JP2002543111A - ポリマーを使用する葉酸で仲介された腫瘍細胞へのターゲッティングの増幅 - Google Patents

ポリマーを使用する葉酸で仲介された腫瘍細胞へのターゲッティングの増幅

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Abstract

(57)【要約】 本発明は、葉酸で仲介される摂取系を使用した、薬物、ペプチド及びタンパク質医薬の送達に関する。より詳細には、本発明は、葉酸ポリマー複合体を使用する、葉酸摂取系を用いた、薬物／薬剤送達の増幅に関する。本発明はまた、その複合体の調製法、その複合体を含有する製薬組成物、その複合体を含有する治療法、及び、薬の製造におけるその複合体の使用にも関する。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 （技術分野） 本発明は、葉酸で仲介される摂取系を使用した、薬物、ペプチド及びタンパク
質医薬の送達に関する。より詳細には、本発明は、葉酸ポリマー複合体を使用す
る、葉酸摂取系を用いた、薬物／薬剤送達の増幅に関する。本発明はまた、その
複合体の調製法、その複合体を含有する製薬組成物、その複合体を含有する治療
法、及び、薬の製造におけるその複合体の使用にも関する。
【０００２】 （背景技術） 従来の癌の化学療法において、癌細胞の殺生を直線的に増加させるためには、指
数的にその系に存在する細胞毒性薬物の量を増加させることが必要であることが
多い。これによって、両立する健康な細胞の非特異性細胞毒性にも望まれない増
加を引き起こす。従って、少なめの投与量の細胞毒素を繰り返して送達すること
が必要なことが多く、それにより必然的に薬物耐性細胞の小さい断片を生き延び
させることになる。腫瘍細胞に送達される細胞毒性剤の投与量を増加させる試み
では、「癌−特異性抗原」へのモノクロナール抗体等の特異性ターゲッティング
剤を使用している。多くのケースでは、得られる抗体−薬物の共役は、免疫原性
が高く、従って共役に対して抗体の応答を引き起こし、それによって更に使用す
ることが妨げられる。この理由のために、小さい、免疫原性の低い、腫瘍−特異
性分子は、抗体分子に代わるものであると考えられている。近年、薬物送達のた
めのターゲッティング剤として使用され得る、成長に必須の分子の使用に焦点が
切り替わってきている。これらの1種である、葉酸の使用が、本出願の主題であ
る。
【０００３】 葉酸は、還元された葉酸キャリアーと呼ばれる、キャリアータンパク質によって
、又は葉酸レセプターによって仲介され、レセプターによって促進されるエンド
サイトーシスによっての何れか一方で細胞内に入る。葉酸レセプターは、卵巣、
胸、肺、子宮内膜、腎臓、大腸及び脊髄の造血細胞の癌を含む人間の癌細胞の大
きな断片に、非常に過剰に発現する。２種類の葉酸レセプター、ＦＲ−α及びＦ
Ｒ−βがある。一般的に、ＦＲ−αは卵巣癌等の上皮源の悪性組織においてアッ
プレギュレートされるのに対して、ＦＲ−βは非上皮源の悪性組織において過剰
発現される。ＦＲは、被維持物に含まれる通常の組織及びビタミンの摂取に検出
されるのに対して、これらの組織は保護された部位に存在しており、一般的には
以下の葉酸共役の血液−骨送達には近づきにくい。従って、脈絡膜叢、腸の刷子
縁先端の膜表面及び腎臓の近位曲細管に発現する。後者のケースでは、レセプタ
ーは排出された葉酸を除去するために多分機能しており、それ自体は高分子量の
葉酸複合体には近づきにくいであろう。葉酸によって仲介される腫瘍ターゲッテ
ィングは、以下の分子及び分子複合体 (ｉ)タンパク質トキシン、（ｉｉ）低分
子量の化学療法剤、（ｉｉｉ）放射性画像剤（radio−imaging agents）、（ｉ
ｖ）ＭＲＩ対照剤（contrast agents）、（ｖ）放射線治療剤、（ｖｉ）捕らえ
られた薬物を有するリポソーム、（ｖｉｉ）遺伝子、（ｖｉｉｉ）アンチセンス
オリゴヌクレオチド、（ｉｘ）リボザイム及び（ｘ）免疫療法剤の送達のために
現在まで利用されている。
【０００４】 腫瘍細胞へターゲットするために葉酸を使用するための２つの主な制限は、送達
可能な投薬量が少ない、即ち葉酸のそれぞれの分子に対して薬物１分子であるこ
と、及び葉酸−薬物複合体の大部分が非常に小さく、それ自体が腎臓内で排出さ
れず、近位曲細管内に再吸収され、従って腎臓内に葉酸−薬物複合体が蓄積され
るという望ましくないことが生じるということである。
【０００５】 先行技術の上記に述べた欠点の１又はそれ以上を克服する又は少なくとも軽減す
ることが、本発明の目的である。
【０００６】 （発明の要約） 驚いたことに、上記に述べた制限の両方ともが、葉酸又はそれらの類似体、及
び送達され得る製薬的に活性な物質を組み込む高分子量のポリマー複合体を製造
することによって取り組まれ得ることが、本発明者等によって見出された。従っ
て、増幅は、少数の葉酸分子が結合するポリマー骨格へ、後に、前に又は同時に
のいずれかで薬剤を結合することによって生じ得る。ポリマーの大きさが大きい
ことによっても、腎臓における葉酸−薬物ポリマーの蓄積を最小限にする。
【０００７】 即ち、本発明は、葉酸分子又はそれらの類似体が共役する、薬物／薬剤−ポリマ
ー共役の新規な組み合わせを提供する。これらの葉酸−ポリマー−薬物共役は、
それらが、摂取結合及び摂取のために前述の葉酸レセプター系を利用するので、
腫瘍への非経口的な送達に適し、葉酸摂取機構によって送達され得る薬剤の量を
高め、またそれらの大きさのために腎臓へのターゲッティングを最小限にする又
は防ぐとう更なる利点を有する。
【０００８】 本発明の第一の見地によると、下記一般式を有するポリマー複合体が提供される
。
【０００９】 （葉酸−Ｑ）ｎ−Ｐ−（Ｑ’−Ａ）ｍ
【００１０】 ；葉酸又はその類似体は、天然の葉酸レセプター、好ましくは腫瘍又は癌細胞へ
の表面葉酸レセプターに結合するであろうターゲッティング分子であり、 ｎ、即ち複合体中の葉酸のモル置換比は、１．０〜５０．０、好ましくは１．０
〜１．５の範囲であり、 Ｐは、製薬的に許容され得るポリマーであり、 Ａは、製薬的に活性な物質であり、 ｍ、即ち複合体中のAのモル置換比は、１．０〜１０００、好ましくは２〜２０
００、より好ましくは１０〜１００の範囲であり、かつ、 Ｑ及びＱ’は独立して、共役結合、又は葉酸、Ｐ及びＡを共役結合によって結合
するスペーサー化合物である。
【００１１】 本発明のポリマー複合体は、次に葉酸分子又はそれらの類似体である少なくと
も１種のターゲッティング分子に結合する、ポリマーに結合した１種以上の活性
物質からなり得り、脊椎ホストにおいて葉酸の摂取及び輸送に必要な結合反応を
行うためのターゲッティング分子の能力及び活性物質の活性は、実質的に維持さ
れて、次いで共役するか又は次いでそのポリマーから活性物質を生物学的に放出
する。
【００１２】 本発明の第二の見地によると、下記工程の１又はそれ以上からなる、１種又は
それ以上の活性物質を含む、本発明のポリマー複合体の製造方法が提供される。
： ａ）ポリマーと活性物質を反応させて、複合体を形成させる工程 ｂ）活性物質を化学的に修飾して、化学的結合を形成し得る少なくとも１つの官
能基を与えて、活性物質及びポリマーを反応させて、複合体を形成させる工程 ｃ）葉酸又は葉酸類似体ターゲッティング分子（本明細書中、以下ＴＭと呼ぶ）
を化学的に修飾して、化学的結合を形成し得る少なくとも１つの官能基を与えて
、ＴＭ及びポリマーを反応させて、複合体を形成させる工程 ｄ）活性物質及びポリマーを化学的に修飾して、化学的結合を形成し得る官能基
を与えて、活性物質及びポリマーを反応させて、複合体を形成させる工程 ｅ）少なくとも１種の架橋剤と活性物質を反応させ、かつポリマーの活性物質を
反応させて、複合体を形成させる工程 ｆ）少なくとも１種の架橋剤とＴＭを反応させ、かつポリマー及びＴＭを反応さ
せて、複合体を形成させる工程 ｇ）少なくとも１種の架橋剤と活性物質及びポリマーを反応させ、かつ活性物質
及びポリマーを反応させて、複合体を形成させる工程 ｈ）ポリマー状担体と直接に活性物質を反応させて、ポリマーに結合した活性物
質からなる１又はそれ以上の分子を含有する中間体を形成させ、次いで１又はそ
れ以上のターゲッティング分子にポリマー−活性物質中間体を共役させる工程 ｉ）ポリマー状担体に１又はそれ以上のＴＭ分子を共役させて、次いで活性物質
