CN1126441A - 使用聚合物放大维生素b12吸收系统 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及肽和蛋白药物通过维生素B12吸收系统的口服转运，使用聚合物可扩大此转运。具体地说，本发明涉及具有通式(V-Q)n-P-(Q′-A)m的配合物，其中V是选自维生素VB12或其类似物的可结合天然固有因子(IF)的载体，n是配合物中V的摩尔取代比率，并为1.0至约10的数字；P是药物可接受的聚合物，A是药物活性物质，m是配合物中A的摩尔取代比率，并为大于1.0至约1000的数字，Q和Q′是独立的共价键或通过共价键连接V、P及A的间隔化合物。

Description

使用聚合物放大维生素B12吸收系统
发明背景
本发明涉及用维生素B12(VB12)吸收系统对肽和蛋白质药物的口服释放。更具体地说，本发明涉及用聚合物放大吸收系统。
过去在治疗系统疾病中，作为药物的肽(如LHRH(促黄体素释放素)及其类似物)或蛋白质(如粒细胞集落刺激因子(GCSF)、红细胞生成素(EPO)及胰岛素)几乎不能成功地经口服途径给药。通常，有效的口服给药所需的肽剂量是非肠道给药的100至1000倍，这使得这些制剂通过此途径给药非常昂贵。不成功的根本原因有两点。首先，肠道内环境有高度的蛋白水解活性，可迅速降解大部分肽。其次，单个氨基酸及二肽有确定的吸收机制而没有多肽通过粘膜上皮转运到循环中的一般机制。不仅如此，此膜为阻止多数外来蛋白质吸收进入此环境的总屏障。于是，虽然肽可修饰成耐肠道中酶破坏的形式，但如果肽不能随后通过粘膜屏障并进入系统循环，那么这种修饰就没有多少价值。
当前发明者的近期工作(描述于PCT专利申请PCT/AU86/00299(WO87/02251))已提供了克服粘膜屏障的方法。这种方法利用调节维生素B12(VB12)吸收机制的天然固有因子(IF)。VB12为天然存在于饮食中的分子，其可从肠道中主动吸收。在此过程中，它首先结合到小肠上部中的固有因子(IF)上。[VB12-IF]配合物通过小肠并与回肠上皮表面的IF受体结合。然后整个[VB12-IF-受体]配合物通过受体介导的胞饮作用内在化，一定时间后VB12出现在血清中。
PCT专利申请PCT/AU86/00299(WO87/02251)描述了为VB12与多种药物及肽/蛋白质药物结合提供适当官能团的化学修饰VB12的方法。当配合物[VB12-药物]口服给药时，有可能利用天然IF-介导VB12的吸收系统转运药物到循环系统中。
这种总的VB12吸收机制的一个主要限制是每餐可转运给受者的药物剂量很低。此剂量直接与每餐可吸收的VB12的量成正比。这样对于小鼠和鼠只可能每剂量转运20-40p摩尔左右的药物，而对人能转运的药物量约为1n摩尔。虽然此吸收水平对转运一些物质(如LHRH拮抗剂、降钙素及EPO)的药物活性剂量是足够的，但仍不足以转运足够起药学作用量的蛋白质(如GCSF和胰岛素)。于是需要扩大VB12转运系统的吸收能力，并至少要扩大10倍。
聚合物被建议用于活性制剂的给药。通过含芳族重氮键的间隔基将带侧链的基团连接到骨架上的聚合物是已知的。这些聚合物多数被特殊设计成在结肠的细菌释放的偶氮还原酶裂解重氮基后释放带侧链的侧基。但是已证明这些聚合物不适合通过口服给药系统地转运药物，因为这些聚合物-药物配合物不能从肠道整个吸收，而在通过结肠酶裂解重氮键后，只是将其中的药物转运到结肠。少量的释放药物可最终到达循环中，但到达循环中的量几乎没有临床意义。
人们也提出连接多种细胞毒药物的聚合物。通过使用特定抗体或糖部分，这些聚合物靶向于癌细胞。一旦药物-聚合物到达靶组织，配合物被靶细胞吞噬，带侧链的药物通过溶酶体酶的作用或通过细胞间谷胱甘肽裂解连接药物的二硫键释放。但是，这些药物的口服给药没有带来药物-聚合物配合物由肠道至循环系统的显著吸收。
本发明概述
本发明的目的是描述一种新的与VB12分子或其类似物或衍生物共轭的药物/药物-聚合物共轭物。这些VB12-聚合物-药物共轭物适于口服给药，因为它们可利用上述VB12转运系统吸收并具有增加通过VB12吸收机制转运的药物制剂的量的额外优点。
配合物具有通式
    (V-Q)n-P-(Q′-A)m其中V是选自维生素VB12或其类似物的可结合天然固有因子(IF)的载体；n是配合物中V的摩尔取代比率，并为1.0至约10的数字；P是药物可接受的聚合物；A是药物活性物质；m是配合物中A的摩尔取代比率，并为大于1.0至约1000的数字；Q和Q′是独立的共价键或通过共价键连接V、P及A的间隔化合物。
优选实施方案的说明
本发明的聚合物P可以是药物可接受的聚合物。此聚合物能连接至少一个载体分子和至少一个(但优选多个)活性物质分子。
聚合物P可以是可生物降解的聚合物，如可生物降解的碳水聚合物或氨基酸聚合物。另外，此聚合物可以是不可生物降解的聚合物，在此其优选连接有可与活性物质共价连接的可生物降解支链。
以VB12取代并按照本发明修饰的适宜的聚合物包括聚[N-(2-羟丙基)-甲基丙烯酰胺]、葡聚糖、硫酸软骨素、PEG与赖氨酸通过共价键形成的水溶性聚氨基甲酸乙酯、聚(谷氨酸)、聚(羟丙基-谷氨酰胺)及在肽合成过程中通过赖氨酸的α-和ε-氨基的二元修饰形成的支链多肽。这样的聚合物可有多个氨基末端，它可与要转运的多种药物共轭。聚合物也可由多个半胱氨酸形成(以提供游离的硫羟基)或由多个谷氨酸盐或天冬氨酸盐形成(以提供用于使用适当碳化二亚胺共轭的游离的羧基)。同样，聚合物可含有用于共轭的多个组氨酸或络氨酸。当聚合物是支链多肽时，它可进一步修饰以提供偶联活性物质的多个官能团。
