JPH09509443A

JPH09509443A - ブロック共重合体

Info

Publication number: JPH09509443A
Application number: JP7522220A
Authority: JP
Inventors: クーパー，ユージーン; ジョーンズ，ステファン; ポートン，コリン; スリードジル，マイケル
Original assignee: ニコムドイメージングエイエス
Priority date: 1994-02-28
Filing date: 1995-02-28
Publication date: 1997-09-22
Also published as: US5853713A; AU1817095A; WO1995022991A2; MX9603680A; CN1146726A; US5618528A; CA2183766A1; WO1995022991A3; EP0748226A1

Abstract

(57)【要約】 -CH₂CHOHCH₂N(R)-部分を含む結合基を介して、ペプチドの単位に結合したアルキレンオキシドの単位を有する線状ブロック共重合体は、イメージング剤、薬物または副薬物として、あるいはイメージング剤、薬物または副薬物のための送出系として有用である。

Description

【発明の詳細な説明】ブロック共重合体本発明は、診断イメージング、薬物の送出において、および薬物として有用な線状ブロック共重合体に関し、特に重合体バックボーン中にポリペプチド部分およびポリアルキレンオキシド部分を有するこのような重合体に関する。 Nathen et alのBioconjugate Chemistry 4: 54-62(1993)は、リジンのアミノ基をポリエチレングリコールの活性エステル誘導体と反応させて製造されるリジンおよびポリエチレングリコールの共重合体を開示している。この重合体は、リジンのε-アミノおよびα-アミノにより形成されたポリアミドとして最もよく記載されている。 Davis et alの1979年12月18日付けの米国特許4,179,337は、500〜20,000の分子量を有するポリエチレングリコールまたはポリプロピレングリコールに結合したインシュリンを開示している。 zilkha et alの1969年４月29日に発行された米国特許3,441,526は、ペンダント状ポリペプチド側鎖を有するポリヒドロキシ重合体（例えばスターチなど）を提供するためのN-カルボキシアンヒドリド縮合反応を開示している。英国特許1,469,472は、低免疫原生を有すると言われる、低分子量ポリエチレンオキシド固定化タンパク質を開示している。しかしながら、これら参照文献のどれもが、アミン先駆体とエポキシド先駆体との反応により形成された結合基を介して、ペプチド繰り返し単位に結合したアルキレンオキシドの繰り返し単位を有する線状ブロック共重合体を提案していない。さらに、先行技術は、（アミノ酸側鎖を介した）橋架けは、望ましい線状共重合反応をしばしば妨げると教示している。ここに記載される本発明は、このような橋架けを都合良く回避する。本発明は、ペプチドの単位に結合したポリアルキレンオキシド（PAG）の単一または繰り返し単位を含む線状ブロック共重合体に関する。この共重合体は、血液循環中では安定であるが、最終的には分解されて、低分子量のPAG誘導体がより容易に尿中へ排出されるのを可能にする水溶性重合体を生成するように適合させることができる。したがって、一つの観点から見ると、本発明は、-CH₂CHOHCH₂N(R)-部分（Rは低級アルキル基、例えばC_1-6-アルキルである）を含む結合基を介して、ペプチド単位に結合したアルキレンオキシドの単位を有する線状ブロック共重合体、例えばアミン:エポキシド接合生成物を含むリンカー基を介して、ポリペプチド単位に結合したポリアルキレンオキシドの単位を有する共重合体を提供する。本発明の共重合体は、様々な最終用途を有する。特に、これらの共重合体は、診断剤として、例えばMRIなどの診断イメージング技術およびシンチグラフィにおけるイメージコントラスト強化剤として、例えば放射線治療または薬物送出における治療剤として、あるいは例えば細胞毒またはイメージング手順における標的剤として用いることができる。したがって、例えばペプチド単位は、それ(例えばペプチド側鎖)に結合したキレート化剤（Chelating agent）を有することができ、こうして、得られるキレート化部分を、診断または治療に有用な金属種、例えば常磁性または放射性金属イオンなどで金属化することができる。同様に、薬物または副薬物種（pro-drug、プロ薬物）をペプチド側鎖に結合させることができ、このため、共重合体は、薬物種の放出のための、標的剤およびレザバーの両方として実際に作用する。勿論、本発明の共重合体によりなされる標的送出系は、身体の器官または組織の診断イメージングにおいて、または細胞毒性剤として有用な金属種の送出にも特に有用である。したがって、もう一つの観点から見ると、本発明は、本発明に係る共重合体を、１以上の生理的に許容される担体または賦形剤とともに含有する製剤組成物をも提供する。本発明の組成物は、１以上の無毒性で生理的に許容される担体、補助剤またはビヒクル（これらは本明細書中でまとめてキャリアまたは担体という）とともに、腸管外注射、固体または液体での経口投与、直腸または局所投与などのための組成物に処方された１以上の本発明の重合体を含有することができる。本発明の共重合体は、特に簡単で単純な、ビスアミン試薬とビスエポキシド試薬との縮合により生成することができ、このアミン:エポキシド縮合は、上述した結合基部分-CH₂CHOHCH₂N(R)-を生じる。一方がポリアルキレンオキシド鎖を取り込み、他方がポリペプチド鎖を取り込む、このような重合体状剤を用いることで、本発明の化合物の線状ブロック共重合体構造が生成される。したがって、もう一つの観点から見ると、本発明は、ビスエポキシド試薬をビスアミン試薬と反応させることを含み、上記試薬の一方が上記ペプチド単位を取り込み、他方が上記アルキレンオキシド単位を取り込む、本発明に係る線状ブロック共重合体の製造方法を提供する。本発明に係る共重合体における結合基（以下、連結基ともいう）は、好ましくは-CH₂-CHOH-CH₂N(CH₃)-部分を含み、特に好ましくは、その窒素末端でアルキレン鎖(CH₂)_p（ここでpは１〜６の値を有する整数である）に結合しており、所望により炭素末端でフェニレンオキシ部分に結合している。したがって、この結合基は、好ましくは以下の部分を含む。一般にポリアルキレンオキシド鎖中に存在するアルキレンオキシド残基は、好ましくは低級アルキレンオキシドの残基、例えばC_2-6、好ましくはC_2-4、特に好ましくはエチレンオキシドの残基である。一般に、これらは、結合基のアミン: エポキシド接合生成物成分と結合するように、例えばポリアルキレンオキシド鎖の末端エーテル酸素が、エポキシド反応性アミン基またはアミン反応性エポキシド基と結合するように、誘導化された鎖端である。鎖端誘導化の性質は重要でなく、このような二機能性試薬は、式HNR-(PAG)-NRHまたはで表すことができ、これらの式中、ＰＡＧはポリアルキレンオキシド基を示し、とじ括弧は任意のこのような鎖端誘導化を示す。ペプチド単位は、これらもまた、一般に複数のアミノ酸残基を含んだポリペプチド鎖中に存在する。合成の、または自然に存在するポリペプチド単位またはフラグメントの何れを用いてもよく、これらは、それら自体でおよび自動的に、治療部分または標的部分を提供してもよく、あるいは望まれるならば、薬物、副薬物またはキレート化剤などのさらなる部分がペプチド側鎖に接合されてもよい。ポリアルキレンオキシド鎖の場合のように、ポリペプチド鎖は、結合基のアミン :エポキシド接合生成物成分と結合するように、例えばカルボニル炭素末端がエポキシド反応性アミンと、またはアミン窒素末端がアミン反応性エポキシドと結合するように、誘導体化された鎖端であってもよい。しかしながら、ここで用いられる式において、CO(peptido)NHは、一般に括弧の外の末端カルボニル基および末端アミン基を示すペプチド基を表すのに用いられる。本発明の一つの実施態様におけるペプチド部分は、特に好ましくはビスエポキシドまたはビスアミン (式中pおよびRは上記定義の通りであり、Rは好ましくはC_2-4アルキルである)から誘導される。式Ｉのビスエポキシドが特に好ましく、本発明のさらなる観点を形成する。しかしながら、全般に以下の繰り返し単位または (式中Rは１〜４個の炭素数のアルキルであり;pは１〜６である)を有するブロック共重合体が好ましい。共重合体化合物は、重合体の大きさを変えるか、またはペプチド組成を変えて、異なる血液プール滞留時間、異なる酵素分解速度および異なる組織分布を提供することにより、特定の用途に適合させることができる。イメージング剤（以下、造影剤ともいう）としては、本発明の共重合体は、およそ5000以上の分子量を有し、かつそれらと会合したコントラスト強化イオン、発蛍光団イオンまたはＸ線不透過イオンとして有用な金属イオンを有することが好ましく、こうして診断イメージングのための剤としての使用に好適とされる。イメージング金属は、Ｘ線イメージングにおいて有用な金属(例えば原子番号5 0以上の金属)、または磁気共鳴イメージングにおいて有用な金属(好ましくは常磁性金属、より好ましくはランタニド金属または遷移金属)、または蛍光イメージングにおいて有用な金属（好ましくはランタニド金属、最も好ましくはユーロピウム）と定義される。本発明の重合体キレートが、非常に長い期間にわたり血管系中で血液プールの効率的なイメージングコントラスト強化を提供することは、特に有利な特徴である。異なる組織、例えば腫瘍および肝臓における蓄積に対する特異性を有する重合体化合物を提供することは、本発明のもう一つの有利な特徴である。ここで用いられるように、略語PAGは、各PAGにおいてアルキレンオキシドの単一型の繰り返し単位または異なる（非繰り返し）単位、あるいはそれらの混合物を有するポリアルキレンオキシド部分を指す。PAGにおける各アルキレンオキシド単位は、２〜約４個の炭素原子を有し、かつ、直鎖状または分岐状であることが好ましい。重合体におけるポリ（アルキレンオキシド）単位は、互いに長さおよび組成において異なっていてもよい。模範的なPAG部分としては、ポリ(エチレンオキシド)、ポリ(プロピレンオキシド)およびポリ（ブチレンオキシド）が挙げられる。好ましいPAG部分としては、ポリ(エチレンオキシド)、ポリ(プロピレンオキシド)、それらのランダム共重合体およびブロック共重合体が挙げられる。最終の重合体が水溶性を有することが望まれるときには、ポリ(エチレンオキシド)を含有する共重合体が特に好ましい。ポリ(アルキレンオキシド)部分が、グリセロールポリ(アルキレンオキシド)トリエーテル、ポリグリシドール、アルキレンオキシドと相溶性コモノマーとの線状、ブロックおよびグラフト共重合体、例えばポリ（プロピレンオキシド-コエチレンオキシド）またはポリ（ブチレンオキシド-コエチレンオキシド）、およびグラフト変性ブロック共重合体を含んでいてもよいことも意図される。これらの部分は、市販されているポリ(アルキレンオキシド)部分から誘導することができるか、あるいは当業者によく知られた技術により製造することができる。ポリ(エチレンオキシド)から誘導されるポリアルキレンオキシド部分の特に好ましい種類は、以下の構造：（式中、mは１〜750である）で表すことができる。好ましい長さは、望まれる分子量に依存する。本発明の重合体を製造するのに有用なこれらPAG部分およびそれらの反応性誘導体は、この技術において公知である。例えば、ビス(メチルアミノ)ポリエチレングリコール、およびブロック共重合体の製造における中間生成物としてのその用途は、この技術において公知である。例えば、MutterのTetrahederon Letters，31：2839-2842（1978）は、ポリ(エチレンオキシド)アミンに結合する多くの試薬の製造だけでなく、ポリ(エチレンオキシド)の末端水酸基を反応性一級アミノ基に変換するための手順も記載しており；Harris et alのJ．Polymer． Science，22: 341-352（1984）は、例えばアミノポリ(エチレンオキシド)を含む様々なPAG誘導体を記載している。他のPAG誘導体は、公知の化学技術により製造することができ、その数例を以下に記載する。ここで用いられるように、ペプチドは、２以上のアミノ酸のアミノ酸鎖を指し、ペプチド中の各アミノ酸は同一でも異なってもよく、自然界に存在する20のL- アミノ酸から選択されてもされなくてもよい。したがって、ペプチド単位は、D- アミノ酸、人工アミノ酸またはアミノ酸誘導体、例えばグルタミン酸エステル、リジル（ε-アミノ）アミドなどを含有してもよい。この定義は、技術的に認知されるアミノ酸鎖であるタンパク質、酵素、ポリペプチドおよびオリゴペプチドをも包含する。特に意図される好ましいペプチドとしては、100kD未満の小さい酵素、ペプチドホルモン、ペプチド認識領域、ペプチド薬物および公知の酵素分解速度を有するペプチドが挙げられる。本文およびスキーム中に現れる特定の略語および配列は、ここに次のように定義される。Bocは、固相ペプチド合成における保護剤として通常用いられる、t- ブトキシカルボニル基を指す。アミノ酸残基のための従来の三文字略語は、本明細書を通じて用いられる。OPFPはペンタフルオロフェニルオキシを指し；Bnはベンジルを指し；CBZはフェニルメトキシカルボニルを指し；OTCPは2,4,5-トリクロロフェニルオキシを指し；Trocは2,2,2-トリクロロエトキシカルボニルを指す。共重合は、ビス(オキシラニル)誘導体（ビスエポキシドとしても知られている）をビス(アミノまたはアルキルアミノ)誘導体（ビスアミンとしても知られている）と反応させることにより行うことができる。重合反応の副生成物は存在しない。PAGおよびペプチドのモノマー単位は、共重合体を生成する反応がアミンとエポキシドとの間で行われるならば、ビス(オキシラニル)誘導体またはビス(アミノ)誘導体の何れとして製造してもよい。したがって、下記に記載される本発明の生成物を製造するためには、二つの化学戦略がある。ビスアミンとビスエポキシドとの反応の結果、PAG単位およびペプチド単位の向き(sense)を逆にすることができる。本発明の重合体は、そのPAGとペプチドとのサブ単位間に結合基を有する。この結合基は、典型的にはアミンとエポキシドとの反応より誘導される-CH₂CHOHCH₂ N(R)-ラジカルを含有している。ビスエポキシドサブ単位をビスアミンサブ単位と反応させることが好ましい。