からなる１又はそれ以上の分子と葉酸−ポリマー中間体を反応させて、活性物質
からなる１又はそれ以上の分子を含有する最終の複合体を与える工程
【００１３】 本発明の第三の見地によると、以下から選択される、下記一般式（式中、葉酸、
Ｑ、Ｐ、Ｑ’、Ａ、ｎ及びｍは、上記に定義される通りである。）を有する複合
体の製造方法が提供される。
【００１４】 （葉酸Ｑ）ｎ−Ｐ−（Ｑ’−Ａ）ｍ
【００１５】 ａ）ＰとＡを反応させて、中間の複合体を形成させて、その後葉酸と中間の複合
体を反応させる工程 ｂ）Ｐと葉酸を反応させて中間の複合体を形成させ、その後Ａと中間の複合体を
反応させる工程 ｃ）１又はそれ以上の葉酸、Ｐ又はＡが、他の反応物と共役する前に化学的結合
を形成し得る少なくとも１つの官能基を与えるために修飾されている、工程ａ）
又は工程ｂ）の方法、及び ｄ）他の反応物と共役する前に、１つ又は２つの葉酸、Ｐ又はＡを、Ｑ及び／又
はＱ’と反応させる工程
【００１６】 本発明は更に、直接的に活性物質と、又は活性物質の化学的に修飾された形体
とのいずれかと反応し得る官能基を導入するための、ポリマー状担体の修飾方法
も提供する。得られるポリマー−活性物質中間体は、１又はそれ以上の活性物質
からなる分子を含有し、この中間体は活性物質の送達を増幅し得る複合体を与え
るために、ＴＭを共役するのに適している。
【００１７】 本発明の第四の見地によると、本発明のポリマー複合体と、製薬的に許容され
得るキャリアー、賦形剤、希釈剤及び／又はアジュバントとの組み合わせからな
る製薬組成物が提供される。
【００１８】 本発明の第五の見地によると、治療に効果的な量の本発明のポリマー複合体又
は組成物をホストに投与することからなる、脊椎ホストにおける疾病、特には腫
瘍細胞又は癌細胞の治療、予防又は改善方法が提供される。
【００１９】 本発明の第六の見地によると、疾病、好ましくは癌の治療、予防又は改善のた
めの薬の調製において、本発明のポリマー複合体を使用することも提供される。
【００２０】 本発明の第七の見地によると、本発明のポリマー複合体と、腫瘍細胞又は癌細
胞を接触させることからなる、腫瘍細胞又は癌細胞への活性物質の送達方法が提
供される。活性物質の送達方法は、ポリマー複合体を、腫瘍細胞又は癌細胞を有
するホスト、好ましくは脊椎ホストにインヴィボ投与することによって達成され
得る。 本発明のポリマー複合体は、送達され得る１種又はそれ以上の活性物質からな
る１又はそれ以上の分子に共役しており、そのポリマーはＴＭに共役して、活性
物質の送達を増幅し得る複合体を与える。
【００２１】 以下の明細書及び特許請求の範囲を通して、文脈が他の断りを必要としない限り
、用語「からなる（comprise）」及び「からなる（comprises）」又は「からな
っている（comprising）」等の変形は、述べられた整数又は工程若しくは整数又
は工程からなる群を含み、如何なる他の整数又は工程若しくは整数又は工程から
なる群を排除しないことを意味するものと理解されるであろう。
【００２２】 （図面の簡単な説明） 本発明は、図面を参照して、例のみとしてここに記載されるであろう。 図１は、過剰の葉酸の存在下又は不存在下で、葉酸で誘導されたＨＭＰＡ及びＣ
ＭＣポリマーの生物学的分布を表す。ハイブリドーマ腫瘍細胞を用いて注射され
たＢａｌｂ／Ｃマウスからの様々な葉酸−ポリマー複合体の回収が、回収された
注射された数の割合をプロットすることによって比較されている。データーによ
って、肝臓及び腫瘍細胞によるポリマーの接収量が、ポリマーを葉酸で誘導する
ことによって高められ得ることが示されている。
【００２３】 （発明の詳細な説明） 本発明のポリマー複合体は、ターゲッティング部位として葉酸又はそれらの類似
体を使用することで、腫瘍細胞及び癌細胞に特に標的とされている。一旦薬物−
ポリマーがそのターゲット組織に到達すると、複合体はターゲット細胞による細
胞膜の陥入によって外界から取り込まれて、ペンダント薬物が、リソソーム酵素
の作用によって、細胞内のグルタチオンにより薬物が結合したジスルフィドの分
解によって、又は他の方法によって放出させられ得る。これらの複合体は、一般
的に循環系又はリンパ排液系に薬物を経口送達するために使用され得る可能性が
あるが、本発明の生成物及び同時に係属中のナノ粒子送達発明（１９９９年５月
４日に出願された、発明の名称が「ナノ粒子を用いた葉酸で仲介された腫瘍細胞
へのターゲッティングの増幅」である、豪州仮特許出願第ＰＱ０１４６号、尚参
照することによってその全体が本明細書中に組入れられる。）は、好ましくは腫
瘍／癌細胞に活性物質をターゲッティングすることに関する。
【００２４】 本発明で利用されるターゲット分子は、葉酸分子又はそれらの類似体であり、そ
れは葉酸レセプターに対して、特には腫瘍細胞の表面葉酸レセプターに対して結
合活性を有している。本明細書中で考えられる類似体は、限定されるものではな
いが、保護基を更に除去することを含む、葉酸分子の環構造、官能基又は側鎖の
修飾、化学的に合成されるか又は天然生成物のスクリーニング等のスクリーニン
グ法によって同定される等の源から誘導される、それらの塩及び錯体が挙げられ
るが、但しその類似体は葉酸レセプターの結合活性を有する。
【００２５】 本発明のポリマーＰは、製薬的に許容し得るポリマーであり得る。ポリマーは、
少なくとも１種の葉酸分子及び少なくとも１種、しかし好ましくは様々な活性物
質分子に結合し得る。
【００２６】 本発明による、葉酸による置換及び修飾に適するポリマーは、限定されるもので
はないが、ポリ[Ｎ−（２−ヒドロキシプロピル）−メタクリルアミド]、デキス
トラン、コンドロイタン硫酸、リシンとＰＥＧの共有結合によって形成される水
溶性ポリウレタン、ポリ（グルタミン酸）、ポリ（ヒドロキシプロピルグルタミ
ン）、及びペプチドの合成中にリシンのα及びε−アミノ基を二種修飾すること
によって形成される、分岐鎖状ポリペプチド、並びに、デンドリマー及びＰＥＧ
−デンドリマー等が挙げられる。この様なポリマーは、送達され得る多数の薬剤
又は薬物を共役され得る、複数のアミノ末端を有し得る。ポリマーはまた、遊離
のチオールを与えるために複数のシスチンを用いるか、又は適するカルボジイミ
ドを使用する共役のための遊離のカルボキシルを与えるために複数のグルタミン
酸又はアスパラギン酸を用いて形成され得る。同様に、ポリマーは、共役のため
に複数のヒスチジン又はチロシンを含有し得る。本発明で使用するのに特に適す
る製薬的に許容され得るポリマーとして、[（ＮＨ2−Ｘo）4−Ｌｙｓ2−Ｙ2−Ｌ
ｙｓ]n−Ｚm−ＣＯＯＨ（式中、ｎは１〜８５であり、ｍは１〜１０であり、ｏ
は１〜１０であり、Ｘはいずれかのアミノ酸であり、Ｙはいずれかのアミノ酸で
あり、かつＺはいずれかのアミノ酸である。）からなるシーケンスを有するポリ
マーが挙げられ、より好ましいポリマーは、[（ＮＨ2−Ｇｌｙ）4−Ｌｙｓ2−Ｓ
ｅｒ2−Ｌｙｓ]n−Ａｌａ−ＣＯＯＨ（式中、ｎは１〜８５である。）からなる
シーケンスを有する。他の適するポリマーとしては、[（ＮＨ2−Ｘ）16−Ｌｙｓ 8 −Ｌｙｓ4−Ｙ4−Ｚ4−Ｌｙｓ2−Ｌｙｓ]n−ＡＡm−Ｃｙｓ−ＣＯＯＨ（式中、
ｎは１〜８５であり、ｍは１〜１０であり、Ｘ、Ｙ、Ｚ及びＡＡは独立していず
れかのアミノ酸を表す。）からなるシーケンスを有するポリマーであり、より好
ましくは [（ＮＨ2−Ｇｌｙ）16−Ｌｙｓ8−Ｌｙｓ4−Ｈｉｓ4−Ｇｌｕ4−Ｌｙ
ｓ2−Ｌｙｓ]n−Ｇｌｙm−Ｃｙｓ−ＣＯＯＨ（式中、ｎは１〜８５であり、ｍは
１〜１０である。）からなるシーケンスを有するポリマーである。
【００２７】 好ましくは、ポリマーへの結合、又は薬剤が結合するポリマーは、生分解性であ
るべきである。可能性のある生分解性ポリマーとしては、デキストラン及びその
誘導体、ポリ−リシン、ポリ−グルタミン酸等のアミノ酸ポリマーが挙げられる
。
【００２８】 非生分解性ポリマーもまた本発明において使用され得り、エステル結合又はリソ
ソーマル空胞内で分解し得るアミノ酸シーケンスを含有する物質、即ちＧｌｙ−
Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ等の生分解性側鎖に結合する、ポリ[Ｎ−（２−ヒドロ
キシプロピル）−メタクリルアミド]が挙げられる（Rihoba, B及びJ. Kopecek.
