RU2655921C2 - Замещенные полициклические пиразольные ингибиторы киназной активности и их применение - Google Patents
Замещенные полициклические пиразольные ингибиторы киназной активности и их применение Download PDFInfo
- Publication number
- RU2655921C2 RU2655921C2 RU2015133528A RU2015133528A RU2655921C2 RU 2655921 C2 RU2655921 C2 RU 2655921C2 RU 2015133528 A RU2015133528 A RU 2015133528A RU 2015133528 A RU2015133528 A RU 2015133528A RU 2655921 C2 RU2655921 C2 RU 2655921C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- methyl
- phenyl
- pyrazolecarboxamide
- amino
- arh
- Prior art date
Links
- 230000000694 effects Effects 0.000 title claims abstract description 30
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 title claims description 49
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 title claims description 49
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 title description 35
- NOIXNOMHHWGUTG-UHFFFAOYSA-N 2-[[4-[4-pyridin-4-yl-1-(2,2,2-trifluoroethyl)pyrazol-3-yl]phenoxy]methyl]quinoline Chemical compound C=1C=C(OCC=2N=C3C=CC=CC3=CC=2)C=CC=1C1=NN(CC(F)(F)F)C=C1C1=CC=NC=C1 NOIXNOMHHWGUTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- 125000003367 polycyclic group Chemical group 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 220
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 36
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims abstract description 9
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 8
- -1 methylpiperazinyl Chemical group 0.000 claims description 53
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 43
- 108010024986 Cyclin-Dependent Kinase 2 Proteins 0.000 claims description 39
- UDVJBRYBBSVDDS-UHFFFAOYSA-N n-[4-[(4-methylpiperazin-1-yl)methyl]phenyl]-4-(thieno[2,3-d]pyrimidin-4-ylamino)-1h-pyrazole-5-carboxamide Chemical compound C1CN(C)CCN1CC(C=C1)=CC=C1NC(=O)C1=C(NC=2C=3C=CSC=3N=CN=2)C=NN1 UDVJBRYBBSVDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 39
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 38
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 30
- LSBSKYDBOANOQN-UHFFFAOYSA-N n-[4-[(4-methylpiperazin-1-yl)methyl]phenyl]-4-(thieno[3,2-c]pyridin-4-ylamino)-1h-pyrazole-5-carboxamide Chemical compound C1CN(C)CCN1CC(C=C1)=CC=C1NC(=O)C1=C(NC=2C=3C=CSC=3C=CN=2)C=NN1 LSBSKYDBOANOQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 28
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 26
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 24
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims description 24
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 24
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 24
- 102000001253 Protein Kinase Human genes 0.000 claims description 23
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 23
- 108060006633 protein kinase Proteins 0.000 claims description 23
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 20
- 102100020718 Receptor-type tyrosine-protein kinase FLT3 Human genes 0.000 claims description 16
- 102100033177 Vascular endothelial growth factor receptor 2 Human genes 0.000 claims description 15
- 101000932478 Homo sapiens Receptor-type tyrosine-protein kinase FLT3 Proteins 0.000 claims description 13
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 claims description 12
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 claims description 12
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 claims description 12
- 125000001183 hydrocarbyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 12
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- WTKYHVUVQSLNBW-UHFFFAOYSA-N n-[4-(morpholin-4-ylmethyl)phenyl]-4-(thieno[2,3-d]pyrimidin-4-ylamino)-1h-pyrazole-5-carboxamide Chemical compound N1N=CC(NC=2C=3C=CSC=3N=CN=2)=C1C(=O)NC(C=C1)=CC=C1CN1CCOCC1 WTKYHVUVQSLNBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 11
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 claims description 11
- 108091008605 VEGF receptors Proteins 0.000 claims description 10
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 102000038625 CMGCs Human genes 0.000 claims description 9
- 108091007913 CMGCs Proteins 0.000 claims description 9
- 108010053099 Vascular Endothelial Growth Factor Receptor-2 Proteins 0.000 claims description 9
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 claims description 8
- 208000014018 liver neoplasm Diseases 0.000 claims description 8
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 8
- NKLUCXQSZGLDKG-UHFFFAOYSA-N 4-(furo[2,3-b]pyridin-4-ylamino)-n-[4-(morpholin-4-ylmethyl)phenyl]-1h-pyrazole-5-carboxamide Chemical compound N1N=CC(NC=2C=3C=COC=3N=CC=2)=C1C(=O)NC(C=C1)=CC=C1CN1CCOCC1 NKLUCXQSZGLDKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- PYIKTWCBYRUHAD-UHFFFAOYSA-N 4-(furo[2,3-b]pyridin-4-ylamino)-n-[4-[(4-methylpiperazin-1-yl)methyl]phenyl]-1h-pyrazole-5-carboxamide Chemical compound C1CN(C)CCN1CC(C=C1)=CC=C1NC(=O)C1=C(NC=2C=3C=COC=3N=CC=2)C=NN1 PYIKTWCBYRUHAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- SOBGDMLKYPMVPX-UHFFFAOYSA-N 4-(furo[2,3-c]pyridin-7-ylamino)-n-[4-(morpholin-4-ylmethyl)phenyl]-1h-pyrazole-5-carboxamide Chemical compound N1N=CC(NC=2C=3OC=CC=3C=CN=2)=C1C(=O)NC(C=C1)=CC=C1CN1CCOCC1 SOBGDMLKYPMVPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- PMNIDNCEDVEKHG-UHFFFAOYSA-N 4-(furo[2,3-c]pyridin-7-ylamino)-n-[4-[(4-methylpiperazin-1-yl)methyl]phenyl]-1h-pyrazole-5-carboxamide Chemical compound C1CN(C)CCN1CC(C=C1)=CC=C1NC(=O)C1=C(NC=2C=3OC=CC=3C=CN=2)C=NN1 PMNIDNCEDVEKHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- UYBRTUIWJAVOTP-UHFFFAOYSA-N 4-(furo[2,3-d]pyrimidin-4-ylamino)-n-[4-(morpholin-4-ylmethyl)phenyl]-1h-pyrazole-5-carboxamide Chemical compound N1N=CC(NC=2C=3C=COC=3N=CN=2)=C1C(=O)NC(C=C1)=CC=C1CN1CCOCC1 UYBRTUIWJAVOTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- OVSVIUOGHPWXNH-UHFFFAOYSA-N 4-(furo[2,3-d]pyrimidin-4-ylamino)-n-[4-[(4-methylpiperazin-1-yl)methyl]phenyl]-1h-pyrazole-5-carboxamide Chemical compound C1CN(C)CCN1CC(C=C1)=CC=C1NC(=O)C1=C(NC=2C=3C=COC=3N=CN=2)C=NN1 OVSVIUOGHPWXNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- MTYGIXJBLNEVME-UHFFFAOYSA-N 4-(furo[3,2-b]pyridin-7-ylamino)-n-[4-(morpholin-4-ylmethyl)phenyl]-1h-pyrazole-5-carboxamide Chemical compound N1N=CC(NC=2C=3OC=CC=3N=CC=2)=C1C(=O)NC(C=C1)=CC=C1CN1CCOCC1 MTYGIXJBLNEVME-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- OKJJAJYHMXRAMF-UHFFFAOYSA-N 4-(furo[3,2-b]pyridin-7-ylamino)-n-[4-[(4-methylpiperazin-1-yl)methyl]phenyl]-1h-pyrazole-5-carboxamide Chemical compound C1CN(C)CCN1CC(C=C1)=CC=C1NC(=O)C1=C(NC=2C=3OC=CC=3N=CC=2)C=NN1 OKJJAJYHMXRAMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- TYOROADJSHFJOE-UHFFFAOYSA-N 4-(furo[3,2-c]pyridin-4-ylamino)-N-[4-(morpholin-4-ylmethyl)phenyl]-1H-pyrazole-5-carboxamide Chemical compound O1C=CC=2C(=NC=CC21)NC=2C(=NNC2)C(=O)NC2=CC=C(C=C2)CN2CCOCC2 TYOROADJSHFJOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- FVUVXSSVTTZEOG-UHFFFAOYSA-N 4-(furo[3,2-c]pyridin-4-ylamino)-N-[4-[(4-methylpiperazin-1-yl)methyl]phenyl]-1H-pyrazole-5-carboxamide Chemical compound O1C=CC=2C(=NC=CC=21)NC=1C(=NNC=1)C(=O)NC1=CC=C(C=C1)CN1CCN(CC1)C FVUVXSSVTTZEOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- WPTMAMVOWCQNMB-UHFFFAOYSA-N 4-(furo[3,2-d]pyrimidin-4-ylamino)-n-[4-(morpholin-4-ylmethyl)phenyl]-1h-pyrazole-5-carboxamide Chemical compound N1N=CC(NC=2C=3OC=CC=3N=CN=2)=C1C(=O)NC(C=C1)=CC=C1CN1CCOCC1 WPTMAMVOWCQNMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 201000003793 Myelodysplastic syndrome Diseases 0.000 claims description 7
- KFNFNHQANJIDNA-UHFFFAOYSA-N N-[4-(morpholin-4-ylmethyl)phenyl]-4-(thieno[2,3-c]pyridin-7-ylamino)-1H-pyrazole-5-carboxamide Chemical compound S1C=CC=2C1=C(N=CC2)NC=2C(=NNC2)C(=O)NC2=CC=C(C=C2)CN2CCOCC2 KFNFNHQANJIDNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- HICTVLBMEGYWJJ-UHFFFAOYSA-N N-[4-[(4-methylpiperazin-1-yl)methyl]phenyl]-4-(thieno[2,3-c]pyridin-7-ylamino)-1H-pyrazole-5-carboxamide Chemical compound S1C=CC=2C1=C(N=CC2)NC=2C(=NNC2)C(=O)NC2=CC=C(C=C2)CN2CCN(CC2)C HICTVLBMEGYWJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 7
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 201000007270 liver cancer Diseases 0.000 claims description 7
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- INNWFXFOZKRNHO-UHFFFAOYSA-N n-[4-(morpholin-4-ylmethyl)phenyl]-4-(thieno[3,2-c]pyridin-4-ylamino)-1h-pyrazole-5-carboxamide Chemical compound N1N=CC(NC=2C=3C=CSC=3C=CN=2)=C1C(=O)NC(C=C1)=CC=C1CN1CCOCC1 INNWFXFOZKRNHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- MQQJPZHXGJGMDE-UHFFFAOYSA-N n-[4-(morpholin-4-ylmethyl)phenyl]-4-(thieno[3,2-d]pyrimidin-4-ylamino)-1h-pyrazole-5-carboxamide Chemical compound N1N=CC(NC=2C=3SC=CC=3N=CN=2)=C1C(=O)NC(C=C1)=CC=C1CN1CCOCC1 MQQJPZHXGJGMDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- NPLHHQHEODJUBY-UHFFFAOYSA-N n-[4-[(4-methylpiperazin-1-yl)methyl]phenyl]-4-(thieno[3,2-d]pyrimidin-4-ylamino)-1h-pyrazole-5-carboxamide Chemical compound C1CN(C)CCN1CC(C=C1)=CC=C1NC(=O)C1=C(NC=2C=3SC=CC=3N=CN=2)C=NN1 NPLHHQHEODJUBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- IWICUSXVASNZAL-UHFFFAOYSA-N 2-methylthieno[3,2-d]pyrimidine Chemical compound CC1=NC=C2SC=CC2=N1 IWICUSXVASNZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 claims description 6
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 claims description 6
- 208000001333 Colorectal Neoplasms Diseases 0.000 claims description 6
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 6
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 6
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 206010019196 Head injury Diseases 0.000 claims description 5
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 claims description 5
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 claims description 5
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 claims description 5
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 claims description 5
- 208000000461 Esophageal Neoplasms Diseases 0.000 claims description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 claims description 4
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 claims description 4
- 208000026072 Motor neurone disease Diseases 0.000 claims description 4
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 claims description 4
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 claims description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 claims description 4
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N Pyruvic acid Chemical compound CC(=O)C(O)=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 claims description 4
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 claims description 4
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 claims description 4
- 208000005264 motor neuron disease Diseases 0.000 claims description 4
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 claims description 4
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 208000000453 Skin Neoplasms Diseases 0.000 claims description 3
- 208000024770 Thyroid neoplasm Diseases 0.000 claims description 3
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 claims description 3
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 claims description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 208000002154 non-small cell lung carcinoma Diseases 0.000 claims description 3
- 201000000849 skin cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 201000002510 thyroid cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 208000029729 tumor suppressor gene on chromosome 11 Diseases 0.000 claims description 3
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 claims description 2
- WLJVXDMOQOGPHL-PPJXEINESA-N 2-phenylacetic acid Chemical compound O[14C](=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-PPJXEINESA-N 0.000 claims description 2
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 206010000830 Acute leukaemia Diseases 0.000 claims description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 claims description 2
- 206010017993 Gastrointestinal neoplasms Diseases 0.000 claims description 2
- 208000008839 Kidney Neoplasms Diseases 0.000 claims description 2
- 206010027406 Mesothelioma Diseases 0.000 claims description 2
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 206010038389 Renal cancer Diseases 0.000 claims description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims description 2
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 claims description 2
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 2
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 claims description 2
- 229960002598 fumaric acid Drugs 0.000 claims description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 2
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 claims description 2
- 201000010982 kidney cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 claims description 2
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 claims description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 claims description 2
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 claims description 2
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 claims description 2
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 claims description 2
- PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1-sulfonic acid Chemical compound C1=CC=C2C(S(=O)(=O)O)=CC=CC2=C1 PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960004838 phosphoric acid Drugs 0.000 claims description 2
- 229940107700 pyruvic acid Drugs 0.000 claims description 2
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 claims description 2
- 229940032330 sulfuric acid Drugs 0.000 claims description 2
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 claims description 2
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 claims description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 4
- 102000015792 Cyclin-Dependent Kinase 2 Human genes 0.000 claims 3
- 208000017897 Carcinoma of esophagus Diseases 0.000 claims 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 claims 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 abstract description 7
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 6
- 239000003909 protein kinase inhibitor Substances 0.000 abstract description 5
- 229940045988 antineoplastic drug protein kinase inhibitors Drugs 0.000 abstract description 4
- YMJUNOJQGXWLQK-UHFFFAOYSA-N 1-aminopyrazole-3-carboxamide Chemical class NC(=O)C=1C=CN(N)N=1 YMJUNOJQGXWLQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 3
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 3
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 58
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 56
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 56
- WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N Pyrazole Chemical compound C=1C=NNC=1 WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 52
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 51
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 48
- 108091007914 CDKs Proteins 0.000 description 44
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 39
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 39
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 37
- 102100036239 Cyclin-dependent kinase 2 Human genes 0.000 description 36
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 description 35
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 34
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 34
- 150000001356 alkyl thiols Chemical class 0.000 description 31
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 description 31
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 30
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 description 29
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- PGDXMTKTBDTPEA-UHFFFAOYSA-N 4-amino-1-phenylpyrazole-3-carboxamide Chemical compound C1=C(N)C(C(=O)N)=NN1C1=CC=CC=C1 PGDXMTKTBDTPEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- DJQUHVQRGHPWHU-UHFFFAOYSA-N 4-amino-n-[4-(morpholin-4-ylmethyl)phenyl]-1h-pyrazole-5-carboxamide Chemical compound C1=NNC(C(=O)NC=2C=CC(CN3CCOCC3)=CC=2)=C1N DJQUHVQRGHPWHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 238000000034 method Methods 0.000 description 26
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 25
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 24
- 230000022131 cell cycle Effects 0.000 description 24
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 24
- 108010014905 Glycogen Synthase Kinase 3 Proteins 0.000 description 23
- 102000002254 Glycogen Synthase Kinase 3 Human genes 0.000 description 23
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 21
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 20
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 20
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 20
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 18
- 102000043136 MAP kinase family Human genes 0.000 description 17
- 108091054455 MAP kinase family Proteins 0.000 description 17
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 17
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 16
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 16
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 16
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 16
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 16
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 16
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 15
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 14
- ZKHQWZAMYRWXGA-UHFFFAOYSA-N Adenosine triphosphate Natural products C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1C1OC(COP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O)C(O)C1O ZKHQWZAMYRWXGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 13
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 13
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 13
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 102000004022 Protein-Tyrosine Kinases Human genes 0.000 description 12
- 108090000412 Protein-Tyrosine Kinases Proteins 0.000 description 12
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 12
- KBPLFHHGFOOTCA-UHFFFAOYSA-N caprylic alcohol Natural products CCCCCCCCO KBPLFHHGFOOTCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- ZKHQWZAMYRWXGA-KQYNXXCUSA-J ATP(4-) Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP([O-])(=O)OP([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O)[C@@H](O)[C@H]1O ZKHQWZAMYRWXGA-KQYNXXCUSA-J 0.000 description 11
- 102000003989 Aurora kinases Human genes 0.000 description 11
- 108090000433 Aurora kinases Proteins 0.000 description 11
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 11
- 102100032857 Cyclin-dependent kinase 1 Human genes 0.000 description 10
- 101710106279 Cyclin-dependent kinase 1 Proteins 0.000 description 10
- 102000003903 Cyclin-dependent kinases Human genes 0.000 description 10
- 108090000266 Cyclin-dependent kinases Proteins 0.000 description 10
- 101000950687 Homo sapiens Mitogen-activated protein kinase 7 Proteins 0.000 description 10
- 102100037805 Mitogen-activated protein kinase 7 Human genes 0.000 description 10
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 10
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 10
- 238000011161 development Methods 0.000 description 10
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 10
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 10
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 10
- 108010025464 Cyclin-Dependent Kinase 4 Proteins 0.000 description 9
- 108010025454 Cyclin-Dependent Kinase 5 Proteins 0.000 description 9
- 102100036252 Cyclin-dependent kinase 4 Human genes 0.000 description 9
- 102100026805 Cyclin-dependent-like kinase 5 Human genes 0.000 description 9
- 102000015617 Janus Kinases Human genes 0.000 description 9
- 108010024121 Janus Kinases Proteins 0.000 description 9
- 239000005441 aurora Substances 0.000 description 9
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 9
- 108010058546 Cyclin D1 Proteins 0.000 description 8
- 108010025468 Cyclin-Dependent Kinase 6 Proteins 0.000 description 8
- 102100026804 Cyclin-dependent kinase 6 Human genes 0.000 description 8
- 102100024165 G1/S-specific cyclin-D1 Human genes 0.000 description 8
- 101000976899 Homo sapiens Mitogen-activated protein kinase 15 Proteins 0.000 description 8
- 101000851018 Homo sapiens Vascular endothelial growth factor receptor 1 Proteins 0.000 description 8
- 102100023483 Mitogen-activated protein kinase 15 Human genes 0.000 description 8
- 230000018199 S phase Effects 0.000 description 8
- 102000009484 Vascular Endothelial Growth Factor Receptors Human genes 0.000 description 8
- 102100033178 Vascular endothelial growth factor receptor 1 Human genes 0.000 description 8
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 8
- 230000024245 cell differentiation Effects 0.000 description 8
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 8
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 8
- 230000011278 mitosis Effects 0.000 description 8
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 8
- 230000008054 signal transmission Effects 0.000 description 8
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 8
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 8
- 229940124676 vascular endothelial growth factor receptor Drugs 0.000 description 8
- 102000003909 Cyclin E Human genes 0.000 description 7
- 108090000257 Cyclin E Proteins 0.000 description 7
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 7
- 108010055717 JNK Mitogen-Activated Protein Kinases Proteins 0.000 description 7
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 7
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 7
- 102100033179 Vascular endothelial growth factor receptor 3 Human genes 0.000 description 7
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 7
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 7
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 7
- 229940043355 kinase inhibitor Drugs 0.000 description 7
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 7
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 7
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 7
- 230000008569 process Effects 0.000 description 7
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 7
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 7
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 7
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 7
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 7
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 7
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 7
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 102000016736 Cyclin Human genes 0.000 description 6
- 108050006400 Cyclin Proteins 0.000 description 6
- 108010068192 Cyclin A Proteins 0.000 description 6
- 102100025191 Cyclin-A2 Human genes 0.000 description 6
- 102100026810 Cyclin-dependent kinase 7 Human genes 0.000 description 6
- 102100024457 Cyclin-dependent kinase 9 Human genes 0.000 description 6
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 6
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 6
- 102000001301 EGF receptor Human genes 0.000 description 6
- 108060006698 EGF receptor Proteins 0.000 description 6
- 101000911952 Homo sapiens Cyclin-dependent kinase 7 Proteins 0.000 description 6
- 101000980930 Homo sapiens Cyclin-dependent kinase 9 Proteins 0.000 description 6
- 101001059454 Homo sapiens Serine/threonine-protein kinase MARK2 Proteins 0.000 description 6
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 6
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 6
- 229940124647 MEK inhibitor Drugs 0.000 description 6
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 102100024193 Mitogen-activated protein kinase 1 Human genes 0.000 description 6
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 6
- 102100028904 Serine/threonine-protein kinase MARK2 Human genes 0.000 description 6
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000013058 crude material Substances 0.000 description 6
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 6
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 6
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 6
- TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N n-Octanol Natural products CCCCCCCC TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 description 6
- 102000037979 non-receptor tyrosine kinases Human genes 0.000 description 6
- 108091008046 non-receptor tyrosine kinases Proteins 0.000 description 6
- 239000003757 phosphotransferase inhibitor Substances 0.000 description 6
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 6
- GIRILSSIEKHQDH-UHFFFAOYSA-N 4-(furo[3,2-d]pyrimidin-4-ylamino)-n-[4-[(4-methylpiperazin-1-yl)methyl]phenyl]-1h-pyrazole-5-carboxamide Chemical compound C1CN(C)CCN1CC(C=C1)=CC=C1NC(=O)C1=C(NC=2C=3OC=CC=3N=CN=2)C=NN1 GIRILSSIEKHQDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 102100033245 Cyclin-dependent kinase 16 Human genes 0.000 description 5
- 108091008794 FGF receptors Proteins 0.000 description 5
- 102000044168 Fibroblast Growth Factor Receptor Human genes 0.000 description 5
- 108091007911 GSKs Proteins 0.000 description 5
- 102000004103 Glycogen Synthase Kinases Human genes 0.000 description 5
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 5
- 102100026547 Platelet-derived growth factor receptor beta Human genes 0.000 description 5
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 5
- 230000033077 cellular process Effects 0.000 description 5
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 5
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 5
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 5
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 5
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 5
- 230000006870 function Effects 0.000 description 5
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 description 5
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 5
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 5
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 5
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 5
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 5
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 5
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 5
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 description 5
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 5
- 102000013498 tau Proteins Human genes 0.000 description 5
- 108010026424 tau Proteins Proteins 0.000 description 5
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 5
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229940121358 tyrosine kinase inhibitor Drugs 0.000 description 5
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 description 4
- KNTGXGBOYZAKTA-UHFFFAOYSA-N 4-[(4-nitrophenyl)methyl]morpholine Chemical compound C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1CN1CCOCC1 KNTGXGBOYZAKTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000031261 Acute myeloid leukaemia Diseases 0.000 description 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 4
- 108010058545 Cyclin D3 Proteins 0.000 description 4
- 102100036329 Cyclin-dependent kinase 3 Human genes 0.000 description 4
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010059866 Drug resistance Diseases 0.000 description 4
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 4
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 4
- 108010007457 Extracellular Signal-Regulated MAP Kinases Proteins 0.000 description 4
- 102100037859 G1/S-specific cyclin-D3 Human genes 0.000 description 4
- 108010051975 Glycogen Synthase Kinase 3 beta Proteins 0.000 description 4
- 102000019058 Glycogen Synthase Kinase 3 beta Human genes 0.000 description 4
- 101000944357 Homo sapiens Cyclin-dependent kinase 16 Proteins 0.000 description 4
- 101000715946 Homo sapiens Cyclin-dependent kinase 3 Proteins 0.000 description 4
- 101000692455 Homo sapiens Platelet-derived growth factor receptor beta Proteins 0.000 description 4
- 101000878540 Homo sapiens Protein-tyrosine kinase 2-beta Proteins 0.000 description 4
- 101000617830 Homo sapiens Sterol O-acyltransferase 1 Proteins 0.000 description 4
- 101000892986 Homo sapiens Tyrosine-protein kinase FRK Proteins 0.000 description 4
- 101000851007 Homo sapiens Vascular endothelial growth factor receptor 2 Proteins 0.000 description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 4
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 4
- 102100037787 Protein-tyrosine kinase 2-beta Human genes 0.000 description 4
- 102100021993 Sterol O-acyltransferase 1 Human genes 0.000 description 4
- 101000697584 Streptomyces lavendulae Streptothricin acetyltransferase Proteins 0.000 description 4
- 102100023132 Transcription factor Jun Human genes 0.000 description 4
- 102100040959 Tyrosine-protein kinase FRK Human genes 0.000 description 4
- 108010053100 Vascular Endothelial Growth Factor Receptor-3 Proteins 0.000 description 4
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 4
- 150000001413 amino acids Chemical group 0.000 description 4
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 description 4
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 4
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 4
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 4
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 4
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 4
- 230000009134 cell regulation Effects 0.000 description 4
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 4
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 4
- ZYGHJZDHTFUPRJ-UHFFFAOYSA-N coumarin Chemical compound C1=CC=C2OC(=O)C=CC2=C1 ZYGHJZDHTFUPRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229940043378 cyclin-dependent kinase inhibitor Drugs 0.000 description 4
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 4
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 4
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 4
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 4
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 4
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 4
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 4
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 4
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 description 4
- 210000004940 nucleus Anatomy 0.000 description 4
- 230000002018 overexpression Effects 0.000 description 4
- 125000005936 piperidyl group Chemical group 0.000 description 4
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 4
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 4
- 102000027426 receptor tyrosine kinases Human genes 0.000 description 4
- 108091008598 receptor tyrosine kinases Proteins 0.000 description 4
- 238000011160 research Methods 0.000 description 4
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 4
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 4
- 238000000967 suction filtration Methods 0.000 description 4
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 4
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 4
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 4
- FSPQCTGGIANIJZ-UHFFFAOYSA-N 2-[[(3,4-dimethoxyphenyl)-oxomethyl]amino]-4,5,6,7-tetrahydro-1-benzothiophene-3-carboxamide Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1C(=O)NC1=C(C(N)=O)C(CCCC2)=C2S1 FSPQCTGGIANIJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 101800000504 3C-like protease Proteins 0.000 description 3
- NIXCVBFXLJWUTC-UHFFFAOYSA-N 4-[(4-methylpiperazin-1-yl)methyl]aniline Chemical compound C1CN(C)CCN1CC1=CC=C(N)C=C1 NIXCVBFXLJWUTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102100036409 Activated CDC42 kinase 1 Human genes 0.000 description 3
- 208000036762 Acute promyelocytic leukaemia Diseases 0.000 description 3
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 3
- 102000004000 Aurora Kinase A Human genes 0.000 description 3
- 108090000461 Aurora Kinase A Proteins 0.000 description 3
- 241000193830 Bacillus <bacterium> Species 0.000 description 3
- 108060000903 Beta-catenin Proteins 0.000 description 3
- 102000015735 Beta-catenin Human genes 0.000 description 3
- 241000222120 Candida <Saccharomycetales> Species 0.000 description 3
- ZEOWTGPWHLSLOG-UHFFFAOYSA-N Cc1ccc(cc1-c1ccc2c(n[nH]c2c1)-c1cnn(c1)C1CC1)C(=O)Nc1cccc(c1)C(F)(F)F Chemical compound Cc1ccc(cc1-c1ccc2c(n[nH]c2c1)-c1cnn(c1)C1CC1)C(=O)Nc1cccc(c1)C(F)(F)F ZEOWTGPWHLSLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000008130 Cyclic AMP-Dependent Protein Kinases Human genes 0.000 description 3
- 102000002427 Cyclin B Human genes 0.000 description 3
- 108010068150 Cyclin B Proteins 0.000 description 3
- 108010068237 Cyclin H Proteins 0.000 description 3
- 102100036883 Cyclin-H Human genes 0.000 description 3
- 102100024109 Cyclin-T1 Human genes 0.000 description 3
- 230000004543 DNA replication Effects 0.000 description 3
- 102100031480 Dual specificity mitogen-activated protein kinase kinase 1 Human genes 0.000 description 3
- 101710146526 Dual specificity mitogen-activated protein kinase kinase 1 Proteins 0.000 description 3
- 102100023266 Dual specificity mitogen-activated protein kinase kinase 2 Human genes 0.000 description 3
- 101710146529 Dual specificity mitogen-activated protein kinase kinase 2 Proteins 0.000 description 3
- 102100028554 Dual specificity tyrosine-phosphorylation-regulated kinase 1A Human genes 0.000 description 3
- 102100023593 Fibroblast growth factor receptor 1 Human genes 0.000 description 3
- 101710182386 Fibroblast growth factor receptor 1 Proteins 0.000 description 3
- 102100023600 Fibroblast growth factor receptor 2 Human genes 0.000 description 3
- 101710182389 Fibroblast growth factor receptor 2 Proteins 0.000 description 3
- 108010001483 Glycogen Synthase Proteins 0.000 description 3
- 208000017604 Hodgkin disease Diseases 0.000 description 3
- 208000010747 Hodgkins lymphoma Diseases 0.000 description 3
- 101000928956 Homo sapiens Activated CDC42 kinase 1 Proteins 0.000 description 3
- 101000628647 Homo sapiens Serine/threonine-protein kinase 24 Proteins 0.000 description 3
- 101000864831 Homo sapiens Serine/threonine-protein kinase Sgk3 Proteins 0.000 description 3