当業者は、本明細書を通して用いられる結合基ラジカルの各種類についての記載は、逆にすることができ、同じ意味を有することを認識するであろう。したがって、結合基の向きを逆にする（両端を反対にする）ことが可能であり、すなわち一方の末端がPAG部分に結合し、他方の末端がペプチド部分に結合するか、あるいはその逆であるが、本明細書および請求項におけるその記載は同一である。本発明の共重合体を製造するために用いられるペプチドは、この技術において公知の標準的な方法により製造しうる。有用なペプチドとしては、天然のまたは組み換え生物体、固相ペプチド合成または伝統的な湿式化学ペプチド合成、その他に由来するものが挙げられる。これらのペプチド製造方法の各々は、この技術においてよく知られており、従来の公知の材料が使用される。タンパク質の発現および、天然源および組み換え体源からの精製は、先行技術に属する(Protein E xpression and purification, (1990)；Harris et al.，Protein Purification M ethods (1989)；Deutscher,M.P.，Guide to Protein Purification Methods in E nzymology, Vol．82（1990）参照)。ペプチド合成も、この技術において公知である(Atherton，et al.，Solid Phase Peptide Synthesis a Practical Approac h, Oxford University Press（1989）参照)。したがって、ペプチドは公知の化学により容易に製造される。線状ペプチドフラグメントは、血液中で安定であるが、通常存在するタンパク質分解酵素によるリゾゾーム分解に対して感受性を有するように適合させることができる。感受性ペプチド単位の例は、gly-phe-leu-gly、gly-phe-tyr-ala、al a-gly-val-phe、gly-phe-ala-gly、およびこの技術において公知の他のものである。先行技術は、薬物をオリゴペプチドの一方の末端に結合させるとき、副薬物の製造に有用であるようなオリゴペプチドを記載している(一般的に、 "Polymers Containing Enzymatically Degradable Bonds"Makromol．Chem．184 （1983）in R.Duncan，H.C.Cable，J.B.Lloyd，P.Rejmanov'a and J.Kopecek Po lymers containing enzymatically degradable bonds．7．Design of oligopept ide side-chains to promote efficient degradation by lysosomalenzymes., M akromol．Chem.，184，p.1997-2008(1983);およびP.Rejmanova，J.Kopecek，J.P ohl，M.Baudys and V.Kostva in Polymers containing enzymatically degradab le bonds．8．Degradation of oligopeptidesequences in N-(2-hydroxypropyl) methacrylamide copolymers by bovinespleen cathepsin B． Makromol．Chem．1 84 ，p.2009-2020(1983)参照。)本発明の化合物のためには、副薬物は、ペプチドの末端よりむしろペプチドの機能化された側鎖に結合されることが意図される。薬物標的の概念は、近年、特に抗癌薬に対する重要性を増しつつある。なぜならば、正常細胞に対する抗癌薬の毒性副作用が、癌細胞に対する抗癌薬の選択性の欠如により、癌の化学療法薬における根本の障害であるためである。先行技術において、薬物標的は、薬物を大抗体と接合させるか、または標的に対して特異性の輸送剤中に被包させること(encapsulation)により達成されている。タンパク質、糖質、脂質および合成重合体などの材料は、このような輸送剤に用いられている。抗体は、それらの標的特異性および広い適用性のために、多分最も広く用いられている。しかしながら、たった一種の細胞または組織を標的するのに使用できる輸送剤または標的剤の費用が法外に高いため、これら方法は商業的には利用されなかった。重合体のペプチド部分は、特定の細胞または細胞機能を認識（または標的）するように適合させることが可能である。重合体には、２以上のペプチド、よって２種以上のペプチドを用いることができるため、重合体は一度に２種以上の細胞または組織を都合よく標的することができる。ペプチドの好判断な選択は、例えば２種以上の癌細胞または他の疾患状態の処置または標的を可能にする。この選択は、特定の細胞に対して抗原性のある、無数の公知のオリゴペプチドを包含する先行技術により容易になされる。さらに、本発明は、特定細胞に対する抗体を生じさせ、このような抗体を収穫し、薬物に抗体を接合させ、さらに接合後に保持された特異性についての試験を行う費用なしで、このような標的を可能にする。本発明は、短い認識配列により特異的な標的の達成を可能にする。細胞特異的な送出は、標的剤を重合体に導入することにより達成できる。好ましいペプチドは、興味のあるリガンドに対して特異的な受容体分子を有するものである。したがって、試薬が関連する特異的な結合反応は、期待される標的のために用いることができる。意図された用途に応じて、ペプチドは、広範囲の様々な自然界に存在するかまたは合成的に製造された材料から、例えば酵素、タンパク質、ペプチドホルモン、ウィルスコート、あるいは血中成分、組織または器官成分から誘導されるタンパク質、例えばハプテン、抗体、抗原タンパク質性の材料、あるいはこれらのフラグメント、およびその他の当業者に公知のものから選択することができる。これら標的ペプチドの例としては、多くの細胞外マトリックスタンパク質上に存在し、白血球の移動に関連する細胞接着を妨げるために使用しうるインテグリン結合モチーフRGDS（arg-gly-asp-ser）が挙げられる。重合体を送出するために使用しうる他のペプチド配列としては、遺伝子発現、アンチセンスオリゴマー送出などの抑制に利用されるDNA結合重合体を生成するのに有用であるカチオン性配列（すなわち、lysまたはargが豊富である）；メラノーマを標的するだめに使用しうる αMSHなどのペプチドホルモン；および比較的低分子量(15-20kDa) の工学的に作り出された、任意の標的に対して生じさせた超可変抗体結合領域（ V_H+V_L構造）が挙げられる。このような配列は、合成により、細胞またはバクテリオファージからの単離により得られるか、あるいは宿主中の細胞、タンパク質または外来物質に対して生じさせることも可能である。認識配列を引き起こすための通常の宿主としては、ウサギ、ヤギ、ネズミなどが挙げられる。認識配列を得るこれらの方法および他の方法は、この技術において公知である。ある実施態様においては、上述したペプチドは免疫反応性基であってよく、これは生きた生物体中に存在し、または生きた生物体の細胞材料の診断、処置または遺伝子工学において有用である。このペプチドは、生物学的な液体、細胞中に存在するか、または治療またはイメージされる細胞、例えば腫瘍細胞などと関連することのある他の成分と相互作用することができる。本発明の重合体の二つの非常に好ましい用途は、腫瘍の診断イメージングおよび腫瘍の治療である。したがって、好ましい免疫反応性基としては、抗体またはその免疫反応性フラグメント、腫瘍関連抗原などが挙げられる。個々の例としては、結腸直腸腫瘍を認識するB72.3抗体(米国特許4,522,918および4,612,282に記載)、9.2.27抗メラノーマ抗体、結腸直腸腫瘍を認識するD612抗体、小さな肺癌腫細胞を認識するUJ13A抗体、小さな肺癌腫細胞および結腸直腸腫瘍（全癌腫）を認識するNRLU-10抗体、前立腺腫瘍を認識する7E11C5抗体、結腸直腸腫瘍を認識するCC49抗体、壊死組織を認識するTNT抗体、結腸癌腫を認識するPR1A3抗体、この技術において公知であって国際特許公開WO-A-90/02569に記載されたING-1抗体、鱗状細胞癌腫を認識するB174抗体、特定のリンパ腫および白血病腫と反応するB43抗体、および他の特に興味深い抗体全てが挙げられる。重合体のペプチドは線状であるため、それらは診断剤、薬物、副薬物または他の標的部分を、バックボーンのペプチド部分に存在する個々のアミノ酸の側鎖によって結合させるための官能基を提供することができる。官能基は、機能化しうる塩基性基（例えばリジルまたはアルギニル残基に存在する）、または酸性基( 例えばアスパルテート、グルタメートに存在し、遊離のカルボキシル基を提供する)、あるいはスルフヒドリル基(例えばシステイン)、ヒドロキシル基(例えばセリンに存在する)などを反応させるかまたは誘導化させることによっても加えることができる。この結合は、この技術において公知の標準的なペプチド化学によりなされる。細胞毒性薬物は、重合体に結合させて、標的された細胞または組織へ薬物として放出される副薬物を生成することも可能である。このような結合方法は、この技術において公知であり、例えばDuncan，P．Kopeckova-Rejmanova，J．Strohal m，I．Hume，H．C．Cable，J．Pohl，J.B．LloydおよびJ．Kopecek(1987)のAnti -cancer agents coupled to N-(2-hydroxypropyl)methacrylamidecopolymers．I ．Evaluation of daunomycin and puromycin conjugates invitro．British J． Cancer 55 ：165-174；およびR．Duncan，P． Kopeckova，J．Strohalm，I.Hume，J．B．LloydおよびJ．Kopecek(1988)Anti-ca ncer agents coupled to N-(2-hydroxypropyl)methacrylamidecopolymers．II． Evaluation of daunomycin conjugates in vivo against L1210 leukaemia．B ritish J．Cancer 57 ：147-156が参照される。有用であると意図される薬物としては、重合体に共有結合することが可能であり、このように結合したときにその活性を維持する全ての薬物が挙げられる。重合体から放出されたときにのみ活性になる薬物も有用であり、それら自体として副薬物であることが意図される。重合体において有用とされる薬物としては、細胞毒性剤、免疫調節ペプチドおよび上述のタンパク質が挙げられる。 "細胞毒性剤"とは、細胞毒性薬物および細胞毒性抗体などの化学治療剤、キレート化された放射性核種および毒素を包含する細胞を殺すことが可能な全ての剤、あるいは細胞死を引き起こすかまたは細胞死に至らせる全ての剤を意味する。また、細胞毒性剤という用語は、宿主の免疫応答を活性化させて細胞死に至らせる剤も包含する。細胞毒性剤は、疾患状態の種類、例えば癌腫瘍の種類、関連する癌腫瘍を治療するためのある化学治療剤の有効性などの要因を考慮して選択される。細胞毒性剤は、アルキル化剤、代謝拮抗物質、細胞毒性薬物、ホルモンおよび拮抗薬として有用な自然産物、および他の種類の細胞毒性化合物から選択することができる。アルキル化剤の例としては、例えばクロロメチン(chloromethine)、クロランブシル、メルファラン、ウラマスチン、マンノマスチン、エクストラマスチンホスフェート(extramustine phosphate)、メクロレタミンオキシド、シクロホスファミド、イホスファミド、トリホスファミド（trifosfamide）などのナイトロジェンマスタード（すなわち、2-クロロエチルアミン）；例えばトレタミン、チオテパ、トリアジキノンおよびマイトマイシンなどの置換アジリジン基を有するアルキル化剤；例えばブスルファンおよびピポスルファン（piposulfan）などのアルキルスルホネート型のアルキル化剤；例えばカルマスチン、ロマスチン、セマスチン（semustine）またはストレプトゾトシンなどのN-アルキル-N-ニトロソウレア誘導体のアルキル化剤；ミトブロニトール、デカルバジンおよびプロカルバジン型のアルキル化剤；例えばシスプラチンおよびカルボプラチンなどの白金錯体、および他のものが挙げられる。代謝拮抗物質としては、例えばメトトレクセート(methotrexate)、アミノプテリンおよび3'-ジクロロメトトレクセート（3'-dichloromethotrexate）などの葉酸誘導体；例えば5-フルオロウラシル、フロクスウリジン(floxuridine)、テガフル、シタラビン(cytarabine)、ヨードクスウリジン（iodxuridine）およびフルシトシン(flucytosine)などのピリミジン誘導体；例えばメルカプトプリン、チオグアニン、アザチオプリン、チアミプリン(tiamiprine)、ビダラビン(vidarabine)、ペントスタチンおよびピュロマイシンなどのプリン誘導体および他のものが挙げられる。細胞毒性剤として有用な自然産物の例としては、例えばビンブラスチンおよびビンクリスチンなどのビンカアルカノイド(vinca alkaloids); 例えばエトポシドおよびテニポシドなどのエピポドフィロトキシン(epipodophylotoxins); 例えばアドリアマイシン、ダウノマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、ミトラマイシン、ブレオマイシンおよびマイトマイシンなどの抗生物質；例えばL-アスパラギナーゼ、などの酵素；例えばアルファインターフェロンなどの生物学的応答モデファイアー；カンプトテシン；タキソール；および例えばレチノイン酸などのレチノイドが挙げられる。ホルモンおよび拮抗薬としては、例えばプレドニソンなどの副腎皮質コルチコイド；例えば酢酸ヒドロキシプロゲステロン、酢酸メドロキシプロゲステロンおよび酢酸メゲストロールなどのプロゲスチン；例えばジエチルスチルベストロールおよびエチニルエスラジオールなどのエストロゲン；例えばタモキシフェンなどの抗エスロゲン；例えばプロピオン酸テストステロンおよびフルオキシメステロンなどのアンドロジェン；例えばフルタミドなどの抗アンドロジェン；および例えばロイプロリド（leuprolide）などの性腺刺激ホルモン放出ホルモン類似物が挙げられる。