JP2003506319A - ビタミンに関連したデュアルターゲッティング治療法 - Google Patents

ビタミンに関連したデュアルターゲッティング治療法

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Abstract

(57)【要約】 本発明は、病気の治療において、薬品及び活性物質の送達のためのビタミンで仲介されるターゲッティングに関する。癌の増殖に本質的にビタミンを使用する組み合わせられたターゲッティングは、治療される患者への毒性を低減させると共に、腫瘍細胞及び癌細胞へ細胞毒性薬物を増幅して送達するために、本発明の複合体中で使用される。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 （技術分野） 本発明は、病気の治療において、薬品及び活性物質の送達のためのビタミンで
仲介されるターゲッティングに関する。より詳細には、本発明は、腫瘍細胞及び
癌細胞に細胞毒性薬物を送達するのに使用される、ビタミン複合体における本質
的に癌の増殖のためにビタミンを使用する、組み合わされたターゲッティングに
関する。本発明はまた、複合体、その複合体を含有する製薬組成物、その複合体
を含有する治療法、及び、薬の製造におけるその複合体の使用にも関する。
【０００２】 （背景技術） 何十年もの間、化学療法は、悪性腫瘍（癌）の制御及び治療のための主な手法
の一つである。従来の癌の化学療法において、癌細胞の殺生を直線的に増加させ
るためには、指数的に投与される細胞毒性薬物の量を増加させることが必要であ
ることが多い。これによって、両立する健康な細胞の非特異性細胞毒性にも望ま
れない増加を引き起こす。従って、少なめの投与量の細胞毒素を繰り返して送達
することが必要なことが多く、それにより必然的に薬物耐性細胞の小さい断片を
生き延びさせることになる。これによって、より特異的でかつより強い細胞毒性
薬物の開発が必要となってきたが、しかしながらそれらの癌細胞以外の細胞への
非選択的作用は未だに重大な問題を残している。
【０００３】 腫瘍細胞に送達される細胞毒性剤の投与量を増加させる試みでは、「癌−特異
性抗原」へのモノクロナール抗体等の特異性ターゲッティング剤が使用されてい
る。この治療法はより特異的なターゲッティングを生じさせることを証明してい
るが、多くの例においては、効果的な腫瘍破壊活性のために抗体に結合した細胞
毒性剤を十分に送達することは可能ではなかった。
【０００４】 近年、ターゲッティング剤として使用され得る、成長に必須の分子の使用に焦
点が切り替わってきている。特に、腫瘍特異性ターゲッティングのために、ビタ
ミン、特には葉酸及びビタミンＢ12（コバラミン、Ｃｂｌ、ＶＢ12）を使用する
ことに、研究は集中している。
【０００５】 葉酸は、還元された葉酸キャリアーと呼ばれる、キャリアータンパク質によっ
て、又は葉酸レセプター（ＦＲ）によって仲介され、レセプターによって促進さ
れるエンドサイトーシスによっての何れか一方で細胞内に入る。葉酸レセプター
は、卵巣、胸、肺、子宮内膜、腎臓、大腸及び脊髄の造血細胞の癌を含む人間の
癌細胞の大部分に、非常に過剰に発現する。２種類の葉酸レセプター、ＦＲ−α
及びＦＲ−βがある。一般的に、ＦＲ−αは卵巣癌等の上皮源の悪性組織におい
てアップレギュレートされるのに対して、ＦＲ−βは非上皮源の悪性組織におい
て過剰発現される。ＦＲは、被維持物に含まれる通常の組織及びビタミンの摂取
に検出されるのに対して、これらの組織は保護された部位に存在しており、一般
的には以下の葉酸抱合体の血液−骨送達には近づきにくい。従って、脈絡膜叢、
腸の刷子縁先端の膜表面及び腎臓の近位曲細管に発現する。後者のケースでは、
レセプターは排出された葉酸を除去するために多分機能しており、それ自体は高
分子量の葉酸複合体には近づきにくいであろう。葉酸によって仲介される腫瘍タ
ーゲッティングは、以下の分子及び分子複合体 (ｉ)タンパク質トキシン、（ｉ
ｉ）低分子量の化学療法剤、（ｉｉｉ）放射性画像剤（radio-imaging agents）
、（ｉｖ）ＭＲＩ対照剤（contrast agents）、（ｖ）放射線治療剤、（ｖｉ）
捕らえられた薬物を有するリポソーム、（ｖｉｉ）遺伝子、（ｖｉｉｉ）アンチ
センスオリゴヌクレオチド、（ｉｘ）リボザイム及び（ｘ）免疫療法剤の送達の
ために現在まで利用されている。
【０００６】 ビタミンＢ12（コバラミン、Ｃｂｌ、ＶＢ12）の細胞の取り込みは、血漿タン
パクトランスコバラミンＩＩ（ＴＣＩＩ）によってまず初めに仲介される。続い
てＣｂｌがＴＣＩＩに結合し、得られるＴＣＩＩ−Ｃｂｌ複合体が、細胞の表面
上のレセプターに高い親和力で結合し、レセプターで仲介されるエンドサイトー
シスと呼ばれる方法（ＲＭＥ）により細胞によってインターナリゼーションされ
る。一旦細胞内でＣｂｌが酵素により修飾されて、２種類の補酵素を形成する。
尚、それらはまた2種類の本質的な代謝経路のためのものである。一方は、新た
にメチオニンを合成する際に、ホモシステインのメチル化を必要とし、メチオニ
ンシンターゼによって触媒作用を及ぼされる。他方の経路は、メチルマロニルＣ
ｏＡをスクシニルＣｏＡへ転移することを必要とし、メチルマロニルＣｏＡムタ
ーゼによって触媒作用を及ぼされる。人間及びハッカネズミの白血病細胞のイン
ビトロ増殖は、ＴＣＩＩ及びＣｂｌの両方に依存することが、近年示された（Mc
Lean, G. R.、Quadros, E. B.、Rothenberg, S. P.、Morgan, A. C.、Schrader,
J. W.及びZiltener, H. J.著、白血病細胞のインビトロ増殖におけるトランス
コバラミンＩＩブロックへの抗体（Antibodies to transcobalamin II block in
vitro proliferation of leukemic cells）、 Blood、１９９７年、第８９巻、
２３５〜２４２頁参照）。数人の研究者達は現在放射性画像及びターゲットされ
た癌化学療法の両方のためにＣｂｌ抱合体を利用することに注力している（Smel
tzer, C. C.、Pinson, P. R.、Munger, J. M.、West, F. G.及びGrissom, C. B.
著、2種類の新規なコバラミンバイオ抱合体の細胞毒性（Cytotoxicities of two
new cobalamin bioconjugates）、Proceedings Ninth International Symposiu
m on Recent Advances in Drug Delivery Systems、１９９９年、２３２〜２３
３頁；Canon, M. J.、Munger, J. M.、West, F. G.及びGrissom, C. B.著、放射
能標識されたコバラミンバイオ抱合体の合成及び取り込み（Synthesis and upta
ke of radiolabeled cobalamin bioconjugate）、Proceedings Ninth Internati
onal Symposium on Recent Advances in Drug Delivery Systems、１９９９年、
２３０〜２３１頁；及びPinson, P. R.、Munger, J. M.、West, F. G.及びGriss
om, C. B.著、２種類のドキソルビシン−コバラミンバイオ抱合体の合成（Synth
esis of two doxorubicin - cobalamin bioconjugate）、Proceedings Ninth In
ternational Symposium on Recent Advances in Drug Delivery Systems、１９
９９年、２２８〜２２９頁参照）。
【０００７】 しかしながら、腫瘍細胞へターゲットするための分子としてビタミンを使用す
るためには１つの重大な制限があり、即ちそれぞれの分子のターゲッティングが
腫瘍細胞に対して完全には特異性ではないことである。例えば、葉酸−薬物複合
体の大部分が非常に小さく、それ自体が腎臓内で排出されず、近位曲細管内に再
吸収され、従って腎臓内に葉酸−薬物複合体が蓄積されるという望ましくないこ
とが生じるということである。同様に、ＶＢ12−薬物複合体でも、肝臓において
望ましくない蓄積が生じる。
【０００８】 ビタミン複合体の制限は、ビタミンと送達され得る薬品又は活性物質との間の
高分子量のポリマー複合体の製造によって部分的に取り組まれる。従って、薬物
送達の増幅は、幾つかのビタミン分子が結合する生物学的適合性ポリマーの骨格