- 101000851030 Homo sapiens Vascular endothelial growth factor receptor 3 Proteins 0.000 description 3
- AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N L-threonine Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N 0.000 description 3
- 235000007688 Lycopersicon esculentum Nutrition 0.000 description 3
- 208000033776 Myeloid Acute Leukemia Diseases 0.000 description 3
- 206010030155 Oesophageal carcinoma Diseases 0.000 description 3
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108091008611 Protein Kinase B Proteins 0.000 description 3
- 102100033810 RAC-alpha serine/threonine-protein kinase Human genes 0.000 description 3
- 102000009572 RNA Polymerase II Human genes 0.000 description 3
- 108010009460 RNA Polymerase II Proteins 0.000 description 3
- 101710151245 Receptor-type tyrosine-protein kinase FLT3 Proteins 0.000 description 3
- 108060006706 SRC Proteins 0.000 description 3
- 102000001332 SRC Human genes 0.000 description 3
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102100026764 Serine/threonine-protein kinase 24 Human genes 0.000 description 3
- 102100031206 Serine/threonine-protein kinase N1 Human genes 0.000 description 3
- 102100030071 Serine/threonine-protein kinase Sgk3 Human genes 0.000 description 3
- AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N Threonine Natural products CC(O)C(N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004473 Threonine Substances 0.000 description 3
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 3
- 102000013814 Wnt Human genes 0.000 description 3
- 108050003627 Wnt Proteins 0.000 description 3
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 3
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 3
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 3
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 230000008238 biochemical pathway Effects 0.000 description 3
- 230000023359 cell cycle switching, meiotic to mitotic cell cycle Effects 0.000 description 3
- 210000003793 centrosome Anatomy 0.000 description 3
- 210000000349 chromosome Anatomy 0.000 description 3
- 210000000805 cytoplasm Anatomy 0.000 description 3
- 230000030609 dephosphorylation Effects 0.000 description 3
- 238000006209 dephosphorylation reaction Methods 0.000 description 3
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 3
- HKSZLNNOFSGOKW-UHFFFAOYSA-N ent-staurosporine Natural products C12=C3N4C5=CC=CC=C5C3=C3CNC(=O)C3=C2C2=CC=CC=C2N1C1CC(NC)C(OC)C4(C)O1 HKSZLNNOFSGOKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 201000004101 esophageal cancer Diseases 0.000 description 3
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 3
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 3
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 3
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 3
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 3
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 3
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 3
- IDSXLJLXYMLSJM-UHFFFAOYSA-N morpholine;propane-1-sulfonic acid Chemical compound C1COCCN1.CCCS(O)(=O)=O IDSXLJLXYMLSJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 101800000607 p15 Proteins 0.000 description 3
- 108010068338 p38 Mitogen-Activated Protein Kinases Proteins 0.000 description 3
- 102000002574 p38 Mitogen-Activated Protein Kinases Human genes 0.000 description 3
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 3
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 3
- 230000008506 pathogenesis Effects 0.000 description 3
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 3
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 3
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 3
- 239000003642 reactive oxygen metabolite Substances 0.000 description 3
- 238000013207 serial dilution Methods 0.000 description 3
- HKSZLNNOFSGOKW-FYTWVXJKSA-N staurosporine Chemical compound C12=C3N4C5=CC=CC=C5C3=C3CNC(=O)C3=C2C2=CC=CC=C2N1[C@H]1C[C@@H](NC)[C@@H](OC)[C@]4(C)O1 HKSZLNNOFSGOKW-FYTWVXJKSA-N 0.000 description 3
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 3
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 3
- 125000003554 tetrahydropyrrolyl group Chemical group 0.000 description 3
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 3
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 3
- MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N (2S)-2-Amino-3-hydroxypropansäure Chemical compound OC[C@H](N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- IEQAICDLOKRSRL-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-(2-dodecoxyethoxy)ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethanol Chemical compound CCCCCCCCCCCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCO IEQAICDLOKRSRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YEDUAINPPJYDJZ-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxybenzothiazole Chemical compound C1=CC=C2SC(O)=NC2=C1 YEDUAINPPJYDJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100037263 3-phosphoinositide-dependent protein kinase 1 Human genes 0.000 description 2
- LRXMMHCYTFNTEL-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-2-methylfuro[3,2-c]pyridine Chemical compound N1=CC=C2OC(C)=CC2=C1Cl LRXMMHCYTFNTEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JMWVYCBWLOCZAB-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-2-methylthieno[3,2-c]pyridine Chemical compound N1=CC=C2SC(C)=CC2=C1Cl JMWVYCBWLOCZAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OSAOHHSXWALXET-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-2-methylthieno[3,2-d]pyrimidine Chemical compound CC1=NC(Cl)=C2SC=CC2=N1 OSAOHHSXWALXET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HYOBKTVPACQCBR-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-5,6-dimethylthieno[2,3-d]pyrimidine Chemical compound C1=NC(Cl)=C2C(C)=C(C)SC2=N1 HYOBKTVPACQCBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NISJMYPRXDUYTF-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-5-methyl-7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine Chemical compound C1=NC(Cl)=C2C(C)=CNC2=N1 NISJMYPRXDUYTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UAIXPCWTEUFSNI-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-5-methylthieno[2,3-d]pyrimidine Chemical compound C1=NC(Cl)=C2C(C)=CSC2=N1 UAIXPCWTEUFSNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZGJDDWOXVGDTSP-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-5h-pyrrolo[3,2-d]pyrimidine Chemical compound ClC1=NC=NC2=C1NC=C2 ZGJDDWOXVGDTSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JFQVSNPLVXZAJP-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-6-methyl-5h-pyrrolo[3,2-d]pyrimidine Chemical compound C1=NC(Cl)=C2NC(C)=CC2=N1 JFQVSNPLVXZAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PGQJBJDESGAJSO-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-6-methyl-7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine Chemical compound N1=CN=C2NC(C)=CC2=C1Cl PGQJBJDESGAJSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NNEBWENPZIGRQK-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-6-methylthieno[2,3-d]pyrimidine Chemical compound N1=CN=C2SC(C)=CC2=C1Cl NNEBWENPZIGRQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BPTCCCTWWAUJRK-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine Chemical compound ClC1=NC=NC2=C1C=CN2 BPTCCCTWWAUJRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VJSOVZZEMSGHJS-UHFFFAOYSA-N 4-chlorofuro[2,3-b]pyridine Chemical compound ClC1=CC=NC2=C1C=CO2 VJSOVZZEMSGHJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RXNNSCCBHMRHIX-UHFFFAOYSA-N 4-chlorofuro[2,3-d]pyrimidine Chemical compound ClC1=NC=NC2=C1C=CO2 RXNNSCCBHMRHIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OPFFYLJLHPZSEO-UHFFFAOYSA-N 4-chlorofuro[3,2-c]pyridine Chemical compound ClC1=NC=CC2=C1C=CO2 OPFFYLJLHPZSEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OVOINUKCVYVMEF-UHFFFAOYSA-N 4-chlorofuro[3,2-d]pyrimidine Chemical compound ClC1=NC=NC2=C1OC=C2 OVOINUKCVYVMEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NZCRUBBNZGVREM-UHFFFAOYSA-N 4-chlorothieno[2,3-d]pyrimidine Chemical compound ClC1=NC=NC2=C1C=CS2 NZCRUBBNZGVREM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VFPFMOXMHVQFNR-UHFFFAOYSA-N 4-chlorothieno[3,2-c]pyridine Chemical compound ClC1=NC=CC2=C1C=CS2 VFPFMOXMHVQFNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TWTODSLDHCDLDR-UHFFFAOYSA-N 4-chlorothieno[3,2-d]pyrimidine Chemical compound ClC1=NC=NC2=C1SC=C2 TWTODSLDHCDLDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VOLRSQPSJGXRNJ-UHFFFAOYSA-N 4-nitrobenzyl bromide Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(CBr)C=C1 VOLRSQPSJGXRNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZMAXXOYJWZZQBK-UHFFFAOYSA-N 5334-40-7 Chemical compound OC(=O)C1=NNC=C1[N+]([O-])=O ZMAXXOYJWZZQBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HOHKYYCVFMEBGG-UHFFFAOYSA-N 7-chloro-1h-pyrrolo[2,3-c]pyridine Chemical compound ClC1=NC=CC2=C1NC=C2 HOHKYYCVFMEBGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XBELQASZFIGCOL-UHFFFAOYSA-N 7-chloro-2-methyl-1h-pyrrolo[2,3-c]pyridine Chemical compound C1=NC(Cl)=C2NC(C)=CC2=C1 XBELQASZFIGCOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JLHSWJPUDDAHMN-UHFFFAOYSA-N 7-chloro-3-methylthieno[2,3-c]pyridine Chemical compound N1=CC=C2C(C)=CSC2=C1Cl JLHSWJPUDDAHMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YJUYPLVLAHBYCM-UHFFFAOYSA-N 7-chlorofuro[2,3-c]pyridine Chemical compound ClC1=NC=CC2=C1OC=C2 YJUYPLVLAHBYCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JVRFEXMVMBMREK-UHFFFAOYSA-N 7-chlorofuro[3,2-b]pyridine Chemical compound ClC1=CC=NC2=C1OC=C2 JVRFEXMVMBMREK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HRHLEPHFARWKKU-UHFFFAOYSA-N 7-chlorothieno[2,3-c]pyridine Chemical compound ClC1=NC=CC2=C1SC=C2 HRHLEPHFARWKKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TZZWNVPIAQKNTG-UHFFFAOYSA-N 70261-81-3 Chemical compound C1CN(C)CCN1CC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 TZZWNVPIAQKNTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100036464 Activated RNA polymerase II transcriptional coactivator p15 Human genes 0.000 description 2
- 102100034111 Activin receptor type-1 Human genes 0.000 description 2
- 102100034134 Activin receptor type-1B Human genes 0.000 description 2
- 208000024893 Acute lymphoblastic leukemia Diseases 0.000 description 2
- 206010073478 Anaplastic large-cell lymphoma Diseases 0.000 description 2
- 102100022014 Angiopoietin-1 receptor Human genes 0.000 description 2
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000010839 B-cell chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 description 2
- 208000003950 B-cell lymphoma Diseases 0.000 description 2
- MLDQJTXFUGDVEO-UHFFFAOYSA-N BAY-43-9006 Chemical compound C1=NC(C(=O)NC)=CC(OC=2C=CC(NC(=O)NC=3C=C(C(Cl)=CC=3)C(F)(F)F)=CC=2)=C1 MLDQJTXFUGDVEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000032791 BCR-ABL1 positive chronic myelogenous leukemia Diseases 0.000 description 2
- 206010005003 Bladder cancer Diseases 0.000 description 2
- 102100025423 Bone morphogenetic protein receptor type-1A Human genes 0.000 description 2
- 102100027052 Bone morphogenetic protein receptor type-1B Human genes 0.000 description 2
- 108091007909 CDK-like kinases Proteins 0.000 description 2
- 241000222178 Candida tropicalis Species 0.000 description 2
- 206010008342 Cervix carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 208000010833 Chronic myeloid leukaemia Diseases 0.000 description 2
- 208000011990 Corticobasal Degeneration Diseases 0.000 description 2
- 201000007336 Cryptococcosis Diseases 0.000 description 2
- 241000221204 Cryptococcus neoformans Species 0.000 description 2
- 108010060267 Cyclin A1 Proteins 0.000 description 2
- 108010068106 Cyclin T Proteins 0.000 description 2
- 102100025176 Cyclin-A1 Human genes 0.000 description 2
- 102100036876 Cyclin-K Human genes 0.000 description 2
- 102100024106 Cyclin-Y Human genes 0.000 description 2
- 102100024456 Cyclin-dependent kinase 8 Human genes 0.000 description 2
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 2
- 108010031042 Death-Associated Protein Kinases Proteins 0.000 description 2
- 102100038605 Death-associated protein kinase 2 Human genes 0.000 description 2
- 102100038606 Death-associated protein kinase 3 Human genes 0.000 description 2
- 101000582926 Dictyostelium discoideum Probable serine/threonine-protein kinase PLK Proteins 0.000 description 2
- 102100023275 Dual specificity mitogen-activated protein kinase kinase 3 Human genes 0.000 description 2
- 102100023274 Dual specificity mitogen-activated protein kinase kinase 4 Human genes 0.000 description 2
- 102100023401 Dual specificity mitogen-activated protein kinase kinase 6 Human genes 0.000 description 2
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100030324 Ephrin type-A receptor 3 Human genes 0.000 description 2
- 102100027842 Fibroblast growth factor receptor 3 Human genes 0.000 description 2
- 101710182396 Fibroblast growth factor receptor 3 Proteins 0.000 description 2
- 206010016935 Follicular thyroid cancer Diseases 0.000 description 2
- 230000010337 G2 phase Effects 0.000 description 2
- 102000009465 Growth Factor Receptors Human genes 0.000 description 2
- 108010009202 Growth Factor Receptors Proteins 0.000 description 2
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 2
- 208000021519 Hodgkin lymphoma Diseases 0.000 description 2
- 101000600756 Homo sapiens 3-phosphoinositide-dependent protein kinase 1 Proteins 0.000 description 2
- 101000799140 Homo sapiens Activin receptor type-1 Proteins 0.000 description 2
- 101000799189 Homo sapiens Activin receptor type-1B Proteins 0.000 description 2
- 101000753291 Homo sapiens Angiopoietin-1 receptor Proteins 0.000 description 2
- 101000934638 Homo sapiens Bone morphogenetic protein receptor type-1A Proteins 0.000 description 2
- 101000984546 Homo sapiens Bone morphogenetic protein receptor type-1B Proteins 0.000 description 2
- 101000713127 Homo sapiens Cyclin-K Proteins 0.000 description 2
- 101000910602 Homo sapiens Cyclin-Y Proteins 0.000 description 2
- 101000980937 Homo sapiens Cyclin-dependent kinase 8 Proteins 0.000 description 2
- 101000956149 Homo sapiens Death-associated protein kinase 3 Proteins 0.000 description 2
- 101001115394 Homo sapiens Dual specificity mitogen-activated protein kinase kinase 3 Proteins 0.000 description 2
- 101001115395 Homo sapiens Dual specificity mitogen-activated protein kinase kinase 4 Proteins 0.000 description 2
- 101000624426 Homo sapiens Dual specificity mitogen-activated protein kinase kinase 6 Proteins 0.000 description 2
- 101000838016 Homo sapiens Dual specificity tyrosine-phosphorylation-regulated kinase 1A Proteins 0.000 description 2
- 101100335080 Homo sapiens FLT3 gene Proteins 0.000 description 2
- 101001064870 Homo sapiens Lon protease homolog, mitochondrial Proteins 0.000 description 2
- 101000762967 Homo sapiens Lymphokine-activated killer T-cell-originated protein kinase Proteins 0.000 description 2
- 101001106413 Homo sapiens Macrophage-stimulating protein receptor Proteins 0.000 description 2
- 101001059535 Homo sapiens Megakaryocyte-associated tyrosine-protein kinase Proteins 0.000 description 2
- 101000573441 Homo sapiens Misshapen-like kinase 1 Proteins 0.000 description 2
- 101001052493 Homo sapiens Mitogen-activated protein kinase 1 Proteins 0.000 description 2
- 101000950669 Homo sapiens Mitogen-activated protein kinase 9 Proteins 0.000 description 2
- 101000958409 Homo sapiens Mitogen-activated protein kinase kinase kinase 10 Proteins 0.000 description 2
- 101001005602 Homo sapiens Mitogen-activated protein kinase kinase kinase 11 Proteins 0.000 description 2
- 101001018196 Homo sapiens Mitogen-activated protein kinase kinase kinase 5 Proteins 0.000 description 2
- 101001055085 Homo sapiens Mitogen-activated protein kinase kinase kinase 9 Proteins 0.000 description 2
- 101001059991 Homo sapiens Mitogen-activated protein kinase kinase kinase kinase 1 Proteins 0.000 description 2
- 101001059984 Homo sapiens Mitogen-activated protein kinase kinase kinase kinase 4 Proteins 0.000 description 2
- 101001059982 Homo sapiens Mitogen-activated protein kinase kinase kinase kinase 5 Proteins 0.000 description 2
- 101000970023 Homo sapiens NUAK family SNF1-like kinase 1 Proteins 0.000 description 2
- 101001012157 Homo sapiens Receptor tyrosine-protein kinase erbB-2 Proteins 0.000 description 2
- 101000945093 Homo sapiens Ribosomal protein S6 kinase alpha-4 Proteins 0.000 description 2
- 101000945096 Homo sapiens Ribosomal protein S6 kinase alpha-5 Proteins 0.000 description 2
- 101001051714 Homo sapiens Ribosomal protein S6 kinase beta-2 Proteins 0.000 description 2
- 101000826079 Homo sapiens SRSF protein kinase 3 Proteins 0.000 description 2
- 101000652133 Homo sapiens STE20-like serine/threonine-protein kinase Proteins 0.000 description 2
- 101000648174 Homo sapiens Serine/threonine-protein kinase 10 Proteins 0.000 description 2
- 101000661821 Homo sapiens Serine/threonine-protein kinase 17A Proteins 0.000 description 2
- 101000628693 Homo sapiens Serine/threonine-protein kinase 25 Proteins 0.000 description 2
- 101000880439 Homo sapiens Serine/threonine-protein kinase 3 Proteins 0.000 description 2
- 101000697600 Homo sapiens Serine/threonine-protein kinase 32B Proteins 0.000 description 2
- 101000697610 Homo sapiens Serine/threonine-protein kinase 32C Proteins 0.000 description 2
- 101000701401 Homo sapiens Serine/threonine-protein kinase 38 Proteins 0.000 description 2
- 101000697608 Homo sapiens Serine/threonine-protein kinase 38-like Proteins 0.000 description 2
- 101000880431 Homo sapiens Serine/threonine-protein kinase 4 Proteins 0.000 description 2
- 101000777293 Homo sapiens Serine/threonine-protein kinase Chk1 Proteins 0.000 description 2
- 101000777277 Homo sapiens Serine/threonine-protein kinase Chk2 Proteins 0.000 description 2
- 101000913761 Homo sapiens Serine/threonine-protein kinase ICK Proteins 0.000 description 2
- 101001129076 Homo sapiens Serine/threonine-protein kinase N1 Proteins 0.000 description 2
- 101000691459 Homo sapiens Serine/threonine-protein kinase N2 Proteins 0.000 description 2
- 101000601460 Homo sapiens Serine/threonine-protein kinase Nek4 Proteins 0.000 description 2
- 101001098464 Homo sapiens Serine/threonine-protein kinase OSR1 Proteins 0.000 description 2
- 101000983111 Homo sapiens Serine/threonine-protein kinase PAK 6 Proteins 0.000 description 2
- 101000838578 Homo sapiens Serine/threonine-protein kinase TAO2 Proteins 0.000 description 2
- 101000838596 Homo sapiens Serine/threonine-protein kinase TAO3 Proteins 0.000 description 2
- 101000595531 Homo sapiens Serine/threonine-protein kinase pim-1 Proteins 0.000 description 2
- 101000772231 Homo sapiens Testis-specific serine/threonine-protein kinase 1 Proteins 0.000 description 2
- 101000794197 Homo sapiens Testis-specific serine/threonine-protein kinase 3 Proteins 0.000 description 2
- 101000794200 Homo sapiens Testis-specific serine/threonine-protein kinase 6 Proteins 0.000 description 2
- 101001050288 Homo sapiens Transcription factor Jun Proteins 0.000 description 2
- 101001046427 Homo sapiens cGMP-dependent protein kinase 2 Proteins 0.000 description 2
- 108090000144 Human Proteins Proteins 0.000 description 2
- 102000003839 Human Proteins Human genes 0.000 description 2
- 241000713772 Human immunodeficiency virus 1 Species 0.000 description 2
- 102100039137 Insulin receptor-related protein Human genes 0.000 description 2
- 229930194542 Keto Natural products 0.000 description 2
- 102000010638 Kinesin Human genes 0.000 description 2
- 108010063296 Kinesin Proteins 0.000 description 2
- 239000002147 L01XE04 - Sunitinib Substances 0.000 description 2
- 239000005511 L01XE05 - Sorafenib Substances 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 206010023774 Large cell lung cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000032004 Large-Cell Anaplastic Lymphoma Diseases 0.000 description 2
- 241000227653 Lycopersicon Species 0.000 description 2
- 208000031422 Lymphocytic Chronic B-Cell Leukemia Diseases 0.000 description 2
- 102100026753 Lymphokine-activated killer T-cell-originated protein kinase Human genes 0.000 description 2
- 102100028396 MAP kinase-activated protein kinase 5 Human genes 0.000 description 2
- 102100028198 Macrophage colony-stimulating factor 1 receptor Human genes 0.000 description 2
- 102100021435 Macrophage-stimulating protein receptor Human genes 0.000 description 2
- 102100028905 Megakaryocyte-associated tyrosine-protein kinase Human genes 0.000 description 2
- 102000029749 Microtubule Human genes 0.000 description 2
- 108091022875 Microtubule Proteins 0.000 description 2
- 102100026287 Misshapen-like kinase 1 Human genes 0.000 description 2
- 102100037809 Mitogen-activated protein kinase 9 Human genes 0.000 description 2
- 102100038243 Mitogen-activated protein kinase kinase kinase 10 Human genes 0.000 description 2
- 102100025207 Mitogen-activated protein kinase kinase kinase 11 Human genes 0.000 description 2
- 102100025180 Mitogen-activated protein kinase kinase kinase 12 Human genes 0.000 description 2
- 102100033058 Mitogen-activated protein kinase kinase kinase 2 Human genes 0.000 description 2
- 102100033059 Mitogen-activated protein kinase kinase kinase 3 Human genes 0.000 description 2
- 102100033127 Mitogen-activated protein kinase kinase kinase 5 Human genes 0.000 description 2
- 102100026909 Mitogen-activated protein kinase kinase kinase 9 Human genes 0.000 description 2
- 102100028199 Mitogen-activated protein kinase kinase kinase kinase 1 Human genes 0.000 description 2
- 102100028192 Mitogen-activated protein kinase kinase kinase kinase 2 Human genes 0.000 description 2
- 102100028193 Mitogen-activated protein kinase kinase kinase kinase 3 Human genes 0.000 description 2
- 102100028194 Mitogen-activated protein kinase kinase kinase kinase 4 Human genes 0.000 description 2
- 102100028195 Mitogen-activated protein kinase kinase kinase kinase 5 Human genes 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000037538 Myelomonocytic Juvenile Leukemia Diseases 0.000 description 2
- 102100030788 Myosin light chain kinase 2, skeletal/cardiac muscle Human genes 0.000 description 2
- 102100030783 Myosin light chain kinase 3 Human genes 0.000 description 2
- 102100021732 NUAK family SNF1-like kinase 1 Human genes 0.000 description 2
- 102100021733 NUAK family SNF1-like kinase 2 Human genes 0.000 description 2
- 108010032605 Nerve Growth Factor Receptors Proteins 0.000 description 2
- 208000033755 Neutrophilic Chronic Leukemia Diseases 0.000 description 2
- 208000015914 Non-Hodgkin lymphomas Diseases 0.000 description 2
- 102000011931 Nucleoproteins Human genes 0.000 description 2
- 108010061100 Nucleoproteins Proteins 0.000 description 2
- 108091008606 PDGF receptors Proteins 0.000 description 2
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010001441 Phosphopeptides Proteins 0.000 description 2
- 102000011653 Platelet-Derived Growth Factor Receptors Human genes 0.000 description 2
- 108010051742 Platelet-Derived Growth Factor beta Receptor Proteins 0.000 description 2
- 102000019014 Positive Transcriptional Elongation Factor B Human genes 0.000 description 2
- 108010012271 Positive Transcriptional Elongation Factor B Proteins 0.000 description 2
- 208000033826 Promyelocytic Acute Leukemia Diseases 0.000 description 2
- 101710149951 Protein Tat Proteins 0.000 description 2
- 102000016971 Proto-Oncogene Proteins c-kit Human genes 0.000 description 2
- 108010014608 Proto-Oncogene Proteins c-kit Proteins 0.000 description 2
- 102000008022 Proto-Oncogene Proteins c-met Human genes 0.000 description 2
- 108010089836 Proto-Oncogene Proteins c-met Proteins 0.000 description 2
- 102100030086 Receptor tyrosine-protein kinase erbB-2 Human genes 0.000 description 2
- 102100029981 Receptor tyrosine-protein kinase erbB-4 Human genes 0.000 description 2
- 101710100963 Receptor tyrosine-protein kinase erbB-4 Proteins 0.000 description 2
- 102100033644 Ribosomal protein S6 kinase alpha-4 Human genes 0.000 description 2
- 102100033645 Ribosomal protein S6 kinase alpha-5 Human genes 0.000 description 2
- 102100024917 Ribosomal protein S6 kinase beta-2 Human genes 0.000 description 2
- 102100023017 SRSF protein kinase 3 Human genes 0.000 description 2
- 102100030571 STE20-like serine/threonine-protein kinase Human genes 0.000 description 2
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 2
- 102100028900 Serine/threonine-protein kinase 10 Human genes 0.000 description 2
- 102100037955 Serine/threonine-protein kinase 17A Human genes 0.000 description 2
- 102100026737 Serine/threonine-protein kinase 25 Human genes 0.000 description 2
- 102100028030 Serine/threonine-protein kinase 32B Human genes 0.000 description 2
- 102100027903 Serine/threonine-protein kinase 32C Human genes 0.000 description 2
- 102100030514 Serine/threonine-protein kinase 38 Human genes 0.000 description 2
- 102100027898 Serine/threonine-protein kinase 38-like Human genes 0.000 description 2
- 102100037629 Serine/threonine-protein kinase 4 Human genes 0.000 description 2
- 102100031081 Serine/threonine-protein kinase Chk1 Human genes 0.000 description 2
- 102100031075 Serine/threonine-protein kinase Chk2 Human genes 0.000 description 2
- 102100037312 Serine/threonine-protein kinase D2 Human genes 0.000 description 2
- 102100026621 Serine/threonine-protein kinase ICK Human genes 0.000 description 2
- 102100026180 Serine/threonine-protein kinase N2 Human genes 0.000 description 2
- 102100037143 Serine/threonine-protein kinase OSR1 Human genes 0.000 description 2
- 102100026840 Serine/threonine-protein kinase PAK 6 Human genes 0.000 description 2
- 102100030267 Serine/threonine-protein kinase PLK4 Human genes 0.000 description 2
- 102100028948 Serine/threonine-protein kinase TAO1 Human genes 0.000 description 2
- 102100028954 Serine/threonine-protein kinase TAO3 Human genes 0.000 description 2
- 102100036077 Serine/threonine-protein kinase pim-1 Human genes 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100029350 Testis-specific serine/threonine-protein kinase 1 Human genes 0.000 description 2
- 102100030168 Testis-specific serine/threonine-protein kinase 3 Human genes 0.000 description 2
- 102100030141 Testis-specific serine/threonine-protein kinase 6 Human genes 0.000 description 2
- 102000040945 Transcription factor Human genes 0.000 description 2
- 108091023040 Transcription factor Proteins 0.000 description 2
- 102000044209 Tumor Suppressor Genes Human genes 0.000 description 2
- 108700025716 Tumor Suppressor Genes Proteins 0.000 description 2
- 102100033725 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 16 Human genes 0.000 description 2
- 102100039127 Tyrosine-protein kinase receptor TYRO3 Human genes 0.000 description 2
- 208000007097 Urinary Bladder Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 208000006105 Uterine Cervical Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 230000001594 aberrant effect Effects 0.000 description 2
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 2
- 208000036676 acute undifferentiated leukemia Diseases 0.000 description 2
- 150000001409 amidines Chemical class 0.000 description 2
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 2
- 230000003321 amplification Effects 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 230000001772 anti-angiogenic effect Effects 0.000 description 2
- 230000000843 anti-fungal effect Effects 0.000 description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000008827 biological function Effects 0.000 description 2
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 102100022421 cGMP-dependent protein kinase 2 Human genes 0.000 description 2
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 2
- 230000021164 cell adhesion Effects 0.000 description 2
- 230000032823 cell division Effects 0.000 description 2
- 230000003915 cell function Effects 0.000 description 2
- 230000009087 cell motility Effects 0.000 description 2
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 2
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 2
- 201000010881 cervical cancer Diseases 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- 208000032852 chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 description 2
- 201000010903 chronic neutrophilic leukemia Diseases 0.000 description 2
- 230000006690 co-activation Effects 0.000 description 2
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 2
- 229960000956 coumarin Drugs 0.000 description 2
- 235000001671 coumarin Nutrition 0.000 description 2
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 2
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 2
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 2
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 2
- 208000037765 diseases and disorders Diseases 0.000 description 2
- 230000008482 dysregulation Effects 0.000 description 2
- 230000013020 embryo development Effects 0.000 description 2
- 210000002889 endothelial cell Anatomy 0.000 description 2
- 150000002085 enols Chemical class 0.000 description 2
- GNBHRKFJIUUOQI-UHFFFAOYSA-N fluorescein Chemical compound O1C(=O)C2=CC=CC=C2C21C1=CC=C(O)C=C1OC1=CC(O)=CC=C21 GNBHRKFJIUUOQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 208000019691 hematopoietic and lymphoid cell neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 238000003898 horticulture Methods 0.000 description 2
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 2
- 239000007972 injectable composition Substances 0.000 description 2
- 108010054372 insulin receptor-related receptor Proteins 0.000 description 2
- 201000005992 juvenile myelomonocytic leukemia Diseases 0.000 description 2
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 description 2
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 2
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 2
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 2
- 201000009546 lung large cell carcinoma Diseases 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 2
- 210000004688 microtubule Anatomy 0.000 description 2
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 201000000050 myeloid neoplasm Diseases 0.000 description 2
- MAILQZRKSODURT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(morpholin-4-ylmethyl)phenyl]-4-nitro-1h-pyrazole-5-carboxamide Chemical compound C1=NNC(C(=O)NC=2C=CC(CN3CCOCC3)=CC=2)=C1[N+](=O)[O-] MAILQZRKSODURT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QSDBRLJOAJTBMS-UHFFFAOYSA-N n-[4-[(4-methylpiperazin-1-yl)methyl]phenyl]-4-nitro-1h-pyrazole-5-carboxamide Chemical compound C1CN(C)CCN1CC(C=C1)=CC=C1NC(=O)C1=C([N+]([O-])=O)C=NN1 QSDBRLJOAJTBMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 2
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000003199 nucleic acid amplification method Methods 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 2
- 238000003359 percent control normalization Methods 0.000 description 2
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 2
- 230000035790 physiological processes and functions Effects 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 201000002212 progressive supranuclear palsy Diseases 0.000 description 2
- 230000009822 protein phosphorylation Effects 0.000 description 2
- 230000008844 regulatory mechanism Effects 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 2
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 2
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 229960003787 sorafenib Drugs 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 2
- 229960001796 sunitinib Drugs 0.000 description 2
- WINHZLLDWRZWRT-ATVHPVEESA-N sunitinib Chemical compound CCN(CC)CCNC(=O)C1=C(C)NC(\C=C/2C3=CC(F)=CC=C3NC\2=O)=C1C WINHZLLDWRZWRT-ATVHPVEESA-N 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 239000007916 tablet composition Substances 0.000 description 2
- 208000030901 thyroid gland follicular carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 230000014616 translation Effects 0.000 description 2
- 102000035160 transmembrane proteins Human genes 0.000 description 2
- 108091005703 transmembrane proteins Proteins 0.000 description 2
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 2
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 2
- 201000005112 urinary bladder cancer Diseases 0.000 description 2
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 2
- 238000003041 virtual screening Methods 0.000 description 2
- CWGBFIRHYJNILV-UHFFFAOYSA-N (1,4-diphenyl-1,2,4-triazol-4-ium-3-yl)-phenylazanide Chemical compound C=1C=CC=CC=1[N-]C1=NN(C=2C=CC=CC=2)C=[N+]1C1=CC=CC=C1 CWGBFIRHYJNILV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DQXKOHDUMJLXKH-PHEQNACWSA-N (e)-n-[2-[2-[[(e)-oct-2-enoyl]amino]ethyldisulfanyl]ethyl]oct-2-enamide Chemical compound CCCCC\C=C\C(=O)NCCSSCCNC(=O)\C=C\CCCCC DQXKOHDUMJLXKH-PHEQNACWSA-N 0.000 description 1
- 125000005871 1,3-benzodioxolyl group Chemical group 0.000 description 1
- PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 1-Methylpiperazine Chemical compound CN1CCNCC1 PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MPDGHEJMBKOTSU-YKLVYJNSSA-N 18beta-glycyrrhetic acid Chemical compound C([C@H]1C2=CC(=O)[C@H]34)[C@@](C)(C(O)=O)CC[C@]1(C)CC[C@@]2(C)[C@]4(C)CC[C@@H]1[C@]3(C)CC[C@H](O)C1(C)C MPDGHEJMBKOTSU-YKLVYJNSSA-N 0.000 description 1
- 101710180042 39kDa core protein Proteins 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010012196 90-kDa Ribosomal Protein S6 Kinases Proteins 0.000 description 1
- 102000019050 90-kDa Ribosomal Protein S6 Kinases Human genes 0.000 description 1
- 102000042848 AMPK family Human genes 0.000 description 1
- 108091082191 AMPK family Proteins 0.000 description 1
- 102000015936 AP-1 transcription factor Human genes 0.000 description 1
- 108050004195 AP-1 transcription factor Proteins 0.000 description 1
- 102000005869 Activating Transcription Factors Human genes 0.000 description 1
- 108010005254 Activating Transcription Factors Proteins 0.000 description 1
- 208000014697 Acute lymphocytic leukaemia Diseases 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 101100465059 Arabidopsis thaliana PRK3 gene Proteins 0.000 description 1
- 206010003571 Astrocytoma Diseases 0.000 description 1
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 102000042871 Aurora family Human genes 0.000 description 1
- 108091082291 Aurora family Proteins 0.000 description 1