适宜的聚合物的一些实例是包括葡聚糖、菊粉、纤维素、淀粉及其衍生物的多糖；硫酸软骨素、聚[N-(2-羟丙基)-甲基丙烯酰胺]及其衍生物、苯乙烯-马来酸酐共聚物、二乙烯基醚-马来酸酐共聚物、聚赖氨酸、聚(谷氨酸)、聚(羟丙基谷氨酰胺)、聚(乳酸)、PEG与赖氨酸或其它氨基酸通过共价键形成的水溶性聚氨基甲酸乙酯及支链多肽。
如果聚合物是支链多肽，那么聚合物可以是有通式序列：(R5 16-Lys8-R4 8-Lys4-R3 4-Lys2-R2 2-Lys)n-R1-COOH的一个优选形式，其中n是1至17，R1是1至10个氨基酸的任何序列，R2、R3、R4及R5是彼此独立的0至6个氨基酸的任何序列，条件是R2、R3、R4及R5不都为0个氨基酸的序列，且聚合物可在括号内的任何位置终止。具有这样的通式的聚合物的一些实例包括具有序列如(Gly4-Lys2-Ser2-Lys)5-Ala-COOH和(Gly16-Lys8-Lys4-His4-Glu4-Lys2-Lys)-Gly5-Cys-COOH的多肽。如果需要，在末端氨基酸的氨基末端可进一步化学修饰以结合活性物质。
载体V由维生素B12(VB12)衍生或是维生素B12的类似物，它将结合天然固有因子(IF)。为结合聚合物载体也可化学修饰。
在与聚合物共轭前用于衍生反应的适宜的VB12类似物包括具有结合固有因子活性的VB12(氰钴铵素)的任何变种或衍生物。优选的VB12类似物也包括水钴铵素、腺苷钴铵素、甲基钴铵素、羟基钴铵素、氰基钴铵素、N-碳酰苯胺及5-甲氧基苄基氰基钴铵素[(5-MeO)CN-Cb1]以及上述所有去二甲基、单乙酰胺和甲酰胺的类似物。其它类似物包括所有烷基钴铵素(其中烷基链通过一个直接的CoC共价键连接在可啉核上)。其它类似物包括氯钴铵素、亚硫酸钴铵素、硝基钴铵素、氰硫基钴铵素、苯并咪唑氰基(如5，6-二氯苯并咪唑、5-羟基苯并咪唑、三甲基苯并咪唑)钴铵素衍生物和腺苷氰基钴铵素[(Ade)CN-Cb1]、钴铵素内酯、钴铵素内酰胺及VB12或其类似物的N-酰苯胺、乙酰胺、一元羧酸和二元羧酸衍生物。
优选的VB12的衍生物也包括VB12的一元、二元及三元羧酸衍生物或丙酰胺衍生物。载体也可包括钴被锌或镍替代的VB12的类似物。VB12的或其类似物的可啉环也可由不影响结合IF的任何取代物取代，并且这样的VB12或其类似物是本发明的一部分。具有可与间隔化合物反应官能团的其它VB12的或其类似物也是本发明的一部分。在Schneider，Z.和Stroinski，A.《广泛的B12》(Walter De Gruyter；Berlin，NY；1987)中讨论了VB12和其类似物的衍生物，其公开内容在此引为参考。
药物活性物质A是任何适宜的药物物质，特别是具生物活性的多肽或该肽的一部分。例如，它可以是激素、生长因子、细胞介素、细胞因子、淋巴因子或类似物质。一些优选的活性物质包括GCSF、EPO、促黄体素释放素、干扰素或这些活性物质的生物活性类似物、某些部分或衍生物、降钙素、促甲状腺素释放因子、加压素、催产素、胰岛素、生长激素、生长激素抑制因子、GM-CSF、SCGF(干细胞生长因子)、CGRP或上述衍生物的生物活性类似物、某些部分或衍生物。
本发明中转运的典型物质的实例包括活性物质，诸如激素和生物活性肽(其类似物及衍生物)如LHRH、加压素、催产素、胰岛素、睾酮、干扰素、生长激素、生长激素抑制因子、血红蛋白、集落激活因子(GCSF、GM-CSF、CSF)、PMSG、人绒毛膜促性腺激素、抑制素、PAI-2：治疗制剂如新霉素、舒喘宁、乙胺嘧啶、青霉素G、甲氧苄青霉素、羧苄青霉素、哌替啶、甲基噻嗪、盐酸氯胺酮、甲酚甘油醚、GABA、葡聚糖铁、核苷酸类似物或酶性核糖核酸。
此外，活性物质的实例包括多肽如胰岛素、生长激素抑制因子、生长抑制因子衍生物(美国专利4087390，4093575，4100117和4253398)、生长激素、催乳激素、促肾上腺皮质激素(ACTH)、促黑激素(MSH)、促甲状腺激素释放激素(TRH)及其盐和衍生物(美国专利3957247和4100152)、促甲状腺激素(TSH)、促黄体生成素(LH)、促卵泡激素(FSH)、加压素、加压素衍生物[去氨加压素(FoliaEndocrinologica Japonica 54.No.5，p.676-691(1978))]、催产素、降钙素、甲状旁腺激素、高血糖素、促胃液激素、肠促胰液肽、缩胆囊肽、血管紧张肽、人胎盘催乳激素、人绒毛膜促性腺激素(HCG)、脑啡肽、脑啡肽衍生物[美国专利4277394，欧洲专利申请公告号31567]、内啡呔、kyotorphin、干扰素(α、β、γ)、细胞介素(I、II及III)、促吞噬素、胸腺生成素、胸腺素、胸腺刺激素、胸腺激素因子(TFH)，血清胸腺因子(FTS)及其衍生物(美国专利4229438)和其它胸腺因子[医学进展(Medicine inprogress)125，No.10，p.835-843(1983)]、肿瘤坏死因子(TNF)、集落刺激因子(CSF)、胃动素、dinorphin、铃蟾肽、神经降压素、蛙皮缩胆囊肽、缓激肽、尿激酶、天冬酰胺酶、激肽释放酶、物质P类似物和拮抗剂、神经生长因子、凝血因子VIII和XI、溶菌酶氯化物、多粘菌素B、粘菌素、短杆菌肽、杆菌肽、蛋白合成刺激肽(英国专利8232082)、抑胃肽(GIP)、血管活性肠多肽(VIP)、血小板衍生生长因子(PDGF)、生长激素因子(GRF，smatocrinin)、成骨蛋白(BMP)、表皮生长因子(EGF)，等等。
抗肿瘤制剂的实例包括盐酸博来霉素、甲胺喋呤、放线菌素D、丝裂霉素C、硫酸长春碱、硫酸长春新碱、盐酸柔红霉素、阿霉素、新制癌菌素、胞嘧啶、阿糖胞苷、氟尿嘧啶、四氢呋喃基-5-氟尿嘧啶、云芝多糖、溶链菌、香菇糖、左咪唑、抑氨肽霉素B、氰丙亚胺、甘草酸、聚肌胞、聚腺脲苷酸及聚ICLC。