に、後に、前に又は同時にのいずれかで薬物／薬が結合することによって生じ得
る。好ましくは、ポリマーへの結合、又は薬剤が結合しているポリマーへの結合
は、生分解性であるべきである。この戦略は、葉酸−ポリマー複合体特許（２０
００年５月４日に出願された、ＰＣＴ／ＡＵ００／００４０６）及びＶＢ12−ポ
リマー複合体の特許出願（Russell-Jones等、１９９５年、米国特許第５４４９
７２０号明細書）の主題であり、この両方の明細書は、言及することによってそ
の全体が本明細書中に組み込まれる。この代わりに、薬物はビタミンでコーティ
ングされたナノ粒子内に包含され得り、この戦略は葉酸−ナノ粒子の特許出願（
２０００年５月４日に出願された、ＰＣＴ／ＡＵ００／００４０５）及びＶＢ12 −ナノ粒子特許（Russell-Jones等、１９９７年、欧州特許第０５３１４９７号
公報）の主題であり、この両方の明細書は、言及することによってその全体が本
明細書中に組み込まれる。それにも係わらず、腫瘍組織及び癌細胞等の部位へ、
よりよくかつより効果的に薬物をターゲッティングする必要が依然としてある。 従って、先行技術の上記に述べた欠点の１又はそれ以上を克服する又は少なく
とも軽減することが、本発明の目的である。
【０００９】 （発明の要約） 驚いたことに、薬品又は活性物質の送達の増幅が、２又はそれ以上の異なるビ
タミン複合体を組み合わせて使用することによって高められ得ることが、本発明
者等によって見出された。異なるビタミン−複合体を投与することによって、薬
物及び薬剤等の薬品及び活性物質を、より多くの量腫瘍組織及び癌細胞へターゲ
ットし、かつ送達することが可能であると同時に、他の部位、又は腎臓（特には
葉酸複合体）及び肝臓（特にはＶＢ12複合体）等の臓器での、これらの薬品の望
ましくない蓄積を最小限にすることが可能である。これは、送達され得る薬物又
は薬剤の毒性を大いに低減させる。
【００１０】 即ち、本発明の第一の見地によると、第一のビタミン複合体及び第二のビタミ
ン複合体を含む製薬組成物であって、該第一の複合体のビタミンが該第二の複合
体のビタミンと異なり、かつ両方のビタミンが同じ薬品又は活性物質に複合化さ
れる前記製薬組成物が提供される。 本発明の第二の見地によると、第一のビタミン複合体及び第二のビタミン複合
体を含む製薬組成物であって、該第一の複合体のビタミンが該第二の複合体のビ
タミンと異なり、かつ両方のビタミンが異なる薬品又は活性物質にそれぞれ複合
化される前記製薬組成物が提供される。 本発明の第三の見地によると、第一のビタミン複合体、１又はそれ以上の更な
るビタミン複合体及び製薬的に許容され得るキャリアー、賦形剤、希釈剤及び／
又はアジュバントを混合することからなる、本発明の製薬組成物の製造方法が提
供される。
【００１１】 本発明の第四の見地によると、第三の見地の方法によって調製された製薬組成
物が提供される。 本発明の第五の見地によると、第一のビタミン複合体及び第二のビタミン複合
体を治療に効果的な量、患者に投与することからなり、該第一の複合体のビタミ
ンが該第二の複合体のビタミンと異なり、かつ両方のビタミンが同じ薬品又は活
性物質に複合化されることを特徴とする、疾病、特には癌の治療方法、予防方法
又は改善方法が提供される。 本発明の第六の見地によると、第一のビタミン複合体及び第二のビタミン複合
体を治療に効果的な量、患者に投与することからなり、該第一の複合体のビタミ
ンが該第二の複合体のビタミンと異なり、かつ両方のビタミンが異なる薬品又は
活性物質にそれぞれ複合化されることを特徴とする、疾病、特には癌の治療方法
、予防方法又は改善方法が提供される。
【００１２】 本発明の第七の見地によると、疾病、好ましくは癌の治療、予防又は改善のた
めの薬の調製における、第一のビタミン複合体及び第二のビタミン複合体の使用
であって、該第一の複合体のビタミンが該第二の複合体のビタミンと異なり、か
つ両方のビタミンが同じ薬品又は活性物質に複合化されることを特徴とする使用
も提供される。 本発明の第八の見地によると、疾病、好ましくは癌の治療、予防又は改善のた
めの薬の調製における、第一のビタミン複合体及び第二のビタミン複合体の使用
であって、該第一の複合体のビタミンが該第二の複合体のビタミンと異なり、か
つ両方のビタミンが異なる薬品又は活性物質にそれぞれ複合化されることを特徴
とする使用も提供される。
【００１３】 本発明の第九の見地によると、１又はそれ以上の薬品又は活性物質を患者に送
達するためのキットであって、該キットが第一のビタミン複合体及び第二のビタ
ミン複合体からなり、該第一の複合体のビタミンが該第二の複合体のビタミンと
異なり、かつ両方のビタミンが同じ薬品又は活性物質に複合化されることを特徴
とするキットが提供される。 本発明の第十の見地によると、薬品又は活性物質を患者に送達するためのキッ
トであって、該キットが第一のビタミン複合体及び第二のビタミン複合体からな
り、該第一の複合体のビタミンが該第二の複合体のビタミンと異なり、かつ両方
のビタミンが異なる薬品又は活性物質にそれぞれ複合化されることを特徴とする
キットが提供される。
【００１４】 本発明の製薬組成物は、製薬的に許容され得るキャリアー、賦形剤、希釈剤及
び／又はアジュバント、並びに、任意に、組成部物の第一のビタミン複合体又は
第二のビタミン複合体のいずれかと同じであってもよいし、又は異なっていても
よい１又はそれ以上の更なるビタミン複合体を更に含有し得る。
【００１５】 以下の明細書及び特許請求の範囲を通して、文脈が他の断りを必要としない限
り、用語「からなる（comprise）」及び「からなる（comprises）」又は「から
なっている（comprising）」等の変形は、述べられた整数又は工程若しくは整数
又は工程からなる群を含み、如何なる他の整数又は工程若しくは整数又は工程か
らなる群を排除しないことを意味するものと理解されるであろう。
【００１６】 （図面の簡単な説明） 本発明は、図面を参照して、例のみとしてここに記載されるであろう。 図１は、Ｃｂｌ−ターゲッティング複合体及び葉酸−ターゲッティング複合体
を含む本発明の製薬組成物を用いた、腫瘍のターゲッティングを表すものである
。 図１には、患者が示されており、星印（１）は、腫瘍を表し、月印（２）は肝
臓を表し、長円形（３）は腎臓を表す。図１Ａは、肝臓におけるＣｂｌ複合体を
用いた腫瘍のターゲッティング及びＣｂｌ複合体の望まれない蓄積を示すもので
ある。図１Ｂは、腎臓における葉酸複合体を用いた腫瘍のターゲッティング及び
葉酸複合体の望まれない蓄積を示すものである。図１Ｃは、本発明の葉酸複合体
／Ｃｂｌ複合体組成物を用いた腫瘍のデュアルターゲッティングを示すものであ
る。腎臓又は肝臓のいずれか一方への送達に関して、腫瘍への薬品又は薬物／薬
剤の送達の増幅があり、それによりまた治療され得る患者へ細胞毒性複合体の毒
性が比較的低減されることが、図１Ｃにおいて見られ得る。
【００１７】 （発明の詳細な説明） 本発明によって提供される利点は、異なるビタミン複合体を使用することによ
って、患者へ薬品又は活性物質の送達を増幅させる能力である。それはビタミン
レセプターのアップレギュレーションが頻繁にある、これらの組織及び細胞にお
いて存在しているので、ビタミン複合体は優先的に腫瘍組織及び癌細胞を標的と
する。ビタミン複合体を製造するのに適するビタミンとしては、特に葉酸、ＶＢ 12 、リボフラビン及びビオチンが挙げられ、より好ましくは葉酸及びＶＢ12であ
る。ビタミンの誘導体及び類似体もまた本発明の範囲内であることが理解される
であろう。本明細書中で考えられる類似体としては、限定されるものではないが
、保護基を更に除去することを含む、ビタミン分子の環構造、官能基又は側鎖の
修飾、化学的に合成されるか又は天然生成物のスクリーニング等のスクリーニン
グ法によって同定される等の源から誘導される、それらの塩及び錯体が挙げられ
るが、但しその類似体はビタミンレセプターに対して幾分結合活性を有する。腫
瘍又は癌細胞上のビタミンレセプター以外のアップレギュレートされたレセプタ
ーは、本発明の複合体によって標的にされ得ることが、当業者には理解されるで
あろう。
【００１８】 本発明の製薬組成物の投与は、ビタミン複合体、好ましくは葉酸複合体及びＶ
Ｂ12複合体の同時投与又は逐次投与のいずれかによる。ビタミン複合体は、薬品
又は活性物質、特にはホルモン、薬物、プロドラッグ、酵素、タンパク質、ペプ
チド、トキシン、免疫原、又はＤＮＡ若しくはＲＮＡ類似体を、患者に送達する
。 本発明において使用するのに適するトキシンとしては、限定されるものではな