- 229940123877 Aurora kinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 108010014380 Autophagy-Related Protein-1 Homolog Proteins 0.000 description 1
- 102100035080 BDNF/NT-3 growth factors receptor Human genes 0.000 description 1
- 102100021738 Beta-adrenergic receptor kinase 1 Human genes 0.000 description 1
- 102100037281 Beta-adrenergic receptor kinase 2 Human genes 0.000 description 1
- 102100023995 Beta-nerve growth factor Human genes 0.000 description 1
- 102100025422 Bone morphogenetic protein receptor type-2 Human genes 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000042849 CaMK family Human genes 0.000 description 1
- 108091082276 CaMK family Proteins 0.000 description 1
- 102100021535 Calcium/calmodulin-dependent protein kinase kinase 1 Human genes 0.000 description 1
- 102100021534 Calcium/calmodulin-dependent protein kinase kinase 2 Human genes 0.000 description 1
- 102100022789 Calcium/calmodulin-dependent protein kinase type IV Human genes 0.000 description 1
- 102000000584 Calmodulin Human genes 0.000 description 1
- 108010041952 Calmodulin Proteins 0.000 description 1
- 241000222173 Candida parapsilosis Species 0.000 description 1
- 102000052052 Casein Kinase II Human genes 0.000 description 1
- 108010010919 Casein Kinase II Proteins 0.000 description 1
- 102100023060 Casein kinase I isoform gamma-2 Human genes 0.000 description 1
- 229940123587 Cell cycle inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 102100034744 Cell division cycle 7-related protein kinase Human genes 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010048832 Colon adenoma Diseases 0.000 description 1
- 108010003384 Colony-Stimulating Factor Receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000004626 Colony-Stimulating Factor Receptors Human genes 0.000 description 1
- 102000005636 Cyclic AMP Response Element-Binding Protein Human genes 0.000 description 1
- 108010045171 Cyclic AMP Response Element-Binding Protein Proteins 0.000 description 1
- 108010049894 Cyclic AMP-Dependent Protein Kinases Proteins 0.000 description 1
- 102000002428 Cyclin C Human genes 0.000 description 1
- 108010068155 Cyclin C Proteins 0.000 description 1
- 108091016115 Cyclin-T1 Proteins 0.000 description 1
- 102100024462 Cyclin-dependent kinase 4 inhibitor B Human genes 0.000 description 1
- 102100024458 Cyclin-dependent kinase inhibitor 2A Human genes 0.000 description 1
- 102000010831 Cytoskeletal Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010037414 Cytoskeletal Proteins Proteins 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 101150086683 DYRK1A gene Proteins 0.000 description 1
- 101150096494 DYRK2 gene Proteins 0.000 description 1
- 101100457345 Danio rerio mapk14a gene Proteins 0.000 description 1
- 101100457347 Danio rerio mapk14b gene Proteins 0.000 description 1
- 102100038587 Death-associated protein kinase 1 Human genes 0.000 description 1
- 101710088194 Dehydrogenase Proteins 0.000 description 1
- 101000876610 Dictyostelium discoideum Extracellular signal-regulated kinase 2 Proteins 0.000 description 1
- 101001031598 Dictyostelium discoideum Probable serine/threonine-protein kinase fhkC Proteins 0.000 description 1
- 101100457919 Drosophila melanogaster stg gene Proteins 0.000 description 1
- 102100029638 Dual serine/threonine and tyrosine protein kinase Human genes 0.000 description 1
- 102100023272 Dual specificity mitogen-activated protein kinase kinase 5 Human genes 0.000 description 1
- 102100040862 Dual specificity protein kinase CLK1 Human genes 0.000 description 1
- 102100040844 Dual specificity protein kinase CLK2 Human genes 0.000 description 1
- 102100040856 Dual specificity protein kinase CLK3 Human genes 0.000 description 1
- 102100040858 Dual specificity protein kinase CLK4 Human genes 0.000 description 1
- 102100036492 Dual specificity testis-specific protein kinase 1 Human genes 0.000 description 1
- 102100033363 Dual specificity tyrosine-phosphorylation-regulated kinase 1B Human genes 0.000 description 1
- 102100023115 Dual specificity tyrosine-phosphorylation-regulated kinase 2 Human genes 0.000 description 1
- 102100023114 Dual specificity tyrosine-phosphorylation-regulated kinase 3 Human genes 0.000 description 1
- 102100023112 Dual specificity tyrosine-phosphorylation-regulated kinase 4 Human genes 0.000 description 1
- 101150052771 Dyrk3 gene Proteins 0.000 description 1
- 102000012545 EGF-like domains Human genes 0.000 description 1
- 108050002150 EGF-like domains Proteins 0.000 description 1
- 101150076616 EPHA2 gene Proteins 0.000 description 1
- 101150016325 EPHA3 gene Proteins 0.000 description 1
- 101150097734 EPHB2 gene Proteins 0.000 description 1
- 101710199605 Endoribonuclease Proteins 0.000 description 1
- 108010055211 EphA1 Receptor Proteins 0.000 description 1
- 108010055323 EphB4 Receptor Proteins 0.000 description 1
- 101150078651 Epha4 gene Proteins 0.000 description 1
- 101150025643 Epha5 gene Proteins 0.000 description 1
- 102100030322 Ephrin type-A receptor 1 Human genes 0.000 description 1
- 102100030340 Ephrin type-A receptor 2 Human genes 0.000 description 1
- 102100021616 Ephrin type-A receptor 4 Human genes 0.000 description 1
- 102100021605 Ephrin type-A receptor 5 Human genes 0.000 description 1
- 102100021604 Ephrin type-A receptor 6 Human genes 0.000 description 1
- 102100021606 Ephrin type-A receptor 7 Human genes 0.000 description 1
- 102100021601 Ephrin type-A receptor 8 Human genes 0.000 description 1
- 102100030779 Ephrin type-B receptor 1 Human genes 0.000 description 1
- 102100031968 Ephrin type-B receptor 2 Human genes 0.000 description 1
- 102100031982 Ephrin type-B receptor 3 Human genes 0.000 description 1
- 102100031983 Ephrin type-B receptor 4 Human genes 0.000 description 1
- 102100036725 Epithelial discoidin domain-containing receptor 1 Human genes 0.000 description 1
- 101710131668 Epithelial discoidin domain-containing receptor 1 Proteins 0.000 description 1
- 241000402754 Erythranthe moschata Species 0.000 description 1
- 101000941893 Felis catus Leucine-rich repeat and calponin homology domain-containing protein 1 Proteins 0.000 description 1
- 102100027844 Fibroblast growth factor receptor 4 Human genes 0.000 description 1
- 201000008808 Fibrosarcoma Diseases 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010017533 Fungal infection Diseases 0.000 description 1
- 102100023734 G protein-coupled receptor kinase 4 Human genes 0.000 description 1
- 102100023685 G protein-coupled receptor kinase 5 Human genes 0.000 description 1
- 102100023686 G protein-coupled receptor kinase 6 Human genes 0.000 description 1
- 101150110792 GNRHR gene Proteins 0.000 description 1
- 208000022072 Gallbladder Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 102100032863 General transcription factor IIH subunit 3 Human genes 0.000 description 1
- 208000032612 Glial tumor Diseases 0.000 description 1
- 206010018338 Glioma Diseases 0.000 description 1
- 229920002527 Glycogen Polymers 0.000 description 1
- 101150017137 Haspin gene Proteins 0.000 description 1
- 208000002250 Hematologic Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010019695 Hepatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 102100035108 High affinity nerve growth factor receptor Human genes 0.000 description 1
- 102100032822 Homeodomain-interacting protein kinase 1 Human genes 0.000 description 1
- 102100032827 Homeodomain-interacting protein kinase 2 Human genes 0.000 description 1
- 102100032826 Homeodomain-interacting protein kinase 3 Human genes 0.000 description 1
- 102100022603 Homeodomain-interacting protein kinase 4 Human genes 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 101000596896 Homo sapiens BDNF/NT-3 growth factors receptor Proteins 0.000 description 1
- 101000751445 Homo sapiens Beta-adrenergic receptor kinase 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000806653 Homo sapiens Beta-adrenergic receptor kinase 2 Proteins 0.000 description 1
- 101000934635 Homo sapiens Bone morphogenetic protein receptor type-2 Proteins 0.000 description 1
- 101000971625 Homo sapiens Calcium/calmodulin-dependent protein kinase kinase 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000971617 Homo sapiens Calcium/calmodulin-dependent protein kinase kinase 2 Proteins 0.000 description 1
- 101000974816 Homo sapiens Calcium/calmodulin-dependent protein kinase type IV Proteins 0.000 description 1
- 101001049881 Homo sapiens Casein kinase I isoform gamma-2 Proteins 0.000 description 1
- 101000945740 Homo sapiens Cell division cycle 7-related protein kinase Proteins 0.000 description 1
- 101000980919 Homo sapiens Cyclin-dependent kinase 4 inhibitor B Proteins 0.000 description 1
- 101000980932 Homo sapiens Cyclin-dependent kinase inhibitor 2A Proteins 0.000 description 1
- 101000956145 Homo sapiens Death-associated protein kinase 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000865739 Homo sapiens Dual serine/threonine and tyrosine protein kinase Proteins 0.000 description 1
- 101001115390 Homo sapiens Dual specificity mitogen-activated protein kinase kinase 5 Proteins 0.000 description 1
- 101000749294 Homo sapiens Dual specificity protein kinase CLK1 Proteins 0.000 description 1
- 101000749291 Homo sapiens Dual specificity protein kinase CLK2 Proteins 0.000 description 1
- 101000749304 Homo sapiens Dual specificity protein kinase CLK3 Proteins 0.000 description 1
- 101000749298 Homo sapiens Dual specificity protein kinase CLK4 Proteins 0.000 description 1
- 101000714159 Homo sapiens Dual specificity testis-specific protein kinase 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000926738 Homo sapiens Dual specificity tyrosine-phosphorylation-regulated kinase 1B Proteins 0.000 description 1
- 101001049990 Homo sapiens Dual specificity tyrosine-phosphorylation-regulated kinase 2 Proteins 0.000 description 1
- 101001049991 Homo sapiens Dual specificity tyrosine-phosphorylation-regulated kinase 3 Proteins 0.000 description 1
- 101001049983 Homo sapiens Dual specificity tyrosine-phosphorylation-regulated kinase 4 Proteins 0.000 description 1
- 101000967216 Homo sapiens Eosinophil cationic protein Proteins 0.000 description 1
- 101000898696 Homo sapiens Ephrin type-A receptor 6 Proteins 0.000 description 1
- 101000898708 Homo sapiens Ephrin type-A receptor 7 Proteins 0.000 description 1
- 101000898676 Homo sapiens Ephrin type-A receptor 8 Proteins 0.000 description 1
- 101001064150 Homo sapiens Ephrin type-B receptor 1 Proteins 0.000 description 1
- 101001064458 Homo sapiens Ephrin type-B receptor 3 Proteins 0.000 description 1
- 101000917134 Homo sapiens Fibroblast growth factor receptor 4 Proteins 0.000 description 1
- 101000829481 Homo sapiens G protein-coupled receptor kinase 4 Proteins 0.000 description 1
- 101000829476 Homo sapiens G protein-coupled receptor kinase 5 Proteins 0.000 description 1
- 101000829473 Homo sapiens G protein-coupled receptor kinase 6 Proteins 0.000 description 1
- 101000666405 Homo sapiens General transcription factor IIH subunit 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000655398 Homo sapiens General transcription factor IIH subunit 2 Proteins 0.000 description 1
- 101000655391 Homo sapiens General transcription factor IIH subunit 3 Proteins 0.000 description 1
- 101000655406 Homo sapiens General transcription factor IIH subunit 4 Proteins 0.000 description 1
- 101000655402 Homo sapiens General transcription factor IIH subunit 5 Proteins 0.000 description 1
- 101001066435 Homo sapiens Hepatocyte growth factor-like protein Proteins 0.000 description 1
- 101000596894 Homo sapiens High affinity nerve growth factor receptor Proteins 0.000 description 1
- 101001066404 Homo sapiens Homeodomain-interacting protein kinase 1 Proteins 0.000 description 1
- 101001066401 Homo sapiens Homeodomain-interacting protein kinase 2 Proteins 0.000 description 1
- 101001066389 Homo sapiens Homeodomain-interacting protein kinase 3 Proteins 0.000 description 1
- 101001045363 Homo sapiens Homeodomain-interacting protein kinase 4 Proteins 0.000 description 1
- 101100508538 Homo sapiens IKBKE gene Proteins 0.000 description 1
- 101001043764 Homo sapiens Inhibitor of nuclear factor kappa-B kinase subunit alpha Proteins 0.000 description 1
- 101001034652 Homo sapiens Insulin-like growth factor 1 receptor Proteins 0.000 description 1
- 101000852483 Homo sapiens Interleukin-1 receptor-associated kinase 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000977771 Homo sapiens Interleukin-1 receptor-associated kinase 4 Proteins 0.000 description 1
- 101001005128 Homo sapiens LIM domain kinase 1 Proteins 0.000 description 1
- 101001042360 Homo sapiens LIM domain kinase 2 Proteins 0.000 description 1
- 101000956807 Homo sapiens Leukocyte tyrosine kinase receptor Proteins 0.000 description 1
- 101000578774 Homo sapiens MAP kinase-activated protein kinase 5 Proteins 0.000 description 1
- 101001059429 Homo sapiens MAP/microtubule affinity-regulating kinase 3 Proteins 0.000 description 1
- 101001059427 Homo sapiens MAP/microtubule affinity-regulating kinase 4 Proteins 0.000 description 1
- 101000628949 Homo sapiens Mitogen-activated protein kinase 10 Proteins 0.000 description 1
- 101000628967 Homo sapiens Mitogen-activated protein kinase 11 Proteins 0.000 description 1
- 101000628968 Homo sapiens Mitogen-activated protein kinase 13 Proteins 0.000 description 1
- 101000950695 Homo sapiens Mitogen-activated protein kinase 8 Proteins 0.000 description 1
- 101001005605 Homo sapiens Mitogen-activated protein kinase kinase kinase 12 Proteins 0.000 description 1
- 101001018145 Homo sapiens Mitogen-activated protein kinase kinase kinase 3 Proteins 0.000 description 1
- 101001055091 Homo sapiens Mitogen-activated protein kinase kinase kinase 8 Proteins 0.000 description 1
- 101001059990 Homo sapiens Mitogen-activated protein kinase kinase kinase kinase 2 Proteins 0.000 description 1
- 101001059989 Homo sapiens Mitogen-activated protein kinase kinase kinase kinase 3 Proteins 0.000 description 1
- 101000584208 Homo sapiens Myosin light chain kinase 2, skeletal/cardiac muscle Proteins 0.000 description 1
- 101000584177 Homo sapiens Myosin light chain kinase 3 Proteins 0.000 description 1
- 101001022780 Homo sapiens Myosin light chain kinase, smooth muscle Proteins 0.000 description 1
- 101000970025 Homo sapiens NUAK family SNF1-like kinase 2 Proteins 0.000 description 1
- 101000663003 Homo sapiens Non-receptor tyrosine-protein kinase TNK1 Proteins 0.000 description 1
- 101000844245 Homo sapiens Non-receptor tyrosine-protein kinase TYK2 Proteins 0.000 description 1
- 101000598781 Homo sapiens Oxidative stress-responsive serine-rich protein 1 Proteins 0.000 description 1
- 101100520968 Homo sapiens PPP1R1B gene Proteins 0.000 description 1
- 101100244966 Homo sapiens PRKX gene Proteins 0.000 description 1
- 101000610537 Homo sapiens Prokineticin-1 Proteins 0.000 description 1
- 101000721172 Homo sapiens Protein DBF4 homolog A Proteins 0.000 description 1
- 101000979748 Homo sapiens Protein NDRG1 Proteins 0.000 description 1
- 101000613717 Homo sapiens Protein odd-skipped-related 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000686031 Homo sapiens Proto-oncogene tyrosine-protein kinase ROS Proteins 0.000 description 1
- 101000779418 Homo sapiens RAC-alpha serine/threonine-protein kinase Proteins 0.000 description 1
- 101000798015 Homo sapiens RAC-beta serine/threonine-protein kinase Proteins 0.000 description 1
- 101000798007 Homo sapiens RAC-gamma serine/threonine-protein kinase Proteins 0.000 description 1
- 101000712530 Homo sapiens RAF proto-oncogene serine/threonine-protein kinase Proteins 0.000 description 1
- 101001089266 Homo sapiens Receptor-interacting serine/threonine-protein kinase 3 Proteins 0.000 description 1
- 101000927796 Homo sapiens Rho guanine nucleotide exchange factor 7 Proteins 0.000 description 1
- 101000669917 Homo sapiens Rho-associated protein kinase 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000669921 Homo sapiens Rho-associated protein kinase 2 Proteins 0.000 description 1
- 101000829506 Homo sapiens Rhodopsin kinase GRK1 Proteins 0.000 description 1
- 101000871032 Homo sapiens Rhodopsin kinase GRK7 Proteins 0.000 description 1
- 101000944909 Homo sapiens Ribosomal protein S6 kinase alpha-1 Proteins 0.000 description 1
- 101000944921 Homo sapiens Ribosomal protein S6 kinase alpha-2 Proteins 0.000 description 1
- 101000945090 Homo sapiens Ribosomal protein S6 kinase alpha-3 Proteins 0.000 description 1
- 101001051723 Homo sapiens Ribosomal protein S6 kinase alpha-6 Proteins 0.000 description 1
- 101001051706 Homo sapiens Ribosomal protein S6 kinase beta-1 Proteins 0.000 description 1
- 101000826081 Homo sapiens SRSF protein kinase 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000826077 Homo sapiens SRSF protein kinase 2 Proteins 0.000 description 1
- 101000701497 Homo sapiens STE20/SPS1-related proline-alanine-rich protein kinase Proteins 0.000 description 1
- 101000628578 Homo sapiens Serine/threonine-protein kinase 16 Proteins 0.000 description 1
- 101000701393 Homo sapiens Serine/threonine-protein kinase 26 Proteins 0.000 description 1
- 101000701396 Homo sapiens Serine/threonine-protein kinase 33 Proteins 0.000 description 1
- 101000771237 Homo sapiens Serine/threonine-protein kinase A-Raf Proteins 0.000 description 1
- 101000984753 Homo sapiens Serine/threonine-protein kinase B-raf Proteins 0.000 description 1
- 101000695043 Homo sapiens Serine/threonine-protein kinase BRSK1 Proteins 0.000 description 1
- 101000794043 Homo sapiens Serine/threonine-protein kinase BRSK2 Proteins 0.000 description 1
- 101001026870 Homo sapiens Serine/threonine-protein kinase D1 Proteins 0.000 description 1
- 101001026885 Homo sapiens Serine/threonine-protein kinase D3 Proteins 0.000 description 1
- 101000885321 Homo sapiens Serine/threonine-protein kinase DCLK1 Proteins 0.000 description 1
- 101000885387 Homo sapiens Serine/threonine-protein kinase DCLK2 Proteins 0.000 description 1
- 101001047642 Homo sapiens Serine/threonine-protein kinase LATS1 Proteins 0.000 description 1
- 101001047637 Homo sapiens Serine/threonine-protein kinase LATS2 Proteins 0.000 description 1
- 101001059443 Homo sapiens Serine/threonine-protein kinase MARK1 Proteins 0.000 description 1
- 101000576901 Homo sapiens Serine/threonine-protein kinase MRCK alpha Proteins 0.000 description 1
- 101000576904 Homo sapiens Serine/threonine-protein kinase MRCK beta Proteins 0.000 description 1
- 101000576907 Homo sapiens Serine/threonine-protein kinase MRCK gamma Proteins 0.000 description 1
- 101000691455 Homo sapiens Serine/threonine-protein kinase N3 Proteins 0.000 description 1
- 101001123846 Homo sapiens Serine/threonine-protein kinase Nek1 Proteins 0.000 description 1
- 101001123812 Homo sapiens Serine/threonine-protein kinase Nek11 Proteins 0.000 description 1
- 101000601441 Homo sapiens Serine/threonine-protein kinase Nek2 Proteins 0.000 description 1
- 101000601456 Homo sapiens Serine/threonine-protein kinase Nek3 Proteins 0.000 description 1
- 101000601467 Homo sapiens Serine/threonine-protein kinase Nek5 Proteins 0.000 description 1
- 101000588540 Homo sapiens Serine/threonine-protein kinase Nek6 Proteins 0.000 description 1
- 101000588545 Homo sapiens Serine/threonine-protein kinase Nek7 Proteins 0.000 description 1
- 101000588553 Homo sapiens Serine/threonine-protein kinase Nek9 Proteins 0.000 description 1
- 101000987310 Homo sapiens Serine/threonine-protein kinase PAK 2 Proteins 0.000 description 1
- 101000987315 Homo sapiens Serine/threonine-protein kinase PAK 3 Proteins 0.000 description 1
- 101000987297 Homo sapiens Serine/threonine-protein kinase PAK 4 Proteins 0.000 description 1
- 101000987295 Homo sapiens Serine/threonine-protein kinase PAK 5 Proteins 0.000 description 1
- 101000729945 Homo sapiens Serine/threonine-protein kinase PLK2 Proteins 0.000 description 1
- 101000691614 Homo sapiens Serine/threonine-protein kinase PLK3 Proteins 0.000 description 1
- 101000582914 Homo sapiens Serine/threonine-protein kinase PLK4 Proteins 0.000 description 1
- 101000709238 Homo sapiens Serine/threonine-protein kinase SIK1 Proteins 0.000 description 1
- 101000709250 Homo sapiens Serine/threonine-protein kinase SIK2 Proteins 0.000 description 1
- 101000654491 Homo sapiens Serine/threonine-protein kinase SIK3 Proteins 0.000 description 1
- 101000864800 Homo sapiens Serine/threonine-protein kinase Sgk1 Proteins 0.000 description 1
- 101000864806 Homo sapiens Serine/threonine-protein kinase Sgk2 Proteins 0.000 description 1
- 101000838579 Homo sapiens Serine/threonine-protein kinase TAO1 Proteins 0.000 description 1
- 101000665442 Homo sapiens Serine/threonine-protein kinase TBK1 Proteins 0.000 description 1
- 101000607332 Homo sapiens Serine/threonine-protein kinase ULK2 Proteins 0.000 description 1
- 101000607339 Homo sapiens Serine/threonine-protein kinase ULK3 Proteins 0.000 description 1
- 101000649929 Homo sapiens Serine/threonine-protein kinase VRK1 Proteins 0.000 description 1
- 101000649931 Homo sapiens Serine/threonine-protein kinase VRK2 Proteins 0.000 description 1
- 101000770770 Homo sapiens Serine/threonine-protein kinase WNK1 Proteins 0.000 description 1
- 101000770774 Homo sapiens Serine/threonine-protein kinase WNK2 Proteins 0.000 description 1
- 101000742982 Homo sapiens Serine/threonine-protein kinase WNK3 Proteins 0.000 description 1
- 101001001648 Homo sapiens Serine/threonine-protein kinase pim-2 Proteins 0.000 description 1
- 101001001645 Homo sapiens Serine/threonine-protein kinase pim-3 Proteins 0.000 description 1
- 101000799194 Homo sapiens Serine/threonine-protein kinase receptor R3 Proteins 0.000 description 1
- 101000637839 Homo sapiens Serine/threonine-protein kinase tousled-like 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000637847 Homo sapiens Serine/threonine-protein kinase tousled-like 2 Proteins 0.000 description 1
- 101000662997 Homo sapiens TRAF2 and NCK-interacting protein kinase Proteins 0.000 description 1
- 101000759314 Homo sapiens Tau-tubulin kinase 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000759318 Homo sapiens Tau-tubulin kinase 2 Proteins 0.000 description 1
- 101000772239 Homo sapiens Testis-specific serine/threonine-protein kinase 2 Proteins 0.000 description 1
- 101000733249 Homo sapiens Tumor suppressor ARF Proteins 0.000 description 1
- 101000823316 Homo sapiens Tyrosine-protein kinase ABL1 Proteins 0.000 description 1
- 101000823271 Homo sapiens Tyrosine-protein kinase ABL2 Proteins 0.000 description 1
- 101000997835 Homo sapiens Tyrosine-protein kinase JAK1 Proteins 0.000 description 1
- 101000997832 Homo sapiens Tyrosine-protein kinase JAK2 Proteins 0.000 description 1
- 101000934996 Homo sapiens Tyrosine-protein kinase JAK3 Proteins 0.000 description 1
- 101000587313 Homo sapiens Tyrosine-protein kinase Srms Proteins 0.000 description 1
- 101000820294 Homo sapiens Tyrosine-protein kinase Yes Proteins 0.000 description 1
- 101000818543 Homo sapiens Tyrosine-protein kinase ZAP-70 Proteins 0.000 description 1
- 101000606129 Homo sapiens Tyrosine-protein kinase receptor TYRO3 Proteins 0.000 description 1
- 101000621390 Homo sapiens Wee1-like protein kinase Proteins 0.000 description 1
- 101001117146 Homo sapiens [Pyruvate dehydrogenase (acetyl-transferring)] kinase isozyme 1, mitochondrial Proteins 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 description 1
- 102000001284 I-kappa-B kinase Human genes 0.000 description 1
- 108060006678 I-kappa-B kinase Proteins 0.000 description 1
- 101150057269 IKBKB gene Proteins 0.000 description 1
- 102100021892 Inhibitor of nuclear factor kappa-B kinase subunit alpha Human genes 0.000 description 1
- 102100021857 Inhibitor of nuclear factor kappa-B kinase subunit epsilon Human genes 0.000 description 1
- 102100039688 Insulin-like growth factor 1 receptor Human genes 0.000 description 1
- 108010064593 Intercellular Adhesion Molecule-1 Proteins 0.000 description 1
- 102100037877 Intercellular adhesion molecule 1 Human genes 0.000 description 1
- 102100036342 Interleukin-1 receptor-associated kinase 1 Human genes 0.000 description 1
- 102100023533 Interleukin-1 receptor-associated kinase 4 Human genes 0.000 description 1
- 102100039064 Interleukin-3 Human genes 0.000 description 1
- 108010002386 Interleukin-3 Proteins 0.000 description 1
- 102000004310 Ion Channels Human genes 0.000 description 1
- 108090000862 Ion Channels Proteins 0.000 description 1
- 101150009057 JAK2 gene Proteins 0.000 description 1
- 208000007766 Kaposi sarcoma Diseases 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N L-Proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- 102100026023 LIM domain kinase 1 Human genes 0.000 description 1
- 102100021756 LIM domain kinase 2 Human genes 0.000 description 1
- 108010020246 Leucine-Rich Repeat Serine-Threonine Protein Kinase-2 Proteins 0.000 description 1
- 102100032693 Leucine-rich repeat serine/threonine-protein kinase 2 Human genes 0.000 description 1
- 102100038420 Leukocyte tyrosine kinase receptor Human genes 0.000 description 1
- 208000028018 Lymphocytic leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 108010075654 MAP Kinase Kinase Kinase 1 Proteins 0.000 description 1
- 108010075656 MAP Kinase Kinase Kinase 2 Proteins 0.000 description 1
- 102000019149 MAP kinase activity proteins Human genes 0.000 description 1
- 108040008097 MAP kinase activity proteins Proteins 0.000 description 1
- 102100034069 MAP kinase-activated protein kinase 2 Human genes 0.000 description 1
- 102100028397 MAP kinase-activated protein kinase 3 Human genes 0.000 description 1
- 102100026299 MAP kinase-interacting serine/threonine-protein kinase 1 Human genes 0.000 description 1
- 101710139011 MAP kinase-interacting serine/threonine-protein kinase 1 Proteins 0.000 description 1
- 102100033610 MAP kinase-interacting serine/threonine-protein kinase 2 Human genes 0.000 description 1
- 101710138999 MAP kinase-interacting serine/threonine-protein kinase 2 Proteins 0.000 description 1
- 108010041955 MAP-kinase-activated kinase 2 Proteins 0.000 description 1
- 108010041980 MAP-kinase-activated kinase 3 Proteins 0.000 description 1
- 108010041164 MAP-kinase-activated kinase 5 Proteins 0.000 description 1
- 102100028920 MAP/microtubule affinity-regulating kinase 3 Human genes 0.000 description 1
- 102100028913 MAP/microtubule affinity-regulating kinase 4 Human genes 0.000 description 1
- 108700012928 MAPK14 Proteins 0.000 description 1
- 101150031398 MAPK9 gene Proteins 0.000 description 1
- 108010018650 MEF2 Transcription Factors Proteins 0.000 description 1
- 108010058398 Macrophage Colony-Stimulating Factor Receptor Proteins 0.000 description 1
- 101710150918 Macrophage colony-stimulating factor 1 receptor Proteins 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 101150003941 Mapk14 gene Proteins 0.000 description 1
- 101150101215 Mapk8 gene Proteins 0.000 description 1
- 102100024299 Maternal embryonic leucine zipper kinase Human genes 0.000 description 1
- 101710154611 Maternal embryonic leucine zipper kinase Proteins 0.000 description 1
- 102100030412 Matrix metalloproteinase-9 Human genes 0.000 description 1
- 108010015302 Matrix metalloproteinase-9 Proteins 0.000 description 1
- 108090000744 Mitogen-Activated Protein Kinase Kinases Proteins 0.000 description 1
- 102100026931 Mitogen-activated protein kinase 10 Human genes 0.000 description 1
- 102100026929 Mitogen-activated protein kinase 11 Human genes 0.000 description 1
- 102100026930 Mitogen-activated protein kinase 13 Human genes 0.000 description 1
- 102000054819 Mitogen-activated protein kinase 14 Human genes 0.000 description 1
- 102100037808 Mitogen-activated protein kinase 8 Human genes 0.000 description 1
- 102100033115 Mitogen-activated protein kinase kinase kinase 1 Human genes 0.000 description 1
- 101710164347 Mitogen-activated protein kinase kinase kinase 2 Proteins 0.000 description 1
- 101710164329 Mitogen-activated protein kinase kinase kinase 3 Proteins 0.000 description 1
- 102100026888 Mitogen-activated protein kinase kinase kinase 7 Human genes 0.000 description 1
- 102100026907 Mitogen-activated protein kinase kinase kinase 8 Human genes 0.000 description 1
- 101710144533 Mitogen-activated protein kinase kinase kinase kinase 2 Proteins 0.000 description 1
- 101710144521 Mitogen-activated protein kinase kinase kinase kinase 3 Proteins 0.000 description 1
- 102000010909 Monoamine Oxidase Human genes 0.000 description 1
- 108010062431 Monoamine oxidase Proteins 0.000 description 1
- 208000034578 Multiple myelomas Diseases 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 101100490437 Mus musculus Acvrl1 gene Proteins 0.000 description 1
- 101100335081 Mus musculus Flt3 gene Proteins 0.000 description 1
- 101100452374 Mus musculus Ikbke gene Proteins 0.000 description 1
- 101100236401 Mus musculus Map3k20 gene Proteins 0.000 description 1
- 102100038895 Myc proto-oncogene protein Human genes 0.000 description 1
- 101710135898 Myc proto-oncogene protein Proteins 0.000 description 1
- 208000031888 Mycoses Diseases 0.000 description 1
- 208000033761 Myelogenous Chronic BCR-ABL Positive Leukemia Diseases 0.000 description 1
- 102100039229 Myocyte-specific enhancer factor 2C Human genes 0.000 description 1
- 101710120693 Myosin light chain kinase 2, skeletal/cardiac muscle Proteins 0.000 description 1
- 102100035044 Myosin light chain kinase, smooth muscle Human genes 0.000 description 1
- 101710198035 Myosin light chain kinase, smooth muscle Proteins 0.000 description 1
- 108010052185 Myotonin-Protein Kinase Proteins 0.000 description 1
- 102100022437 Myotonin-protein kinase Human genes 0.000 description 1
- 101150092630 Myt1 gene Proteins 0.000 description 1
- 102100029166 NT-3 growth factor receptor Human genes 0.000 description 1
- 101150117329 NTRK3 gene Proteins 0.000 description 1
- 101710151812 NUAK family SNF1-like kinase 2 Proteins 0.000 description 1
- 241000772415 Neovison vison Species 0.000 description 1
- 108010025020 Nerve Growth Factor Proteins 0.000 description 1
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- 206010029260 Neuroblastoma Diseases 0.000 description 1
- 208000025966 Neurological disease Diseases 0.000 description 1
- 102100037669 Non-receptor tyrosine-protein kinase TNK1 Human genes 0.000 description 1
- 102100032028 Non-receptor tyrosine-protein kinase TYK2 Human genes 0.000 description 1
- 102100034404 Nuclear factor of activated T-cells, cytoplasmic 1 Human genes 0.000 description 1
- 101710151542 Nuclear factor of activated T-cells, cytoplasmic 1 Proteins 0.000 description 1
- 102000007399 Nuclear hormone receptor Human genes 0.000 description 1
- 101700056750 PAK1 Proteins 0.000 description 1
- 101150038994 PDGFRA gene Proteins 0.000 description 1
- 101150068407 PRKACB gene Proteins 0.000 description 1
- 101150020891 PRKCA gene Proteins 0.000 description 1
- 101150073266 PRKCD gene Proteins 0.000 description 1
- 101150001670 PRKCG gene Proteins 0.000 description 1
- 208000037273 Pathologic Processes Diseases 0.000 description 1
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 description 1
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 1
- 102000004160 Phosphoric Monoester Hydrolases Human genes 0.000 description 1
- 108090000608 Phosphoric Monoester Hydrolases Proteins 0.000 description 1
- 102000018967 Platelet-Derived Growth Factor beta Receptor Human genes 0.000 description 1
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 description 1
- 208000006664 Precursor Cell Lymphoblastic Leukemia-Lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 102100033237 Pro-epidermal growth factor Human genes 0.000 description 1
- 101710130262 Probable Vpr-like protein Proteins 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Natural products OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100038280 Prostaglandin G/H synthase 2 Human genes 0.000 description 1
- 108050003267 Prostaglandin G/H synthase 2 Proteins 0.000 description 1
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 1
- 102100025198 Protein DBF4 homolog A Human genes 0.000 description 1
- 108010029485 Protein Isoforms Proteins 0.000 description 1
- 102000001708 Protein Isoforms Human genes 0.000 description 1
- 102000003923 Protein Kinase C Human genes 0.000 description 1
- 108090000315 Protein Kinase C Proteins 0.000 description 1
- 108010078137 Protein Kinase C-epsilon Proteins 0.000 description 1
- 102000014458 Protein Kinase C-epsilon Human genes 0.000 description 1
- 108010003506 Protein Kinase D2 Proteins 0.000 description 1
- 102100024556 Protein phosphatase 1 regulatory subunit 1B Human genes 0.000 description 1
- 102100023347 Proto-oncogene tyrosine-protein kinase ROS Human genes 0.000 description 1
- 101710113459 RAC-alpha serine/threonine-protein kinase Proteins 0.000 description 1
- 102100032315 RAC-beta serine/threonine-protein kinase Human genes 0.000 description 1
- 102100032314 RAC-gamma serine/threonine-protein kinase Human genes 0.000 description 1
- 102100033479 RAF proto-oncogene serine/threonine-protein kinase Human genes 0.000 description 1
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 1
- 102000004278 Receptor Protein-Tyrosine Kinases Human genes 0.000 description 1
- 108090000873 Receptor Protein-Tyrosine Kinases Proteins 0.000 description 1
- 108010079933 Receptor-Interacting Protein Serine-Threonine Kinase 2 Proteins 0.000 description 1
- 102100022502 Receptor-interacting serine/threonine-protein kinase 2 Human genes 0.000 description 1
- 102100033729 Receptor-interacting serine/threonine-protein kinase 3 Human genes 0.000 description 1
- 108091027981 Response element Proteins 0.000 description 1
- 102100039313 Rho-associated protein kinase 1 Human genes 0.000 description 1
- 102100039314 Rho-associated protein kinase 2 Human genes 0.000 description 1
- 102100023742 Rhodopsin kinase GRK1 Human genes 0.000 description 1
- 102100033090 Rhodopsin kinase GRK7 Human genes 0.000 description 1
- 102100033536 Ribosomal protein S6 kinase alpha-1 Human genes 0.000 description 1
- 102100033534 Ribosomal protein S6 kinase alpha-2 Human genes 0.000 description 1
- 102100033643 Ribosomal protein S6 kinase alpha-3 Human genes 0.000 description 1
- 102100024897 Ribosomal protein S6 kinase alpha-6 Human genes 0.000 description 1
- 102100024908 Ribosomal protein S6 kinase beta-1 Human genes 0.000 description 1
- 102000042852 S6 kinase family Human genes 0.000 description 1
- 108091082205 S6 kinase family Proteins 0.000 description 1
- 102100023010 SRSF protein kinase 1 Human genes 0.000 description 1
