：ａ）活性物質をポリマーと反応させて前記複合体を形成する工程；ｂ）活性物質を化学的に変更して化学結合を形成できる少なくとも一つの官能基を形成し、活性物質とポリマーを反応させて前記複合体を形成する工程；ｃ）キャリアを化学的に変更して化学結合を形成できる少なくとも一つの官能基を形成し、キャリアとポリマーを反応させて前記複合体を形成する工程；ｄ）活性物質とポリマーを化学的に変更して化学結合を形成できる官能基を形成し、活性物質とポリマーを反応させて前記複合体を形成する工程；ｅ）活性物質を少なくとも一種の架橋剤と反応させ、そして活性物質をポリマーと反応させて前記複合体を形成する工程；ｆ）キャリアを少なくとも一種の架橋剤と反応させ、そしてポリマーとキャリアを反応させて前記複合体を形成する工程；ｇ）活性物質とポリマーを少なくとも一種の架橋剤と反応させ、そして活性物質とポリマーを反応させて前記複合体を形成する工程；ｈ）活性物質を直接高分子支持体と反応させて、活性物質の複数の分子をポリマーに結合して含有している中間体を形成し、そして続いてポリマー活性物質中間体を一つ以上のキャリア分子に結合する工程；ｉ）少なくとも一つのキャリア分子を高分子支持体に直接結合してキャリアの少なくとも一分子をポリマーに結合して含有する中間体を形成し、そして続いてポリマー−キャリア中間体を活性物質の複数の分子と反応させる工程。また、本発明によれば、ポリマー支持体を変更して直接活性物質と反応するか、化学的に変更した形態の活性物質と反応できる官能基を導入する方法も提供される。得られたポリマー活性物質中間体は、活性物質の一つ以上の分子を含有しており、前記中間体はキャリアに結合して活性物質を増幅デリバリーできる複合体を得るのに適当である。本発明の一実施態様では、医薬品又はキャリアをポリマーに接合している結合は、ジスルフィド結合である。本発明のさらなる実施態様では、医薬品又はキャリアをポリマーに接合している結合は、エステル結合である。さらに別の実施態様では、医薬品又はキャリアをポリマーに接合している結合は、γ−グルタミル −ε−リシン結合である。さらに別の実施態様では、医薬品又はキャリアをポリマーに接合している結合は、ジアゾ結合である。本発明の好ましい実施態様では、ＧＣＳＦの複数の分子をポリマーの（ジチオピリジル−プロピオンアミド）ドデシルアミン誘導体との反応によりジスルフィド結合を介して結合して含んでなる複合体が提供される。本発明の別の好ましい実施態様では、ＧＣＳＦの複数の分子をジスルフィド結合を介してポリマーの（ジチオピリジル−プロピオンアミド）−ドデシルスベリルヘキシル誘導体に結合して含んでなる複合体が提供される。ポリマーマトリックスへの接合に適当であるＡＮＴＩＤＥの以下の３種の類似体（ＬＨＲＨ拮抗体）を合成できることが分かった：Ｎ−Ａｃ−Ｄ−Ｎａｌ（２）、Ｄ−Ｐｈｅ（ｐＣｌ）、Ｄ−Ｐａｌ（３）、Ｓｅｒ、Ｌｙｓ（Ｎｉｃ）、Ｄ−Ｌｙｓ、Ｌｅｕ、Ｌｙｓ（ｉＰｒ）、Ｐｒｏ、Ｄ −Ａｌａ−ＮＨ₂（Ｄ−Ｌｙｓ₆ＡＮＴＩＤＥ又はＡＮＴＩＤＥ−１）；Ｎ−Ａｃ−Ｄ−Ｎａｌ（２）、Ｄ−Ｐｈｅ（ｐＣｌ）、Ｄ−Ｐａｌ（３）、Ｓｅｒ、Ｌｙｓ、Ｄ−Ｌｙｓ（Ｎｉｃ）、Ｌｅｕ、Ｌｙｓ（ｉＰｒ）、Ｐｒｏ、Ｄ −Ａｌａ−ＮＨ₂（Ｌｙｓ₅−ＡＮＴＩＤＥ，又はＡＮＴＩＤＥ−２）；及びＮ−Ａｃ−Ｄ−Ｎａｌ（２）、Ｄ−Ｐｈｅ（ｐＣｌ）、Ｄ−Ｐａｌ（３）、Ｓｅｒ、Ｌｙｓ（Ｎｉｃ）、Ｄ−Ｌｙｓ（Ｎｉｃ）、Ｌｅｕ、Ｌｙｓ、Ｐｒｏ、Ｄ −Ａｌａ−ＮＨ₂（Ｌｙｓ₈ＡＮＴＩＤＥ又はＡＮＴＩＤＥ−３）。また、本発明によれば、上記した複合体を、当該技術分野において周知であり、そして例えばＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＳｃｉｅｎｃｅ（ＭａｃｋＰｕｂｌｉｓｈｉｎｇＣｏｍｐａｎｙ、第１０版、引用することにより本明細書の開示の一部とされる）に記載されているような薬学的に許容されるキャリア又は賦形剤とともに含んでなる医薬組成物が提供される。組成物は、例えば、カプセル、錠剤、緩効性投与剤型、エリキシル剤、ゲル、ペースト若しくは腸溶性皮膜投与剤型、又は当該技術分野において公知のいずれか他の適当な投与剤型でよい。本発明による複合体及び組成物は、任意に一種以上のキャリア及び／又は賦形剤と関連させてヒト又は動物対象に投与できる。投与の態様は本発明には重要ではなく、非経口（静脈内、筋内又は器官内注射）、経口、経皮、膣、肛門、又は当該技術分野において公知の他の投与経路などがある。疾病の治療に関して、本発明に係る複合体又は化合物の治療に効果的な量は、個々の疾病状態を治療できる量である。効果的な量は、治療される疾病の性質、担当医師又は獣医の判断並びに対象の年齢、体重及び／又は性別により異なるであろう。一例を挙げれば、本発明に係る複合体組成物の効果的な量は、本発明の複合体を１ｎｇ〜１０ｇ含んでなることができる。本発明は、ペプチド医薬品の投与に反応を示すいずれの疾病状態の治療にも適用できる。上記したような複合体、好ましくは医薬組成物の形態の複合体を対象に対して治療に効果的な量を投与することを含んでなる疾病の治療方法も、本発明の一部分である。本発明のさらなる態様は、薬剤の製造のための本明細書に記載の複合体の使用及びヒト及び動物への投与のための本明細書に記載の複合体の使用に関する。実施例１：多リシンポリマー１（ＭＬＰ１）の合成一般式（Ｇｌｙ₄−Ｌｙｓ₂−Ｓｅｒ₂−Ｌｙｓ）₅−Ａｌａ−ＣＯＯＨで表される多リシンポリマー（ＭＬＰ１）を、ＡｐｐｌｉｅｄＢｉｏｓｙｓｔｅｍｓペプチドシンセサイザーにより合成した。より正確には、このポリマーは、（Ｇｌｙ₄−Ｌｙｓ₂−Ｓｅｒ₂−Ｌｙｓ）₄（Ｇｌｙ₄−Ｌｙｓ₂−Ｓｅｒ₂−Ｌｙｓ）− Ａｌａ−ＣＯＯＨとして表すことができる。式（Ｇｌｙ₄−Ｌｙｓ₂−Ｓｅｒ₂−Ｌｙｓ）₅−Ａｌａ−ＣＯＯＨは、以下のように構造をより正確に表すことができる：もし必要ならば、グリシン上の末端アミノ基を、さらに化学的に変更できる。実施例２：多リシンポリマー２（ＭＬＰ２）の合成一般式（Ｇｌｙ₁₆−Ｌｙｓ₈−Ｌｙｓ₄−Ｈｉｓ₄−Ｇｌｕ₄−Ｌｙｓ₂−Ｌｙｓ）−Ｇｌｙ₅−Ｃｙｓ−ＣＯＯＨで表される多リシンポリマー（ＭＬＰ２）を、ＡｐｐｌｉｅｄＢｉｏｓｙｓｔｅｍｓペプチドシンセサイザーにより合成した。より正確には、この構造は以下のように表すことができる：実施例３：ｅＶＢ₁₂カルボキシレートのアジピル−ヒドラジド誘導体の製造ｅＶＢ₁₂カルボキシレートのアジピル−ヒドラジド誘導体を調製し、ＥＤＡＣとの反応によりポリマーの末端カルボキシル基へ接合した。使用されるアジピル −ヒドラジド誘導体は、以下の（簡略化した）化学構造により表すことができる：アジピル−ヒドラジド−ｅＶＢ₁₂（＝ｅＶＢ₁₂−ＣＯＮＨＮＨＣＯ（ＣＨ₂）₄ＣＯＮＨＮＨ₂）この試薬は、ＥＤＡＣを酸と２０倍過剰のアジピルヒドラジドとの混合物に添加することにより、ｅＶＢ₁₂カルボキシレートから一工程で容易に調製された；即ち、２０当量アジピルヒドラジド eVB₁₂CO₂H→eVB₁₂CONHNHCO(CH₂)₄CONHNH₂ EDAC 実施例４：非開裂性ホモ二官能性架橋剤を用いたポリマー−ＡＮＴＩＤＥ接合体の形成以前の実験では、ＡＮＴＩＤＥ−１及びＡＮＴＩＤＥ−３とＶＢ₁₂との間の直接結合により、ＡＮＴＩＤＥと比較して生物活性が大きく減少した接合体が生成した。この接合法を用いたＶＢ₁₂のＡＮＴＩＤＥに対する近接により、ＡＮＴＩＤＥのＬＨＲＨレセプターへの結合が立体障害を受ける。直接結合を用いた場合に起きる可能性がある立体効果を減少させるために、二官能非生分解性リンカーを用いて２つのポリマーとＡＮＴＩＤＥ−１及び３との間に共有結合複合体を生成する必要がある。一例として、ＡＮＴＩＤＥ−１又はＡＮＴＩＤＥ−３を１．５モル過剰のジスクシンイミジルスベレート（ＤＳＳ）と室温（ＲＴ）で１０分間反応させた。次に、ＭＬＰ１又はＭＬＰ２を添加し、反応を一晩進行させた。接合した物質を、酢酸１０％中ＳｅｐｈａｄｅｘＧ−２５を用いたクロマトグラフィーに附した後逆相ＨＰＬＣ（ＲＰ−ＨＰＬＣ）に附して精製した。ポリマー−アニリド−ＡＮＴＩＤＥ−１及びＡＮＴＩＤＥ−３接合体を、ＥＤＡＣ／ＮＨＳを用いたＭＬＰ１又はＭＬＰ２とｐ −アミノフェニル酢酸との反応により形成した。ポリマー−アニリドを、次にＤＳＳを用いて、ＡＮＴＩＤＥ−１及びＡＮＴＩＤＥ−３に接合した。この接合物質を、１０％酢酸中Ｇ−２５クロマトグラフィーに附した後ＲＰ−ＨＰＬＣに附して精製した。アジピル−ヒドラジジル−「ｅ」ＶＢ₁₂とポリマーＡＮＴＩＤＥ複合体とをＥＤＡＣを用いて反応させることにより、「ｅ」ＶＢ₁₂をポリマーＡＮＴＩＤＥに結合した。反応生成物を、ＲＰ−ＨＰＬＣにより精製した。実施例５：チオール開裂性架橋剤を用いたＭＬＰ−ＡＮＴＩＤＥ接合体の形成共有結合リンカーが、生体内において恐らく血清中のグルタチオンにより還元されるであろう生分解性ジスルフィド結合を含む接合体も調製した。簡単に述べれば、ＭＬＰ１又はＭＬＰ２を、Ｎ−スクシンイミジル３−（２−ピリジルジチオ）プロピオネート（ＳＰＤＰ）と反応させた。ジチオピリジル−ＭＬＰ（ＤＴＰ−ＭＬＰ）生成物を、ＲＰ−ＨＰＬＣにより精製した。遊離チオールを、ＳＰＤＰとの反応によりＡＮＴＩＤＥ−１上に導入した。次に、ジチオピリジル基をメルカプト−エタノールで還元し、生成物をＲＰ−ＨＰＬＣにより精製した。同様に、遊離チオールを、イミノチオランとの反応によりＡＮＴＩＤＥ−３に導入した。チオール化生成物（ＳＨ−ＨＮ⁺ＡＮＴＩＤＥ−３）を、ＲＰ−ＨＰＬＣにより精製した。ジスルフィド結合ＭＬＰ−ＡＮＴＩＤＥ−１及びＭＬＰ−ＡＮＴＩＤＥ−２接合体の形成は、チオール化ＡＮＴＩＤＥ誘導体とＤＴＰ−ＭＬＰとを２．５％酢酸中２４時間反応させることにより達成された。接合物質は、ＳｅｐｈａｄｅｘＧ−２５クロマトグラフィーに附した後ＲＰ−ＨＰＬＣに附して精製した。アジピル−ヒドラジジル−「ｅ」ＶＢ₁₂とポリマー−ＡＮＴＩＤＥ複合体とをＥＤＡＣを用いて反応させることにより、ＶＢ₁₂をポリマー−ＡＮＴＩＤＥ複合体に結合した。反応生成物を、ＲＰ−ＨＰＬＣにより精製した。実施例６：チオール開裂性架橋剤を用いたＶＢ₁₂−ＡＮＴＩＤＥ−リシル−ポリグルタメート接合体の形成薬剤の多コピーを一分子以上のＶＢ₁₂が接合した高分子主鎖に結合することにより、ＶＢ₁₂輸送系により吸収されることができる薬剤又はその類似体の量を増加することが望ましい。このための一つの方法として、イミノチオール化ＡＮＴＩＤＥ−１又はＤＬＥＡ（ＳＨ−ＨＮ⁺ＡＮＴＩＤＥ−１／ＤＬＥＡ）、チオール化ＶＢ₁₂誘導体及びＤＴＰ−リシルポリグルタメートを用いたこのようなＶＢ₁₂ −薬剤−ポリマー複合体の形成が挙げられる。第二の方法では、ＶＢ₁₂−薬剤 −複合体を、３工程、即ち、（ｉ）多糖類デキストランをポリ（アミノヘキシル）デキストランに転化する工程、（ｉｉ）この物質を少量のＶＢ₁₂スクシンイミジルエステル及び過剰量のＳＰＤＰと反応させて〔ＤＴＰ−ヘキシル〕_x−デキストラン−〔ヘキシル−ＶＢ₁₂〕_y誘導体（式中、ｘ＞＞ｙ）を形成する工程及び（ｉｉｉ）この物質をチオール化ペプチド（これらの例ではイミノチオール化ＡＮＴＩＤＥ−１又はＤＬＥＡ）と反応させて〔ペプチド−ジチオヘキシル〕₂ −デキストラン−〔ヘキシル−ＶＢ₁₂〕_y誘導体（式中、ｚ＞ｙ）を形成する工程により形成する。ａ）ＤＴＰ−リシル−ポリグルタメートの形成ポリグルタメート（１００ｍｇ）（ＭＷ６４，６００〜７０，０００；Ｓｉｇｍａ）を、ＥＤＡＣ（１００ｍｇ）及びＮＨＳ（アセトン中５０ｍｇ）と、室温で１０分間反応させた。リシン（１％ＮａＨＣＯ₃４ｍｌ中４００ｍｇ）を添加して、一晩（Ｏ／Ｎ）反応させた。生成物であるリシル−ポリグルタメート（ＬＰＧ）を、ＤＷに対してエクステンシブ透析により精製した後、凍結乾燥した。ＬＰＧのジチオピリジル誘導体を、ジチオピリジル−プロピオン酸（５０ｍｇ）とＯ−（Ｎ−スクシンイミジル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボーレート（ＴＳＴＵ）（１００ｍｇ）及びＮ−エチルジイソプロピルアミン（１００ｍｇ；ＤＩＥＡ）とをＤＭＦ中で１時間反応させることにより得たこのようにして形成されたスクシンイミジルエステルを、ＬＰＧ１００ｍｇを２％ＮａＨＣＯ₃４ｍｌに溶解した溶液に直接添加した反応をＯ／Ｎ進行させた後、生成物（ＤＴＰ−ＬＰＧ）を、ＤＷに対してエグゾーステブ透析して精製後、凍結乾燥した。