いが、リシン、アブリン、ジフテリアトキシン、モデシン、テタヌストキシン、
ミコトキシン、メリチン、α−アマニチン、アメリカヤマゴボウ抗ウィルスタン
パク質、リボソームを抑制するタンパク質、特にはこれらの小麦、大麦、トウモ
ロコシ、ライ麦、ゲロニン（gelonin）及びメイタンシノイド（maytansinoid）
が挙げられる。
【００１９】 本発明において使用するのに適する細胞毒素剤としては、限定されるものでは
ないが、クロラムブシル、シクロホスファミド、メルファラン（melphalan）、
シクロプロパン等のアルキル化剤；ドキソルビシン、ダウノマイシン、アドリア
マイシン、マイトマイシンC、２−（ヒドロキシメチル）アントラキノン等のア
ントラサイクリン系抗癌抗生物質；メトトレキセート、ジクロロメタトレキセー
ト、シスプラチン、カルボプラチン等の代謝中間体；白金、銅、バナジウム、鉄
、コバルト、金、カドミウム、亜鉛及びニッケルを含有するメタロペプチドが挙
げられる。他の剤としては、ＤＯＮ、チミジン、ペンタメチルメラミン、ジアン
ヒドロガラクチトール、５−メチル−ＴＨＦ、アンギジン（anguidine）、メイ
タンシン（maytansine）、ネオカルジノスタチン、クロロゾトシン（chlorozoto
cin）、ＡＺＱ、２’デオキシコフォルマイシン、ＰＡＬＡ、ＡＤ−３２、ｍ−
ＡＭＳＡ及びミソニダゾール（misonidazole）が挙げられる。
【００２０】 本発明の１つの実施態様において、異なるビタミンが同じタイプの活性物質に
抱合される。そのように製造れたビタミン複合体の投与により、これらのビタミ
ンに対してアップレギュレートされる癌細胞を複合体がターゲッティングし、そ
れと同時にビタミン複合体の望まれない蓄積は、特にビタミンによって標的にさ
れることも起こる、異なる臓器及び組織に広がる。これによって、細胞毒素等の
活性物質を、ターゲット細胞へ送達するのが増幅され、それによって体の他の部
分への細胞毒素の抱合体の毒性が大幅に低減される。 他の実施態様において、異なるビタミンは異なる活性物質に抱合される。これ
によりまた、組み合わせの薬物療法においてターゲット細胞へ、例えば細胞毒性
剤が増幅される。
【００２１】 本発明の重要な実施態様において、細胞毒性剤の比較的非毒性のプロドラッグ
との第一のビタミンの抱合体を、比較的非毒性の酵素との第二のビタミンの抱合
体と共に又は逐次投与することが可能である。第一のビタミン抱合体は、例えば
ターゲッティングビタミンとして葉酸を使用し得る。葉酸部位は、治療され得る
腫瘍組織を標的とし、また腎臓を標的とすることも起こり、細胞毒性剤自体より
もむしろプロドラッグを送達する。例えばＶＢ12−酵素複合体を使用する第二の
ビタミンの抱合体の逐次投与又は同時投与は、ＶＢ12ターゲッティングの結果と
して、腫瘍及び肝臓を標的とするであろう。酵素は、標的にされた腫瘍組織上に
直接に作用する細胞毒性剤内で、プロドラッグに形質転換を起こさせるのに適合
する。細胞毒性薬物は、治療される患者の他の組織及び臓器内で実質的に合成さ
れないであろうので、投与されたビタミン複合体の毒性は、大幅に低減される。
これは、腎臓中には比較的非毒性の葉酸−プロドラッグ複合体は幾分蓄積される
が、ＶＢ12−酵素複合体は殆ど又は全く送達されないという結果であるのに対し
て、肝臓中には比較的非毒性のＶＢ12−酵素は幾分蓄積されるが、葉酸−プロド
ラッグ複合体は殆ど又は全く送達されない。
【００２２】 最も好ましくは、患者はまず初めに抗体−酵素抱合体の投与を受け、その後次
いで患者はプロドラッグ抱合体の投与を受ける。次いで、細胞毒性剤は、酵素の
作用によってターゲットされた腫瘍部位で、プロドラッグ抱合体から合成される
か又は放出される。 本発明の更なる実施態様において、薬品又は活性物質は、存在する被嚢法又は
ポリマー−薬物複合体によって送達され得る。ターゲッティング分子に結合する
、生物分解性のナノ粒子及びマイクロスフェアー調製にポリマーを使用する適す
る被嚢法は、上記に述べた葉酸−ナノ粒子の特許出願（２０００年５月４日に出
願された、ＰＣＴ／ＡＵ００／００４０５）及びＶＢ12−ナノ粒子特許（Russel
l-Jones等、１９９７年、欧州特許第０５３１４９７号公報）に記載されており
、下記の通り以下に記載される。；
【００２３】 溶媒蒸発（液体乾燥）によるナノ粒子の形成に適するポリマーとしては、特に
は、ポリ乳酸、ポリ−（ラクチド／コ−グリコライド）、ポリ−ヒドロキシブチ
レート、ポリ−ヒドロキシバレレート、ポリ−（ヒドロキシブチレート／バレレ
ート）、エチルセルロース、デキストラン、ポリサッカライド、ポリアルキルシ
アノアクリレート、ポリ−メチルメタクリレート、ポリ（ε−カプロラクトン）
及び様々な組み合わせ、並びに上記の共重合体が挙げられる。
【００２４】 界面沈殿／重合によるマイクロスフェアーの形成に適するポリマーとしては、
特には、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）；ポリ（Ｎa，Ｎe−Ｌ−リシンジイルテ
レフタロイル）；リシン塩酸塩及びｐ−フタロイルジクロライドの反応によって
形成されるポリマー；アンモニウムペルオキソジスルフェート及びＮ，Ｎ，Ｎ’
，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミンと、アクリロイル化されたマルトデキス
トリン又はアクリロイル化されたヒドロキシエチルスターチとの反応によって形
成されたポリマーが挙げられる。マイクロスフェアはまた、欧州特許第８５８７
００２．４号公報に完全に記載されている方法を使用して、セバコイルクロライ
ド及びアジポイルクロライド等の二酸塩化物、又はヘキサメチレンジイソシアネ
ート等のジイソシアネートと、エチレンジアミン、フェニレンジアミン、トルエ
ンジアミン、ヘキサメチレンジアミン等の様々なジアミン、又はエチレンジオー
ル、ビスフェノール、レゾルシノール、カテコール、ペンタンジオール、ヘキサ
ンジオール、ドデカンジオール、１，４−ブタンジオール等のジオールとの重合
によっても形成され得る。
【００２５】 ポリマー相分離によるマイクロスフェアーの形成に適するポリマーとしては、
コ−ポリ（塩化ビニル：ビニルアルコール：酢酸ビニル）、セルロース系ポリマ
ー、ポリビニル酢酸、ポリビニルアルコール、ポリ塩化ビニル、天然ゴム及び合
成ゴム、ポリアクリレート、ポリスチレン等が挙げられる。この様なマイクロス
フェアーを合成する方法は、米国特許第４１６６８００号明細書に完全に記載さ
れている。 複合体コアセルベーションによるマイクロスフェアーの形成に適するポリマー
としては、特には、アラビアゴム、アルギン酸塩、カルボキシメチルセルロース
、カルボキシメチルスターチ、ポリスチレンスルホン酸、ポリビニルスルホン酸
、ポリ−ｄ−グルクロン酸、ポリ−ピルビン酸、カラギーナン、ヘパリンスルフ
ェート、ポリリシン、ゼラチン等のポリカチオンとのポリホスフェート等の、ポ
リアニオンの混合物が挙げられる。
【００２６】 ポリマー／ポリマー非相容性によるマイクロスフェアーの形成に適するポリマ
ーとしては、特には、エチルセルロース、エチレンビニル酢酸ポリマー、ポリ（
ラクチド）、又はポリエチレン、シリコーン、ポリイソブチレン又はポリブタジ
エン等のポリマーと混合されたポリ（塩化ビニリデン）が挙げられる。 マイクロスフェアーの形成に適する他の物質としては、澱粉、架橋された卵白
、ポリアクリルアミド、架橋されたゼラチン、及びマイクロスフェアーの調製の
当業者に知られている他のものが挙げられる。
【００２７】 適するポリマー−薬物複合体は、上記に述べられている葉酸−ポリマー複合体
の特許出願（２０００年５月４日に出願された、ＰＣＴ／ＡＵ００／００４０６
）及びＶＢ12−ポリマー複合体特許（Russell-Jones等、１９９５年、米国特許
第５４４９７２０号明細書）に記載される通り、薬品又は活性物質を送達するた
めにターゲッティング分子を利用し、下記の通り以下に記載される。
【００２８】 本発明によって有用なポリマーとしては、デキストラン及びその誘導体等の生
分解性ポリマー、ポリ−リシン、ポリ−グルタミン酸等のアミノ酸ポリマーが可
能性があるものとして挙げられる。非生分解性ポリマーとしては、エステル結合
又はリソソーマル空胞内で分解し得るアミノ酸シーケンスを含有する物質、即ち
Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ等の生分解性側鎖に結合される、ポリ[Ｎ−（
２−ヒドロキシプロピル）−メタクリルアミド]が挙げられる（Rihoba, B及びJ.