その他の細胞毒性剤の例としては、例えばミトザントロンなどのアントラセンジオン；例えばヒドロキシ尿素などの置換尿素；および例えばマイトタンおよびアミノグルテチミドなどの副腎皮質の抑制剤が挙げられる。細胞毒性剤は、キレート化残基とイオン的に会合することができる。例えば、好ましい具体例において、細胞毒性剤は、ペプチド結合キレート化残基と会合した、以下に述べるような放射性金属イオンを含む放射性核種である。本発明の重合体は、広範囲の様々なキレート化剤の１以上を含有することが可能である。よく知られているように、キレート化剤は、カチオンと配位結合によって結合し、キレート錯体またはキレート化合物（chelate）と呼ばれる環構造を形成することが可能なドナー原子を有する化合物である。この種の化合物は、Kirk-Othmer Encyclopedia of Chemical Technology，Vol．5，339-368に記載されている。また、キレート化残基は、公知の化学によって、ペプチドの機能化しうる側鎖を介して結合してもよい。これらキレート化残基は、重合体と結合させて、適切な金属と錯化させたときに診断イメージングに有用なコントラスト剤または細胞毒性剤を生成することができる。キレート化残基は、タンパク質反応性基により、重合体のペプチド部分にある利用可能なアミノ酸側鎖と結合する。"タンパク質反応性基"とは、典型的にはタンパク質、特にアミノ酸側鎖中に存在する官能基と反応できる基を意味する。好ましいタンパク質反応性基は、以下のものから選択できるが、これらに限定されない。（１）アミノ酸側鎖上のアミンまたはスルフヒドリル基と直接反応する基。例えば、クロロメチルフェニル基およびクロロアセチル（Cl-CH₂CO-）基などの活性ハロゲン含有基、2-クロロエチルスルホニルおよび2-クロロエチルカルボニルなどの2-脱離基-置換のエチルスルホニル基およびエチルカルボニル基；ビニルスルホニル；ビニルカルボニル；エポキシ；イソシアナート；イソチオシアナート；アルデヒド；アジリジン；スクシンイミドキシカルボニル；カルボン酸ハロゲン化物、混合無水物などの活性アシル基；分子へのタンパク質の結合またはタンパク質の橋架けなどにおいて有用であることが知られている他の基が挙げられる。（２）例えばアミノ酸側鎖をアルデヒドまたはカルボン酸まで酸化することにより、上記（１）で述べたような反応性基を有するように修飾タンパク質または同様の修飾生体分子と容易に反応できる基、この場合、"タンパク質反応性基" はアミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、ヒドラジノ、アルキルヒドラジノ、アリールヒドラジノ、カルバジド、セミカルバジド、チオカルバジド、チオセミカルバジド、スルフヒドリル、スルフヒドリルアルキル、スルフヒドリルアリール、ヒドロキシ、カルボキシ、カルボキシアルキルおよびカルボキシアリールから選択できる。タンパク質反応性基のアルキル部分は、１〜約１８個の炭素原子を有するか、または上記Rについて記載したような低級アルキル基であってよい。タンパク質反応性基のアリール部分は、６〜約２０個の炭素原子を有することができる。（３）橋架け剤を使用して、アミノ酸側鎖または同様の生体分子に、あるいは上記（１）および（２）で述べたような修飾ペプチドに結合することが可能である基。例えば二機能性ゼラチン硬化剤、ビスイソシアナートなどのような、橋架け反応の間に重合体における結合基の一部となる特定の有用な橋架け剤。他の有用な橋架け剤、例えば消費可能な触媒などは、最終接合物中に存在しない。このような橋架け剤の例としては、米国特許4,421,847に開示されたようなカルボジイミドおよびカルバモイルオニウム橋架け剤、および米国特許4,877,724のジカチオンエーテルである。これら橋架け剤を用いる場合、反応物の一方はカルボキシル基を有し、他方はアミン、アルコールまたはスルフヒドリル基を有する必要がある。橋架け剤は、最初にカルボキシル基と選択的に反応し、次いでこの"活性化された"カルボキシル基と例えばアミンとの反応の間に切断され、重合体のペプチド部分と金属錯化剤との間でアミド結合を形成し、こうして二つの部分を共有結合させる。このアプローチの利点は、類似の分子同士の橋架け、例えばアミノ酸側鎖とイミノ酸側鎖、または錯化剤と錯化剤との橋架けを回避する一方で、二機能性橋架け剤の反応は選択性がより低くなることである。特に好ましいタンパク質反応性基としては、アミノおよびイソチオシアナートが挙げられる。好ましいキレート化剤先駆体は、無水物、スルホニリルクロリド、アルキルスルフェート、ビニルスルフェートまたはエステル機能アルキル（ester functionalky l）を有する。キレート化残基は、これらとともに配位結合を形成することにより、金属をキレート化する電子供与原子を有するように選択されるキレート化部分から誘導できる。これら部分は、トリポリ燐酸ナトリウムおよびヘキサメタ燐酸などのポリ燐酸塩；エチレンジアミン四酢酸、N-(2-ヒドロキシエチル)エチレンジアミン四酢酸、ニトリロ三酢酸、N,N-ジ(2-ヒドロキシエチル)グリシン、エチレンビス(ヒドロキシフェニルグリシン)、ジエチレントリアミン五酢酸、およびDOTAおよびDO3A およびホスフォメチル化された類似体などのN-カルボキシメチル化された巨大環状ポリアザシクロアルカンなどの直鎖状、分岐状または環状アミノカルボン酸；アセチルアセトン、トリフルオロアセチルアセトンおよびテノイルトリフルオロアセトンなどの1,3-ジケトン；酒石酸、枸櫞酸、グルコン酸および5-スルホサリチル酸などのヒドロキシカルボン酸；エチレンジアミン、ジエチレントリアミン、トリエチレンテトラアミンおよびトリアミノトリエチルアミンなどのポリアミン；トリエタノールアミンおよびN-(2-ヒドロキシエチル)エチレンジアミンなどのアミノアルコール； 2,2'-ジピリジル、2,2'-ジイミダゾール、ジピコリンアミノおよび1,10-フェナントロリンなどの芳香族ヘテロ環塩基；サリチルアルデヒド、ジスルホピロカテコールおよびクロモトロピックアシッド（chromotropic acid）などのフェノール； 8-ヒドロキシキノリンおよびオキシンスルホン酸などのアミノフェノール；ジメチルグリオキシムおよびサリチルアルドキシムなどのオキシム；ポリシステイン、ポリヒスチジン、ポリアスパラギン酸、ポリグルタミン酸、またはこれらのアミノ酸の組合せなどの中心部付近のキレート化官能性を有するペプチド；ジサリチルアルデヒド1,2-プロピレンジイミンなどのシッフ塩基；テトラフェニルポルフィンおよびフタロシアニンなどのテトラピロール；トルエンジチオール、メソ-2,3-ジメルカプト琥珀酸、ジメルカプトプロパノール、チオグリコール酸、エチルキサンタンカリウム、ジエチルジチオカルバミン酸ナトリウム、ジチゾン、ジチオ燐酸ジエチルおよびチオ尿素などの硫黄化合物；ジベンゾ[18]クラウン-6、(CH₃)₆-[14]-4,11-ジエン-N₄および(2.2.2)-クリプテートなどの合成巨大環状化合物；およびニトリロトリメチレンホスフォン酸、エチレンジアミンテトラ(メチレンホスフォン酸)およびヒドロキシエチリデンジホスフォン酸などのホスフォン酸、またはこれらの剤の二以上の組合せから選択できる。好ましいキレート化残基は、ポリカルボン酸またはカルボキシレート基を有し、かつ、以下に存在する成分を含有する：エチレンジアミン-N,N,N',N'-四酢酸( EDTA)；N,N,N',N",N"-ジエチレントリアミン五酢酸（DTPA）；1,4,7,10-テトラアザシクロドデカン-N,N',N",N"'-四酢酸（DOTA）；1,4,7,10-テトラアザシクロドデカン-N,N',N"-三酢酸（DO3A）；1-オキサ-4,7,10-トリアザシクロドデカン- N,N',N"-三酢酸（OTTA）；トランス(1,2)-シクロヘキサノジエチレントリアミン五酢酸（CDTPA）；このようなキレート化化合物は、その製造および取扱も含めて、この技術において良く知られている。例えば、EDTAおよびDTPAの酸型および無水型は、市販されており；B4A、P4AおよびTMTの製造方法は、米国特許4,859,777に記載されており；その開示は参考のためにここに含まれ；他の好適なキレート化基は、この技術において公知であり、WO-A-92/08494および多くの他の利用可能な参照文献に記載されている。キレート化残基が多数のキレート化部分またはキレート化サブ単位から成るならば、このようなサブ単位は、結合基により一緒に結合されうる。したがって、２以上のキレート化部分は、キレート化残基を構成するために用いられうる。２以上のキレート化部分がキレート化残基中に存在するならば、これらは同一でも異なってもよい。キレート化部分は、公知の化学を用いて一つに結合しうる。したがって、キレート化残基は、キレート化部分の一つの部分または"コア"であることができる。例えば、DTPA残基のコアは、DTPA二無水物を、エチレンジアミンなどのジアミンと反応させてDTPAキレート化剤の"コア"を形成することにより製造することができる。多数のキレート化部分より構成された他のキレート化残基は、この技術において良く知られており、これらもまた公知の化学により製造される。磁気共鳴イメージングに使用するために、キレート化される金属イオンM(^+a) は、好ましくは原子番号21〜29、42、44および57〜71、特に57〜71の金属のイオンなどの常磁性金属イオンである。以下の金属のイオン：Cr、V、Mn、Fe、Co、N i、Cu、Ce、Pr、Nd、Pm、Sm、Eu、Gd、Tb、Dy、Ho、Er、TmおよびYbが好ましい。特に、Cr³⁺、Cr²⁺、V²⁺、Mn³⁺、Mn²⁺、Fe³⁺、Fe²⁺、Co²⁺、Gd³⁺およびDy³⁺が好ましい。高い置換比、すなわち１分子当たり比較的多数の常磁性金属イオンを有する重合体を提供できることは、特に有利な特徴である。細胞毒性剤は、放射性同位体、好ましくは放射性金属イオン同位体であることが可能である。この放射性金属同位体は、例えばSc、Fe、Pb、Ga、Y、Bi、Mn、C u、Cr、Zn、Ge、Mo、Tc、Ru、In、Sn、Re、Sr、Sm、Lu、Du、Sb、W、Re、Po、Ta およびT1イオンから選択される金属の同位体のイオンでありうる。好ましい具体例において、診断イメージングへの用途において有用でもある放射性同位体が、特に意図されている。したがって、この具体例は、イメージングおよび治療において有用であり、この場合、何れか一方の手順を他方とともに、または他方に補助的に行うことができる。この具体例に用いられる放射性金属イオンの好ましい同位体としては、治療のおよび診断のイメージングの用途のために⁴⁴Sc、^64,67 Cu、¹¹¹In、²¹²Pb、⁶⁸Ga、⁹⁰Y、¹⁵³Sm、²¹²Bi、^99mTcおよび¹⁸⁸Reが挙げられる。金属が、例えば上述のイメージングまたは治療におけるように、重合体によりキレート化されるならば、重合体における金属含有量は、重合体の全重量に基づいて0.1〜約20%で変化しうる。例えば、磁気共鳴イメージングの具体例において、重合体は、好ましくは常磁性金属イオンを１〜25重量%、さらに好ましくは２〜20重量%の量で含有する。治療の具体例においては、放射性核種金属イオンは、概算してイメージングのためのと同じ量で存在する。この組成物におけるPAG部分は、末端において水素原子、ヒドロキシ、アルキル、アミノまたはアルコキシから選択されるキャッピング部分でキャップすることができる。好ましいキャッピング基は、水素またはヒドロキシ基である。したがって、キャッピングは公知の化学により行なわれ、また、プレキャップされた予備重合体が利用可能である。さらに、環状共重合体を製造できることが意図されている。本発明の共重合体は、目的の用途により、水溶解性、水分散性または水不溶性の形で製造しうる。共重合体は、10,000〜百万、好ましくは11,000〜80,000の範囲の分子量を有することができる。好ましい分子量は、後述の用途に応じて変化する。本発明の重合体の標的送出に加えて、重合体は、標的剤の補助があってもなくても、特定の細胞、組織の種類または器官へ選択的に送出されうる。標的剤が用いられないとき、このような標的送出は、大きさ（流体力学半径）および電荷のみに基づいている。重合体の電荷は、共重合体のペプチド成分に用いられるアミノ酸の好判断な選択により、用途に適するように変化させることができる。勿論、重合体の大きさは、重合体を製造するために用いられるPAGまたはペプチドの大きさを変化させることにより、あるいは重合度を変化させることにより選択可能である。重合体の標的送出の機構は、組織中での受動的な重合体の生体分布に基づいていると考えられる。重合体のPAG成分が低い抗原性で、または単核の食細胞系による干渉を伴わないで、循環系中における重合体の自由な分布を許容するため、この受動的な生体分布が生じうると考えられる。この技術において公知の、細網内皮系により吸収される疏水性重合体とは異なり、本発明の重合体は、代謝されることなく組織に分布するように設計することができる。したがって、組織中の重合体の大きさおよび電荷は、投与された重合体の大きさおよび電荷の関数である。代謝されない重合体の組織への分布は、各組織の局分的な血管内皮の性質およびリンパ系の存在または不在により影響を受ける。血管内皮の３つの一般的な区分は、不連続性および基底膜が殆どまたは全くないことにより特徴付けられるシヌソイド上皮；穿孔された血管内皮；および固い結合および基底膜により特徴付けられる連続血管内皮である。リンパ系は、プラズマ中で自由に浮遊することができるが、循環系を逃げ出し、ある時間組織の中に存在し、その後リンパ系を通って循環系へ戻るタンパク質および他の分子を再循環させることが知られている。当業者は、既知の所定の期間内に組織中に拡散するタンパク質の分子量、またはより好ましくは流体力学半径を概算することで、どの組織が重合体により受動的に標的されるかを決定することができる。骨髄、肝臓および脾臓組織などの組織は、シヌソイド上皮(これは大きな分子が循環系から周囲の組織へ逃げ出すのを許容する)により特徴付けられるため、より大きな重合体分子はこのような組織を受動的に標的にするのに有用である。胃腸管、腎糸球体および内分泌腺組織などに存在する組織は、穿孔された内皮（これはより小さい巨大分子が循環系から逃げ出すのを許容する）により特徴付けられるため、僅かに小さい重合体分子はこのような組織を受動的に標的にするのに有用である。筋肉および肺組織などの組織は、連続血管内皮(これは小さい分子が循環系からその周辺組織へ逃げ出すのを許容する)により特徴付けられるため、より小さな重合体分子はこれらの組織を受動的に標的にするのに有用である。例えば、アルブミンの流体力学半径は大体37Åであり、その分子量は67Kdであり、そしてその電荷は公知である。