RU2748418C1 - Борорганические производные моноэтаноламина, обладающие антимикробной активностью - Google Patents
Борорганические производные моноэтаноламина, обладающие антимикробной активностью Download PDFInfo
- Publication number
- RU2748418C1 RU2748418C1 RU2020118610A RU2020118610A RU2748418C1 RU 2748418 C1 RU2748418 C1 RU 2748418C1 RU 2020118610 A RU2020118610 A RU 2020118610A RU 2020118610 A RU2020118610 A RU 2020118610A RU 2748418 C1 RU2748418 C1 RU 2748418C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- monoethanolamine
- boric acid
- temperature
- boron
- antimicrobial
- Prior art date
Links
- 150000002169 ethanolamines Chemical class 0.000 title claims abstract description 21
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 title claims abstract description 16
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 title abstract description 5
- 239000004327 boric acid Substances 0.000 claims abstract description 48
- KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N boric acid Chemical compound OB(O)O KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 46
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 25
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 21
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract description 6
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 claims abstract description 3
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 claims abstract 2
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 claims abstract 2
- 230000003993 interaction Effects 0.000 claims description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 abstract description 13
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 abstract description 10
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 abstract description 9
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 abstract description 5
- 230000000843 anti-fungal effect Effects 0.000 abstract description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 abstract description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 abstract 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract 1
- 229960002645 boric acid Drugs 0.000 description 39
- 235000010338 boric acid Nutrition 0.000 description 39
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 18
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 16
- 239000000047 product Substances 0.000 description 12
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 9
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 8
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 8
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 8
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 7
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 7
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 7
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 7
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 7
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 6
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 6
- 241000222122 Candida albicans Species 0.000 description 5
- GHXZTYHSJHQHIJ-UHFFFAOYSA-N Chlorhexidine Chemical compound C=1C=C(Cl)C=CC=1NC(N)=NC(N)=NCCCCCCN=C(N)N=C(N)NC1=CC=C(Cl)C=C1 GHXZTYHSJHQHIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229940095731 candida albicans Drugs 0.000 description 5
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 5
- 229960003260 chlorhexidine Drugs 0.000 description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 5
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 5
- -1 polyhexamethylene guanidine Polymers 0.000 description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- 241000233866 Fungi Species 0.000 description 4
- 230000002421 anti-septic effect Effects 0.000 description 4
- 150000001642 boronic acid derivatives Chemical class 0.000 description 4
- 241000228245 Aspergillus niger Species 0.000 description 3
- LZZYPRNAOMGNLH-UHFFFAOYSA-M Cetrimonium bromide Chemical compound [Br-].CCCCCCCCCCCCCCCC[N+](C)(C)C LZZYPRNAOMGNLH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000191967 Staphylococcus aureus Species 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 239000003139 biocide Substances 0.000 description 3
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 3
- 239000000645 desinfectant Substances 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 230000000855 fungicidal effect Effects 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 3
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 3
- ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N Boron Chemical compound [B] ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 238000010533 azeotropic distillation Methods 0.000 description 2
- 229960001950 benzethonium chloride Drugs 0.000 description 2
- UREZNYTWGJKWBI-UHFFFAOYSA-M benzethonium chloride Chemical compound [Cl-].C1=CC(C(C)(C)CC(C)(C)C)=CC=C1OCCOCC[N+](C)(C)CC1=CC=CC=C1 UREZNYTWGJKWBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 230000003203 everyday effect Effects 0.000 description 2
- 230000002538 fungal effect Effects 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- IZUPBVBPLAPZRR-UHFFFAOYSA-N pentachlorophenol Chemical compound OC1=C(Cl)C(Cl)=C(Cl)C(Cl)=C1Cl IZUPBVBPLAPZRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 2
- CCJAYIGMMRQRAO-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[(2-hydroxyphenyl)methylideneamino]butyliminomethyl]phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1C=NCCCCN=CC1=CC=CC=C1O CCJAYIGMMRQRAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QIDCRGDFWRMBJC-UHFFFAOYSA-N 2-aminoethanol;boric acid Chemical compound NCCO.OB(O)O QIDCRGDFWRMBJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JCAYXDKNUSEQRT-UHFFFAOYSA-N 2-aminoethoxyboronic acid Chemical class NCCOB(O)O JCAYXDKNUSEQRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OBFSQMXGZIYMMN-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-2-hexadecylpyridine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCC1=NC=CC=C1Cl OBFSQMXGZIYMMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000001674 Agaricus brunnescens Nutrition 0.000 description 1