Kopecek.著、標的にし得るポリ[Ｎ−（２−ヒドロキシプロピル）−メタクリル
アミド]−抗体複合体の生物学的特性、J. Control Rel.、１９８５年、第２巻、
２８９〜３１０頁参照）。細胞内のプロテアーゼによって分解し得る他のアミノ
酸スペーサーとしては、Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−Ａｌａ、Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−Ａｌａ−Ｇ
ｌｙ、Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−Ｔｙｒ−Ａｌａ及びＧｌｙ−Ｐｈｅ−Ｔｙｒ−Ａｌａ−
Ａｌａが挙げられる（Rejmanova, P、Obereigner, B及びKopecek, J.著、Makrom
ol. Chem.、１９８１年、第１８２巻、１８９９〜１９１５頁参照）。
【００２９】 更に、ビタミンターゲッティング剤は、腫瘍の増殖を制御するために、様々な
酵素、薬物及び細胞毒性剤を結合するポリマーに結合され得る。これらのターゲ
ッティング剤−ポリマー−薬物抱合体は摂取結合及び摂取のために前述したター
ゲッティング剤（ＴＡ）レセプター系を利用し得るので、それらは腫瘍に非経口
によって送達するのに適し、ＴＡ摂取機構によって送達され得る製薬剤の量を増
加させるという付け加えられた利点を有する。ＴＡとして葉酸又はそれらの類似
体と組み合わせてポリマーを使用することの更なる利点は、それらの大きさによ
り、腎臓へのターゲッティングを避ける又は少なくとも低減させるそれらの能力
である。
【００３０】 本発明の１つの実施態様において、ポリマーに薬剤又はＴＡを結合する結合は
、ジスルフィド結合である。本発明の更なる実施態様において、ポリマーに薬剤
又はＴＡを結合する結合は、エステル結合である。本発明の更に他の実施態様に
おいて、ポリマーに薬剤又はＴＡを結合する結合は、γ−グルタミル−ε−リシ
ン結合である。本発明の更に他の実施態様において、ポリマーに薬剤又はＴＡを
結合する結合は、ジアゾ結合である。
【００３１】 好ましい実施態様において、ビタミンポリマー複合体は、下記一般式を有する
。
【００３２】 （ＴＡ−Ｑ）ｎ−Ｐ−（Ｑ’−Ａ）ｍ
【００３３】 ＴＡは、腫瘍細胞上の表面レセプターにＴＣＩＩによって結合するであろう、
ビタミンＢ12又はそれらの類似体であるか、又はＴＡは、腫瘍細胞上の表面レセ
プターに葉酸レセプターによって結合するであろう、葉酸又はそれらの類似体で
あり、
【００３４】 式中、ｎ、即ち複合体中のＴＡのモル置換比は、１．０〜５０．０の範囲であ
り、 Ｐは、製薬的に許容され得るポリマーであり、 Ａは、製薬的に活性な物質であり、 ｍ、即ち複合体中のＡのモル置換比は、１．０〜１０００の範囲であり、かつ Ｑ及びＱ’は独立して、共役結合、又は葉酸、Ｐ及びＡを共役結合によって結
合するスペーサー化合物である。
【００３５】 本発明のポリマーＰは、製薬的に許容し得るポリマーであり得る。ポリマーは
、少なくとも１種のキャリアー分子及び少なくとも１種、しかし好ましくは様々
な活性物質分子に結合し得る。 本発明による、葉酸での置換及び修飾に適するポリマーとしては、ポリ[Ｎ−
（２−ヒドロキシプロピル）−メタクリルアミド]、デキストラン、コンドロイ
タン硫酸、リシンとＰＥＧの共有結合によって形成される水溶性ポリウレタン、
ポリ（グルタミン酸）、ポリ（ヒドロキシプロピルグルタミン）、及びペプチド
の合成中にリシンのα及びε−アミノ基を二種修飾することによって形成される
、分岐鎖状ポリペプチドが挙げられる。この様なポリマーは、送達され得る多数
の薬剤又は薬物を共役され得る、複数のアミノ末端を有し得る。ポリマーはまた
、遊離のチオールを与えるために複数のシスチンを用いるか、又は適するカルボ
ジイミドを使用する共役のための遊離のカルボキシルを与えるために複数のグル
タミン酸又はアスパラギン酸を用いて形成され得る。同様に、ポリマーは、抱合
体のために複数のヒスチジン又はチロシンを含有し得る。
【００３６】 葉酸は、そのα又はγ−カルボン酸部位によって、リガンド又はポリマーに非
常に容易に共役結合によって結合させられる。しかしながら、γ−カルボキシ誘
導体が天然の葉酸と同程度のアフィニティーを有するのに対して、α−カルボキ
シル誘導体は、葉酸レセプターに対して低いアビディティーしか有さないことが
示されている。
【００３７】 スペーサー化合物Ｑ及びＱ’は任意である。それらが存在しない場合、キャリ
アー（葉酸又は適するビタミンＢ12誘導体）及び／又は活性物質Ａは、直接的に
共役結合によってポリマーＰに結合される。それらは、キャリアー複合体のレセ
プターのアフィニティーを向上させるため、又はポリマーＰを用いてキャリアー
とＡとの間の好ましくない立体相互作用から生じるキャリアー、及び／又は活性
物質Ａの共役における問題を克服するために、又は複合体中のＡの対生物活性を
高めるための何れかのために、導入される。スペーサー化合物はまた、結合剤と
しても作用し得り、それはポリマーに位置する適する官能基と反応するために、
それぞれの末端に、またビタミンキャリアー分子に及び／又は製薬的に活性な物
質に、選択された官能基を有する二官能性化合物である。
【００３８】 様々な細胞毒性薬物に抱合したポリマーは、これまでに記載されている。これ
らのポリマーは、例えば特異性抗体又は糖部位を使用して、癌細胞に標的にされ
る。一旦薬物−ポリマーがそのターゲット組織に到達すると、その複合体は、タ
ーゲット細胞による細胞膜の陥入によって外界から取り込まれ、ペンダント薬物
が、リソソーム酵素の作用によって、又は細胞内のグルタチオンによりジスルフ
ィドが結合した薬物の分解によって放出される。
【００３９】 異なるビタミンが、直接的に又は間接的に薬品又は活性物質を、治療されるの
と同じ部位に標的及び送達するものでなくてはならないが、ビタミン抱合体の異
なる変形を使用することができることは、当業者には明らかであろう。好ましい
ビタミン複合体対としては、特には下記のものが挙げられる。：
【００４０】 ａ）Ｃｂｌ−酵素＋葉酸−基質−細胞毒素 ｂ）葉酸−酵素＋Ｃｂｌ−基質−細胞毒素 ｃ）Ｃｂｌ−酵素＋葉酸−ポリマー−基質−細胞毒素 ｄ）葉酸−酵素＋Ｃｂｌ−ポリマー−基質−細胞毒素 ｅ）Ｃｂｌ−酵素＋葉酸−ＮＰ−基質−細胞毒素 ｆ）葉酸−酵素＋Ｃｂｌ−ＮＰ−基質−細胞毒素 ｇ）Ｃｂｌ−ＮＰ−酵素＋葉酸−ＮＰ−基質−細胞毒性
【００４１】 本発明に適する特に好ましい酵素プロドラッグの組み合わせとしては、下記の
ぺプチダーゼ基質対が挙げられる。： ・ナイトロジェンマスタードアルキル化剤のプロドラッグと組み合わせたカルボ
キシペプチダーゼＧ２（Bagshawe, K. C.著、１９８７年、Br. J. Cancer、第５
６巻、５３１頁；Bagshawe, K. C.、Springer, C. M.、Searle, F.、Antoniw, P
.、Sharma, S. K.、Melton, R. G.、Sherwood, R. F.著、１９８８年、Br. J. C
ancer、第５８巻、７００頁；Searle, F.、Bier, C.、Buckley, R. G.、Newman,
S.、Pedley, R. B.、Bagshawe, K. D.、Melton, R. G.、Alwan, S. M.、Sherwo
od, R. F.著、１９８６年、Br. J. Cancer、第５３巻、３７７頁；Springer, C.
J.、Antoniw, P.、Bagshawe, K. C.、Searle, F.、Bisset, G. M. F.、Jarman,
M.著、１９９０年、J. Med. Chem.、第３３巻、６７７頁）
【００４２】 ・カルボキシペプチダーゼＡ又はＢ、及びアラニル−ＭＴＸ等のメトトレキセー
トのモノ−又はジペプチドプロドラッグ ・ドキソルビシン及びメルファランのｐ−ヒドロキシフェノキシ−誘導体と組み
合わせたペニシリンＶ／Ｇアミダーゼ ・ドキソルビシン、メルファラン及びパリトキシンのフェニルアセトアミドと組
み合わせたペニシリンＧアミダーゼ ・β−ラクタマーゼ、並びに、セファロスポリン及びメトトレキセートの誘導体
、又はセファロスポリン及び５−フルオロウラシル、又は代わりにセファロスポ
リン及びビンブラスチンの類似体。
【００４３】 他には、セファロスポリン及びドキソルビシン、カルボプラチン類似体及びタ
キソールを用いて形成されるプロドラッグが挙げられる。 ・アルカリ性のホスファターゼ、並びに、エトポシド（エトポシドホスフェート
）、ミトマイシンＣ（ミトマイシンホスフェート）、フェノールマスタード、ナ
イトロジェンマスタード、及びドキソルビシン（ドキソルビシンホスフェート）
のホスフェートプロドラッグ（Senter, P. D.著、１９９０年、抗体−酵素抱合
体によるプロドラッグの活性化：癌治療への新規なアプローチ（Activation of
prodrugs by antibody-enzyme conjugates : a new approach to cancer therap
y.）、ＦＡＳＥＢ Ｊ．、第４巻、１８８〜１９３頁）
【００４４】 本発明に適する更に好ましい酵素プロドラッグの組み合わせとしては、下記の
ものが挙げられる。： β−グルクロニダーゼ、並びに、ナイトロジェンマスタード類似体、フェノー
ルマスタード類似体のグルクロン酸誘導体 ・α−ガラクトシダーゼ及びダウノルビシンのグリコシド誘導体 ・５−フルオロシトシンと組み合わせたシトシンデアミダーゼ ・ニトロリダクターゼ（nitroreductase）及び５−（アジリジン−１−イル）−