著、１９８５年、標的にし得るポリ[Ｎ−（２−ヒドロキシプロピル）−メタク
リルアミド]−抗体複合体の生物学的特性、J. Control Rel.、第２巻、２８９〜
３１０頁）。細胞内のプロテアーゼによって分解し得る他のアミノ酸スペーサー
としては、Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−Ａｌａ、Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−Ａｌａ−Ｇｌｙ、Ｇｌｙ
−Ｐｈｅ−Ｔｙｒ−Ａｌａ及びＧｌｙ−Ｐｈｅ−Ｔｙｒ−Ａｌａ−Ａｌａが挙げ
られる（Rejmanova, P、Obereigner, B及びKopecek, J.著、１９８１年、Makrom
ol. Chem.、第１８２巻、１８９９〜１９１５頁）。
【００２９】 本明細書中で使用される通りの用語「葉酸」への言及は、その最も広い文脈で考
えられるべきであり、葉酸のカルボン酸アニオンを指し、断りがない場合には、
対アニオンは、製薬的に許容され得るカチオンを含むいかなる適するカチオンで
あってもよく、またプロトン、即ち葉酸をも含み得る。用語「葉酸」は、メトト
レキセート等の葉酸分子の類似体への言及も包含すると取られ得り、好ましくは
類似体は葉酸レセプターに対する結合活性を有する。
【００３０】 葉酸は、そのα又はγ−カルボン酸部位によって、リガンド又はポリマーに非常
に容易に共役結合によって結合させられる。しかしながら、γ−カルボキシル誘
導体が天然の葉酸と同程度のアフィニティーを有するのに対して、α−カルボキ
シル誘導体は、葉酸レセプターに対して低いアビディティーしか有さないことが
示されている。
【００３１】 本発明の１つの実施態様において、ポリマーに薬剤又は葉酸を結合する結合は、
ジスルフィド結合である。本発明の更なる実施態様において、ポリマーに薬剤又
は葉酸を結合する結合は、エステル結合である。本発明の更に他の実施態様にお
いて、ポリマーに薬剤又は葉酸を結合する結合は、γ−グルタミル−ε−リシン
結合である。本発明の更に他の実施態様において、ポリマーに薬剤又は葉酸を結
合する結合は、ジアゾ結合である。
【００３２】 スペーサー化合物Ｑ及びＱ’は任意である。それらが存在しない場合、ＴＭ葉
酸及び／又は活性物質Ａは、直接的に共役結合によってポリマーＰに結合される
。それらは、葉酸複合体の葉酸レセプターのアフィニティーを向上させるため、
又はポリマーＰを用いて葉酸とＡとの間の好ましくない立体相互作用から生じる
キャリアー、葉酸及び／又は活性物質Ａの共役における問題を克服するために、
又は複合体中のＡの対生物活性を高めるための何れかのために、導入される。ス
ペーサー化合物はまた、結合剤としても作用し得り、それはポリマーに位置する
適する官能基と反応するために、それぞれの末端に、また葉酸ターゲッティング
分子に及び／又は製薬的に活性な物質に、選択された官能基を有する二官能性化
合物である。
【００３３】 ポリマーマトリックスに薬剤又は葉酸を共役するのに適する広範なスペーサーは
、その骨格に１〜５０の原子を有するのが好ましい。この様なジラジカル（dira
dical）スペーサーは、任意に置換されていてもよく、鎖内に、二重結合、三重
結合、アリール基及び／又はヘテロ原子を含有する。好ましくは、スペーサー化
合物Ｑ又はＱ’は、鎖がＮ、Ｏ又はＳで置換される範囲内で、１又はそれ以上の
炭素を任意に有する、任意に置換された飽和又は不飽和の、分岐状又は直鎖状の
、Ｃ1〜50のアルキレン、シクロアルキレン又は芳香族基からなり、任意の置換
基は、カルボニル、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ及び他の基から選択される
。より好ましくは、広範なスペーサーとしては、スベリン酸ジスクシンイミジル
（ＤＳＳ）、スベリン酸ビス（スルホスクシンイミジル）（ＢＳＳ）、エチレン
グリコールビス（スクシンイミジルスクシネート）（ＥＧＳ）、エチレングリコ
ールビス（スルホスクシンイミジルスクシネート）（スルホ−ＥＧＳ）、ｐ−ア
ミノ−フェニル酢酸、ジチオビス（スクシンイミジルプロピオネート）（ＤＳＰ
）、３，３’−ジチオビス（スルホスクシンイミジルプロピオネート）（ＤＴＳ
ＳＰ）、酒石酸ジスクシンイミジル（ＤＳＴ）、酒石酸ジスルホスクシンイミジ
ル（スルホ−ＤＳＴ）、ビス[２−（スクシンイミジルオキシカルボニルオキシ
）−エチレン]スルホン（ＢＳＯＣＯＥＳ）、ビス[２−（スルホスクシンイミド
オキシカルボニルオキシ）−エチレン]スルホン（スルホ−ＢＳＯＣＯＥＳ）、
ジメチルアジピイミデート・２ＨＣｌ（ＤＭＡ）、ジメチルピメリイミデート・
２ＨＣｌ（ＤＭＰ）、ジメチルスベルイミデート・２ＨＣｌ（ＤＭＳ）、Ｎ−ス
クシンイミジル（４−ヨードアセチル）アミノ安息香酸（ＳＩＡＢ）及びスクシ
ンイミジル４−（ｐ−マレイミドフィル）酪酸（ＳＭＰＢ）が挙げられる。
【００３４】 チオールで分解し得る生分解性結合の調製に使用するのに適する架橋剤として
は、Ｎ−スクシンイミジル ３−（２−ピリジルチオ）プロピオネート（ＳＰＤ
Ｐ）、イミノチオラン、スルホスクシンイミジル ６−[３−（２−ピリジルチ
オ）プロピオンアミド]ヘキサノエート（スルホ−ＬＣ−ＳＰＤＰ）、スクシン
イミジル ６−[３−（２−ピリジルチオ）プロピオンアミド]ヘキサノエート（
ＬＣ−ＳＰＤＰ）、スルホスクシンイミジル ６−[α−メチル−α−（２−ピ
リジルチオ）トルアミド]ヘキサノエート（スルホ−ＬＣ−ＳＭＰＴ）、１，４
−ジ[３’−（２’−ピリジルジチオ）プロピオンアミド]ブタン（ＤＰＤＰＢ）
、４−スクシンイミジルオキシカルボニル−α−メチル−α−（２−ピリジルジ
チオ）−トルエン（ＳＭＰＴ）及びジメチル３，３’ジチオビスプロピオンイミ
デート・２ＨＣｌ（ＤＴＢＰ）が挙げられる。
【００３５】 送達され得る活性物質は、ホルモン、薬物、プロドラッグ、トキシン、製薬的
に活性なタンパク質、免疫原、又はＤＮＡ若しくはＲＮＡ類似体であるのが好ま
しい。
【００３６】 本発明による適するトキシンとしては、限定されるものではないが、リシン、
アブリン、ジフテリアトキシン、モデシン、テタヌストキシン、ミコトキシン、
メリチン、α−アマニチン、アメリカヤマゴボウ抗ウィルスタンパク質、リボソ
ームを抑制するタンパク質、特に小麦、大麦、トウモロコシ、ライ麦、ゲロニン
（gelonin）及びメイタンシノイド（maytansinoid）のこれらが挙げられる。
【００３７】 本発明による適する細胞毒素は、限定されるものではないが、クロラムブシル
、シクロホスファミド、メルファラン（melphalan）、シクロプロパン等のアル
キル化剤；ドキソルビシン、ダウノマイシン、アドリアマイシン、マイトマイシ
ンC、２−（ヒドロキシメチル）アントラキノン等のアントラサイクリン系抗癌
抗生物質；メトトレキセート、ジクロロメタトレキセート、シスプラチン、カル
ボプラチン、白金、銅、バナジウム、鉄、コバルト、金、カドミウム、亜鉛及び
ニッケルを含有するメタロペプチド等の代謝中間体が挙げられる。他の剤として
は、ＤＯＮ、チミジン、ペンタミエニルメラミン、ジアンヒドロガラクチトール
、５−メチル−ＴＨＦ、アンギジン（anguidine）、メイタンシン（maytansine
）、ネオカルジノスタチン、クロロゾトシン（chlorozotocin）、ＡＺＱ、２’
デオキシコフォルマイシン、ＰＡＬＡ、ＡＤ−３２、ｍ−ＡＭＳＡ及びミソニダ
ゾール（misonidazole）が挙げられる。
【００３８】 本発明の葉酸ポリマーによって送達され得る他の活性物質としては、限定され
るものではないが、当該技術分野において公知の、ホルモン及び対生物活性ペプ
チド及びポリペプチド、抗生物質、解熱薬、鎮痛薬及び抗炎症薬、去痰薬、鎮静
剤、筋弛緩剤、抗癲癇薬、抗潰瘍薬、抗鬱薬、抗アレルギー薬、強心薬、抗不整
脈薬、血管拡張剤、抗高血圧剤、抗凝固薬及び止血剤が挙げられる。
【００３９】 本明細書において「治療」及び「予防」への言及は、その最も広い文脈で考え
られるべきである。用語「治療」は、ホストが完全に回復するまで治療されるこ
とを必ずしも意味するものではない。同様に、「予防」も、患者が最終的に病気
の状態にならないであろうことを必ずしも意味するものではない。即ち、治療及
び予防は、特定の状態の症状の改善、換言すると特定の状態を発現する危険を減
らすことを包含する。用語「予防」は、特定の状態が始まる苦しさを軽減すると
見なされ得る。「治療」もまた、現在の状態の苦しさを軽減し得る。
【００４０】 治療又は予防される患者は、限定されるものではないが、人間、霊長類の動物
、家畜動物（例えば、羊、牛、馬、ロバ、ブタ）、仲間の動物（companion anim
al）（例えば犬、猫）、研究試験用動物（例えば、マウス、ウサギ、ラット、ギ
ニアブタ、ハムスター）、捕らわれた野生動物（例えば、キツネ、シカ）等の哺
乳類が好ましい。好ましくは、哺乳類は、人間又は霊長類の動物である。最も好
ましくは哺乳類は人間である。
【００４１】 治療される脊椎ホストに望まれる生理学的効果を達成するために、適する治療
法において、任意に必要とされる他の活性剤と共に、本発明の葉酸複合体の投与
に適当な濃度で、また形体で与えられる適する薬を調製するために、当該技術分
野において通常知られている方法を当業者であれば使用し得るであろうことは、
理解されるであろう。
【００４２】 これらの方法によると、本明細書で定義される剤は、１又はそれ以上の他の化
合物又は分子と共に共投与され得る。例えば、本発明のポリマー複合体は、葉酸
ナノ粒子複合体、他の化学療法剤又は他の改善に役立つ活性物質と組み合わせて
投与され得る。「組み合わせて投与される」とは、同じ調合物で、若しくは、同
じ経路又は異なる経路による２種類の異なる調合物で、又は同じ経路又は異なる
経路による連続投与によって、当時に投与されることを意味する。「連続」投与
とは、調合物の投与の間に秒、分、時間又は日が異なる時間を意味する。これら
の剤は、いかなる順序で投与されてもよい。
【００４３】 注射可能な使用に適する薬剤形体としては、滅菌された水溶液（水溶性の場合
）及び滅菌された注射可能な溶液又は分散液を即座に調製するための滅菌された
粉末が挙げられる。全てのケースにおいて、形体は滅菌されていなくてはならず
、容易に注射できる程度に流動性がなくてはならない。製造及び貯蔵の条件下で
それは安定でなくてはならず、細菌及びカビ等の微生物の混入の影響に対抗して
保存されなくてはならない。キャリアーは、例えば水、エタノール、ポリオール
（例えばグリセロール、プロピレングリコール及び液体ポリエチレングリコール
等）、それらの適する混合物及び植物油を含有する溶媒又は分散媒体であり得る
。適当な流動性は、例えばリシチン等のコーティング剤を使用することによって
、分散液の場合には必要な粒径を維持することによって、及び界面活性剤を使用