- 208000030453 Drug-Related Side Effects and Adverse reaction Diseases 0.000 description 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 1
- 241001360526 Escherichia coli ATCC 25922 Species 0.000 description 1
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005033 Fourier transform infrared spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 206010017533 Fungal infection Diseases 0.000 description 1
- SXRSQZLOMIGNAQ-UHFFFAOYSA-N Glutaraldehyde Chemical compound O=CCCCC=O SXRSQZLOMIGNAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000031888 Mycoses Diseases 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical class O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 1
- 239000005708 Sodium hypochlorite Substances 0.000 description 1
- XEFQLINVKFYRCS-UHFFFAOYSA-N Triclosan Chemical compound OC1=CC(Cl)=CC=C1OC1=CC=C(Cl)C=C1Cl XEFQLINVKFYRCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000921 acute inhalation toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 231100000460 acute oral toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 231100000570 acute poisoning Toxicity 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 230000002528 anti-freeze Effects 0.000 description 1
- 238000009635 antibiotic susceptibility testing Methods 0.000 description 1
- 238000002827 antifungal susceptibility testing Methods 0.000 description 1
- 229940027983 antiseptic and disinfectant quaternary ammonium compound Drugs 0.000 description 1
- 229940064004 antiseptic throat preparations Drugs 0.000 description 1
- 229960003093 antiseptics and disinfectants Drugs 0.000 description 1
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 description 1
- 230000003385 bacteriostatic effect Effects 0.000 description 1
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 description 1
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JQQZCIIDNVIQKO-UHFFFAOYSA-N benzyl-dimethyl-[3-(tetradecanoylamino)propyl]azanium;chloride Chemical compound [Cl-].CCCCCCCCCCCCCC(=O)NCCC[N+](C)(C)CC1=CC=CC=C1 JQQZCIIDNVIQKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001897 boron-11 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 238000002815 broth microdilution Methods 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 229960002798 cetrimide Drugs 0.000 description 1
- 231100000739 chronic poisoning Toxicity 0.000 description 1
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002826 coolant Substances 0.000 description 1
- 230000007797 corrosion Effects 0.000 description 1
- 238000005260 corrosion Methods 0.000 description 1
- 239000002537 cosmetic Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 210000002257 embryonic structure Anatomy 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 230000001408 fungistatic effect Effects 0.000 description 1
- 210000004602 germ cell Anatomy 0.000 description 1
- 150000002357 guanidines Chemical class 0.000 description 1
- 230000003394 haemopoietic effect Effects 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 210000003958 hematopoietic stem cell Anatomy 0.000 description 1
- 231100000086 high toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 231100000636 lethal dose Toxicity 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 1
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 1
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 1
- 230000009965 odorless effect Effects 0.000 description 1
- 239000002574 poison Substances 0.000 description 1
- 231100000614 poison Toxicity 0.000 description 1
- 229920000768 polyamine Polymers 0.000 description 1
- 238000006116 polymerization reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004321 preservation Methods 0.000 description 1
- 150000003856 quaternary ammonium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 238000007430 reference method Methods 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 238000013207 serial dilution Methods 0.000 description 1
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 1
- SUKJFIGYRHOWBL-UHFFFAOYSA-N sodium hypochlorite Chemical compound [Na+].Cl[O-] SUKJFIGYRHOWBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 229960003500 triclosan Drugs 0.000 description 1
- 239000002023 wood Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/69—Boron compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F5/00—Compounds containing elements of Groups 3 or 13 of the Periodic Table
- C07F5/02—Boron compounds
- C07F5/04—Esters of boric acids
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Epidemiology (AREA)
Abstract
Настоящее изобретение относится к способу получения борорганического производного моноэтаноламина взаимодействием моноэтаноламина с борной кислотой при мольном соотношении 1:1-2 при температуре 80-110°С, где моноэтаноламин перед добавлением борной кислоты нагревают до температуры 45-50°С, а также к борорганическому производному моноэтаноламина, обладающему антимикробной и противогрибковой активностью, полученному предлагаемым способом в случае, когда взаимодействие осуществляют при мольном соотношении моноэтаноламина и борной кислоты от 1:2 до менее 1:1. Технический результат – получение антимикробного и противогрибкового средства, проявляющего низкую токсичность, при полной конверсии моноэтаноламина и высоком выходе целевого продукта без необходимости его выделения и очистки. 2 н. и 2 з.п. ф-лы, 2 табл., 9 пр.
Description
Изобретение относится к области дезинфекции, в частности дезинфицирующим средствам, а именно к борорганическим производным моноэтаноламина, проявляющим антимикробную активность, и может быть использовано в различных отраслях народного хозяйства - в быту, в медицинских учреждениях, сельском хозяйстве, для обеззараживания помещений, различных конструкций, приборов, посевного материала и т.д. Изобретение также относится к области органической химии, а именно к борорганическим производным моноэтаноламина и способу их получения.