２，４−ジニトロベンズアミド、アクチノマイシン又はミトマイシン ・アリールスルファターゼ、及びエトポシド又はフェノールマスタードのスルフ
ェート誘導体 ・β−ガラクトシダーゼ及びダウノルビシンのグリコシド誘導体
【００４５】 本発明で使用されるビタミン複合体はまた、少なくとも１つのターゲッティン
グ剤（ビタミン）と結合する、ポリマーに結合した１種以上の活性物質から形成
され得る。脊椎ホストにおける活性物質の摂取及び輸送に必要な結合反応を行う
ためのターゲッティング剤の能力及び活性物質の活性は、実質的に維持されて、
次いで抱合するか又は次いでそのポリマーから活性物質を生物学的に放出する。
これらのビタミン複合体を製造するのに適する方法は、１又はそれ以上の下記の
工程を含む。；
【００４６】 ａ）ポリマーと活性物質を反応させて、複合体を形成させる工程 ｂ）活性物質を化学的に修飾して、化学的結合を形成し得る少なくとも１つの官
能基を与えて、活性物質及びポリマーを反応させて、複合体を形成させる工程 ｃ）ターゲッティング剤を化学的に修飾して、化学的結合を形成し得る少なくと
も１つの官能基を与えて、ターゲッティング剤及びポリマーを反応させて、複合
体を形成させる工程 ｄ）活性物質及びポリマーを化学的に修飾して、化学的結合を形成し得る官能基
を与えて、活性物質及びポリマーを反応させて、複合体を形成させる工程 ｅ）少なくとも１種の架橋剤と活性物質を反応させ、かつポリマーの活性物質を
反応させて、複合体を形成させる工程
【００４７】 ｆ）少なくとも１種の架橋剤とターゲッティング剤を反応させ、かつポリマー及
びキャリアーを反応させて、複合体を形成させる工程 ｇ）少なくとも１種の架橋剤と活性物質及びポリマーを反応させ、かつ活性物質
及びポリマーを反応させて、複合体を形成させる工程 ｈ）ポリマー状担体と直接に活性物質を反応させて、ポリマーに結合した活性物
質からなる１又はそれ以上の分子を含有する中間体を形成させ、次いで１又はそ
れ以上のターゲッティング剤にポリマー−活性物質中間体を共役させる工程、及
び、 ｉ）ポリマー状担体に１又はそれ以上のターゲッティング剤を共役させて、次い
で活性物質からなる１又はそれ以上の分子とターゲッティング剤−ポリマー中間
体を反応させて、活性物質の１又はそれ以上の分子を含有する最終の複合体を与
える工程
【００４８】 上記方法はまた、直接的に活性物質と、又は活性物質の化学的に修飾された形
体とのいずれかと反応し得る官能基を導入するための、ポリマー状担体の修飾も
含み得る。得られるポリマー−活性物質中間体は、１又はそれ以上の活性物質の
分子を含有し、この中間体は活性物質の送達を増幅し得る複合体を与えるために
、ターゲッティング剤を共役するのに適している。
【００４９】 ポリマーマトリックスへの薬剤、ビタミンＢ12又は葉酸の抱合に適する、広範
なスペーサーとしては、スベリン酸ジスクシンイミジル（ＤＳＳ）、スベリン酸
ビス（スルホスクシンイミジル）（ＢＳＳ）、エチレングリコールビス（スクシ
ンイミジルスクシネート）（ＥＧＳ）、エチレングリコールビス（スルホスクシ
ンイミジルスクシネート）（スルホ−ＥＧＳ）、ｐ−アミノ−フェニル酢酸、ジ
チオビス（スクシンイミジルプロピオネート）（ＤＳＰ）、３，３’−ジチオビ
ス（スルホスクシンイミジルプロピオネート）（ＤＴＳＳＰ）、酒石酸ジスクシ
ンイミジル（ＤＳＴ）、酒石酸ジスルホスクシンイミジル（スルホ−ＤＳＴ）、
ビス[２−（スクシンイミジルオキシカルボニルオキシ）−エチレン]スルホン（
ＢＳＯＣＯＥＳ）、ビス[２−（スルホスクシンイミドオキシカルボニルオキシ
）−エチレン]スルホン（スルホ−ＢＳＯＣＯＥＳ）、ジメチルアジピイミデー
ト・２ＨＣｌ（ＤＭＡ）、ジメチルピメリイミデート・２ＨＣｌ（ＤＭＰ）、ジ
メチルスベルイミデート・２ＨＣｌ（ＤＭＳ）、Ｎ−スクシンイミジル（４−ヨ
ードアセチル）アミノ安息香酸（ＳＩＡＢ）及びスクシンイミジル４−（ｐ−マ
レイミドフィル）酪酸（ＳＭＰＢ）が挙げられる。
【００５０】 チオールで分解し得る生分解性結合の調製に使用するのに適する架橋剤として
は、Ｎ−スクシンイミジル ３−（２−ピリジルチオ）プロピオネート（ＳＰＤ
Ｐ）、イミノチオラン、スルホスクシンイミジル ６−[３−（２−ピリジルチ
オ）プロピオンアミド]ヘキサノエート（スルホ−ＬＣ−ＳＰＤＰ）、スクシン
イミジル ６−[３−（２−ピリジルチオ）プロピオンアミド]ヘキサノエート（
ＬＣ−ＳＰＤＰ）、スルホスクシンイミジル ６−[α−メチル−α−（２−ピ
リジルチオ）トルアミド]ヘキサノエート（スルホ−ＬＣ−ＳＭＰＴ）、１，４
−ジ[３’−（２’−ピリジルジチオ）プロピオンアミド]ブタン（ＤＰＤＰＢ）
、４−スクシンイミジルオキシカルボニル−α−メチル−α−（２−ピリジルジ
チオ）−トルエン（ＳＭＰＴ）及びジメチル３，３’ジチオビスプロピオンイミ
デート・２ＨＣｌ（ＤＴＢＰ）が挙げられる。
【００５１】 ポリマーに抱合する前の誘導体に適するＶＢ12の類似体としては、固有の因子
に結合活性を有するＶＢ12（シアノコバラミン）のいずれかの変異体又は誘導体
が挙げられる。ＶＢ12の好ましい類似体としてはまた、アクオコバラミン、アデ
ノシルコバラミン、メチルコバラミン、ヒドロキシコバラミン、シアノコバラミ
ン、カルバナライド（carbanalide）、及び、５−メトキシベンジルシアノコバ
ラミン[（５−ＭｅＯ）ＣＮ−Ｃｂｌ]、並びに、上記全てのデスジメチル、モノ
エチルアミド及びメチルアミド類似体が挙げられる。他の類似体としては、直接
にＣｏＯ共有結合によって、アルキル鎖がコリン細胞核に結合している全てのア
ルキルコバラミンが挙げられる。他の類似体としては、クロロコバラミン、スル
フィトコバラミン、ニトロコバラミン、チオシアネートコバラミン、５，６−ジ
クロロベンズイミダゾール、５−ヒドロキシベンズイミダゾール、トリメチルベ
ンズイミダゾール等のベンズイミダゾールシアノコバラミン誘導体、並びに、ア
デノシルシアノコバラミン[（Ａｄｅ）ＣＮ−Ｃｂｌ]、コバラミンラクトン、コ
バラミンラクタム及びアニリド、エチルアミド、ＶＢ12のモノカルボン酸及びジ
カルボン酸誘導体又はその類似体が挙げられる。
【００５２】 ＶＢ12の好ましい誘導体としてはまた、モノ−、ジ−及びトリカルボン酸誘導
体又はＶＢ12のプロピオンアミド誘導体が挙げられる。ターゲッティング分子と
してはまた、亜鉛又はニッケルによってコバルトが置換される、ＶＢ12の類似体
が挙げられ得る。ＶＢ12又はその誘導体のコリン環もまた、ＩＦに対してそれを
結合させない如何なる置換基で置換されていてもよく、またＶＢ12のその様な誘
導体又はその類似体は本発明の一部である。スペーサー化合物と反応し得る官能
基を有する、ＶＢ12の他の誘導体又はその類似体もまた、本発明の一部である。
ＶＢ12の他の誘導体及び類似体は、Schneider, Z.及びStroinski, A.著の、Comp
rehensive VB12（Walter De Gruyter; ベルリン、ＮＹ、１９８７年）において
議論されており、その開示は言及することによって本明細書中に組入れられる。
【００５３】 ＶＢ12の更に他の誘導体としては、ヌクレオチドのリボース部位の５’−ヒド
ロキシル基が修飾される物質が挙げられる。これらの誘導体としては、限定され
るものではないが、無水コハク酸、無水グルタル酸、ｐ−マレイミドフェニルイ
ソシアネート、オキシラン、ベンゾキノン又は塩化シアヌルとの反応によって形
成される誘導体が挙げられる。代わりに、誘導体は、１，１’−カルボニルジイ
ミダゾールでの活性化、及び続くジアミノ−スペーサー、アミノ酸−スペーサー
との反応によって形成され得るか、又は代わりにアミノ−アルキル鎖との反応に
よって、疎水性の誘導体を形成し得る（ビタミンＢ12誘導体及びそれらの製造方
法、１９９９年６月１１日に出願された、ＰＣＴ／ＡＵ００／００４６２、Russ
ell-Jones, G. J.及びMcEwen, J. F参照）。
【００５４】 本明細書中で使用される通りの用語「葉酸」への言及は、その最も広い文脈で
考えられるべきであり、葉酸のカルボン酸アニオンを指し、断りがない場合には
、対アニオンは、製薬的に許容され得るカチオンを含むいかなる適するカチオン
であってもよく、またプロトン、即ち葉酸をも含み得る。用語「葉酸」は、メト
トレキセート等の葉酸分子の類似体への言及も包含すると取られ得り、好ましく
は類似体は葉酸レセプターに対する結合活性を有する。
【００５５】 本明細書において「治療」及び「予防」への言及は、その最も広い文脈で考え
られるべきである。用語「治療」は、ホストが完全に回復するまで治療されるこ
とを必ずしも意味するものではない。同様に、「予防」も、患者が最終的に病気
の状態にならないであろうことを必ずしも意味するものではない。即ち、治療及
び予防は、特定の状態の症状の改善、換言すると特定の状態を発現する危険を減
らすことを包含する。用語「予防」は、特定の状態が始まる苦しさを軽減すると
見なされ得る。「治療」もまた、現在の状態の苦しさを軽減し得る。
【００５６】 治療又は予防される患者は、脊椎ホストであり、好ましくは獣動物（veterina
ry animals）、家畜（domestic animals）又は農動物（agricultural animals）
、若しくは人間であり、より好ましくは限定されるものではないが、人間、霊長
類の動物、家畜動物（例えば、羊、牛、馬、ロバ、ブタ）、仲間の動物（compan