することによって、維持され得る。微生物の影響の防止は、様々な抗菌剤及び防
カビ剤、例えばパラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸、チメロ
サール等によってもたらされ得る。多くの場合、例えば砂糖又は塩化ナトリウム
等の等浸透圧剤を含有しているのが好ましいであろう。注射され得る組成物の長
時間の吸収は、組成物中に例えばモノステアリン酸アルミニウム及びゼラチン等
の吸収を遅らせる剤を使用することによってもたらされる。
【００４４】 滅菌された注射可能な溶液は、必要に応じて上記に列挙された様々な他の成分
と共に、適当な溶媒中に活性な化合物を必要量混合して、次いで濾過滅菌によっ
て調製される。一般的に、分散液は、基本の分散媒体及び上記に列挙されるもの
からの必要な他の成分を含有する滅菌されたビヒクルに、様々な滅菌された活性
成分を混合することによって調製される。滅菌された注射可能な溶液の調製のた
めの滅菌された粉末の場合、好ましい調製法は、活性成分と前述の滅菌濾過され
た溶液からの更なる望ましい成分とからなる粉末を生じさせる、真空乾燥及び凍
結乾燥技術である。
【００４５】 活性成分が保護されるのが適する場合、それらは例えば不活性な希釈剤又は同
化できる食用キャリアーと共に経口投与されてもよいし、又は硬質又は軟質外皮
のゼラチンカプセルに包み込まれてもよいし、又は錠剤に圧縮されてもよいし、
又はダイエットフードと直接混合されてもよい。経口治療投与では、活性化合物
は、賦形剤と混合されてもよいし、摂取可能な錠剤、口内錠剤、トローチ、カプ
セル、エリキシル、懸濁液、ジェル、軟膏、粘性のコロイダル分散液、シロップ
、ウェファー等の形体で使用されてもよい。この様な組成物及び調製物は、活性
化合物を少なくとも１重量％含有すべきである。組成物及び調製物の割合は、勿
論、変わってもよいが、都合の良いことには単位当たり約５〜約８０重量％であ
り得る。この様な治療に有用な組成物における活性化合物の量は、適する投薬量
が得られる量であろう。本発明による好ましい組成物又は調製物は、経口投薬単
位が、活性化合物を約０．１μｇ〜２０００ｍｇ含有するように調製される。追
加の活性成分を含有する組成物の場合、投薬量は、通常の投薬量及びその成分の
投薬法を参考にすることによって決められる。
【００４６】 錠剤、トローチ、丸薬、カプセル等もまた、下記を含有し得る。：トラガント
ゴム、アカシア、コーンスターチ又はゼラチン等のバインダー；リン酸二カルシ
ウム等の賦形剤；コーンスターチ、ポテトスターチ、アルギン酸等の崩壊剤（di
sintegrating agent）；ステアリン酸マグネシウム等の潤滑剤；中和するための
炭酸水素ナトリウム又は緩衝胃酸等の緩衝剤；及びショ糖、ラクトース又はサッ
カリン等の甘味料を添加してもよいし、又はペパーミント、冬緑油の香味又はチ
ェリー風味等の風味剤。投薬単位の形体がカプセルの場合、それは上記タイプの
物質に加えて、液体キャリアーを含有していてもよい。様々な他の物質が、コー
ティング剤として存在していてもよく、換言すると投薬単位の物理的形体を変え
てもよい。例えば、錠剤、丸薬又はカプセルが、セラック、砂糖又はその両方で
コーティングされていてもよい。シロップ又はエリキシルは、活性化合物、甘味
料としてショ糖、保存料としてメチル及びプロピルパラベン、染料、及び、チェ
リー又はオレンジ風味等の風味剤を含有していてもよい。勿論、投薬単位形体を
調製するのに使用される如何なる物質も、製薬的に純粋であり、使用される量で
実質的に非毒性であるべきである。加えて、活性化合物は、持続する放出調製物
及び調合物に混合されてもよい。
【００４７】 製薬的に許容され得るキャリアー及び／又は希釈剤としては、全ての溶剤、分
散媒体、コーティング剤、抗菌剤及び防カビ剤、等浸透圧剤及び吸収遅延剤等が
挙げられる。製薬的に活性な物質のためのこの様な媒体及び剤の使用は、当該技
術分野においてよく知られている。従来の媒体又は剤が活性成分と非相容性であ
る場合を除いて、治療用組成物においてそれらを使用することは考えられる。追
加の活性成分も組成物に混合され得る。
【００４８】 非経口組成物を、投薬を容易とし、かつ投薬量を均一にするための投薬単位形
体に調合するのが特に有利である。本明細書中において使用される通りの投薬単
位形体は、治療され得る哺乳類の患者に対して、単一の投薬量として適した物理
的に別個の単位を指す。；それぞれの単位は、必要とされる製薬的キャリアーと
組み合わせて、所望の治療効果を生じさせるように計算された、予め決められた
量の活性物質を含有する。本発明の新規な投薬単位形体に対する詳細は、（ａ）
活性物質の独特な特徴及び達成され得る特定の治療効果、及び（ｂ）体の健康を
損なう病気にかかった状態の生きている患者に、疾患の治療のために活性な物質
等を混合するという、当該技術分野において固有の制限によって、また直接依存
して説明される。
【００４９】 製薬組成物の形体での剤の投与は、如何なる都合のよい手段によって行われて
もよい。製薬組成物の剤は、特定のケースに依存する量で投与される場合、治療
活性を示す様に考えられる。変更は、例えば、人間又は動物であるのか、また選
択された剤に依存する。投薬法は、最適な治療の反応を与えるように調節され得
る。例えば、数回に分けた投薬量を、毎日、毎週、毎月又は他の適する時間の間
隔で投与してもよいし、又は投薬量を、状況の緊急性によって示される通りに比
例して減らしてもよい。剤は、如何なる適する方法で投与されてもよい。投薬経
路としては、限定されるものではないが、呼吸に、気管に、鼻咽頭に、静脈内に
、腹腔内に、皮下に、頭蓋内に、皮内に、筋肉内に、眼内に、鞘内に、脳内に、
鼻内に、輸液内に、経口から、直腸から、静脈内点滴、パッチ及びインプラント
等が挙げられる。静脈経路に関して、特に適する経路は、腫瘍又は病気に冒され
ている臓器に供給する血管に注射によるものである。ペプチドも、例えば胸膜又
は腹膜腔の腔に設置されるか、又は腫瘍細胞に直接注射され得る。 本発明は、本発明の概念を限定するものではないが、下記実施例を参照して更
に記載される。
【００５０】 実施例１．マルチ−リシンポリマー１の合成（ＭＬＰ１） 一般式[（ＮＨ2−Ｇｌｙ）4−Ｌｙｓ2−Ｓｅｒ2−Ｌｙｓ]5−Ａｌａ−ＣＯＯ
Ｈのマルチ−リシンポリマー（ＭＬＰ１）を、応用バイオシステムペプチド合成
装置（Applied Biosystems peptide synthesiser）で合成した。より正確には、
これは下記に示され得る[（ＮＨ2−Ｇｌｙ）4−Ｌｙｓ2−Ｓｅｒ2−Ｌｙｓ]4[Ｇ
ｌｙ4−Ｌｙｓ2−Ｓｅｒ2−Ｌｙｓ]−Ａｌａ−ＣＯＯＨを表す。：
【００５１】
【化１】
【００５２】 実施例２．マルチ−リシンポリマー２の合成（ＭＬＰ２） 一般式[（ＮＨ2−Ｇｌｙ）16−Ｌｙｓ8−Ｌｙｓ4−Ｈｉｓ4−Ｇｌｕ4−Ｌｙｓ 2 −Ｌｙｓ]−Ｇｌｙ5−Ｃｙｓ−ＣＯＯＨのマルチ−リシンポリマー（ＭＬＰ２
）を、応用バイオシステムペプチド合成装置（Applied Biosystems peptide syn
thesiser）で合成した。より正確には、構造は、下記の通り示され得る。：
【００５３】
【化２】
【００５４】 実施例３．ＮＨＳ−葉酸の調製 葉酸（５ｇ）を、１００ｍｌの乾燥ＤＭＳＯ及び２．５ｍｌのトリエチルアミ
ン中に溶解させた。Ｎ−ヒドロキシコハク酸イミド（２．６ｇ）を粉末状で葉酸
に添加し、室温で４．７ｇのジシクロヘキシルカルボジイミドと一晩反応させた
。ジシクロヘキシルウレアを、濾過によって除去した。ＤＭＳＯを減圧及び加熱
下で濃縮し、ＮＨＳ−葉酸をジエチルエーテルを用いて沈殿させた。生成物を無
水エーテルを用いて数回洗浄し、真空下で乾燥させて、黄色粉末状で貯蔵した。
【００５５】 実施例４．生分解性架橋剤を用いるＭＬＰ−トキシン共役の形成 葉酸−ＭＬＰ−トキシンの共役を形成するのに使用され得る、モモルディン（
momordin）、シュードモナスエキソトキシンＡ、リシン及びアブリン等の多くの
トキシンが存在する。葉酸−ＭＬＰ−トキシンの共役を形成するのに一般的な方
法は、下記に記載される。共有リンカーが生分解性のジスルフィド結合を含む共
役が調製され、それは多分腫瘍細胞中の細胞内グルタチオンによって、インビボ
で低下させられ、それによって血清から腫瘍細胞に輸送した後に活性物質を放出
するであろう。簡単に、ＭＬＰ−１又はＭＬＰ−２は、Ｎ−スクシンイミジル
３−（２−ピリジルジチオ）プロピオネート（ＳＰＤＰ）と反応させられた。ジ
チオピリジル−ＭＬＰ（ＤＴＰ−ＭＬＰ）生成物を、ＲＰ−ＨＰＬＣによって精
製した。遊離のチオールを、トキシンを初めにＳＰＤＰと反応させ、その後チオ
ピリジル基をメルカプト−エタノールを用いて減少させる2工程の手順によって
、トキシンに導入した。生成物をＲＰ−ＨＰＬＣによって精製した。代わりに、
遊離のチオールを、イミノチオランとの反応によって直接、トキシンに導入した
。チオール化された生成物（ＳＨ−ＨＮ+トキシン）をＲＰ−ＨＰＬＣによって
精製した。ジスルフィドが結合したＭＬＰ−トキシン共役の形成は、２４時間２
．５％の酢酸中でＤＴＰ−ＭＬＰとチオール化されたトキシン誘導体を反応させ
ることによって達成された。共役された物質を、Sephadex Ｇ−２５クロマトグ
ラフィーによって、次いでＲＰ−ＨＰＬＣによって精製した。
【００５６】 実施例５．ポリ−薬物−ＨＰＭＡ−葉酸複合体の調製 ２種類のＮ−（２−ヒドロキシプロピル）メタクリルアミド（ＨＰＭＡ）共重
合体を、細胞毒素薬物及び葉酸を用いて混合及び誘導するために、ポリマー骨格
として合成した。非生分解性ポリマー骨格（ＨＰＭＡ−ＧＧ）を、Ｎ−メタクリ
ロイルグリシルグリシン ｐ−ニトロフェニルエステルとＨＰＭＡのフリーラジ
カル共重合によって合成した。生分解性ポリマー（ＨＰＭＡ−ＧＦＡＬＧ）を、
Rejmanova及び協力者達の方法によって、Ｎ−メタクリロイルグリシルフェニル
アラニルロイシルグリシン ｐ−ニトロフェノールエステルとＨＰＭＡのフリー
ラジカル共重合によって合成した（Rejmanova, P.、Obereigner, B.及びKopecek
, J.著、１９８１年、Makromol. Chem.、第１８２巻、１８９９〜１９１５頁）
。リシンＡ鎖及び葉酸をポリマーに組入れるために、それらをアミノヘキシル−
葉酸及びジチオピリジルドデシルスベリル−ヘキシルアミン（１：１０ モル：
モル）の１０モル過剰の混合物と一晩反応させた。未反応のニトロフェニルエス
テルを、１−アミノ−２−プロパノールを添加することによって、アミノリシス
させた。修飾されたポリマーを、Sepharose ６Ｂ上でクロマトグラフィーによっ
て精製した。ジチオピリジルドデシルスベリルヘキシルで修飾された葉酸で置換
されたポリマーからなる溶液を、２．５％の酢酸中に溶解させ、リシンＡ鎖と反