ｂ）イミノチオール化ＡＮＴＩＤＥ−１の調製ＡＮＴＩＤＥ−１（２０ｍｇ）を、ＥＤＴＡ５ｍｇ＋ＤＴＴ５ｍｇ含有ＤＭＦに５％ＤＩＥＡ３００μｌを添加したものに溶解し、これをアルゴン下で脱気した。イミノチオラン（ＤＩＥＡ／ＤＭＦ５０μｌ＋ホウ酸緩衝液５０μｌ中２０ｍｇ、１００ｍＭ、ｐＨ８２）を添加し、６０分間反応した後、ＲＰ−ＨＰＬＣによる精製及び凍結乾燥を行った。ｃ）イミノチオール化アミノエチル−ＶＢ₁₂の調製アミノエチル「ｅ」ＶＢ₁₂（２０ｍｇ）を、ＥＤＴＡ５ｍｇ＋ＤＴＴ５ｍｇ含有ＤＭＦに５％ＤＩＥＡ３００μｌを添加したものに溶解し、これをアルゴン下で脱気した。イミノチオラン（ＤＩＥＡ／ＤＭＦ５０μｌ＋ホウ酸緩衝液５０μ ｌ中２０ｍｇ、１００ｍＭｐＨ８．２）を添加し、６０分間反応した後、ＲＰ− ＨＰＬＣによる精製及び凍結乾燥を行った。ｄ）イミノチオール化ＤＬＥＡの調製ＤＬＥＡ（１０ｍｇ）を、ＥＤＴＡ５ｍｇ＋ＤＴＴ５ｍｇ含有ＤＭＦに５％ＤＩＥＡ３００μｌを添加したものに溶解し、これをアルゴン下で脱気した。イミノチオラン（ＤＩＥＡ／ＤＭＦ５０μｌ＋ホウ酸緩衝液５０μｌ中２０ｍｇ、１００ｍＭ、ｐＨ８．２）を添加し、６０分間反応した後、ＲＰ−ＨＰＬＣによる精製及び凍結乾燥を行った。ｅ）ＶＢ₁₂−ＡＮＴＩＤＥ−リシル−ポリグルタメートの形成ＤＴＰ−ＬＰＧを、ＤＷに２０ｍｇ／ｍｌで溶解した。イミノチオール化−アミノエチル−ＶＢ₁₂をＤＷに５ｍｇ／ｍｌで溶解し、ＤＴＰ−ＬＰＧ（Ｗ／Ｗ：１：２０）に添加し、ＲＴで２０分間反応させた後、攪拌しながらイミノチオール化−ＡＮＴＩＤＥ−１（ＤＷ中５０ｍｇ／ｍｌ）を滴下して添加した。反応混合物を、トリス・ＨＣＬｐＨ７．０及び酢酸ナトリウムｐＨ５．５を添加することにより、ｐＨ６．５〜７．０に保った。反応を一晩進行させた後、生成物を、透析により精製し、その後凍結乾燥した。生成物の組成をアミノ酸分析により測定したところ、ＡＮＴＩＤＥ−１：リシン：グルタミン＝１：５：２１、即ち、ＡＮＴＩＤＥがおよそ２５重量％であった。ｆ）ＶＢ₁₂−ＤＬＥＡ−リシル−ポリグルタメートの形成ＤＴＰ−ＬＰＧを、ＤＷに２０ｍｇ／ｍｌで溶解した。イミノチオール化−アミノエチル−ＶＢ₁₂をＤＷに５ｍｇ／ｍｌで溶解し、ＤＴＰ−ＬＰＧ（Ｗ／Ｗ：１：２０）に添加し、ＲＴで２０分間反応させた後、攪拌しながらイミノチオール化−ＤＬＥＡ−１（ＤＷ中５０ｍｇ／ｍｌ）を滴下して添加した。反応混合物を、トリス・ＨＣＬｐＨ７．０及び酢酸ナトリウムｐＨ５．５を添加することにより、ｐＨ６．５〜７．０に保った。反応を一晩進行させた後、生成物を、透析により精製し、その後凍結乾燥した。生成物の組成をアミノ酸分析により測定したところ、ＤＬＥＡ−１：リシン：グルタミン＝１：３：１６、即ち、ＤＬＥＡがおよそ２８重量％であった。ｇ）ポリ（アミノヘキシル）−デキストランの形成デキストラン（ＤｅｘｔｒａｎＴ７０、分子量７０，０００、Ｐｈａｒｍａｃｉａ）２ｇを蒸留水２０ｍｌに溶解して調製した溶液を室温で攪拌し、過ヨウ素酸ナトリウム（２．４ｇ）を水（２５ｍｌ）に溶解して調製した溶液を添加した。反応混合物を４時間攪拌し、過剰の過ヨウ素酸塩を、グリセロール５００μ ｌの添加により除去した。反応混合物を、ＭｉｌｌｉＱろ過水２ｘ５リットルに対して４℃で２４時間透析した。保持物（リテンテート）を凍結乾燥して、白色粉末状の酸化デキストラン１．８ｇを得た。この物質の試料（２５０ｍｇ）を、酢酸緩衝液（２００ｍＭ、ｐＨ５）１０ｍｌ中で穏やかに加熱しながら溶解し、１，６−ジアミノヘキサン（１００ｍｇ／ｍｌ、ｐＨ７溶液５ｍｌ）を添加し、溶液を室温で３時間攪拌した。ソジウムシアノボロヒドリド（２ｘ１００ｍｇ）を添加し、反応混合物を１時間放置した。最後に、ソジウムボロヒドリド（１００ｍｇ）を添加した。総反応時間５時間に達した後、溶液を透析管に移して、ＭｉｌｌｉＱろ過水２×２リットルに対して４℃で透析し、保持物を凍結乾燥して、ポリ（アミノヘキシル）−デキストラン１８０ｍｇを得た。生成物のアミン含量をＴＮＢＳアッセイにより分析したところ、１４％（グルコース１モル当りのアミンのモル％）であり、この値はポリマー鎖一つ当り遊離アミン基約５０個に相当する。上記した操作を、最初の初期酸化工程においてデキストラン１ｇと過ヨウ素酸ナトリウム２ｇとを用いて反復した場合、最終生成物のアミン含量は３２％であった。上記した操作を、第二工程において酸化デキストラン１２５ｍｇと１００ｍｇ／ｍｌ１，６−ジアミノヘキサン溶液４ｍｌとを用いて反復した場合、最終生成物のアミン含量は２４％であった。上記した操作を、第二工程においてソジウムボロヒドリドのみを用いて反復した場合、最終生成物のアミン含量は１１％であった。ｈ）〔ＤＴＰ−ヘキシル〕_x−デキストラン−〔ヘキシル−ＮＨＣＯ−ＶＢ₁₂ 〕_yの形成調製１：ポリ（アミノヘキシル）−デキストラン（５０ｍｇ、アミン含量１４％）の試料を、ホウ酸緩衝液（１００ｍｍｏｌ、ｐＨ８）とジオキサン（１ｍｌ）の３ｍｌに溶解した。得られた溶液を室温で攪拌し、ｅＶＢ₁₂カルボキシレートのＮ−ヒドロキシスクシンイミジルエステル（０．５ｍｇ）の試料を水（１００μｌ）に添加したものを添加した。１５分後、ＳＰＤＰ（９ｍｇ）をジオキサン１００μｌに溶解して調製した溶液を添加した。反応混合物を室温で６０分間攪拌し、そして１Ｍエチレンジアミン溶液２００μｌを添加することにより未反応ＳＰＤＰを破壊した。変更ポリマーを、Ｇ−２５Ｓｅｐｈａｄｅｘを用いたサイズ排除クロマトグラフィー（５％酢酸で溶離）により、他の試薬から分離した。生成物画分を一緒にし、凍結乾燥して、ＶＢ₁₂／ＤＴＰ変更デキストラン４２ｍｇを淡ピンク粉末として得た。調製２：ＶＢ₁₂でより大きく置換されたポリマーをポリ（アミノヘキシシル） −デキストラン（２０ｍｇ）アミン含量１２％）を用いて調製し、重炭酸緩衝液（１００ｍｍｏｌ、ｐＨ９．５）とジオキサン（１００μｌ）の１ｍｌに溶解した。この溶液を、室温で攪拌し、ＳＰＤＰ（２ｘ３．５ｍｇ）をジオキサン１００μｌに添加したものを添加した。６０分後、ｅＶＢ₁₂カルボキシレートのＮ− ヒドロキシスクシンイミジルエステル（１ｘ０．８ｍｇ、１ｘ１．６ｍｇ）を水（１００μｌ）に添加したものを、２アリコットで添加した。反応混合物を室温で６０分間攪拌し、未反応ＮＨＳエステルを、エチレンジアミン溶液を数滴添加することにより破壊した。変更ポリマーを、Ｇ−２５Ｓｅｐｈａｄｅｘを用いたサイズ排除クロマトグラフィー（５％酢酸で溶離）により、他の試薬から分離した。生成物画分を一緒にし、凍結乾燥して、ＶＢ₁₂／ＤＴＰ変更デキストラン１３ｍｇを暗赤色粉末として得た。ｉ）〔Ａｎｔｉｄｅ１−ジチオヘキシル〕_xデキストラン−〔ヘキシル−ＶＢ₁ ₂ 〕_yの形成〔ＤＴＰ−ヘキシル〕_x−デキストラン−〔ヘキシル−ＮＨＣＯ−ＶＢ₁₂〕_yポリマー（調製１、１５ｍｇ）の溶液を、２００ｍＭ／ｐＨ４酢酸緩衝液（３ｍｌ）に溶解した。Ｎａ₂ＥＤＴＡの結晶を添加し、溶液をアルゴンで脱酸素化した。イミノチオール化ＡＮＴＩＤＥ−１５ｍｇを水（１００μｌ）に溶解して調製した溶液を添加し、反応混合物を室温で３０分間攪拌した。チオール化ペプチド２ｘ１０ｍｇをさらに水（１００μｌ）に添加したものを添加し、得られた溶液を室温で１６時間攪拌した。ペプチド接合ポリマーを、Ｇ−２５Ｓｅｐｈａｄｅｘを用いたサイズ排除クロマトグラフィー（５％酢酸で溶離）により、他の試薬から分離した。生成物画分を一緒にし、凍結乾燥して、ＶＢ₁₂／ＤＴＰ変更デキストラン１９．５ｍｇを薄ピンク色粉末として得た。ポリマーのペプチド含量をアミノ酸分析により測定したところ２０重量％であり、ＶＢ₁₂含量をＵＶ分析及び内因子結合アッセイにより測定したところ１重量％であった。ｊ）〔ＤＬＥＡ−ジチオヘキシル〕_xデキストラン−〔ヘキシル−ＶＢ₁₂〕_yの形成〔ＤＴＰ−ヘキシル〕_x−デキストラン−〔ヘキシルＮＨＣＯ−ＶＢ₁₂〕_yポリマー（調製２、１０ｍｇ）の溶液を、２００ｍＭ／ｐＨ４酢酸緩衝液（２．５ｍｌ）に溶解した。Ｎａ₂ＥＤＴＡの結晶を添加し、溶液をアルゴンで脱酸素化した。イミノチオール化ＤＬＥＡ５ｍｇを水（１００μｌ）に溶解して調製した溶液を添加し、反応混合物を３０分間攪拌した。チオール化ペプチド５ｍｇをさらに水（１００μｌ）に添加したものを添加し、得られた溶液を室温で１６時間攪拌した。ペプチド接合ポリマーを、Ｇ−２５Ｓｅｐｈａｄｅｘを用いたサイズ排除クロマトグラフィー（５％酢酸で溶離）により、他の試薬から分離した。生成物画分を一緒にし、凍結乾燥して、ＶＢ₁₂／ＤＴＰ変更デキストラン５ｍｇをピンク色粉末として得た。ペプチド含量をアミノ酸分析により測定したところ１４重量％であり、ＶＢ₁₂含量をＵＶ分析及び内因子結合アッセイにより測定したところ２重量％であった。

【手続補正書】特許法第１８４条の８【提出日】１９９４年６月２２日【補正内容】明細書ポリマーを用いたビタミンＢ₁₂吸収系の増幅発明の背景本発明は、ビタミンＢ₁₂（ＶＢ₁₂）吸収系を用いたペプチド及びタンパク質医薬品の経口デリバリーに関する。より詳細には、本発明は、ポリマーを用いた吸収系の増幅に関する。全身状態の治療における医薬品としてのＬＨＲＨ及びその類似体等のペプチド、即ち、顆粒球コロニー刺激因子（ＧＣＳＦ）及びエリスロポイエチン（ＥＰＯ）及びインシュリン等のタンパク質の投与を経口経路で行った場合、いままでほとんどうまくいかなかった。一般的に、満足できる経口投与に必要とするペプチドの量は、非経口デリバリーに必要とする投与量の１００〜１０００倍であり、したがって、この経路を介したこれらの薬剤の投与が非常に高価なものとなる。うまくいかない理由は基本的に２つある。第一に、腸の環境が高度のタンパク質分解活性があり、ほとんどのペプチドが迅速に分解する。第二に、個々のアミノ酸及びジペプチドに関しては十分に分かった吸収機構があるが、ポリペプチドが粘膜上皮膜を介して輸送され循環されることに関しての一般的な機構がない。むしろ、この膜は、この環境で遭遇する数多くの外来タンパク質の吸収を妨害する一般的なバリヤーとして設計される。このようなことから、ペプチドを変更して腸で遭遇する酵素的バラージに耐えるようにすることがある。もしペプチドが続いて粘膜バリヤーを横断し体循環に入ることができないならば、このような変更はほとんど価値がない。しかしながら、ＰＣＴ特許出願ＰＣＴ／ＡＵ８６／００２９９（ＷＯ８７／０２２５１）に記載されている本発明者による最近の研究では、粘膜バリヤーを克服する方法が提供された。この方法は、ビタミンＢ₁₂（ＶＢ₁₂）に関して天然内因子（ＩＦ）介在吸収機構を利用する。ＶＢ₁₂は、腸から積極的に吸収される天然食物分子である。このプロセス中、ＶＢ₁₂はまず上小腸において内因子（ＩＦ）に結合する。次に、〔ＶＢ₁₂−ＩＦ〕複合体は小腸を下り、回腸上皮の表面に位置するＩＦレセプターに結合する。次に、〔ＶＢ₁₂−ＩＦ−レセプター〕複合体全体が、レセプター介在エンドサイトーシスにより内在化し、しばらくした後ＶＢ₁₂が血清に現れる。ＰＣＴ特許出願ＰＣＴ／ＡＵ８６／００２９９（ＷＯ８７／０２２５１）は、化学的にＶＢ₁₂を変更して、ＶＢ₁₂を種々の薬剤及びペプチド／タンパク質医薬品への接合に適当な官能基を提供する方法が記載されている。〔ＶＢ₁₂−医薬品〕複合体を経口投与する時、天然ＩＦ介在ＶＢ₁₂吸収系を利用して医薬品を循環流動に排出することができる。この一般的なＶＢ₁₂吸収系に対する一つの主要な制限は、供給１回当りデリバリーできる医薬品の投与量が低いことである。投与量は、供給１回当り吸収できるＶＢ₁₂の量に正比例する。即ち、マウス及びラットにおいては、投与一回当り医薬品約２０〜４０ｐｍｏｌしかデリバリーできず、ヒトではデリバリーできる医薬品の量は約１ｎｍｏｌである。このレベルの吸収はＬＨＲＨ作用薬、カルシトニン及びＥＰＯ等のある種の物質の薬学的に活性な投与量をデリバリーするのに十分であるが、ＧＣＳＦ及びインシュリン等のタンパク質を薬理学的な効果を有するに十分に多い量でデリバリーするには十分でない。