抗菌素的实例包括庆大霉素、达苄霉素、硫酸卡那霉素、青紫霉素、妥布霉素、丁胺卡那霉素、硫酸新霉素、紫苏霉素、盐酸四环素、盐酸土霉素、吡甲四环素、盐酸强力霉素、氨苄青霉素、氧哌嗪青霉素、铁卡霉素、头孢噻吩、头孢噻啶、头孢噻乙胺唑、头孢磺吡苄、头孢氨噻肟唑、头霉氰唑、头孢唑啉、头孢氨噻、头孢哌酮、头孢去甲噻肟、艾内酰胺、羟羧氧酰胺菌素、沙纳霉素、磺酰胺菌素及氨噻单菌胺。
前面提及的解热、镇痛和抗炎药包括，例如，水杨酸钠、安乃近、氟灭酸钠、双氯高灭酸钠、消炎痛钠、盐酸吗啡、盐酸哌替啶、酒石酸羟甲左吗喃及羟二氢氧吗啡酮。镇咳药和祛痰药的实例可以是盐酸麻黄碱、盐酸甲基麻黄碱、盐酸那可丁、磷酸可待因、磷酸二氢可待因、盐酸烯氧氯酰胺、盐酸氯苯胺丙醇、盐酸哌吡苯胺、氯苄哌醚、盐酸胡椒喘定、盐酸异丙肾上腺素、硫酸舒喘宁及硫酸叔丁喘宁。镇静药的实例包括盐酸氯丙嗪、甲哌氯丙嗪、三氟拉嗪、硫酸阿托品及溴甲东莨菪碱。在其余的药物中肌松药包括甲磺酸哌二苯丙醇、氯化筒箭毒碱及溴化双哌雄双酯。抗癫痫药包括，例如，苯妥英钠、乙琥胺、乙酰唑胺钠及盐酸利眠宁。抗溃疡药包括灭吐灵和单盐酸L-组氨酸。抗抑郁药的实例包括丙咪嗪、氯丙咪嗪、肟替啉和硫酸苯乙肼。在其它药物中抗变态反应药包括盐酸苯海拉明、扑尔敏、盐酸苯吡二胺、盐酸甲吡咯嗪、盐酸氯咪唑、盐酸二苯甲氧甲哌啶和盐酸喘咳宁。在其它药物中强心剂包括反式-对樟脑醛、茶碱醋酸钠、氨茶碱和盐酸乙苯福林。抗心律失常药包括如盐酸心得安、盐酸心得舒、盐酸丁呋心安和心得平。在其它药物中血管舒张药包括盐酸麻黄苯丙酮、盐酸硫氮卓酮、盐酸苄唑啉、克冠二胺和硫酸丁酚胺。在其它药物中降压利尿药包括溴己双胺、戊双吡铵、盐酸美加明、盐酸乙肼苯哒嗪和盐酸氯压定。抗糖尿病药物包括降糖嘧啶钠、吡黄环己脲(glypizide)、盐酸苯乙双胍、盐酸丁二胍和二甲双胍。在其它药物中抗凝血药物包括肝素钠和枸橼酸钠。
在其它药物中止血药包括促凝血酶原激酶、凝血酶、亚硫酸氢钠甲萘醌、乙酰甲萘醌、ε-氨基-己酸、凝血酸、肾色氨脲磺钠和肾上腺色素甲磺酸单氨基胍。抗结核药有异烟肼、乙胺丁醇和对氨基水杨酸钠。激素类药物的实例有强的松龙琥珀酸钠、强的松龙磷酸钠、地塞米松硫酸钠、倍他米松磷酸钠、磷酸己烷雌酚、醋酸己烷雌酚和甲巯基咪唑。在其它药物中抗麻醉药剂包括酒石酸烯丙左吗喃、盐酸丙烯吗啉和盐酸纳洛酮。
例如，如果活性物质是GCSF，那么它可连接到具有含二硫键的间隔化合物的聚合物上。在此，二硫键可在GCSF的多肽链的17位形成半胱氨酸的隐蔽的硫羟基。
当活性物质是LHRH类似物时，它可以是ANTIDE或ANTIDE的类似物。ANTIDE是含有若干个非天然和/或除三个L-氨基酸残基的D-氨基酸的线性十肽菌素。它的N-末端乙酰化，C-末端酰胺化。ANTIDE具有如下序列：
N-Ac-D-Nal(2)，D-Phe(pCl)，D-Pal(3)，Ser，Lys(Nic)，D-Lys(Nic)，Leu，Lys(iPr)，Pro，D-Ala-NH2[Nal(2)代表3-(2-萘基)丙氨酸；Phe(pCl)代表3-(4-氯苯基)丙氨酸；Pal(3)代表3-(3-吡啶基)丙氨酸；Lys(Nic)代表N-烟酰赖氨酸；Lys-(iPr)代表N-异丙酰赖氨酸]。
对于ANTIDE-1残基6是D-Lys，不是D-lys(Nic)；对于ANTIDE-2残基5是Lys，不是lys(Nic)；对于ANTIDE-3残基8是Lys，不是lys(iPr)。
当活性物质是LHRH类似物时，它也可是histrellin、D-Lys6-LHRH、D-Lys6-LHRH-乙酰胺或这些物质的类似物。
间隔化合物Q和Q′是任意的。当它们不存在时，载体V和/或活性物质A通过共价键直接连接在聚合物上。它们的引入既改进了VB12配合物的固有因子亲和力或克服了由于V和/或A与聚合物P不利的立体相互作用而在载体V和/或活性物质A偶联中的问题，也增加了配合物中A的生物活性。间隔化合物也可作为连接剂，作为具有双官能团的化合物，在其每一端有选择性官能团可与聚合物及VB12载体分子和/或药物活性物质上适当的官能团反应。
间隔化合物Q和/或Q′优选包含有任意取代的饱和或不饱和、支链或直链的C1-50亚烷基、环亚烷基或芳基基团，任意选择地，碳链上的一个或多个碳由N、O或S取代，并且其中任意的取代基选自如羰基、羧基、羟基、氨基及其它基团。
适当扩展的药物(A)或载体(V)与聚合物基质(P)共轭用间隔物包括：辛二酸二琥珀酰亚胺酯(DDS)、辛二酸二(磺基琥珀酰亚胺)酯(BSS)、1，2-亚乙基乙二醇二(琥珀酰亚胺基丁二酸酯)(EGS)、1，2-亚乙基乙二醇二(磺基琥珀酰亚胺基丁二酸酯)(Sulfo-EGS)、对氨基苯乙酸、二硫代二(琥珀酰亚胺基丙酸酯)(DSP)、3，3′-二硫代二-(磺基琥珀酰亚胺基丙酸酯)(DTSSP)、酒石酸二琥珀酰亚胺酯(DST)、酒石酸二磺基琥珀酰亚胺酯(Sulfo-DST)、二[2-(琥珀酰亚胺基氧代羰基氧)-乙烯]-砜(BSOCOES)、二[2-(磺基琥珀酰亚胺基氧代羰基氧)-乙烯]-砜(Sulfo-BSOCOES)、二甲基己二酰二胺·2HCl(DMA)、二甲基庚二酰亚胺·2HCl(DMP)、二甲基辛二酰亚胺·2HCl(DMS)。
用于制备硫醇-可裂解的生物降解间隔物或连接物的适当的交联试剂包括：3-(2-吡啶基二硫代)丙酸N-琥珀酰亚胺酯(SPDP)、亚胺硫醇烷(iminothiolane)、己酸磺基琥珀酰亚胺基-6-[3-(2-吡啶基二硫代)丙酰胺]-酯(Sulfo-LC-SPDP)、己酸琥珀酰亚胺基-6-[3-(2-吡啶基二硫代)丙酰胺]-酯(LC-SPDP)、己酸磺基琥珀酰亚胺基6-[α-甲基-α-(2-吡啶基二硫代)甲苯甲酰胺]-酯(Sulfo-LC-SMPT)、1，4-二[3′-(2′-吡啶基二硫代)丙酰胺基]-丁烷(DPDPB)、4-琥珀酰亚胺基氧代羰基-α-甲基-α-(2-吡啶基二硫代)-甲苯(SMPT)、二甲基3，3′二硫代二丙酰亚胺·2HCl(DTBP)。