応させた。反応混合物を、４℃で１４４時間放置し、その後リシン−葉酸で置換
されたポリマーを、Sepharose ６Ｂ上でクロマトグラフィーによって精製した。
【００５７】 実施例６．ポリ−ダウノマイシン−ＨＰＭＡ−葉酸複合体の調製 Ｎ−（２−ヒドロキシプロピル）メタクリルアミド（ＨＰＭＡ）共重合体を、
細胞毒素薬物、ダウノマイシン及び葉酸の両方を用いて混合及び誘導するために
、ポリマー骨格として合成した。生分解性ポリマー（ＨＰＭＡ−ＧＦＬＧ）を、
Rejmanova及び協力者達の方法によって、Ｎ−メタクリロイルグリシルフェニル
ロイシニルグリシン ｐ−ニトロフェノールエステルとＨＰＭＡのフリーラジカ
ル共重合によって合成した（Rejmanova, P.、Obereigner, B.及びKopecek, J.著
、１９８１年、Makromol. Chem.、第１８２巻、１８９９〜１９１５頁）。ダウ
ノマイシン及び葉酸をポリマーに組入れるために、それらをアミノヘキシル−葉
酸及びダウノマイシン（１：１０ モル：モル）の１０モル過剰の混合物と一晩
反応させた。未反応のニトロフェニルエステルを、１−アミノ−２−プロパノー
ルを添加することによって、アミノリシスさせた。修飾されたポリマーを、Seph
arose ６Ｂ上でクロマトグラフィーによって精製した。
【００５８】
【化３】
【００５９】 実施例７．125Ｉ標識されたポリマーの調製 ボルトン−ハンター試薬を、ＤＭＳＯ中に１ｍｇ／ｍｌで溶解させた。アミノ
で誘導されたポリマーを、ＤＩＥＡを２５μｌ／ｍｌ含有するＤＭＳＯ又はＤＷ
中に５ｍｇ／ｍｌで溶解させた。ボルトン−ハンター３μｌだけを、ポリマー溶
液２０μｌに添加した。反応を３時間行った。未反応のボルトン−ハンターを、
５０μｌの水を添加した後に、ＤＣＭ（５×１００μｌ）を用いて抽出した。12 5 Ｉ（１μｌ）を、誘導されたポリマーに添加し、続いてＰＢＳ中に２０ｍｇ／
ｍｌで溶解させられた４μｌのクロルアミン−Ｔを添加した。反応を１５秒間行
い、その時点で放射性ポリマーを、２．５％のＡｃＯＨを用いて平衡させられた
ＰＤ１０カラムで精製した。
【００６０】 実施例８．ヒドロキシプロピルメタクリルアミド（ＨＰＭＡ）の代わりの調製法 1−アミノ−２−プロパノール（５８ｇ）を、アセトニトリル（２２５ｍｌ）
中に溶解させた。溶液をエタノール／ドライアイス浴を使用して−１０℃まで冷
却した。アセトニトリル（１７０ｍｌ）中の塩化メタクリロイル（４０ｇ）を、
激しく攪拌しながら、圧力を均等にする滴下漏斗から滴下添加した。次いで、混
合物をゆっくりと室温まで一晩かけて暖めた。1−アミノ−２−プロパノールの
塩酸塩を、セライトフィルター補助器具を通して濾過することによって除去した
。溶媒を、５０℃の浴温、減圧下で除去した。生成物をメタノール中に溶解させ
ることによって単離し、アセトンを使用して沈殿させた。次いで、生成物をＤＷ
中に溶解させ、大量にＤＷに対して透析した。
【００６１】 実施例９．アミノ−ＨＰＭＡの調製 ＨＰＭＡ（４．０ｇ）を、ＤＭＳＯ（１００ｍｌ）中に溶解させた。ＤＩＥＡ
の１．５ｍｌだけを添加し、続いて固体状ＣＤＩ（１，１’−カルボニルジイミ
ダゾール）１．２６ｇを添加した。ＨＰＭＡを４５分間活性化させ、過剰の１，
６−ジアミノヘキサン（４．０ｇ）をそれに添加した。反応を２時間行い、その
時点で未反応のアミンを除去するために、生成物を透析した。最終の生成物を、
凍結乾燥させた。
【００６２】 実施例１０ アミノヘキシル−カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）の調製 ＣＭＣ（低粘度）を、ＤＷ（２ｇ／４０ｍｌ）中に２５ｍｇ／ｍｌで溶解させ
た。ＮＨＳ（アセトン中に１００ｍｇ／ｍｌで溶解させられた１５０ｍｇ）を添
加し、続いて乾燥ＥＤＡＣ３００ｍｇを添加した。ＣＭＣを１５分間反応させ、
ｐＨ９．５の１Ｍジアミノヘキサン５ｍｌをそれに添加し、Ｏ／ＷＥを反応させ
た。生成物をＤＷに対して徹底的に透析した。次いで、生成物を濾過滅菌した。
【００６３】 実施例１１ ポリマーの葉酸誘導 葉酸（９０ｍｇ）を、ＤＭＳＯ（５．０ｍｌ）中に溶解させた。ＤＩＥＡ（７
５μｌ）を添加し、続いてＴＳＴＵ（（Ｏ−（Ｎ−スクシンイミジル）−Ｎ，Ｎ
，Ｎ’，Ｎ’−ビス（テトラメチレン）ウロニウムヘキサフルオロホスフェート
）（１８０ｍｇ）を添加した。葉酸を１０分間活性化させ、次いでＤＭＳＯ（５
０ｍｌ）中に溶解させられたポリマー（アミノ−ＨＰＭＡ、又はアミノ−ヘキシ
ル−ＣＭＣ）１．０ｇを、活性化させられた葉酸溶液に添加して、一晩反応させ
た。未反応の酸を確実に除去するために、生成物を徹底的に透析した。生成物を
凍結乾燥した。
【００６４】 実施例１２ メトトレキセート−ＧＦＬＧ−ＨＰＭＡ−葉酸の調製 メトトレキセート−ＧＦＬＧ−ＯＨ（ＦＷ８２８、３６ｍｇ、３×葉酸）を、
ＤＭＳＯ（５ｍｌ）中に溶解させた。ＤＩＥＡ（２０μｌ）を添加し、続いてＴ
ＳＴＵ（３５ｍｇ）を添加した。メトトレキセートを１０分間活性化させた。Ｄ
ＭＳＯ（１５ｍｌ）中に溶解させられたポリマー（１００ｍｇ）（アミノヘキシ
ル−ＨＰＭＡ又はＦＡ−ヘキシル−ＨＰＭＡ）を、活性化させられた薬物−ＧＦ
ＬＧ酸溶液に添加して、６０分間反応させた。未反応の酸を確実に除去するため
に、生成物を徹底的に透析し、凍結乾燥した。
【００６５】 実施例１３ メトトレキセート−ＧＦＬＧ−ＣＭＣ−葉酸の調製 メトトレキセート−ＧＦＬＧ−ＯＨ（ＦＷ８２８、３６ｍｇ、３×葉酸）を、
ＤＭＳＯ（５ｍｌ）中に溶解させた。ＤＩＥＡ（２０μｌ）を添加し、続いてＴ
ＳＴＵ（３５ｍｇ）を添加した。メトトレキセートを１０分間活性化させた。Ｄ
ＭＳＯ（１５ｍｌ）中に溶解させられたポリマー（１００ｍｇ）（アミノヘキシ
ル−ＣＭＣ又はＦＡ−ヘキシル−ＣＭＣ）を、活性化させられた薬物−ＧＦＬＧ
酸溶液に添加して、６０分間反応させた。未反応の酸を確実に除去するために、
生成物を徹底的に透析し、凍結乾燥した。
【００６６】 実施例１４ クロラブシル−ＧＦＬＧ−ＨＰＭＡ−葉酸の調製 クロラムブシル−ＧＦＬＧ−ＯＨ（ＦＷ６７８、２９ｍｇ、３×葉酸）を、Ｄ
ＭＳＯ（５ｍｌ）中に溶解させた。ＤＩＥＡ（２０μｌ）を添加し、続いてＴＳ
ＴＵ（３５ｍｇ）を添加した。クロラムブシルを１０分間活性化させた。ＤＭＳ
Ｏ（１５ｍｌ）中に溶解させられたポリマー（１００ｍｇ）（アミノヘキシル−
ＨＰＭＡ又はＦＡ−ヘキシル−ＨＰＭＡ）を、活性化させられた薬物−ＧＦＬＧ
酸溶液に添加して、６０分間反応させた。未反応の酸を確実に除去するために、
生成物を徹底的に透析し、凍結乾燥した。
【００６７】 実施例１５ クロラムブシル−ＧＦＬＧ−ＣＭＣ−葉酸の調製 クロラムブシル−ＧＦＬＧ−ＯＨ（ＦＷ６７８、２９ｍｇ、３×葉酸）を、Ｄ
ＭＳＯ（５ｍｌ）中に溶解させた。ＤＩＥＡ（２０μｌ）を添加し、続いてＴＳ
ＴＵ（３５ｍｇ）を添加した。クロラムブシルを１０分間活性化させた。ＤＭＳ
Ｏ（１５ｍｌ）中に溶解させられたポリマー（１００ｍｇ）（アミノヘキシル−
ＣＭＣ又はＦＡ−ヘキシル−ＣＭＣ）を、活性化させられた薬物−ＧＦＬＧ酸溶
液に添加して、６０分間反応させた。未反応の酸を確実に除去するために、生成
物を徹底的に透析し、凍結乾燥した。
【００６８】 実施例１６ ＨＰＭＡ−ヘキシルアミノコハク酸の調製 アミノヘキシル−ＨＰＭＡ（３００ｍｇ）を、ＤＭＳＯ（５ｍｌ）中に溶解さ
せ、無水コハク酸（１００ｍｇ）及びＤＩＥＡ（１００μｌ）を添加した。ポリ
マーを一晩反応させ、次いでＤＷに対して徹底的に透析し、凍結乾燥した。
【００６９】 実施例１７ ダウノマイシン−ＧＬＦＧ−ＨＰＭＡ−葉酸の調製 ＨＰＭＡ−ヘキシルアミノコハク酸（３５ｍｇ）を、ＤＭＳＯ（２．０ｍｌ）
中に溶解させた。ＴＳＴＵ（１８ｍｇ）を添加し、１０分間活性化させた。Ｈ2
Ｎ−ＧＦＬＧ−ダウノマイシン（ＦＷ９３８、３×葉酸、４．４ｍｇ）を添加し
、５分間反応させた。標的のポリマーのために、６−アミノヘキシルＦＡ（３ｍ
ｇ、２０％の添加を与える様に設定された）を添加し、１時間反応させた。共役
していない試薬を除去するために、生成物を透析した。最終の生成物を、ＡＭＩ
ＣＯＮ正圧で攪拌された１０Ｋ膜を有する細胞を使用して、濃縮した。
【００７０】 実施例１８ ＭＴＸ−ＧＦＬＧ−ＭＬＰ−葉酸の調製 ＭＴＸ−ＧＦＬＧ−ＯＨ（ＦＷ８２８、２５ｍｇ）を、ＤＭＳＯ（２ｍｌ）中
に溶解させた。ＴＥＡ（５μｌ）を添加し、続いてＴＳＴＵ（１５ｍｇ、１．２
当量）を添加した。反応を１０分間行い、その後ＤＭＳＯ（０．５ｍｌ）中に溶
解させられたＭＬＰポリマー１３ｍｇを添加して、６０分間反応させた。標的の
ポリマーを調製するために、ＤＭＳＯ（０．８ｍｌ）中に溶解させられた葉酸（
８ｍｇ）をＴＳＴＵ（８．５ｍｇ）を用いて１０分間活性化させ、次いで活性化
させられたターゲッティング剤をＭＴＸ−ＧＦＬＧ−ＭＬＰ混合物に添加した。
反応を６０分間行った。ｐＨ７．５の０．１ＭＴｒｉｓ（５ｍｌ）を添加し、１
時間攪拌した。生成物を徹底的に透析し、凍結乾燥した。
【００７１】 実施例１９ 葉酸で仲介されたポリマーのターゲッティングの説明 ポリマー−薬物の共役のためにターゲッティング剤として葉酸を利用すること
ができることを説明するために、葉酸で置換されたポリマーを、125Ｉで標識さ
れたボルトンーハンター試薬で置換した。対照ポリマーを、葉酸を用いずに調製
した。生物学的分布の研究のために、Ｂａｌｂ／Ｃマウスが、２×１０6ハイブ
リドーマ腫瘍細胞を用いて、皮下に注射された。腫瘍注射２週間後、放射線でヨ
ウ素化されたポリマーをマウスに静脈内注射した。様々な時点で、マウスを眼窩
後叢から採血し、安楽死させ、それらの組織を放射能の測定のために除去した。
データは、マウスに注射された注射数の割合として表される。グラフから判る通
り、肝臓への葉酸で仲介されたターゲッティング、特にＨＰＭＡを用いたターゲ
ッティングの優れた証拠があった。ターゲッティングは、過剰の葉酸では抑制さ
れた。腫瘍へのＨＰＭＡ及びＣＭＣポリマーの両方のターゲッティングが、小さ
目の葉酸で高められた。 データは、肝臓及び腫瘍細胞によるポリマーの摂取量が、ポリマーの葉酸によ
る誘導によって高められ得ることを示している。
【００７２】 （産業上の利用可能性） 本発明は、葉酸摂取系の増幅の簡単で新規な技術を提供し、従って特に腫瘍細
胞及び癌細胞への、様々な範囲の活性剤の送達を増幅することが可能である。
【図面の簡単な説明】
【図１】 過剰の葉酸の存在下又は不存在下で、葉酸で誘導されたＨＭＰＡ及びＣＭＣポ