したがって、ＶＢ₁₂輸送系の吸収能を少なくとも１０倍増幅することが望ましいであろう。活性剤投与用ポリマーが提案された。芳香族ジアゾ結合を含有するスペーサーを介して主鎖に結合したペンダント基を有するポリマーは、公知である。これらのポリマーの多くは、とりわけ結腸における細菌により放出されるアゾ還元酵素によるアゾ結合の開裂に続いてペンダント側基を放出するように設計された。しかしながら、これらのポリマーは、経口投与に続いて全身的に薬剤をデリバリーするのには不適当であることが分かった。これは、これらのポリマー−薬剤複合体が腸から無傷で吸収されず、むしろそれらの薬剤は、結腸酵素によりジアゾ結合の開裂に続いて結腸にデリバリーされるからである。放出された少量の薬剤はついには循環流動に到達するかもしれないが、循環流動に到達する量はほとんど実用的な価値がない程度であることが判明した。種々の細胞毒を接合したポリマーも提案された。これらのポリマーは、特異的抗体又糖成分を用いて癌細胞を標的としたものであった。薬剤−ポリマーがその標的組織に到達すると、複合体は、標的細胞による飲食作用を受け、懸垂した薬剤は、リソゾーム酵素の作用か、細胞内グルタチオンによるジスルフィド結合薬剤の開裂により放出される。しかしながら、このような複合体の経口デリバリーにより、薬剤−ポリマー複合体が、腸ルーメンから循環流動に顕著には吸収されなかった。発明の概要本発明の目的は、ＶＢ₁₂分子又はその類似体若しくはそれらの誘導体が接合した新規な一連の薬剤／医薬品−ポリマー接合体を開示することである。これらのＶＢ₁₂−ポリマー−薬剤接合体は、吸収に上記したＶＢ₁₂輸送系を利用できるとともに、ＶＢ₁₂吸収機構を介してデリバリーできる薬剤の量を増加できる追加の利点があるので、経口デリバリーに適当である。一般式（Ｖ−Ｑ）_n−Ｐ−（Ｑ’−Ａ）_m （式中、ＶはビタミンＢ₁₂又はその類似体から選択される天然内因子（ＩＦ）に結合するキャリアであり；ｎは複合体におけるＶのモル置換比であって、１．０〜約１０の数であり；Ｐは薬学的に許容されるポリマーであり；Ａは薬学的に活性な物質であり；ｍは複合体におけるＡのモル置換比であって、１．０を超え約１０００以下の数であり；Ｑ及びＱ’は独立して共有結合であるか、共有結合によりＶ、Ｐ及びＡを結合しているスペーサー化合物である）で表される複合体。好ましい実施態様の説明本発明のポリマー（Ｐ）は、いずれの薬学的に許容されるポリマーであってもよい。このポリマーは、少なくとも一つのキャリア分子及び少なくとも一つ、好ましくは複数の活性物質分子に結合できるものである。ポリマーＰは、生分解性カルボヒドレートポリマー等の生分解性ポリマー又はアミノ酸のポリマーでよい。さもなければ、ポリマーは、非生分解性ポリマーでもよい。この場合、ポリマーは、活性物質への共有結合を考慮して生分解性側鎖を結合して有することが好ましい。本発明に係るＶＢ₁₂での置換及び変更に適当なポリマーには、ポリ〔Ｎ−（２ −ヒドロキシプロピル）−メタクリルアミド〕、デキストラン、コンドロイタンスルフェート、ＰＥＧとリシンとの共有結合により形成される水溶性ポリウレタン、ポリ（グルタミン酸）、ポリ（ヒドロキシプロピル−グルタミン）、及びペプチド合成中リシンのα−及びε−アミノ基の二重変更により形成される分岐鎖ポリペプチドなどがある。このようなポリマーは、デリバリーされるべき複数の医薬品又は薬剤を接合できる複数のアミノ末端を有していてもよい。また、ポリマーは、複数のシステイン類で形成して遊離チオールを提供するか、複数のグルタメート又はアスパーテートで形成して適当なカルボジイミドを用いた接合のための遊離カルボキシルを提供してもよい。同様に、ポリマーは、接合用の複数のヒスチジン又はチロシンを含有することができる。ポリマーが分岐鎖ポリペプチドである時には、さらに変更して活性物質への結合のための複数の官能基を提供してもよい。適当なポリマーのいくつかの例をあげれば、デキストラン、イヌリン、セルロース、デンプン及びそれらの誘導体を含んでなる多糖類；コンドロイタンスルフェート、ポリ〔Ｎ−（２−ヒドロキシプロピル）−メタクリルアミド〕及びそれらの誘導体；スチレン−無水マレイン酸コポリマー；ジビニルエーテル−無水マレイン酸コポリマー；ポリリシン、ポリ（グルタミン酸）、ポリ（ヒドロキシプロピルグルタミン）；ポリ（乳酸）；ＰＥＧとリシン又は他のアミノ酸との共有結合により形成された水溶性ポリウレタン；並びに分岐鎖ポリペプチドがある。もしポリマーが分岐鎖ポリペプチドであるならば、好ましい一態様では、以下の配列を有することができる：（Ｒ⁵ ₁₆−Ｌｙｓ₈−Ｒ⁴ ₈−Ｌｙｓ₄−Ｒ³ ₄−Ｌｙｓ₂−Ｒ² ₂−Ｌｙｓ）_n−Ｒ¹−ＣＯＯＨ（式中、ｎが１〜１７であり、Ｒ¹が１〜１０アミノ酸のいずれかの配列であり、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴及びＲ⁵は各々独立して０〜６アミノ酸のいずれかの配列であるがＲ²、Ｒ³、Ｒ⁴及びＲ₅の全てが同時に０アミノ酸ではなく、且つ前記ポリマーは（）内のいずれの位置で停止していてもよい）。この一般式で表されるポリマーのいくつかの例をあげると、例えば、配列（Ｇｌｙ₄−Ｌｙｓ₂−Ｓｅｒ₂−Ｌｙｓ）₅−Ａｌａ−ＣＯＯＨ及び（Ｇｌｙ₁₆ −Ｌｙｓ₈−Ｌｙｓ₄−Ｈｉｓ₄−Ｇｌｕ₄−Ｌｙｓ₂−Ｌｙｓ）−Ｇｌｙ₅−Ｃｙｓ −ＣＯＯＨを有するポリペプチドなどがある。もし所望であれば、末端アミノ酸上の末端アミノ基をさらに化学的に変更して活性物質と結合するようにしてもよい。キャリア（Ｖ）は、天然内因子（ＩＦ）に結合するであろうビタミンＢ₁₂（ＶＢ₁₂）又はビタミンＢ₁₂の類似体から誘導される。また、キャリアを化学的に変更してポリマーと結合するようにしてもよい。ポリマーへの接合前の誘導化に適当なＶＢ₁₂の類似体には、内因子への結合活性を有するＶＢ₁₂の変異体又は誘導体（シアノコバラミン）などがある。また、ＶＢ₁₂の好ましい類似体には、アココバラミン、アデノシルコバラミン、メチルコバラミン、ヒドロキシコバラミン、シアノコバラミン、カルバナリド及び５− メトキシベンジルシアノコバラミン〔（５−ＭｅＯ）ＣＮ−Ｃｂｌ〕だけでなく、前記類似体の全てのデスジメチル、モノエチルアミド及びメチルアミド類似体などがある。他の類似体には、アルキル鎖が直接ＣｏＣ共有結合によりコリン核に結合した全てのアルキルコバラミンなどがある。他の類似体には、クロロコバラミン、スルフィトコバラミン、ニトロコバラミン、チオシアナトコバラミン、ベンゾイミダゾールシアノコバラミン誘導体、例えば、５，６−ジクロロベンゾイミダゾール、５−ヒドロキシベンゾイミダゾール、トリメチルベンゾイミダゾールだけでなく、アデノシルシアノコバラミン〔（Ａｄｅ）ＣＮ−Ｃｂｌ〕、コバラミンラクトン、コバラミンラクタム及びアナリド、エチルアミド、ＶＢ₁₂又はその類似体のモノカルボン酸及びジカルボン酸誘導体などがある。また、ＶＢ₁₂の好ましい誘導体には、ＶＢ₁₂のモノ−、ジ−及びトリカルボン酸誘導体又はプロピオンアミド誘導体などがある。また、キャリアは、コバルトが亜鉛又はニッケルにより置換されたＶＢ₁₂の類似体などでもよい。また、ＶＢ₁₂ 又はその類似体のコリン環は、ＩＦへの結合に影響を及ぼさないいずれの置換基で置換されていてもよく、このようなＶＢ₁₂又はその類似体の誘導体は本発明の一部分である。スペーサー化合物と反応できる官能基を有するＶＢ₁₂又はその類似体の他の誘導体も、本発明の一部分である。ビタミンＢ₁₂の他の誘導体及び類似体は、Ｓｃｈｎｅｉｄｅｒ，Ｚ．及びＳｔｒｏｉｎｓｋｉ，Ａ．：ＣｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅＢ₁₂；（ＷａｌｔｅｒＤｅＧｒｕｙｔｅｒ；ベルリン、ＮＹ；１９８７）（引用することにより本明細書の開示の一部とされる）に記載されている。薬学的に活性な物質（Ａ）は、いずれかの適当な医薬物質、とりわけ生理学的に活性なポリペプチド又はこのペプチドの一部分である。例えば、ホルモン、成長因子、インターロイキン、サイトカイニン、リンホカイン又はこれらに類似の物質でよい。好ましい活性物質には、ＧＣＳＦ、ＥＰＯ、ＬＨＲＨ、インターフェロン又はこれらの物質の生理学的に活性な類似体、一部分若しくは誘導体、カルシトニン、ＴＲＨ、バソプレッシン、オキシトシン、インスリン、成長ホルモン、ソマトスタチン、ＧＭ−ＣＳＦ、ＳＣＧＦ（幹細胞成長因子）、ＣＧＲＰ又は上記物質の生理学的に活性な類似体、一部分である。本発明に係るデリバリーに典型的な物質としては、活性物質例えばホルモン及び生物活性ペプチド（並びにそれらの類似体及び誘導体）、例えば、ＬＨＲＨ、バソプレッシン、オキシトシン、インスリン、テストステロン、インターフェロン、ソマトトロピン、ソマトスタチン、エリスロポイエチン、コロニー刺激因子（ＧＣＳＦ、ＧＭ−ＣＳＦ、ＣＳＦ）、ＰＭＳＧ、ＨＣＧ、インヒビン、ＰＡＩ −２：ネオマイシン、サルブタモール、ピリメタミン、ペニシリンＧ、メチシリン、カルベニシリン、ペチジン、キシラジン、ケタミンＨＣｌ、メフェネシン、ＧＡＢＡ、鉄デキストラン、ヌクレオチド類似体又はリボザイム等の治療剤が挙げられる。活性物質のさらなる例としては、インスリン、ソマトスタチン、ソマトスタチン誘導体（米国特許第４，０８７，３９０号、第４，０９３，５７５号、第４，１００，１１７号及び第４，２５３，３９８号）等のポリペプチド、成長ホルモン、プロラクチン、副腎皮質刺激ホルモン（ＡＣＴＨ）、メラニン細胞刺激ホルモン（ＭＳＨ）、甲状線ホルモン放出ホルモン（ＴＲＨ）、その塩及びそれらの誘導体（米国特許第３，９５７，２４７号及び第４，１００，１５２号）、甲状線刺激ホルモン（ＴＳＨ）、黄体形成ホルモン（ＬＨ）、卵胞刺激ホルモン（ＦＳＨ）、バソプレッシン、バソプレッシン誘導体〔デスモプレッシン〔ＦｏｌｉａＥｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｉｃａＪａｐｏｎｉｃａ５４、第５号、第６７６〜６９１頁（１９７８）〕〕、オキシトシン、カルシトシン、副甲状腺ホルモンン、グルカゴン、ガストリン、セクレチン、パンクレオザイミン、コレシストキニンアンギオテンシン、ヒト胎盤性ラクトゲン、ヒト絨毛性ゴナドトロピン（ＨＣＧ）、エンケファリン、エンケファリン誘導体〔米国特許第４，２７７，３９４号、ヨーロッパ特許出願公開公報第３１５６７号〕、エンドルフィン、キョトルフィン、インターフェロン（α、β、γ）、インターロイキン（Ｉ、ＩＩ及びＩＩＩ）、タフトシン、サイモポエチン、サイモシン、チモスチムリン、胸腺液性因子（ＴＦＨ）、血清胸腺因子（ＦＴＳ）及びその誘導体（米国特許第４，２２９，４３８号）並びに他の胸腺因子〔ＭｅｄｉｃｉｎｅｉｎＰｒｏｇｒｅｓｓ１２５、第１０号、第８３５〜８４３頁（１９８３）〕、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）、コロニー刺激因子（ＣＳＦ）、モチリン、ジノルフィン、ボンベシン、ニューロテンシン、セルレイン、ブラジキニン、ウロキナーゼ、アスパラギナーゼ、カリクレイン、物質Ｐ類似体及び拮抗体、神経成長因子、血液凝固因子ＶＩＩＩ及びＩＸ、リゾチームクロリド、ポリミキシンＢ、コリスチン、グラミシジン、バシトラシン、タンパク質合成刺激ペプチド（英国特許第８２３２０８２号）、胃酸分泌抑制ポリペプチド（ＧＩＰ）、血管作用性腸管ポリペプチド（ＶＩＰ）、血小板由来増殖因子（ＰＤＧＦ）、成長ホルモン因子（ＧＲＦ、ソマトクリニン）、骨形態形成因子（ＢＭＰ）、表皮成長因子（ＥＧＦ）等が挙げられる。抗腫瘍剤としては、例えばブレオマイシンヒドロクロリド、メトトレキサート、アクチノマイシンＤ、マイトマイシンＣ、ビンブラスチンスルフェート、ビンクリスチンスルフェート、ダウノルビシンヒドロクロリド、アドリアマイシン、ネオカルチノスタチン、シトシン、アラビノシド、フルオロウラシル、テトラヒドロフリル−５−フルオロウラシル、クレスチン、ピシバニール、レンチナン、レバミゾール、ベスタチン、アジメキソン、グリチルリチン、ポリＩ：Ｃ、ポリＡ：Ｕ及びポリＩＣＬＣが挙げられる。