Антисептические и дезинфицирующие средства продолжают широко использоваться в различных медицинских и профессиональных условиях, в определенных косметических средствах, а также в быту. Состав современных препаратов включают в себя альдегиды (глутаральдегид и формальдегид), гуанидины (хлоргексидин и полигексаметиленгуанидин), цетримид, триклозан, этиленоксид и гипохлорит натрия, этанол, изопропанол и др. (Dirk W. Lachenmeier, Chapter 22 - Antiseptic drugs and disinfectants, Sidhartha D. Ray, Side Effects of Drugs Annual, - 2019 - V. 41. P. 251-256. doi.org/10.1016/bs.seda.2019.07.005.). Распространенными антисептиками являются четвертичные аммонивые соединения (бензалконияхлорид (ВАС), цетилтриметиламмониябромид (СТМВ), цетилпиридинхлорид (Cetrim, СРС), хлоридбензетония (БЗТ), мирамистин), триамины (додецилдипропилентриамин). С конца XIX века известны обнаруженные французским химиком Жаном Батистом Дюма антисептические свойства борной кислоты, которая до сих пор применяется для лечения грибковых инфекций и входит в состав противовирусных средств, несмотря на достаточно низкую эффективность - борная кислота, согласно М.Д. Машковскому, оказывает антимикробное действие в минимальной концентрации 2% - и высокую токсичность. При остром отравлении людей она поражает мозг, слизистые оболочки и кожу, а при хроническом - кроветворные и половые клетки. Токсикологи показали, что микроэлемент бор относится к группе так называемых общеклеточных ядов, только высокая стабильность борной кислоты в организме человека делает ее относительно безвредной. Но небольшое количество борной кислоты все же расщепляется. Особенно опасна борная кислота для развивающихся эмбрионов и детей (см., например, В. Прозоровский - «Когда взрослые лекарства опасны для детей» - Наука и жизнь - 1983 - №5; В. Прозоровский - «Коварная борная кислота» - Наука и жизнь - 2003 -№11).
Таким образом, поиск новых экономически рентабельных, легко получаемых из доступных исходных соединений средств, обладающих антимикробными свойствами и проявляющих при этом низкую токсичность, является актуальной задачей.
Сведения о наличии антисептических свойств борорганических производных моноэтаноламина не выявлены авторами из предшествующего уровня техники.
Описаны различные способы получения борорганических производных этаноламина.
Так, в (RU 2355820 С1, 20.05.2009; RU 2355820 С1, 20.05.2009; RU 2370512 С1, 20.10.2009; RU 2370513 С1, 20.10.2009), где предложены ингибитор коррозии металлов и солеотложений, охлаждающая жидкость, антифриз, жидкость для выработки кож, в состав которых входит борэтаноламин (БЭА), для его получения используют реакцию конденсации этаноламинов (моно-, ди- или триэтаноламина) с борной кислотой в мольном соотношении 2:1 с азеотропной отгонкой воды при 160-180°С до прекращения выделения воды. После охлаждения до 70-80°С в полученный продукт добавляют воду для растворения продукта. Бораты этаноламинов представляют собой прозрачные светло-желтые растворы с рН 10-11 и аминным числом 185-195 мг HCl/г. Недостатком является использование высоких температур, что приводит к значительным экономическим потерям, а также необходимость сначала избавляться от воды, а затем ее добавлять в продукт реакции.
В (CN 102558208 А, 11.07.2012) описан способ получения борорганического производного этаноламина при смешении моноэтаноламина с кристаллами борной кислоты с добавлением смеси концентрированных серной и азотной кислот при температуре, достигающей 50-100°С в течение 24-48 часов с дальнейшим многоступенчатым фильтрованием и отстаиванием. Недостатком способа является длительный период проведения синтеза, присутствие большого количества примесей в конечном продукте и многоступенчатое выделение целевого продукта.
В (CN 102532602 A, 04.07.2012) раскрывается способ получения боратного эфира при смешении борной кислоты, моноэтаноламина и толуола в соотношении 1:2:1.2, и азеотропной отгонкой воды при температуре 110-120°С в течение 4-7 часов с последующим добавлением N-гидроксиметилакриламида и ингибитора полимеризации и проведением реакции при температуре 50-70°С и степени вакуумирования менее 0,1 Мпа. Недостатком способа является использование растворителя, и высокая температура проведения синтеза.
Авторами (Получение этиламин(N→В)-тригидроксибората / И.В. Котенева, И.А. Котлярова, В.И. Сидоров, Е.М. Мясоедов - Вестник МГСУ. - 2011 - №4. С. 156-162) изучен состав и строение продукта реакции, образующегося в системе борная кислота - моноэтаноламин - вода при эквимольном соотношении борной кислоты и моноэтаноламина.