- 102100023015 SRSF protein kinase 2 Human genes 0.000 description 1
- 102100030491 STE20/SPS1-related proline-alanine-rich protein kinase Human genes 0.000 description 1
- 101100384866 Saccharomyces cerevisiae (strain ATCC 204508 / S288c) COT1 gene Proteins 0.000 description 1
- 201000010208 Seminoma Diseases 0.000 description 1
- 101710113029 Serine/threonine-protein kinase Proteins 0.000 description 1
- 102100026758 Serine/threonine-protein kinase 16 Human genes 0.000 description 1
- 102100030617 Serine/threonine-protein kinase 26 Human genes 0.000 description 1
- 102100037628 Serine/threonine-protein kinase 3 Human genes 0.000 description 1
- 102100030515 Serine/threonine-protein kinase 33 Human genes 0.000 description 1
- 102100029437 Serine/threonine-protein kinase A-Raf Human genes 0.000 description 1
- 102100027103 Serine/threonine-protein kinase B-raf Human genes 0.000 description 1
- 102100028623 Serine/threonine-protein kinase BRSK1 Human genes 0.000 description 1
- 102100029891 Serine/threonine-protein kinase BRSK2 Human genes 0.000 description 1
- 102100037310 Serine/threonine-protein kinase D1 Human genes 0.000 description 1
- 102100037311 Serine/threonine-protein kinase D3 Human genes 0.000 description 1
- 102100039758 Serine/threonine-protein kinase DCLK1 Human genes 0.000 description 1
- 102100039775 Serine/threonine-protein kinase DCLK2 Human genes 0.000 description 1
- 102100024031 Serine/threonine-protein kinase LATS1 Human genes 0.000 description 1
- 102100024043 Serine/threonine-protein kinase LATS2 Human genes 0.000 description 1
- 102100028921 Serine/threonine-protein kinase MARK1 Human genes 0.000 description 1
- 102100025352 Serine/threonine-protein kinase MRCK alpha Human genes 0.000 description 1
- 102100025347 Serine/threonine-protein kinase MRCK beta Human genes 0.000 description 1
- 102100025345 Serine/threonine-protein kinase MRCK gamma Human genes 0.000 description 1
- 102100026219 Serine/threonine-protein kinase N3 Human genes 0.000 description 1
- 102100028751 Serine/threonine-protein kinase Nek1 Human genes 0.000 description 1
- 102100028775 Serine/threonine-protein kinase Nek11 Human genes 0.000 description 1
- 102100037703 Serine/threonine-protein kinase Nek2 Human genes 0.000 description 1
- 102100037706 Serine/threonine-protein kinase Nek3 Human genes 0.000 description 1
- 102100037705 Serine/threonine-protein kinase Nek4 Human genes 0.000 description 1
- 102100037702 Serine/threonine-protein kinase Nek5 Human genes 0.000 description 1
- 102100031401 Serine/threonine-protein kinase Nek6 Human genes 0.000 description 1
- 102100031400 Serine/threonine-protein kinase Nek7 Human genes 0.000 description 1
- 102100031398 Serine/threonine-protein kinase Nek9 Human genes 0.000 description 1
- 102100027939 Serine/threonine-protein kinase PAK 2 Human genes 0.000 description 1
- 102100027911 Serine/threonine-protein kinase PAK 3 Human genes 0.000 description 1
- 102100027940 Serine/threonine-protein kinase PAK 4 Human genes 0.000 description 1
- 102100031463 Serine/threonine-protein kinase PLK1 Human genes 0.000 description 1
- 102100031462 Serine/threonine-protein kinase PLK2 Human genes 0.000 description 1
- 102100026209 Serine/threonine-protein kinase PLK3 Human genes 0.000 description 1
- 102100032771 Serine/threonine-protein kinase SIK1 Human genes 0.000 description 1
- 102100034377 Serine/threonine-protein kinase SIK2 Human genes 0.000 description 1
- 102100031445 Serine/threonine-protein kinase SIK3 Human genes 0.000 description 1
- 102100026715 Serine/threonine-protein kinase STK11 Human genes 0.000 description 1
- 101710181599 Serine/threonine-protein kinase STK11 Proteins 0.000 description 1
- 102100030070 Serine/threonine-protein kinase Sgk1 Human genes 0.000 description 1
- 101710106079 Serine/threonine-protein kinase TAO1 Proteins 0.000 description 1
- 102100028949 Serine/threonine-protein kinase TAO2 Human genes 0.000 description 1
- 102100038192 Serine/threonine-protein kinase TBK1 Human genes 0.000 description 1
- 102100039988 Serine/threonine-protein kinase ULK1 Human genes 0.000 description 1
- 102100039987 Serine/threonine-protein kinase ULK2 Human genes 0.000 description 1
- 102100039985 Serine/threonine-protein kinase ULK3 Human genes 0.000 description 1
- 102100028235 Serine/threonine-protein kinase VRK1 Human genes 0.000 description 1
- 102100028234 Serine/threonine-protein kinase VRK2 Human genes 0.000 description 1
- 102100029064 Serine/threonine-protein kinase WNK1 Human genes 0.000 description 1
- 102100029063 Serine/threonine-protein kinase WNK2 Human genes 0.000 description 1
- 102100038115 Serine/threonine-protein kinase WNK3 Human genes 0.000 description 1
- 102100023085 Serine/threonine-protein kinase mTOR Human genes 0.000 description 1
- 102100036120 Serine/threonine-protein kinase pim-2 Human genes 0.000 description 1
- 102100036119 Serine/threonine-protein kinase pim-3 Human genes 0.000 description 1
- 102100034136 Serine/threonine-protein kinase receptor R3 Human genes 0.000 description 1
- 102100032015 Serine/threonine-protein kinase tousled-like 1 Human genes 0.000 description 1
- 102100032014 Serine/threonine-protein kinase tousled-like 2 Human genes 0.000 description 1
- 206010041067 Small cell lung cancer Diseases 0.000 description 1
- 102100035088 Sodium/calcium exchanger 1 Human genes 0.000 description 1
- 240000003768 Solanum lycopersicum Species 0.000 description 1
- 238000000692 Student's t-test Methods 0.000 description 1
- 102100021905 Synapsin-1 Human genes 0.000 description 1
- 108050005241 Synapsin-1 Proteins 0.000 description 1
- 102000013265 Syntaxin 1 Human genes 0.000 description 1
- 108010090618 Syntaxin 1 Proteins 0.000 description 1
- 206010042971 T-cell lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 208000027585 T-cell non-Hodgkin lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 108010065917 TOR Serine-Threonine Kinases Proteins 0.000 description 1
- 102100037671 TRAF2 and NCK-interacting protein kinase Human genes 0.000 description 1
- 102100023277 Tau-tubulin kinase 1 Human genes 0.000 description 1
- 102100023276 Tau-tubulin kinase 2 Human genes 0.000 description 1
- 229940123237 Taxane Drugs 0.000 description 1
- 102100029355 Testis-specific serine/threonine-protein kinase 2 Human genes 0.000 description 1
- 108010018242 Transcription Factor AP-1 Proteins 0.000 description 1
- 101710150448 Transcriptional regulator Myc Proteins 0.000 description 1
- 102000014172 Transforming Growth Factor-beta Type I Receptor Human genes 0.000 description 1
- 108010011702 Transforming Growth Factor-beta Type I Receptor Proteins 0.000 description 1
- 102000004060 Transforming Growth Factor-beta Type II Receptor Human genes 0.000 description 1
- 108010082684 Transforming Growth Factor-beta Type II Receptor Proteins 0.000 description 1
- 102100022596 Tyrosine-protein kinase ABL1 Human genes 0.000 description 1
- 102100022651 Tyrosine-protein kinase ABL2 Human genes 0.000 description 1
- 102100033438 Tyrosine-protein kinase JAK1 Human genes 0.000 description 1
- 102100033444 Tyrosine-protein kinase JAK2 Human genes 0.000 description 1
- 102100025387 Tyrosine-protein kinase JAK3 Human genes 0.000 description 1
- 102100029654 Tyrosine-protein kinase Srms Human genes 0.000 description 1
- 102100021788 Tyrosine-protein kinase Yes Human genes 0.000 description 1
- 102100021125 Tyrosine-protein kinase ZAP-70 Human genes 0.000 description 1
- 102000005789 Vascular Endothelial Growth Factors Human genes 0.000 description 1
- 108010019530 Vascular Endothelial Growth Factors Proteins 0.000 description 1
- 241000251539 Vertebrata <Metazoa> Species 0.000 description 1
- 102100023037 Wee1-like protein kinase Human genes 0.000 description 1
- 101100102932 Xenopus laevis wee2-b gene Proteins 0.000 description 1
- 206010048218 Xeroderma Diseases 0.000 description 1
- GJWAPAVRQYYSTK-UHFFFAOYSA-N [(dimethyl-$l^{3}-silanyl)amino]-dimethylsilicon Chemical compound C[Si](C)N[Si](C)C GJWAPAVRQYYSTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XJLXINKUBYWONI-DQQFMEOOSA-N [[(2r,3r,4r,5r)-5-(6-aminopurin-9-yl)-3-hydroxy-4-phosphonooxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl] [(2s,3r,4s,5s)-5-(3-carbamoylpyridin-1-ium-1-yl)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]methyl phosphate Chemical compound NC(=O)C1=CC=C[N+]([C@@H]2[C@H]([C@@H](O)[C@H](COP([O-])(=O)OP(O)(=O)OC[C@@H]3[C@H]([C@@H](OP(O)(O)=O)[C@@H](O3)N3C4=NC=NC(N)=C4N=C3)O)O2)O)=C1 XJLXINKUBYWONI-DQQFMEOOSA-N 0.000 description 1
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 1
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 125000004062 acenaphthenyl group Chemical group C1(CC2=CC=CC3=CC=CC1=C23)* 0.000 description 1
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 1
- 208000009956 adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 1
- BIIVYFLTOXDAOV-YVEFUNNKSA-N alvocidib Chemical compound O[C@@H]1CN(C)CC[C@@H]1C1=C(O)C=C(O)C2=C1OC(C=1C(=CC=CC=1)Cl)=CC2=O BIIVYFLTOXDAOV-YVEFUNNKSA-N 0.000 description 1
- 229950010817 alvocidib Drugs 0.000 description 1
- 239000004855 amber Substances 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- DZHSAHHDTRWUTF-SIQRNXPUSA-N amyloid-beta polypeptide 42 Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O)[C@@H](C)CC)C(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O)C(C)C)C(C)C)C1=CC=CC=C1 DZHSAHHDTRWUTF-SIQRNXPUSA-N 0.000 description 1
- 230000003698 anagen phase Effects 0.000 description 1
- 239000004037 angiogenesis inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940121369 angiogenesis inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 230000002491 angiogenic effect Effects 0.000 description 1
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N anhydrous quinoline Natural products N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 239000012871 anti-fungal composition Substances 0.000 description 1
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 239000003719 aurora kinase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000035578 autophosphorylation Effects 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004604 benzisothiazolyl group Chemical group S1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004603 benzisoxazolyl group Chemical group O1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004618 benzofuryl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000001164 benzothiazolyl group Chemical group S1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004196 benzothienyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004541 benzoxazolyl group Chemical group O1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003851 biochemical process Effects 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000031018 biological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 1
- 201000000488 breast squamous cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000002815 broth microdilution Methods 0.000 description 1
- 210000004899 c-terminal region Anatomy 0.000 description 1
- 102100029402 cAMP-dependent protein kinase catalytic subunit PRKX Human genes 0.000 description 1
- 208000035269 cancer or benign tumor Diseases 0.000 description 1
- 230000000711 cancerogenic effect Effects 0.000 description 1
- 229940055022 candida parapsilosis Drugs 0.000 description 1
- SKOLWUPSYHWYAM-UHFFFAOYSA-N carbonodithioic O,S-acid Chemical compound SC(S)=O SKOLWUPSYHWYAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101150069072 cdc25 gene Proteins 0.000 description 1
- 230000006369 cell cycle progression Effects 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- 230000010307 cell transformation Effects 0.000 description 1
- 230000036755 cellular response Effects 0.000 description 1
- 230000010129 centrosome duplication Effects 0.000 description 1
- 201000003719 cervical neuroblastoma Diseases 0.000 description 1
- 229940044683 chemotherapy drug Drugs 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 230000002759 chromosomal effect Effects 0.000 description 1
- 230000008711 chromosomal rearrangement Effects 0.000 description 1
- 101150116749 chuk gene Proteins 0.000 description 1
- 208000019425 cirrhosis of liver Diseases 0.000 description 1
- 201000010897 colon adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000009137 competitive binding Effects 0.000 description 1
- 230000002860 competitive effect Effects 0.000 description 1
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 1
- 229940125890 compound Ia Drugs 0.000 description 1
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 1
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 1
- 238000010276 construction Methods 0.000 description 1
- 239000002285 corn oil Substances 0.000 description 1
- 235000005687 corn oil Nutrition 0.000 description 1
- 108010057085 cytokine receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000003675 cytokine receptors Human genes 0.000 description 1
- 230000001461 cytolytic effect Effects 0.000 description 1
- 108091007930 cytoplasmic receptors Proteins 0.000 description 1
- 230000001086 cytosolic effect Effects 0.000 description 1
- 230000009849 deactivation Effects 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 238000012217 deletion Methods 0.000 description 1
- 230000037430 deletion Effects 0.000 description 1
- 239000000645 desinfectant Substances 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- 239000000539 dimer Substances 0.000 description 1
- SLPJGDQJLTYWCI-UHFFFAOYSA-N dimethyl-(4,5,6,7-tetrabromo-1h-benzoimidazol-2-yl)-amine Chemical compound BrC1=C(Br)C(Br)=C2NC(N(C)C)=NC2=C1Br SLPJGDQJLTYWCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- 238000009509 drug development Methods 0.000 description 1
- 239000012636 effector Substances 0.000 description 1
- 229920001971 elastomer Polymers 0.000 description 1
- 150000002081 enamines Chemical class 0.000 description 1
- 239000006274 endogenous ligand Substances 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 1
- 230000003203 everyday effect Effects 0.000 description 1
- 230000003492 excitotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000063 excitotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- RFHAOTPXVQNOHP-UHFFFAOYSA-N fluconazole Chemical compound C1=NC=NN1CC(C=1C(=CC(F)=CC=1)F)(O)CN1C=NC=N1 RFHAOTPXVQNOHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004884 fluconazole Drugs 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 238000007710 freezing Methods 0.000 description 1
- 230000008014 freezing Effects 0.000 description 1
- 230000000855 fungicidal effect Effects 0.000 description 1
- 201000010175 gallbladder cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 102000034356 gene-regulatory proteins Human genes 0.000 description 1
- 108091006104 gene-regulatory proteins Proteins 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 229940096919 glycogen Drugs 0.000 description 1
- 108010049611 glycogen synthase kinase 3 alpha Proteins 0.000 description 1
- 230000002710 gonadal effect Effects 0.000 description 1
- 210000003958 hematopoietic stem cell Anatomy 0.000 description 1
- ZFGMDIBRIDKWMY-PASTXAENSA-N heparin Chemical compound CC(O)=N[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](C(O)=O)O[C@@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OS(O)(=O)=O)[C@@H](O[C@@H]3[C@@H](OC(O)[C@H](OS(O)(=O)=O)[C@H]3O)C(O)=O)O[C@@H]2O)CS(O)(=O)=O)[C@H](O)[C@H]1O ZFGMDIBRIDKWMY-PASTXAENSA-N 0.000 description 1
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 1
- 238000013537 high throughput screening Methods 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 210000005260 human cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000006951 hyperphosphorylation Effects 0.000 description 1
- 230000007954 hypoxia Effects 0.000 description 1
- 206010021198 ichthyosis Diseases 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002466 imines Chemical class 0.000 description 1
- 230000006303 immediate early viral mRNA transcription Effects 0.000 description 1
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 1
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 230000001976 improved effect Effects 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 230000000415 inactivating effect Effects 0.000 description 1
- 230000002779 inactivation Effects 0.000 description 1
- JYGFTBXVXVMTGB-UHFFFAOYSA-N indolin-2-one Chemical class C1=CC=C2NC(=O)CC2=C1 JYGFTBXVXVMTGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000028709 inflammatory response Effects 0.000 description 1
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000006362 insulin response pathway Effects 0.000 description 1
- 230000002452 interceptive effect Effects 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 208000002551 irritable bowel syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 1
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 230000001926 lymphatic effect Effects 0.000 description 1
- 208000003747 lymphoid leukemia Diseases 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 210000004962 mammalian cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 102000006240 membrane receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020004084 membrane receptors Proteins 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 238000001471 micro-filtration Methods 0.000 description 1
- 238000000520 microinjection Methods 0.000 description 1
- 230000008880 microtubule cytoskeleton organization Effects 0.000 description 1
- 230000005012 migration Effects 0.000 description 1
- 238000013508 migration Methods 0.000 description 1
- 210000003470 mitochondria Anatomy 0.000 description 1
- 239000003226 mitogen Substances 0.000 description 1
- 108090001035 mitogen-activated protein kinase kinase kinase 12 Proteins 0.000 description 1
- 230000002297 mitogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000394 mitotic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- 230000004899 motility Effects 0.000 description 1
- 208000025113 myeloid leukemia Diseases 0.000 description 1
- YAEMHJKFIIIULI-UHFFFAOYSA-N n-(4-methoxybenzyl)-n'-(5-nitro-1,3-thiazol-2-yl)urea Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CNC(=O)NC1=NC=C([N+]([O-])=O)S1 YAEMHJKFIIIULI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JTSLALYXYSRPGW-UHFFFAOYSA-N n-[5-(4-cyanophenyl)-1h-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl]pyridine-3-carboxamide Chemical compound C=1C=CN=CC=1C(=O)NC(C1=C2)=CNC1=NC=C2C1=CC=C(C#N)C=C1 JTSLALYXYSRPGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000027405 negative regulation of phosphorylation Effects 0.000 description 1
- 210000000653 nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 description 1
- 208000007538 neurilemmoma Diseases 0.000 description 1
- 230000000626 neurodegenerative effect Effects 0.000 description 1
- 230000009223 neuronal apoptosis Effects 0.000 description 1
- 230000006764 neuronal dysfunction Effects 0.000 description 1
- 239000002858 neurotransmitter agent Substances 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- 125000000018 nitroso group Chemical group N(=O)* 0.000 description 1
- 208000010979 non-small cell squamous lung carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 235000016709 nutrition Nutrition 0.000 description 1
- 238000011275 oncology therapy Methods 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 201000008968 osteosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002923 oximes Chemical class 0.000 description 1
- 230000009054 pathological process Effects 0.000 description 1
- 239000003415 peat Substances 0.000 description 1
- 210000001428 peripheral nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- DCWXELXMIBXGTH-UHFFFAOYSA-N phosphotyrosine Chemical compound OC(=O)C(N)CC1=CC=C(OP(O)(O)=O)C=C1 DCWXELXMIBXGTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000013081 phylogenetic analysis Methods 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 230000003169 placental effect Effects 0.000 description 1
- 108010056274 polo-like kinase 1 Proteins 0.000 description 1
- 229920000435 poly(dimethylsiloxane) Polymers 0.000 description 1
- 239000002157 polynucleotide Substances 0.000 description 1
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 description 1
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 description 1
- 208000015768 polyposis Diseases 0.000 description 1
- 230000030716 positive regulation of phosphorylation Effects 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 230000000861 pro-apoptotic effect Effects 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 108010061269 protein kinase D Proteins 0.000 description 1
- 238000001243 protein synthesis Methods 0.000 description 1
- 230000004850 protein–protein interaction Effects 0.000 description 1
- GPTFURBXHJWNHR-UHFFFAOYSA-N protopine Chemical compound C1=C2C(=O)CC3=CC=C4OCOC4=C3CN(C)CCC2=CC2=C1OCO2 GPTFURBXHJWNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004892 pyridazines Chemical class 0.000 description 1
- 150000004944 pyrrolopyrimidines Chemical class 0.000 description 1
- 150000003246 quinazolines Chemical class 0.000 description 1
- WDXARTMCIRVMAE-UHFFFAOYSA-N quinoline-2-carbonitrile Chemical class C1=CC=CC2=NC(C#N)=CC=C21 WDXARTMCIRVMAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAHRKKWIAAJSAO-UHFFFAOYSA-N rapamycin Natural products COCC(O)C(=C/C(C)C(=O)CC(OC(=O)C1CCCCN1C(=O)C(=O)C2(O)OC(CC(OC)C(=CC=CC=CC(C)CC(C)C(=O)C)C)CCC2C)C(C)CC3CCC(O)C(C3)OC)C ZAHRKKWIAAJSAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008707 rearrangement Effects 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 208000016691 refractory malignant neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 238000000611 regression analysis Methods 0.000 description 1
- 230000022983 regulation of cell cycle Effects 0.000 description 1
- 230000025053 regulation of cell proliferation Effects 0.000 description 1
- QEVHRUUCFGRFIF-MDEJGZGSSA-N reserpine Chemical compound O([C@H]1[C@@H]([C@H]([C@H]2C[C@@H]3C4=C(C5=CC=C(OC)C=C5N4)CCN3C[C@H]2C1)C(=O)OC)OC)C(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 QEVHRUUCFGRFIF-MDEJGZGSSA-N 0.000 description 1
- 201000009410 rhabdomyosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 210000003705 ribosome Anatomy 0.000 description 1
- 208000011581 secondary neoplasm Diseases 0.000 description 1
- QFJCIRLUMZQUOT-HPLJOQBZSA-N sirolimus Chemical compound C1C[C@@H](O)[C@H](OC)C[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CC[C@H]2C[C@H](OC)/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1 QFJCIRLUMZQUOT-HPLJOQBZSA-N 0.000 description 1
- 229960002930 sirolimus Drugs 0.000 description 1
- 208000000587 small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 108010067207 sodium-calcium exchanger 1 Proteins 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 238000002798 spectrophotometry method Methods 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 201000011099 spinal cord sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 230000020347 spindle assembly Effects 0.000 description 1
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 1
- 208000013274 squamous cell breast carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 206010041823 squamous cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000017572 squamous cell neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 238000013112 stability test Methods 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000012086 standard solution Substances 0.000 description 1
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 1
- 210000000130 stem cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 238000012353 t test Methods 0.000 description 1
- 238000002626 targeted therapy Methods 0.000 description 1
- DKPFODGZWDEEBT-QFIAKTPHSA-N taxane Chemical class C([C@]1(C)CCC[C@@H](C)[C@H]1C1)C[C@H]2[C@H](C)CC[C@@H]1C2(C)C DKPFODGZWDEEBT-QFIAKTPHSA-N 0.000 description 1
- 208000001608 teratocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 108091008743 testicular receptors 4 Proteins 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000001541 thymus gland Anatomy 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 230000005945 translocation Effects 0.000 description 1
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 1
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 1
- 230000005748 tumor development Effects 0.000 description 1
- 230000005751 tumor progression Effects 0.000 description 1
- 239000005483 tyrosine kinase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 125000001493 tyrosinyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])(N([H])[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 238000000870 ultraviolet spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 208000019553 vascular disease Diseases 0.000 description 1
- 230000008728 vascular permeability Effects 0.000 description 1
- 230000035899 viability Effects 0.000 description 1
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 239000012224 working solution Substances 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D495/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
- A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
- A01N43/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds
- A01N43/90—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having two or more relevant hetero rings, condensed among themselves or with a common carbocyclic ring system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
- A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
- A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/10—Antimycotics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D491/04—Ortho-condensed systems
- C07D491/044—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring
- C07D491/048—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring the oxygen-containing ring being five-membered
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
- C07D493/02—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D493/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Immunology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Hematology (AREA)
- Agronomy & Crop Science (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Obesity (AREA)
- Environmental Sciences (AREA)
- Virology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Wood Science & Technology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Dentistry (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Plant Pathology (AREA)
Abstract
Настоящее изобретение относится к области медицинской химии и, в частности, относится к производным 4-(замещенного пятичленного гетероциклического пиримидин/пиридин)амино-1H-3-пиразолкарбоксамида формулы (I), в которой радикалы и символы определены в формуле изобретения. Соединения формулы (I) являются ингибиторами протеинкиназ. Изобретение также относится к фармацевтической композиции, содержащей эти соединения, и к их применению в медицине в качестве противоопухолевого средства. 6 н. и 6 з.п. ф-лы, 1 ил., 7 табл., 58 пр.
Description
Область техники, к которой относится изобретение
Настоящее изобретение относится к области медицинской химии и относится к производным 4-(замещенный пятичленный гетероциклический пиримидин/пиридин)амино-1H-3-пиразолкарбоксамида, способам их получения и фармацевтической композиции, содержащей указанные соединения, а также к их применению в медицине, особенно при противоопухолевой терапии в качестве ингибитора протеинкиназы.
Предпосылки создания изобретения
В нормальных условиях клеточный цикл регулируется группой связанных протеаз, имеющих различные биологические функции, включая ингибирование или активирование клеточного цикла, где большинство белков, которые способствуют клеточному циклу, принадлежат к киназам. Киназы играют важную роль в регуляции белка для активирования важных физиологических функций. Их основная функция in vivo заключается в передаче фосфата из высокоэнергетических молекул аденозинтрифосфата (ATP) рецепторам, с тем, чтобы регулировать активацию или деактивацию рецепторного белка и, наконец, регулировать клеточный цикл. Однако во многих раковых клетках было обнаружено, что эти регулирующие нормальный клеточный цикл киназы внезапно исчезают из-под контроля. Таким образом, считается, что если эти нерегулируемые киназы могут быть подавлены, пролиферация раковых клеток будет под контролем. В последние годы, циклинзависимые киназы (CDK), киназы Aurora, поло-подобные киназы (PLK), кинезин (кинезины веретенообразного белка, KSP) и киназа контрольной точки клеточного цикла (CHK) и некоторые другие новые мишени находятся в тесной связи с клеточным циклом.
Среди них, соактивация киназы Aurora в центросоме и CDK имеет важное значение для инициации митоза. Они связаны друг с другом и взаимно способствуют регуляции клеточного цикла и процесса митоза. Соответствующие ингибиторы этих двух ингибиторов были исследованы, и различные соединения подвергались клиническим исследованиям, демонстрируя хорошие перспективы для разработки противораковых лекарственных средств.
Было обнаружено, что почти все опухоли связаны с расстройством регуляции клеточного цикла, которое может вызвать бесконтрольный рост клеток, нарушение дифференцировки клеток и аномальный апоптоз, и чрезмерная активация CDK (циклинзависимых киназ, CDK) является одной из важных причин для этих условий. CDK являются важными серин/треонин протеинкиназами, которые не проявляют биологической активности как таковой, до тех пор, пока они комбинированы с циклинами. После активации, CDK могут катализировать фосфорилирование субстрата, стимулируя каждую фазу клеточного цикла, выполнять последовательно синтез ДНК и митоз, и, наконец, индуцировать рост клеток и клеточную пролиферацию. Тем временем, CDK можно также связать с CDK ингибиторами (CDI) для оказания негативной роли на прогрессию регуляции, с тем, чтобы ингибировать клеточный цикл и предотвратить деление клеток. Так как CDK имеют решающее значение в регуляции пролиферации клеток опухоли и апоптоза, избирательное ингибирование активности CDK в тканях опухоли может играть позитивную роль в лечении опухолей и злокачественных заболеваний. Таким образом, исследование и скрининг низкомолекулярных ингибиторов для CDK является одной из главных областей для лечения рака и разработки новых химиотерапевтических лекарственных средств.
CDK1, CDK2, CDK4 и CDK6 являются более важными подтипами CDK в регуляции прогрессирования клеточного цикла. Благодаря тому, что дисрегуляция клеточного цикла является одной из основных причин рака, если клеточный цикл можно предотвратить от вступления в S-фазу, аберрантной репликации ДНК не произойдет. Процесс от G1 к S фазе регулируется главным образом CDK2/циклин E, поэтому CDK2 ингибиторы клеточного цикла могут предотвратить вступление в S-фазу для дальнейшей репликации ДНК. Кроме того, в дополнение к контролю от G1 в S-фазу, CDK2/циклин A также может контролировать прогрессирование S и G2 фазы через клеточный цикл. Можно увидеть, что CDK2 играет весьма значительную роль в клеточном цикле, и поэтому, если можно эффективно ингибировать активность CDK2, клеточный цикл будет контролируемым и неконтролируемая пролиферация клеток опухоли будет подавлена.
В последние годы ряд низкомолекулярных ингибиторов CDK были раскрыты и большинство из них показывают хорошую ингибирующую активность против CDK2. Они оказывают ингибирующее действие главным образом конкурентным связыванием с ATP активным сайтом CDK.
Семейство Aurora представляет собой серин/треонин-киназу. Существует три вида подтипов киназы Aurora, которые весьма существены в структуре и функциях в клетках человека: Aurora A, B и C. Она вовлечена в регуляцию клеточного митоза, включая дублирование центросома, формирование биполярного веретена и перегруппировку хромосомы в веретене, и т.д., и можно точно мониторить контрольную точку веретена, прерывать неправильную прогрессию клеточного цикла и полный процесс восстановления. Во время прогрессии клеточного цикла, киназы Aurora главным образом действуют на фазе М, и начинает серию биохимических событий митоза в сочетании с CDK.
Aurora А и Aurora В тесно связаны с опухолями. Во-первых, Aurora A расположена на 20q13.2, в то время как Aurora B расположена на 17p13. Обе из них расположены в хромосомных сегментах активных транслокаций, делеций или амплификаций, означая, что они обладают природной нестабильностью. Эти исследования показывают, что, когда Aurora A сверхэкспрессирована, она является потенциальным онкогеном. Амплификация этих двух хромосомных областей преобладает в тканях опухоли рака молочной железы и колоректального рака, и клеточной линии рака молочной железы, рака яичников, рака толстой кишки, рака простаты, рака шейки матки и нейробластомы. В настоящее время существует несколько исследований на канцерогенное действие Aurora C.
Aurora A, B и C являются высоко гомологичными в каталитической области только с различными короткими аминокислотными последовательностями в конечной области регуляции и каталитического домена. Активные сайты, где ингибиторы связываются, расположены в области петли. Пуриновое кольцо ATP может быть размещено в гидрофобном кармане киназы Aurora и образует водородную связь с аминокислотными остатками в области петли. Ингибитор киназы Aurora может конкурентно связываться с сайтом связывания ATP киназы Aurora, а также принадлежит к ATP конкурентным ингибиторам.
Сообщается, что на конечной стадии G2 микроинъекция антитела киназы Aurora может значительно задержать митотическую инициацию. В настоящее время полагают, что существует механизм участия киназы Aurora A в качестве последующего эффектора для активированных комплексов CDK/циклин в серии биохимических событий для инициации митоза. Он формирует положительную обратную связь интерактивной активации с комплексами CDK/циклин, таким образом, что комплексы CDK/циклин сначала активируют киназы Aurora, и киназы Aurora, в свою очередь, способствуют полной активации CDK и облегчению позиционирования в ядре комплекса. Эти два события являются важными для инициации митоза. Короче говоря, в ходе клеточного цикла соактивация киназы Aurora и CDK на центросоме является одним из необходимых условий для начала митоза клеток, при котором они взаимно связаны друг с другом в регуляции процесса клеточного цикла и митоза. Таким образом, если активности киназы Aurora и CDK могут ингибироваться одновременно, сдерживание разрастания опухолевых клеток может двойственно тормозится. Поэтому это имеет большое значение при разработке новых мульти-нацеленных ингибиторов CDK/Aurora.