アルブミンが組織を通って循環するための平均半減期は大体24時間であるが、この半減期は、ある組織ではより長く、ある組織ではより短くなるということが公知である。さらに、ある組織中のアルブミンの濃度が評価可能であり、ある組織ではアルブミンは全体で殆ど存在しない。当業者は、大体同じ大きさ、または好ましくは同じ流体力学半径および電荷を有する重合体を製造することができ、また、組織中での類似半減期および濃度を期待できる。当業者は、組織の炎症がその組織の正常な生理機能を乱し、そのため炎症組織または炎症組織部位におけるタンパク質または本発明の重合体などの巨大分子の半減期および濃度を乱すということを認識できる。したがって、本重合体は、このような炎症組織または炎症組織部位のイメージングおよび／または治療に有用性である。当業者はまた、巨大分子を捕集するための都合のよい機構が提供されないため、組織中でのリンパ系の不在が組織中の巨大分子の濃度を乱し、かつ、半減期を増加させることも認識するだろう。このようなことは、成長中の腫瘍の場合である。細胞毒性剤、副薬物またはイメージング部分を、上述したように重合体の大きさおよび周辺標的組織の脈管構造に基づいて、成長中の腫瘍表面へ送出させることが可能である。したがって、細胞毒性剤を投与すると、結果としてこのような剤を腫瘍の成長表面に蓄積させる。したがって、重合体の分子量および電荷は、組織の種類、炎症の有無、腫瘍および／または脈管構造の種類、およびリンパ系の有無に基づいて、望まれる組織を標的にするための正しい特性を有する重合体を提供するように特定の用途に適合させることができる。線状交互重合体を生成するための一般的な合成方法は、後述するビス(メチルアミノ)モノマーとビス(オキシラニル)モノマーとの反応を伴う二つの関連したスキーム（ＡおよびＢ）に従う。本発明の化合物は、化学技術の当業者にとって公知の化学的変換により製造される。さらに、本発明の重合体の製造に用いられる重合体または化合物における官能基の変換を行うために、公知の変換反応を用いることができる。例えば、それぞれ対応するエステルまたはアミドを製造するためのヒドロキシ-またはアミノ置換種のアシル化；単純な芳香族およびヘテロ環の置換または転位反応；対応するアルコールまたはフェノールを生成するためのアルキルまたはベンジルエーテルの切断；および対応する酸、アルコールまたはアミンを生成するためのエステルまたはアミドの加水分解、および無水物、酸ハロゲン化物、アルデヒドの製造、単純な芳香族のアルキル化などを、望まれるように行なうことができる。このような変換は、反応性官能基、例えば二無水物型のポリカルボン酸、ジ( スルホニルクロリド)、ジ(アルキルスルフェート)、ジ(ビニルスルホン)、ジエステルなどを有する好適なキレート化剤およびその先駆体を提供する。このような公知の変換反応は、また、キレート化剤を重合体または重合体先駆体に結合させる際に、また重合体自身を製造する際に有用である。しかしながら、当業者により認識されるように、幾つかの反応により望まれる生成物を得ることは、特定の官能基を保護または不活性化することにより、より容易になる。この実施は、この技術において十分に認識されており、例えば、Theodora GreeneのProtectiv e Groups in Organic Synthesis （1991）が参照される。したがって、反応条件が、例えばリガンドになるように意図されたキレート化剤の部分において、分子の他の部分との望まれない反応を引き起こすようなものであるときに、当業者はこの分子のこれらの反応性領域を保護する必要性を認め、適宜に手を打つであろう。例えば、反応性の官能性を含むキレート化残基は、反応性ポリ(アルキレンオキシド)部分と接触して重合体を形成することが可能なキレート化残基先駆体を好適に保護することにより、望まれない生成物を形成する反応を予防でき、次いで保護基をこの技術において公知の技術で除去することができる。例えば、ヒドロキシ置換基を最終重合体に選択的に存在させようとするならば、例えば、従来の保護技術によりヒドロキシからアルキルエーテルを形成することなどにより、これらの置換基を重合反応中に一時的に保護し、望まれない副生成物の形成を最小に抑えることが好ましい。しかしながら、重合体のバックボーンにおいて、保護されていない反応性先駆体基により形成された１以上の結合を含む副生成物は、有用であることが意図される。小さいタンパク質またはペプチドは、以下に記載する方法により重合体中に挿入することができる。この化学の利点は、本発明の重合体においてペプチドのＮ末端およびＣ末端を逆にできるか、またはランダム化でき、免疫原性を低減できるか、またはペプチドが放出されるまでペプチド活性をマスキングできることである。スキームＡビス-(オキシラニル)-ペプチド単量体（Apep）を、ビス-(アルキルアミノ)-ＰＡＧ誘導体単量体（Apag）と反応させる。連結基前駆体を、ＰＡＧ単量体に、末端水酸基において付加させる。既知の連結基前駆体と既知のＰＡＧ部分との反応により、(ＰＡＧ)-連結基前駆体ラジカルが形成される。前駆体ラジカルは、好都合には、アミノアルキルアミノ、N-ザルコシル-アミノアルキル-アミノまたはN-ザルコシルアミノアルキルアミノ-N'- カルボキシから選択される。このスキームにおいて、ペプチド単量体は、ペプチドのＮ末端に結合させるためのカルボキシ官能基、またはペプチドのＣ末端に結合させるためのアミノ官能基を用いて、連結基前駆体として結合された4-(オキシラニルメトキシ)アリールラジカルを有することが好都合であり、こうして、下記の例：により示されるように、各連結基前駆体の一方の端部においてペプチド単量体のＮ末端およびＣ末端とのアミド結合が形成され、各連結基前駆体の他方の端部にオキシランを有する。このオキシラン官能化ペプチドを、Ａｐｅｐという。一例として、Ａｐｅｐは下記式：であってよく、ビス（アミノ）ＰＡＧ単量体（Apag）、例えば次式：（式中、Ｒは低級アルキル基である）の単量体と結合させる。この様なＰＡＧ誘導体は、既知の化学により、例えばＰＡＧ単量体からSOCl₂ 、COCl₂等を用いて酸クロリドを製造し、続いて好適なジアミン、または他の好適な連結基、例えば-N(R)CH₂CONHCH₂CH₂NH₂等と反応させることにより製造される。スキームＢあるいは、オキシラニル官能基をＰＡＧ誘導体単量体において用いる一方で、アミノ官能基をペプチド誘導体単量体において用いることができる。このスキームにおいて、ビス(アルキルアミノ)-ペプチド単量体（Bpep）は、ビス(オキシラニル)-ＰＡＧ単量体（Bpag）と反応させる。ペプチドは、末端アミン官能基を提供するように、Ｃ末端およびＮ末端に結合した連結基前駆体ラジカルを有する。グリシンまたはザルコシンは、Ｎ末端のための連結基前駆体として使用できる。Ｃ末端は、ジアミンから誘導された-NH(CH₂)_pNHCOCH₂NH(R)または-NH(CH₂)_pNHCO CH₂NH₂（式中、ｐは１〜６であり、Ｒは炭素数１〜約４の直鎖状または分岐状のアルキル基である）、およびグリシンまたはザルコシンに結合される。こうしてペプチドは、Ｎ末端およびＣ末端の両方においてアミド結合を介して連結基前駆体に結合される。Ｂｐｅｐの一例は、次式：（式中、ｐは１〜約６である）のものである。次式：のビス（オキシラニル）ＰＡＧ単量体（Bpag）はこの技術において公知である。 (Y．Chen and M．Feng、中国特許86/104,089（1987）参照。) 従って、ビス（アルキルアミン）官能基およびビス（オキシラニル）官能基は、アミンとエポキシドとの反応を用いてペプチドとＰＡＧとの間で重合が行われる限り、ＰＡＧ部分上またはペプチド部分上の何れに存在していてもよいことが認識されるだろう。重合の前、間または後に、好適なキレート化剤またはその前駆体を重合体または重合体前駆体に結合させることができる。上述したように、反応性官能基を含有するキレート化剤またはその前駆体の好適にブロックされた元祖を、重合体または重合体前駆体に導入された反応性アミノ酸側鎖と接触させて、キレート-重合体またはキレート-重合体前駆体を形成させることができ、次いで、この分野で公知の技術によりブロッキング基を除去することができ、こうして望ましくない副生物の生成を回避することができる。金属化された重合体は、金属化されていない重合体を１種以上の金属イオン源と連続的にまたは同時に接触させることによって形成できる。これは好都合には、１種以上の金属イオン溶液、あるいは１種以上の金属イオン固体塩または金属イオン酸化物を、重合体の溶液、好ましくは水溶液に、好ましくは連続的に添加することによって達成できる。その後、または金属イオンを連続的に添加する間に、キレート化した重合体を、好ましくは水中でダイアフィルトレーションを行って、過剰の未結合金属を除去する。共重合体は、静脈内投与を意図した組成物として、血液プール造影のための磁気共鳴コントラスト剤等として用いる場合には、水溶性の、例えば注射可能な形態で製造することが好ましい。分子量10,000〜50,000の水溶性化合物の製造は、当業者が既知の方法で行うことができる。共重合体が全体的電荷を有する場合、それは生理的に許容される対イオン、例えばアンモニウム、置換アンモニウム、アルカリ金属、アルカリ土類金属（例えばカルシウム）の陽イオンとの塩、あるいは無機酸または有機酸から誘導される陰イオンとの塩の形態で都合よく用いられるだろう。これに関し、メグルミン塩が特に好ましい。本発明の組成物において、重合体は、従来の医薬または獣医薬用処方助剤、例えば安定剤、酸化防止剤、浸透圧調節剤、緩衝剤、ｐＨ調節剤等を用いて処方されてよく、腸管外投与または腸管内投与、例えば注射または注入、あるいは直接にまたは生理的に許容される媒質、例えば注射用水での分散または希釈の後で、外部排泄管を有する体腔、例えば胃腸管、膀胱または子宮内への投与に適する形態であってよい。従って、本発明の組成物は、従来の製剤投与形態、例えば散剤、溶液、懸濁液、分散液等であってよいが、生理的に許容される担体媒質、例えば注射用水中の、溶液、懸濁液および分散液が一般的に好ましい。従って、本発明に係る共重合体は、生理的に許容される担体または賦形剤を用いて、完全にこの技術分野内の手段で投与のために処方することができる。例えば、共重合体は、所望により製剤上許容される賦形剤を添加して、水性媒質中に懸濁または溶解させ、得られた溶液または懸濁液を次いで滅菌することができる。好適な添加物としては、例えば生理的に生体適合性の緩衝剤（例えばトロメタミン塩酸塩等）、キレート化剤（例えばDTPA等）またはカルシウムキレート錯体（例えばカルシウムDTPA、CaNaDTPA-ビスアミドまたはカルシウム塩等）の添加（例えば0.01〜10モル％）、あるいは所望によりカルシウム塩またはナトリウム塩（例えば塩化カルシウム、アスコルビン酸カルシウム、グルコン酸カルシウムまたは乳酸カルシウム等）の添加（例えば１〜50モル％）が挙げられる。共重合体を懸濁液の形態、例えば経口投与のために水または生理食塩水中の懸濁液の形態に処方しようとするならば、少量の可溶性キレート化合物を、経口溶液中に伝統的に存在している１種以上の不活性成分および／または海面活性剤および／または矯味矯臭用芳香剤と混合することができる。身体のある部分のＭＲＩまたはＸ線造影のためには、コントラスト剤としての金属キレートの最も好ましい投与様式は、腸管外投与、例えば静脈内投与である。腸管外に投与可能な形態、例えば静脈溶液は滅菌されているべきであり、生理的に許容されない物質を含んでいてはならず、投与時の刺激または他の不利な効果を最小限にする低い浸透圧を有するべきであり、従って、コントラスト媒体は好ましくは等張性または僅かに高張性であるべきである。好適なビヒクルとしては、腸管外投与溶液のために普通に用いられるビヒクル、例えば塩化ナトリウム注射液、リンゲル注射液、デキストロース注射液、デキストロース塩化ナトリウム注射液、乳酸添加リンゲル注射液および他の溶液、例えばRemington's Pharma ceutical Sciences，15th ed.，Easton: Mack Publishing Co.，pp．1405-1412 and 1461-1487（1975）およびThe National Formulary XIV，14thed．Washingto n: American Pharmaceutical Association（1975）に記載されているものが挙げられる。溶液は、腸管外溶液に従来用いられる保存剤、抗微生物剤、緩衝剤、酸化防止剤、共重合体と共存可能であり、かつ製品の製造、貯蔵または使用を妨害しない賦形剤および他の添加物を含有することができる。共重合体がキレート化した毒性金属種、例えば重金属イオンを含む場合は、僅かに過剰量のキレート化剤、例えばScheringがDE-A-3640708に記載したもの、あるいはより好ましくは僅かに過剰量のキレート化剤のカルシウム塩を処方中に含ませることが望ましいことがある。投与される本発明の組成物中の活性成分の実際の濃度は、特定の組成物および投与方法について所望の効果を得るのに有効な活性成分量が得られるように変更することができる。従って、選択される用量レベルは、所望の効果、投与経路、所望の処置期間および通常考慮される他のファクターに依存する。本発明の方法により使用されるコントラスト剤の用量は、用いられるコントラスト剤の正確な性質により変化する。しかしながら用量は、好ましくは、コントラストが増強された造影の達成と調和するほどに、かつIVドリップまたはボールス（bolus）注射のための最小限の容積と調和するほどに少なくすべきである。この様にして、毒性の可能性が最小限にされる。ＭＲ-診断検査のためには、本発明の診断剤は、溶液、懸濁液または分散液の形態にあるならば、キレート化した金属を、１リットル当たり一般に１マイクロモル〜1.5モル、好ましくは0.1〜700mMの濃度で含有する。しかしながら、組成物は、投与の前に希釈するために、より濃厚な形態で供給することができる。大部分のＭＲコントラスト剤にとって、適切な用量は一般に0.02〜３mmolの常磁性金属/kg体重、好ましくは0.05〜1.5mmol/kg、特に0.08〜0.5mmol/kg、とりわけ0.1〜0.4mmol/kgの範囲である。インビトロおよびインビボの両方の適用のために特定のコントラスト剤の最適用量を決定することは、この分野の平均的専門家の技術の範囲内にある。コントラスト剤の用量は、Ｘ線検査の場合はＭＲ検査の場合よりも一般に高く、シンチグラフィー検査の場合はＭＲ検査の場合よりも一般に低い。放射線療法および薬物放出療法の場合は、従来の用量または従来より低い用量を使用することができる。