Из (US 2014342172 A1, 20.11.2014), где заявлена композиция для консервации древесины, включающая боратные эфиры и пентахлорфенол в масле, известен способ получения боратных эфиров, включая борэтаноламин, взаимодействием С1-С6 моноалканоламина, в том числе моноэтаноламина, борной кислоты и воды в соотношении мас. % 2-43:20-80:2-27 соответственно. Борную кислоту добавляют порционно к смеси С1-С6 моноалканоламина и воды при перемешивании и охлаждении реакционной смеси вследствие экзотермичности реакции, поддерживая температуру 60-66°С. После завершения добавления борной кислоты реакционную смесь выдерживали при нагревании 60-66°С до полного растворения борной кислоты.
Изобретение, описанное в (US 4332609 A, 01.06.1982), относится к способу удобрения растений полиборатами, включающими продукт реакции соединения борной кислоты и алканоламина (предпочтительным является моноэтаноламин) или алифатического полиамина. Борорганические производные этаноламина согласно указанному источнику получают добавлением борной кислоты к подогретому водному раствору моноэтаноламина в предпочтительном молярном отношении от 1:1 до 6:1, более предпочтительное молярное соотношение составляет от примерно 2,5:1 до примерно 3,5:1.
Способы получения борорганических производных этаноламина, описанные в последних трех источниках, являются близкими аналогами способа получения борорганических производных моноэтаноламина по изобретению. Недостатком указанных способов и использование воды в качестве растворителя, что приводит к образованию моноэтаноламинтригидроксиборана, т.е. солей борной кислоты и моноэтаноламина, а не боратных эфиров.
Таким образом, задачей настоящего изобретения является поиск новых экономически рентабельных средств, обладающих антимикробными свойствами, проявляющих при этом низкую токсичность, и расширяющих арсенал известных биоцидов, а также новый способ их получения с высоким выходом целевых продуктов, свободный от недостатков аналогов.
Техническим результатом изобретения являются антимикробная активность заявляемых средств при одновременном проявлении низкой токсичности и расширение ассортимента действующих веществ дезинфицирующих агентов. Технический результат также состоит в особых режимах получения заявляемых биоцидных средств, отсутствии растворителя во время их синтеза, что приводит к полной конверсии моноэтаноламина, отсутствию необходимости выделения и очистки целевых продуктов, их высокому выходу и снижению расходов.
Поставленная задача решается, и технический результат достигается борорганическими производными моноэтаноламина, обладающими антимикробными свойствами, получаемыми взаимодействием моноэтаноламина с борной кислотой при мольном соотношении 1:1-2 при температуре 80-110°С.
Способ осуществляют следующим образом: моноэтаноламин предпочтительно, но необязательно нагревают до температуры 45-50°С, затем добавляют, преимущественно порционно, борную кислоту в мольном соотношении 1:1-2 соответственно и интенсивно перемешивают при температуре 80-110°С до окончания реакции, которое контролируют по количеству выделившейся в процессе реакции воды - в течение примерно 0,5-3 часов. Целевой продукт представляет собой прозрачные бесцветные или со слегка желтоватым оттенком слабовязкие или вязкие (динамическая вязкость продуктов БЭА: 9,8 - 70 Н*сек/м2) жидкости без особого запаха, рН=6,4-10,1 (10%-ный водный раствор).
Характеристики полученных по описанному способу заявляемых средств приведены в таблице 1 и в соответствующих примерах, иллюстрирующих изобретение.
В случае эквимольных количеств реагентов получают борэтаноламин. В случае избытка борной кислоты (до двукратного), образуются смеси борорганических производных моноэтаноламина -смесь борэтаноламина, его солей, бораты и полибораты.
Увеличение двукратного избытка борной кислоты приводит к образованию в процессе реакции твердого трудноперемешиваемого продукта, что создает сложность при перемешивании в процессе синтеза и требует использования более сложного оборудования, замедляет синтез и в конечном итоге ведет к увеличению расходов.
В качестве исходных реагентов использовали борную кислоту (ХЧ) производства Eti Maden 
Genel 
, моноэтаноламин (98%) производства Merk (Sigma-AldrichE9580) или ОАО Казаньоргсинтез ТУ 2423-159-00203335-2004. При использовании моноэтаноламина ТУ 2423-159-00203335-2004 цвет получаемых продуктов может варьироваться от бесцветного до светло-желтого.
рН регистрировали на рН-метре Hanna HI2210-02. Спектры ЯМР 11В зарегистрированы на высокоэффективном цифровом ЯМР-спектрометре AVANCE IITM 400 МГц, стандарт - BF3OEt2. Элементный анализ проводили на высокотемпературном анализаторе Euro ЕА3028-НТ-ОМ Eurovector S.p.A. Масс-спектры сняты на спектрометре AmaZon X «Bruker». Содержание бора определяли на эмиссионном спектрометре с индуктивной связанной плазмой iCAP 6300, Thermo Electron, США. ИК-спектры были записаны на ИК-Фурье спектрометре Tensor 37 на пластинках KBr в виде жидкой пленки.