在式中，V在配合物中的平均摩尔取代比率n为1.0至约10的数字。n优选在1.0和1.2之间。聚合物是理论上连接到一个V载体分子，但由于聚合物不确定的大小和/或结构，数字n代表统计学的平均值。同时，在式中，A在配合物中的平均摩尔取代比率m代表由至少1.0至约1000的数字。为了扩大活性成分的吸收，m应尽可能地大，理想在约10至100之间。m是统计学的平均值，并且由于P的聚合结构的不同，不同数量的活性分子(A)将结合到聚合物上。
本发明涉及一种配合物，其包括一个以上连接在聚合物上的活性物质，聚合物连接有至少一个载体分子(VB12分子或其类似物)，其中载体在脊椎动物宿主中吸收和转运VB12所需的进行结合反应的能力及活性物质的活性在共轭反应或在活性物质由聚合物中生物释放后基本保持。配合物有通式
(V-Q)n-P-(Q′-A)m其中V、Q、P、Q′、A、n及m为先前限定，按如下方法之一制备：
a)A和P反应形成中间配合物，然后中间配合物与A反应；
b)V和P反应形成中间配合物，然后中间配合物与A反应；
c)步骤a)或b)的方法，其中将一个或多个V、P或A修饰以提供至少一个官能基团能在与其它反应物偶联前形成化学连接；或
d)一个或两个V、P或A与Q和/或Q′在与其它反应物偶联前反应。
总的说来，此方法可包括一个或多个以下步骤：
a)活性物质与聚合物反应形成所述的配合物；
b)化学修饰活性物质以提供至少一个能形成化学键的官能团，活性物质和聚合物反应形成所述的配合物；
c)化学修饰载体以提供至少一个能形成化学键的官能团，载体与聚合物反应形成所述的配合物；
d)化学修饰活性物质和聚合物以提供能形成化学键的官能团，活性物质和聚合物反应形成所述的配合物；
e)活性物质与至少一个交联试剂反应并将活性物质与聚合物反应形成所述的配合物；
f)载体与至少一个交联试剂反应并将聚合物与载体反应形成所述的配合物；
g)活性物质和聚合物与至少一个交联试剂反应并将活性物质与聚合物反应形成所述的配合物；
h)活性物质直接与聚合物载体反应形成含有多个连接在聚合物上的活性物质分子的中间体，并随后将一个或多个载体分子偶联在聚合物-活性物质中间体上；
i)将至少一个载体分子直接偶联在聚合物载体上形成含有至少一个连接在聚合物上的载体分子的中间体，并随后将活性物质与聚合物-载体中间体反应成多个活性物质分子。
本发明也提供了聚合物载体的修饰方法，以此引入能直接与活性物质或与活性物质的化学修饰形式反应的官能团。所得聚合物-活性物质中间体含有一个或多个活性物质分子，所述中间体适于与载体偶联得到能扩大活性物质转运的配合物。
在本发明的一个实施方案中，将药物或载体与聚合物连接的键是二硫键。在本发明的另一个实施方案中，将药物或载体与聚合物连接的键是酯键。在本发明另外一个实施方案中，将药物或载体与聚合物连接的键是γ-谷氨酰基-ε-赖氨酸键。在本发明的另外一实施方案中，将药物或载体与聚合物连接的键是重氮键。在本发明的优选实施方案中，配合物包含通过与聚合物的(二硫代吡啶基-丙酰胺基)-十二烷胺-衍生物反应形成二硫键连接的多个GCSF分子。在本发明的另一优选实施方案中，配合物包含与聚合物的(二硫代吡啶基-丙酰胺基)-十二烷基环庚基己基-衍生物通过二硫键连接的多个GCSF分子。
现已发现，可能合成三类适于于聚合物基质共轭的ANTIDE(LHRH拮抗剂)，即：N-Ac-D-Nal(2)，D-Phe(pCl)，D-Pal(3)，Ser，Lys(Nic)，D-Lys，Leu，Lys(iPr)，Pro，D-Ala-NH2(D-Lys6ANTIDE或ANTIDE-1)；N-Ac-D-Nal(2)，D-Phe(pCl)，D-Pal(3)，Ser，Lys，D-Lys(Nic)，Leu，Lys(iPr)，Pro，D-Ala-NH2(Lys5-ANTIDE或ANTIDE-2)；和N-Ac-D-Nal(2)，D-Phe(pCl)，D-Pal(3)，Ser，Lys(Nic)，D-Lys(Nic)，Leu，Lys，Pro，D-Ala-NH2(Lys8ANTIDE或ANTIDE-3)。
本发明也涉及药物组合物，它包含上述配合物和本领域已知及描述于，例如Remington氏《药物学》(Remington’sPharmaceutical Sciences)(Mark出版公司，第10版，在此引为参考)的药物可接受的载体或赋形剂。此组合物可以是胶囊、片剂、缓释剂型、酏剂、凝胶剂、膏剂、或如肠溶包衣剂型、或任何本领域已知的其它适当剂型。
按照本发明的配合物和组合物可给人或动物体给药，任选与一个或多个载体和/或赋形剂合用。给药形式对本发明并不严格并可包括非肠道(静脉、肌内或器官内注射)、口服、透皮、阴道、肛肠或本领域已知的其它给药途径。对于治疗疾病而言，按照本发明配合物或化合物的治疗有效量是为特定疾病提供治疗。何为有效量将依靠所治疗疾病的状况、医生或兽医的诊断及其它因素如受治疗者的年龄、体重和/或性别。仅仅是顺便例举一例，按照本发明配合物组合物的有效量可包含1ng至10g的本发明的配合物。本发明可用于治疗任何对肽药物给药敏感的病症。
治疗疾病的方法也是本发明的内容，它包括给受治疗者使用上述配合物(优选药物组合物的形式)的治疗有效剂量。
本发明的另一方面涉及所述配合物制备药物，并将其给人及动物使用。
实施例1：多赖氨酸聚合物1(MLPl)的合成
通式(Gly4-Lys2-Ser2-Lys)5-Ala-COOH的多赖氨酸聚合物(MLP1)在应用生物系统肽合成仪(Applied Biosystemspeptide synthesiser)中合成。更准确地说，这可表示为(Gly4-Lys2-Ser2-Lys)4(Gly4-Lys2-Ser2-Lys)-Ala-COOH。