На протяжении клеточного цикла, в добавление к контролю G1 в S-фазе, CDK2 также контролирует клеточные процессы в S и G2 фазах. Таким образом, путем ингибирования CDK2 можно препятствовать нормальной репликации ДНК в клеточном цикле. Вместе с тем, в фазе М регулирование митоза клеток главным образом зависит от Aurora A, которая играет незаменимую роль в дублировании центросомы, формировании биполярного веретена, хромосомных перестройках и тому подобное. Таким образом, полагают, что ингибирование Aurora A может предотвращать клеточный митоз. Поэтому, поиск низкомолекулярных мульти-мишеней, одновременно нацеливающих на CDK и киназы Aurora и затрагивающих клеточный цикл раковых клеток во множественных направлениях, будет наилучшим путем достижения цели лечения рака.
До сих пор многое, касающееся кристаллических структур CDK2 и Aurora A, было решено, и ингибирующее действие ингибиторов и мишеней стало ясным, что служит основой для создания на основе структуры лекарственных средств мульти-нацеленных ингибиторов. Для сравнения, ингибиторы CDK2 и киназы Aurora A конкурентно связываются с ATP-связывающим карманом, главным образом связываются с ферментом посредством водородных связей и гидрофобных взаимодействий. Существуют некоторые общие признаки для режимов действий низкомолекулярных ингибиторов с этими двумя киназами, и область их совместной эффективности заключаются в следующем: трехмерной структуре и физико-химических свойствах, таких как водородные связи, аналогичности гидрофобного и гидрофильного пространственного распределения с CDK2 и Aurora A: 1) шарнирное (шарнир): шарнирная область является самой важной областью для всех ATP-конкурентных ингибиторов, и в этой области зачастую имеются две или три критические водородные связи; и остатками в этих двух киназах, вовлеченными в формирование водородных связей, являются Glu81 и Leu83 для CDK2, и Glu211 и Ala213 для Aurora A. Более того, ряд гидрофобных плоских сегментов часто располагаются в шарнирной области, с тем чтобы обеспечить некоторые гидрофобные эффекты; 2) гидрофобная область A: эта область относится к гидрофобной полости, образованной между шарнирной областью и аспарагиновой кислотой (Asp145 для CDK2 и Asp274 для Aurora), которая расположена недалеко от области мотива киназы DFG. Поскольку область петли имеет определенную гибкость, выбор гидрофобных структурных фрагментов показывает некоторое разнообразие; 3) гидрофильная область: оба активных сайта двух киназ содержат гидрофильные области, где введение гидрофильных групп в эту область будет иметь большое значение для модуляции физико-химических свойств соединений. Гидрофильные области CDK2 расположены вблизи Gln85, в то время как Aurora A расположена около Leu215. Эти области высоко перекрывающихся фармакодинамических эффектов дают возможность конструирования мульти-нацеленных ингибиторов CDK/Aurora. Мульти-нацеленные лекарственные средства образованные перекрывающимися молекулами лигандов, как правило, имеют небольшую молекулярную массу, хорошие физические и химические свойства и значительно улучшенную лекарственную устойчивость.
В последние годы с развитием исследования в отношении протеинкиназ на основе структуры и последовательности гена, концепция семейства белка постоянно представляется как семейство ферментов с аналогичной структурностью и функциональностью и вовлеченное в различную передачу сигнала и клеточную регуляцию. Протеинкиназы могут быть классифицированы на множество субсемейств, основанных на различных фосфорилированных субстратах, таких как протеин-тирозин, протеин-серин/треонин, липиды и др. Протеинкиназы характеризуются их механизмами регуляции, включая аутофосфорилирование, трансфосфорилирование с другими киназами, белок-белковые взаимодействия, белок-липидные взаимодействия и взаимодействия белок-полинуклеотид. Единственная протеинкиназа может быть вовлечена в различные механизмы регуляции. Протеинкиназы катализируют δ-фосфат на конце ATP и фосфорилируют боковую цепь гидроксила остатков серина, треонина или тирозина, которые регулируют их субстратную активность, опосредуя большинство путей передачи клеточного сигнала, и регулируют множество различных клеточных процессов. Клеточные процессы включают, но, не ограничиваясь ими, пролиферацию, дифференцировку, апоптоз, моторику, транскрипцию, передачу и другие процессы передачи сигнала. Фосфорилирование действует в качестве молекулярного переключателя, регулирующего биологические функции белка-мишени. Фосфорилирование белков-мишеней происходит в ответ на разнообразные внеклеточные сигналы, события клеточного цикла, экологические или пищевые стрессы и т.д. Внеклеточные сигналы включают гормоны, нейромедиаторы, факторы роста и дифференцировки, и т.д. Специфическая протеинкиназа играет определенную роль в путях передачи сигналов, которые прямо или косвенно активируют или деактивируют метаболические ферменты, регуляторные белки, рецепторы, цитоскелетные белки, ионные каналы или насосы, или факторы транскрипции. Неконтролируемая передача сигналов, вызванная недостатком контролируемого фосфорилирования белков, имеет отношение ко многим заболеваниям, включая воспаление, рак, диабет, астмы/аллергии, заболевания и расстройства иммунной системы, расстройства и заболевания центральной нервной системы, а также ангиогенез при заболеваниях и расстройствах.
Кином человеческого белка содержит 518 членов протеинкиназ, включая 90 тирозинкиназ, 388 серин/треонин-киназ и 40 неклассических киназ. На основании филогенетического анализа, Хэнкс и Хантер разделили протеинкиназы человека на несколько категорий. С увеличением числа клонированных членов протеинкиназ, их классификация является более и более систематизированной и подробной. На основании филогенетического древа, они предложили классификацию на каталитический домен всех членов протеинкиназы, как опубликовано до июня 1993 года. Филогенетическое древо содержит четыре крупных семейства киназ: (a) семейство AGC, включающее семейство cAMP-зависимой протеинкиназы (PKA и PKG семейство), семейство протеинкиназы C, семейство B-адренергических рецепторов киназы (BARK), семейство рибосомной S6 киназы и других связанных киназ; (b) семейство CaMK, включающее семейство Ca2+/- кальмодулин регулируемой протеинкиназы, семейство Snfl/AMPK и других связанных протеинкиназ; (c) семейство CMGC, включая семейство CDK, семейство Erk (MAP) киназы, семейство гликоген-синтаза-киназы 3 (GSK3), семейство казеин-киназы II, семейство Clk и других связанных киназ; и (d) семейство протеин-тирозин-киназы (PTK). Филогенетическое древо также включает количество протеинкиназ, которые не принадлежат ни к одному из четырех семейств. Каждое большое семейство может далее подразделяться на подсемейства, и иметь по меньшей мере один из примеров, подобно Абельсон-киназе (ABL), Akt/протеинкиназе B (Akt/PKB), рецептору эпидермального фактора роста (EGFR), рецептору фактора роста фибробластов (FGFR), смешанной линии киназ (MLK), рецептору тромбоцитарного фактора роста (PDGFR), тирозин-киназе с иммуноглобулин-подобным и EGF-подобным доменами (TIE), рецептору васкулярно-эндотелиального фактора роста (VEGFR). В дополнение к основной структуре члены одного и того же семейства высоко согласуются в топологии, в виде регуляции и субстратной специфичности. Эволюционно подобные члены обладают схожей функциональностью.
CMGC представляет собой серин/треонин-киназу, и сайты фосфорилирования в основном расположены на серине или треонине в пролин-обогащенной среде. Члены этого семейства имеют большой нитрон в функциональностях X и XI субдоменов. Поскольку Dyrk (MNB), Dyrk2, Dyrk3 имеют высокую гомологию с Yakl, они организованы в семейство. В качестве члена семейства CMGC, CDK была приведена ранее. CDK1, CDK2, CDK4 и CDK6 главным образом вовлечены в регуляцию всего клеточного цикла, тогда как другие CDK связаны с другими биохимическими процессами. Для примера, для надлежащего развития нервной системы, требуется CDK5 и причастные к фосфорилированию различные нейрональные белки, такие как Tau, NUDE-1, синапсин 1, DARPP32 и комплекс Munc18/синтаксин 1A. Как правило, нейрональная CDK5 активируется путем связывания с p35/p39 белком. Однако активность может быть разупорядочена путем связывания с p25 (укороченная форма p35). Преобразование p35 в p25 и разупорядочение активности CDK5 может быть вызвана ишемией, эксцитотоксичностью и β-амилоидным пептидом. Таким образом, p25 относится к патогенезу при нейродегенеративных заболеваниях, таких как болезнь Альцгеймера, и имеет отношение к лечению таких заболеваний в качестве прямой мишени.
CDK7 представляет собой нуклеопротеин, который обладает cdc2CAK активностью и связан с циклином H. CDK7 является компонентом TFIIH транскрипции комплекса с РНК полимеразной II активностью C-концевого домена (CTD). Ее биохимические пути, при опосредовании Tat, связаны с регуляцией ВИЧ-1 транскрипции. CDK8 связывается с циклином C и имеет отношение к фосфорилированию РНК-полимеразы II CTD. Аналогично, комплекс CDK9/циклин-T1 (P-TEFb комплекс) имеет отношение к длительному контролю РНК-полимеразы II. PTEF-b также требует взаимодействия генома ВИЧ-1 с циклином T1, через которое он транскрибируется и активируется вирусным трансактивированным белком Tat. Таким образом, CDK7, CDK8, CDK9 и комплекс P-TEFb являются потенциальными мишенями для антивирусной обработки.
Регулирование активности комплекса CDK/циклин на молекулярном уровне требует серии стимуляции и ингибирования фосфорилирования и дефосфорилирования. Фосфорилирование CDK осуществляется группой активирующих киназ CDK (CAK) и/или некоторых киназ, таких как wee1, Myt1 и Mik1. Дефосфорилирование проводится фосфатазами, такими как cdc25 (a и c), pp2a, или KAP.
В то же время, было обнаружено, что гиперэкспрессия циклин D1 связана с раком пищевода, раком молочной железы, плоскоклеточным раком и немелкоклеточным раком легких. В патогенезе рака легких инактивация генов-супрессоров опухолей в настоящее время находится в "горячей точке". Ген-супрессор опухолей p15/MTS2, который обозначен как p15 ген и кодирует белок p15, принадлежит к семейству белков INK4. Он действует на CDK и циклиновый комплекс, специально ингибирующих активность CDK4 и CDK16 киназы, предотвращая фосфорилирование белков R6, ограничивая клеточный процесс от G1 к S-фазе и, таким образом, уменьшая пролиферацию клеток.
Митоген-активированная протеинкиназа (MAPK) является еще одним членом семейства CMGG киназы и рода серин/треонин-киназы. Она может передавать внеклеточные сигналы в клетки и ядро и регулировать экспрессию генов активацией факторов транскрипции через консервативные трехуровневые каскады (MAPKKK-MAPKK-MAPK). Этот путь существует у большинства клеток и принимает участие в различных клеточных функциях, таких как клеточное движение, апоптоз, дифференцировка и пролиферация клеток, и многих других физиологических процессах. Были идентифицированы четыре пути передачи сигнала MAPK, и каждый из них является весьма специфичным с индивидуальными функциями. В некоторой степени эти пути сигнала имеют некоторые перекрестные помехи. Исследования с ингибиторами и активаторами на различных путях сигнала могут не только содействовать пониманию механизма пути сигнала, но также создают новые возможности для диагностики и лечения заболеваний. ERK путь сигнала является одним из наиболее тщательно изученных путей, где Мек является ключевым ферментом в Ras-Raf-МЕК-ERK пути передачи сигнала, регулирующим клеточные ответы на различные сигналы роста. МЕК имеет семь подтипов, которые фосфорилируют и активируют последовательно MAPK, соответственно. MEK1 и MEK2 активируют "ERK"; MEK3 и MEK4 активируют p38; и MEK5 и MEK6 активируют JNK. Таким образом, MEK1/MEK2 обычно используется в качестве мишени при лечении рака для разработки перспективных противораковых лекарственных средств при исследовании пути сигнала ERK. Путь сигнала P38/MAPK представляет собой важную ветвь пути MAPK, который может быть активирован стрессорами (например, осмотическим шоком, УФ, гипоксией), цитокинами, факторами роста и инсулином, и даже может быть активирован в нормальной иммунной и воспалительной реакциях. Между тем, изучение другого пути сигнала p38, главной мишенью для лечения ревматоидного артрита в клинических исследованиях, также становится горячей точкой в последние годы. c-Jun N-концевой киназы (JNK)/путь сигнала стресс-активированного белка (SAPK) является важным членом семейства MAPK, в котором c-Jun является членом AP-1 фактора транскрипции комплекса, вовлеченного в контроле пролиферации, трансформации, выживания и апоптоза клеток. JNK также фосфорилирует p53 и некоторые ненуклеопротеинов. Фосфорилирование белка-мишени, опосредованное JNK, является очень важным, что может индуцировать экспрессию генов IL, VEGF, COX-2, MMP-9, гемциклооксигеназы-1 ICAM-1, NCX1, GnRHR и других цитокинов. Путь сигнала JNK вовлечен в воспалительные и аутоиммунные заболевания, такие как ревматоидный артрит, синдром раздраженного кишечника и атеросклероз. ERK5/BMK1, путь сигнала K5/большая митоген-активированная протеинкиназа (BMK1), является последним обнаруженным путем в семействе MAPK. Внеклеточные стрессоры включают высокий уровень сахара, низкий кислород, касательное напряжение кровяного потока, реактивнооксигенные виды (ROS), осмотическое давление и разнообразные митогены, подобно EGF, NGF и т.д. ERK5/BMK1 также следует за MAPK каскадом, MEKK 2/3 (MAPK-KK)-MEK5 (MAPKK)-BMK1/ERK5 (MAPK). После активации, ERK5 перемещается из цитоплазмы в ядро и фосфорилирует большое количество последовательных мишеней, которые включают MEF2C, c-Myc, Bim, AP-1 и т.д. ERK5 играет важную роль в выживании, пролиферации и дифференцировке клеток. Текущее исследование показало, что она тесно связана с патологическими процессами, диабетом, заболеваниями почек, фиброзом печени и опухолями.
Гликоген-синтаза-киназа-3 (GSK-3) представляет собой серин/треонин-киназу, существующую в виде двух повсеместно экспрессированных изоформах в организме человека (GSK-3α и GSK-3β). GSK-3 вовлечена в эмбриональное развитие, синтез белков, пролиферацию клеток, дифференцировку клеток, динамику микротрубочек, подвижность клеток и апоптоз клеток. Аналогичным образом, GSK-3 вовлечена в прогрессирование болезненных состояний, таких как диабет, рак, болезнь Альцгеймера, инсульт, эпилепсия, заболевание двигательных нейронов и/или травма головы. Филогенетически GSK-3 наиболее тесно связана с CDK.
При формировании части пути ответа на инсулин у млекопитающих, GSK-3 способна фосфорилировать, и тем самым инактивировать гликогенсинтазу. Разрегулирование активности гликогенсинтазы и, таким образом, синтеза гликогена через ингибирование GSK-3 рассматривается в качестве потенциального средства для борьбы с сахарным диабетом типа II или инсулин-независимым сахарным диабетом (NIDDM): состоянием, в котором тело ткани становится устойчивым к стимуляции инсулином. Ингибирование GSK-3, например, путем инактивации белка «мишени рапамицина в клетках млекопитающих» (mTOR), можно разрегулировать биосинтез белка. Наконец, имеются некоторые свидетельства для регуляции активности GSK-3 посредством MAPK пути через фосфорилирование GSK-3 киназами, такими как митоген-активированная протеинкиназа, активированная протеинкиназа 1 (MAPKAP-K1 или RSK). Эти данные позволяют предположить, что активность GSK-3 может быть модулирована митогенной, инсулиновой и/или аминокислотной стимуляцией.
Кроме того, GSK-3β является ключевым компонентом в сигнальном пути у позвоночных Wnt. Этот биохимический путь был показан, как имеющий критически важное значение для нормального эмбрионального развития и регуляции пролиферации клеток в нормальных тканях. В ответ на стимуляцию Wnt, GSK-3 становится ингибированной, что может вызвать дефосфорилирование субстрата GSK-3 (например, Axin, генный продукт аденоматозного полипоза (APC) и β-катенина). Аберрантный Wnt путь регуляции связан со многими типами рака. Мутации APC и/или β-катенина очень распространены при колоректальном раке и других опухолях, которые показывают, что β-катенин играет очень важную роль в клеточной адгезии. Таким образом, GSK-3 может также в некоторой степени модулировать процессы клеточной адгезии. Отдельно от уже описанных биохимических путей, существуют также данные, показывающие, что GSK-3 регулирует деление клеток посредством фосфорилирования циклина-D1, и фосфорилирует факторы транскрипции, такие как c-Jun, CCAAT/усилитель связывания белка α (C/EBPα), c-Myc и/или другие субстраты, такие как ядерный фактор активированных Т-клеток (NFATc), фактор теплового шока-1 (HSF-1) и c-AMP-ответный элемент активирующего белка (CREB). Независимо от специфики ткани, GSK-3 также играет роль в регуляции клеточного апоптоза. Роль GSK-3 в модуляции клеточного апоптоза через проапоптический механизм может иметь особое значение при медицинских состояниях, при которых может произойти апоптоз нейронов. Примерами являются травма головы, инсульт, эпилепсия, болезнь Альцгеймера и заболевание двигательных нейронов, прогрессивный надъядерный паралич, кортико-базальная дегенерация и болезнь Пика. Как было показано in vitro, GSK-3 способна гиперфосфорилировать микротрубочки ассоциированного белка Tau. Гиперфосфорилирование Tau разрушает его нормальное связывание с микротрубочками, а также может привести к образованию внутриклеточных нитей Tau. Считается, что постепенное накопление этих нитей приводит к возможной нейрональной дисфункции и дегенерации. Ингибирование Tau фосфорилирования путем ингибирования GSK-3 может, таким образом, обеспечить средства ограничения или предотвращения нейродегенеративных эффектов.
Протеин-тирозин-киназа (PTK), другое важное семейство протеинкиназы, катализированная γ-фосфатной группой ATP тирозиновых остатков многих важных белков, и поэтому фосфорилирует гидроксильные группы фенола. В нормальных клетках (за исключением нервных клеток) редко происходит фосфорилирование тирозина. Хотя фосфорилированный тирозин составляет только 0,5% фосфорилированных аминокислот в организме, он продемонстрировал, что фосфорилирование тирозина играет важную роль в регуляции многих клеточных процессов. Это является важным фактором в передаче сигнала путем передачи сигналов клетками. Кроме того, PTK вовлечены в серию клеточных функций и тесно связаны с ростом клеток, дифференцировкой и пролиферацией. PTK также играют весьма важную роль в росте и пролиферации злокачественных клеток. Расстройства функций тирозинкиназы могут привести к активации его последующих путей передачи сигнала и спровоцировать нарушения пролиферации клеток, в конечном итоге, приводя к образованию опухоли. Таким образом, ингибиторы тирозинкиназы полезны в лечении и профилактике рака.
PTK могут быть классифицированы на нерецепторные тирозинкиназы (NRTK) и рецепторные тирозинкиназы (RTK) в соответствии с тем, могут ли они существовать в рецепторах клеточной мембраны. До настоящего времени было обнаружено 58 видов RTK. Эти протеинкиназы структурно очень похожи на каталитическую область, которая состоит из около 270 аминокислотных остатков. RTK являются трансмембранными белками, и, как правило, состоящих из внеклеточного домена, трансмембранного домена и внутриклеточного киназного домена. Клинические исследования предполагают, что эти рецепторы и их лиганды имеют весьма прямое отношение ко многим видам рака. Гиперэкспрессия соответствующих факторов роста, которые вовлечены в рак, может привести к избыточным сигналам фосфорилирования тирозина, передаваемым в клетки. Такие факторы роста, подобно PDGF рецепторам (PDGF рецептор α и β), рецептору колониестимулирующего фактора (CSF-I) (CSF-1R, c-Fms), FLT-3 и c-kit и др., имеют отношение ко многим заболеваниям, таким как воспаление, и пролиферации клеток. Среди них ген FLT3, расположенный на хромосоме 13q12, является ранним гемопоэтическим фактором роста, обнаруженным в 1991 году, и закодированный рецептор FLT3 принадлежит к третьему типу семейства рецепторов RTK. Когда внеклеточный домен рецептора FLT3 связывается с его эндогенным лигандом, гомо- или гетеродимерный комплекс будет сформирован, что приведет к активации тирозинкиназы, открытию активной петли и подготовке белкового субстрата к связыванию с сайтом связывания ATP. Следовательно, белковый субстрат фосфорилируется, что приводит к передаче серии последовательных сигналов, вызывая пролиферацию и дифференцировку клеток. FLT3 рецепторы широко распространены в гемопоэтических стволовых/прогениторных клетках, тимусе, лимфатических, плацентных, мозговых, гонадных и многих других тканях. Однако мутация гена FLT3 (главным образом, включая внутренние тандемные дублированные мутации околомембранного домена и точечные мутации домена тирозинкиназы) и гиперэкспрессия могут привести к различным гематологическим злокачественным заболеваниям, таким как острый миелобластный лейкоз. В результате, FLT-3 становится "горячей точкой" в лечении рака, в частности в лечении гемобластозом. Гиперэкспрессия или мутация FLT-3 приводит к индукции неконтролируемых рецепторов FLT3 и впоследствии каналов, которые могут привести к активации Ras. Гемобластозомы включают лейкемию, лимфому (NHL), болезнь Ходжкина (также известный как лимфома Ходжкина) и миелому, подобно острому лимфобластному лейкозу (ALL), острому миелобластному лейкозу (AML), острому промиелоцитарному лейкозу (APL), хроническому лимфолейкозу (CLL), хроническому миелолейкозу (CML), хроническому нейтрофильному лейкозу (CNL), острому недифференцированному лейкозу (AUL), анапластической крупноклеточной лимфоме (ALCL), незрелому лимфолейкозу (PML), ювенильному миеломоноцитарному лейкозу (JMML), возрастному Т-клеточному острому лимфобластному лейкозу, трехлинейной миелодисплазии (AML/TMDS), лейкемии смешанного происхождения (MLL), миелодиспластическим синдромам (MDS), миелодисплазии (MPD), множественной миеломе (MM) и саркоме спинного мозга.
Тем временем, внеклеточный домен RTK можно связать с конкретными лигандами, такими как факторы роста, в то время как их внутриклеточные домены фосфорилированы. Сигнальные пути и биологические процессы, опосредованные RTK, расположены в ангиогенезе. Показано, что путь, активированный RTK, выбран в ангиогенезе. Активация путей, таких как через VEGFR или PDGFR, может привести к различным процедурам по ангиогенезу, подобно пролиферации клеток, миграции, выживанию и сосудистой проницаемости, которые тесно связаны с сериями сосудистых заболеваний.
В настоящее время существует 32 нерецепторные тирозинкиназы (nRTK), которые постоянно или временно существуют в цитоплазме, или связаны с трансмембранным белком в клетке. Таким образом, они также известны как цитоплазматические тирозинкиназы. В тканях опухоли nPTK часто являются активированными, способствующими пролиферации клеток, сопротивляющимися апоптозу и способствующими развитию и прогрессии опухоли. nRTK главным образом содержат 10 семейств: SRC, ABL, JAK, ACK, CSK, FAK, FES, FRK, TEC, SYK и др. Цитокины могут передавать сигналы через различные каналы для участия в регуляции роста клеток, дифференцировке и апоптозе. Как правило, рецепторы цитокина не содержат доменов RTK в цитоплазме, но сигнал опосредованно передается цитокином, когда связывание с его рецептором существуют в цитокин-нацеленной клетке. Среди них, Янус-киназа (JAK) и ее последующий STAT составляют важный путь передачи сигнала, и многие цитокины могут активировать JAK/STAT путь передачи сигнала. Когда цитокины связаны с их рецепторами, конформационные изменения будут происходить в цитоплазматических рецепторах, тем самым активизируя ассоциированные с семейством рецепторов JAK киназы. JAK киназы вызывает активацию STAT путем содействия ее соответствующему фосфорилированию. Активированный STAT затем диссоциирует от его рецептора, формирует димер, вступает в ядро и связывается с расширенным семейством GAS, таким образом, активируя транскрипцию, вызывая клеточную трансформацию и регуляцию некоторых генов экспрессии, связанных с пролиферацией клеток и их выживанием, что играет важную роль в возникновении опухолей.
В настоящее время рецепторы тирозинкиназ, такие как VEGFR и EGFR, главным образом исследуются, и ингибиторы ангиогенеза были разработаны для создания стратегия лечения системных типов рака. Ранее продаваемые ингибиторы протеинкиназы являются главным образом однонацеленными ингибиторами против одной мишени. Хотя они добились замечательных предварительных успехов в терапии рака, по мере увеличения времени их использования и случаев, все чаще встречаются недостатки. В противоположность этому, мульти-нацеленные ингибиторы протеинкиназы показали некоторые преимущества. Одновременное нацеливание на множественные мишени и множественные киназные пути передачи сигналов, ингибиторы киназ, мульти-нацеленные ингибиторы киназы могут не только предотвратить лекарственную устойчивость, вызванную мутацией одной мишени, но также значительно расширить их противоопухолевый спектр. Недостаток одно-нацеленных ингибиторов SU5416 и SU6668 указывает, что мульти-нацеленные ингибиторы киназ станут преобладающими в развитии ингибиторов киназ в будущем. SU5416 и SU6668 мишени KDR и PDGFR-β, соответственно, были приостановлены из-за плохой эффективности на клинической стадии III и II. Однако мульти-нацеленный ингибитор сунитиниб, который нацелен на множественные киназы, подобно KDR и т.д., в конечном итоге, остается успешным на рынке. Большинство изучаемых в настоящее время соединений являются мульти-нацеленными ингибиторами, так как они показывают лучшую ингибирующую активность и переносимость пациентами по сравнению с одно-нацеленными ингибиторами. Низкомолекулярные ингибиторы тирозина, которые в настоящее время присутствуют на рынке или в клинических испытаниях, в основном делятся на следующие категории в зависимости от химической структуры: хиназолины, индолиноны, пиридазины, цианохинолины, пирролопиримидины и др. Три антиангиогенных TKI, включая сунитиниб, сорафениб и пазопаниб с различной способностью к связыванию с ангиогенными киназами, недавно одобрены для успешного лечения рака у пациентов (с клеточной карциномой почки, стромальной опухолью желудочно-кишечного тракта и гепатоцеллюлярной карциномой). Многие другие антиангиогенные TKI в настоящее время находятся на клинических испытаниях от фазы I до фазы III. В дополнение к выгодной противоопухолевой активности эти лекарственные средства также были показаны, как обладающие клинической переносимостью и токсичностью.
Длительное и высокодозное применение инъекций таксанов привело к лекарственной устойчивости у пациентов и к снижению эффективности. Все свидетельства показывают, что резистентность может ограничить эффективность таргетирующего рецептора TKI. Таким образом, она имеет важное значение для разработки нового поколения противораковых лекарственных средств. В то же время, исследования показывают, что связанные с киназой заболевания являются эндогенно-родственными, делая однонацеленные ингибиторы затруднительными в приложении их ингибирующей активности.
Из-за существенно важной роли CDK и Auraro A и их родственных белков в пролиферирующих клетках для координации и промотирования клеточного цикла, их соответствующие ингибиторы могут быть использованы для лечения пролиферативных расстройств, таких как рак (применения, как правило, нацеленные на CDK или CDK специфическую терапию), а также для лечения других заболеваний, таких как вирусные инфекции, аутоиммунные заболевания, нейродегенеративные заболевания. При использовании в сочетании с существующими или новыми терапевтическими средствами, CDK-нацеленная терапия может также предоставлять клинические преимущества в лечении заболеваний, описанных выше. По сравнению со многими существующими противоопухолевыми средствами и в отношении приведенных выше тирозинкиназ, мутации CDK и лекарственная устойчивость ее ингибиторов происходят относительно меньше. Таким образом, CDK нацеленная противоопухолевая терапия может потенциально иметь преимущества перед многими существующими в настоящее время противоопухолевыми средствами, так как они не будут непосредственно взаимодействовать с ДНК и поэтому должны будут уменьшать риск развития вторичных опухолей.
Низкомолекулярные мульти-нацеленные ингибиторы CDK, такие как флавопиридол и UCN201, уже показали хорошую противоопухолевую активность в клинических испытаниях I и II. Тем не менее, большинство ингибиторов являются одно-нацеленными и многие компании провели исследования в этом аспекте. Для примера, новый низкомолекулярный ингибитор CDK AT7519, который в настоящее время на клинических испытаниях I/II действует на множественные мишени, такие как CDK1/циклин B, CDK2/циклин А, CDK3/циклин E и др. В то же время, AT7519 может вызвать активацию белка, члена его семейства GSK-3β ослабленной регуляцией уровня его фосфорилирования, ведущей к апоптозу клеток. Относительно типа структуры семейства ингибиторов кросс-протеинкиназ, в настоящее время редко сообщалось, и таким образом разработка ингибиторов киназы, которые могут избирательно действовать на множественные мишени конкретных заболеваний, будет иметь большое значение.
Сущность изобретения
На основе изучения низкомолекулярных ингибиторов CDK2 и Aurora A, согласно кристаллическим структурам CDK2 и Aurora A, авторы сконструировали модели взаимозависимости структура-активность (SAR) и модели виртуального скрининга средствами компьютерной разработки лекарственных средств. Кроме того, авторы создали библиотеку целенаправленных соединений методами фрагмент-выращивания. Через виртуальный скрининг, авторы идентифицировали и синтезировали ряд новых соединений с родительской структурой 4-(замещенных пятичленных гетероциклических пиримидин/пиридин)амино-1H-3-пиразолкарбоксамидов. Фармакологические испытания показали, что соединения настоящего изобретения являются не только хорошими двойными ингибиторами CDK2 и Aurora A, но также проявляют ингибирующую активность против различных киназ семейства CMGC и семейства TK. Они также показали мощную ингибирующую активность против множества опухолевых клеточных линий, и некоторые из них обладают преимуществом над известным ингибитором CDK2 AT7519, ингибитором Aurora A AT-9283 и мульти-нацеленным ингибитором стауроспорином.