Отсутствие растворителя позволяет получать целевой продукт с высоким выходом без дополнительных операций выделения и очистки, что делает способ простым и более экономичным. В качестве исходных соединении для синтеза могут быть использованы промышленно доступные регенты. Отсутствие воды как растворителя способствует образованию борноэфирной связи.
Разделение получаемых вышеописанным способом соединений не требуется, поскольку как борэтаноламин, так и образующаяся смесь соединений, обладают антимикробной активностью, сведения о наличии которой ранее не описаны.
Изобретение иллюстрируется примерами получения заявляемых средств и исследованиями их антибактериальной и антигрибковой активности.
Пример 1.
В реактор, снабженный холодильником для отгона конденсата паров воды и мерным водосборным коллектором, объемом 300 л приливают 100 кг (1,63 кмоль) моноэтаноламина и нагревают до температуры 45-50°С. После достижения температуры порциями при перемешивании добавляют 102 кг (1,63 кмоль) борной кислоты. Далее температуру реакционной смеси доводят до 85°С и перемешивают при такой температуре в течение 4 часов. Получают средство 1 в виде бесцветной прозрачной слабовязкой жидкости с выходом 170 кг (98,3%). рН (10% р-ра в Н2О) = 10,1. Масс-спектр (m/z) 102,5. ИК спектр (жидкая пленка, ν, см-1): 3192 (ОН); 2892, 1401 (СН2); 1582 (NH3 +); 1009 (СО). Спектр ЯМР 11В (400 МГц, H2O) δ=4,79. Элементный анализ, найдено (%): С 22.9; Н 8; N 13,4; В 10,3.
Пример 2.
Пример 2 осуществляют в условиях примера 1, однако в реакционную смесь добавляют 111,4 кг (1,8 кмоль) борной кислоты. Получают средство 2 в виде бесцветной прозрачной слабовязкой жидкости с выходом 179 кг (98,4%). рН (10% р-ра в H2O) = 10. Масс-спектр (m/z) 102,5; 279,2; 329,1. ИК спектр (жидкая пленка, ν, см-1): 3232 (ОН); 2890, 1408 (СН2); 1588 (NH3 +); 1023 (СО). Спектр ЯМР 11В (400 МГц, H2O) δ=4,73. Элементный анализ, найдено (%): С 22,6; Н 7,8; N 12,6; В 10,7.
Пример 3.
Пример 3 осуществляют в условиях примера 1, однако борной кислоты в реакционную смесь добавляют 131,6 кг (2,12 кмоль). Получают средство 3 в виде бесцветной прозрачной вязкой жидкости с выходом 200 кг г (98,5%). рН (10% р-ра в H2O) = 9,3. Масс-спектр (m/z) 102,5; 279,2; 329,1. ИК спектр (жидкая пленка, ν, см-1): 3184 (ОН); 2896, 1411 (СН2); 1574 (NH3 +); 1030 (СО). Спектр ЯМР 11В (400 МГц, H2O) δ=4,78. Элементный анализ, найдено (%): С 19,6; Н 7,4; N 11,3; В 11,4.
Пример 4.
Пример 4 осуществляют в условиях примера 1, однако борной кислоты в реакционную смесь добавляют 151,8 кг (2,45 кмоль). Получают средство 4 в виде бесцветной светло-желтой прозрачной вязкой жидкости с выходом 220 кг (98,9%). рН (10% р-ра в H2O) = 8,9. Масс-спектр (m/z) 102,5; 279,2; 329,1. ИК спектр (жидкая пленка, ν, см-1): 3201 (ОН); 2896, 1404 (СН2); 1598 (NH3 +); 1016 (СО). Спектр ЯМР 11В (400 МГц, H2O) δ=4,78. Элементный анализ, найдено (%): С 17,7; Н 7,1; N 10,3; В 11,9.
Пример 5.
Пример 5 осуществляют в условиях примера 1, однако борной кислоты в реакционную смесь добавляют 172,1 кг (2,78 кмоль). Получают средство 5 в виде бесцветной вязкой жидкости с выходом 240 кг (99,1%). рН (10% р-ра в H2O) = 8,9. Масс-спектр (m/z) 102,5; 279,2; 329,1. ИК спектр (жидкая пленка, ν, см-1): 3183 (ОН); 2894, 1405 (СН2); 1604 (NH3 +); 1011 (СО). Спектр ЯМР 11В (400 МГц, H2O) δ=4,76. Элементный анализ, найдено (%): С 16,2; Н 6,9; N 9,4; В 12,4.
Пример 6.