ion animal）（例えば犬、猫）、研究試験用動物（例えば、マウス、ウサギ、ラ
ット、ギニアブタ、ハムスター）、捕らわれた野生動物（例えば、キツネ、シカ
）等の哺乳類である。好ましくは、哺乳類は、人間又は霊長類の動物である。最
も好ましくは哺乳類は人間である。
【００５７】 治療される脊椎ホストに望まれる生理学的効果を達成するために、適する治療
法において、任意に必要とされる他の活性剤と共に、本発明の葉酸複合体の投与
に適当な濃度で、また形体で与えられる適する薬を調製するために、当該技術分
野において通常知られている方法を当業者であれば使用し得るであろうことは、
理解されるであろう。
【００５８】 これらの方法によると、本明細書で定義される薬品は、１又はそれ以上の他の
化合物又は分子と共に共投与され得る。例えば、本発明の製薬組成物は、他の化
学療法剤又は他の改善に役立つ活性物質と組み合わせて投与され得る。「組み合
わせて投与される」とは、同じ調合物で、若しくは、同じ経路又は異なる経路に
よる２種類の異なる調合物で、又は同じ経路又は異なる経路による逐次投与によ
って、当時に投与されることを意味する。「逐次」投与とは、調合物の投与の間
に秒、分、時間又は日が異なる時間を意味する。これらの剤は、いかなる順序で
投与されてもよい。
【００５９】 注射可能な使用に適する薬剤形体としては、滅菌された水溶液（水溶性の場合
）及び滅菌された注射可能な溶液又は分散液を即座に調製するための滅菌された
粉末が挙げられる。全てのケースにおいて、形体は滅菌されていなくてはならず
、容易に注射できる程度に流動性がなくてはならない。製造及び貯蔵の条件下で
それは安定でなくてはならず、細菌及びカビ等の微生物の混入の影響に対抗して
保存されなくてはならない。キャリアーは、例えば水、エタノール、ポリオール
（例えばグリセロール、プロピレングリコール及び液体ポリエチレングリコール
等）、それらの適する混合物及び植物油を含有する溶媒又は分散媒体であり得る
。適当な流動性は、例えばリシチン等のコーティング剤を使用することによって
、分散液の場合には必要な粒径を維持することによって、及び界面活性剤を使用
することによって、維持され得る。微生物の影響の防止は、様々な抗菌剤及び防
カビ剤、例えばパラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸、チメロ
サール等によってもたらされ得る。多くの場合、例えば砂糖又は塩化ナトリウム
等の等浸透圧剤を含有しているのが好ましいであろう。注射され得る組成物の長
時間の吸収は、組成物中に例えばモノステアリン酸アルミニウム及びゼラチン等
の吸収を遅らせる剤を使用することによってもたらされる。
【００６０】 滅菌された注射可能な溶液は、必要に応じて上記に列挙された様々な他の成分
と共に、適当な溶媒中に活性な化合物を必要量混合して、次いで濾過滅菌によっ
て調製される。一般的に、分散液は、基本の分散媒体及び上記に列挙されるもの
からの必要な他の成分を含有する滅菌されたビヒクルに、様々な滅菌された活性
成分を混合することによって調製される。滅菌された注射可能な溶液の調製のた
めの滅菌された粉末の場合、好ましい調製法は、活性成分と前述の滅菌濾過され
た溶液からの更なる望ましい成分とからなる粉末を生じさせる、真空乾燥及び凍
結乾燥技術である。
【００６１】 活性成分が保護されるのが適する場合、それらは例えば不活性な希釈剤又は同
化できる食用キャリアーと共に経口投与されてもよいし、又は硬質又は軟質外皮
のゼラチンカプセルに包み込まれてもよいし、又は錠剤に圧縮されてもよいし、
又はダイエットフードと直接混合されてもよい。経口治療投与では、活性化合物
は、賦形剤と混合されてもよいし、摂取可能な錠剤、口内錠剤、トローチ、カプ
セル、エリキシル、懸濁液、ジェル、軟膏、粘性のコロイダル分散液、シロップ
、ウェファー等の形体で使用されてもよい。この様な組成物及び調製物は、活性
化合物を少なくとも１重量％含有すべきである。組成物及び調製物の割合は、勿
論、変わってもよいが、都合の良いことには単位当たり約５〜約８０重量％であ
り得る。この様な治療に有用な組成物における活性化合物の量は、適する投薬量
が得られる量であろう。本発明による好ましい組成物又は調製物は、経口投薬単
位が、活性化合物を約０．１μｇ〜２０００ｍｇ含有するように調製される。追
加の活性成分を含有する組成物の場合、投薬量は、通常の投薬量及びその成分の
投薬法を参考にすることによって決められる。
【００６２】 錠剤、トローチ、丸薬、カプセル等もまた、下記を含有し得る。：トラガント
ゴム、アカシア、コーンスターチ又はゼラチン等のバインダー；リン酸二カルシ
ウム等の賦形剤；コーンスターチ、ポテトスターチ、アルギン酸等の崩壊剤（di
sintegrating agent）；ステアリン酸マグネシウム等の潤滑剤；中和するための
炭酸水素ナトリウム又は緩衝胃酸等の緩衝剤；及びショ糖、ラクトース又はサッ
カリン等の甘味料を添加してもよいし、又はペパーミント、冬緑油の香味又はチ
ェリー風味等の風味剤。投薬単位の形体がカプセルの場合、それは上記タイプの
物質に加えて、液体キャリアーを含有していてもよい。様々な他の物質が、コー
ティング剤として存在していてもよく、換言すると投薬単位の物理的形体を変え
てもよい。例えば、錠剤、丸薬又はカプセルが、セラック、砂糖又はその両方で
コーティングされていてもよい。シロップ又はエリキシルは、活性化合物、甘味
料としてショ糖、保存料としてメチル及びプロピルパラベン、染料、及び、チェ
リー又はオレンジ風味等の風味剤を含有していてもよい。勿論、投薬単位形体を
調製するのに使用される如何なる物質も、製薬的に純粋であり、使用される量で
実質的に非毒性であるべきである。加えて、活性化合物は、持続する放出調製物
及び調合物に混合されてもよい。
【００６３】 製薬的に許容され得るキャリアー及び／又は希釈剤としては、全ての溶剤、分
散媒体、コーティング剤、抗菌剤及び防カビ剤、等浸透圧剤及び吸収遅延剤等が
挙げられる。製薬的に活性な物質のためのこの様な媒体及び剤の使用は、当該技
術分野においてよく知られている。従来の媒体又は剤が活性成分と非相容性であ
る場合を除いて、治療用組成物においてそれらを使用することは考えられる。追
加の活性成分も組成物に混合され得る。
【００６４】 非経口組成物を、投薬を容易とし、かつ投薬量を均一にするための投薬単位形
体に調合するのが特に有利である。本明細書中において使用される通りの投薬単
位形体は、治療され得る哺乳類の患者に対して、単一の投薬量として適した物理
的に別個の単位を指す。；それぞれの単位は、必要とされる製薬的キャリアーと
組み合わせて、所望の治療効果を生じさせるように計算された、予め決められた
量の活性物質を含有する。本発明の新規な投薬単位形体に対する詳細は、（ａ）
活性物質の独特な特徴及び達成され得る特定の治療効果、及び（ｂ）体の健康を
損なう病気にかかった状態の生きている患者に、疾患の治療のために活性な物質
等を混合するという、当該技術分野において固有の制限によって、また直接依存
して説明される。
【００６５】 製薬組成物の形体での薬品の投与は、如何なる都合のよい手段によって行われ
てもよい。製薬組成物の剤は、特定のケースに依存する量で投与される場合、治
療活性を示す様に考えられる。変更は、例えば、人間又は動物であるのか、また
選択された剤に依存する。投薬法は、最適な治療の反応を与えるように調節され
得る。例えば、数回に分けた投薬量を、毎日、毎週、毎月又は他の適する時間の
間隔で投与してもよいし、又は投薬量を、状況の緊急性によって示される通りに
比例して減らしてもよい。薬品は、如何なる適する方法で投与されてもよい。投
薬経路としては、限定されるものではないが、呼吸に、気管に、鼻咽頭に、静脈
内に、腹腔内に、皮下に、頭蓋内に、皮内に、筋肉内に、眼内に、鞘内に、脳内
に、鼻内に、輸液内に、経口から、直腸から、静脈内点滴、パッチ及びインプラ
ント等が挙げられる。静脈経路に関して、特に適する経路は、腫瘍又は病気に冒
されている臓器に供給する血管への注射によるものである。ペプチドも、例えば
胸膜又は腹膜腔の腔に設置されるか、又は腫瘍細胞に直接注射され得る。 本発明は、本発明の概念を限定するものではないが、下記実施例を参照して更
に記載される。
【００６６】 実施例１．マルチ−リシンポリマー１（ＭＬＰ１）の合成 一般式[（ＮＨ2−Ｇｌｙ）4−Ｌｙｓ2−Ｓｅｒ2−Ｌｙｓ]5−Ａｌａ−ＣＯＯ
Ｈのマルチ−リシンポリマー（ＭＬＰ１）を、応用バイオシステムペプチド合成
装置（Applied Biosystems peptide synthesiser）で合成した。より正確には、
これは、 [（ＮＨ2−Ｇｌｙ）4−Ｌｙｓ2−Ｓｅｒ2−Ｌｙｓ]4[Ｇｌｙ4−Ｌｙｓ 2 −Ｓｅｒ2−Ｌｙｓ]−Ａｌａ−ＣＯＯＨを表す。： この一般式[（ＮＨ2−Ｇｌｙ）4−Ｌｙｓ2−Ｓｅｒ2−Ｌｙｓ]4[Ｇｌｙ4−Ｌ
ｙｓ2−Ｓｅｒ2−Ｌｙｓ]−Ａｌａ−ＣＯＯＨは、下記の通り示され得り、これ
はより正確に構造を示す。：
【００６７】
【化１】
【００６８】 実施例２．マルチ−リシンポリマー２（ＭＬＰ２）の合成 一般式[（ＮＨ2−Ｇｌｙ）16−Ｌｙｓ8−Ｌｙｓ4−Ｈｉｓ4−Ｇｌｕ4−Ｌｙｓ 2 −Ｌｙｓ]−Ｇｌｙ5−Ｃｙｓ−ＣＯＯＨのマルチ−リシンポリマー（ＭＬＰ２
）を、応用バイオシステムペプチド合成装置（Applied Biosystems peptide syn
thesiser）で合成した。より正確には、構造は、下記の通り示され得る。：
【００６９】
【化２】
【００７０】 実施例３．ＮＨＳ−葉酸の調製 葉酸（５ｇ）を、１００ｍｌの乾燥ＤＭＳＯ及び２．５ｍｌのトリエチルアミ