式(Gly4-Lys2-Ser2-Lys)5-Ala-COOH可表示如下：
Figure A9419268200251
其更准确地给出了结构。如需要，在甘氨酸上的末端氨基可进一步化学修饰。
实施例2：多赖氨酸聚合物2(MLP2)的合成
通式(Gly16-Lys8-Lys4-His4-Glu4-Lys2-Lys)5-Gly5-Cys-COOH的多赖氨酸聚合物(MLP2)在应用生物系统肽合成仪(Applied Biosystems peptide synthesiser)中合成。其结构可更精确地表示如下：
Figure A9419268200261
实施例3：eVB12羧酸盐的己二酰-酰肼衍生物的制备
用于与聚合物的末端羧基共轭的eVB12羧酸盐的己二酰-酰肼衍生物通过与EDAC反应制备。所用己二酰-酰肼衍生物可以如下(简写)化学结构表示：
己二酰-酰肼-eVB12(＝eVB12-CONHNHCO(CH2)4CONHNH2)
此试剂由eVB12羧酸盐通过将EDAC加入到酸和过量20倍的己二酰酰肼中容易地一步制备；即
实施例4：使用不可裂解的相同的双官能团交联剂形成聚合物-ANTIDE轭合物
前面的实验已表明ARTIDE-1和ANTIDE-3与VB12直接共轭制推轭合物，当与ANTIDE比较时它的生物活性降低了很多。据推测用这种共轭作用造成的VB12与ANTIDE的紧密接近在空间上干扰了ANTIDE与LHRH受体的结合。为了降低在直接共轭作用中可能见到的空间效应，必须使用双官能团非生物降解连接剂在两个聚合物和ANTIDE-1和-3之间形成共价键配合物。例如，ANTIDE-1或ANTIDE-3与1.5摩尔过量的辛二酸二琥珀酰亚胺酯(DSS)在室温(RT)反应10分钟。再加入MLP1或MLP2，反应过夜。共轭物质在Sephadex G-25上通过色谱法用10％乙酸洗脱，再通过反相HPLC(RP-HPLC)纯化。通过用EDAC/NHS将MLP1或MLP2与对氨基苯乙酸反应形成聚合物-N-酰苯胺-ANTIDE-1和ANTIDE-3轭合物。再用DSS使聚合物-N-酰苯胺与ANTIDE-1和ANTIDE-3共轭。共轭物质通过G-25色谱以10％乙酸洗脱再通过RP-HPLC纯化。
通过用EDAC将己二酰酰肼-“e”VB12与配合物反应使eVB12与聚合物-ANTIDE配合物连接。反应产物通过RP-HPLC纯化。
实施例5：使用硫醇-可裂解交联剂形成MLP-ANTIDE轭合物
也可制备共价键连接剂中含有可生物降解的二硫键的轭合物，推测它通过血清中的谷胱甘肽在体内被还原。简言之，MLP1或MLP2与3-(2-吡啶基二硫代)丙酸N-琥珀酰亚胺酯(SPDP)反应。二硫代吡啶基-MLP(DTP-MLP)产物通过RP-HPLC纯化。通过与SPDP反应在ANTIDE-1上引入了游离的硫醇基。然后用巯基乙醇还原二硫代吡啶基团，产物通过RP-HPLC纯化。同样，通过与亚胺基硫醇反应将游离的硫醇基引入ANTAIDE-3。硫醇化产物(SH-HN+ANTIDE-3)通过RP-HPLC纯化。通过在2.5％乙酸中，将硫醇化ANTIDE衍生物与DTP-MLP反应24小时形成二硫键连接的MLP-ANTIDE-1和MLP-ANTIDE-2轭合物。共轭物质通过Sephadex G-25色谱再通过RP-HPLC纯化。
通过用EDAC将己二酰酰肼-“e”VB12与配合物反应使VB12与聚合物-ANTIDE配合物连接。反应产物通过RP-HPLC纯化。
实施例6：用硫醇基-可裂解交联剂形成VB12-ANTIDE-赖氨酰-聚谷氨酸酯
通过多份药物与共轭有一个或多个VB12分子的聚合物骨架连接，从而适宜地增加可通过VB12-转运系统吸收的药物或其类似物的量。一种方法是通过使用亚胺基硫醇化ANTIDE-1或DLEA(SH-HN+ANTIDE-1/DLEA)、硫醇化VB12-衍生物和DTP-赖氨酰-聚谷氨酸酯形成这样的VB12-药物-聚合物配合物。第二种方法是通过三步反应形成VB12-药物-聚合物配合物，这三步反应是(i)将多糖葡聚糖转化成聚(氨基己基)葡聚糖(ii)将此物质与少量的VB12琥珀酰亚胺基酯及大量过量的SPDP反应形成[DTP-己基]x-葡聚糖-[己基-VB12]y衍生物(其中x＞＞y)及(iii)将此物质与硫醇化肽、在这些实施例中的亚胺基硫醇化ANTIDE-1或DLEA反应形成[肽-二硫代己基]z-葡聚糖-[己基-VB12]y衍生物(其中z＞y)。
a)DTP-赖氨酰-聚谷氨酸酯的形成
聚谷氨酸酯(100mg)(MW64600-70000；Sigma)与EDAC(100mg)和NHS(50mg，于丙酮中)室温反应10分钟。加入赖氨酸(400mg，于4ml 1％碳酸氢钠中)，反应过夜(O/N)。赖氨酰-聚谷氨酸酯(LPG)产物通过在蒸馏水中强度透析纯化，然后冻干。
LPG的二硫代吡啶基衍生物是通过二硫代吡啶基丙酸(50mg)与O-(N-琥珀酰亚胺基)-N，N，N′，N′-四甲基脲(uronium)四氟硼酸盐(TSTU)(100mg)及N-乙基二异丙胺(100mg；DIEA)在DMF中反应1小时。这样形成的琥珀酰亚胺基酯直接加入到溶于4ml 2％的碳酸氢钠的100mg LPG中。反应过夜之后，产物(DTP-LPG)通过在蒸馏水中彻底透析纯化，然后冻干。
b)亚胺基硫醇化ANTIDE-1的制备
ANTIDE-1(20mg)溶于300ul含有5mg EDTA和5mg DTT的5％DIEA的DMF溶液中，它已经在氩气中脱气。加入亚胺基硫醇(20mg，于50ul DIEA/DMF和50ul硼酸缓冲液中(100mM pH8.2))并反应60分钟，然后通过RP-HPLC纯化并冻干。
c)亚氨基硫醇化氨基乙基-VB12的制备