Пример 6 осуществляют в условиях примера 1, однако борной кислоты в реакционную смесь добавляют 202,5 кг (3,27 кмоль). Получают средство 6 в виде светло-желтой прозрачной густой жидкости с выходом 270 кг (98,9%). рН (10% р-ра в H2O) = 6,4. Масс-спектр (m/z) 279,2; 329,1. ИК спектр (жидкая пленка, ν, см-1): 3197 (ОН); 2896, 1411 (СН2); 1615 (NH3 +); 1013 (СО). Спектр ЯМР 11В (400 МГц, H2O) δ=4,72. Элементный анализ, найдено (%): С 14,4; Н 6,6; N 8,4; В 12,9.
Пример 7.
Пример 7 осуществляют в условиях примера 1, однако борную кислоту в реактор вносят без предварительного подогрева моноэтаноламина. Получают средство 1 с выходом 167 кг (97,3%).
Пример 8.
Пример 8 осуществляют в условиях примера 1, однако после добавления борной кислоты борную кислоту в реактор синтез проводят при 100°С и перемешивают в течение 2 часов. Получают средство 1 с выходом 166,5 кг (97%).
Пример 9.
Пример 9 осуществляют в условиях примера 1, однако после добавления борной кислоты синтез проводят при 110°С и перемешивают в течение 1,5 часов. Получают средство 1 с выходом 168 кг (97,8%).
Приведенные примеры 1, 7-9 иллюстрируют, что внесение борной кислоты в реактор без предварительного подогрева моноэтаноламина, равно, как и уменьшение времени синтеза приводит к незначительному снижению выхода целевого продукта, который в любом случае не снижается ниже 97%, при этом увеличение температуры способствует увеличению выхода продукта даже при значительном уменьшении времени реакции.
Антимикробная активность.
Антимикробную активность борорганических производных моноэтаноламина определяли методом серийных разведений в бульоне Мюллера Хинтона для бактерий (CLSI. Methods for Dilution Antimicrobial Susceptibility Tests for Bacteria That Grow Aerobically. In 11th ed. Wayne, Pennsylvania, USA, 2018; pp. 112) и в среде Сабуро для грибов (NCCLS. Reference Method for Broth Dilution Antifungal Susceptibility Testing of Yeasts. In Approved Standard-Second Edition. Wayne, Pennsylvania, USA, 2002; pp. 31). Использованы следующие тест-культуры из Всероссийской коллекции микроорганизмов: грамположительная бактерия Staphylococcus aureus АТСС 6538P FDA 209P, грамотрицательнаярия Escherichia coli ATCC 25922, и грибы Aspergillus niger BKMF-1119 и Candida albicans ATCC 10231. Концентрация микроорганизмов в опытных пробирках составляла 3,0×105 КОЕ / мл. Опытные культуры бактерий инкубировали при 37°С в течение 7 суток, грибные штаммы выдерживали при 25°С в течение 14 суток. Эксперимент повторяли три раза. Результаты минимальной ингибирующей концентрации (МИК) регистрировали путем оценки роста микроорганизмов («-» - рост микроорганизмов не наблюдается, «+» наблюдается рост микроорганизмов).
Сведения об антимикробной активности борорганических производных моноэтаноламина в сравнении с препаратами контроля - борной кислотой (ХЧ производства Eti Maden 
Genel 
), и хлоргексидином (Регистрационное удостоверение ЛС-001919 ООО «РОСБИО») представлены в таблице 2.
Эти данные показывают, что все представленные в таблице 2 средства проявляют бактериостатическую и фунгистатическую активность (останавливают рост микроорганизмов), и по активности превосходят борную кислоту, и не уступают, а в большинстве случаев превосходят хлоргексидин.
Так, МИК заявляемых средств в отношении бактерий Staphylococcus aureus и Escherichia coli составляет 0,001-0,01%, в то время как МИК борной кислоты - 0,5%, хлоргексидина - 0,01% и 0,1% соответственно.
МИК заявляемых средств в отношении грибов варьируется 0,5% (для обоих видов) для соединения, полученного по примеру 1 до 0,001% (в отношении Aspergillus niger) и 0,01% (в отношении Candida albicans) для соединения, полученного по примеру 6; МИК борной кислоты составляет 0,5%, хлоргексидина - 0,1% для каждого вида грибов.
Данные таблицы 2 свидетельствуют, что несмотря на то, что борная кислота обладает менее выраженным антимикробным действием по сравнению с предлагаемыми средствами, антимикробная активность усиливается для средств, полученных с большим избытком борной кислоты, - для средства, полученного по примеру 6, МИК в отношении всех исследованных микроорганизмов, кроме Candida albicans, составляет 0,001% (в отношении Candida albicans - 0,01%), для средства, полученного по примеру 1, МИК в отношении бактерий 0,1%, в отношении грибов -0,5%.