ン中に溶解させた。Ｎ−ヒドロキシコハク酸イミド（２．６ｇ）を粉末状で葉酸
に添加し、室温で４．７ｇのジシクロヘキシルカルボジイミドと一晩反応させた
。ジシクロヘキシルウレアを、濾過によって除去した。ＤＭＳＯを減圧及び加熱
下で濃縮し、ＮＨＳ−葉酸をジエチルエーテルを用いて沈殿させた。生成物を無
水エーテルを用いて数回洗浄し、真空下で乾燥させて、黄色粉末状で貯蔵した。
【００７１】 実施例４．生分解性架橋剤を用いるＭＬＰ−トキシン抱合体の形成 葉酸−ＭＬＰ−トキシン抱合体を形成するのに使用され得る、モモルディン（
momordin）、シュードモナスエキソトキシンＡ、リシン及びアブリン等の多くの
トキシンが存在する。葉酸−ＭＬＰ−トキシンの抱合体を形成するのに一般的な
方法は、下記に記載される。共有リンカーが生分解性のジスルフィド結合を含む
抱合体が調製され、それは多分腫瘍細胞中の細胞内グルタチオンによって、イン
ビボで低下させられ、それによって血清から腫瘍細胞に輸送した後に活性物質を
放出するであろう。簡単に、ＭＬＰ１又はＭＬＰ２は、Ｎ−スクシンイミジル
３−（２−ピリジルジチオ）プロピオネート（ＳＰＤＰ）と反応させられた。ジ
チオピリジル−ＭＬＰ（ＤＴＰ−ＭＬＰ）生成物を、ＲＰ−ＨＰＬＣによって精
製した。遊離のチオールを、トキシンを初めにＳＰＤＰと反応させ、その後チオ
ピリジル基をメルカプト−エタノールと反応させる2工程の手順によって、トキ
シンに導入した。生成物をＲＰ−ＨＰＬＣによって精製した。代わりに、遊離の
チオールを、イミノチオランとの反応によって直接、トキシンに導入した。チオ
ール化された生成物（ＳＨ−ＨＮ+トキシン）をＲＰ−ＨＰＬＣによって精製し
た。ジスルフィドが結合したＭＬＰ−トキシン抱合体の形成は、２４時間２．５
％の酢酸中でＤＴＰ−ＭＬＰとチオール化されたトキシン誘導体を反応させるこ
とによって達成された。抱合させられた物質を、Sephadex Ｇ−２５クロマトグ
ラフィーによって、次いでＲＰ−ＨＰＬＣによって精製した。
【００７２】 葉酸は、アジピル−ヒドラキシドイルフォレート誘導体を、ＥＤＡＣを使用し
て複合体と反応させることによって、ポリマー−トキシン複合体に結合させられ
た。反応させられた生成物を、ＲＰ−ＨＰＬＣによって精製した。
【００７３】 実施例５．クロラムブシル−テトラ−ペプチドプロドラッグの合成 細胞内リソソーム酵素によって分割され得るシーケンスを含有した、クロラム
ブシル−テトラペプチドプロドラッグを合成した。テトラ−ペプチド、Ｇｌｙ−
Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙを、標準的なメリフィールド合成によって合成した。ク
ロラムブシル（６１ｍｇ）及びカルボニルジイミダゾール（３２ｍｇ）を、乾燥
ＤＭＦ（３００μｌ）中に溶解させ、その溶液を室温で１時間攪拌した。Ｇｌｙ
−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙからなる溶液（７５ｍｇ、ＤＭＦ３００μｌ中）を、
活性なエステルに滴下添加し、続いてジイソプロピルエチルアミド（ＤＩＥＡ）
（１５０μｌ）を添加し、溶液を一晩反応させた。未反応のクロラムブシルを、
水／ＤＣＭ洗浄液のＤＣＭ相中に抽出し、クロラムブシル−Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−Ｌ
ｅｕ−Ｇｌｙ生成物を、５〜１００％のアセトニトリルの直線的な傾斜を使用し
て、ＲＰ−ＨＰＬＣ上のクロマトグラフィーによって水相から単離した。
【００７４】 実施例６．クロラムブシル−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−プロドラッグの合成 細胞内リソソーム酵素によって分割され得ないシーケンスを含有した、クロラ
ムブシル−テトラペプチドプロドラッグを合成した。ジペプチド、Ｇｌｙ−Ｇｌ
ｙを、シグマ社から購入した。クロラムブシル（６１ｍｇ）及びカルボニルジイ
ミダゾール（３２ｍｇ）を、乾燥ＤＭＦ（３００μｌ）中に溶解させ、その溶液
を室温で１時間攪拌した。Ｇｌｙ−Ｇｌｙからなる溶液（７５ｍｇ、ＤＭＦ３０
０μｌ中）を、活性なエステルに滴下添加し、続いてジイソプロピルエチルアミ
ド（ＤＩＥＡ）（１５０μｌ）を添加し、溶液を一晩反応させた。未反応のクロ
ラムブシルを、水／ＤＣＭ洗浄液のＤＣＭ相中に抽出し、クロラムブシル−Ｇｌ
ｙ−Ｇｌｙ生成物を、５〜１００％のアセトニトリルの直線的な傾斜を使用して
、ＲＰ−ＨＰＬＣ上のクロマトグラフィーによって水相から単離した。
【００７５】 実施例７．コバラミン−カルボキシペプチダーゼ抱合体の合成 カルボキシペプチダーゼＡ（Boeringher社製）（１０ｍｇ）を、遠心分離によ
って溶液から沈殿させた。得られた沈殿物を、蒸留水中に再懸濁させ、大量にＤ
Ｗに対して透析した。ビタミンＢ12の「ｅ」モノカルボン酸異性体を、ＤＭＦ中
に１００ｍｇ／ｍｌ溶解させた（５０μｌ中５ｍｇ）。ＤＩＥＡ（１．５μｌ）
及びＴＳＴＵ（Ｏ−（Ｎ−スクシンイミジル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’，−テトラ
メチルウロニウムテトラフルオロボレート）（ＤＭＦ１０μｌ中１．８ｍｇ）を
、添加し、１０分間攪拌させた。次いで、活性化されたエステルを２％のＮａＨ
ＣＯ3中のカルボキシペプチダーゼＡに添加し、一晩反応させた。未反応のビタ
ミンＢ12を、蒸留水に対して大量に透析することによって除去した。
【００７６】 （工業的用途） 本発明は、病気に冒された組織及び細胞の特異性デュアルターゲッティング、
並びに、薬物／薬剤の組織及び細胞への送達を増幅するのに、簡単で新規な技術
を提供するものである。本発明はまた、それらの組織及び細胞をターゲッティン
グする際に使用するための新規な組成物も提供するものである。
【図面の簡単な説明】
【図１】 Ｃｂｌ−ターゲッティング複合体及び葉酸−ターゲッティング複合体を含む本
発明の製薬組成物を用いた、腫瘍のターゲッティングを表すもの図である。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/407 Ａ６１Ｋ 31/407 31/4188 31/4188 31/473 31/473 31/525 31/525 31/53 31/53 31/5365 31/5365 31/675 31/675 31/7028 31/7028 31/704 31/704 31/7056 31/7056 31/7072 31/7072 31/711 31/711 31/714 31/714 33/24 33/24 38/00 45/06 38/22 47/48 38/43 Ａ６１Ｐ 35/00 45/06 43/00 １２１ 47/48 １２３ Ａ６１Ｐ 35/00 Ｃ０７Ｋ 14/00 ＺＮＡ 43/00 １２１ Ａ６１Ｋ 37/02 １２３ 37/24 // Ｃ０７Ｋ 14/00 ＺＮＡ 37/48 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ， ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ， ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，Ｃ Ｈ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＤＺ ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ， ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，Ｋ Ｇ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ， ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，Ｓ Ｄ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ， ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 マキュアン，ジョン・ファーガス オーストラリア国 ニュー・サウス・ウェ ールズ 2221，ブレイクハースト，ウエス トストリート 241エー Ｆターム(参考） 4C076 AA31 AA65 AA95 CC22 CC27 CC41 CC42 EE59 FF68 4C084 AA03 AA14 AA20 AA24 AA25 AA27 BA44 DA27 DA32 DB01 DC01 MA02 MA05 MA38 MA41 NA05 NA13 NA15 ZB261 ZC242 ZC262 ZC752 4C086 AA01 BC02 BC27 CB03 CB09 CB22 CB28 DA24 DA31 DA32 DA35 DA39 EA03 EA10 EA16 HA12 MA02 MA03 MA04 MA05 MA38 MA41 NA05 NA13 NA15 ZB26 ZC24 ZC75 4C206 AA01 FA31 FA53 MA02 MA03 MA04 MA05 MA58 MA61 NA05 NA13 NA15 ZB26 ZC24 ZC75 4H045 AA30 BA19 EA34 FA34

Claims (29)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 第一のビタミン複合体及び第二のビタミン複合体を含む製薬組