氨基乙基“e”VB12(20mg)溶于300ul含有5mg EDTA和5mgDTT的5％DIEA的DMF溶液中，它已经在氩气中脱气。加入亚胺基硫醇(20mg，于50ul DIEA/DMF和50ul硼酸缓冲液中(100mMpH8.2))并反应60分钟，然后通过RP-HPLC纯化并冻干。
d)亚胺基硫醇化DLEA的制备
DLEA(10mg)溶于300ul含有5mg EDTA和5mg DTT的5％DIEA的DMF溶液中，它已经在氩气中脱气。加入亚胺基硫醇(20mg，于50ul DIEA/DMF和50ul硼酸缓冲液中(100mM pH8.2))并反应60分钟，然后通过RP-HPLC纯化并冻干。
e)VB12-ANTIDE-赖氨酰-聚谷氨酸酯的制备
DTP-LPG以20mg/ml溶于蒸馏水中。亚胺基硫醇化-氨基乙基-VB12以5mg/ml溶于蒸馏水中并将其加入到DTP-LPG(1∶20w/w)化，室温反应20分钟，然后边搅拌边滴加亚胺基硫醇化-ANTIDE-1(50mg/ml，于蒸馏水中)。通过加入Tris·HCl(pH7.0)和乙酸钠(pH5.5)保持反应混合物的pH为6.5-7.0。反应过夜，然后将产物通过透析纯化并冻干。产物的组分通过氨基酸分析确定，并发现其含有1∶5∶21的ANTIDE-1∶赖氨酸∶谷氨酸，或ANTIDE的重量比约为25％。
f)VB12-DLEA-赖氨酰-聚谷氨酸的制备
DTP-LPG以20mg/ml溶于蒸馏水中。亚胺基硫醇化-氨基乙基-VB12以5mg/ml溶于蒸馏水中并将其加入到DTP-LPG(1∶20w/w)硫，室温醇20分钟，然后边搅拌边滴加亚胺基硫醇化-DLEA-1(50mg/ml，于蒸馏水中)。通过加入Tris·HCl(pH7.0)和乙酸钠(pH5.5)保持反应混合物的pH为6.5-7.0。反组过并的干冻将产物通过透析纯化并冻干。产物的组分通过氨基酸分析确定，并发现其含有1∶3∶16的DLEA-1∶赖氨酸∶谷氨酸，或DLEA的重量比约为28％。
g)聚(氨基己基)-葡聚糖的制备
2g葡聚糖(Dextean T70，MW70000，Pharmacia)的20ml蒸馏水溶液于室温搅拌，然后加入高碘酸钠(2.4g)的水(25ml)溶液。反应混合物搅拌4小时后通过加入500μl甘油除去过量的高碘酸。4℃在2×51的MilliQ过滤水中将反应混合物透析24小时。将滞留物冻干得1.8g氧化葡聚糖白色粉末。此物质的样品(250mg)在10ml乙酸盐缓冲液(200mM，pH5)中温和地加热吸收。加入1，6-二氨基己烷(5ml，浓度为100mg/ml，pH7)，室温搅拌该溶液3小时。加入氰基氢硼化钠(2×100mg)，将反应混合物放置1小时。最后加入氢硼化钠(100mg)。一共反应5小时后，将溶液转移到透析管中并在4℃于2×21的MilliQ过滤水中将反应混合物透析，将滞留物冻干得180mg聚(氨基己基)-葡聚糖。
通过TNBS试验分析产物的胺含量，得出胺含量(＝％胺摩尔数/每摩尔葡萄糖)为14％，它相当于每个聚合物链有约50个游离的胺基。
如果在起始的氧化步骤中用1g葡聚糖和2g高碘酸钠重复上述方法，则终产物的胺含量为32％。
如果在第二步中用125mg氧化葡聚糖和4ml 100mg/ml的1，6-二氨基己烷重复上述方法，则终产物的胺含量为24％。
如果在第二步中只用氢硼化钠重复上述方法，则终产物的胺含量为11％。
h)[DTP-己基]x-葡聚糖-[己基-NHCO-VB12]y的制备
步骤1：聚(氨基己基)-葡聚糖(50mg，胺含量14％)样品在3ml硼酸盐缓冲液(100mmol，pH8)和二恶烷(1ml)中吸收。室温搅拌溶液并加入eVB12羧酸N-羟基琥珀酰亚胺基酯(0.5mg)样品的100μl水溶液。15分钟后，加入SPDP(9mg)的100μl二恶烷溶液。反应混合物在室温搅拌60分钟，加入200μl 1M 1，2-乙二胺溶液破坏未反应的SPDP。通过G-25Sephadex筛析色谱法用5％乙酸洗脱从其它试剂中分离修饰的聚合物。合并产物部分并冻干得42mg VB12/DTP-修饰的葡聚糖，为浅粉红色粉末。
步骤2：用在碳酸氢盐缓冲液(100mmol，pH9.5)和二恶烷(100μl)中吸收过的聚(氨基己基)-葡聚糖(20mg，胺含量12％)制备更多VB12取代的聚合物。溶液在室温搅拌并加入SPDP(2×3.5mg)的100μl二恶烷溶液。60分钟后加入两份eVB12羧酸N-羟基琥珀酰亚胺基酯(1×0.8mg，1×l.6mg)的水溶液(100μl)。反应混合物在室温搅拌60分钟并通过加入几滴1，2-乙二胺溶液破坏未反应的NHS-酯。通过G-25 Sephadex筛析色谱法用5％乙酸洗脱从其它试剂中分离修饰的聚合物。合并产物部分并冻干得13mg VB12/DTP-修饰的葡聚糖，为暗红色粉末。
i)[ANTIDEl-二硫代己基]z-葡聚糖-[己基-VB12]y的制备
[DTP-己基]x-葡聚糖-[己基-NHCO-VB12]y聚合物(步骤1，15mg)溶液在200mM/pH4乙酸盐缓冲液(3ml)中吸收。加入Na2EDTA结晶，溶液用氩气进行脱氧合作用。加入5mg亚胺基硫醇化ANTIDE-1的水溶液(100μl)，将反应混合物搅拌30分钟。再加入硫醇化肽2×10mg的水溶液(100μl)，将反应混合物在室温搅拌16小时。通过G-25 Sephadex筛析色谱法用5％乙酸洗脱从其它试剂中分离肽轭合的聚合物。合并产物部分并冻干得19.5mg VB12/DTP-修饰的葡聚糖，为暗淡的粉红色粉末。通过氨基酸分析得出聚合物肽含量为20％(重量比)，并通过U.V.分析和固有因子结合试验得出VB12的含量为1％(重量比)。