抗生物質としては、例えばゲンタマイシン、ジベカシン、カネンドマイシン、リビドマイシン、トブラマイシン、アミカシン、フラジオマイシン、シソマイシン、テトラサイクリンヒドロクロリド、オキシテトラサイクリンヒドロクロリド、ロリテトラサイクリン、ドキシサイクリンヒドロクロリド、アンピシリン、ピペラシリン、チカルシリン、セファロチン、セファロリジン、セホチアム、セフスロジン、セフメノキシム、セフメタゾール、セファゾリン、セホタキシム、セホペラゾン、セフチゾキシム、モキソラクタム、ラタモキセフ、チエナマイシン、スルファゼシン及びアズトレオナムが挙げられる。上記した解熱、鎮痛及び抗炎症薬剤には、例えばソジウムサリチレート、スルピリン、ソジウムフルフェナメート、ソジウムジクロフェナック、ソジウムインドメタシン、モルヒネヒドロクロリド、ペチジンヒドロクロリド、レボルファノールタートレート及びオキシモルホンなどがある。せき止め及び去痰薬としては、エフェドリンヒドロクロリド、メチルエフェドリンヒドロクロリド、ノスカピンヒドロクロリド、コデインホスフェート、ジヒドロコデインホスフェート、アロクラミドヒドロクロリド、クロフェジアノールヒドロクロリド、ピコペリダミンヒドロクロリド、クロペラスチン、プロトキロールヒドロクロリド、イソプロテレノールヒドロクロリド、サルブタモールスルフェート及びテルブタリンスルフェートなどを挙げることができる。鎮静剤としては、例えばクロルプロマジンヒドロクロリド、プロクロルペラジン、トリフロペラジン、アトロピンスルフェート及びスコポラミンメチルブロミドなどが挙げられる。筋弛緩薬には、とりわけプリジノールメタンスルホネート、塩化ツボクラリン及び臭化パンクロニウムなどがある。抗てんかん剤には、例えばソジウムフェニトイン、エトスクシミド、ソジウムアセタゾラミド及びクロルジアゼポキシドヒドロクロリドなどがある。抗潰瘍剤には、例えばメトクロプラミド及びＬ−ヒスチジンモノヒドロクロリドなどがある。抗うつ薬には、イミプラミン、クロミプラミン、ノキシプチリン及びフェネルジンスルフェートなどがある。抗アレルギー性薬剤には、とりわけジフェンヒドラミンヒドロクロリド、クロルフェニラミンマレエート、トリペレナミンヒドロクロリド、メトジラジンヒドロクロリド、クレミゾールヒドロクロリド、ジフェニルピラリンヒドロクロリド及びメトキシフェナミンヒドロクロリドなどがある。強心薬には、とりわけトランス−ｐ−オキソカンファー、テオフィロール、アミノフィリン及びエチレフリンヒドロクロリドなどがある。抗不整脈剤には、例えばプロプラノロールヒドロクロリド、アルプレノロールヒドロクロリド、ブフェトロールヒドロクロリド及びオキシプレノロールヒドロクロリドなどがある。血管拡張薬には、とりわけオキシフェドリンヒドロクロリド、ジルチアゼムヒドロクロリド、トラゾリンヒドロクロリド、ヘキソベンジン及びバメタンスルフェートなどがある。抗高血圧薬には、とりわけヘキサメトニウムブロミド、ペントリニウム、メカムルアミンヒドロクロリド、エカラジンヒドロクロリド及びクロニジンヒドロクロリドなどがある。糖尿病薬には、ソジウムグリミジン、グリピジド、フェンホルミンヒドロクロリド、ブホルミンヒドロクロリド及びメトホルミンなどがある。抗凝血剤には、とりわけソジウムヘパリン及びソジウムシトレートなどがある。止血剤には、とりわけトロンボプラスチン、トロンビン、メナジオンソジウムビスルフェート、アセトメナフトン、ε−アミノ−カプロン酸、トラネキサム酸、カルバゾクロムソジウムスルフォネート及びアドレノクロムモノアミノグアニジンメタンスルホネートなどがある。抗結核薬には、イソニアジド、エタンブトール及びソジウムｐ−アミノサリシレートなどがある。ホルモン薬としては、プレドニゾロンスクシネート、プレドニゾロンソジウムホスフェート、デキサメタゾンソジウムスルフェート、ベタメタゾンソジウムホスフェート、ヘキセストロールホスフェート、ヘキセストロールアセテート及びメチマゾールが例示される。麻薬拮抗薬には、とりわけレバロファンタートレート、ナロルフィンヒドロクロリド及びナロキソンヒドロクロリドなどがある。もし活性物質が例えばＧＣＳＦであるならば、ジスルフィド結合を含有するスペーサー化合物を有するポリマーに結合できる。この場合、ジスルフィド結合は、ＧＣＳＦのポリペプチド鎖における位置１７でのシステインの埋め込みチオール基で形成できる。活性物質がＬＨＲＨ類似体である時には、ＡＮＴＩＤＥ又はＡＮＴＩＤＥの類似体でよい。ＡＮＴＩＤＥは、Ｌ−アミノ酸残基３個の他に多数の未変性及び／又はＤ−アミノ酸を含有する線状デカペプチドである。そのＮ末端はアセチル化されており、Ｃ末端はアミド化されている。ＡＮＴＩＤＥは、以下の配列を有する：Ｎ−Ａｃ−Ｄ−Ｎａｌ（２）、Ｄ−Ｐｈｅ（ｐＣｌ）、Ｄ−Ｐａｌ（３）、Ｓｅｒ、Ｌｙｓ（Ｎｉｃ）、Ｄ−Ｌｙｓ（Ｎｉｃ）、Ｌｅｕ、Ｌｙｓ（ｉＰｒ）、Ｐｒｏ、Ｄ−Ａｌａ−ＮＨ₂〔式中、Ｎａｌ（２）は３−（２−ナフチル）アラニンを表し；Ｐｈｅ（ｐ−Ｃｌ）は３−（４−クロロフェニル）アラニンを表し：Ｐａｌ（３）は３−（３−ピリジル）アラニンを表し；Ｌｙｓ（Ｎｉｃ）はＮ− ニコチノイルリシンを表し；Ｌｙｓ−（ｉＰｒ）はＮ−イソプロピルリシンを表す〕。ＡＮＴＩＤＥ−１では、残基６はＤ−ＬｙｓであってＤ−Ｌｙｓ（Ｎｉｃ）ではなく；ＡＮＴＩＤＥ−２では、残基５はＬｙｓであってＬｙｓ（Ｎｉｃ）ではなく；そしてＡＮＴＩＤＥ−３では、残基８はＬｙｓであってＬｙｓ（ｉＰｒ）ではない。活性物質がＬＨＲＨ類似体である時には、ヒストレリン、Ｄ−Ｌｙｓ₆−ＬＨＲＨ、Ｄ−Ｌｙｓ₆−ＬＨＲＨ−エチルアミド又はこれらの物質の類似体でもよい。スペーサー化合物Ｑ及びＱ’は任意である。これらが不存在の時には、キャリアＶ及び／又は活性物質Ａは、直接共有結合によりポリマーＰに結合される。これらは、ＶＢ₁₂複合体の内因子親和性を向上するか、Ｖ及び／又はポリマーＰを有するＡとの間の立体相互作用から生じるキャリア、Ｖ及び／又は活性物質Ａの結合における問題を克服するためか、複合体におけるＡの生物活性を増加するために導入される。また、スペーサー化合物は、各末端に選択された官能基を有する二官能化合物である架橋剤としての役割を果たして、ポリマー上及びＶＢ₁₂キャリア分子上並びに／又は薬学的に活性な物質上にに位置する適当な官能基と反応してもよい。スペーサー化合物Ｑ又はＱ’は、好ましくは任意に置換した飽和又は不飽和分岐又は線状Ｃ₁〜Ｃ₅₀アルキレン、シクロアルキレン若しくは芳香族基であって前記鎖内の一つ以上の炭素が任意にＮ、Ｏ又はＳで置換されており、且つ任意の置換基がカルボニル、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ及び他の基から選択されるものを含んでなる。医薬品（Ａ）又はキャリア（Ｖ）のポリマーマトリックス（Ｐ）への接合に適当な延長スペーサーには、ジスクシンイミジルスベレート（ＤＳＳ）、ビス（スルホスクシンイミジル）スベレート（ＢＳＳ）、エチレングリコールビス（スクシンイミジルスクシネート）（ＥＧＳ）、エチレングリコールビス（スルホスクシンイミジルスクシネート）（スルホ−ＥＧＳ）、ｐ−アミノフェニル酢酸、ジチオビス（スクシンイミジルプロピオネート）（ＤＳＰ）、３，３’−ジチオビス（スルホスクシンイミジルプロピオネート）（ＤＴＳＳＰ）、ジスクシンイミジルタータレート（ＤＳＴ）、ジスルホスクシンイミジルタータレート（スルホ −ＤＳＴ）、ビス〔２−（スクシンイミドオキシカルボニルオキシ）−エチレン〕スルホン（ＢＳＯＣＯＥＳ）、ビス〔２−（スルホスクシンイミドオキシカルボニルオキシ）−エチレン〕スルホン（スルホ−ＢＳＯＣＯＥＳ）、ジメチルアジピイミデート・２ＨＣｌ（ＤＭＡ）、ジメチルピメルイミデート・２ＨＣｌ（ＤＭＰ）及びジメチルスベルイミデート・２ＨＣｌ（ＤＭＳ）などがある。チオール開裂性生分解性スペーサー又はリンカーの調製に使用するのに適当な架橋剤には、Ｎ−スクシンイミジル３−（２−ピリジルジチオ）プロピオネート（ＳＰＤＰ）、イミノチオラン、スルホスクシンシイミジル−６−〔３−（２− ピリジルジチオ）プロピオンアミド〕−ヘキサノエート（スルホ−ＬＣ−ＳＰＤＰ）、スクシンイミジル−６−〔３−（２−ピリジルジチオ）プロピオンアミド〕−ヘキサノエート（ＬＣ−ＳＰＤＰ）、スルホスクシンイミジル６−〔α−メチル−α−（２−ピリジルジチオ）トルアミド〕−ヘキサノエート（スルホ−ＬＣ−ＳＭＰＴ）、１，４−ジ〔３’−（２’−ピリジルジチオ）プロピオンアミド〕−ブタン（ＤＰＤＰＢ）、４−スクシンイミジルオキシカルボニル−α−メチル−α−（２−ピリジルジチオ）−トルエン（ＳＭＰＴ）及びジメチル３，３ ’ジチオビスプロピオンイミデート・２ＨＣｌ（ＤＴＢＰ）などがある。式中、ｎ、複合体におけるＶの平均モル置換比は、１．０〜約１０の数である。好ましくは、ｎは、１．０〜１．２である。ポリマーは、一Ｖキャリア分子に結合するのが理想的であるが、ポリマーのサイズ及び／又は構造がはっきりしないので、数ｎは、統計的平均値である。また、式において、ｍ、複合体におけるＡの平均モル置換比は、少なくとも１．０〜約１０００の数を表す。活性成分の吸収を増幅するためには、ｍはできるだけ大きく、理想的には約１０〜１００でなければならない。また、ｍも統計的平均値であり、そしてＰのポリマー構造が変動するので、種々の数の活性分子（Ａ）がポリマーに結合するであろう。本発明は、複数の活性物質をポリマーに結合して含んでなる複合体に関する。ポリマーはＶＢ₁₂分子又はその類似体である少なくとも一つのキャリア分子に結合しており、キャリアが脊椎動物においてＶＢ₁₂の吸収及び輸送に必要な結合反応を受ける能力及び活性物質の活性は、接合又は活性物質のポリマーからの生体放出後も実質的に維持される。一般式（Ｖ−Ｑ）_n−Ｐ−（Ｑ’−Ａ）_m （式中、Ｖ、Ｑ、Ｐ、Ｑ’、Ａ、ｎ及びｍは前記した通りである）で表される複合体は、以下の方法のうちの一つで調製される：ａ）ＡとＰとを反応させて中間体複合体を形成後、前記中間体複合体とＡとを反応させる方法；ｂ）ＶとＰとを反応させて中間体複合体を形成後、前記中間体複合体とＡとを反応させる方法；ｃ）工程ａ）又はｂ）において、他の反応体との結合の前に、Ｖ、Ｐ又はＡの一つ以上を変更して化学結合を形成できる少なくとも一個の官能基を提供する方法；又はｄ）他の反応体との結合の前に、Ｖ、Ｐ又はＡの１つ又は２つとＱ及び／又はＱ’とを反応させる方法。一般的には、前記方法は、以下の工程の一つ以上を含んでなることができる：ａ）活性物質をポリマーと反応させて前記複合体を形成する工程；ｂ）活性物質を化学的に変更して化学結合を形成できる少なくとも一つの官能基を形成し、活性物質とポリマーを反応させて前記複合体を形成する工程；ｃ）キャリアを化学的に変更して化学結合を形成できる少なくとも一つの官能基を形成し、キャリアとポリマーを反応させて前記複合体を形成する工程；ｄ）活性物質とポリマーを化学的に変更して化学結合を形成できる官能基を形成し、活性物質とポリマーを反応させて前記複合体を形成する工程；ｅ）活性物質を少なくとも一種の架橋剤と反応させ、そして活性物質をポリマーと反応させて前記複合体を形成する工程；ｆ）キャリアを少なくとも一種の架橋剤と反応させ、そしてポリマーとキャリアを反応させて前記複合体を形成する工程；ｇ）活性物質とポリマーを少なくとも一種の架橋剤と反応させ、そして活性物質とポリマーを反応させて前記複合体を形成する工程；ｈ）活性物質を直接高分子支持体と反応させて、活性物質の複数の分子をポリマーに結合して含有している中間体を形成し、そして続いてポリマー活性物質中間体を一つ以上のキャリア分子に結合する工程；ｉ）少なくとも一つのキャリア分子を高分子支持体に直接結合してキャリアの少なくとも一分子をポリマーに結合して含有する中間体を形成し、そして続いてポリマー−キャリア中間体を活性物質の複数の分子と反応させる工程。また、本発明によれば、ポリマー支持体を変更して直接活性物質と反応するか、化学的に変更した形態の活性物質と反応できる官能基を導入する方法も提供される。得られたポリマー活性物質中間体は、活性物質の一つ以上の分子を含有しており、前記中間体はキャリアに結合して活性物質を増幅デリバリーできる複合体を得るのに適当である。