    成物であって、該第一の複合体のビタミンが該第二の複合体のビタミンと異なり
    、かつ両方のビタミンが同じ薬品又は活性物質に複合化されることを特徴とする
    前記製薬組成物。
  2. 【請求項２】 該ビタミンが、葉酸、ビタミンＢ12、リボフラビン、ビオチン
    、並びにそれらの誘導体及び類似体からなる群から選択される、請求項１に記載
    の製薬組成物。
  3. 【請求項３】 該ビタミンが、葉酸及びビタミンＢ12、又はそれらの誘導体で
    ある、請求項１に記載の製薬組成物。
  4. 【請求項４】 該薬品又は活性物質が、ホルモン、薬物、プロドラッグ、酵素
    、タンパク質、ペプチド、トキシン、免疫原、並びに、ＤＮＡ又はＲＮＡ類似体
    からなる群から選択される、請求項１に記載の製薬組成物。
  5. 【請求項５】 該薬品又は活性物質が、ナノ粒子又はマイクロスフェアービタ
    ミン複合体中に被嚢されているか、又はビタミン−ポリマー複合体に結合されて
    いる、請求項１に記載の製薬組成物。
  6. 【請求項６】 第一のビタミン複合体及び第二のビタミン複合体を含む製薬組
    成物であって、該第一の複合体のビタミンが該第二の複合体のビタミンと異なり
    、かつ両方のビタミンが異なる薬品又は活性物質にそれぞれ複合化されることを
    特徴とする前記製薬組成物。
  7. 【請求項７】 該ビタミンが、葉酸、ビタミンＢ12、リボフラビン、ビオチン
    、並びにそれらの誘導体及び類似体からなる群から選択される、請求項６に記載
    の製薬組成物。
  8. 【請求項８】 該ビタミンが、葉酸及びビタミンＢ12、又はそれらの誘導体で
    ある、請求項６に記載の製薬組成物。
  9. 【請求項９】 該薬品又は活性物質が、ホルモン、薬物、プロドラッグ、酵素
    、タンパク質、ペプチド、トキシン、免疫原、並びに、ＤＮＡ又はＲＮＡ類似体
    からなる群から選択される、請求項６に記載の製薬組成物。
  10. 【請求項１０】 該薬品又は活性物質が、ナノ粒子又はマイクロスフェアービ
    タミン複合体中に被嚢されているか、又はビタミン−ポリマー複合体に結合され
    ている、請求項６に記載の製薬組成物。
  11. 【請求項１１】 該第二のビタミン複合体が、細胞毒性剤のプロドラッグであ
    り、かつ該第一のビタミン複合体が酵素、又は細胞毒性剤にプロドラッグを転移
    させるか若しくは細胞毒性剤を放出させるのに適した試薬である、請求項６に記
    載の製薬組成物。
  12. 【請求項１２】 該第一のビタミン複合体及び該第二のビタミン複合体が、下
    記ビタミン抱合体の対のいずれか１つを含む、請求項１１に記載の製薬組成物。
    ： ａ）Ｃｂｌ−酵素＋葉酸−基質−細胞毒素 ｂ）葉酸−酵素＋Ｃｂｌ−基質−細胞毒素 ｃ）Ｃｂｌ−酵素＋葉酸−ポリマー−基質−細胞毒素 ｄ）葉酸−酵素＋Ｃｂｌ−ポリマー−基質−細胞毒素 ｅ）Ｃｂｌ−酵素＋葉酸−ＮＰ−基質−細胞毒素 ｆ）葉酸−酵素＋Ｃｂｌ−ＮＰ−基質−細胞毒素、及び、 ｇ）Ｃｂｌ−ＮＰ−酵素＋葉酸−ＮＰ−基質−細胞毒素
  13. 【請求項１３】 請求項１又は請求項６に記載の製薬組成物の製造方法であっ
    て、該方法が第一のビタミン複合体、第二のビタミン複合体、及び任意に１又は
    それ以上の更なるビタミン複合体を、製薬的に許容され得るキャリアー、賦形剤
    、希釈剤及び／又はアジュバントと混合することからなる、前記方法。
  14. 【請求項１４】 請求項１３に記載の方法によって調製された製薬組成物。
  15. 【請求項１５】 疾病、特には癌の治療方法、予防方法又は改善方法であって
    、第一のビタミン複合体及び第二のビタミン複合体を治療に効果的な量、患者に
    投与することからなり、該第一の複合体のビタミンが該第二の複合体のビタミン
    と異なり、かつ両方のビタミンが同じ薬品又は活性物質に複合化されることを特
    徴とする前記方法。
  16. 【請求項１６】 疾病、特には癌の治療方法、予防方法又は改善方法であって
    、第一のビタミン複合体及び第二のビタミン複合体を治療に効果的な量、患者に
    投与することからなり、該第一の複合体のビタミンが該第二の複合体のビタミン
    と異なり、かつ両方のビタミンが異なる薬品又は活性物質にそれぞれ複合化され
    ることを特徴とする前記方法。
  17. 【請求項１７】 患者が、獣動物（veterinary animals）、家畜（domestic a
    nimals）及び農動物（agricultural animals）、並びに人間からなる群から選択
    される脊椎ホストである、請求項１５又は請求項１６に記載の方法。
  18. 【請求項１８】 該第一のビタミン複合体及び該第二のビタミン複合体の投与
    が、同時又は逐次のいずれか一方である、請求項１５又は請求項１６に記載の方
    法。
  19. 【請求項１９】 疾病、好ましくは癌の治療、予防又は改善のための薬の調製
    における、第一のビタミン複合体及び第二のビタミン複合体の使用であって、該
    第一の複合体のビタミンが該第二の複合体のビタミンと異なり、かつ両方のビタ
    ミンが同じ薬品又は活性物質に複合化されることを特徴とする前記使用。
  20. 【請求項２０】 疾病、好ましくは癌の治療、予防又は改善のための薬の調製
    における、第一のビタミン複合体及び第二のビタミン複合体の使用であって、該
    第一の複合体のビタミンが該第二の複合体のビタミンと異なり、かつ両方のビタ
    ミンが異なる薬品又は活性物質にそれぞれ複合化されることを特徴とする前記使
    用。
  21. 【請求項２１】 １又はそれ以上の薬品又は活性物質を患者に送達するための
    キットであって、該キットが第一のビタミン複合体及び第二のビタミン複合体か
    らなり、該第一の複合体のビタミンが該第二の複合体のビタミンと異なり、かつ
    両方のビタミンが同じ薬品又は活性物質に複合化されることを特徴とする前記キ
    ット。
  22. 【請求項２２】 薬品又は活性物質を患者に送達するためのキットであって、
    該キットが第一のビタミン複合体及び第二のビタミン複合体からなり、該第一の
    複合体のビタミンが該第二の複合体のビタミンと異なり、かつ両方のビタミンが
    異なる薬品又は活性物質にそれぞれ複合化されることを特徴とする前記キット。
  23. 【請求項２３】 該ビタミンが、葉酸、ビタミンＢ12、リボフラビン、ビオチ
    ン、並びにそれらの誘導体及び類似体からなる群から選択される、請求項２２に
    記載のキット。
  24. 【請求項２４】 該ビタミンが、葉酸及びビタミンＢ12、又はそれらの誘導体
    である、請求項２２に記載のキット。
  25. 【請求項２５】 該薬品又は活性物質が、ホルモン、薬物、プロドラッグ、酵
    素、タンパク質、ペプチド、トキシン、免疫原、並びに、ＤＮＡ又はＲＮＡ類似
    体からなる群から選択される、請求項２２に記載のキット。
  26. 【請求項２６】 該薬品又は活性物質が、ナノ粒子又はマイクロスフェアービ
    タミン複合体中に被嚢されているか、又はビタミン−ポリマー複合体に結合され
    ている、請求項２２に記載のキット。
  27. 【請求項２７】 該細胞毒性剤が、クロラムブシル、シクロホスファミド、メ
    ルファラン（melphalan）、シクロプロパン等のアルキル化剤；ドキソルビシン
    、ダウノマイシン、アドリアマイシン、マイトマイシンC、２−（ヒドロキシメ
    チル）アントラキノン等のアントラサイクリン系抗癌抗生物質；メトトレキセー
    ト、ジクロロメタトレキセート、シスプラチン、カルボプラチン等の代謝中間体
    ；白金、銅、バナジウム、鉄、コバルト、金、カドミウム、亜鉛及びニッケルを
    含有するメタロペプチド、並びに、ＤＯＮ、チミジン、ペンタメチルメラミン、
    ジアンヒドロガラクチトール、５−メチル−ＴＨＦ、アンギジン（anguidine）
    、メイタンシン（maytansine）、ネオカルジノスタチン、クロロゾトシン（chlo
    rozotocin）、ＡＺＱ、２’デオキシコフォルマイシン、ＰＡＬＡ、ＡＤ−３２
    、ｍ−ＡＭＳＡ及びミソニダゾール（misonidazole）等の他の剤からなる群から
    選択される、請求項２１に記載のキット。
  28. 【請求項２８】 該第二のビタミン複合体が、細胞毒性剤のプロドラッグを組
    み込んでおり、かつ該第一のビタミン複合体が酵素、又は細胞毒性剤にプロドラ
    ッグを転移させるか若しくは細胞毒性剤を放出させるのに適した試薬である、請
    求項２１に記載のキット。
  29. 【請求項２９】 該第一のビタミン複合体及び該第二のビタミン複合体が、下
    記ビタミン抱合体の対のいずれか１つを含む、請求項２８に記載のキット。： ａ）Ｃｂｌ−酵素＋葉酸−基質−細胞毒素 ｂ）葉酸−酵素＋Ｃｂｌ−基質−細胞毒素 ｃ）Ｃｂｌ−酵素＋葉酸−ポリマー−基質−細胞毒素 ｄ）葉酸−酵素＋Ｃｂｌ−ポリマー−基質−細胞毒素 ｅ）Ｃｂｌ−酵素＋葉酸−ＮＰ−基質−細胞毒素 ｆ）葉酸−酵素＋Ｃｂｌ−ＮＰ−基質−細胞毒素、及び、 ｇ）Ｃｂｌ−ＮＰ−酵素＋葉酸−ＮＰ−基質−細胞毒素
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