リマーの生物学的分布を表すグラフである。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ )，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ， ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ， ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，Ｃ Ｎ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＤＺ，ＥＥ ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ， ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，Ｋ Ｐ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ， ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，Ｓ Ｇ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 マキュアン，ジョン，ファーガス オーストラリア国 ニュー・サウス・ウェ ールズ 2221，ブレイクハースト，ウエス トストリート 241エー Ｆターム(参考） 4C076 CC27 EE01 EE13 EE30 EE33 EE37 EE41 FF67 FF68

Claims (37)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 下記一般式を有する複合体。 （葉酸−Ｑ）ｎ−Ｐ−（Ｑ’−Ａ）ｍ （式中、葉酸又はその類似体は、天然の葉酸レセプターに結合するであろうター
    ゲッティング分子であり、 ｎは、１．０〜約５０の数であり、 Ｐは、製薬的に許容され得るポリマーであり、 Ａは、製薬的に活性な物質であり、 ｍは、１．０超〜約１０００の数であり、かつ Ｑ及びＱ’は独立して、共役結合、又は葉酸、Ｐ及びＡを共役結合によって結合
    するスペーサー化合物である。）
  2. 【請求項２】 Ｑ及びＱ’の少なくとも１つが、生分解性部位を含有するスペ
    ーサー化合物である、請求項１に記載の複合体。
  3. 【請求項３】 該生分解性部位が、ジスルフィド結合、エステル結合、γ−グ
    ルタミル−ε−リシン結合及びジアゾ結合、及びＧｌｙ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−Ｇｌ
    ｙから選択される、請求項２に記載の複合体。
  4. 【請求項４】 ｎが１．０〜１．５であり、かつｍが２〜約２０００、より好
    ましくは１０〜１００である、請求項１に記載の複合体。
  5. 【請求項５】 Ｐが生分解性ポリマーである、請求項１に記載の複合体。
  6. 【請求項６】 該生分解性ポリマーが生分解性炭水化物ポリマー又はアミノ酸
    からなるポリマーから選択される、請求項５に記載の複合体。
  7. 【請求項７】 該ポリマーが非生分解性である、請求項５に記載の複合体。
  8. 【請求項８】 該非生分解性ポリマーが、活性物質への共有結合のための生分
    解性側鎖を含有する、請求項７に記載の複合体。
  9. 【請求項９】 該ポリマーが、ポリ[Ｎ−（２−ヒドロキシプロピル）−メタ
    クリルアミド]、デキストラン又はデキストラン誘導体、コンドロイタン硫酸、
    リシンとＰＥＧの共有結合によって形成される水溶性ポリウレタン、ポリ（グル
    タミン酸）、ポリ（ヒドロキシプロピルグルタミン）、分岐鎖状ポリペプチド、
    カルボキシメチルセルロース、デンドリマー及びＰＥＧ−デンドリマーから選択
    される、請求項１に記載の複合体。
  10. 【請求項１０】 該ポリマーが、活性物質の共役のための多官能性基を与える
    ために任意に変性された分岐鎖状ポリペプチドである、請求項９に記載の複合体
    。
  11. 【請求項１１】 該スペーサー化合物Ｑ又はＱ’が、鎖がＮ、Ｏ又はＳで置換
    される範囲内で、１又はそれ以上の炭素を任意に有する、任意に置換された飽和
    又は不飽和の、分岐状又は直鎖状の、Ｃ1〜50のアルキレン、シクロアルキレン
    又は芳香族基からなり、かつ任意の置換基が、カルボニル、カルボキシ、ヒドロ
    キシ、アミノ及び他の基から選択される、請求項２に記載の複合体。
  12. 【請求項１２】 該スペーサー化合物が、スベリン酸ジスクシンイミジル（Ｄ
    ＳＳ）、スベリン酸ビス（スルホスクシンイミジル）（ＢＳＳ）、エチレングリ
    コールビス（スクシンイミジルスクシネート）（ＥＧＳ）、エチレングリコール
    ビス（スルホスクシンイミジルスクシネート）（スルホ−ＥＧＳ）、ｐ−アミノ
    −フェニル酢酸、ジチオビス（スクシンイミジルプロピオネート）（ＤＳＰ）、
    ３，３’−ジチオビス（スルホスクシンイミジルプロピオネート）（ＤＴＳＳＰ
    ）、酒石酸ジスクシンイミジル（ＤＳＴ）、酒石酸ジスルホスクシンイミジル（
    スルホ−ＤＳＴ）、ビス[２−（スクシンイミジルオキシカルボニルオキシ）−
    エチレン]スルホン（ＢＳＯＣＯＥＳ）、ビス[２−（スルホスクシンイミドオキ
    シカルボニルオキシ）−エチレン]スルホン（スルホ−ＢＳＯＣＯＥＳ）、ジメ
    チルアジピイミデート・２ＨＣｌ（ＤＭＡ）、ジメチルピメリイミデート・２Ｈ
    Ｃｌ（ＤＭＰ）、ジメチルスベルイミデート・２ＨＣｌ（ＤＭＳ）から誘導され
    る、請求項１１に記載の複合体。
  13. 【請求項１３】 該スペーサー化合物がチオール分割性である、請求項１１に
    記載の複合体。
  14. 【請求項１４】 該チオール分割性スペーサーが、Ｎ−スクシンイミジル ３
    −（２−ピリジルチオ）プロピオネート（ＳＰＤＰ）、イミノチオラン、スルホ
    スクシンイミジル ６−[３−（２−ピリジルチオ）プロピオンアミド]ヘキサノ
    エート（スルホ−ＬＣ−ＳＰＤＰ）、スクシンイミジル ６−[３−（２−ピリ
    ジルチオ）プロピオンアミド]ヘキサノエート（ＬＣ−ＳＰＤＰ）、スルホスク
    シンイミジル ６−[α−メチル−α−（２−ピリジルチオ）トルアミド]ヘキサ
    ノエート（スルホ−ＬＣ−ＳＭＰＴ）、１，４−ジ[３’−（２’−ピリジルジ
    チオ）プロピオンアミド]ブタン（ＤＰＤＰＢ）、４−スクシンイミジルオキシ
    カルボニル−α−メチル−α−（２−ピリジルジチオ）−トルエン（ＳＭＰＴ）
    又はジメチル３，３’ジチオビスプロピオンイミデート・２ＨＣｌ（ＤＴＢＰ）
    から誘導される、請求項１３に記載の複合体。
  15. 【請求項１５】 該活性物質Ａが、ホルモン、薬物、プロドラッグ、トキシン
    、製薬的に活性なタンパク質、免疫原、又はＤＮＡ若しくはＲＮＡ類似体である
    、請求項１に記載の複合体。
  16. 【請求項１６】 該トキシンが、リシン、アブリン、ジフテリアトキシン、モ
    デシン、テタヌストキシン、ミコトキシン、メリチン、α−アマニチン、アメリ
    カヤマゴボウ抗ウィルスタンパク質、リボソームを抑制するタンパク質、特に小
    麦、大麦、トウモロコシ、ライ麦、ゲロニン（gelonin）、及びメイタンシノイ
    ド（maytansinoid）のこれらから選択される、請求項１５に記載の複合体。
  17. 【請求項１７】 該トキシンが、クロラムブシル、シクロホスファミド、メル
    ファラン（melphalan）、シクロプロパン、ドキソルビシン、ダウノマイシン、
    アドリアマイシン、マイトマイシンC、[２−（ヒドロキシメチル）アントラキノ
    ン]、メトトレキセート、ジクロロメタトレキセート、シスプラチン、カルボプ
    ラチン、白金、銅、バナジウム、鉄、コバルト、金、カドミウム、亜鉛及びニッ
    ケルを含有するメタロペプチド、ＤＯＮ、チミジン、ペンタミエニルメラミン、
    ジアンヒドロガラクチトール、５−メチル−ＴＨＦ、アンギジン（anguidine）
    、メイタンシン（maytansine）、ネオカルジノスタチン、クロロゾトシン（chlo
    rozotocin）、ＡＺＱ、２’デオキシコフォルマイシン、ＰＡＬＡ、ＡＤ−３２
    、ｍ−ＡＭＳＡ及びミソニダゾール（misonidazole）からなる群から選択される
    細胞毒素である、請求項１５に記載の複合体。
  18. 【請求項１８】 該製薬的に許容可能なポリマーが[（ＮＨ2−Ｘo）4−Ｌｙｓ 2 −Ｙ2−Ｌｙｓ]n−Ｚm−ＣＯＯＨ（式中、ｎは１〜８５であり、ｍは１〜１０
    であり、ｏは１〜１０であり、Ｘはいずれかのアミノ酸であり、Ｙはいずれかの
    アミノ酸であり、かつＺはいずれかのアミノ酸である。）からなるシーケンスを
    有する、請求項１に記載の複合体。
  19. 【請求項１９】 該製薬的に許容可能なポリマーが[（ＮＨ2−Ｇｌｙ）4−Ｌ
    ｙｓ2−Ｓｅｒ2−Ｌｙｓ]n−Ａｌａ−ＣＯＯＨ（式中、ｎは１〜８５である。）
    からなるシーケンスを有する、請求項１８に記載の複合体。
  20. 【請求項２０】 該製薬的に許容可能なポリマーが[（ＮＨ2−Ｘ）16−Ｌｙｓ 8 −Ｙ4−Ｚ4−Ｌｙｓ2−Ｌｙｓ]n−ＡＡm−Ｃｙｓ−ＣＯＯＨ（式中、ｎは１〜
    ８５であり、ｍは１〜１０であり、Ｘ、Ｙ、Ｚ及びＡＡは独立していずれかのア
    ミノ酸を表す。）からなるシーケンスを有する、請求項１に記載の複合体。
  21. 【請求項２１】 該製薬的に許容可能なポリマーが[（ＮＨ2−Ｇｌｙ）16−Ｌ
    ｙｓ8−Ｌｙｓ4−Ｈｉｓ4−Ｇｌｕ4−Ｌｙｓ2−Ｌｙｓ]n−Ｇｌｙm−Ｃｙｓ−Ｃ
    ＯＯＨ（式中、ｎは１〜８５であり、ｍは１〜１０である。）からなるシーケン
    スを有する、請求項２０に記載の複合体。
  22. 【請求項２２】 該製薬的に許容可能なポリマーが、ポリ[Ｎ−（２−ヒドロ
    キシプロピル）−メタクリルアミド]である、請求項１に記載の複合体。
  23. 【請求項２３】 下記一般式（式中、葉酸、Ｑ、Ｐ、Ｑ’、Ａ、ｎ及びｍは、
    請求項１に定義される通りである。）を有する複合体の製造方法であって、該方
    法が下記工程のいずれか１つ又はそれ以上から選択されることを特徴とする前記
    製造方法。 （葉酸−Ｑ）ｎ−Ｐ−（Ｑ’−Ａ）ｍ ａ）ＰとＡを反応させて、中間の複合体を形成させて、その後葉酸と中間の複合
    体を反応させる工程 ｂ）Ｐと葉酸を反応させて中間の複合体を形成させ、その後Ａと中間の複合体を
    反応させる工程 ｃ）葉酸、Ｐ及びＡのうちの１つ又はそれ以上が、他の反応物と結合する前に化
    学的結合を形成し得る少なくとも１つの官能基を与えるために修飾されている、
    工程ａ）又は工程ｂ）の方法、及び ｄ）他の反応物と結合する前に、葉酸、Ｐ及びＡのうちの１つ又は２つを、Ｑ及
    び／又はＱ’と反応させる工程