j)[DLEA-二硫代己基]z-葡聚糖-[己基-VB12]y的制备[DTP-己基]x-葡聚糖-[己基-NHCO-VB12]y聚合物(步骤2，10mg)溶液在200mM/pH4乙酸盐缓冲液(2.5ml)中吸收。加入Na2EDTA结晶，溶液用氩气进行脱氧合作用。加入5mg亚胺基硫醇化DLEA的水溶液(100μl)，将反应混合物搅拌30分钟。再加入硫醇化肽5mg的水溶液(100μl)，将反应混合物在室温搅拌16小时。通过G-25 Sephadex筛析色谱法用5％乙酸洗脱从其它试剂中分离肽轭合的聚合物。合并产物部分并冻干得5mgVB12/DTP-修饰的葡聚糖，为粉红色粉末。通过氨基酸分析得出肽含量为14％(重量比)，并通过U.V.分析和固有因子结合试验得出VB12的含量为2％(重量比)。

Claims (43)

1.配合物具有通式
     (V-Q)n-P-(Q′-A)m其中V是选自维生素VB12或其类似物的可结合天然固有因子(IF)的载体；n是配合物中V的摩尔取代比率，并为1.0至约10的数字；P是药物可接受的聚合物；A是药物活性物质；m是配合物中A的摩尔取代比率，并为大于1.0至约1000的数字；Q和Q′是独立的共价键或通过共价键连接V、P及A的间隔化合物。
2.权利要求1的配合物，其中至少Q和Q′之一是含有可生物降解部分的间隔化合物。
3.权利要求2的配合物，其中所述可生物降解部分选自二硫键、酯键、γ-谷氨酰-ε-赖氨酸连接物或重氮键。
4.权利要求1的配合物，其中n是1.0至约1.2且m是2至约200。
5.权利要求1的配合物，其中n是1.0至约1.2且m是10至100。
6.权利要求1的配合物，其中所述P是可生物降解的聚合物。
7.权利要求6的配合物，其中所述可生物降解的聚合物选自可生物降解的碳水聚合物或氨基酸聚合物。
8.权利要求1的配合物，其中所述聚合物是不可生物降解的。
9.权利要求8的配合物，其中所述不可生物降解的聚合物连接有与活性物质共价键连接的可生物降解的支链。
10.权利要求1的配合物，其中所述的聚合物选自含有葡聚糖、菊粉、纤维素、淀粉及其衍生物的多糖；硫酸软骨素、聚[N-(2-羟丙基)-甲基丙烯酰胺]及其衍生物；苯乙烯-马来酐共聚物；二乙烯基醚-马来酐共聚物；聚赖氨酸、聚(谷氨酸)、聚(羟丙基谷氨酰胺)；聚(乳酸)；PEG与赖氨酸或其它氨基酸通过共价键形成的水溶性聚氨基甲酸乙酯及支链多肽。
11.权利要求10的聚合物，其中所述聚合物是为提供用于活性物质偶联的多官能团任意修饰的支链多肽。
12.权利要求其11的配合物，其中所述的聚合物具有序列
(R5 16-Lys8-R4 8-Lys4-R3 4-Lys2-R2 2-Lys)n-R1-COOH，其中n是1至17，R1是1至10个氨基酸的任何序列，R2、R3、R4及R5是彼此独立的0至6个氨基酸的任何序列，条件是R2、R3、R4及R5不都为0个氨基酸的序列，且聚合物可在括号内的任何位置终止。
13.权利要求12的配合物，其中所述聚合物具有序列(Gly4-Lys2-Ser2-Lys)5-Ala-COOH。
14.权利要求12的配合物，其中所述聚合物具有序列(Gly16-Lys8-Lys4-His4-Glu4-Lys2-Lys)-Gly5-Cys-COOH。
15.权利要求10的配合物，其中所述聚合物是聚[N-2(2-羟基丙基)-甲基丙烯酰胺]。
16.权利要求1的配合物，其中所述间隔化合物Q或Q′包含有任意取代的饱和或不饱和、支链或直链、C1-50亚烷基、环亚烷基或芳基基团，任意选择地，碳链上的一个或多个碳由N、O或S取代，并且其中任意的取代基选自羰基、羧基、羟基、氨基及其它基团。
17.权利要求16的配合物，其中所述间隔物派生自辛二酸二琥珀酰亚胺酯(DSS)、辛二酸二(磺基琥珀酰亚胺)酯(BSS)、1，2-亚乙基乙二醇二(琥珀酰亚胺基丁二酸酯)(EGS)、1，2-亚乙基乙二醇二(磺基琥珀酰亚胺基丁二酸酯)(Sulfo-EGS)、对氨基苯乙酸、二硫代二(琥珀酰亚胺基丙酸酯)(DSP)、3，3′-二硫代(磺基琥珀酰亚胺基)酒石酸酯(Sulfo-DST)、二[2-(琥珀酰亚胺基氧代羰基氧)-乙烯]-砜(BSOCOES)、二[2-(磺基琥珀酰亚胺基氧代羰基氧)-乙烯]-砜(Sulfo-BSOCOES)、二甲基己二酰二胺·2HCl(DMAA)、二甲基庚二酰亚胺·HCl(DMP)和二甲基辛二酰亚胺·2HCl(DMS)。
18.权利要求16的配合物，其中所述间隔化合物是硫醇-可裂解的。
19.权利要求18的配合物，其中所述硫醇-可裂解间隔物派生自丙酸N-琥珀酰亚胺基3-(2-吡啶基二硫代)酯(SPDP)、亚胺硫醇烷(iminothiolane)、己酸磺基琥珀酰亚胺基-6-[3-(2-吡啶基二硫代)丙酰胺基]-酯(Sulfo-LC-SPDP)、己酸琥珀酰亚胺基-6-[3-(2-吡啶基二硫代)丙酰胺基]-酯(LC-SPDP)、己酸磺基琥珀酰亚胺基6-[α-甲基-α(2-吡啶基二硫代)甲苯甲酰胺]-酯(Sulfo-LC-SMPT)、1，4-二[3′-(2′-吡啶基二硫代)丙酰胺基]-丁烷(DPDPB)、4-琥珀酰亚胺基氧代羰基-α-甲基-α-(2-吡啶基二硫代)-甲苯(SMPT)和二甲基3，3′二硫代二丙酰亚胺·2HCl(DTBP)。
20.权利要求1的配合物，其中所述活性物质A是生物活性多肽或其一部分。
21.权利要求20的配合物，其中所述多肽是激素、生长因子、细胞介素。
22.权利要求20的配合物，其中所述多肽选自LHRH或干扰素或其一部分或其类似物。
23.权利要求22的配合物，其中所述LHRH类似物是histrellin或其类似物。
24.权利要求22的配合物，其中所述LHRH类似物是D-Lys6-LHRH。
25.权利要求22的配合物，其中所述LHRH类似物是D-Lys6-LHRH-乙胺。