本発明の一実施態様では、医薬品又はキャリアをポリマーに接合している結合は、ジスルフィド結合である。本発明のさらなる実施態様では、医薬品又はキャリアをポリマーに接合している結合は、エステル結合である。さらに別の実施態様では、医薬品又はキャリアをポリマーに接合している結合は、γ−グルタミル −ε−リシン結合である。さらに別の実施態様では、医薬品又はキャリアをポリマーに接合している結合は、ジアゾ結合である。本発明の好ましい実施態様では、ＧＣＳＦの複数の分子をポリマーの（ジチオピリジル−プロピオンアミド）ドデシルアミン誘導体との反応によりジスルフィド結合を介して結合して含んでなる複合体が提供される。本発明の別の好ましい実施態様では、ＧＣＳＦの複数の分子をジスルフィド結合を介してポリマーの（ジチオピリジル−プロピオンアミド）−ドデシルスベリルヘキシル誘導体に結合して含んでなる複合体か提供される。ポリマーマトリックスへの接合に適当であるＡＮＴＩＤＥの以下の３種の類似体（ＬＨＲＨ拮抗体）を合成できることが分かった：Ｎ−Ａｃ−Ｄ−Ｎａｌ（２）、Ｄ−Ｐｈｅ（ｐＣｌ）、Ｄ−Ｐａｌ（３）、Ｓｅｒ、Ｌｙｓ（Ｎｉｃ）、Ｄ−Ｌｙｓ、Ｌｅｕ、Ｌｙｓ（ｉＰｒ）、Ｐｒｏ、Ｄ −Ａｌａ−ＮＨ₂（Ｄ−Ｌｙｓ₆ＡＮＴＩＤＥ又はＡＮＴＩＤＥ−１）；Ｎ−Ａｃ−Ｄ−Ｎａｌ（２）、Ｄ−Ｐｈｅ（ｐＣｌ）、Ｄ−Ｐａｌ（３）、Ｓｅｒ、Ｌｙｓ、Ｄ−Ｌｙｓ（Ｎｉｃ）、Ｌｅｕ、Ｌｙｓ（ｉＰｒ）、Ｐｒｏ、Ｄ −Ａｌａ−ＮＨ₂（Ｌｙｓ５−ＡＮＴＩＤＥ，又はＡＮＴＩＤＥ−２）；及びＮ−Ａｃ−Ｄ−Ｎａｌ（２）、Ｄ−Ｐｈｅ（ｐＣｌ）、Ｄ−Ｐａｌ（３）、Ｓｅｒ、Ｌｙｓ（Ｎｉｃ）、Ｄ−Ｌｙｓ（Ｎｉｃ）、Ｌｅｕ、Ｌｙｓ、Ｐｒｏ、Ｄ −Ａｌａ−ＮＨ₂（Ｌｙｓ₈ＡＮＴＩＤＥ又はＡＮＴＩＤＥ−３）。また、本発明によれば、上記した複合体を、当該技術分野において周知であり、そして例えばＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＳｃｉｅｎｃｅ（ＭａｃｋＰｕｂｌｉｓｈｉｎｇＣｏｍｐａｎｙ、第１０版、引用することにより本明細書の開示の一部とされる）に記載されているような薬学的に許容されるキャリア又は賦形剤とともに含んでなる医薬組成物が提供される。組成物は、例えば、カプセル、錠剤、緩効性投与剤型、エリキシル剤、ゲル、ペースト若しくは腸溶性皮膜投与剤型、又は当該技術分野において公知のいずれか他の適当な投与剤型でよい。本発明による複合体及び組成物は、任意に一種以上のキャリア及び／又は賦形剤と関連させてヒト又は動物対象に投与できる。投与の態様は本発明には重要ではなく、非経口（静脈内、筋内又は器官内注射）、経口、経皮、膣、肛門、又は当該技術分野において公知の他の投与経路などがある。疾病の治療に関して、本発明に係る複合体又は化合物の治療に効果的な量は、個々の疾病状態を治療できる量である。効果的な量は、治療される疾病の性質、担当医師又は獣医の判断並びに対象の年齢、体重及び／又は性別により異なるであろう。一例を挙げれば、本発明に係る複合体組成物の効果的な量は、本発明の複合体を１ｎｇ〜１０ｇ含んでなることができる。本発明は、ペプチド医薬品の投与に反応を示すいずれの疾病状態の治療にも適用できる。上記したような複合体、好ましくは医薬組成物の形態の複合体を対象に対して治療に効果的な量を投与することを含んでなる疾病の治療方法も、本発明の一部分である。本発明のさらなる態様は、薬剤の製造のための本明細書に記載の複合体の使用及びヒト及び動物への投与のための本明細書に記載の複合体の使用に関する。実施例１：多リシンポリマー１（ＭＬＰ１）の合成一般式（Ｇｌｙ₄−Ｌｙｓ₂−Ｓｅｒ₂−Ｌｙｓ）₅−Ａｌａ−ＣＯＯＨで表される多リシンポリマー（ＭＬＰ１）を、ＡｐｐｌｉｅｄＢｉｏｓｙｓｔｅｍｓペプチドシンセサイザーにより合成した。より正確には、このポリマーは、（Ｇｌｙ₄−Ｌｙｓ₂−Ｓｅｒ₂−Ｌｙｓ）₄（Ｇｌｙ₄−Ｌｙｓ₂−Ｓｅｒ₂−Ｌｙｓ）− Ａｌａ−ＣＯＯＨとして表すことができる。式（Ｇｌｙ₄−Ｌｙｓ₂−Ｓｅｒ₂−Ｌｙｓ）₅−Ａｌａ−ＣＯＯＨは、以下のように構造をより正確に表すことができる：もし必要ならば、グリシン上の末端アミノ基を、さらに化学的に変更できる。実施例２：多リシンポリマー２（ＭＬＰ２）の合成一般式（Ｇｌｙ₁₆−Ｌｙｓ₈−Ｌｙｓ₄−Ｈｉｓ₄−Ｇｌｕ₄−Ｌｙｓ₂−Ｌｙｓ）−Ｇｌｙ₅−Ｃｙｓ−ＣＯＯＨで表される多リシンポリマー（ＭＬＰ２）を、ＡｐｐｌｉｅｄＢｉｏｓｙｓｔｅｍｓペプチドシンセサイザーにより合成した。より正確には、この構造は以下のように表すことができる：実施例３：ｅＶＢ₁₂カルボキシレートのアジピル−ヒドラジド誘導体の製造ｅＶＢ₁₂カルボキシレートのアジピル−ヒドラジド誘導体を調製し、ＥＤＡＣとの反応によりポリマーの末端カルボキシル基へ接合した。使用されるアジピル −ヒドラジド誘導体は、以下の（簡略化した）化学構造により表すことができる：アジピル−ヒドラジド−ｅＶＢ₁₂（＝ｅＶＢ₁₂−ＣＯＮＨＮＨＣＯ（ＣＨ₂）₄ＣＯＮＨＮＨ₂）この試薬は、ＥＤＡＣを酸と２０倍過剰のアジピルヒドラジドとの混合物に添加することにより、ｅＶＢ₁₂カルボキシレートから一工程で容易に調製された；即ち、２０当量アジピルヒドラジド eVB₁₂CO₂H→eVB₁₂CONHNHCO(CH₂)₄CONHNH₂ EDAC 実施例４：非開裂性ホモ二官能性架橋剤を用いたポリマー−ＡＮＴＩＤＥ接合体の形成以前の実験では、ＡＮＴＩＤＥ−１及びＡＮＴＩＤＥ−３とＶＢ₁₂との間の直接結合により、ＡＮＴＩＤＥと比較して生物活性が大きく減少した接合体が生成した。この接合法を用いたＶＢ₁₂のＡＮＴＩＤＥに対する近接により、ＡＮＴＩＤＥのＬＨＲＨレセプターへの結合が立体障害を受ける。直接結合を用いた場合に起きる可能性がある立体効果を減少させるために、二官能非生分解性リンカーを用いて２つのポリマーとＡＮＴＩＤＥ−１及び３との間に共有結合複合体を生成する必要がある。一例として、ＡＮＴＩＤＥ−１又はＡＮＴＩＤＥ−３を１．５モル過剰のジスクシンイミジルスベレート（ＤＳＳ）と室温（ＲＴ）で１０分間反応させた。次に、ＭＬＰ１又はＭＬＰ２を添加し、反応を一晩進行させた。接合した物質を、酢酸１０％中ＳｅｐｈａｄｅｘＧ−２５を用いたクロマトグラフィーに附した後逆相ＨＰＬＣ（ＲＰ−ＨＰＬＣ）に附して精製した。ポリマー−アニリド−ＡＮＴＩＤＥ−１及びＡＮＴＩＤＥ−３接合体を、ＥＤＡＣ／ＮＨＳを用いたＭＬＰ１又はＭＬＰ２とｐ −アミノフェニル酢酸との反応により形成した。ポリマー−アニリドを、次にＤＳＳを用いて、ＡＮＴＩＤＥ−１及びＡＮＴＩＤＥ−３に接合した。この接合物質を、１０％酢酸中Ｇ−２５クロマトグラフィーに附した後ＲＰ−ＨＰＬＣに附して精製した。アジピル−ヒドラジジル−「ｅ」ＶＢ₁₂とポリマーＡＮＴＩＤＥ複合体とをＥＤＡＣを用いて反応させることにより、「ｅ」ＶＢ₁₂をポリマーＡＮＴＩＤＥに結合した。反応生成物を、ＲＰ−ＨＰＬＣにより精製した。実施例５：チオール開裂性架橋剤を用いたＭＬＰ−ＡＮＴＩＤＥ接合体の形成共有結合リンカーが、生体内において恐らく血清中のグルタチオンにより還元されるであろう生分解性ジスルフィド結合を含む接合体も調製した。簡単に述べれば、ＭＬＰ１又はＭＬＰ２を、Ｎ−スクシンイミジル３−（２−ピリジルジチオ）プロピオネート（ＳＰＤＰ）と反応させた。ジチオピリジル−ＭＬＰ（ＤＴＰ−ＭＬＰ）生成物を、ＲＰ−ＨＰＬＣにより精製した。遊離チオールを、ＳＰＤＰとの反応によりＡＮＴＩＤＥ−１上に導入した。次に、ジチオピリジル基をメルカプト−エタノールで還元し、生成物をＲＰ−ＨＰＬＣにより精製した。同様に、遊離チオールを、イミノチオランとの反応によりＡＮＴＩＤＥ−３に導入した。チオール化生成物（ＳＨ−ＨＮ⁺ＡＮＴＩＤＥ−３）を、ＲＰ−ＨＰＬＣにより精製した。ジスルフィド結合ＭＬＰ−ＡＮＴＩＤＥ−１及びＭＬＰ−ＡＮＴＩＤＥ−２接合体の形成は、チオール化ＡＮＴＩＤＥ誘導体とＤＴＰ−ＭＬＰとを２．５％酢酸中２４時間反応させることにより達成された。接合物質は、ＳｅｐｈａｄｅｘＧ−２５クロマトグラフィーに附した後ＲＰ−ＨＰＬＣに附して精製した。アジピル−ヒドラジジル−「ｅ」ＶＢ₁₂とポリマー−ＡＮＴＩＤＥ複合体とをＥＤＡＣを用いて反応させることにより、ＶＢ₁₂をポリマー−ＡＮＴＩＤＥ複合体に結合した。反応生成物を、ＲＰ−ＨＰＬＣにより精製した。実施例６：チオール開裂性架橋剤を用いたＶＢ₁₂−ＡＮＴＩＤＥ−リシル−ポリグルタメート接合体の形成薬剤の多コピーを一分子以上のＶＢ₁₂が接合した高分子主鎖に結合することにより、ＶＢ₁₂輸送系により吸収されることができる薬剤又はその類似体の量を増加することが望ましい。このための一つの方法として、イミノチオール化ＡＮＴＩＤＥ−１又はＤＬＥＡ（ＳＨ−ＨＮ⁺ＡＮＴＩＤＥ−１／ＤＬＥＡ）、チオール化ＶＢ₁₂誘導体及びＤＴＰ−リシルポリグルタメートを用いたこのようなＶＢ₁₂ −薬剤−ポリマー複合体の形成が挙げられる。第二の方法では、ＶＢ₁₂−薬剤 −複合体を、３工程、即ち、（ｉ）多糖類デキストランをポリ（アミノヘキシル）デキストランに転化する工程、（ｉｉ）この物質を少量のＶＢ₁₂スクシンイミジルエステル及び過剰量のＳＰＤＰと反応させて〔ＤＴＰ−ヘキシル〕_x−デキストラン−〔ヘキシル−ＶＢ₁₂〕_y誘導体（式中、ｘ＞＞ｙ）を形成する工程及び（ｉｉｉ）この物質をチオール化ペプチド（これらの例ではイミノチオール化ＡＮＴＩＤＥ−１又はＤＬＥＡ）と反応させて〔ペプチド−ジチオヘキシル〕_z −デキストラン−〔ヘキシル−ＶＢ₁₂〕_y誘導体（式中、ｚ＞ｙ）を形成する工程により形成する。ａ）ＤＴＰ−リシル−ポリグルタメートの形成ポリグルタメート（１００ｍｇ）（ＭＷ６４，６００〜７０，０００；Ｓｉｇｍａ）を、ＥＤＡＣ（１００ｍｇ）及びＮＨＳ（アセトン中５０ｍｇ）と、室温で１０分間反応させた。リシン（１％ＮａＨＣＯ₃４ｍｌ中４００ｍｇ）を添加して、一晩（Ｏ／Ｎ）反応させた。生成物であるリシル−ポリグルタメート（ＬＰＧ）を、ＤＷに対してエクステンシブ透析により精製した後、凍結乾燥した。ＬＰＧのジチオピリジル誘導体を、ジチオピリジル−プロピオン酸（５０ｍｇ）とＯ−（Ｎ−スクシンイミジル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボーレート（ＴＳＴＵ）（１００ｍｇ）及びＮ−エチルジイソプロピルアミン（１００ｍｇ；ＤＩＥＡ）とをＤＭＦ中で１時間反応させることにより得た。このようにして形成されたスクシンイミジルエステルを、ＬＰＧ１００ｍｇを２％ＮａＨＣＯ₃４ｍｌに溶解した溶液に直接添加した。反応をＯ／Ｎ進行させた後、生成物（ＤＴＰ−ＬＰＧ）を、ＤＷに対してエグゾーステブ透析して精製後、凍結乾燥した。ｂ）イミノチオール化ＡＮＴＩＤＥ−１の調製ＡＮＴＩＤＥ−１（２０ｍｇ）を、ＥＤＴＡ５ｍｇ＋ＤＴＴ５ｍｇ含有ＤＭＦに５％ＤＩＥＡ３００μｌを添加したものに溶解し、これをアルゴン下で脱気した。イミノチオラン（ＤＩＥＡ／ＤＭＦ５０μｌ＋ホウ酸緩衝液５０μｌ中２０ｍｇ、１００ｍＭ、ｐＨ８．２）を添加し、６０分間反応した後、ＲＰ−ＨＰＬＣによる精製及び凍結乾燥を行った。ｃ）イミノチオール化アミノエチル−ＶＢ₁₂の調製アミノエチル「ｅ」ＶＢ₁₂（２０ｍｇ）を、ＥＤＴＡ５ｍｇ＋ＤＴＴ５ｍｇ含有ＤＭＦに５％ＤＩＥＡ３００μｌを添加したものに溶解し、これをアルゴン下で脱気した。イミノチオラン（ＤＩＥＡ／ＤＭＦ５０μｌ＋ホウ酸緩衝液５０μ ｌ中２０ｍｇ、１００ｍＭ、ｐＨ８．２）を添加し、６０分間反応した後、ＲＰ −ＨＰＬＣによる精製及び凍結乾燥を行った。ｄ）イミノチオール化ＤＬＥＡの調製ＤＬＥＡ（１０ｍｇ）を、ＥＤＴＡ５ｍｇ＋ＤＴＴ５ｍｇ含有ＤＭＦに５％ＤＩＥＡ３００μｌを添加したものに溶解し、これをアルゴン下で脱気した。イミノチオラン（ＤＩＥＡ／ＤＭＦ５０μｌ＋ホウ酸緩衝液５０μｌ中２０ｍｇ、１００ｍＭ、ｐＨ８．２）を添加し、６０分間反応した後、ＲＰ−ＨＰＬＣによる精製及び凍結乾燥を行った。ｅ）ＶＢ₁₂−ＡＮＴＩＤＥ−リシル−ポリグルタメートの形成ＤＴＰ−ＬＰＧを、ＤＷに２０ｍｇ／ｍｌで溶解した。