Настоящее изобретение относится к соединениям, определенным формулой (I):
или их фармацевтически приемлемым солям или таутомерам,
где:
R1, R2 и R3, каждый независимо, представляет собой H, алкил, циано, галоген, галогеналкил, гидроксил, тиол, алкоксил, алкилтиол, алкоксилалкил, аралкил, диарилалкил, арил или Het;
X и Y, каждый независимо, представляет собой атом N или группу CH, где группа CH может быть необязательно замещена R4, и R4 может представлять собой H, алкил, циано, галоген, галогеналкил, гидроксил, тиол, алкоксил, алкилтиол, алкоксилалкил, аралкил, диарилалкил, арил или Het;
Z и M, каждый независимо, представляет собой NH, O, S или группу CH, при условии, что один из Z и M представляет собой NH, O или S, где группа CH или NH, каждая необязательно и независимо, может быть замещена R5, и R5 может представлять собой H, алкил, циано, галоген, галогеналкил, гидроксил, тиол, алкоксил, алкилтиол, алкоксилалкил, аралкил, диарилалкил, арил или Het;
A1 независимо представляет собой NH, O, S или алкиленовую группу, где NH или алкиленовая группа, каждая необязательно и независимо, может быть замещена R6, и R6 может представлять собой H, алкил, циано, галоген, галогеналкил, гидроксил, тиол, алкоксил, алкилтиол, алкоксилалкил, аралкил, диарилалкил, арил или Het;
A2 независимо представляет собой алкилен, C(O)NH, C(O), NHC(O), алкилен-C(O), C(O)-алкилен, алкилен-C(O)-алкилен или NHC(O)NH, где указанные выше группы, каждая необязательно и независимо, может быть замещена R7, и R7 может представлять собой H, алкил, циано, галоген, галогеналкил, гидроксил, тиол, алкоксил, алкилтиол, алкоксилалкил, аралкил, диарилалкил, арил или Het;
Q1 выбран из арила или Het, где арил или Het, каждый необязательно и независимо, может быть замещен одним или несколькими R8, и R8 может представлять собой H, алкил, циано, галоген, галогеналкил, гидроксил, тиол, алкоксил, алкилтиол, алкоксилалкил, аралкил, диарилалкил, арил или Het;
Q2 выбран из арила или Het, где арил или Het, каждый необязательно и независимо, может быть замещен одним или несколькими R9, и R9 может представлять собой H, алкил, циано, галоген, галогеналкил, гидроксил, тиол, алкоксил, алкилтиол, алкоксилалкил, аралкил, диарилалкил, арил или Het;
термин "алкил" относится к насыщенной углеводородной группе с прямой или разветвленной цепью, имеющей 1-6 атомов углерода, или к насыщенной циклической углеводородной группе, имеющей 3-6 атомов углерода, или к насыщенной циклической углеводородной группе, имеющей 3-6 атомов углерода, которая присоединена к насыщенной углеводородной группе с прямой или разветвленной цепью, имеющей 1-6 атомов углерода;
термин "алкилен" относится к насыщенной углеводородной группе с прямой или разветвленной цепью, имеющей 1-6 атомов углерода, или к насыщенной циклической углеводородной группе, имеющей 3-6 атомов углерода, или к насыщенной циклической углеводородной группе, имеющей 3-6 атомов углерода, которая присоединена к насыщенной углеводородной группе с прямой или разветвленной цепью, имеющей 1-6 атомов углерода; где один атом водорода отсутствует;
термин "алкоксил" относится к насыщенной углеводородной группе с прямой или разветвленной цепью, имеющей 1-6 атомов углерода, или к насыщенной циклической углеводородной группе, имеющей 3-6 атомов углерода, или к насыщенной циклической углеводородной группе, имеющей 3-6 атомов углерода, которая присоединена к насыщенной углеводородной группе с прямой или разветвленной цепью, имеющей 1-6 атомов углерода; где каждый атом углерода необязательно замещен кислородом;
термин "алкилтиол" относится к насыщенной углеводородной группе с прямой или разветвленной цепью, имеющей 1-6 атомов углерода, или к насыщенной циклической углеводородной группе, имеющей 3-6 атомов углерода, или к насыщенной циклической углеводородной группе, имеющей 3-6 атомов углерода, которая присоединена к насыщенной углеводородной группе с прямой или разветвленной цепью, имеющей 1-6 атомов углерода; где каждый атом углерода необязательно замещен серой;
термин "алкоксилалкил" относится к алкильной группе, как определено выше, которая присоединена к алкоксильной группе, как определено выше;
термин "арил" относится к углеродному кольцу, выбранному из фенила, нафтила, аценафтенила или тетралила, каждый из которых может быть необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, каждый независимо, выбранный из H, алкила, циано, галогена, галогеналкила, гидроксила, тиола, алкоксила, алкилтиола, алкоксилалкила, аралкила, диарилалкила, арила или Het;
термин "аралкил" или "диарилалкил" относится к алкильной группе, как определено выше, которая присоединена к арильной группе, как определено выше;
термин "Het" относится к моноциклической гетероциклильной группе, выбранной из пиперидила, пирролила, пиразолила, имидазолила, фурила, тиенила, оксазолила, изоксазолила, тиазолила, изотиазолила, пиридила, пиримидинила, пиразинила или пиридазинила, или бициклической гетероциклильной группе, выбранной из хинолила, хиноксалинила, индолила, бензимидазолила, бензоксазолила, бензизоксазолила, бензотиазолила, бензизотиазолила, бензофурила, бензотиенила, 2,3-дигидро-1,4-бензoдиоксинила или 1,3-бензодиоксолила; где моноциклическая или бициклическая группа, каждая необязательно замещена 1, 2 или 3 заместителями, каждый независимо выбранный из галогена, галогеналкила, гидроксила, алкила или алкоксила;
термин "галоген" относится к заместителю, выбранному из фтора (F), хлора (Cl), брома (Br), или иода (I);
термин "галогеналкил" относится к насыщенной углеводородной группе с прямой или разветвленной цепью, имеющей 1-6 атомов углерода, или к насыщенной циклической углеводородной группе, имеющей 3-6 атомов углерода, или к насыщенной циклической углеводородной группе, имеющей 3-6 атомов углерода, которая присоединена к насыщенной углеводородной группе с прямой или разветвленной цепью, имеющей 1-6 атомов углерода; где один или несколько атомов углерода замещены одним или несколькими галогенами.
В предпочтительном варианте осуществления
R1, R2 и R3, каждый независимо, представляет собой H, алкил, циано, галоген, галогеналкил, гидроксил, тиол, алкоксил, алкилтиол, алкоксилалкил, аралкил или арил;
X и Y, каждый независимо, представляет собой атом N или группу CH, где группа CH может быть необязательно замещена R4, и R4 может представлять собой H, алкил, циано, галоген, галогеналкил, гидроксил, тиол, алкоксил, алкилтиол, алкоксилалкил, аралкил или арил;
Z и M, каждый независимо, представляет собой NH, O, S или группу CH, при условии, что один из Z и M представляет собой NH, O или S, где группа CH или NH, каждая необязательно и независимо, может быть замещена R5, и R5 может представлять собой H, алкил, циано, галоген, галогеналкил, гидроксил, тиол, алкоксил, алкилтиол, алкоксилалкил, аралкил или арил;
A1 независимо представляет собой NH, O, S или алкиленовую группу, где NH или алкиленовая группа, каждая необязательно и независимо, может быть замещена R6, и R6 может представлять собой H, алкил, циано, галоген, галогеналкил, гидроксил, тиол, алкоксил, алкилтиол, алкоксилалкил, аралкил или арил;
A2 независимо представляет собой алкилен, C(O)NH, C(O), NHC(O), алкилен-C(O), C(O)-алкилен, алкилен-C(O)-алкилен или NHC(O)NH, где указанные выше группы, каждая необязательно и независимо, может быть замещена R7, и R7 может представлять собой H, алкил, циано, галоген, галогеналкил, гидроксил, тиол, алкоксил, алкилтиол, алкоксилалкил, аралкил или арил;
Q1 выбран из арила или Het, где арил или Het, каждый необязательно и независимо, может быть замещен одним или несколькими R8, и R8 может представлять собой H, алкил, циано, галоген, галогеналкил, гидроксил, тиол, алкоксил, алкилтиол, алкоксилалкил, аралкил или арил;
Q2 выбран из арила или Het, где арил или Het, каждый необязательно и независимо, может быть замещен одним или несколькими R9, и R9 может представлять собой H, алкил, циано, галоген, галогеналкил, гидроксил, тиол, алкоксил, алкилтиол, алкоксилалкил, аралкил или арил.
В другом предпочтительном варианте осуществления
R1, R2 и R3, каждый независимо, представляет собой H, алкил, циано, галоген, галогеналкил, гидроксил, тиол, алкоксил, алкилтиол или алкоксилалкил;
X и Y, каждый независимо, представляет собой атом N или группу CH, где группа CH может быть необязательно замещена R4, и R4 может представлять собой H, алкил, циано, галоген, галогеналкил, гидроксил, тиол, алкоксил, алкилтиол или алкоксилалкил;
Z и M, каждый независимо, представляет собой NH, O, S или группу CH, при условии, что один из Z и M представляет собой NH, O или S, где группа CH или NH, каждая необязательно и независимо, может быть замещена R5, и R5 может представлять собой H, алкил, циано, галоген, галогеналкил, гидроксил, тиол, алкоксил, алкилтиол или алкоксилалкил;
A1 независимо представляет собой NH, O, S или алкиленовую группу, где NH или алкиленовая группа, каждая необязательно и независимо, может быть замещена R6, и R6 может представлять собой H, алкил, циано, галоген, галогеналкил, гидроксил, тиол, алкоксил, алкилтиол или алкоксилалкил;
A2 независимо представляет собой алкилен, C(O)NH, C(O), NHC(O), алкилен-C(O), C(O)-алкилен, алкилен-C(O)-алкилен или NHC(O)NH, где указанные выше группы, каждая необязательно и независимо, может быть замещена R7, и R7 может представлять собой H, алкил, циано, галоген, галогеналкил, гидроксил, тиол, алкоксил, алкилтиол или алкоксилалкил;
Q1 выбран из арила или Het, где арил или Het, каждый необязательно и независимо, может быть замещен одним или несколькими R8, и R8 может представлять собой H, алкил, циано, галоген, галогеналкил, гидроксил, тиол, алкоксил, алкилтиол или алкоксилалкил;
Q2 выбран из арила или Het, где арил или Het, каждый необязательно и независимо, может быть замещен одним или несколькими R9, и R9 может представлять собой H, алкил, циано, галоген, галогеналкил, гидроксил, тиол, алкоксил, алкилтиол или алкоксилалкил.
В остальных предпочтительных вариантах осуществления
R1, R2 и R3, каждый независимо, представляет собой H, алкил, циано, галоген, галогеналкил, гидроксил, тиол, алкоксил, алкилтиол или алкоксилалкил;
X и Y, каждый независимо, представляет собой атом N или группу CH, где группа CH может быть необязательно замещена R4, и R4 может представлять собой H, алкил, циано, галоген, галогеналкил, гидроксил, тиол, алкоксил, алкилтиол или алкоксилалкил;
Z и M, каждый независимо, представляет собой NH, O, S или группу CH, при условии, что один из Z и M представляет собой NH, O или S, где группа CH или NH, каждая необязательно и независимо, может быть замещена R5, и R5 может представлять собой H, алкил, циано, галоген, галогеналкил, гидроксил, тиол, алкоксил, алкилтиол или алкоксилалкил;
A1 независимо представляет собой NH, O, S или алкиленовую группу, где NH или алкиленовая группа, каждая необязательно и независимо, может быть замещена R6, и R6 может представлять собой H, алкил, циано, галоген, галогеналкил, гидроксил, тиол, алкоксил, алкилтиол или алкоксилалкил;
A2 независимо представляет собой алкилен, C(O)NH, C(O), NHC(O), алкилен-C(O), C(O)-алкилен, алкилен-C(O)-алкилен или NHC(O)NH, где указанные выше группы, каждая необязательно и независимо, может быть замещена R7, и R7 может представлять собой H, алкил, циано, галоген, галогеналкил, гидроксил, тиол, алкоксил, алкилтиол или алкоксилалкил;
Q1 представляет собой ненасыщенное или насыщенное ароматическое кольцо, выбранное из фенила, нафтила, пирролила, фурила, тиенила, пиридила, пиразинила или пиримидинила, и указанные выше группы, каждая необязательно и независимо, может быть замещена одним или несколькими R8, и R8 может представлять собой H, алкил, циано, галоген, галогеналкил, гидроксил, тиол, алкоксил, алкилтиол или алкоксилалкил;
Q2 представляет собой ароматическое кольцо, выбранное из фенила, нафтила, пиразолила, фурила, тиенила, пиридила, пиразинила, пиримидинила; или C3-C8 алифатическое углеродное кольцо или алифатическое гетероциклическое кольцо, выбранное из тетрагидропирролила, пиперидила, морфолинила, метилпиперазинила; и указанные выше группы, каждая необязательно и независимо, может быть замещена одним или несколькими R8, и R8 может представлять собой H, алкил, циано, галоген, галогеналкил, гидроксил, тиол, алкоксил, алкилтиол или алкоксилалкил.
В дополнительном предпочтительном варианте осуществления
R1, R2 и R3, каждый независимо, представляет собой H, алкил, циано, галоген, галогеналкил, гидроксил, тиол, алкоксил, алкилтиол или алкоксилалкил;
X и Y, каждый независимо, представляет собой атом N или группу CH, где группа CH может быть необязательно замещена R4, и R4 может представлять собой H, алкил, циано, галоген, галогеналкил, гидроксил, тиол, алкоксил, алкилтиол или алкоксилалкил;
Z и M, каждый независимо, представляет собой NH, O, S или группу CH, при условии, что один из Z и M представляет собой NH, O или S, где группа CH или NH, каждая необязательно и независимо, может быть замещена R5, и R5 может представлять собой H, алкил, циано, галоген, галогеналкил, гидроксил, тиол, алкоксил, алкилтиол или алкоксилалкил;
A1 независимо представляет собой NH, O, S или алкиленовую группу, где NH или алкиленовая группа, каждая необязательно и независимо, может быть замещена R6, и R6 может представлять собой H, алкил, циано, галоген, галогеналкил, гидроксил, тиол, алкоксил, алкилтиол или алкоксилалкил;
A2 независимо представляет собой алкилен, C(O)NH, C(O), NHC(O), алкилен-C(O), C(O)-алкилен, алкилен-C(O)-алкилен или NHC(O)NH, где указанные выше группы, каждая необязательно и независимо, может быть замещена R7, и R7 может представлять собой H, алкил, циано, галоген, галогеналкил, гидроксил, тиол, алкоксил, алкилтиол или алкоксилалкил;
Q1 представляет собой ненасыщенное или насыщенное ароматическое кольцо, выбранное из фенила, нафтила, пирролила, фурила, тиенила, пиридила, пиразинила или пиримидинила, и указанными заместителями могут быть 1-2 галогена или трифторметил;
Q2 представляет собой ароматическое кольцо, выбранное из фенила, нафтила, пиразолила, фурила, тиенила, пиридила, пиразинила, пиримидинила; или C3-C8 алифатическое углеродное кольцо или алифатическое гетероциклическое кольцо, выбранное из тетрагидропирролила, пиперидила, морфолинила, метилпиперазинила.
В остальных предпочтительных вариантах осуществления
R1, R2 и R3, каждый независимо, представляет собой H или C1-4алкил;
X и Y, каждый независимо, представляет собой атом N или группу CH;
Z и M, каждый независимо, представляет собой NH, O, S или группу CH, при условии, что один из Z и M представляет собой NH, O или S;
A1 независимо представляет собой NH, O, S или группу CH2;
A2 независимо представляет собой цепь, подобную C1-4алкилену, C(O)NH, C(O) или NHC(O);
Q1 представляет собой ненасыщенное или насыщенное ароматическое кольцо, выбранное из фенила, нафтила, пирролила, фурила, тиенила, пиридила, пиразинила или пиримидинила, и указанными заместителями могут быть 1-2 галогена или трифторметил;
Q2 представляет собой ароматическое кольцо, выбранное из фенила, нафтила, пиразолила, фурила, тиенила, пиридила, пиразинила, пиримидинила; или C3-C8 алифатическое углеродное кольцо или алифатическое гетероциклическое кольцо, выбранное из тетрагидропирролила, пиперидила, морфолинила, метилпиперазинила.
В дополнительном предпочтительном варианте осуществления
R1, R2 и R3, каждый независимо, представляет собой H или метил;
A1 представляет собой NH;
A2 представляет собой CH2;
Q1 представляет собой фенил;
Q2 представляет собой морфолинил или метилпиперазинил.
Согласно настоящему изобретению, фармацевтически приемлемые соли соединений настоящего изобретения включают кислотно-аддитивные соли, образованные соединением формулы I со следующими кислотами: хлористоводородной кислотой, бромистоводородной кислотой, серной кислотой, фосфорной кислотой, метансульфоновой кислотой, бензолсульфоновой кислотой, п-толуолсульфоновой кислотой, нафталинсульфоновой кислотой, лимонной кислотой, винной кислотой, молочной кислотой, пировиноградной кислотой, уксусной кислотой, малеиновой кислотой или янтарной кислотой, фумаровой кислотой, салициловой кислотой, фенилуксусной кислотой, миндальной кислотой. Кроме того, кислотные соли неорганических оснований включают, например, соли, содержащие катион щелочного металла, катион щелочноземельного металла или катион аммония. Когда присутствует сера, и когда природа соседних атомов и групп является приемлемой, она может существовать в форме -S-, -S(O)- или -S(O)2-.
Среди соединений формулы I, следующие соединения являются предпочтительными:
4-(4-тиено[2,3-d]пиримидиниламино)-N-(4-((4-метил-1-пиперазинил)метил)фенил)-1H-3-пиразолкарбоксамид (I-1);
4-(4-тиено[2,3-d]пиримидиниламино)-N-(4-((4-морфолинил)метил)фенил)-1H-3-пиразолкарбоксамид (I-2);
4-(4-(6-метилтиено[2,3-d]пиримидинил)амино)-N-(4-((4-метил-1-пиперазинил)метил)фенил)-1H-3-пиразолкарбоксамид (I-3);
4-(4-(6-метилтиено[2,3-d]пиримидинил)амино)-N-(4-((4-морфолинил)метил)фенил)-1H-3-пиразолкарбоксамид (I-4);
4-(4-(5-метилтиено[2,3-d]пиримидинил)амино)-N-(4-((4-метил-1-пиперазинил)метил)фенил)-1H-3-пиразолкарбоксамид (I-5);
4-(4-(5-метилтиено[2,3-d]пиримидинил)амино)-N-(4-((4-морфолинил)метил)фенил)-1H-3-пиразолкарбоксамид (I-6);
4-(4-(5,6-диметилтиено[2,3-d]пиримидинил)амино)-N-(4-((4-метил-1-пиперазинил)метил)фенил)-1H-3-пиразолкарбоксамид (I-7);
4-(4-(5,6-диметилтиено[2,3-d]пиримидинил)амино)-N-(4-((4-морфолинил)метил)фенил)-1H-3-пиразолкарбоксамид (I-8);
4-(4-тиено[3,2-d]пиримидиниламино)-N-(4-((4-метил-1-пиперазинил)метил)фенил)-1H-3-пиразолкарбоксамид (I-9);
4-(4-тиено[3,2-d]пиримидиниламино)-N-(4-((4-морфолинил)метил)фенил)-1H-3-пиразолкарбоксамид (I-10);
4-(4-(7H-пирроло[2,3-d]пиримидинил)амино)-N-(4-((4-метил-1-пиперазинил)метил)фенил)-1H-3-пиразолкарбоксамид (I-11);
4-(4-(7H-пирроло[2,3-d]пиримидинил)амино)-N-(4-((4-морфолинил)метил)фенил)-1H-3-пиразолкарбоксамид (I-12);
4-(4-(6-метил-7H-пирроло[2,3-d]пиримидинил)амино)-N-(4-((4-метил-1-пиперазинил)метил)фенил)-1H-3-пиразолкарбоксамид (I-13);
4-(4-(6-метил-7H-пирроло[2,3-d]пиримидинил)амино)-N-(4-((4-морфолинил)метил)фенил)-1H-3-пиразолкарбоксамид (I-14);
4-(4-(5-метил-7H-пирроло[2,3-d]пиримидинил)амино)-N-(4-((4-метил-1-пиперазинил)метил)фенил)-1H-3-пиразолкарбоксамид (I-15);
4-(4-(5-метил-7H-пирроло[2,3-d]пиримидинил)амино)-N-(4-((4-морфолинил)метил)фенил)-1H-3-пиразолкарбоксамид (I-16);
4-(4-(5H-пирроло[3,2-d]пиримидинил)амино)-N-(4-((4-метил-1-пиперазинил)метил)фенил)-1H-3-пиразолкарбоксамид (I-17);
4-(4-(5H-пирроло[3,2-d]пиримидинил)амино)-N-(4-((4-морфолинил)метил)фенил)-1H-3-пиразолкарбоксамид (I-18);
4-(4-(6-метил-5H-пирроло[3,2-d]пиримидинил)амино)-N-(4-((4-метил-1-пиперазинил)метил)фенил)-1H-3-пиразолкарбоксамид (I-19);
4-(4-(6-метил-5H-пирроло[3,2-d]пиримидинил)амино)-N-(4-((4-морфолинил)метил)фенил)-1H-3-пиразолкарбоксамид (I-20);
4-(4-фуро[2,3-d]пиримидиниламино)-N-(4-((4-метил-1-пиперазинил)метил)фенил)-1H-3-пиразолкарбоксамид (I-21);
4-(4-фуро[2,3-d]пиримидиниламино)-N-(4-((4-морфолинил)метил)фенил)-1H-3-пиразолкарбоксамид (I-22);
4-(4-фуро[3,2-d]пиримидиниламино)-N-(4-((4-метил-1-пиперазинил)метил)фенил)-1H-3-пиразолкарбоксамид (I-23);
4-(4-фуро[3,2-d]пиримидиниламино)-N-(4-((4-морфолинил)метил)фенил)-1H-3-пиразолкарбоксамид (I-24);
4-(4-тиено[3,2-c]пиридиламино)-N-(4-((4-метил-1-пиперазинил)метил)фенил)-1H-3-пиразолкарбоксамид (I-25);
4-(4-тиено[3,2-c]пиридиламино)-N-(4-((4-морфолинил)метил)фенил)-1H-3-пиразолкарбоксамид (I-26);
4-(4-(2-метилтиено[3,2-c]пиридил)амино)-N-(4-((4-метил-1-пиперазинил)метил)фенил)-1H-3-пиразолкарбоксамид (I-27);
4-(4-(2-метилтиено[3,2-c]пиридил)амино)-N-(4-((4-морфолинил)метил)фенил)-1H-3-пиразолкарбоксамид (I-28);
4-(7-тиено[2,3-c]пиридиламино)-N-(4-((4-метил-1-пиперазинил)метил)фенил)-1H-3-пиразолкарбоксамид (I-29);
4-(7-тиено[2,3-c]пиридиламино)-N-(4-((4-морфолинил)метил)фенил)-1H-3-пиразолкарбоксамид (I-30);
4-(7-(3-метилтиено[2,3-c]пиридил)амино)-N-(4-((4-метил-1-пиперазинил)метил)фенил)-1H-3-пиразолкарбоксамид (I-31);
4-(7-(3-метилтиено[2,3-c]пиридил)амино)-N-(4-((4-морфолинил)метил)фенил)-1H-3-пиразолкарбоксамид (I-32);
4-(4-фуро[3,2-c]пиридиламино)-N-(4-((4-метил-1-пиперазинил)метил)фенил)-1H-3-пиразолкарбоксамид (I-33);
4-(4-фуро[3,2-c]пиридиламино)-N-(4-((4-морфолинил)метил)фенил)-1H-3-пиразолкарбоксамид (I-34);
4-(4-(2-метилфуро[3,2-c]пиридил)амино)-N-(4-((4-метил-1-пиперазинил)метил)фенил)-1H-3-пиразолкарбоксамид (I-35);
4-(4-(2-метилфуро[3,2-c]пиридил)амино)-N-(4-((4-морфолинил)метил)фенил)-1H-3-пиразолкарбоксамид (I-36);
4-(7-фуро[2,3-c]пиридиламино)-N-(4-((4-метил-1-пиперазинил)метил)фенил)-1H-3-пиразолкарбоксамид (I-37);
4-(7-фуро[2,3-c]пиридиламино)-N-(4-((4-морфолинил)метил)фенил)-1H-3-пиразолкарбоксамид (I-38);
4-(7-фуро[3,2-b]пиридиламино)-N-(4-((4-метил-1-пиперазинил)метил)фенил)-1H-3-пиразолкарбоксамид (I-39);
4-(7-фуро[3,2-b]пиридиламино)-N-(4-((4-морфолинил)метил)фенил)-1H-3-пиразолкарбоксамид (I-40);
4-(4-фуро[2,3-b]пиридиламино)-N-(4-((4-метил-1-пиперазинил)метил)фенил)-1H-3-пиразолкарбоксамид (I-41);
4-(4-фуро[2,3-b]пиридиламино)-N-(4-((4-морфолинил)метил)фенил)-1H-3-пиразолкарбоксамид (I-42);
4-(7-(1H-пирроло[2,3-c]пиридил)амино)-N-(4-((4-метил-1-пиперазинил)метил)фенил)-1H-3-пиразолкарбоксамид (I-43);
4-(7-(1H-пирроло[2,3-c]пиридил)амино)-N-(4-((4-морфолинил)метил)фенил)-1H-3-пиразолкарбоксамид (I-44);
4-(7-(2-метил-1H-пирроло[2,3-c]пиридил)амино)-N-(4-((4-метил-1-пиперазинил)метил)фенил)-1H-3-пиразолкарбоксамид (I-45);
4-(7-(2-метил-1H-пирроло[2,3-c]пиридил)амино)-N-(4-((4-морфолинил)метил)фенил)-1H-3-пиразолкарбоксамид (I-46);
4-(4-(2-метилтиено[3,2-d]пиримидин)иламино)-N-(4-((4-метил-1-пиперазинил)метил)фенил)-1H-3-пиразолкарбоксамид (I-47);
4-(4-(2-метилтиено[3,2-d]пиримидин)иламино)-N-(4-((4-морфолинил)метил)фенил)-1H-3-пиразолкарбоксамид (I-48);
Соединения настоящего изобретения могут быть получены согласно следующим методикам:
Схема 1
Схема 2
Схема 3
Схема 4
Соединения настоящего изобретения могут быть получены приведенными выше способами или аналогичными способами с использованием соответствующих исходных веществ согласно выбранным заместителям и их положению.
В соединениях формулы (I) пиразольное кольцо может существовать в двух таутомерных формах A и B, ниже:
Другие примеры таутомерных форм включают, например, кето-, енол- и енолятные формы, например, как следующие таутомерные пары: кето/енол (как проиллюстрировано ниже), имин/енамин, амид/иминоспирт, амидин/амидин, нитрозо/оксим, тиокетон/енетиол и нитро/асинитро.
Соединения формулы (I) и их субгруппы являются ингибиторами семейства CMGC киназ, в частности, они выбраны из циклинзависимых киназ, гликогенсинтаз-киназ (GSK), митоген активированной протеинкиназы (MAPK) и CDK-подобной киназы (CLK). Предпочтительные соединения могут ингибировать одну или более циклинзависимых киназ, гликогенсинтаз-киназ (GSK) и митоген активированных протеинкиназ (MAPK), и киназа выбрана из CDK1, CDK2, CDK3, CDK4, CDK5, CDK6, CDK7, CDK9, GSK3, CHK2, ERK7, FGFR, VEGFR, JAK, JNK, KDR, PDGFR, C-SCR, Aurora и FLT3.
Соединения настоящего изобретения могут быть использованы в качестве ингибиторов семейства TK киназ, в частности они выбраны из ингибиторов семейства рецепторных тирозинкиназ (в частности, семейства рецептора эпидермального фактора роста (EGFR), рецептора фактора роста тромбоцитов (PDGFR), рецептора фактора роста нервной ткани (NGFR), рецепторов фактора роста фибробластов (FGFR), рецептора фактора роста гепатоцитов (HGFR), рецептора сосудистого эндотелиального фактора роста (VGFR)) и ингибиторов семейства нерецепторных тирозинкиназ (включающего 10 семейств, таких как SRC, ABL, JAK, ACK, CSK, FAK, FES, FRK, TEC, SYK и т.д.). Соединения могут модулировать или ингибировать активности семейства CMGC и TK киназ, и, таким образом, ожидается, что будут полезны при обеспечении средств для задерживания или восстановления пролиферации клеток, дифференциации и связанной с аномалией передачи сигнала. Поэтому предполагается, что соединения будут полезны при лечении или предотвращении пролиферативных расстройств, таких как рак. Также предполагается, что соединения настоящего изобретения будут полезны при лечении состояний, таких как воспаление, вирусная инфекция, сахарный диабет типа II или инсулин-независимый сахарный диабет, аутоиммунные заболевания, травма головы, инсульт, эпилепсия, неврологические заболевания (такие как болезнь Альцгеймера), заболевание двигательных нейронов.
Соединения настоящего изобретения также могут быть использованы в качестве ингибиторов GSK3. Вследствие их активности в модулировании или ингибировании CDK киназ и гликогенсинтаза-киназ, они, как ожидается, будут полезны в обеспечении средств для задерживания или восстановления аномальной дифференциации клеток. Поэтому предполагается, что соединения будут полезны при лечении или предотвращении пролиферативных расстройств, таких как разновидности рака. Предполагается также, что соединения настоящего изобретения будут полезны при лечении состояний, таких как вирусные инфекции, сахарный диабет типа II или инсулин-независимый сахарный диабет, аутоиммунные заболевания, травма головы, инсульт, эпилепсия, нейродегенеративные заболевания (такие как болезнь Альцгеймера), заболевание двигательных нейронов, прогрессирующий надъядерный паралич, кортико-базальная дегенерация и болезнь Пика. Одна подгруппа болезненных состояний и расстройств, где предполагается, что соединения настоящего изобретения будут полезны, включает вирусные инфекции, аутоиммунные заболевания и нейродегенеративные заболевания. Примеры разновидностей рака, которые могут быть ингибированы, включают, но, не ограничиваясь ими, карциному, например рак мочевого пузыря, рак молочной железы, рак толстой кишки (например, колоректальный рак), рак легких. GSK-3b могут модулировать пролиферацию и апоптоз раковых клеток регуляцией белковых факторов, подобных гликогенсинтазе, p27 или подобных, и участвовать в классическом внутриклеточном пути передачи сигнала, играть важную роль в патогенезе нервно-психических заболеваний, принимая участие в модуляции нейроцептора моноаминооксидазы, и опосредовать другие факторы и пути возникновения нейродегенеративных заболеваний. Таким образом, она становится горячей ингибиторной мишенью в лечении различных заболеваний.
Изобретение включает применение соединения настоящего изобретения для ингибирования активности FLT3 киназ в клетках или у субъекта, или при лечении состояний, связанных с активностью или экспрессией FLT3 киназы.
Примеры разновидностей рака, которые могут быть ингибированы, включают, но, не ограничиваясь ими, карциному, например, рак мочевого пузыря, рак молочной железы, рак толстой кишки (например, колоректальный рак, такой как аденокарцинома толстой кишки и аденома толстой кишки), рак почки, эпидермальный рак, рак печени, рак легких (например, аденокарциному, мелкоклеточный рак легких и немелкоклеточный рак легких), рак пищевода, рак желчного пузыря, рак яичников, рак поджелудочной железы (например, экзокринный рак поджелудочной железы), рак желудка, рак шейки матки, рак щитовидной железы, рак простаты или рак кожи (например, плоскоклеточный рак); гемопоэтическую опухоль лимфоидного ростка (например, лейкоз, острый лимфобластный лейкоз, B-клеточную лимфому, T-клеточную лимфому, лимфому Ходжкина, неходжкинскую лимфому, лимфому волосатых клеток или лимфому Беркетта); гемопоэтическую опухоль миелоидного ростка (например, острый или хронический миелобластный лейкоз, миелодиспластичекий синдром или промиелоцитарную лейкемию); фолликулярный рак щитовидной железы; опухоль мезенхимального происхождения (например, фибросаркому или рабдомиосаркому); опухоль центрально или периферической нервной системы (например, астроцитому, нейробластому, глиому или шванному); меланому; семиному; тератокарциному; остеосаркому; пигментную ксеродерму; кератоктантому; фолликулярный рак щитовидной железы; саркому Капоши, B-клеточную лимфому и хронический лимфоцитарный лейкоз.
Применение соединений настоящего изобретения в качестве ингибитора для обоих семейств CMGC и TK киназ может быть определено по методикам следующих примеров, и уровни активности соединений могут быть определены значениями IC50.
Фармакологические тесты и результаты кратко изложены следующим образом.
(1) Анализ на ингибирующую активность таргетирующего соединения в отношении CDK2
Ингибирующую активность синтезированных соединений в отношении CDK2/A определяли методом резонансного переноса энергии флюоресценции (FRET) и сравнивали с положительным контролем, лекарственным средством, таким как скринированное соединение с лучшей активностью. CDK2/A приобретали в виде набора или получали посредством очистки.
Методики: CDK2/A разводили до подходящей концентрации киназным разбавителем. Киназная реакционная смесь содержала CDK2/A, пептидный субстрат, HEPES (pH 7,5), BRIJ-35, MgCl2 и EDTA. Фосфопептидный субстрат CDK2 использовали в качестве контроля 100% фосфорилирования и ATP-свободный в качестве контроля 0% фосфорилирования. Спустя 1 час, разведенный разрабатываемый реагент A добавляли в реакционную систему. Затем реакции давали возможность протекать в течение 1 часа и затем гасили стоп-реагентом. Длина волны возбуждения составляла 400 нм, и интенсивность флюоресценции детектировали при 445 нм (кумарин) и 520 нм (флуоресцеин). Ингибирующее действие тестируемых соединений вычисляли в соответствии с формулой.
(2) Анализ на ингибирующую активность таргетирующего соединения в отношении Aurora A
Ингибирующую активность синтезированных соединений в отношении Aurora A определяли методом резонансного переноса энергии флюоресценции (FRET) и сравнивали с положительным контролем, лекарственным средством, таким как скринированное соединение с лучшей активностью. Aurora A приобретали в виде набора или получали посредством очистки.
Методики: Aurora A разводили до подходящей концентрации киназным разбавителем. Киназная реакционная смесь содержала Aurora A, пептидный субстрат, HEPES (pH 7,5), BRIJ-35, MgCl2 и EDTA. Aurora A фосфопептидный субстрат использовали в качестве контроля 100% фосфорилирования и ATP-свободный в качестве контроля 0% фосфорилирования. Спустя 1 час, разведенный разрабатываемый реагент A добавляли в реакционную систему. Затем реакции давали возможность протекать в течение 1 часа и затем гасили стоп-реагентом. Длина волны возбуждения составляла 400 нм, и интенсивность флюоресценции детектировали при 445 нм (кумарин) и 520 нм (флуоресцеин). Ингибирующее действие тестируемых соединений вычисляли в соответствии с формулой.