細胞毒療法の場合、宿主に一度のまたは分割した用量で投与される本発明の化合物の毎日の合計用量は、例えば体重１kg当たり約１ピコモル〜約10ミリモルの細胞毒剤であってよい。用量ユニット組成物は、毎日の用量となるように使用できるような量またはこれを小分けした量を含むことができる。しかしながら、個々の患者のための特定の用量レベルは、体重、一般的健康状態、性別、ダイエット、投与の時期および経路、吸収および排泄の速度、他の薬物との組み合わせ、および処置される特別な病気の重さを含む様々なファクターに依存することが理解されよう。もう一つの観点からみると、本発明は、ヒトまたはヒト以外の動物の身体に、本発明に係る診断剤を投与し、前記共重合体が分布する該身体の少なくとも一部のＸ線、ＭＲ、超音波またはシンチクラフィーイメージを生じさせることを含む、ヒトまたはヒト以外の動物の身体の増強されたイメージを生じさせる方法を提供する。もう一つの観点からみると、本発明は、ヒトまたはヒト以外の動物の身体に、治療上有効な本発明に係る共重合体、例えば薬物またはプロ薬物を導入したか、あるいは治療上有効な、例えば細胞毒性のキレート化金属を導入した共重合体を投与することを含む、ヒトまたはヒト以外の動物の身体において行われる治療方法を提供する。本発明は、腸管外注射、固体または液体の形態での経口投与、直腸または局所的投与等のために、１種以上の無毒性の生理的に許容される担体、補助剤またはビヒクル（これらは本明細書において、まとめて担体という）と一緒に、組成物に処方された１種以上の本発明の重合体を包含しうる。組成物は、ヒトまたは動物に、経口的に、直腸内に、腸管外に（静脈内、筋肉内または皮下）、槽内に、膣内に、腹腔内に、居所的に（粉末剤、軟膏または滴剤）、あるいは頬内または鼻腔内スプレーとしての何れかによって投与することができる。腸管外注射に適する組成物は、生理的に許容される滅菌された水性または非水性の溶液、分散液、懸濁液または乳濁液、および注射可能な滅菌溶液または分散液に戻すための滅菌粉末または凍結乾燥物を含むことができる。好適な水性または非水性の担体、希釈剤、溶剤またはビヒクルの例としては、水、エタノール、ポリオール（プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、グリセロール等）、それらの好適な混合物、植物油（例えばオリーブ油）、および注射可能な有機エステル、例えばオレイン酸エチルが挙げられる。適切な流動性は、例えば、コーティング、例えばレシチンの使用により、分散液の場合は必要な粒子サイズの保持により、および界面活性剤の使用により、保持することができる。これらの組成物は、補助剤、例えば保存剤、湿潤剤、乳化剤、寒冷保護剤および分散剤を含有することもできる。微生物の作用の阻止は、種々の抗菌剤および抗真菌剤、例えばパラベン類、クロロブタノール、ソルビン酸等により確保できる。等張剤、例えば糖類、塩化ナトリウム等を含ませることが望ましい場合もある。注射可能な剤形の持続性吸収は、吸収を遅延させる剤、例えばモノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンの使用によってもたらすことができる。経口投与のための固体服用形態としては、カプセル、タブレット、ピル、粉末および顆粒が挙げられる。この様な固体服用形態において、活性化合物は、少なくとも１種の不活性な普通の賦形剤（または担体）、例えばクエン酸ナトリウムまたは燐酸ジカルシウム、あるいは（a）充填剤または増量剤、例えば澱粉、乳糖、蔗糖、ぶどう糖、マンニトールおよび珪酸、（b）結合剤、例えばカルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、蔗糖およびアカシア、（c）保湿剤、例えばグリセロール、（d）崩壊剤、例えば寒天、炭酸カルシウム、馬鈴薯澱粉、タピオカ澱粉、アルギン酸、ある種の複合珪酸塩および炭酸ナトリウム、（e）溶解遅延剤、例えばパラフィン、（f）吸収促進剤、例えば第四級アンモニウム化合物、（g）湿潤剤、例えばセチルアルコールおよびグリセロールモノステアレート、（h）吸着剤、例えばカオリンおよびベントナイト、および（i）滑剤、例えばタルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、あるいはこれらの混合物と混合される。カプセル、タブレットおよびピルの場合、服用形態は緩衝剤を含んでいてもよい。同様の種類の固体組成物は、ラクトースまたはミルク糖ならびに高分子量ポリエチレングリコール等の様な賦形剤を用いた、軟質および硬質の充填ゼラチンカプセルにおける充填物質として用いることもできる。固体服用形態、例えばタブレット、糖衣錠、カプセル、ピルおよび顆粒は、被膜および鞘、例えばこの技術でよく知られた腸溶性被膜、その他を用いて製造できる。これらの形態は遮蔽剤を含有することができ、また、１種以上の活性化合物を腸管のある部分において遅延様式で放出するような組成物であってもよい。使用可能な包埋組成物の例は、重合体物質およびワックスである。活性化合物はまた、適切ならば、１種以上の前記の賦形剤と共にマイクロカプセル封入することもできる。経口投与のための液体服用形態としては、製剤上許容される乳濁液、溶液、懸濁液、シロップおよびエリキシルが挙げられる。活性化合物に加えて、液体服用形態はこの技術で普通に用いられる希釈剤、例えば水または他の溶剤、可溶化剤および乳化剤、例えばエチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、 1,3-ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油類、特に綿実油、落花生油、コーン胚芽油、オリーブ油、カスター油および胡麻油、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコールおよびソルビタンの脂肪酸エステル、あるいはこれらの物質の混合物等を含有しうる。この様な不活性希釈剤のほかに、組成物は、補助剤、例えば湿潤剤、乳化剤および懸濁化剤、甘味料、香味剤および香料を含有することもできる。懸濁液は、活性化合物に加えて、懸濁化剤、例えばエトキシル化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトールおよびソルビタンエステル、微晶質セルロース、メタ水酸化アルミニウム、ベントナイト、寒天およびトラガカント、あるいはこれらの物質の混合物等を含有しうる。直腸内投与または膣内投与のための組成物は、好ましくは坐剤であり、これらは、本発明の化合物を好適な無刺激性賦形剤または担体、例えば常温では固体であるが体温では液体であり、従って直腸腔内または膣腔内で溶融して活性成分を放出するカカオ脂、ポリエチレングリコールまたは坐剤用ワックスと混合することにより製造できる。本発明の化合物を局所投与するための投与形態としては、軟膏、粉末、スプレーおよび吸入剤が挙げられる。活性成分は、滅菌条件下で、生理的に許容される担体および必要により保存剤、緩衝剤または噴射剤と混合される。眼用処方、眼軟膏、粉末および溶液もまた、本発明の範囲内にあると考えられる。さらにもう一つの観点からみると、本発明は、ヒトまたはヒト以外の動物の身体において行われるイメージ生成法または治療法に用いられる診断剤または治療剤の製造への、本発明に係る共重合体の用途をも提供する。さらにもう一つの観点からみると、本発明は、本発明に係る共重合体を含有するキレート化部分を金属化することを含む、キレート化した金属を担持する共重合体の製造方法を提供し、この方法は、例えば、共重合体を溶剤中で、少なくとも僅かに可溶性の金属化合物、例えば塩化物、酸化物、酢酸塩または炭酸塩と混合することにより行われる。さらにもう一つの観点からみると、本発明は、薬物またはプロ薬物を、本発明に係る共重合体に結合させることを含む、本発明に係る治療用共重合体の製造方法を提供する。下記の非限定的な実施例により、式Ａの化合物の一例の製造を説明する。実施例Ａ式Ａの化合物を与える方法Ａにより製造される化合物の合成は、下記のスキームに従って達成される。実施例Ａ中間体Ａ１． N-(N-(1,1-ジメチルエトキシカルボニル)フェニルアラニル)ロイシンペンタフルオロフェニルエステル N-(N-(1,1-ジメチルエトキシカルボニル)-フェニルアラニル)ロイシン(23.0g，61mmol)（文献の方法［Anderson，G.W.;McGrego r，A.C.、t-ブトキシカルボニルアミノ酸およびペプチド合成におけるその使用、J．Am．Chem．Soc.，1957，79，6180-6183］により製造）を、ペンタフルオロフェノール（11.2g，61mmol）およびジシクロヘキシルカルボジイミド(12.5g，6 1mmol)と共に、テトラヒドロフラン（170mL）中で０℃にて１時間攪拌した。懸濁液を濾過した。濾液から溶剤を減圧下で蒸発させた。残留物をジクロロメタンに入れて、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および水で２回洗浄した。溶液を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶剤を減圧下で蒸発させると、N-(N-(1,1-ジメチルエトキシカルボニル)フェニルアラニル)ロイシンペンタフルオロフェニルエステル（28.0g，85%）が得られた。中間体Ｂ１． 4-(フェニルメトキシ)安息香酸文献の方法［E.L．Elied，R.P．Ander son、エステルと標的アミンとの反応、I．メチルエステルとベンジルジメチルアミンとからのベンジルエステル、J．Am．Chem．Soc.，1952，74，547-549］を変更して、4-ヒドロキシ安息香酸（27.6g，200mmol）、クロロメチルベンゼン（57 .0g，450mmol）、炭酸カリウム（50g）および沃化ナトリウム(25g)の混合物を、アセトニトリル（500mL）中で還流下に16時間沸騰させた。懸濁液を濾過し、濾液から溶剤を減圧下で蒸発させた。残留物をエタノールから再結晶すると、4-( フェニルメトキシ)安息香酸フェニルメチルエステル(48.8g，76%)が得られた。4 -(フェニルメトキシ)安息香酸フェニルメチルエステル（48.8g，150mmol）を、水酸化ナトリウム水溶液（2M; 250mL）およびエタノール（250mL）と共に、還流下で４時間沸騰させた。エタノールを減圧下で蒸発させた。水（1000mL）を加えた。濾過して白色固体を集め、硫酸水溶液（2M; 300mL）と共に65℃に１時間加温し、温酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル溶液を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶剤を減圧下で蒸発させると、4-（フェニルメトキシ）安息香酸（27.15g，80%）が得られた。濾液をジエチルエーテルで２回洗浄し、硫酸（2M）を加えて酸性化し、ジエチルエーテルで抽出した。ジエチルエーテルを蒸発させると、4-(フェニルメトキシ)安息香酸のさらなる部分（6.0g，18%）が得られた。全収率は98%であった。２． 4-(フェニルメトキシ)ベンゾイルクロリド 4-(フェニルメトキシ)安息香酸（500mg，2.2mmol）を、塩化オキサリル（280mg，2.2mmol）およびジメチルホルムアミド（25mg）と共に、1,4-ジオキサン（25mL）中で20分間攪拌した。溶剤および触媒を減圧下で蒸発させた。残留物をヘキサンから再結晶すると、4-( フェニルメトキシ)ベンゾイルクロリド（460mg，85%）が得られた。３． N-(4-(フェニルメトキシ)ベンゾイル)グリシンメチルエステルジクロロメタン（90mL）中の4-(フェニルメトキシ)ベンゾイルクロリド（13.64g，55.5 mmol）を、ジクロロメタン（250mL）中のグリシンメチルエステル塩酸塩（7.66g ，61mmol）およびトリエチルアミン（11.78g，116.5mmol）に滴下した。混合物を16時間攪拌した。懸濁液を濾過した。濾液から溶剤を減圧下で蒸発させた。残留物をジクロロメタン／ヘキサンから再結晶すると、N-(4-(フェニルメトキシ) ベンゾイル)グリシンメチルエステル（14.75g，89%）が得られた。４． N-(4-(フェニルメトキシ)ベンゾイル)グリシンペンタフルオロフェニルエステル N-(4-(フェニルメトキシ)ベンゾイル)グリシンメチルエステル(14.75 g，49.2mmol)を、メタノール性水酸化ナトリウム（1M）（80mL）と共に還流下で２時間沸騰させた。溶剤を減圧下で蒸発させた。残留物を水に溶解し、塩酸水溶液を加えて酸性化した。懸濁液を酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶剤を減圧下で蒸発させると、N-(4-(フェニルメトキシ)ベンゾイル)グリシン（6.59g，47%）が得られた。ジシクロヘキシルカルボジイミド（720mg，3.5mmol）を、乾燥テトラヒドロフラン（100mL）中のN-(4-(フェニルメトキシ)ベンゾイル)グリシン（100g，3.5mmol）に加え、混合物を０℃にした。ペンタフルオロフェノール（640g，3.5mmol）を滴下し、混合物を０℃で17時間攪拌した。懸濁液を濾過し、濾液から溶剤を減圧下で蒸発させた。残留物を酢酸エチル（200mL）に溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(2ｘ75mL)、硫酸水溶液（10%）および水で洗浄した。溶液を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶剤を減圧下で蒸発させると、N-(4-(フェニルメトキシ )ベンゾイル)グリシンペンタフルオロフェニルエステル（中間体Ｂ）(1.5g，95% )が得られた。中間体Ｃ１． 1-(2-ニトロエテニル)-4-(フェニルメトキシ)ベンゼン文献の方法［M .Hoequanx，B．Macot，G．Recleuith，C．Viel，M．Brunaub，J．Nauamo，C．La coun and C．Cozeubon、ジアゾエストロンおよび類似体、I．構造と鎮痛活性との関係を証明するためのヘテロステロイド類似体の薬学的研究および合成、Eur ．J．Med．Chem.，1983，18，319-329］を変更して、エタノール（900mL）中の4 -(フェニルメトキシ)ベンズアルデヒド（28g，132mmol）に５℃で、ニトロメタン（16.1g，264mmol）を加えた。エタノール（200mL）中の水酸化ナトリウム（1 3.2g，330mmol）を滴下し、混合物を５℃で30分間攪拌した。