イミノチオール化−アミノエチル−ＶＢ₁₂をＤＷに５ｍｇ／ｍｌで溶解し、ＤＴＰ−ＬＰＧ（Ｗ／Ｗ：１：２０）に添加し、ＲＴで２０分間反応させた後、攪拌しながらイミノチオール化−ＡＮＴＩＤＥ−１（ＤＷ中５０ｍｇ／ｍｌ）を滴下して添加した。反応混合物を、トリス・ＨＣＬｐＨ７．０及び酢酸ナトリウムｐＨ５．５を添加することにより、ｐＨ６．５〜７．０に保った。反応を一晩進行させた後、生成物を、透析により精製し、その後凍結乾燥した。生成物の組成をアミノ酸分析により測定したところ、ＡＮＴＩＤＥ−１：リシン：グルタミン＝１：５：２１、即ち、ＡＮＴＩＤＥがおよそ２５重量％であった。ｆ）ＶＢ₁₂−ＤＬＥＡ−リシル−ポリグルタメートの形成ＤＴＰ−ＬＰＧを、ＤＷに２０ｍｇ／ｍｌで溶解した。イミノチオール化−アミノエチル−ＶＢ₁₂をＤＷに５ｍｇ／ｍｌで溶解し、ＤＴＰ−ＬＰＧ（Ｗ／Ｗ：１：２０）に添加し、ＲＴで２０分間反応させた後、攪拌しながらイミノチオール化−ＤＬＥＡ−１（ＤＷ中５０ｍｇ／ｍｌ）を滴下して添加した。反応混合物を、トリス・ＨＣＬｐＨ７．０及び酢酸ナトリウムｐＨ５．５を添加することにより、ｐＨ６．５〜７．０に保った。反応を一晩進行させた後、生成物を、透析により精製し、その後凍結乾燥した。生成物の組成をアミノ酸分析により測定したところ、ＤＬＥＡ−１：リシン：グルタミン＝１：３：１６、即ち、ＤＬＥＡがおよそ２８重量％であった。ｇ）ポリ（アミノヘキシル）−デキストランの形成デキストラン（ＤｅｘｔｒａｎＴ７０、分子量７０，０００、Ｐｈａｒｍａｃｉａ）２ｇを蒸留水２０ｍｌに溶解して調製した溶液を室温で攪拌し、過ヨウ素酸ナトリウム（２．４ｇ）を水（２５ｍｌ）に溶解して調製した溶液を添加した。反応混合物を４時間攪拌し、過剰の過ヨウ素酸塩を、グリセロール５００μ ｌの添加により除去した。反応混合物を、ＭｉｌｌｉＱろ過水２ｘ５リットルに対して４℃で２４時間透析した。保持物（リテンテート）を凍結乾燥して、白色粉末状の酸化デキストラン１．８ｇを得た。この物質の試料（２５０ｍｇ）を、酢酸緩衝液（２００ｍＭ、ｐＨ５）１０ｍｌ中で穏やかに加熱しながら溶解し、１，６−ジアミノヘキサン（１００ｍｇ／ｍｌ、ｐＨ７溶液５ｍｌ）を添加し、溶液を室温で３時間攪拌した。ソジウムシアノボロヒドリド（２ｘ１００ｍｇ）を添加し、反応混合物を１時間放置した。最後に、ソジウムボロヒドリド（１００ｍｇ）を添加した。総反応時間５時間に達した後、溶液を透析管に移して、ＭｉｌｌｉＱろ過水２×２リットルに対して４℃で透析し、保持物を凍結乾燥して、ポリ（アミノヘキシル）−デキストラン１８０ｍｇを得た。生成物のアミン含量をＴＮＢＳアッセイにより分析したところ、１４％（グルコース１モル当りのアミンのモル％）であり、この値はポリマー鎖一つ当り遊離アミン基約５０個に相当する。上記した操作を、最初の初期酸化工程においてデキストラン１ｇと過ヨウ素酸ナトリウム２ｇとを用いて反復した場合、最終生成物のアミン含量は３２％であった。上記した操作を、第二工程において酸化デキストラン１２５ｍｇと１００ｍｇ／ｍｌ１，６−ジアミノヘキサン溶液４ｍｌとを用いて反復した場合、最終生成物のアミン含量は２４％であった。上記した操作を、第二工程においてソジウムボロヒドリドのみを用いて反復した場合、最終生成物のアミン含量は１１％であった。ｈ）〔ＤＴＰ−ヘキシル〕_x−デキストラン−〔ヘキシル−ＮＨＣＯ−ＶＢ₁₂ 〕_yの形成調製１：ポリ（アミノヘキシル）−デキストラン（５０ｍｇ、アミン含量１４％）の試料を、ホウ酸緩衝液（１００ｍｍｏｌ、ｐＨ８）とジオキサン（１ｍｌ）の３ｍｌに溶解した。得られた溶液を室温で攪拌し、ｅＶＢ₁₂カルボキシレートのＮ−ヒドロキシスクシンイミジルエステル（０．５ｍｇ）の試料を水（１００μｌ）に添加したものを添加した。１５分後、ＳＰＤＰ（９ｍｇ）をジオキサン１００μｌに溶解して調製した溶液を添加した。反応混合物を室温で６０分間攪拌し、そして１Ｍエチレンジアミン溶液２００μｌを添加することにより未反応ＳＰＤＰを破壊した。変更ポリマーを、Ｇ−２５Ｓｅｐｈａｄｅｘを用いたサイズ排除クロマトグラフィー（５％酢酸で溶離）により、他の試薬から分離した。生成物画分を一緒にし、凍結乾燥して、ＶＢ₁₂／ＤＴＰ変更デキストラン４２ｍｇを淡ピンク粉末として得た。調製２：ＶＢ₁₂でより大きく置換されたポリマーをポリ（アミノヘキシシル） −デキストラン（２０ｍｇ、アミン含量１２％）を用いて調製し、重炭酸緩衝液（１００ｍｍｏｌ、ｐＨ９．５）とジオキサン（１００μｌ）の１ｍｌに溶解した。この溶液を、室温で攪拌し、ＳＰＤＰ（２ｘ３．５ｍｇ）をジオキサン１００μｌに添加したものを添加した。６０分後、ｅＶＢ₁₂カルボキシレートのＮ− ヒドロキシスクシンイミジルエステル（１ｘ０．８ｍｇ、１ｘ１．６ｍｇ）を水（１００μｌ）に添加したものを、２アリコットで添加した。反応混合物を室温で６０分間攪拌し、未反応ＮＨＳエステルを、エチレンジアミン溶液を数滴添加することにより破壊した。変更ポリマーを、Ｇ−２５Ｓｅｐｈａｄｅｘを用いたサイズ排除クロマトグラフィー（５％酢酸で溶離）により、他の試薬から分離した。生成物画分を一緒にし、凍結乾燥して、ＶＢ₁₂／ＤＴＰ変更デキストラン１３ｍｇを暗赤色粉末として得た。ｉ）〔Ａｎｔｉｄｅ１−ジチオヘキシル〕_xデキストラン−〔ヘキシル−ＶＢ₁ ₂ 〕_yの形成〔ＤＴＰ−ヘキシル〕_x−デキストラン−〔ヘキシル−ＮＨＣＯ−ＶＢ₁₂〕_yポリマー（調製１、１５ｍｇ）の溶液を、２００ｍＭ／ｐＨ４酢酸緩衝液（３ｍｌ）に溶解した。Ｎａ₂ＥＤＴＡの結晶を添加し、溶液をアルゴンで脱酸素化した。イミノチオール化ＡＮＴＩＤＥ−１５ｍｇを水（１００μｌ）に溶解して調製した溶液を添加し、反応混合物を室温で３０分間攪拌した。チオール化ペプチド２ｘ１０ｍｇをさらに水（１００μｌ）に添加したものを添加し、得られた溶液を室温で１６時間攪拌した。ペプチド接合ポリマーを、Ｇ−２５Ｓｅｐｈａｄｅｘを用いたサイズ排除クロマトグラフィー（５％酢酸で溶離）により、他の試薬から分離した。生成物画分を一緒にし、凍結乾燥して、ＶＢ₁₂／ＤＴＰ変更デキストラン１９．５ｍｇを薄ピンク色粉末として得た。ポリマーのペプチド含量をアミノ酸分析により測定したところ２０重量％であり、ＶＢ₁₂含量をＵＶ分析及び内因子結合アッセイにより測定したところ１重量％であった。ｊ）〔ＤＬＥＡ−ジチオヘキシル〕_xデキストラン−〔ヘキシル−ＶＢ₁₂〕_yの形成〔ＤＴＰ−ヘキシル〕_x−デキストラン−〔ヘキシルＮＨＣＯ−ＶＢ₁₂〕_yポリマー（調製２、１０ｍｇ）の溶液を、２００ｍＭ／ｐＨ４酢酸緩衝液（２．５ｍｌ）に溶解した。Ｎａ₂ＥＤＴＡの結晶を添加し、溶液をアルゴンで脱酸素化した。イミノチオール化ＤＬＥＡ５ｍｇを水（１００μｌ）に溶解して調製した溶液を添加し、反応混合物を３０分間攪拌した。チオール化ペプチド５ｍｇをさらに水（１００μｌ）に添加したものを添加し、得られた溶液を室温で１６時間攪拌した。ペプチド接合ポリマーを、Ｇ−２５Ｓｅｐｈａｄｅｘを用いたサイズ排除クロマトグラフィー（５％酢酸で溶離）により、他の試薬から分離した。生成物画分を一緒にし、凍結乾燥して、ＶＢ₁₂／ＤＴＰ変更デキストラン５ｍｇをピンク色粉末として得た。ペプチド含量をアミノ酸分析により測定したところ１４重量％であり、ＶＢ₁₂含量をＵＶ分析及び内因子結合アッセイにより測定したところ２重量％であった。請求の範囲１．一般式（Ｖ−Ｑ）_n−Ｐ−（Ｑ’−Ａ）_m （式中、ＶはビタミンＢ₁₂又はその類似体から選択される天然内因子（ＩＦ）に結合するキャリアであり；ｎは複合体におけるＶのモル置換比であって、１．０〜約１０の数であり；Ｐは薬学的に許容されるポリマーであり；Ａは薬学的に活性な物質であり；ｍは複合体におけるＡのモル置換比であって、１．０を超え約１０００以下の数であり；Ｑ及びＱ’は独立して共有結合であるか、共有結合によりＶ、Ｐ及びＡを結合しているスペーサー化合物である）で表される複合体。２．Ｑ及びＱ’の少なくとも一つは、生分解性部分を含むスペーサー化合物である請求の範囲第１項に記載の複合体。３．前記生分解性部分が、ジスルフィド結合、エステル結合、γ−グルタミル −ε−リシン結合又はジアゾ結合から選択される請求の範囲第２項に記載の複合体。４．ｎが１．０〜約１．２であり、ｍが２〜約２００である請求の範囲第１項に記載の複合体。５．ｎが１．０〜約１．２であり、ｍが１０〜１００である請求の範囲第１項に記載の複合体。６．Ｐが生分解性ポリマーである請求の範囲第１項に記載の複合体。７．前記生分解性ポリマーが、生分解性炭水化物ポリマー又はアミノ酸のポリマーから選択される請求の範囲第６項に記載の複合体。８．前記ポリマーが非生分解性である請求の範囲第１項に記載の複合体。９．前記非生分解性ポリマーが、活性物質への共有結合用生分解性側鎖を結合して有している請求の範囲第８項に記載の複合体。１０．前記ポリマーが、デキストラン、イヌリン、セルロース、デンプン及びそれらの誘導体を含んでなる多糖類；コンドロイタンスルフェート、ポリ〔Ｎ− （２−ヒドロキシプロピル）−メタクリルアミド〕及びそれらの誘導体；スチレン−無水マレイン酸コポリマー；ジビニルエーテル−無水マレイン酸コポリマー；ポリリシン、ポリ（グルタミン酸）、ポリ（ヒドロキシプロピルグルタミン）；ポリ（乳酸）；ＰＥＧとリシン又は他のアミノ酸との共有結合により形成された水溶性ポリウレタン；並びに分岐鎖ポリペプチドから選択される請求の範囲第１項に記載の複合体。１１．前記ポリマーが、任意に変更して活性物質の結合のための複数の多官能基を形成した分岐鎖ポリペプチドである請求の範囲第１０項に記載のポリマー。１２．前記ポリマーが、配列：（Ｒ⁵ ₁₆−Ｌｙｓ₈−Ｒ⁴ ₈−Ｌｙｓ₄−Ｒ³ ₄−Ｌｙｓ₂−Ｒ² ₂−Ｌｙｓ）_n−Ｒ¹−ＣＯＯＨ（式中、ｎが１〜１７であり、Ｒ¹が１〜１０アミノ酸のいずれかの配列であり、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴及びＲ⁵は各々独立して０〜６アミノ酸いずれかの配列であるがＲ²、Ｒ³、Ｒ⁴及びＲ⁵の全てが同時に０アミノ酸ではなく、且つ前記ポリマーは（）内のいずれの位置で停止していてもよい）を有している請求の範囲第１１項に記載の複合体。１３．前記ポリマーが、配列（Ｇｌｙ₄−Ｌｙｓ₂−Ｓｅｒ₂−Ｌｙｓ）₅−Ａｌａ−ＣＯＯＨを有している請求の範囲第１２項に記載の複合体。１４．前記ポリマーが、配列（Ｇｌｙ₁₆−Ｌｙｓ₈−Ｌｙｓ₄−Ｈｉｓ₄−Ｇｌｕ₄−Ｌｙｓ₂−Ｌｙｓ）−Ｇｌｙ₅−Ｃｙｓ−ＣＯＯＨを有している請求の範囲第１２項に記載の複合体。１５．前記ポリマーが、ポリ〔Ｎ−２（２−ヒドロキシプロピル）−メタクリルアミド〕である請求の範囲第１０項に記載の複合体。１６．前記スペーサー化合物Ｑ又はＱ’は、任意に置換した飽和又は不飽和分岐又は線状Ｃ₁〜Ｃ₅₀アルキレン、シクロアルキレン若しくは芳香族基であって前記鎖内の一つ以上の炭素が任意にＮ、Ｏ又はＳで置換されており、且つ任意の置換基がカルボニル、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ及び他の基から選択される請求の範囲第１項に記載の複合体。１７．前記スペーサー化合物が、ジスクシンイミジルスベレート（ＤＳＳ）、ビス（スルホスクシンイミジル）スベレート（ＢＳＳ）、エチレングリコールビス（スクシンイミジルスクシネート）（ＥＧＳ）、エチレングリコールビス（スルホスクシンイミジルスクシネート）（スルホ−ＥＧＳ）、ｐ−アミノフェニル酢酸、ジチオビス（スクシンイミジルプロピオネート）（ＤＳＰ）、３，３’− ジチオビス（スルホスクシンイミジルタータレート）（スルホ−ＤＳＴ）、ビス〔（２−スクシンイミドオキシカルボニルオキシ）−エチレン〕スルホン（ＢＳＯＣＯＥＳ）、ビス〔２−（スルホスクシンイミドオキシカルボニルオキシ）− エチレン〕スルホン（スルホ−ＢＳＯＣＯＥＳ）、ビス−（スルホスクシンイミドオキシカルボニルオキシ）−エチレン〕スルホン（スルホ−ＢＳＯＣＯＥＳ）、ジメチルアジピイミデート・２ＨＣｌ（ＤＭＡＡ）、ジメチルピメルイミデート・ＨＣｌ（ＤＭＰ及びジメチルスベルイミデート・２ＨＣｌ（ＤＭＳ）から誘導される請求の範囲第１６項に記載の複合体。１８．前記スペーサー化合物がチオ開裂性である請求の範囲第１６項に記載の複合体。１９．