  24. 【請求項２４】 該スペーサー化合物Ｑ又はＱ’が、鎖がＮ、Ｏ又はＳで置換
    される範囲内で、１又はそれ以上の炭素を任意に有する、任意に置換された飽和
    又は不飽和の、分岐状又は直鎖状の、Ｃ1〜50のアルキレン、シクロアルキレン
    又は芳香族基からなり、かつ任意の置換基が、カルボニル、カルボキシ、ヒドロ
    キシ、アミノ及び他の基から選択される、請求項２３に記載の方法。
  25. 【請求項２５】 該Ｑ’がジスルフィド結合を含有する分割性架橋剤である、
    請求項２３に記載の方法。
  26. 【請求項２６】 該架橋剤が、スベリン酸ジスクシンイミジル（ＤＳＳ）、ス
    ベリン酸ビス（スルホスクシンイミジル）（ＢＳＳ）、エチレングリコールビス
    （スクシンイミジルスクシネート）（ＥＧＳ）、エチレングリコールビス（スル
    ホスクシンイミジルスクシネート）（スルホ−ＥＧＳ）、ｐ−アミノ−フェニル
    酢酸、ジチオビス（スクシンイミジルプロピオネート）（ＤＳＰ）、３，３’−
    ジチオビス（スルホスクシンイミジルプロピオネート）（ＤＴＳＳＰ）、酒石酸
    ジスクシンイミジル（ＤＳＴ）、酒石酸ジスルホスクシンイミジル（スルホ−Ｄ
    ＳＴ）、ビス[２−（スクシンイミジルオキシカルボニルオキシ）−エチレン]ス
    ルホン（ＢＳＯＣＯＥＳ）、ビス[２−（スルホスクシンイミドオキシカルボニ
    ルオキシ）−エチレン]スルホン（スルホ−ＢＳＯＣＯＥＳ）、ジメチルアジピ
    イミデート・２ＨＣｌ（ＤＭＡ）、ジメチルピメリイミデート・２ＨＣｌ（ＤＭ
    Ｐ）、及びジメチルスベルイミデート・２ＨＣｌ（ＤＭＳ）から選択される、請
    求項２５に記載の方法。
  27. 【請求項２７】 該スペーサーが、スベリン酸ジスクシンイミジル（ＤＳＳ）
    、スベリン酸ビス（スルホスクシンイミジル）（ＢＳＳ）、エチレングリコール
    ビス（スクシンイミジルスクシネート）（ＥＧＳ）、エチレングリコールビス（
    スルホスクシンイミジルスクシネート）（スルホ−ＥＧＳ）、ｐ−アミノ−フェ
    ニル酢酸、ジチオビス（スクシンイミジルプロピオネート）（ＤＳＰ）、３，３
    ’−ジチオビス（スルホスクシンイミジルプロピオネート）（ＤＴＳＳＰ）、酒
    石酸ジスクシンイミジル（ＤＳＴ）、酒石酸ジスルホスクシンイミジル（スルホ
    −ＤＳＴ）、ビス[２−（スクシンイミジルオキシカルボニルオキシ）−エチレ
    ン]スルホン（ＢＳＯＣＯＥＳ）、ビス[２−（スルホスクシンイミドオキシカル
    ボニルオキシ）−エチレン]スルホン（スルホ−ＢＳＯＣＯＥＳ）、ジメチルア
    ジピイミデート・２ＨＣｌ（ＤＭＡ）、ジメチルピメリイミデート・２ＨＣｌ（
    ＤＭＰ）、ジメチルスベルイミデート・２ＨＣｌ（ＤＭＳ）から選択される、請
    求項２３に記載の方法。
  28. 【請求項２８】 該スペーサーが、Ｎ−スクシンイミジル ３−（２−ピリジ
    ルチオ）プロピオネート（ＳＰＤＰ）、イミノチオラン、スルホスクシンイミジ
    ル ６−[３−（２−ピリジルチオ）プロピオンアミド]ヘキサノエート（スルホ
    −ＬＣ−ＳＰＤＰ）、スクシンイミジル ６−[３−（２−ピリジルチオ）プロ
    ピオンアミド]ヘキサノエート（ＬＣ−ＳＰＤＰ）、スルホスクシンイミジル
    ６−[α−メチル−α−（２−ピリジルチオ）トルアミド]ヘキサノエート（スル
    ホ−ＬＣ−ＳＭＰＴ）、１，４−ジ[３’−（２’−ピリジルジチオ）プロピオ
    ンアミド]ブタン（ＤＰＤＰＢ）、４−スクシンイミジルオキシカルボニル−α
    −メチル−α−（２−ピリジルジチオ）−トルエン（ＳＭＰＴ）及びジメチル３
    ，３’ジチオビスプロピオンイミデート・２ＨＣｌ（ＤＴＢＰ）から選択される
    、請求項２３に記載の方法。
  29. 【請求項２９】 該架橋剤が、Ｎ−スクシンイミジル ３−（２−ピリジルチ
    オ）プロピオネート（ＳＰＤＰ）、イミノチオラン、スルホスクシンイミジル
    ６−[３−（２−ピリジルチオ）プロピオンアミド]ヘキサノエート（スルホ−Ｌ
    Ｃ−ＳＰＤＰ）、スクシンイミジル ６−[３−（２−ピリジルチオ）プロピオ
    ンアミド]ヘキサノエート（ＬＣ−ＳＰＤＰ）、スルホスクシンイミジル ６−[
    α−メチル−α−（２−ピリジルチオ）トルアミド]ヘキサノエート（スルホ−
    ＬＣ−ＳＭＰＴ）、１，４−ジ[３’−（２’−ピリジルジチオ）プロピオンア
    ミド]ブタン（ＤＰＤＰＢ）、４−スクシンイミジルオキシカルボニル−α−メ
    チル−α−（２−ピリジルジチオ）−トルエン（ＳＭＰＴ）及びジメチル３，３
    ’ジチオビスプロピオンイミデート・２ＨＣｌ（ＤＴＢＰ）から選択される、請
    求項２５に記載の方法。
  30. 【請求項３０】 請求項２３に記載の方法によって調製される複合体。
  31. 【請求項３１】 請求項１又は請求項３０の複合体と、製薬的に許容され得る
    キャリアー、賦形剤、希釈剤又はアジュバントとの組み合わせからなる製薬組成
    物。
  32. 【請求項３２】 治療に効果的な量の請求項若しくは請求項３０の複合体、１
    又は、請求項３１の製薬組成物を、人間を含む脊椎ホストに投与することからな
    る、該ホストにおける疾病の治療又は予防方法。
  33. 【請求項３３】 疾病が癌である、請求項３２に記載の方法。
  34. 【請求項３４】 投与が非経口投与である、請求項３２に記載の方法。
  35. 【請求項３５】 疾病の治療、予防又は改善のための薬の調製における、請求
    項１又は請求項３０のポリマー複合体の使用。
  36. 【請求項３６】 疾病が癌である、請求項３５に記載の使用。
  37. 【請求項３７】 腫瘍細胞又は癌細胞を、請求項１に記載のポリマー複合体と
    接触させることからなる、腫瘍細胞又は癌細胞への１又はそれ以上の活性物質の
    送達方法。
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Cited By (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2005531564A (ja) * 2002-05-15 2005-10-20 エンドサイト，インコーポレイテッド ビタミン−マイトマイシン結合体
JP2006518712A (ja) * 2003-01-27 2006-08-17 エンドサイト，インコーポレイテッド ビタミン受容体結合性薬剤送達結合体
JP2009504784A (ja) * 2005-08-19 2009-02-05 エンドサイト，インコーポレイテッド 多剤リガンド結合体
JP2010528122A (ja) * 2007-05-09 2010-08-19 日東電工株式会社 白金薬剤と結合されたポリマー
JP2010531363A (ja) * 2007-06-25 2010-09-24 エンドサイト，インコーポレイテッド 親水性スペーサーリンカーを含有する結合体
WO2019189853A1 (ja) * 2018-03-29 2019-10-03 日油株式会社 分解性ポリエチレングリコール結合体
JP2021526548A (ja) * 2018-05-04 2021-10-07 ツインピッグバイオラブ インク． メリチンベースのアポトシース促進ペプチドペプチドでｍ２様腫瘍関連マクロファージの標的化

Families Citing this family (36)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ATE427948T1 (de) 2001-04-24 2009-04-15 Purdue Research Foundation Folat-mimetika und deren folatrezeptorbindende konjugate
JP2005523878A (ja) * 2001-09-28 2005-08-11 パーデュー・リサーチ・ファウンデーション リガンド・免疫原物質複合体を用いた処置方法
AU2002953073A0 (en) * 2002-11-21 2003-01-16 Access Pharmaceuticals Australia Pty Limited Amplification of biotin-mediated targeting
US8288557B2 (en) 2004-07-23 2012-10-16 Endocyte, Inc. Bivalent linkers and conjugates thereof
US20060024331A1 (en) * 2004-08-02 2006-02-02 Ester Fernandez-Salas Toxin compounds with enhanced membrane translocation characteristics
US8044200B2 (en) 2005-03-16 2011-10-25 Endocyte, Inc. Synthesis and purification of pteroic acid and conjugates thereof
SI1928503T1 (sl) 2005-08-24 2012-11-30 Immunogen Inc Postopek za pripravo konjugatov majtansinoid protitelo
WO2007080114A2 (en) * 2006-01-11 2007-07-19 Biotech Igg Ab Macromolecule conjugate
PE20080102A1 (es) * 2006-05-25 2008-02-11 Bristol Myers Squibb Co Conjugados de analogos de aziridinil-epotilona y composiciones farmaceuticas que comprenden los mismos
PE20080316A1 (es) 2006-05-25 2008-04-10 Bristol Myers Squibb Co Compuestos de aziridinil-epotilona
WO2008101231A2 (en) 2007-02-16 2008-08-21 Endocyte, Inc. Methods and compositions for treating and diagnosing kidney disease
EP2481427A1 (en) 2007-03-14 2012-08-01 Endocyte, Inc. Folate-Tubulysin conjugates