Полученные соединения обладают также бактерицидной и фунгицидной активностью по отношению к микроорганизмам. Бактерицидную активность соединений оценивают по МБК - минимальной бактерицидной концентрации (Barry A.L., Craig W.A., Nadler Н., et al. Methods for determining bactericidal activity of antimicrobial agents: approved guideline / Clinical and Laboratory Standards Institute - 1999. - V. 26). Для определения МБК выполняют те же операции, что и при определении МИК в жидкой среде. Аналогично оценивают минимальную фунгицидную концентрацию (МФК). Результаты продемонстрированы для средства, полученного по примеру 6. После проведения эксперимента по исследованию МИК из каждой лунки отбирали ал и квоты (10 микролитров) суспензии с культивированными микроорганизмами и растворами средства бисследуемых концентраций (0,0001-1%) и высеивали на соответствующую для бактерий и грибов питательную среду. Опытные культуры бактерий инкубировали при 37°С в течение 7 суток, грибные штаммы выдерживали при 25°С в течение 14 суток. Эксперимент повторяли три раза. Результаты минимальных бактерицидной и фунгицидной концентраций (МБК/МФК) регистрировали путем оценки роста микроорганизмов. Так для Staphylococcus aureus и Escherichia coli МБК составили 0,001% и 0,01% соответственно, для Aspergillus niger и Candida albicans МФК составили 0,01% и 0,1% соответственно.
При этом токсичность заявляемых борорганических производных моноэтаноламина очень низка, например, токсичность 50%-ного водного раствора средства, полученного по примеру 4, составляет:
средняя смертельная доза при нанесении на кожу (LD 50) - более 2100 мг/кг, крысы;
острая ингаляционная токсичность (LC 50) - 1450 мг/м3, мыши;
острая пероральная токсичность (LD 50) - более 8700 мг/кг, мыши.
Остальные средства имеют подобную токсичность.
Таким образом, предложены расширяющие арсенал известных биоцидов новые средства, которые в связи с установленной их антибактериальной и антигрибковой активностью и одновременно низкой токсичностью представляют интерес как действующее вещество нового антисептического и дезинфицирующего препарата.
Предложен простой и экономичный способ их получения с высоким выходом (97,0-99,1%) целевых продуктов.
Claims (4)
1. Способ получения борорганического производного моноэтаноламина взаимодействием моноэтаноламина с борной кислотой при мольном соотношении 1:1-2 при температуре 80-110°С, где моноэтаноламин перед добавлением борной кислоты нагревают до температуры 45-50°С.
2. Способ получения борорганического производного моноэтаноламина по п. 1, отличающийся тем, что при взаимодействии моноэтаноламина с борной кислотой при мольном соотношении 1:1 получают борэтаноламин.
3. Способ получения борорганического производного моноэтаноламина по п. 1, отличающийся тем, что борную кислоту к моноэтаноламину добавляют порционно.
4. Борорганическое производное моноэтаноламина, получаемое взаимодействием моноэтаноламина с борной кислотой при мольном соотношении от 1:2 до менее 1:1 при температуре 80-110°С, где моноэтаноламин перед добавлением борной кислоты нагревают до температуры 45-50°С, в качестве антимикробного и противогрибкового средства.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2020118610A RU2748418C1 (ru) | 2020-05-27 | 2020-05-27 | Борорганические производные моноэтаноламина, обладающие антимикробной активностью |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2020118610A RU2748418C1 (ru) | 2020-05-27 | 2020-05-27 | Борорганические производные моноэтаноламина, обладающие антимикробной активностью |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2748418C1 true RU2748418C1 (ru) | 2021-05-25 |
Family
ID=76034010
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2020118610A RU2748418C1 (ru) | 2020-05-27 | 2020-05-27 | Борорганические производные моноэтаноламина, обладающие антимикробной активностью |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2748418C1 (ru) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2788552C1 (ru) * | 2021-10-19 | 2023-01-23 | Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Чувашский государственный педагогический университет им. И.Я. Яковлева" | Бактерицидная присадка к смазочно-охлаждающим жидкостям для механической обработки металлов |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4332609A (en) * | 1981-03-05 | 1982-06-01 | Standard Oil Company (Indiana) | Fertilizing plants with polyborates |
-
2020
- 2020-05-27 RU RU2020118610A patent/RU2748418C1/ru active
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4332609A (en) * | 1981-03-05 | 1982-06-01 | Standard Oil Company (Indiana) | Fertilizing plants with polyborates |