前記チオール開裂性スペーサーが、Ｎ−スクシンイミジル−３−（２− ピリジルジチオ）プロピオネート（ＳＰＤＰ）、イミノチオラン、スルホスクシンイミジル−６−〔３−（２−ピリジルジチオ−プロピオンアミド〕−ヘキサノエート（スルホ−ＬＣ−ＳＰＤＰ）、スクシンイミジル−６−〔３−（２−ピリジルジチオ）−プロピオンアミド〕ヘキサノエート（ＬＣ−ＳＰＤＰ）、スルホスクシンイミジル−６−〔α−メチル−α−（２−ピリジルジチオ）−トルアミド〕−ヘキサノエート（スルホ−ＬＣ−ＳＭＰＴ）、１，４−ジ〔３’−（２’−ピリジルジチオ）プロピオンアミド〕−ブタン（ＤＰＤＰＢ）、４−スクシンイミジル−オキシカルボニル−α−メチル−α−（２ −ピリジルジチオ）トルエン（ＳＭＰＴ）及びジメチル−３，３’−ジチオビスプロピオンイミデート・２ＨＣｌ（ＤＴＢＰ）から誘導される請求の範囲第１８項に記載の複合体。２０．前記活性物質Ａが、生理活性ポリペプチド又はその一部分である請求の範囲第１項に記載の複合体。２１．前記ポリペプチドが、ホルモン、成長因子、インターロイキンである請求の範囲第２０項に記載の複合体。２２．前記ポリペプチドが、ＬＨＲＨ若しくはインターフェロン若しくはそれらの一部分又はそれらの類似体である請求の範囲第２０項に記載の複合体。２３．前記ＬＨＲＨ類似体が、ヒストレリン又はヒストレリンの類似体である請求の範囲第２２項に記載の複合体。２４．前記ＬＨＲＨ類似体が、Ｄ−Ｌｙｓ₆−ＬＨＲＨである請求の範囲第２２項に記載の複合体。２５．前記ＬＨＲＨが、Ｄ−Ｌｙｓ₆−ＬＨＲＨ−エチルアミドである請求の範囲第２２項に記載の複合体。２６．前記ＬＨＲＨ類似体が、ＡＮＴＩＤＥ又はＡＮＴＩＤＥの類似体である請求の範囲第２２項に記載の複合体。２７．前記ＡＮＴＩＤＥ類似体が、Ｄ−Ｌｙｓ₆−ＡＮＴＩＤＥである請求の範囲第２６項に記載の複合体。２８．前記ＡＮＴＩＤＥ類似体が、Ｌｙｓ₈−ＡＮＴＩＤＥである請求の範囲第２６項に記載の複合体。２９．前記ＶＢ₁₂キャリアが、シアノコバラミン、アココバラミン、アデノシルコバラミン、メチルコバラミン、ヒドロキシコバラミン、シアノコバラミン、カルバナリド、５−メトキシルベンジルコバラミン並びに前記類似体の全てのデスジメチル、モノエチルアミド及びメチルアミド類似体だけでなく、補酵素Ｂ１２，５’−デオキシアデノシルコバラミン、クロロコバラミン、スルフィトコバラミン、ニトロコバラミン、チオシアナトコバラミン、５，６−ジクロロベンゾイミダゾール、５−ヒドロキシベンゾイミダゾール、トリメチルベンゾイミダゾール、アデノシルシアノコバラミン、コバラミンラクトン、コバラミンラクタム及びアナリド；エチルアミド、プロピオンアミド；ＶＢ₁₂又はその類似体のモノカルボン酸及びジカルボン酸誘導体：又はアルキル鎖が直接ＣｏＣ共有結合によりキャリア核に結合しているアルキルコバラミンから選択される請求の範囲第１項に記載の複合体。３０．前記キャリアが、ＣｏがＮｉ又はＺｎで置換されているビタミンＢ₁₂類似体である請求の範囲第１項に記載の複合体。３１．前記キャリアが、コリン環が内因子への結合に影響しない置換基で置換されているビタミンＢ₁₂類似体である請求の範囲第２９項に記載の複合体。３２．一般式（Ｖ−Ｑ）_n−Ｐ−（Ｑ’−Ａ）_m （式中、Ｖ、Ｑ、Ｐ、Ｑ’、Ａ、ｎ及びｍは請求項１に記載の通りである）で表される複合体の製造方法であって、前記方法が、ａ）ＡとＰとを反応させて中間体複合体を形成後、前記中間体複合体とＶとを反応させる方法；ｂ）ＶとＰとを反応させて中間体複合体を形成後、前記中間体複合体とＡとを反応させる方法；ｃ）工程ａ）又はｂ）において、他の反応体との結合の前に、Ｖ、Ｐ又はＡの一つ以上を変更して化学結合を形成できる少なくとも一個の官能基を提供する方法；又はｄ）他の反応体との結合の前に、Ｖ、Ｐ又はＡの１つ又は２つとＱ及び／又はＱ’とを反応させる方法、から選択される製造方法。３３．Ｑ及び／又はＱ’が、任意に置換した飽和又は不飽和分岐又は線状Ｃ₁ 〜Ｃ₅₀アルキレン、シクロアルキレン若しくは芳香族基であって前記鎖内の一つ以上の炭素が任意にＮ、Ｏ又はＳで置換されており、且つ任意の置換基がカルボニル、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ及び他の基から選択される請求の範囲第３２項に記載の製造方法。３４．Ｑ’が、ジスルフィド結合を含有している開裂性架橋剤である請求の範囲第３２項に記載の製造方法。３５．前記架橋剤が、ジスクシンイミジルスベレート（ＤＳＳ）、ビス（スルホスクシンイミジル）スベレート（ＢＳＳ）、エチレングリコールビス（スクシンイミジルスクシネート）（ＥＧＳ）、エチレングリコールビス（スルホスクシンイミジルスクシネート）（スルホ−ＥＧＳ）、ｐ−アミノフェニル酢酸、ジチオビス（スクシンイミジルプロピオネート）（ＤＳＰ）、３，３’−ジチオビス（スルホスクシンイミジルプロピオネート）（ＤＴＳＳＰ）、ジスクシンイミジルタータレート（ＤＳＴ）、ジスルホスクシンイミジルタータレート（スルホ− ＤＳＴ）、ビス〔２−（スクシンイミジルオキシカルボニルオキシ）−エチレン〕スルホン（ＢＳＯＣＯＥＳ）、ビス〔２−（スルホスクシンイミドオキシカルボニルオキシ）−エチレン〕スルホン（スルホ−ＢＳＯＣＯＥＳ）、ジメチルアジピイミデート・２ＨＣｌ（ＤＭＡ）、ジメチルピメルイミデート・２ＨＣｌ（ＤＭＰ）及びジメチルスベルイミデート・２ＨＣｌ（ＤＭＳ）から選択される請求の範囲第３２項に記載の製造方法。３６．前記スペーサーが、ジスクシンイミジルスベレート（ＤＳＳ）、ビス（スルホスクシンイミジル）スベレート（ＢＳＳ）、エチレングリコールビス（スクシンイミジルスクシネート）（ＥＧＳ）、エチレングリコールビス（スルホスクシンイミジルスクシネート）（スルホ−ＥＧＳ）、ｐ−アミノフェニル酢酸、ジチオビス（スクシンイミジルプロピオネート）（ＤＳＰ）、３，３’−ジチオビス（スルホスクシンイミジルプロピオネート）（ＤＴＳＳＰ）、ジスクシンイミジルタータレート（ＤＳＴ）、ジスルホスクシンイミジルタータレート（スルホ−ＤＳＴ）、ビス〔２−（スクシイミジルオキシカルボニルオキシ）−エチレン〕スルホン（ＢＳＯＣＯＥＳ）、ビス〔２−（スルホスクシンイミドオキシカルボニルオキシ）−エチレン〕−スルホン（スルホ−ＢＳＯＣＯＥＳ）、ジメチルアジピイミデート・２ＨＣｌ（ＤＭＡ）、ジメチルピメルイミデート・２ＨＣｌ（ＤＭＰ）及びジメチルスベルイミデート・２ＨＣｌ（ＤＭＳ）から選択される請求の範囲第３２項に記載の製造方法。３７．前記スペーサーが、Ｎ−スクシンイミジル３−（２−ピリジルジチオ）プロピオネート（ＳＰＤＰ）、イミノチオラン、スルホスクシンシイミジル６− 〔３−（２−ピリジルジチオ）プロピオンアミド〕ヘキサノエート（スルホ−ＬＣ−ＳＰＤＰ）、スクシンイミジル６−〔３−（２−ピリジルジチオ）プロピオンアミド〕ヘキサノエート（ＬＣ−ＳＰＤＰ）、スルホスクシンイミジル６−〔 −メチル−−（２−ピリジルジチオ）トルアミド〕ヘキサノエート（スルホ−ＬＣ−ＳＭＰＴ）、１，４−ジ〔３’−（２’−ピリジルジチオ）プロピオンアミド〕ブタン（ＤＰＤＰＢ）、４−スクシンイミジルオキシカルボニル−α−メチル−α−（２−ピリジルジチオ）−トルエン（ＳＭＰＴ）及びジメチル３，３’ ジチオビスプロピオンイミデート・２ＨＣｌ（ＤＴＢＰ）から選択される請求の範囲第３２項に記載の製造方法。３８．前記架橋剤が、Ｎ−スクシンイミジル３−（２−ピリジルジチオ）プロピオネート（ＳＰＤＰ）、イミノチオラン、スルホスクシンシイミジル６−〔３−（２−ピリジルジチオ）プロピオンアミド〕−ヘキサノエート（スルホ−ＬＣ−ＳＰＤＰ）、スクシンイミジル６−〔３−（２−ピリジルジチオ）プロピオンアミド〕−ヘキサノエート（ＬＣ−ＳＰＤＰ）、スルホスクシンイミジル６−〔α−メチル−α−（２−ピリジルジチオ）−トルアミド〕ヘキサノエート（スルホ−ＬＣ−ＳＭＰＴ）、１，４−ジ〔３’−（２’−ピリジルジチオ）プロピオンアミド〕ブタン（ＤＰＤＰＢ）、４−スクシンイミジルオキシカルボニル−α−メチル−α−（２−ピリジルジチオ）−トルエン（ＳＭＰＴ）及びジメチル−３，３’−ジチオビスプロピオンイミデート・２ＨＣｌ（ＤＴＢＰ）から選択される請求の範囲第３２項に記載の製造方法。３９．請求の範囲第１項に記載の複合体を薬学的又は農学的に許容されるキャリア又は賦形剤とともに含んでなる組成物。４０．カプセル、錠剤、緩効性剤型、エリキシル剤、ゲル、ペースト又は腸溶被覆剤型の形態である請求の範囲第３９項に記載の組成物。４１．対象に対して請求の範囲第１項に記載の複合体又は請求の範囲第３９項に記載の医薬組成物を治療に効果的な量投与することを含んでなる疾病の治療方法。４２．薬剤を製造するための、請求の範囲第１項〜第１０項又は請求の範囲第１２項〜第３１項のいずれか一項に記載の複合体の使用。４３．ヒト又は動物対象への投与のための、請求の範囲第１項〜第１０項又は請求の範囲第１２項〜第３１項のいずれか一項に記載の複合体の使用。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号庁内整理番号ＦＩＡ６１Ｋ 38/22 Ｃ０７Ｋ 14/555 47/48 14/575 Ｃ０７Ｋ 1/113 17/06 14/54 17/10 14/555 9455−4ＣＡ６１Ｋ 37/24 14/575 9455−4Ｃ 37/02 17/06 9455−4Ｃ 37/43 17/10 9455−4Ｃ 37/66 Ｆ (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＴ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＨＵ，ＪＰ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＮ，ＭＷ，ＮＬ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者ウエストウッド，スティーヴン・ウィリアムオーストラリア国ニュー・サウス・ウェールズ、アッシュフィールド、アルト・ストリート６／98 (72)発明者グッド，アリソン・ラスオーストラリア国ニュー・サウス・ウェールズ、アーキンヴィル、クララ・ストリート 20 (72)発明者マッキンレイ，バーナード・ヴィンセントオーストラリア国ニュー・サウス・ウェールズ、カールトン、ウィルソン・ロード９

Claims