混合物を、塩酸（9 M; 136mL）および水（208mL）の混合物中に注入した。沈澱を濾過して集め、エタノールから再結晶すると、1-(2-ニトロエテニル)-4-(フェニルメトキシ)ベンゼン（14.0g，42%）が得られた。２． 2-(4-(フェニルメトキシ)フェニル)エチルアミン水素化リチウムアルミニウム（8.48g，223mmol）を乾燥ジエチルエーテル（600mL）中に懸濁させた。この混合物中に、ソックスレー装置を用いて、1-(2-ニトロエテニル)-4-( フェニルメトキシ)ベンゼン（13.9g，55mmol）を抽出した。混合物を還流下で16 時間沸騰させた。水(7.38mL)、次いで水酸化ナトリウム水溶液（20%，5.53mL）および水（27.8mL）を加えた。懸濁液を濾過した。濾液から溶剤を減圧下で蒸発させると、2-(4-(フェニルメトキシ)フェニル)-エチルアミン（11.25g，91%）が得られた。中間体Ｄ１． N-(1,1-ジメチルエトキシカルボニル)グリシン N-(2-(4-(フェニルメトキシ)フェニル)エチル)アミド N-(1,1-ジメチルエトキシカルボニル)グリシン（850mg，4.85mmol）を、ジシクロヘキシルカルボジイミド（1.00g，4.85mmol）および2-(4-フェニルメトキシ)フェニル)エチルアミン（中間体Ｃ）(1.00g，4.4 mmol)と共に、乾燥テトラヒドロフラン（30mL）中で16時間攪拌した。懸濁液を濾過し、濾液から溶剤を減圧下で蒸発させた。残留物を酢酸エチルに溶解し、硫酸水溶液（10%）および飽和塩水で洗浄した。溶液を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶剤を減圧下で蒸発させると、N-(1,1-ジメチルエトキシカルボニル)グリシン N-(2-(4-フェニルメトキシ)フェニル)エチルアミド（1.65g，98%）が得られた。２．グリシン N-(2-(4-(フェニルメトキシ)フェニル)エチル)アミド N-(1, 1-ジメチルエトキシカルボニル)グリシン N-(2-(4-(フェニルメトキシ)フェニル )エチル)アミド（2.01g，5.23mmol）を、1,4-ジオキサン（45mL）中で過剰の塩化水素を用いて２時間処理した。固体を濾過して集め、水および酢酸エチルに溶解した。水酸化ナトリウム水溶液を加えて、溶液をpH９に塩基性化した。酢酸エチル溶液を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶剤を減圧下で蒸発させると、グリシン N-(2-(4-(フェニルメトキシ)フェニル)エチル)アミド(1.15g，77%)が得られた。３． N-(N-(N-(1,1-ジメチルエトキシカルボニル)フェニルアラニル)-ロイシル )グリシン N-(2-(4-(フェニルメトキシ)フェニル)エチル)アミドテトラヒドロフラン（30mL）中の N-(N-(1,1-ジメチルエトキシカルボニル)フェニルアラニル)ロイシンペンタフルオロフェニルエステル（1.19g，2.18mmol）(実施例Ａ、中間体Ａ)を、テトラヒドロフラン（30mL）中の、グリシンN-(2-(4-(フェニルメトキシ)フェニル)エチル)アミド(620mg，2.18mmol)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン（310mg，2.4mmol）および 1-ヒドロキシベンゾトリアゾール（20mg）に滴下し、混合物を16時間攪拌した。溶剤を減圧下で蒸発させた。残留物を酢酸エチルに入れ、硫酸水溶液（10%）および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。溶液を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶剤を減圧下で蒸発させた。残留物をジエチルエーテルと共に磨砕し、濾過して固体を集めると、N-(N-(N-(1,1- ジメチルエトキシ-カルボニル)-フェニルアラニル)ロイシル)グリシン N-(2-(4- (フェニルメトキシ)フェニル)エチル)アミド（360mg，26%）（中間体Ｄ）が得られた。中間体Ｅ１． N-(1,1-ジメチルエトキシカルボニル)ザルコシン 2,4,5-トリクロロフェニルエステル N-(1,1-ジメチルエトキシカルボニル)ザルコシン（10.0g，53m mol）を、2,4,5-トリクロロフェノール（10.6g，53mmol）およびジシクロヘキシルカルボジイミド（10.9g，53mmol）と共に、酢酸エチル（100mL）中で-10℃にて2.5時間攪拌した。懸濁液を濾過し、濾液から溶剤を減圧下で蒸発させた。残留物を酢酸エチルに溶解した。懸濁液を濾過し、濾液から溶剤を減圧下で蒸発させると、N-(1,1-ジメチルエトキシカルボニル)ザルコシン2,4,5-トリクロロフェニルエステル（19.3g，98%）が得られた。２． N-(1,1-ジメチルエトキシカルボニル)ザルコシン N-(2-アミノエチル)アミドジクロロメタン（50mL）中のN-(1,1-ジメチルエトキシカルボニル)ザルコシン 2,4,5-トリクロロフェニルエステル（12.7g，34.5mmol）を、ジクロロメタン（150mL）中のエタン-1,2-ジアミン（20.7g，345mmol）に30分かけて加え、溶液をさらに２時間攪拌した。溶液を水および10%炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶剤を減圧下で蒸発させると、N-(1,1-ジメチルエトキシカルボニル)ザルコシン N-(2-アミノエチルアミド（ 6.9g，86%）が得られた。３．ビス(2-(2-(N-(2-N-(1,1-ジメチルエトキシカルボニル)ザルコシル)アミノエチル)アミノカルボキシ)エトキシ)エトキシ)エタンビス(2-ヒドロキシエトキシ)エトキシ)エタン（5.0g，21mmol）を、トルエン（120mL）中で、水を共沸除去しながら20時間沸騰させた。得られた溶液を20℃に冷却した。ジクロロメタン(35mL)、次いでホスゲン（ジクロロメタン中1.93M，109mL，210mmol）を加えた。溶液を４時間攪拌した。この溶液の一部（30mL）から溶剤および過剰の試薬を減圧下で蒸発させると、粗製のビス(2-(2-(クロロカルボキシ)エトキシ) エトキシ)エタン（900mg，2.5mmol）が得られた。この物質をジクロロメタン（5 0mL）に溶解した。この溶液に、トリエチルアミン（1.26g，12.5mmol）および4- (ジメチルアミノ)ピリジン（20mg）を加えた。次いでジクロロメタン（100mL）中のN-(1,1-ジメチルエトキシカルボニル)ザルコシン N-(2-アミノエチル)アミド(1.73g，7.5mmol）（中間体Ｅ２）を40分かけて滴下した。水、10%硫酸水溶液および水で洗浄する前に、溶液を20時間攪拌した。溶液を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶剤を減圧下で蒸発させると、ビス(2-(2-(N-(2-(N-(1,1-ジメチルエトキシカルボニル)ザルコシル)アミノエチル)-アミノカルボキシ)エトキシ)エトキシ)エタン（1.1g，59%）が得られた。４．ビス(2-(2-(N-(2-ザルコシルアミノエチル)アミノカルボキシ)エトキシ) エトキシ)エタンのジ塩酸塩ビス(2-(2-(N-(2-(N-1,1-ジメチルエトキシカルボニル)ザルコシル)アミノエチル)アミノカルボキシ)エトキシ)エトキシ)エタン（752mg，１mmol）を、ジクロロメタン中で過剰の塩化水素を用いて２時間処理した。溶剤を蒸発させると、ビス(2-(2-(N-(2-ザルコシルアミノエチル)アミノカルボキシ)エトキシ)エトキシ)エタンのジ塩酸塩（550mg、定量的）が得られた。実施例Ａのペプチド部分の製造１． N-(N-フェニルアラニルロイシル)グリシン N-(2-(4-(フェニルメトキシ) フェニル)エチル)アミドの塩酸塩 N-(N-(1,1-ジメチルエトキシカルボニル) フェニルアラニルロイシル)グリシン N-(2-(4-(フェニルメトキシ)フェニル)エチル)アミド（3.89g，6.05mmol）を、ジクロロメタン（200mL）中で過剰の塩化水素を用いて３時間処理した。溶剤および過剰の試薬を減圧下で蒸発させた。残留した油状物をジエチルエーテルと共に磨砕すると、N-(N-フェニルアラニルロイシル)グリシン N-(2-(4-(フェニルメトキシ)フェニル)エチル)アミドの塩酸塩（3.26g，93%）が得られた。２． N-(N-(N-(N-(4-(フェニルメトキシ)ベンゾイル)グリシル)フェニルアラニル)ロイシル)グリシン N-(2-(4-(フェニルメトキシ)フェニル)エチル)アミド N-(N-フェニルアラニルロイシル)グリシン N-(2-(4-(フェニルメトキシ)フェニル)エチル)アミドの塩酸塩（165mg，284mol）を、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(100mg，774mol)、4-(ジメチルアミノ)ピリジン（10mg）および1-ヒドロキシベンゾトリアゾール（10mg）と共に、乾燥ジクロロメタン（5mL）中で、全ての固体が溶解するまで攪拌した。クロロホルム（10mL）中の N-(4-(フェニルメトキシ)ベンゾイル)グリシンペンタフルオロフェニルエステル（117mg，258mo l）(実施例Ａ、中間体Ｂ)を30分かけて滴下し、反応混合物を５時間攪拌した。溶剤を減圧下で蒸発させた。残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、クロロホルム／メタノール50:1）で処理すると、N-(N-(N-(N-(4-(フェニルメトキシ)ベンゾイル)グリシル)フェニルアラニル)ロイシル)グリシン N-(2-(4-(フェニルメトキシ)フェニル)エチル)アミド（170mg，81%）が得られた。３． N-(N-(N-(N-(4-ヒドロキシベンゾイル)グリシル)フェニルアラニル)ロイシル)グリシン N-(2-(4-ヒドロキシフェニル)エチル)アミド N-(N-(N-(N-(4- (フェニルメトキシ)ベンゾイル)グリシル)フェニルアラニル)ロイシル)グリシン N-(2-(4-(フェニルメトキシ)フェニル)エチル)アミド（444mg，547mol）を、エタノール（45mL）中で、木炭上のパラジウム(10%; 50mg）および水素と共に12時間激しく攪拌した。珪藻土を通して懸濁液を濾過した。濾液から溶剤を減圧下で蒸発させると、N-(N-(N-(N-(4-ヒドロキシベンゾイル)グリシル)フェニルアラニル)ロイシル)グリシン N-(2-(4-ヒドロキシ)エチル)アミド（304mg，88%）が得られた。４． N-(N-(N-(N-(4-(オキシラニルメトキシ)ベンゾイル)グリシル)フェニルアラニル)ロイシル)グリシン N-(2-(4-(オキシラニルメトキシ)フェニル)エチル) アミド N-(N-(N-(N-(4-ヒドロキシベンゾイル)グリシル)フェニルアラニル) ロイシル)グリシン N-(2-(4-ヒドロキシフェニル)エチル)アミド(106mg，0.131m ol)を、水酸化ナトリウム（52.3mg，1.31mmol）を含有する水（12mL）中に懸濁させた。メタノール（10mL）中のクロロメチルオキシラン（604mg，6.5mmol）、次いでフェニルメチルトリメチルアンモニウムヒドロキシド（40%水溶液、90mg ）を加えた。溶液を40℃で48時間攪拌した。溶剤および過剰の試薬を減圧下で蒸発させた。残留物を酢酸エチルに溶解し、水洗した。溶液を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶剤を減圧下で蒸発させた。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル；酢酸エチル、次いで酢酸エチル／メタノール39:1、次いで酢酸エチル／メタノール19:1、次いで酢酸エチル／メタノール9:1）で処理すると、N-(N-(N-(N- (4-(オキシラニルメトキシ)ベンゾイル)グリシル)フェニルアラニル)ロイシル) グリシン N-(2-(4-(オキシラニルメトキシ)-フェニル)エチル)アミド（26.5mg， 27%）が得られた。５．重合体Ａ N-(N-(N-(N-(4-(オキシラニルメトキシ)ベンゾイル)グリシル)フェニルアラニル)ロイシル)グリシン N-(2-(4-(オキシラニルメトキシ)フェニル)エチル)アミドを、無水炭酸ナトリウムおよびビス(2-(2-(N-(2- ザルコシルアミノエチル)アミノカルボキシ)エトキシ)エトキシ)エタンのジ塩酸塩（中間体Ｅ）と共に、エタノール中で還流下に６時間沸騰させると、式Ａの重合体が得られる。実施例Ｂ中間体の製造中間体Ａ N-(1,1-ジメチルエトキシカルボニル)ロイシン 2,4,5-トリクロロフェニルエステル N-(1,1-ジメチルエトキシカルボニル)ロイシン（6.32g，1 5mmol）を、2,4,5-トリクロロフェノール（3.01g，15.2mmol）およびジシクロヘキシルカルボジイミド（3.14g，15.2mmol）と共に、酢酸エチル(50mL)中で-10℃ にて４時間攪拌した。懸濁液を濾過し、濾液から溶剤を減圧下で蒸発させた。残留物を酢酸エチルに溶解した。懸濁液を濾過し、濾液から溶剤を減圧下で蒸発させると、N-(1,1-ジメチルエトキシカルボニル)ロイシン 2,4,5-トリクロロフェニルエステル（6.2g，99%）が得られた。中間体Ｂ N-(1,1-ジメチルエトキシカルボニル)フェニルアラニンペンタフルオロフェニルエステル０℃の酢酸エチル（50mL）中のN-(1,1-ジメチルエトキシカルボニル)フェニルアラニン（6.36g，24mmol）を、０℃の酢酸エチル（ 50mL）中のジシクロヘキシルカルボジイミド（4.95g，24mmol）およびペンタフルオロフェノール（4.42g，24mmol）に加えた。混合物を０℃で2.75時間攪拌した。懸濁液を濾過し、濾液から溶剤を減圧下で蒸発させた。残留物を酢酸エチルに溶解した。懸濁液を濾過し、濾液から溶剤を減圧下で蒸発させると、N-(1,1- ジメチルエトキシカルボニル)フェニルアラニンペンタフルオロフェニルエステル（10.32g、定量的）が得られた。中間体Ｃ N-(1,1-ジメチルエトキシカルボニル)グリシン 2,4,5-トリクロロフェニルエステル N-(1,1-ジメチルエトキシカルボニル)グリシン（6.12g，3 5mmol）を、2,4,5-トリクロロフェノール（6.91g，35mmol）およびジシクロヘキシルカルボジイミド（7.22g，35mmol）と共に、酢酸エチル（100mL）中で０℃にて４時間攪拌した。