26.权利要求22的配合物，其中所述LHRH类似物是ANTIDE或ANTIDE的类似物。
27.权利要求26的配合物，其中所述ANTIDE类似物是D-Lys6-ANTIDE。
28.权利要求26的配合物，其中所述ANTIDE类似物是Lys8-ANTIDE。
29.权利要求1的配合物，其中所述VB12载体选自氰钴铵、水钴铵素、腺苷钴铵素、甲基钴铵素、羟基钴铵素、氰基钴铵素N-碳酰苯胺及5-甲氧基苄基氰基钴铵素以及上述所有去二甲基、单乙胺和甲胺的类似物和辅酶B12、5′-脱氧腺苷钴铵素、氯钴铵素、亚硫酸钴铵素、硝基钴铵素、氰硫基钴铵素、5，6-二氯苯并咪唑、5-羟基苯并咪唑、三甲基苯并咪唑、腺苷氰基钴铵素、钴铵素内酯、钴铵素内酰胺及VB12或其类似物的N-酰苯胺、乙酰胺、丙酰胺、一元羧酸和二元羧酸衍生物；或通过直接CoC共价键将烷基链连接到载体核上的烷基钴铵素。
30.权利要求1的配合物，其中载体是维生素B12类似物，其中Co由Ni或Zn替代。
31.权利要求29的配合物，其中载体是维生素B12类似物，其可啉环由不影响结合固有因子的取代物取代。
32.制备具有通式(V-Q)n-P-(Q′-A)m的配合物的方法，其中V、Q、P、Q′、A、n及m如权利要求1中的限定，所述方法选自：
a)A和P反应形成中间配合物，然后中间配合物与V反应；
b)V和P反应形成中间配合物，然后中间配合物与A反应；
c)步骤a)或b)的方法，其中将一个或多个V、P或A修饰以提供至少一个能在与其它反应物偶联前形成化学键的官能基团；或
d)一个或两个V、P或A与Q和/或Q′在与其它反应物偶联前反应。
33.权利要求32的方法，其中，其中Q和/或Q′包含有任意取代的饱和或不饱和、支链或直链、C1-50亚烷基、环亚烷基或芳基基团，任意选择地，碳链上的一个或多个碳由N、O或S取代，并且其中任意的取代基选自如羰基、羧基、羟基、氨基及其它基团。
34.权利要求32的方法，其中Q′是含有二硫键的可裂解的交联剂。
35.权利要求32的方法，其中所述交联剂选自辛二酸二琥珀酰亚胺酯(DSS)、辛二酸二(磺基琥珀酰亚胺)酯(BSS)、1，2-亚乙基乙二醇二(琥珀酰亚胺基丁二酸酯)(EGS)、1，2-亚乙基乙二醇二(磺基琥珀酰亚胺基丁二酸酯)(Sulfo-EGS)、对氨基苯乙酸、二硫代二(琥珀酰亚胺基丙酸酯)(DSP)、3，3′-二硫代二-(磺基琥珀酰亚胺基丙酸酯)(DTSSP)、酒石酸二琥珀酰亚胺酯(DST)、酒石酸二磺基琥珀酰亚胺酯(Sulfo-DST)、二[2-(琥珀酰亚胺基氧代羰基氧)-乙烯]-砜(BSOCOES)、二[2-(磺基琥珀酰亚胺基氧代羰基氧)-乙烯]-砜(Sulfo-BSOCOES)、二甲基己二酰二胺·2HCl(DMA)、二甲基庚二酰亚胺·2HCl(DMP)和二甲基辛二酰亚胺·2HCl(DMS)。
36.权利要求32的方法，其中所述间隔物隔物选自辛二酸二琥珀酰亚胺酯(DSS)、二(磺基琥珀酰亚胺)辛二酸酯(BSS)、1，2-亚乙基乙二醇二(琥珀酰亚胺基丁二酸酯)(EGS)、1，2-亚乙基乙二醇二(磺基琥珀酰亚胺基丁二酸酯)(Sulfo-EGS)、对氨基苯乙酸、二硫代二(琥珀酰亚胺基丙酸酯)(DSP)、3，3′-二硫代二-(磺基琥珀酰亚胺基丙酸酯)(DTSSP)、酒石酸二琥珀酰亚胺酯(DST)、酒石酸二磺基琥珀酰亚胺酯(Sulfo-DST)、二[2-(琥珀酰亚胺基氧代羰基氧)-乙烯]-砜(BSOCOES)、二[2-(磺基琥珀酰亚胺基氧代羰基氧)-乙烯]-砜(Sulfo-BSOCOES)、二甲基己二酰二胺·2HCl(DMA)、二甲基庚二酰亚胺·2HCl(DMP)和二甲基辛二酰亚胺·2HCl(DMS)。
37.权利要求32的方法，其中所述间隔物选自丙酸N-琥珀酰亚胺基3-(2-吡啶基二硫代)酯(SPDP)、亚胺硫醇烷(iminothiolane)、己酸磺基琥珀酰亚胺基-6-[3-(2-吡啶基二硫代)丙酰胺]-酯(Sulfo-LC-SPDP)、己酸琥珀酰亚胺基-6-[3-(2-吡啶基二硫代)丙酰胺]-酯(LC-SPDP)、己酸磺基琥珀酰亚胺基6-[甲基-(2-吡啶基二硫代)甲苯甲酰胺]-酯(Sulfo-LC-SMPT)、1，4-二[3′-(2′-吡啶基二硫代)丙酰胺基]-丁烷(DPDPB)、4-琥珀酰亚胺基氧代羰基-α-甲基-α-(2-吡啶基二硫代)-甲苯(SMPT)和二甲基3，3′二硫代二丙酰亚胺·2HCl(DTBP)。
38.权利要求32的方法，其中交联剂选自N-琥珀酰亚胺基3-(2-吡啶基二硫代)丙酸酯(SPDP)、亚胺硫醇烷(iminothiolane)、磺基琥珀酰亚胺基-6-[3-(2-吡啶基二硫代)丙酰胺基]-己酸酯(Sulfo-LC-SPDP)、琥珀酰亚胺基-6-[3-(2-吡啶基二硫代)丙酰胺基]-己酸酯(LC-SPDP)、磺基琥珀酰亚胺基6-[α-甲基-α(2-吡啶基二硫代)甲苯甲酰胺]-己酸酯(Sulfo-LC-SMPT)、1，4-二[3′-(2′-吡啶基二硫代)丙酰胺基]-丁烷(DPDPB)、4-琥珀酰亚胺基氧代羰基-α-甲基-α-(2-吡啶基二硫代)-甲苯(SMPT)和二甲基3，3′二硫代二丙酰亚胺·2HCl(DTBP)。
39.一种组合物，其含有权利要求1的配合物与药用或农业用载体或赋形剂。
40.权利要求39的组合物，其剂型是胶囊剂、片剂、缓释制剂、酏剂、凝胶剂、膏剂或肠溶包衣剂型。
41.一种治疗疾病的方法，其包括给被治疗者使用治疗有效量的权利要求1的配合物，或权利要求39的药物组合物。
42.使用权利要求1至10或12至31任意一项中限定的配合物制备药物的用途。
43.将权利要求1至10或12至31任意一项中限定的配合物给人或动物被治疗对象用药的用途。
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