【特許請求の範囲】１．一般式（Ｖ−Ｑ）_n−Ｐ−（Ｑ’−Ａ）_m （式中、ＶはビタミンＢ₁₂又はその類似体から選択される天然内因子（ＩＦ）に結合するキャリアであり；ｎは複合体におけるＶのモル置換比であって、１．０〜約１０の数であり；Ｐは薬学的に許容されるポリマーであり；Ａは薬学的に活性な物質であり；ｍは複合体におけるＡのモル置換比であって、１．０を超え約１０００以下の数であり；Ｑ及びＱ’は独立して共有結合であるか、共有結合によりＶ、Ｐ及びＡを結合しているスペーサー化合物である）で表される複合体。２．Ｑ及びＱ’の少なくとも一つは、生分解性部分を含むスペーサー化合物である請求の範囲第１項に記載の複合体。３．前記生分解性部分が、ジスルフィド結合、エステル結合、γ−グルタミル −ε−リシン結合又はジアゾ結合から選択される請求の範囲第２項に記載の複合体。４．ｎが１．０〜約１．２であり、ｍが２〜約２００である請求の範囲第１項に記載の複合体。５．ｎが１．０〜約１．２であり、ｍが１０〜１００である請求の範囲第１項に記載の複合体。６．Ｐが生分解性ポリマーである請求の範囲第１項に記載の複合体。７．前記生分解性ポリマーが、生分解性炭水化物ポリマー又はアミノ酸のポリマーから選択される請求の範囲第６項に記載の複合体。８．前記ポリマーが非生分解性である請求の範囲第１項に記載の複合体。９．前記非生分解性ポリマーが、活性物質への共有結合用生分解性側鎖を結合して有している請求の範囲第８項に記載の複合体。１０．前記ポリマーが、デキストラン、イヌリン、セルロース、デンプン及びそれらの誘導体を含んでなる多糖類；コンドロイタンスルフェート、ポリ〔Ｎ− （２−ヒドロキシプロピル）−メタクリルアミド〕及びそれらの誘導体；スチレン−無水マレイン酸コポリマー；ジビニルエーテル−無水マレイン酸コポリマー；ポリリシン、ポリ（グルタミン酸）、ポリ（ヒドロキシプロピルグルタミン）；ポリ（乳酸）；ＰＥＧとリシン又は他のアミノ酸との共有結合により形成された水溶性ポリウレタン；並びに分岐鎖ポリペプチドから選択される請求の範囲第１項に記載の複合体。１１．前記ポリマーが、任意に変更して活性物質の結合のための複数の多官能基を形成した分岐鎖ポリペプチドである請求の範囲第１０項に記載のポリマー。１２．前記ポリマーが、配列：（Ｒ⁵ ₁₆−ＬｙＳ₈−Ｒ⁴ ₈−Ｌｙｓ₄−Ｒ³ ₄−Ｌｙｓ₂−Ｒ² ₂−Ｌｙｓ）_n−Ｒ¹−ＣＯＯＨ（式中、ｎが１〜１７であり、Ｒ¹が１〜１０アミノ酸のいずれかの配列であり、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴及びＲ⁵は各々独立して０〜６アミノ酸いずれかの配列であるがＲ²、Ｒ³、Ｒ⁴及びＲ⁵の全てが同時に０アミノ酸ではなく、且つ前記ポリマーは（）内のいずれの位置で停止していてもよい）を有している請求の範囲第１１項に記載の複合体。１３．前記ポリマーが、配列（Ｇｌｙ₄−Ｌｙｓ₂−Ｓｅｒ₂−Ｌｙｓ）₅−Ａｌａ−ＣＯＯＨを有している請求の範囲第１２項に記載の複合体。１４．前記ポリマーが、配列（Ｇｌｙ₁₆−Ｌｙｓ₈−Ｌｙｓ₄−Ｈｉｓ₄−Ｇｌｕ₄−Ｌｙｓ₂−Ｌｙｓ）−Ｇｌｙ₅−Ｃｙｓ−ＣＯＯＨを有している請求の範囲第１２項に記載の複合体。１５．前記ポリマーが、ポリ〔Ｎ−２（２−ヒドロキシプロピル）−メタクリルアミド〕である請求の範囲第１０項に記載の複合体。１６．前記スペーサー化合物Ｑ又はＱ’は、任意に置換した飽和又は不飽和分岐又は線状Ｃ₁〜Ｃ₅₀アルキレン、シクロアルキレン若しくは芳香族基であって前記鎖内の一つ以上の炭素が任意にＮ、Ｏ又はＳで置換されており、且つ任意の置換基がカルボニル、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ及び他の基から選択される請求の範囲第１項に記載の複合体。１７．前記スペーサー化合物が、ジスクシンイミジルスベレート（ＤＳＳ）、ビス（スルホスクシンイミジル）スベレート（ＢＳＳ）、エチレングリコールビス（スクシンイミジルスクシネート）（ＥＧＳ）、エチレングリコールビス（スルホスクシンイミジルスクシネート）（スルホ−ＥＧＳ）、ｐ−アミノフェニル酢酸、ジチオビス（スクシンイミジルプロピオネート）（ＤＳＰ）、３，３’− ジチオビス（スルホスクシンイミジルタータレート）（スルホ−ＤＳＴ）、ビス〔（２−スクシンイミドオキシカルボニルオキシ）−エチレン〕スルホン（ＢＳＯＣＯＥＳ）、ビス〔２−（スルホスクシンイミドオキシカルボニルオキシ）− エチレン〕スルホン（スルホ−ＢＳＯＣＯＥＳ）、ビス−（スルホスクシンイミドオキシカルボニルオキシ）−エチレン〕スルホン（スルホ−ＢＳＯＣＯＥＳ）、ジメチルアジピイミデート・２ＨＣｌ（ＤＭＡＡ）、ジメチルピメルイミデート・ＨＣｌ（ＤＭＰ及びジメチルスベルイミデート・２ＨＣｌ（ＤＭＳ）から誘導される請求の範囲第１６項に記載の複合体。１８．前記スペーサー化合物がチオ開裂性である請求の範囲第１６項に記載の複合体。１９．前記チオール開裂性スペーサーが、Ｎ−スクシンイミジル−３−（２− ピリジルジチオ）プロピオネート（ＳＰＤＰ）、イミノチオラン、スルホスクシンイミジル−６−〔３−（２−ピリジルジチオ−プロピオンアミド〕−ヘキサノエート（スルホ−ＬＣ−ＳＰＤＰ）、スクシンイミジル−６−〔３−（２−ピリジルジチオ）−プロピオンアミド〕ヘキサノエート（ＬＣ−ＳＰＤＰ）、スルホスクシンイミジル−６−〔α−メチル−α−（２−ピリジルジチオ）−トルアミド〕−ヘキサノエート（スルホ−ＬＣ−ＳＭＰＴ）、１，４−ジ〔３’−（２’−ピリジルジチオ）プロピオンアミド〕−ブタン（ＤＰＤＰＢ）、４−スクシンイミジル−オキシカルボニル−α−メチル−α−（２ −ピリジルジチオ）トルエン（ＳＭＰＴ）及びジメチル−３，３’−ジチオビスプロピオンイミデート・２ＨＣｌ（ＤＴＢＰ）から誘導される請求の範囲第１８項に記載の複合体。２０．前記活性物質Ａが、生理活性ポリペプチド又はその一部分である請求の範囲第１項に記載の複合体。２１．前記ポリペプチドが、ホルモン、成長因子、インターロイキンである請求の範囲第２０項に記載の複合体。２２．前記ポリペプチドが、ＬＨＲＨ若しくはインターフェロン若しくはそれらの一部分又はそれらの類似体である請求の範囲第２０項に記載の複合体。２３．前記ＬＨＲＨ類似体が、ヒストレリン又はヒストレリンの類似体である請求の範囲第２２項に記載の複合体。２４．前記ＬＨＲＨ類似体が、Ｄ−Ｌｙｓ₆−ＬＨＲＨである請求の範囲第２２項に記載の複合体。２５．前記ＬＨＲＨが、Ｄ−Ｌｙｓ₆−ＬＨＲＨ−エチルアミドである請求の範囲第２２項に記載の複合体。２６．前記ＬＨＲＨ類似体が、ＡＮＴＩＤＥ又はＡＮＴＩＤＥの類似体である請求の範囲第２２項に記載の複合体。２７．前記ＡＮＴＩＤＥ類似体が、Ｄ−Ｌｙｓ₆−ＡＮＴＩＤＥである請求の範囲第２６項に記載の複合体。２８．前記ＡＮＴＩＤＥ類似体が、Ｌｙｓ₈−ＡＮＴＩＤＥである請求の範囲第２６項に記載の複合体。２９．前記ＶＢ₁₂キャリアが、シアノコバラミン、アココバラミン、アデノシルコバラミン、メチルコバラミン、ヒドロキシコバラミン、シアノコバラミン、カルバナリド、５−メトキシルベンジルコバラミン並びに前記類似体の全てのデスジメチル、モノエチルアミド及びメチルアミド類似体だけでなく、補酵素Ｂ１２，５’−デオキシアデノシルコバラミン、クロロコバラミン、スルフィトコバラミン、ニトロコバラミン、チオシアナトコバラミン、５，６−ジクロロベンゾイミダゾール、５−ヒドロキシベンゾイミダゾール、トリメチルベンゾイミダゾール、アデノシルシアノコバラミン、コバラミンラクトン、コバラミンラクタム及びアナリド；エチルアミド、プロピオンアミド；ＶＢ₁₂又はその類似体のモノカルボン酸及びジカルボン酸誘導体；又はアルキル鎖が直接ＣｏＣ共有結合によりキャリア核に結合しているアルキルコバラミンから選択される請求の範囲第１項に記載の複合体。３０．前記キャリアが、ＣｏがＮｉ又はＺｎで置換されているビタミンＢ₁₂類似体である請求の範囲第１項に記載の複合体。３１．前記キャリアが、コリン環が内因子への結合に影響しない置換基で置換されているビタミンＢ₁₂類似体である請求の範囲第２９項に記載の複合体。３２．一般式（Ｖ−Ｑ）_n−Ｐ−（Ｑ’−Ａ）_m （式中、Ｖ、Ｑ、Ｐ、Ｑ’、Ａ、ｎ及びｍは請求項１に記載の通りである）で表される複合体の製造方法であって、前記方法が、ａ）ＡとＰとを反応させて中間体複合体を形成後、前記中間体複合体とＶとを反応させる方法；ｂ）ＶとＰとを反応させて中間体複合体を形成後、前記中間体複合体とＡとを反応させる方法；ｃ）工程ａ）又はｂ）において、他の反応体との結合の前に、Ｖ、Ｐ又はＡの一つ以上を変更して化学結合を形成できる少なくとも一個の官能基を提供する方法；又はｄ）他の反応体との結合の前に、Ｖ、Ｐ又はＡの１つ又は２つとＱ及び／又はＱ’とを反応させる方法、から選択される製造方法。３３．Ｑ及び／又はＱ’が、任意に置換した飽和又は不飽和分岐又は線状Ｃ₁ 〜Ｃ₅₀アルキレン、シクロアルキレン若しくは芳香族基であって前記鎖内の一つ以上の炭素が任意にＮ、Ｏ又はＳで置換されており、且つ任意の置換基がカルボニル、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ及び他の基から選択される請求の範囲第３２項に記載の製造方法。３４．Ｑ’が、ジスルフィド結合を含有している開裂性架橋剤である請求の範囲第３２項に記載の製造方法。３５．前記架橋剤が、ジスクシンイミジルスベレート（ＤＳＳ）、ビス（スルホスクシンイミジル）スベレート（ＢＳＳ）、エチレングリコールビス（スクシンイミジルスクシネート）（ＥＧＳ）、エチレングリコールビス（スルホスクシンイミジルスクシネート）（スルホ−ＥＧＳ）、ｐ−アミノフェニル酢酸、ジチオビス（スクシンイミジルプロピオネート）（ＤＳＰ）、３，３’−ジチオビス（スルホスクシンイミジルプロピオネート）（ＤＴＳＳＰ）、ジスクシンイミジルタータレート（ＤＳＴ）、ジスルホスクシンイミジルタータレート（スルホ− ＤＳＴ）、ビス〔２−（スクシンイミジルオキシカルボニルオキシ）−エチレン〕スルホン（ＢＳＯＣＯＥＳ）、ビス〔２−（スルホスクシンイミドオキシカルボニルオキシ）−エチレン〕スルホン（スルホ−ＢＳＯＣＯＥＳ）、ジメチルアジピイミデート・２ＨＣｌ（ＤＭＡ）、ジメチルピメルイミデート・２ＨＣｌ（ＤＭＰ）及びジメチルスベルイミデート・２ＨＣｌ（ＤＭＳ）から選択される請求の範囲第３２項に記載の製造方法。３６．前記スペーサーが、ジスクシンイミジルスベレート（ＤＳＳ）、ビス（スルホスクシンイミジル）スベレート（ＢＳＳ）、エチレングリコールビス（スクシンイミジルスクシネート）（ＥＧＳ）、エチレングリコールビス（スルホスクシンイミジルスクシネート）（スルホ−ＥＧＳ）、ｐ−アミノフェニル酢酸、ジチオビス（スクシンイミジルプロピオネート）（ＤＳＰ）、３，３’−ジチオビス（スルホスクシンイミジルプロピオネート）（ＤＴＳＳＰ）、ジスクシンイミジルタータレート（ＤＳＴ）、ジスルホスクシンイミジルタータレート（スルホ−ＤＳＴ）、ビス〔２−（スクシイミジルオキシカルボニルオキシ）−エチレン〕スルホン（ＢＳＯＣＯＥＳ）、ビス〔２−（スルホスクシンイミドオキシカルボニルオキシ）−エチレン〕−スルホン（スルホ−ＢＳＯＣＯＥＳ）、ジメチルアジピイミデート・２ＨＣｌ（ＤＭＡ）、ジメチルピメルイミデート・２ＨＣｌ（ＤＭＰ）及びジメチルスベルイミデート・２ＨＣｌ（ＤＭＳ）から選択される請求の範囲第３２項に記載の製造方法。３７．前記スペーサーが、Ｎ−スクシンイミジル３−（２−ピリジルジチオ）プロピオネート（ＳＰＤＰ）、イミノチオラン、スルホスクシンシイミジル６− 〔３−（２−ピリジルジチオ）プロピオンアミド〕ヘキサノエート（スルホ−ＬＣ−ＳＰＤＰ）、スクシンイミジル６−〔３−（２−ピリジルジチオ）プロピオンアミド〕ヘキサノエート（ＬＣ−ＳＰＤＰ）、スルホスクシンイミジル６−〔 −メチル−−（２−ピリジルジチオ）トルアミド〕ヘキサノエート（スルホ−ＬＣ−ＳＭＰＴ）、１，４−ジ〔３’−（２’−ピリジルジチオ）プロピオンアミド〕ブタン（ＤＰＤＰＢ）、４−スクシンイミジルオキシカルボニル−α−メチル−α−（２−ピリジルジチオ）−トルエン（ＳＭＰＴ）及びジメチル３，３’ ジチオビスプロピオンイミデート・２ＨＣｌ（ＤＴＢＰ）から選択される請求の範囲第３２項に記載の製造方法。３８．前記架橋剤が、Ｎ−スクシンイミジル３−（２−ピリジルジチオ）プロピオネート（ＳＰＤＰ）、イミノチオラン、スルホスクシンシイミジル６−〔３−（２−ピリジルジチオ）プロピオンアミド〕−ヘキサノエート（スルホ−ＬＣ−ＳＰＤＰ）、スクシンイミジル６−〔３−（２−ピリジルジチオ）プロピオンアミド〕−ヘキサノエート（ＬＣ−ＳＰＤＰ）、スルホスクシンイミジル６−〔α−メチル−α−（２−ピリジルジチオ）−トルアミド〕ヘキサノエート（スルホ−ＬＣ−ＳＭＰＴ）、１，４−ジ〔３’−（２’−ピリジルジチオ）プロピオンアミド〕ブタン（ＤＰＤＰＢ）、４−スクシンイミジルオキシカルボニル−α−メチル−α−（２−ピリジルジチオ）−トルエン（ＳＭＰＴ）及びジメチル−３，３’−ジチオビスプロピオンイミデート・２ＨＣｌ（ＤＴＢＰ）から選択される請求の範囲第３２項に記載の製造方法。３９．請求の範囲第１項に記載の複合体を薬学的又は農学的に許容されるキャリア又は賦形剤とともに含んでなる組成物。４０．カプセル、錠剤、緩効性剤型、エリキシル剤、ゲル、ペースト又は腸溶被覆剤型の形態である請求の範囲第３９項に記載の組成物。４１．対象に対して請求の範囲第１項に記載の複合体又は請求の範囲第３９項に記載の医薬組成物を治療に効果的な量投与することを含んでなる疾病の治療方法。４２．薬剤を製造するための、請求の範囲第１項〜第１０項又は請求の範囲第１２項〜第３１項のいずれか一項に記載の複合体の使用。４３．ヒト又は動物対象への投与のための、請求の範囲第１項〜第１０項又は請求の範囲第１２項〜第３１項のいずれか一項に記載の複合体の使用。