Non-Patent Citations (4)
| Title |
|---|
| Bessarabov V. et al. Development of a decontamination system for decomposing N-(phosphonomethyl)glycine. Eastern-European Journal of Enterprise Technologies, 2019, 3/6 (99), 6-13. * |
| Watanabe, S. et al. Characteristic properties of cutting fluid additives derived from the products of boric acid and various aminoalcohols. Journal of Materials Science Letters, 1996, 15(13), 1111-1114. * |
| Watanabe, S. et al. Characteristic properties of cutting fluid additives derived from the products of boric acid and various aminoalcohols. Journal of Materials Science Letters, 1996, 15(13), 1111-1114. Bessarabov V. et al. Development of a decontamination system for decomposing N-(phosphonomethyl)glycine. Eastern-European Journal of Enterprise Technologies, 2019, 3/6 (99), 6-13. * |
| Основы микробиологии и иммунологии. Учебник для медицинских училищ и колледжей/ под редакцией академика РАН В.В. Зверева. М.: "ГЕОТАР-Медиа", 2018. Могильный Н.Г. Скрининг и разработка новых антимикробных препаратов: автореф. дисс.канд.ветерен.наук (06.02.03)/Могильный Николай Геннадьевич - Красноярск, 2012. Москвичев Ю.А. и др. Теоретические основы химической технологии: Учебное пособие. 2-е изд., испр. - СПб.: Издательство "Лань", 2016. * |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2788552C1 (ru) * | 2021-10-19 | 2023-01-23 | Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Чувашский государственный педагогический университет им. И.Я. Яковлева" | Бактерицидная присадка к смазочно-охлаждающим жидкостям для механической обработки металлов |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP3098253B1 (en) | Broad spectrum antimicrobial agent | |
| US8900625B2 (en) | Antimicrobial compounds and methods of use | |
| JPS5944283B2 (ja) | 新規殺微生物ならびに殺藻剤 | |
| RU2748418C1 (ru) | Борорганические производные моноэтаноламина, обладающие антимикробной активностью | |
| RU2443684C1 (ru) | Разветвленные олигомеры на основе производного гуанидина и содержащее их дезинфицирующее средство | |
| JP2000509065A (ja) | 殺菌塩 | |
| Łęgosz et al. | Quaternary ammonium nonanoate-based ionic liquids as chemicals for crop protection | |
| RU2443705C1 (ru) | Средство, обладающее антибактериальной активностью | |
| RU2452730C1 (ru) | Комплексы мейзенгеймера, обладающие бактерицидной и фунгицидной активностью | |
| JPH01233264A (ja) | ハロゲン化グリセリンから誘導される新規第四級アンモニウム塩およびそれを有効成分とする殺菌剤 | |
| Ismailova et al. | Synthesis and properties of chiral dialkylaminomethoxy derivatives of L-(-)-menthol | |
| RU2640816C2 (ru) | Применение ароматических азометинов с высшими алкильными заместителями в качестве средства, обладающего бактерицидной и фунгицидной активностью | |
| RU2536404C2 (ru) | Способ получения [n,n'-бис(диметиламинометил)-тиомочевинощавелевокислый]сульфат меди пентагидрата в качестве средства для борьбы с почвенной и поверхностно-семенной инфекцией | |
| RU2255935C2 (ru) | 5,7-дизамещенный-4,6-динитробензофуроксан общей формулы c6n4o6(r1)2, обладающий акарицидной и бактерицидной активностью | |
| RU2541532C2 (ru) | Ди-[4-(диметиламинометилсульфанил)-фениловый] эфир щавелевокислый - водорастворимое средство для борьбы с почвенной и поверхностно-семенной инфекцией | |
| RU2793332C2 (ru) | Дезинфицирующее средство на основе четвертичного аммониевого соединения "изобак" | |
| RU2465279C1 (ru) | Стабильные радикалы, обладающие бактерицидной и фунгицидной активностью | |
| Oloyede et al. | Spectroscopic Properties and Antimicrobial Activity of Synthesized Mannich Bases: 1-phenylaminomethyl-naphthalen-2-ol and (2-[2-hydroxy ethyl) amino] methyl) phenyl) Phenyl Peroxyanhydride | |
| RU2653597C1 (ru) | Способ получения N-бензил [1-(додециноиламино)-3-(диметиламино)]пропана аммоний хлорида моногидрата | |
| RU2541535C2 (ru) | Способ получения ди-{ 4-[(тетрагидро-4н-1,4-оксазин-4-ил)-метилсульфанил]-фенилового} эфира щавелевокислого - водорастворимого средства с фунгицидной активностью | |
| RU2174510C2 (ru) | Гидрохлориды замещенных ацетиленовых аминоспиртов - активные и низкотоксичные антагонисты галоперидола | |
| RU2538601C2 (ru) | Способ получения [n-(трет-бутилсульфанилметил)-бензиланилин щавелевокислый] сульфата меди пентагидрата и его применение в качестве водорастворимого средства для борьбы с почвенной и поверхностно-семенной инфекцией | |
| RU2365596C1 (ru) | Сополимеры диаллиламинофосфониевых солей с диоксидом серы, проявляющие антимикробную активность | |
| RU2474584C1 (ru) | Дицитратоборат гуанидиния, проявляющий антимикробные свойства | |
| Syamala et al. | INVITRO ANTI-MICROBIAL SCREENING OF NOVEL SCHIFF BASES |