懸濁液を濾過し、濾液から溶剤を減圧下で蒸発させた。残留物を酢酸エチルに溶解した。懸濁液を濾過し、濾液から溶剤を減圧下で蒸発させると、N-(1,1-ジメチルエトキシカルボニル)グリシン 2,4,5- トリクロロフェニルエステル（12.4g、定量的）が得られた。中間体Ｄ１． N_α-(1,1-ジメチルエトキシカルボニル)-N_ε-(2,2,2-トリクロロエトキシカルボニル)リジン文献の方法［Yajima，H.; Watanabe，H.; Okamoto，M．、ペプチドの研究、XXXIII、N_εβ,β,β-トリクロロエチルオキシカルボニルリジン、Chem．Pharm．Bull，1971，19，2185-2189］を変更して、リジンのモノ塩酸塩（9.14g，50mmol）を、炭酸銅（II）(21.6g，75mmol)と共に、水（180mL）中で還流下に３時間攪拌した。溶液を熱時濾過し、濾液を20℃に冷却した。濾液に、2,2,2-トリクロロエチルクロロホルメート（15.9g，75mmol）および炭酸ナトリウム水溶液(40mL中13.3g，125mmol)を、少量ずつ交互に30分かけて加え、混合物を０℃で20時間激しく攪拌した。青色の沈澱を集め、エチレンジアミンテトラ酢酸ジナトリウム塩（18.6g，100mmol）と共に、水（200mL）中で還流下に２時間沸騰させた。溶液を０℃に20時間冷却し、粗製のNε-(2,2,2-トリクロロエトキシカルボニル)-リジンをゴム状固体として集めた。この物質を水（75mL）に溶解し、トリエチルアミン（20.2g，100mmol）、次いでジ-t-ブチルジカルボネート（13.64g，62mmol）および1,4-ジオキサン（30mL）を加えた。混合物を３日間激しく攪拌した。混合物をジエチルエーテルで洗浄した。水相に酢酸エチルを加え、冷10%硫酸水溶液を注意深く加えて混合物を酸性化した。酢酸エチル相を水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶剤を減圧下で蒸発させると、Nα- (1,1-ジメチルエトキシカルボニル)-Nε-(2,2,2-トリクロロエトキシカルボニル )リジン(12.32g，55%)が得られた。２． N_α-(1,1-ジメチルエトキシカルボニル)-N_ε-(2,2,2-トリクロロエトキシカルボニル)リジン2,4,5-トリクロロフェニルエステル N_α-(1,1-ジメチルエトキシカルボニル)-N_ε-(2,2,2-トリクロロエトキシカルボニル)リジン（6.32g ，15mmol）を、2,4,5-トリクロロフェノール（2.96g， 15mmol）およびジシクロヘキシルカルボジイミド（3.10g，15mmol）と共に、酢酸エチル（100mL）中で０℃にて20時間攪拌した。懸濁液を濾過し、濾液から溶剤を減圧下で蒸発させた。残留物を酢酸エチルに溶解した。懸濁液を濾過し、濾液から溶剤を減圧下で蒸発させると、Nα-(1,1-ジメチルエトキシカルボニル)-N ε-(2,2,2-トリクロロエトキシカルボニル)リジン2,4,5-トリクロロフェニルエステル（7.50g，97%）が得られた。中間体Ｅ１． N-(フェニルメトキシカルボニル)ザルコシン 2,4,5-トリクロロフェニルエステル N-(フェニルメトキシカルボニル)ザルコシン（4.0g，18mmol）を、2,4,5-トリクロロフェノール（3.53g，18mmol）およびジシクロヘキシルカルボジイミド（3.69g，18mmol）と共に、酢酸エチル（40mL）中で-10℃にて１時間、次いで20℃にて20時間攪拌した。懸濁液を０℃に冷却した。懸濁液を濾過し、濾液から溶剤を減圧下で蒸発させた。残留物を酢酸エチルに溶解した。懸濁液を濾過し、濾液から溶剤を減圧下で蒸発させると、N-(フェニルメトキシカルボニル)ザルコシン 2,4,5-トリクロロフェニルエステル（7.2g、定量的）が得られた。２． N-(フェニルメトキシカルボニル)ザルコシンペンタフルオロフェニルエステル N-(フェニルメトキシカルボニル)ザルコシン（3.0g，13.4mmol）を、ペンタフルオロフェノール（2.46g，13.4mmol）およびジシクロヘキシルカルボジイミド（2.32g，13.4mmol）と共に、酢酸エチル（30mL）中で０℃にて２時間攪拌した。懸濁液を濾過し、濾液から溶剤を減圧下で蒸発させた。残留物を酢酸エチルに溶解した。懸濁液を濾過し、濾液から溶剤を減圧下で蒸発させると、N- (フェニルメトキシカルボニル)ザルコシンペンタフルオロフェニルエステル（4. 66g，89%）が得られた。中間体Ｆ１． 5-(4-ニトロフェニル)-10,15,20-トリフェニル-21H,23H-ポルフィン発煙硝酸（密度1.5mL^-1）(2.26mL)を、クロロホルム（エタノール不含）(300m L)中の5,10,15,20-テトラフェニル-21H,23H-ポルフィン（2.00g，3.26mmol）に、２時間かけて加えた。混合物を水（5ｘ300mL）で洗浄し、無水炭酸ナトリウムおよび無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶剤を減圧下で蒸発させた。残留物をクロマトグラフィー（シリカゲル；ジクロロメタン／ヘキサン2:1）で処理すると、5-(4-ニトロフェニル)-10,15,20-トリフェニル-21H,23H-ポルフィン（1.17g 55%）が得られた。２． 4-(10,15,20-トリフェニル-21H,23H-ポルフィン-5-イル)ベンゼンアミン塩化錫（II）二水和物（595mg，2.6mmol）を、塩酸水溶液（9M，30mL）中の5-(4-ニトロフェニル)-10,15,20-トリフェニル-21H,23H-ポルフィン（580mg， 0.88mmol）に加え、混合物を65℃で２時間攪拌した。溶液を放冷し、水（70mL）に加えた。溶液がpH８の塩基性になるまで濃アンモニア水を加えた。懸濁液をクロロホルム（9ｘ75mL）で抽出した。クロロホルム分画を合わせ、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶剤を減圧下で蒸発させた。残留物をクロマトグラフィー（シリカゲル；ジクロロメタン／ヘキサン5:1）で処理すると、4-(10,15,20-トリフェニル-21H,23H-ポルフィン-5-イル)ベンゼンアミン（462mg，84%）が得られた。３． 4-オキソ-4-(4-(10,15,20-トリフェニル-21H,23H-ポルフィン-5-イル) フェニルアミノ)ブタン酸 4-(10,15,20-トリフェニル-21H,23H-ポルフィン-5 -イル)ベンゼンアミン（450mg，0.72mmol）を、クロロホルム（エタノール不含）(10mL)に加温しながら溶解した。無水琥珀酸（テトラヒドロフラン-2,5-ジオン）（64mg，0.72mmol）を加え、混合物を還流下で2.5時間沸騰させた。さらに無水琥珀酸（32mg，0.36mmol）を加え、還流下の沸騰をさらに２時間続けた。混合物を16時間周囲温度に冷却した。沈澱した固体を濾過して集めると、4-オキソ -4-(4-(10,15,20-トリフェニル-21H,23H-ポルフィン-5- イル)フェニルアミノ)ブタン酸（460mg，89%）が得られた。実施例Ｂのペプチド部分の製造１． N-(フェニルメトキシカルボニル)ザルコシン N-(2-アミノエチル)アミドジクロロメタン（40mL）中のN-(フェニルメトキシカルボニル)ザルコシンペンタフルオロフェニルエステル（3.5g，9.2mmol）を、ジクロロメタン（300mL ）中のエタン-1,2-ジアミン（10.8g，180mmol）に30分かけて加え、溶液をさらに２時間攪拌した。溶液を水および10%炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶剤を減圧下で蒸発させると、N-(フェニルメトキシカルボニル)ザルコシン N-(2-アミノエチル)アミド(2.1g，88%)が得られた。また、この物質を、N-(フェニルメトキシカルボニル)ザルコシン 2,4,5-トリクロロフェニルエステルから同様にして製造した。２． N-(1,1-ジメチルエトキシカルボニル)グリシン N-(2-(N-フェニルメトキシカルボニル)ザルコシルアミノ)エチル)アミド N-(フェニルメトキシカルボニル)ザルコシン N-(2-アミノエチル)アミド（3.71g，14mmol）を、N-(1,1-ジメチルエトキシカルボニル)グリシン 2,4,5-トリクロロフェニルエステル（4.96 g，14mmol、実施例Ｂ、中間体Ｃ）およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン（1.9 9g，15.4mmol）と共に、ジクロロメタン（100mL）中で20時間攪拌した。溶液を冷10%硫酸水溶液（２ｘ）および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶剤を減圧下で蒸発させた。残留物をクロマトグラフィー（シリカゲル；酢酸エチル／メタノール10:1、次いで酢酸エチル／メタノール5:1、次いで酢酸エチル／メタノール3:1）で処理すると、N-(1,1-ジメチルエトキシカルボニル)グリシン N-(2-(N-フェニルメトキシカルボニル)ザルコシルアミノ)エチル)アミド（2.12g，37%）が得られた。３．グリシン N-(2-(N-フェニルメトキシカルボニル)ザルコシルアミノ) エチル)アミドの塩酸塩 N-(1,1-ジメチルエトキシカルボニル)グリシンN-(2- (N-フェニルメトキシカルボニル)ザルコシルアミノ)エチル)アミド(2.04g，4.95 mmol)を、ジクロロメタン（50mL）中の過剰の塩化水素で１時間処理した。溶剤および過剰の試薬を減圧下で蒸発させると、グリシン N-(2-(N-フェニルメトキシカルボニル)ザルコシルアミノ)エチル)アミドの塩酸塩（1.5g、定量的）が得られた。４． N-(N-(1,1-ジメチルエトキシカルボニル)ロイシル)グリシン N-(2-(N-( フェニルメトキシカルボニル)ザルコシルアミノ)エチル)アミド N-(1,1-ジメチルエトキシカルボニル)グリシン N-(2-(N-(フェニルメトキシカルボニル)ザルコシルアミノ)エチル)アミド（5.22g，８mmol）を、ジクロロメタン（50mL）中の過剰の塩化水素で１時間処理した。水（50mL）を加え、混合物を15分間激しく攪拌した。溶剤および過剰の試薬を水相から減圧下で蒸発させると、粗製のグリシン N-(2-(N-フェニルメトキシカルボニル)ザルコシルアミノ)エチル)アミドの塩酸塩が白色固体として得られた。この物質を、N,N-ジイソプロピルエチルアミン（3.231g，25mmol）およびN-(1,1-ジメチルエトキシカルボニル)ロイシン 2,4 ,5-トリクロロフェニルエステル（3.19g，7.8mmol）（実施例II、中間体Ａ）と共に、ジメチルホルムアミド（30mL）中で３日間攪拌した。溶剤を減圧下で蒸発させた。残留物を酢酸エチルに溶解し、水酸化ナトリウム水溶液(５%)、硫酸水溶液（10%）および水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶剤を減圧下で蒸発させると、N-(N-(1,1-ジメチルエトキシカルボニル)ロイシル)グリシン N-(2-(N-(フェニルメトキシカルボニル)ザルコシルアミノ)エチル)アミド（3.2 6g，78%）が得られた。５． N-ロイシルグルシン N-(2-(N-(フェニルメトキシカルボニル)ザルコシルアミノ)エチル)アミドの塩酸塩 N-(N-(1,1-ジメチルエトキシカルボニル) ロイシル)グリシン N-(2-(N-(フェニルメトキシカルボニル)ザルコシルアミノ) エチル)アミド（3.26g，6.1mmol）を、ジクロロメタン（40mL）中の過剰の塩化水素で１時間処理した。溶剤および過剰の試薬を減圧下で蒸発させると、N-ロイシルグルシン N-(2-(N-(フェニルメトキシカルボニル)ザルコシルアミノ)エチル)アミドの塩酸塩（2.65g、定量的）が得られた。６． N-(N-(N-(1,1-ジメチルエトキシカルボニル)フェニルアラニル)ロイシル)グリシン N-(2-(N-(フェニルメトキシカルボニル)ザルコシルアミノ)エチル) アミド N-(1,1-ジメチルエトキシカルボニル)フェニルアラニンペンタフルオロフェニルエステル（2.65g，6.1mmol）（実施例Ｂ、中間体Ｂ）を、ジクロロメタン（30mL）中の、N-ロイシルグリシン N-(2-(N-フェニルメトキシカルボニル) ザルコシルアミノ)エチル)アミドの塩酸塩(2.81g，6.16mmol)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン（1.75g，13.5mmol）および4-(ジメチルアミノ)ピリジン（10m g）に加え、混合物を２日間攪拌した。次いで溶液を冷硫酸水溶液（10%）、炭酸ナトリウム水溶液（10%）および飽和塩水で洗浄した。溶液を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶剤を減圧下で蒸発させた。クロマトグラフィー（シリカゲル；クロロホルム／メタノール1:1）で処理すると、N-(N-(N-(1,1-ジメチルエトキシカルボニル)フェニルアラニル)ロイシル)グリシン N-(2-(N-(フェニルメトキシカルボニル)ザルコシルアミノ)エチル)アミド（1.94g，46%）が得られた。７． N-(N-(フェニルアラニルロイシル)グリシン N-(2-(N-(フェニルメトキシカルボニル)ザルコシルアミノ)エチル)アミドの塩酸塩 N-(N-(N-(1,1-ジメチルエトキシカルボニル)フェニルアラニル)ロイシル)グリシン N-(2-(N-(フェニルメトキシカルボニル)ザルコシルアミノ)エチル)アミド（1.94g，2.8mmol）を、ジクロロメタン（25mL）中の過剰の塩化水素で１時間処理した。溶剤および過剰の試薬を減圧下で蒸発させた。残留物をメタノールに溶解した。溶剤を減圧下で蒸発させると、N-(N-(フェニルアラニルロイシル)グリシン N-(2-(N-(フェニルメトキシカルボニル)ザルコシルアミノ)エチル)アミドの塩酸塩（1.67g，95 %）が得られた。８． N-(N-(N-(N-(1,1-ジメチルエトキシカルボニル)グリシル)フェニルアラニル)ロイシル)グリシン N-(2-(N-(フェニルメトキシカルボニル)ザルコシルアミノ）エチル）アミド N-(1,1-ジメチルエトキシカルボニル)グリシン 2,4 ,5-トリクロロフェニルエステル（1.58g，2.55mmol）(実施例Ｂ、中間体Ｃ)および4-(ジメチルアミノ)ピリジン（3.1g，2.5mmol）を、ジクロロメタン（20mL）中の、N-(N-フェニルアラニルロイシル)グリシン N-(2-(N-(フェニルメトキシカルボニル)ザルコシルアミノ)エチル)アミドの塩酸塩（904mg，2.55mmol）および N,N-ジイソプロピルエチルアミン（990mg，7.7mmol）に加えた。