WO2008147941A1 (en) 2007-05-25 2008-12-04 Bristol-Myers Squibb Company Processes for making epothilone compounds and analogs
US9877965B2 (en) 2007-06-25 2018-01-30 Endocyte, Inc. Vitamin receptor drug delivery conjugates for treating inflammation
US9193763B2 (en) 2007-08-17 2015-11-24 Purdue Research Foundation PSMA binding ligand-linker conjugates and methods for using
CA2703491C (en) 2007-10-25 2017-06-13 Endocyte, Inc. Tubulysins and processes for preparing
CA2723315A1 (en) * 2008-04-30 2009-11-05 Ben-Gurion University Of The Negev Research And Development Authority Vascular delivery systems
WO2010033733A1 (en) * 2008-09-17 2010-03-25 Endocyte, Inc. Folate receptor binding conjugates of antifolates
BRPI0920655A2 (pt) 2008-10-07 2019-07-09 Rexahn Pharmaceuticals Inc conjugados e hpma-docetaxel ou gencitabina e usos dos mesmos
EP2210616A1 (en) * 2009-01-21 2010-07-28 Centre National de la Recherche Scientifique Multifunctional stealth nanoparticles for biomedical use
CN104984360A (zh) 2009-06-03 2015-10-21 伊缪诺金公司 轭合方法
AU2010306917B2 (en) 2009-10-13 2014-11-27 Rexahn Pharmaceuticals, Inc. Polymeric systems for the delivery of anticancer agents
US9951324B2 (en) 2010-02-25 2018-04-24 Purdue Research Foundation PSMA binding ligand-linker conjugates and methods for using
KR102272828B1 (ko) * 2011-03-29 2021-07-05 이뮤노젠 아이엔씨 일-단계 방법에 의한 메이탄시노이드 항체 접합체의 제조
US10080805B2 (en) 2012-02-24 2018-09-25 Purdue Research Foundation Cholecystokinin B receptor targeting for imaging and therapy
US20140080175A1 (en) 2012-03-29 2014-03-20 Endocyte, Inc. Processes for preparing tubulysin derivatives and conjugates thereof
AU2013326881B2 (en) 2012-10-04 2018-08-02 Immunogen, Inc. Use of a PVDF membrane to purify cell-binding agent cytotoxic agent conjugates
AU2013331440A1 (en) 2012-10-16 2015-04-30 Endocyte, Inc. Drug delivery conjugates containing unnatural amino acids and methods for using
US9636413B2 (en) 2012-11-15 2017-05-02 Endocyte, Inc. Conjugates for treating diseases caused by PSMA expressing cells
MX2016005013A (es) 2013-10-18 2017-02-28 Deutsches Krebsforsch Inhibidores marcados de antigeno prostatico especifico de membrana (psma), su uso como agentes formadores de imagenes y agentes farmaceuticos para el tratamiento de cancer de prostata.
KR102457827B1 (ko) * 2013-11-14 2022-10-24 엔도사이트, 인코포레이티드 양전자 방출 단층 촬영용 화합물
US10188759B2 (en) 2015-01-07 2019-01-29 Endocyte, Inc. Conjugates for imaging
WO2017219029A2 (en) 2016-06-17 2017-12-21 Magenta Therapeutics, Inc. Compositions and methods for the depletion of cd117+cells
CN106619571B (zh) * 2017-01-03 2020-04-07 西南交通大学 一种提高细胞内吞和细胞核靶向的聚合物纳米载体及其制备方法
SG10202102897PA (en) 2017-01-20 2021-04-29 Magenta Therapeutics Inc Compositions and methods for the depletion of cd137+ cells
CN112608398B (zh) * 2020-11-30 2022-04-22 西安交通大学 一种共载阿霉素和铂类药物的还原/pH敏感型多糖基纳米前药及其制备方法和应用

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2044663A1 (en) * 1990-07-12 1992-01-13 Makoto Tanaka Water-dispersible polyene antifungal complexes
US5449720A (en) * 1993-05-24 1995-09-12 Biotech Australia Pty Limited Amplification of the VB12 uptake system using polymers
US5837533A (en) * 1994-09-28 1998-11-17 American Home Products Corporation Complexes comprising a nucleic acid bound to a cationic polyamine having an endosome disruption agent
GB9600272D0 (en) * 1996-01-06 1996-03-06 Univ Nottingham Polymers
TW520297B (en) * 1996-10-11 2003-02-11 Sequus Pharm Inc Fusogenic liposome composition and method
CA2353593A1 (en) * 1998-12-18 2000-06-22 Hadasit Medical Research Services & Development Ltd. Method of administering a compound to multi-drug resistant cells

Cited By (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2005531564A (ja) * 2002-05-15 2005-10-20 エンドサイト，インコーポレイテッド ビタミン−マイトマイシン結合体
JP4814520B2 (ja) * 2002-05-15 2011-11-16 エンドサイト，インコーポレイテッド ビタミン−マイトマイシン結合体
JP2011256184A (ja) * 2003-01-27 2011-12-22 Endocyte Inc ビタミン受容体結合性薬剤送達結合体
JP2006518712A (ja) * 2003-01-27 2006-08-17 エンドサイト，インコーポレイテッド ビタミン受容体結合性薬剤送達結合体
JP2011102304A (ja) * 2003-01-27 2011-05-26 Endocyte Inc ビタミン受容体結合性薬剤送達結合体
JP2009504784A (ja) * 2005-08-19 2009-02-05 エンドサイト，インコーポレイテッド 多剤リガンド結合体
JP2013079248A (ja) * 2005-08-19 2013-05-02 Endocyte Inc 多剤リガンド結合体
JP2010528122A (ja) * 2007-05-09 2010-08-19 日東電工株式会社 白金薬剤と結合されたポリマー
JP2010531363A (ja) * 2007-06-25 2010-09-24 エンドサイト，インコーポレイテッド 親水性スペーサーリンカーを含有する結合体
WO2019189853A1 (ja) * 2018-03-29 2019-10-03 日油株式会社 分解性ポリエチレングリコール結合体
JP2021526548A (ja) * 2018-05-04 2021-10-07 ツインピッグバイオラブ インク． メリチンベースのアポトシース促進ペプチドペプチドでｍ２様腫瘍関連マクロファージの標的化
US11484601B2 (en) 2018-05-04 2022-11-01 Twinpigbiolab Inc. Targeting M2-like tumor-associated macrophages by using melittin-based proapoptotic peptide
JP7234349B2 (ja) 2018-05-04 2023-03-07 ツインピッグバイオラブ インク． メリチンベースのアポトシース促進ペプチドペプチドでｍ２様腫瘍関連マクロファージの標的化

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