(3) Результаты ингибирования CDK2, Aurora A киназ
№ Соединения | % ингибирования CDK2 (1×10-6 моль/л) | % ингибирования Aurora A (1×10-6 моль/л) | № Соединения | % ингибирования CDK2 (1×10-6 моль/л) | % ингибирования Aurora A (1×10-6 моль/л) |
I-1 | 70,91 | 67,88 | I-25 | 59,48 | 59,70 |
I-2 | 46,60 | 52,17 | I-26 | 73,14 | 61,07 |
I-3 | 62,47 | 75,19 | I-27 | 72,62 | 67,82 |
I-4 | 52,73 | 64,46 | I-28 | 76,91 | 67,63 |
I-5 | 51,24 | 58,62 | I-29 | 76,17 | 64,39 |
I-6 | 60,68 | 54,80 | I-30 | 73,13 | 55,09 |
I-7 | 65,12 | 54,93 | I-31 | 45,34 | 70,27 |
I-8 | 54,65 | 48,49 | I-32 | 38,28 | 67,45 |
I-9 | 65,03 | 67,63 | I-33 | 44,93 | 45,08 |
I-10 | 56,23 | 54,89 | I-34 | 65,75 | 50,52 |
I-11 | 67,90 | 64,26 | I-35 | 73,23 | 55,99 |
I-12 | 66,39 | 49,44 | I-36 | 64,51 | 56,23 |
I-13 | 67,00 | 60,82 | I-37 | 72,22 | 59,65 |
I-14 | 65,78 | 66,26 | I-38 | 64,85 | 50,95 |
I-15 | 73,16 | 57,43 | I-39 | 37,58 | 42,11 |
I-16 | 50,49 | 56,18 | I-40 | 20,24 | 40,70 |
I-17 | 65,96 | 62,17 | I-41 | 56,16 | 42,64 |
I-18 | 64,99 | 53,66 | I-42 | 54,20 | 51,83 |
I-19 | 65,01 | 70,28 | I-43 | 76,09 | 55,02 |
I-20 | 62,25 | 60,72 | I-44 | 75,91 | 54,94 |
I-21 | 66,01 | 60,80 | I-45 | 60,11 | 63,21 |
I-22 | 66,33 | 48,54 | I-46 | 68,57 | 60,73 |
I-23 | 60,65 | 59,67 | AT-7519 | 74,96 | 38,02 |
I-24 | 67,10 | 49,16 | AT-9283 | 39,68 | 77,36 |
(4) Мультинаправленный скрининг тестированных соединений
Эксперимент основан на базе платформы хот-спот для скрин киназы представлена RCB с помощью метода стандартно изотопно-меченных киназ. Киназу (которая клонирована в домен бацилловидного вируса выраженной киназы и у которой определено значение IC50, и система FastBac бацилловидного вируса использована в качестве бацилловидного вируса), субстраты и процессы (субстрат+[33P]-ATP 33P-субстрат+ADP) использовали для детекции взаимодействия тестируемого соединения и заболевания, связанного с 342 киназами или родственными мутантами. Данная система является наиболее всестороннеразвитой системой для высокопроизводительного скрининга соединений, воздействующих на киназы человека. В данном эксперименте использовали 10 мкМ ATP, [33P]ATP и биотинилированные пептиды, и SA-флэш панель использовали для измерения скорости включения 33P. Использовали различные концентрации при серийном разведении маточного раствора в ДМСО. Значения IC50 для соединений определяли регрессионным анализом с использованием данных, соответствующих различным концентрациям, или одиночные концентрации использовали для определения коэффициента ингибирования. Синтезированные соединения скринировали против 342 киназ в единичной дозе 10 мкМ в два прохода в соответствии со стандартным процессом скрининга. Стауроспорин использовали в начальной концентрации 10 мкМ, в 4-кратном разведении для 10 доз в качестве положительного контроля. Другие положительные контроли использовали в начальной концентрации 20 мкМ, в 3-кратном разведении для 10 доз. Протестированные 342 киназы обеспечивались биологическими реакциями в Пенсильвании. ДМСО получали от Sigma, USA.
Тестированные киназы: ABL1(1), ABL2/ARG(2), ACK1(3), AKT1(4), AKT2(5), AKT3(6), ALK(7), ALK1/ACVRL1(8), ALK2/ACVR1(9), ALK3/BMPR1A(10), ALK4/ACVR1B(11), ALK5/TGFBR1(12), ALK6/BMPR1B(13), ARAF(14), ARK5/NUAK1(15), ASK1/MAP3K5(16), Aurora A(17), Aurora B(18), Aurora C(19), AXL(20), BLK(21), BMPR2(22), BMX/ETK(23), BRAF(24), BRK(25), BRSK1(26), BRSK2(27), BTK(28), c-Kit(29), c-MER(30), c-MET(31), c-Src(32), CAMK1a(33), CAMK1b(34), CAMK1d(35), CAMK1g(36), CAMK2a(37), CAMK2b(38), CAMK2d(39), CAMK2g(40), CAMK4(41), CAMKK1(42), CAMKK2(43), CDC7/DBF4(44), CDK1/циклин A(45), CDK1/циклин B(46), CDK1/циклин E(47), CDK16/циклин Y (PCTAIRE)(48), CDK2/циклин A(49), CDK2/циклин A1(50), CDK2/циклин E(51), CDK3/циклин E(52), CDK4/циклин D1(53), CDK4/циклин D3(54), CDK5/p25(55), CDK5/p35(56), CDK6/циклин D1(57), CDK6/циклин D3(58), CDK7/циклин H(59), CDK9/циклин K(60), CDK9/циклин T1(61), CHK1(62), CHK2(63), CK1a1(64), CK1d(65), CK1эпсилон(66), CK1g1(67), CK1g2(68), CK1g3(69), CK2a(70), CK2a2(71), CLK1(72), CLK2(73), CLK3(74), CLK4(75), COT1/MAP3K8(76), CSK(77), CTK/MATK(78), DAPK1(79), DAPK2(80), DCAMKL1(81), DCAMKL2(82), DDR1(83), DDR2(84), DLK/MAP3K12(85), DMPK(86), DMPK2(87), DRAK1/STK17A(88), DYRK1/DYRK1A(89), DYRK1B(90), DYRK2(91), DYRK3(92), DYRK4(93), EGFR(94), EPHA1(95), EPHA2(96), EPHA3(97), EPHA4(98), EPHA5(99), EPHA6(100), EPHA7(101), EPHA8(102), EPHB1(103), EPHB2(104), EPHB3(105), EPHB4(106), ERBB2/HER2(107), ERBB4/HER4(108), ERK1(109), ERK2/MAPK1(110), ERK5/MAPK7(111), ERK7/MAPK15(112), FAK/PTK2(113), FER(114), FES/FPS(115), FGFR1(116), FGFR2(117), FGFR3(118), FGFR4(119), FGR(120), FLT1/VEGFR1(121), FLT3(122), FLT4/VEGFR3(123), FMS(124), FRK/PTK5(125), FYN(126), GCK/MAP4K2(127), GLK/MAP4K3(128), GRK1(129), GRK2(130), GRK3(131), GRK4(132), GRK5(133), GRK6(134), GRK7(135), GSK3a(136), GSK3b(137), Haspin(138), HCK(139), HGK/MAP4K4(140), HIPK1(141), HIPK2(142), HIPK3(143), HIPK4(144), HPK1/MAP4K1(145), IGF1R(146), IKKa/CHUK(147), IKKb/IKBKB(148), IKKe/IKBKE(149), IR(150), IRAK1(151), IRAK4(152), IRR/INSRR(153), ITK(154), JAK1(155), JAK2(156), JAK3(157), JNK1(158), JNK2(159), JNK3(160), KDR/VEGFR2(161), KHS/MAP4K5(162), LATS1(163), LATS2(164), LCK(165), LCK2/ICK(166), LIMK1(167), LIMK2(168), LKB1(169), LOK/STK10(170), LRRK2(171), LYN(172), LYN B(173), MAPKAPK2(174), MAPKAPK3(175), MAPKAPK5/PRAK(176), MARK1(177), MARK2/PAR-1Ba(178), MARK3(179), MARK4(180), MEK1(181), MEK2(182), MEK3(183), MEKK1(184), MEKK2(185), MEKK3(186), MELK(187), MINK/MINK1(188), MKK4(189), MKK6(190), MLCK/MYLK(191), MLCK2/MYLK2(192), MLK1/MAP3K9(193), MLK2/MAP3K10(194), MLK3/MAP3K11(195), MNK1(196), MNK2(197), MRCKa/CDC42BPA(198), MRCKb/CDC42BPB(199), MSK1/RPS6KA5(200), MSK2/RPS6KA4(201), MSSK1/STK23(202), MST1/STK4(203), MST2/STK3(204), MST3/STK24(205), MST4(206), MUSK(207), MYLK3(208), MYO3b(209), NEK1(210), NEK11(211), NEK2(212), NEK3(213), NEK4(214), NEK5(215), NEK6(216), NEK7(217), NEK9(218), NLK(219), OSR1/OXSR1(220), P38a/MAPK14(221), P38b/MAPK11(222), P38d/MAPK13(223), P38g(224), p70S6K/RPS6KB1(225), p70S6Kb/RPS6KB2(226), PAK1(227), PAK2(228), PAK3(229), PAK4(230), PAK5(231), PAK6(232), PASK(233), PBK/TOPK(234), PDGFRa(235), PDGFRb(236), PDK1/PDPK1(237), PHKg1(238), PHKg2(239), PIM1(240), PIM2(241), PIM3(242), PKA(243), PKAcb(244), PKAcg(245), PKCa(246), PKCb1(247), PKCb2(248), PKCd(249), PKCэпсилон(250), PKCeta(251), PKCg(252), PKCiota(253), PKCmu/PRKD1(254), PKCnu/PRKD3(255), PKCтэта(256), PKCзэта(257), PKD2/PRKD2(258), PKG1a(259), PKG1b(260), PKG2/PRKG2(261), PKN1/PRK1(262), PKN2/PRK2(263), PKN3/PRK3(264), PLK1(265), PLK2(266), PLK3(267), PLK4/SAK(268), PRKX(269), PYK2(270), RAF1(271), RET(272), RIPK2(273), RIPK3(274), RIPK5(275), ROCK1(276), ROCK2(277), RON/MST1R(278), ROS/ROS1(279), RSK1(280), RSK2(281), RSK3(282), RSK4(283), SGK1(284), SGK2(285), SGK3/SGKL(286), SIK1(287), SIK2(288), SIK3(289), SLK/STK2(290), SNARK/NUAK2(291), SRMS(292), SRPK1(293), SRPK2(294), SSTK/TSSK6(295), STK16(296), STK22D/TSSK1(297), STK25/YSK1(298), STK32B/YANK2(299), STK32C/YANK3(300), STK33(301), STK38/NDR1(302), STK38L/NDR2(303), STK39/STLK3(304), SYK(305), TAK1(306), TAOK1(307), TAOK2/TAO1(308), TAOK3/JIK(309), TBK1(310), TEC(311), TESK1(312), TGFBR2(313), TIE2/TEK(314), TLK1(315), TLK2(316), TNIK(317), TNK1(318), TRKA(319), TRKB(320), TRKC(321), TSSK2(322), TSSK3/STK22C(323), TTBK1(324), TTBK2(325), TXK(326), TYK1/LTK(327), TYK2(328), TYRO3/SKY(329), ULK1(330), ULK2(331), ULK3(332), VRK1(333), VRK2(334), WEE1(335), WNK1(336), WNK2(337), WNK3(338), YES/YES1(339), ZAK/mLTK(340), ZAP70(341), ZIPK/DAPK3(342).
Результаты для некоторых соединений представлены на фиг.1: соединения показывают 90% ингибирование активностей почти для 200 киназ (число киназ отмечено снаружи) и показана селективность в отношении семейства GMGC: семейства CDK киназ CDK6/циклин D1(57), CDK6/циклин D3(58), CDK4/циклин D1(53), CDK4/циклин D3(54), CDK5/p35(56), GSK3b киназа(137), CDK5/p25(55), CDK16/циклин Y PIM1(48), DAPK2(98), ERK7/MAPK15(112); и семейства TK: KDR/VEGFR2(161), FLT1/VEGFR1(121), FLT4/VEGR3(123), FLT3(122). Ингибирующая активность составляла более чем 99%.
Соединения изобретения тестировали на IC50 против семейства GMGC и семейства ТЗ киназ. Начальная концентрация составляла 1 мкм. Серийные разведения готовили в растворе 100% ДМСО, в 10 точках для каждого соединения 3-кратно. Реакционная смесь содержала 20 мкМ ATP, киназу и субстрат биотинилированного пептида. Попадания скринировали количественным, точечным, чувствительным к 33P, меченным изотопной меткой, методом детектирования. % trl=[(сигнал тестируемого соединения-сигнал положительного контроля)/(сигнал отрицательного контроля-сигнал положительного контроля)]%. Отрицательный контроль=ДМСО (100% контроль); положительный контроль=контрольное соединение (0% контроль). Значения IC50 рассчитываются с использованием уравнения Хилла и стандартной кривой доза-ответ. Ниже перечислены некоторые результаты IC50, вычисленные на Prism Graphpad 5.
Киназа | I-1 | I-3 | I-11 | I-13 | I-21 | I-27 | Стауроспорин |
IC50* (мкМ) | |||||||
CDK1/циклин A | 0,157 | 0,142 | 0,128 | 0,158 | 0,173 | 0,164 | 0,003 |
CDK1/циклин B | 0,087 | 0,079 | 0,071 | 0,088 | 0,096 | 0,091 | 0,003 |
CDK1/циклин E | 0,096 | 0,087 | 0,078 | 0,097 | 0,106 | 0,100 | 0,003 |
CDK2/циклин A | 0,015 | 0,014 | 0,013 | 0,015 | 0,017 | 0,016 | 0,001 |
CDK2/циклин A1 | 0,009 | 0,009 | 0,008 | 0,010 | 0,011 | 0,010 | 0,001 |
CDK3/циклин E | 0,190 | 0,171 | 0,155 | 0,191 | 0,210 | 0,198 | 0,004 |
CDK4/циклин D1 | 0,006 | 0,006 | 0,006 | 0,008 | 0,007 | 0,007 | 0,009 |
CDK5/p35 | 0,015 | 0,013 | 0,012 | 0,015 | 0,016 | 0,015 | 0,002 |
CDK6/циклин D1 | 0,005 | 0,004 | 0,004 | 0,005 | 0,005 | 0,005 | 0,003 |
CDK7/циклин H | 0,522 | 0,495 | 0,471 | 0,583 | 0,611 | 0,575 | 0,256 |
CDK9/циклин K | 0,039 | 0,037 | 0,035 | 0,043 | 0,045 | 0,043 | 0,018 |
ERK7/MAPK15 | 0,007 | 0,007 | 0,007 | 0,008 | 0,008 | 0,008 | 0,006 |
FGFR1 | 0,304 | 0,274 | 0,247 | 0,305 | 0,335 | 0,316 | 0,005 |
FGFR2 | 0,233 | 0,210 | 0,189 | 0,234 | 0,257 | 0,242 | 0,003 |
FGFR3 | 0,807 | 0,728 | 0,657 | 0,811 | 0,890 | 0,841 | 0,018 |
FLT1/VEGFR1 | 0,020 | 0,019 | 0,019 | 0,023 | 0,024 | 0,022 | 0,015 |
FLT3 | 0,000 | 0,000 | 0,001 | 0,001 | 0,001 | 0,001 | 0,001 |
FLT4/VEGFR3 | 0,005 | 0,004 | 0,004 | 0,005 | 0,005 | 0,005 | 0,002 |
GSK3b | 0,000 | 0,001 | 0,001 | 0,001 | 0,001 | 0,001 | 0,005 |
JAK2 | 0,795 | 0,716 | 0,644 | 0,795 | 0,875 | 0,826 | 0,001 |
JNK1 | 1,000 | 1,128 | 1,243 | 1,547 | 1,428 | 1,328 | 2,280 |
JNK2 | 1,000 | 1,171 | 1,325 | 1,650 | 1,490 | 1,383 | 2,710 |
KDR/VEGFR2 | 0,035 | 0,033 | 0,031 | 0,039 | 0,041 | 0,038 | 0,015 |
Результаты указывают на то, что синтезированные соединения показывают активность и селективность в отношении рецепторов семейства тирозинкиназ (RTK), таких как FGFR1, FGFR2, KDR/VEGFR2, FLT1/VEGFR1, FLT3, FLT4/VEGFR3; и семейства киназ CGCM, таких как CDK, GSK3b, JAK, ERK7/MAPK15 и подобных, в частности, высокую активность и селективность в отношении киназ CDK, GSK3β и FLT3. Соединения показывают ингибирующую активность против VEGFR и CDK, одновременно с высокой достоверностью.
(4) Анализ на противоопухолевую активность таргетирующего соединения in vitro
Ингибирующую активность против клеточных линий различных типов рака, таких как клеточная линия рака молочной железы MDA231, клеточная линия рака желудка MGC803, клеточная линия рака желудка BSG823, клеточная линия лейкоза K562, клеточная линия рака молочной железы MCF-7, клеточная линия резистентного рака молочной железы MCF-7, клеточная линия лейкоза NB4, клеточная линия рака печени HEPG2, линия эндотелиальных клеток пуповинной вены HUVEC, клеточная линия рака легких A549, клеточная линия рака толстой кишки HCT116, клеточная линия крупноклеточного рака легких H460, клеточная линия рака печени 7721, клеточная линия рака легких H1229 и подобных, определяли методом MTT.
Метод MTT: Дегидрогеназа, связанная с NADP в митохондриях живых клеток, способна к снижению внешнего влияния MTT на нерастворимые голубовато-фиолетовые кристаллы (формазаны), которые осаждаются в клетке. Мертвые клетки не обладают такой функцией. ДМСО или тройную жидкость (10% SDS-5% изобутанол-0,01 моль/л HCl) использовали для растворения кристаллов в клетке. Оптическая плотность (OD), определенная при 570 нм на микропланшет-ридере, может косвенно отражать количество живых клеток.
Методики: опухолевые клетки в фазе логарифмического роста размещали в 96-луночный планшет и инкубировали в течение 24 часов, куда добавляли образец для скрининга (для суспендированных клеток образцы могут быть добавлены непосредственно). Клетки дополнительно инкубировали в 5% CO2 при 37°C в течение 48 часов и затем добавляли MTT, и клетки инкубировали в течение дополнительных 4 часов. Кристаллы растворяли в ДМСО, и детектирование осуществляли на микропланшет-ридере.
Противоопухолевая активность некоторых таргетирующих соединений in vitro против линии клеток рака толстой кишки HCT116, линии клеток рака печени 7721 и линии клеток рака легких H1229 приведена ниже:
Соединение | HCT-116 (IC50/мкМ) | 7721 (IC50/мкМ) | H1299 (IC50/мкМ) |
I-1 | 0,13 | 6,232 | 3,30 |
I-3 | 0,89 | 5,09 | 6,17 |
I-16 | 32,27 | 54,19 | 88,97 |
I-21 | 9,58 | 17,39 | 7,66 |
I-22 | 8,63 | 18,09 | 10,31 |
I-29 | 0,26 | 4,95 | 3,84 |
I-39 | >200 | >200 | >200 |
AT-7519 | 21,18 | >200 | 9,32 |
AT-9283 | 21,25 | 61,18 | 10,76 |
Противоопухолевая активность таргетирующего соединения (I-1) против клеточной линии рака молочной железы MDA231, клеточной линии рака желудка MGC803, клеточной линии рака желудка BSG823, клеточной линии лейкоза K562, клеточной линии рака молочной железы MCF-7, клеточной линии резистентного рака молочной железы MCF-7, клеточной линии лейкоза NB4, клеточной линии рака печени HEPG2, линии эндотелиальных клеток пуповинной вены HUVEC, клеточной линии рака легких A549, клеточной линии рака толстой кишки HCT116, клеточной линии крупноклеточного рака легких H460 приведены ниже.
Линия клеток | I-1 (IC50/мкМ) | AT-7519 (IC50/мкМ) |
MDA231 | 5,45 | 2,58 |
MGC803 | 2,27 | 1,93 |
BSG823 | 20,73 | 16,72 |
K562 | 3,20 | 3,24 |
MCF7 | 0,42 | 2,04 |
Резистентная MCF7 | 3,73 | 22,10 |
NB4 | 0,74 | 0,62 |
HEPG2 | 25,24 | 53,58 |
HUVEC | 2,54 | 5,67 |
A549 | 50,26 | 53,52 |
HCT116 | 0,25 | 2,63 |
H460 | 2,72 | 5,63 |
Результаты фармакологического теста демонстрируют, что соединения настоящего изобретения, обладающие мульти-киназной ингибирующей активностью, могут быть использованы для лечения или предотвращения клинических заболеваний, связанных с ингибированием киназы, таких как меланома, рак печени, рак почки, острый лейкоз, немелкоклеточный рак легких, рак простаты, рак щитовидной железы, рак кожи, колоректальный рак, рак поджелудочной железы, рак яичников, рак молочной железы, миелодиспластичекий синдром, рак пищевода, рак желудочно-кишечного тракта или мезотелиома.
Фармацевтические составы
Активное соединение может быть введено как таковое или в форме фармацевтической композиции (например, состава). Композиция содержит по меньшей мере одно активное соединение настоящего изобретения и один или более фармацевтически приемлемых носителей, адъювантов, эксципиентов, разбавителей, наполнителей, стабилизаторов, консервантов. Соответственно, в дополнительном аспекте настоящее изобретение обеспечивает синтезированное соединение и его подгруппу в форме фармацевтической композиции, например, соединение формулы (I), как определено выше, и его подгруппу. Фармацевтические композиции могут быть в любой форме, подходящей для перорального, парентерального, местного, интраназального, офтальмологического, ушного, ректального, интравагинального или трансдермального введения. Когда композиция предназначена для парентерального введения, она может быть сформулирована для внутривенного, внутримышечного, внутрибрюшинного, подкожного введения или для прямой доставки в орган-мишень или ткань инъекцией, инфузией или другими средствами доставки.
Некоторые фармацевтические составы получают следующим образом.
1) Лиофилизированные составы: Аликвоты формулируемого соединения формулы (I) и его подгрупп, как определено выше, помещают в 50 мл флаконы и подвергают лиофилизации. В ходе лиофилизации композиции замораживают, с использованием одноступенчатого протокола замораживания при -45°C. Температуру повышают до -10°C для нормализации, затем снижают до -45°C для замораживания, с последующей первой сушкой при 25°C в течение приблизительно 3400 минут, и затем второй сушкой при 50°C. Давление в ходе первой и второй сушки составляет 80 миллиторр. 2) Составы в форме таблетки: композицию в форме таблетки, содержащую (252 мг) синтезированного соединения, получают смешиванием 50 мг данного соединения с 197 мг лактозы (BP) в качестве разбавителя и 3 мг стеарата магния в качестве лубриканта, и прессуют в форму таблетки известными способами. 3) Состав в форме капсул: композицию в форме капсул получают смешиванием 100 мг синтезированного соединения с 100 мг лактозы и заполняют полученной смесью стандартные непрозрачные твердые желатиновые капсулы. 4) Инъецируемые составы I: композиция для парентерального введения инъекцией может быть получена разведением синтезированного соединения (например, в форме соли) в воде, содержащей 10% пропиленгликоля, с получением концентрации активного соединения 1,5% по массе. Полученный раствор стерилизуют фильтрованием, и флакон затем герметизируют. 5) Инъецируемые составы II: композиция для парентерального введения может быть получена разведением синтезированного соединения (например, в форме соли) (2 мг/мл) и маннита (50 мг/мл) в воде. Полученный раствор стерилизуют фильтрованием и заполняют им герметичные 1 мл флаконы или ампулы. 6) Составы для подкожной инъекции: композицию для подкожного введения получают смешиванием синтезированного соединения с фармацевтической степенью очистки кукурузным маслом, с получением концентрации 5 мг/мл. Полученную композицию стерилизуют и помещают в подходящий контейнер.
В дополнительном аспекте настоящее изобретение обеспечивает применение соединения формулы (I) и его подгрупп, как определено выше, в качестве противогрибкового средства. Данное соединение может быть использовано в терапии животных (например, при лечении млекопитающих, таких как человек), или при обработке растений (например, в сельском хозяйстве и садоводстве), или в качестве общего противогрибкового средства, например в качестве консерванта и дезинфицирующего средства. В другом аспекте настоящее изобретение предоставляет противогрибковую композицию для использования в сельском хозяйстве (включая садоводство), содержащую соединение формулы (I) или его подгруппу, как определено выше, и аграрно приемлемый разбавитель или носитель.
Например, противогрибковую активность синтезированного соединения определяли с применением следующего протокола, включающего Candida parpsilosis, Candida tropicalis, Candida albicans-ATCC 36082 и Cryptococcus neoformans. Тестируемые микроорганизмы выдерживали на сабуро-дикстрозном скошенном агаре при 4°C. Синглетную суспензию каждого микроорганизма получали путем выращивания дрожжей в течение ночи при 27°C во вращающемся барабане в основе азотного агара для дрожжей (YNB) с аминокислотами (Difco, Detroit, Mich.), (pH 7,0) и 0,05 морфолинпропансульфоновой кислотой (MOPS). Суспензию затем центрифугировали и дважды промывали 0,85% NaCl перед ультразвуковым диспергированием суспензии промытых клеток в течение 4 секунд (Branson Sonifier, model 350, Danbury, Conn.). Синглетные бластоспоры подсчитывали в счетной камере и доводили до требуемой концентрации в 0,85% NaCl. Активность тестируемых соединений определяли с использованием модифицированной технологии микроразведения бульона. Тестируемое соединение разбавляли в ДМСО до соотношения 1,0 мг/мл, затем разбавляли до 64 мкм/мл в бульоне YNB (pH 7,0) MOPS (флуконазол использовали в качестве контроля) до получения рабочего раствора каждого из соединений. При использовании 96-луночного планшета, в лунках 1 и 3-12 получали бульон YNB, 10-кратно разбавленный раствор соединения получали в лунках 2-11 (интервал концентраций составлял 64-0,125 мкм/мл). Лунка 1431 служила в качестве стерильного контроля и холостой пробы для спектрофотометрического анализа. Лунка 12 служила в качестве контроля роста. Микротитровальный планшет инокулировали 10 мкл в каждую лунку 2-11 (конечная инокуляция составляла 104 организмы/мл). Инокулированный планшет инкубировали в течение 48 часов при 35°C. Значения MIC определяли спектрофотометрически при измерении поглощения при 420 нм (автоматический микропланшет-ридер, DuPont Instruments, Wilmington, Del.) после возбуждения планшетов в течение 2 минут на вихревом смесителе (Vorte-Genie 2 Mixer, Scientific Industries, Inc., Bolemia, N.Y.). Конечную точку MIC определяли как низшую концентрацию лекарственного средства, составляющую приблизительно 50% (или более) снижение роста по сравнению с контрольной лункой. Что касается анализа на мутность, ее определяли как низшую концентрацию лекарственного средства, при которой мутность в лунке составляла <50% от контроля (IC50). Минимальную цитолитическую концентрацию (MCC) определяли субкультивированием во всех лунках 96-луночного планшета на сабуро-дикстрозном агаре (SDA), инкубированием в течение 1-2 дней при 35°C, и затем проверкой на жизнеспособность.
Некоторые результаты представлены ниже.
Соединение | Candida parapsilosis | Candida tropicalis | Candida albicans-ATCC 36082 | Cryptococcus neoformans |
MIC (мкг/мл) | ||||
I-1 | 2,08 | 2,30 | 2,90 | 3,64 |
I-3 | 2,11 | 1,88 | 5,08 | 4,89 |
I-5 | 1,12 | 5,14 | 11,06 | 7,28 |
I-7 | 9,81 | 10,29 | 14,71 | 17,75 |
I-9 | 8,70 | 10,70 | 12,74 | 15,57 |
I-11 | 11,20 | 7,72 | 7,45 | 15,03 |
I-13 | 0,98 | 3,24 | 5,85 | 4,23 |
I-15 | 5,78 | 5,00 | 6,77 | 9,40 |
I-17 | 2,76 | 4,70 | 9,49 | 7,99 |
I-19 | 6,45 | 8,58 | 11,80 | 12,86 |
I-21 | 9,76 | 8,29 | 7,82 | 13,84 |
I-23 | 4,32 | 3,24 | 2,92 | 5,82 |
I-25 | 0,96 | 1,08 | 3,38 | 2,83 |
I-27 | 1,02 | 3,57 | 5,48 | 4,06 |
I-29 | 6,47 | 4,21 | 2,73 | 7,81 |
Изобретение также предоставляет способ лечения грибковой инфекции растений или семян, включающий обработку растений или семян эффективным противогрибковым количеством фунгицидной композиции, как определено выше.
Соединение растворяли в ацетоне, с последующим серийным разведением в ацетоне с получением ряда желаемых концентраций. Окончательную обработку проводили путем добавления 9 объемов 0,05% водного раствора Tween-20™ или 0,01% TritonX-100™, в зависимости от патогена. Композицию затем использовали для тестирования активности соединения изобретения против ожога листьев томата (возбудителем фитофтороза), применяя следующий протокол. Семенам томата (сорта Rutgers) давали расти в горшочной смеси гидропоники на основе торфа до тех пор, пока всходы не достигнут высоты 10-20 см. Растения затем опрыскивали со стоком тестируемым соединением при норме 100 ч./млн. Спустя 24 часа, тестовые растения инокулировали распылением из спорового мешочка водной суспензии возбудителя фитофтороза и выдерживали в орошаемой камере в течение ночи. Затем растения переносили в теплицу до тех пор, пока болезнь не разовьется на необработанных контролем растениях.
Некоторые результаты тестирования соединений представлены ниже.
Соединение | Тяжесть ожога листьев томатаa | |||
0,0001 | 0,001 | 0,01 | 0,1 | |
I-1 | +++ | ++ | + | -- |
I-3 | ++ | ++ | -- | -- |
I-5 | +++ | ++ | + | -- |
I-7 | ++ | ++ | -- | -- |
I-9 | ++ | ++ | -- | -- |
I-11 | +++ | ++ | + | -- |
I-13 | ++ | ++ | + | -- |
I-15 | ++ | ++ | + | -- |
I-17 | +++ | ++ | + | -- |
I-19 | ++++ | ++ | + | -- |
I-21 | ++++ | ++ | + | -- |
I-23 | +++ | ++ | -- | -- |
I-25 | ++ | ++ | + | -- |
I-27 | ++++ | ++ | + | -- |
I-29 | +++ | ++ | + | -- |
Контроль | ++++ | ++++ | ++++ | +++ |
a ++++: >60% ожог, +++:40-60% ожог, ++: 15-40% ожог, +: 0-15% ожог,-: нет ожога |
Краткое описание фигур
На фиг.1 показан уровень ингибирования некоторыми соединениями 342 киназ, где киназы показаны под различными номерами (см. выше).
Подробное описание изобретения
Температуры плавления определяли в трубках типа b для точек плавления, где средой являлось метилсиликоновое масло и температура не корректировалась. ИК спектры снимали на инфракрасном спектрометре Nicolet Impact 410, где компрессию проводили с KBr. 1H ЯМР проводили на ЯМР спектрометре JEOL FX90Q Fourier-Transform, ЯМР спектрометре BRUKER ACF-300 и ЯМР спектрометре BRUKER AM-500 (внутренний стандарт TMS). МС проводили на масс-спектрометре Nicolet 2000 Fourier-Transform и масс-спектрометре MAT-212. Реакцию при микроволновом облучении осуществляли в одномодовой микроволновой печи CEM Discover.
ПРИМЕР 1
4-метил-1-(4-нитробензил)пиперазин (I-a)
п-Нитробензилбромид (10 г, 46,3 ммоль) и дихлорметан (100 мл) добавляли в 500 мл одногорлую колбу, в которую медленно и по каплям добавляли смесь N-метилпиперазина (4,7 г, 47,0 ммоль) и триэтиламина (7,1 г, 70,3 ммоль) в дихлорметане (20 мл) на ледяной бане. Реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 1 часа. Расходование исходных веществ подтверждали ТСХ (этилацетат:петролейный эфир = 1:2). 150 мл хлороформа и 100 мл насыщенного раствора бикарбоната натрия добавляли в реакционную смесь, которую энергично перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Реакционную смесь экстрагировали хлороформом (100 мл × 3). Органические слои объединяли и промывали водой и насыщенным хлоридом натрия по одному разу, соответственно (100 мл × 1). Сушку осуществляли сухим сульфатом магния с последующим фильтрованием. После удаления растворителя при пониженном давлении, получали 8,5 г желтоватого твердого вещества; выход: 78,1%. Продукт использовали для следующей реакции без дополнительной очистки.
1H-ЯМР [300 МГц, ДМСО-d6]: δ 2,15 (3H, с, -CH3), 2,3-2,5 (8H, м, -CH2-×4), 3,5 (2H, с, -CH2-), 7,5 (2H, д, J=8,7 Гц, ArH), 8,1 (2H, д, J=8,7 Гц, ArH).