混合物を４時間攪拌した。溶液を冷硫酸水溶液（10%）、炭酸ナトリウム水溶液（10%）および飽和塩水で洗浄した。溶液を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶剤を減圧下で蒸発させた。残留物をクロマトグラフィー（シリカゲル；クロロホルム、次いでクロロホルム／メタノール10:1）で処理すると、N-(N-(N-(N-(1,1-ジメチルエトキシカルボニル)グリシル)フェニルアラニル)ロイシル)グリシン N-(2-(N-(フェニルメトキシカルボニル)ザルコシルアミノ)エチル)アミド（1.14g，61%）が得られた。９． N-(N-(N-グリシルフェニルアラニル)ロイシル)グリシン N-(2-(N-(フェニルメトキシカルボニル)ザルコシルアミノ)エチル)アミドの塩酸塩 N-(N-(N -(N-(1,1-ジメチルエトキシカルボニル)グリシル)フェニルアラニル)ロイシル) グリシン N-(2-(N-(フェニルメトキシカルボニル)ザルコシルアミノ)エチル)アミド（1.29g，1.77mmol）を、ジクロロメタン（10mL）中の過剰の塩化水素で１時間処理した。メタノール（1mL）を加え、溶剤および過剰の試薬を減圧下で蒸発させると、N-(N-(N-グリシルフェニルアラニル)ロイシル)グリシン N-(2-(N-( フェニルメトキシカルボニル)ザルコシルアミノ)エチル)アミドの塩酸塩（1.1g 、定量的）が得られた。１０． N-(N-(N-(N-(N_α-(1,1-ジメチルエトキシカルボニル)-N_ε-(2,2,2-トリクロロエトキシカルボニル)リジル)グリシル)フェニルアラニル)ロイシル)グリシン N-(2-(N-(フェニルメトキシカルボニル)ザルコシルアミノ)エチル)アミド N-(N-(N-グリシルフェニルアラニル)ロイシル)グリシン N-(2- (N-(フェニルメトキシカルボニル)ザルコシルアミノ)エチル)アミドの塩酸塩（1 .11g，1.77mmol）を、ジクロロメタン（10mL）中のN,N-ジイソプロピルエチルアミン（683mg，5.3mmol）に加えた。この混合物に、ジクロロメタン(20mL)中のN_α -(1,1-ジメチルエトキシカルボニル)-N_ε-(2,2,2-トリクロロエトキシカルボニル)リジン2,4,5-トリクロロフェニルエステル(950mg，1.77mmol)（実施例Ｂ、中間体Ｄ）、および4-(ジメチルアミノ)ピリジン（10mg）を加えた。混合物を３日間攪拌した。溶液を冷硫酸水溶液（10%）、炭酸ナトリウム水溶液（10%）および飽和塩水で洗浄した。溶液を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶剤を減圧下で蒸発させた。残留物をクロマトグラフィー（シリカゲル；クロロホルム、次いでクロロホルム／メタノール10:1）で処理すると、N-(N-(N-(N-(N_α-(1,1-ジメチルエトキシカルボニル)-N_ε-(2,2,2-トリクロロエトキシカルボニル)リジル)グリシル)フェニルアラニル)ロイシル)グリシン N-(2-(N-(フェニルメトキシカルボニル)ザルコシルアミノ)エチル)アミド(1.44g，78%)が得られた。１１． N-(N-(N-(N-(N_ε-(2,2,2-トリクロロエトキシカルボニル)リジル)グリシル)フェニルアラニル)ロイシル)グリシン N-(2-(N-(フェニルメトキシカルボニル)ザルコシルアミノ)エチル)アミドの塩酸塩 N-(N-(N-(N-(N_α-(1,1-ジメチルエトキシカルボニル)-N_ε-(2,2,2-トリクロロエトキシカルボニル)リジル )グリシル)フェニルアラニル)ロイシル)グリシン N-(2-(N-(フェニルメトキシカルボニル)ザルコシルアミノ)エチル)アミド（1.32g，1.27mmol）を、ジクロロメタン（20mL）中の過剰の塩化水素で１時間処理した。メタノール（1.0mL）を加え、混合物を濾過した。濾液から溶剤を減圧下で蒸発させると、N-(N-(N-(N-(N_ε -(2,2,2-トリクロロエトキシカルボニル)リジル)グリシル)フェニルアラニル) ロイシル)グリシン N-(2-(N-(フェニルメトキシカルボニル)ザルコシルアミノ) エチル)アミドの塩酸塩（1.14g，92%）が得られた。１２． N-(N-(N-(N-(N_α-(N-(フェニルメトキシカルボニル)ザルコシル)- N_ε-(2,2,2-トリクロロエトキシカルボニル)リジル)グリシル)フェニルアラニル )ロイシル)グリシン N-(2-(N-(フェニルメトキシカルボニル)ザルコシルアミノ) エチル)アミド N-(N-(N-(N-(N_ε-(2,2,2-トリクロロエトキシカルボニル)リジル)グリシル)フェニルアラニル)ロイシル)グリシン N-(2-(N-(フェニルメトキシカルボニル)ザルコシルアミノ)エチル)アミドの塩酸塩(980mg，1.0mmol)を、N ,N-ジイソプロピルエチルアミン（402mg，3.1mmol）、N-(フェニルメトキシカルボニル)ザルコシン 2,4,5-トリクロロフェニルエステル（418mg，1.0mmol）（実施例Ｂ、中間体Ｅ）および4-(ジメチルアミノ)ピリジン（10mg）と共に、ジクロロメタン（30mL）中で24時間攪拌した。溶液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および硫酸水溶液（2M）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶剤を減圧下で蒸発させた。残留物をクロマトグラフィー（シリカゲル；クロロホルム／メタノール20:1、次いでクロロホルム／メタノール10:1）で処理すると、N-(N-(N- (N-(N_α-(N-(フェニルメトキシカルボニル)ザルコシル)-N_ε-(2,2,2-トリクロロエトキシカルボニル)リジル)グリシル)フェニルアラニル)ロイシル)グリシン N- (2-(N-(フェニルメトキシカルボニル)ザルコシルアミノ)エチル)アミド（418mg ，36%）が得られた。１３． N-(N-(N-(N-(N_α-(N-(フェニルメトキシカルボニル)ザルコシル)リジル)グリシル)フェニルアラニル)ロイシル)グリシン N-(2-(N-(フェニルメトキシカルボニル)ザルコシルアミノ)エチル)アミド N-(N-(N-(N-(N_α-(N-(フェニルメトキシカルボニル)ザルコシル)-N_ε-(2,2,2-トリクロロエトキシカルボニル )リジル)グリシル)フェニルアラニル)ロイシル)グリシン N-(2-(N-(フェニルメトキシカルボニル)ザルコシルアミノ)エチル)アミドを、メタノール中で亜鉛末と共に還流下で２時間沸騰させる。溶剤を減圧下で蒸発させる。残留物に酢酸エチルを加える。懸濁液を濾過し、濾液を２回水洗する。溶液を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶剤を減圧下で蒸発させると、N-(N-(N-(N-(N_α-(N-(フェニルメトキシカルボニル)ザルコシル)リジル)グリシル)フェニルアラニル)ロイシル)グリシン N-(2-(N-(フェニルメトキシカルボニル)ザルコシルアミノ)エチル)アミドが得られる。１４． N-(N-(N-(N-(N-(N-(フェニルメトキシカルボニル)ザルコシル)-N-(4- オキソ-4-(4-(10,15,20-トリフェニル-21H,23H-ポルフィン-5-イル)フェニルアミノ)ブタノイル)リジル)グリシル)フェニルアラニル)ロイシル)グリシン N-(2- (N-(フェニルメトキシカルボニル)ザルコシルアミノ)エチル)アミド 4-オキソ-4-(4-(10,15,20-トリフェニル-21H,23H-ポルフィン-5-イル）フェニルアミノ）ブタン酸（実施例Ｂ、中間体Ｅ３）を、ペンタフルオロフェノールおよびジシクロヘキシルカルボジイミドと共に、ジメチルホルミアミド中で−４℃にて16時間攪拌する。懸濁液を濾過し、濾液を、テトラヒドロフラン中の、N-(N-(N-(N-( N-(N-(フェニルメトキシカルボニル)ザルコシル)リジル)グリシル)フェニルアラニル)ロイシル)グリシン N-(2-(N-(フェニルメトキシカルボニル)ザルコシルアミノ)エチル)アミドおよび4-(ジメチルアミノ)ピリジンに加える。混合物を２日間攪拌する。酢酸エチルを加え、水で３回、10%炭酸ナトリウム水溶液で２回、飽和塩水で１回洗浄する。溶液を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶剤を減圧下で蒸発させる。残留物をクロマトグラフィー（シリカゲル）で処理すると、N-(N -(N-(N-(N-(N-(フェニルメトキシカルボニル)ザルコシル)-N-(4-オキソ-4-(4-(1 0,15,20-トリフェニル-21H,23H-ポルフィン-5-イル)フェニルアミノ)ブタノイル )リジル)グリシル)フェニルアラニル)ロイシル)グリシン N-(2-(N-(フェニルメトキシカルボニル)ザルコシルアミノ)エチル)アミドが得られる。１５． N-(N-(N-(N-(N-ザルコシル-N-(4-オキソ-4-(4-(10,15,20-トリフェニル-21H,23H-ポルフィン-5-イル)-フェニルアミノ)ブタノイル)リジル)グリシル) フェニルアラニル)ロイシル)グリシン N-(2-ザルコシルアミノエチル)アミドのジ臭化水素酸塩 N-(N-(N-(N-(N-(N-(フェニルメトキシカルボニル)ザルコシル)-N-(4-オキソ-4-(4-(10,15,20-トリフェニル-21H,23H-ポルフィン-5-イル)フェニルアミノ)ブタノイル)リジル)グリシル)フェニルアラニル)ロイシル)グリシン N-(2-(N-(フェニルメトキシカルボニル)ザルコシルアミノ)エチル)アミドを、30%臭化水素と共に酢酸中で１時間攪拌する。溶剤および過剰の試薬を減圧下で蒸発させる。残留物を５倍量の乾燥ジエチルエーテルと共に磨砕すると、N-(N-(N-(N-(N-ザルコシル-N-(4-オキソ-4-(4-(10,15,20-トリフェニル-21H,23H-ポルフィン-5-イル)フェニルアミノ)ブタノイル)リジル)グリシル)フェニルアラニル)ロイシル)グリシン N-(2-ザルコシルアミノエチル)アミドのジ臭化水素酸塩が得られる。１６．重合体Ｂ N-(N-(N-(N-(N-ザルコシル-N-(4-オキソ-4-(4-(10,15,2 0-トリフェニル-21H,23H-ポルフィン-5-イル)フェニルアミノ)ブタノイル)リジル)グリシル)フェニルアラニル)ロイシル)グリシン N-(2-ザルコシルアミノエチル)アミドのジ臭化水素酸塩を、無水炭酸ナトリウムおよびポリ（オキシエチレン）-,-ビス（オキシラニルメチル）エーテル（文献の方法[Y．Chen and M．Fen g、中国特許86 104 089、1987]により製造）と共に、エタノール中で環流下で６時間沸騰させる。懸濁液を濾過し、濾液から溶剤を減圧下で蒸発させると、上記の重合体が得られる。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ)，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＨＵ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＬ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者ポートン，コリン英国エイボンビーエス６５ジェイエス，ブリストル，フェアローンロード 20 (72)発明者スリードジル，マイケル英国エイボンビーエー１８イーエイチ，バス，バスイーストン，ステウェイレーン，サニーミードハウス

Claims

【特許請求の範囲】１． -CH₂CHOHCH₂N(R)-部分（Rは低級アルキル基である）を含む結合基を介して、ペプチドの単位に結合したアルキレンオキシドの単位を有する、線状ブロック共重合体。２．アミン:エポキシド接合生成物を含むリンカー基を介して、ポリペプチド単位に結合したポリアルキレンオキシドの単位を有する、請求項１に記載の共重合体。３．上記結合基が、以下の部分（式中、pは１〜６の値を有する整数である）を含む請求項１または２に記載の共重合体。４．上記ペプチドが、約３〜約50のアミノ酸残基の長さである、請求項１〜３の何れかに記載の共重合体。５．上記アルキレンオキシドの単位が、エチレンオキシド残基を含む、請求項１〜４の何れかに記載の共重合体。６．約10,000〜約百万の分子量を有する、請求項１〜５の何れかに記載の共重合体。７．ペプチド単位がキレート化剤部分に接合される、請求項１〜６の何れかに記載の共重合体。８．上記キレート化剤部分が金属化される請求項７に記載の共重合体。９．上記キレート化剤部分が常磁性金属種で金属化される、請求項７に記載の共重合体。１０．上記キレート化剤部分が金属放射性核種で金属化される、請求項７に記載の共重合体。１１．下記式 (式中R’はC_1-4-アルキル基であり； pは１〜６の値を有する整数であり； PAGはポリエチレンオキシド鎖を含み； peptidoは、Gly-Phe-Leu-GlyまたはLys-Gly-Phe-Leu-Gly残基である)で表される部分を含む繰り返し単位を有する、請求項１〜１０の何れかに記載の共重合体。１２．請求項１〜１１の何れかに記載の共重合体を、１以上の生理的に許容される担体または賦形剤とともに含有する製剤組成物。１３．ビスエポキシド試薬をビスアミン試薬と反応させることを含み、該試薬の一方が該ペプチド単位を導入し、他方が該アルキレンオキシド単位を導入する、請求項１に記載の共重合体の製造方法。１４．請求項１で定義した共重合体を含有するキレート化部分を金属化することを含む、キレート化した金属を担持する共重合体の製造方法。１５．請求項１に記載の共重合体を、薬物またはプロ薬物に結合させることを含む、治療用共重合体の製造方法。１６．ヒトまたはヒト以外の動物の身体に、請求項１で定義したコントラスト増強共重合体を投与し、該共重合体が分布する該身体の少なくとも一部のイメージを生じさせることを含む、ヒトまたはヒト以外の動物の身体の増強されたイメージを生じさせる方法。１７．請求項１〜１１の何れかで定義した共重合体を使用して、診断剤または治療剤を製造する方法。１８．次式：（式中、peptideはペプチド残基である）で表される共重合体。