ПРИМЕР 2
4-(4-нитробензил)морфолин (I-b)
п-Нитробензилбромид (10 г, 46,5 ммоль) и дихлорметан (100 мл) добавляли в 500 мл одногорлую колбу, в которую медленно и по каплям добавляли смесь морфолина 4,1 г (47,1 ммоль) и триэтиламина (7,1 г, 70,3 ммоль) в дихлорметане (20 мл) на ледяной бане. Реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 1 часа. Расходование исходных веществ подтверждали ТСХ (этилацетат:петролейный эфир = 1:2). 150 мл хлороформа и 100 мл насыщенного раствора бикарбоната натрия добавляли в реакционную смесь, которую энергично перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Реакционную смесь экстрагировали хлороформом (100 мл × 3). Органические слои объединяли и промывали водой и насыщенным хлоридом натрия по одному разу, соответственно (100 мл × 1). Сушку осуществляли сухим сульфатом магния с последующим фильтрованием. После удаления растворителя при пониженном давлении, получали 8,7 г желтоватого твердого вещества (I-b); выход: 84,5%%. Продукт использовали для следующей реакции без дополнительной очистки.
1H-ЯМР [300 МГц, ДМСО-d6]: δ 2,3 (4H, м, -NCH2-×2), 3,3-3,5 (6H, м, -OCH2-×2, -CH2-), 6,9 (2H, д, J=8,7 Гц, ArH), 7,6 (2H, д, J=8,7 Гц, ArH).
ПРИМЕР 3
4-((4-метил-1-пиперазинил)метил)анилин (I-c)
Неочищенное соединение I-a (8,5 г, 36,2 ммоль), FeO(OH)/C, 2,0 г в качестве катализатора и 95% этанол (100 мл) добавляли в 500 мл одногорлую колбу и кипятили с обратным холодильником. В реакционную систему медленно и по каплям добавляли смесь 25 мл гидразингидрата и 20 мл 95% этанола. Расходование исходных веществ подтверждали ТСХ (метанол:хлороформ = 1:15). Фильтрование с отсасыванием осуществляли, пока реакционная смесь была горячей. Осадок на фильтре дважды промывали теплым этанолом (30 мл × 2). После удаления растворителя при пониженном давлении, получали белое твердое вещество, которое сушили в вакууме, с получением 6,7 г соединения (I-c); выход: 90,3%. Продукт использовали для следующей реакции без дополнительной очистки.
1H-ЯМР [300 МГц, ДМСО-d6]: δ 2,1 (3H, с, -CH3), 2,3-2,5 (8H, м, -CH2-×4), 3,5 (2H, с, -CH2-), 4,0 (2H, с, -NH2), 7,5 (2H, д, J=8,7 Гц, ArH), 8,1 (2H, д, J=8,7 Гц, ArH).
ПРИМЕР 4
4-((4-морфолино)метил)анилин (I-d)
Неочищенное соединение I-b (8,5 г, 38,3 ммоль), FeO(OH)/C, 2,0 г в качестве катализатора и 95% этанол (100 мл) добавляли в 500 мл одногорлую колбу и кипятили с обратным холодильником. В реакционную систему медленно и по каплям добавляли смесь 25 мл гидразингидрата и 20 мл 95% этанола. Расходование исходных веществ подтверждали ТСХ (метанол:хлороформ = 1:20). Фильтрование с отсасыванием осуществляли, пока реакционная смесь была горячей. Осадок на фильтре дважды промывали теплым этанолом (30 мл × 2). После удаления растворителя при пониженном давлении, получали белое твердое вещество, которое сушили в вакууме, с получением 6,6 г соединения (I-d); выход: 89,7%. Продукт использовали для следующей реакции без дополнительной очистки
1H-ЯМР [300 МГц, ДМСО-d6]: δ 2,3 (4H, м, -NCH2-×2), 3,2 (4H, м, -OCH2-×2), 3,5 (2H, с, -CH2-), 4,9 (2H, с, -NH2), 6,5 (2H, д, J=8,4 Гц, ArH), 6,9 (2H, д, J=8,4 Гц, ArH).
ПРИМЕР 5
N-(4-((4-метил-1-пиперазинил)метил)фенил)-4-нитро-1H-3-пиразолкарбоксамид (I-e)
Неочищенное соединение I-c (7,5 г 36,6 ммоль), 4-нитро-1H-пиразол-3-карбоновую кислоту (6,3 г, 40,1 ммоль), EDC·HCl (8,4 г, 44,0 ммоль), HOBT (6,0 г, 44,4 ммоль) и безводный ДМФА (100 мл) добавляли в 250 мл круглодонную колбу и перемешивали в течение 24 часов при комнатной температуре. Расходование исходных веществ подтверждали ТСХ (метанол:хлороформ = 1:10). Реакционную смесь выливали 200 мл ледяной воды, и образовывалось большое количество желтого осадка твердого вещества, которому давали отстояться и фильтровали с отсасыванием, с получением желтого твердого вещества. Неочищенное вещество перекристаллизовывали из смешанных растворителей из этилацетата и метанола, с получением 11,1 г соединения (I-e); выход: 88,2%; т.пл.: 194-196°C; МС [M+H]+ 345,3.
1H-ЯМР [300 МГц, ДМСО-d6]: δ 2,2 (3H, с, -CH3), 2,3-2,4 (8H, м, -CH2-×4), 3,4 (2H, с, -CH2-), 7,3 (2H, д, J=8,4 Гц, ArH), 7,6 (2H, д, J=8,4 Гц, ArH), 8,8 (1H, с, ArH), 10,6 (1H, с, -NHCO-), 14,2 (1H, с, -NH-, пиразол).
ПРИМЕР 6
N-(4-((4-морфолинил)метил)фенил)-4-нитро-1H-3-пиразолкарбоксамид (I-f)
Неочищенное соединение I-d (7,5 г, 39,0 ммоль), 4-нитро-1H-пиразол-3-карбоновую кислоту (6,3 г, 40,1 ммоль), EDC·HCl (8,4 г, 44,0 ммоль), HOBT (6,0 г, 44,4 ммоль) и безводный ДМФА (100 мл) добавляли в 250 мл круглодонную колбу и перемешивали в течение 24 часов при комнатной температуре. Расходование исходных веществ подтверждали ТСХ (метанол:хлороформ = 1:20). Реакционную смесь выливали 200 мл ледяной воды, и образовывалось большое количество желтого осадка твердого вещества, которому давали отстояться и фильтровали с отсасыванием, с получением желтого твердого вещества. Неочищенное вещество перекристаллизовывали из смешанных растворителей из этилацетата и метанола, с получением 11,6 г соединения (I-f); выход: 89,7%; т.пл.: 208-210°C; МС [M+H]+ 332,4.
1H-ЯМР [300 МГц, ДМСО-d6]: δ 2,4 (4H, т, J=4,1 Гц, -NCH2-×2), 3,4 (2H, с, -CH2-), 3,6 (4H, т, J=4,1 Гц, -OCH2-×2), 7,3 (2H, д, J=8,4 Гц, ArH), 7,6 (2H, д, J=8,4 Гц, ArH), 8,9 (1H, с, ArH), 10,7 (1H, с, -NHCO-), 14,2 (1H, с, пиразол).
ПРИМЕР 7
N-(4-((4-метил-1-пиперазинил)метил)фенил-4-амино-1H-3-пиразолкарбоксамид (I-g)
Неочищенное соединение I-e (6,0 г, 17,4 ммоль), FeO(OH)/C, 2 г в качестве катализатора и 95% этанол (100 мл) добавляли в 250 мл одногорлую колбу и кипятили с обратным холодильником. В реакционную систему медленно и по каплям добавляли смесь 25 мл гидразингидрата и 20 мл 95% этанола. Расходование исходных веществ подтверждали ТСХ (метанол:хлороформ = 1:10). Фильтрование с отсасыванием осуществляли, пока реакционная смесь была горячей. Осадок на фильтре дважды промывали теплым этанолом (30 мл × 2). После удаления растворителя при пониженном давлении, получали не совсем белое твердое вещество. Неочищенное вещество перекристаллизовывали из смешанных растворителей из этилацетата и метанола, с получением 3,5 г соединения (I-g); выход: 63,9%. т.пл.: 199-201°C, МС [M+H]+ 315,8.
1H-ЯМР [300 МГц, ДМСО-d6]: δ 2,1 (3H, с, -CH3), 2,3-2,5 (8H, м, -CH2-×4), 3,3 (2H, с, -CH2-), 4,7 (2H, с, -NH2), 7,1-7,2 (3H, м, ArH), 7,7 (2H, д, ArH), 9,7 (1H, с, -NHCO-), 12,7 (1H, с, пиразол).
ПРИМЕР 8
N-(4-((4-морфолинил)метил)фенил)-4-амино-1H-3-пиразолкарбоксамид (I-h)
Неочищенное соединение I-f (6,0 г, 18,1 ммоль), FeO(OH)/C, 2 г в качестве катализатора и 95% этанол (100 мл) добавляли в 250 мл одногорлую колбу и кипятили с обратным холодильником. В реакционную систему медленно и по каплям добавляли смесь 25 мл гидразингидрата и 20 мл 95% этанола. Расходование исходных веществ подтверждали ТСХ (метанол:хлороформ = 1:10). Фильтрование с отсасыванием осуществляли, пока реакционная смесь была горячей. Осадок на фильтре дважды промывали теплым этанолом (30 мл × 2). После удаления растворителя при пониженном давлении, получали не совсем белое твердое вещество. Неочищенное вещество перекристаллизовывали из смешанных растворителей из этилацетата и метанола, с получением 3,2 г соединения (I-h); выход: 58,6%. Т.пл.: 216-218°C, МС [M+H]+ 302,0.
1H-ЯМР [300 МГц, ДМСО-d6]: δ 2,5 (4H, м, -NCH2-×2), 3,3 (2H, с, -CH2-), 3,6 (4H, м, -OCH2-×2), 4,7 (2H, с, -NH2), 7,2 (3H, м, ArH), 7,7 (2H, д, J=8,4 Гц, ArH), 9,7 (1H, с, -NHCO-), 12,7 (1H, с, пиразол).
ПРИМЕР 9
4-(4-тиено[2,3-d]пиримидиниламино)-N-(4-((4-метил-1-пиперазинил)метил)фенил)-1H-3-пиразолкарбоксамид (I-1)
129 мг (0,41 ммоль) N-(4-((4-метил-1-пиперазинил)метил)фенил-4-амино-1H-3-пиразолкарбоксамида, 70 мг (0,41 ммоль) 4-хлортиено[2,3-d]пиримидина и 25 мл 50% водной уксусной кислоты добавляли в 50 мл одногорлую колбу и кипятили с обратным холодильником. Расходование исходных веществ подтверждали ТСХ (метанол:хлороформ = 1:10). Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и гасили насыщенным водным раствором NaOH до pH 8-9, и экстрагировали этилацетатом три раза (50 мл × 3). Экстракты объединяли, сушили над сухим сульфатом магния. После фильтрования с отсасыванием и удаления растворителя при пониженном давлении, получали желтоватое твердое вещество. Неочищенное вещество подвергали колоночной хроматографии (подвижная фаза: метанол:хлороформ = 1:15), с получением 70 мг соединения (I-1). Выход: 37,8%; т.пл.: 285-287°C; [M++H]+ 449,3.
1H-ЯМР [300 МГц, ДМСО-d6]: δ 2,1 (3H, с, -CH3), 2,2-2,4 (8H, м, -CH2-×4), 3,4 (2H, с, -CH2-), 7,3 (2H, д, J=8,4 Гц, ArH), 7,5 (1H, д, J=5,4 Гц, ArH), 7,7-7,8 (3H, м, ArH), 8,5 (1H, с, ArH), 8,6 (1H, с, ArH), 10,0 (1H, с, -NHCO-), 10,3 (1H, с, -NH-), 13,5 (1H, с, пиразол).
ПРИМЕР 10
4-(4-тиено[2,3-d]пиримидиниламино)-N-(4-((4-морфолинил)метил)фенил)-1H-3-пиразолкарбоксамид (I-2)
Соединение I-2 (78 мг) получали аналогично соединению I-1 с использованием 124 мг (0,41 ммоль) N-(4-((4-морфолинил)метил)фенил)-4-амино-1H-3-пиразолкарбоксамида и 70 мг (0,41 ммоль) 4-хлортиено[2,3-d]пиримидина в качестве исходных веществ. Выход: 43,6%; т.пл.: 262-265°C; МС [M+H]+ 436,2.
1H-ЯМР [300 МГц, ДМСО-d6]: δ 2,3 (4H, т, J=4,2 Гц, -CH2-×2), 3,4 (2H, с, -CH2-), 3,5 (4H, т, J=4,2 Гц, -CH2-×2), 7,3 (2H, д, J=8,4, ArH), 7,5 (1H, д,J=6,0 Гц, ArH), 7,7-7,8 (3H, м, ArH), 8,5 (1H, с, ArH), 8,6 (1H, с, ArH), 9,9 (1H, с, -NHCO-), 10,3 (1H, с, -NH-), 13,5 (1H, с, пиразол).
ПРИМЕР 11
4-(4-(6-метилтиено[2,3-d]пиримидинил)амино)-N-(4-((4-метил-1-пиперазинил)метил)фенил)-1H-3-пиразолкарбоксамид (I-3)
Соединение I-3 (75 мг) получали аналогично соединению I-1 с использованием 120 мг (0,38 ммоль) N-(4-((4-метил-1-пиперазинил)метил)фенил-4-амино-1H-3-пиразолкарбоксамида и 120 мг (0,38 ммоль) 4-хлор-6-метилтиено[2,3-d]пиримидина в качестве исходных веществ. Выход: 42,9%; т.пл.: 235-238°C, МС [M+H]+ 463,3.
1H-ЯМР [300 МГц, ДМСО-d6]: δ 2,1(3H, с, -CH3), 2,2-2,4 (8H, м, -CH2-×4), 2,6 (3H, с, -CH3), 3,4 (2H, с, -CH2-), 7,2 (1H, с, ArH), 7,3 (2H, д, J=8,4 Гц, ArH), 7,8 (2H, д, J=8,4 Гц, ArH), 8,5 (2H, с, ArH), 9,8 (1H, с, -NHCO-), 10,3 (1H, с, -NH-), 13,5 (1H, с, пиразол).
ПРИМЕР 12
4-(4-(6-метилтиено[2,3-d]пиримидинил)амино)-N-(4-((4-морфолинил)метил)фенил)-1H-3-пиразолкарбоксамид (I-4)
Соединение I-4 (80 мг) получали аналогично соединению I-1 с использованием 118 мг (0,38 ммоль) N-(4-((4-морфолинил)метил)фенил)-4-амино-1H-3-пиразолкарбоксамида и 70 мг (0,38 ммоль) 4-хлор-6-метилтиено[2,3-d]пиримидина в качестве исходных веществ. Выход: 47,0%; т.пл.: >280°C, МС [M+H]+ 450,3.
1H-ЯМР [300 МГц, ДМСО-d6]: δ 2,4 (4H, т, J=4,2 Гц, -CH2-×2), 2,6 (3H, с, -CH3), 3,4 (2H, с, -CH2-), 3,6 (4H, т, J=4,2 Гц, -CH2-×2), 7,2 (1H, с, ArH), 7,3 (2H, д, J=8,4 Гц, ArH), 7,8 (2H, д, J=8,4 Гц, ArH), 8,5 (2H, с, ArH), 9,8 (1H, с, -NHCO-), 10,3 (1H, с, -NH-), 13,5 (1H, с, пиразол).
ПРИМЕР 13
4-(4-(5-метилтиено[2,3-d]пиримидинил)амино)-N-(4-((4-метил-1-пиперазинил)метил)фенил)-1H-3-пиразолкарбоксамид (I-5)
Соединение I-5 (72 мг) получали аналогично соединению I-1 с использованием 120 мг (0,38 ммоль) N-(4-((4-метил-1-пиперазинил)метил)фенил-4-амино-1H-3-пиразолкарбоксамида и 70 мг (0,38 ммоль) 4-хлор-5-метилтиено[2,3-d]пиримидина в качестве исходных веществ. Выход: 41,1%; т.пл.: 245-247°C, МС [M+H]+ 463,3.
1H-ЯМР [300 МГц, ДМСО-d6]: δ 2,1 (3H, с, -CH3), 2,2-2,4 (8H, м, -CH2-×4), 2,8 (3H, с, -CH3), 3,4 (2H, с, -CH2-), 7,3 (2H, д, J=8,4 Гц, ArH), 7,4 (1H, с, ArH), 7,8 (2H, д, J=8,4 Гц, ArH), 8,6 (1H, с, ArH), 8,7 (1H, с, ArH), 10,2 (1H, с, -NHCO-), 10,3 (1H, с, -NH-), 13,5 (1H, с, пиразол).
ПРИМЕР 14
4-(4-(5-метилтиено[2,3-d]пиримидинил)амино)-N-(4-((4-морфолинил)метил)фенил)-1H-3-пиразолкарбоксамид (I-6)
Соединение I-6 (64 мг) получали аналогично соединению I-1 с использованием 118 мг (0,38 ммоль) N-(4-((4-морфолинил)метил)фенил)-4-амино-1H-3-пиразолкарбоксамида и 70 мг (0,38 ммоль) 4-хлор-5-метилтиено[2,3-d]пиримидина в качестве исходных веществ. Выход: 37,6%; т.пл.: >280°C, МС [M+H]+ 450,3.
1H-ЯМР [300 МГц, ДМСО-d6]: δ 2,4 (4H, т, J=4,2 Гц, -CH2-×2), 2,8 (3H, с, -CH3), 3,4 (2H, с, -CH2-), 3,6 (4H, т, J=4,2 Гц, -CH2-×2), 7,3 (2H, д, J=8,4 Гц, ArH), 7,4 (1H, с, ArH), 7,8 (2H, д, J=8,4 Гц, ArH), 8,6 (1H, с, ArH), 8,7 (1H, с, ArH), 10,2 (1H, с, -NHCO-), 10,3 (1H, с, -NH-), 13,5 (1H, с, пиразол).
ПРИМЕР 15
4-(4-(5,6-диметилтиено[2,3-d]пиримидинил)амино)-N-(4-((4-метил-1-пиперазинил)метил)фенил)-1H-3-пиразолкарбоксамид (I-7)
Соединение I-7 (66 мг) получали аналогично соединению I-1 с использованием 111 мг (0,35 ммоль) N-(4-((4-метил-1-пиперазинил)метил)фенил-4-амино-1H-3-пиразолкарбоксамида и 70 мг (0,35 ммоль) 4-хлор-5,6-диметилтиено[2,3-d]пиримидина в качестве исходных веществ. Выход: 39,3%; т.пл.: 264-267°C; МС [M+H]+ 477,3.
1H-ЯМР [300 МГц, ДМСО-d6]: δ 2,1 (3H, с, -CH3), 2,2-2,4 (8H, м, -CH2-×4), 2,6 (3H, с, -CH3), 2,8 (3H, с, -CH3), 3,4 (2H, с, -CH2-), 7,3 (2H, д, J=8,4 Гц, ArH), 7,8 (2H, д, J=8,4 Гц, ArH), 8,6 (1H, с, ArH), 8,7 (1H, с, ArH), 10,2 (1H, с, -NHCO-), 10,3 (1H, с, -NH-), 13,5 (1H, с, пиразол).
ПРИМЕР 16
4-(4-(5,6-диметилтиено[2,3-d]пиримидинил)амино)-N-(4-((4-морфолинил)метил)фенил)-1H-3-пиразолкарбоксамид (I-8)
Соединение I-8 (73 мг) получали аналогично соединению I-1 с использованием 110 мг (0,35 ммоль) N-(4-((4-морфолинил)метил)фенил)-4-амино-1H-3-пиразолкарбоксамида и 70 мг (0,35 ммоль) 4-хлор-5,6-диметилтиено[2,3-d]пиримидина в качестве исходных веществ. Выход: 44,5%; т.пл.: 254-256°C, МС [M+H]+ 464,3.
1H-ЯМР [300 МГц, ДМСО-d6]: δ 2,4 (4H, т, J=4,2 Гц, -CH2-×2), 2,6 (3H, с, -CH3), 2,8 (3H, с, -CH3), 3,4 (2H, с, -CH2-), 3,6 (4H, т, J=4,2 Гц, -CH2-×2), 7,3 (2H, д, J=8,4 Гц, ArH), 7,8 (2H, д, J=8,4 Гц, ArH), 8,6 (1H, с, ArH), 8,7 (1H, с, ArH), 10,2 (1H, с, -NHCO-), 10,3 (1H, с, -NH-), 13,5 (1H, с, пиразол).
ПРИМЕР 17
4-(4-тиено[3,2-d]пиримидиниламино)-N-(4-((4-метил-1-пиперазинил)метил)фенил)-1H-3-пиразолкарбоксамид (I-9)
Соединение I-9 (88 мг) получали аналогично соединению I-1 с использованием 129 мг (0,41 ммоль) N-(4-((4-метил-1-пиперазинил)метил)фенил-4-амино-1H-3-пиразолкарбоксамида и 70 мг (0,41 ммоль) 4-хлортиено[3,2-d]пиримидина в качестве исходных веществ. Выход: 47,8%; mp:>280°C, МС [M+H]+ 449,3.
1H-ЯМР [300 МГц, ДМСО-d6]: δ 2,2 (3H, с, -CH3), 2,3-2,5 (8H, м, -CH2-×4), 3,4 (2H, с, -CH2-), 7,3 (2H, д, J=8,4 Гц, ArH), 7,5 (1H, д, J=5,3 Гц, ArH), 7,8 (2H, д, J=8,4 Гц, ArH), 8,2 (1H, д, J=5,3 Гц, ArH), 8,5 (1H, с, ArH), 8,7 (1H, с, ArH), 9,7 (1H, с, -NHCO-), 10,3 (1H, с, -NH-), 13,5 (1H, с, пиразол).
ПРИМЕР 18
4-(4-тиено[3,2-d]пиримидиниламино)-N-(4-((4-морфолинил)метил)фенил)-1H-3-пиразолкарбоксамид (I-10)
Соединение I-10 (93 мг) получали аналогично соединению I-1 с использованием 128 мг (0,41 ммоль) N-(4-((4-морфолинил)метил)фенил)-4-амино-1H-3-пиразолкарбоксамида и 70 мг (0,41 ммоль) 4-хлортиено[3,2-d]пиримидина в качестве исходных веществ. Выход: 52,0%; т.пл.: 275-277°C; МС [M+H]+ 436,3.
1H-ЯМР [300 МГц, ДМСО-d6]: δ 2,4 (4H, т, J=4,2 Гц, -CH2-×2), 3,4 (2H, с, -CH2-), 3,6 (4H, т, J=4,2 Гц, -CH2-×2), 7,3 (2H, д, J=8,4 Гц, ArH), 7,5 (1H, д, J=5,2 Гц, ArH), 7,8 (2H, д, J=8,4 Гц, ArH), 8,3 (1H, д, J=5,2 Гц, ArH), 8,5 (1H, с, ArH), 8,7 (1H, с, ArH), 9,7 (1H, с, -NHCO-), 10,3 (1H, с, -NH-), 13,5 (1H, с, пиразол).
ПРИМЕР 19
4-(4-(7H-пирроло[2,3-d]пиримидинил)амино)-N-(4-((4-метил-1-пиперазинил)метил)фенил)-1H-3-пиразолкарбоксамид (I-11)
Соединение I-11 (63 мг) получали аналогично соединению I-1 с использованием 144 мг (0,46 ммоль) N-(4-((4-метил-1-пиперазинил)метил)фенил-4-амино-1H-3-пиразолкарбоксамида и 70 мг (0,46 ммоль) 4-хлор-7H-пирроло[2,3-d]пиримидина в качестве исходных веществ. Выход: 32,0%; т.пл.: 229-230°C, МС [M+H]+ 432,3.
1H-ЯМР [300 МГц, ДМСО-d6]: δ 2,1 (3H, с, -CH3), 2,2-2,4 (8H, м, -CH2-×4), 3,4 (2H, с, -CH2-), 6,5 (1H, с, ArH), 7,3 (2H, д, J=8,4 Гц, ArH), 7,6 (1H, с, ArH), 7,8 (2H, д, J=8,4 Гц, ArH), 8,4 (1H, с, ArH), 8,6 (1H, с, ArH), 9,2 (1H, с, -NHCO-), 10,2 (1H, с, -NH-), 12,0 (1H, с, пиррол), 13,4 (1H, с, пиразол).
ПРИМЕР 20
4-(4-(7H-пирроло[2,3-d]пиримидинил)амино)-N-(4-((4-морфолинил)метил)фенил)-1H-3-пиразолкарбоксамид (I-12)
Соединение I-12 (70 мг) получали аналогично соединению I-1 с использованием 142 мг (0,46 ммоль) N-(4-((4-морфолинил)метил)фенил)-4-амино-1H-3-пиразолкарбоксамида и 70 мг (0,46 ммоль) 4-хлор-7H-пирроло[2,3-d]пиримидина в качестве исходных веществ. Выход: 36,6%; т.пл.: 213-214°C, МС [M+H]+ 419,3.
1H-ЯМР [300 МГц, ДМСО-d6]: δ 2,3 (4H, т, J=4,4 Гц, -CH2-×2), 2,4 (2H, с, -CH2-), 3,6 (4H, т, J=4,4 Гц, -CH2-×2), 6,5 (1H, с, ArH), 7,3 (2H, д, J=8,4 Гц, ArH), 7,6 (1H, с, ArH), 7,8 (2H, д, J=8,4 Гц, ArH), 8,4 (1H, с, ArH), 8,6 (1H, с, ArH), 9,2 (1H, с, -NHCO-), 10,2 (1H, с, -NH-), 12,0 (1H, с, пиррол), 13,4 (1H, с, пиразол).
ПРИМЕР 21
4-(4-(6-метил-7H-пирроло[2,3-d]пиримидинил)амино)-N-(4-((4-метил-1-пиперазинил)метил)фенил)-1H-3-пиразолкарбоксамид (I-13)
Соединение I-13 (56 мг) получали аналогично соединению I-1 с использованием 132 мг (0,42 ммоль) N-(4-((4-метил-1-пиперазинил)метил)фенил-4-амино-1H-3-пиразолкарбоксамида и 70 мг (0,42 ммоль) 4-хлор-6-метил-7H-пирроло[2,3-d]пиримидина в качестве исходных веществ. Выход: 23,0%; т.пл.: 268-270°C, МС [M+H]+ 446,3.
1H-ЯМР [300 МГц, ДМСО-d6]: δ 2,1 (3H, с, -CH3), 2,2-2,4 (11H, м, -CH2-×4, -CH3), 3,4 (2H, с, -CH2-), 6,5 (1H, с, ArH), 7,3 (2H, д, J=8,4 Гц, ArH), 7,8 (2H, д, J=8,4 Гц, ArH), 8,4 (1H, с, ArH), 8,6 (1H, с, ArH), 9,2 (1H, с, -NHCO-), 10,2 (1H, с, -NH-), 12,0 (1H, с, пиррол), 13,4 (1H, с, пиразол).
ПРИМЕР 22
4-(4-(6-метил-7H-пирроло[2,3-d]пиримидинил)амино)-N-(4-((4-морфолинил)метил)фенил)-1H-3-пиразолкарбоксамид (I-14)
Соединение I-14 (61 мг) получали аналогично соединению I-1 с использованием 130 мг (0,42 ммоль) N-(4-((4-морфолинил)метил)фенил)-4-амино-1H-3-пиразолкарбоксамида и 70 мг (0,42 ммоль) 4-хлор-6-метил-7H-пирроло[2,3-d]пиримидина в качестве исходных веществ. Выход: 33,7%; т.пл.: 271-273°C, МС [M+H]+ 433,3.
1H-ЯМР [300 МГц, ДМСО-d6]: δ 2,3 (7H, м, -CH2-×2, -CH3), 2,4 (2H, с, -CH2-), 3,6 (4H, т, J=4,4 Гц, -CH2-×2), 6,5 (1H, с, ArH), 7,3 (2H, д, J=8,4 Гц, ArH), 7,8 (2H, д, J=8,4 Гц, ArH), 8,4 (1H, с, ArH), 8,6 (1H, с, ArH), 9,2 (1H, с, -NHCO-), 10,2 (1H, с, -NH-), 12,0 (1H, с, пиррол), 13,4 (1H, с, пиразол).
ПРИМЕР 23
4-(4-(5-метил-7H-пирроло[2,3-d]пиримидинил)амино)-N-(4-((4-метил-1-пиперазинил)метил)фенил)-1H-3-пиразолкарбоксамид (I-15)
Соединение I-15 (53 мг) получали аналогично соединению I-1 с использованием 132 мг (0,45 ммоль) N-(4-((4-метил-1-пиперазинил)метил)фенил-4-амино-1H-3-пиразолкарбоксамида и 70 мг (0,45 ммоль) 4-хлор-5-метил-7H-пирроло[2,3-d]пиримидина в качестве исходных веществ. Выход: 28,3%; т.пл.: 258-261°C, МС [M+H]+ 446,3.
1H-ЯМР [300 МГц, ДМСО-d6]: δ 2,1 (3H, с, -CH3), 2,2-2,4 (8H, м, -CH2-×4), 2,6 (3H, с, -CH3), 3,4 (2H, с, -CH2-), 7,3 (2H, д, J=8,4 Гц, ArH), 7,6 (1H, с, ArH), 7,8 (2H, д, J=8,4 Гц, ArH), 8,4 (1H, с, ArH), 8,6 (1H, с, ArH), 9,2 (1H, с, -NHCO-), 10,2 (1H, с, -NH-), 12,0 (1H, с, пиррол), 13,4 (1H, с, пиразол).
ПРИМЕР 24
4-(4-(5-метил-7H-пирроло[2,3-d]пиримидинил)амино)-N-(4-((4-морфолинил)метил)фенил)-1H-3-пиразолкарбоксамид (I-16)
Соединение I-16 (62 мг) получали аналогично соединению I-1 с использованием 130 мг (0,45 ммоль) N-(4-((4-морфолинил)метил)фенил)-4-амино-1H-3-пиразолкарбоксамида и 70 мг (0,45 ммоль) 4-хлор-5-метил-7H-пирроло[2,3-d]пиримидина в качестве исходных веществ. Выход: 34,3%; т.пл.: 267-269°C, МС [M+H]+ 433,3.
1H-ЯМР [300 МГц, ДМСО-d6]: δ 2,3 (4H, т, J=4,4 Гц, -CH2-×2), 2,4 (2H, с, -CH2-), 2,6 (3H, с, -CH3), 3,6 (4H, т, J=4,4 Гц, -CH2-×2), 7,3 (2H, д, J=8,4 Гц, ArH), 7,6 (1H, с, ArH), 7,8 (2H, д, J=8,4 Гц, ArH), 8,4 (1H, с, ArH), 8,6 (1H, с, ArH), 9,2 (1H, с, -NHCO-), 10,2 (1H, с, -NH-), 12,0 (1H, с, пиррол), 13,4 (1H, с, пиразол).
ПРИМЕР 25
4-(4-(5H-пирроло[3,2-d]пиримидинил)амино)-N-(4-((4-метил-1-пиперазинил)метил)фенил)-1H-3-пиразолкарбоксамид (I-17)
Соединение I-17 (50 мг) получали аналогично соединению I-1 с использованием 144 мг (0,46 ммоль) N-(4-((4-метил-1-пиперазинил)метил)фенил-4-амино-1H-3-пиразолкарбоксамида и 70 мг (0,46 ммоль) 4-хлор-5H-пирроло[3,2-d]пиримидина в качестве исходных веществ. Выход: 25,4%; т.пл.: 261-263°C, МС [M+H]+ 432,3.
1H-ЯМР [300 МГц, ДМСО-d6]: δ 2,1 (3H, с, -CH3), 2,2-2,4 (8H, м, -CH2-×4), 3,4 (2H, с, -CH2-), 7,3 (2H, д, J=8,4 Гц, ArH), 7,6 (1H, с, ArH), 7,8 (2H, д, J=8,4 Гц, ArH), 8,2 (1H, с, ArH), 8,4 (1H, с, ArH), 8,6 (1H, с, ArH), 9,2 (1H, с, -NHCO-), 10,2 (1H, с, -NH-), 12,0 (1H, с, пиррол), 13,4 (1H, с, пиразол).
ПРИМЕР 26
4-(4-(5H-пирроло[3,2-d]пиримидинил)амино)-N-(4-((4-морфолинил)метил)фенил)-1H-3-пиразолкарбоксамид (I-18)
Соединение I-18 (67 мг) получали аналогично соединению I-1 с использованием 142 мг (0,46 ммоль) N-(4-((4-морфолинил)метил)фенил)-4-амино-1H-3-пиразолкарбоксамида и 70 мг (0,46 ммоль) 4-хлор-5H-пирроло[3,2-d]пиримидина в качестве исходных веществ. Выход: 35,1%; т.пл.: 258-260°C, МС [M+H]+ 419,3.
1H-ЯМР [300 МГц, ДМСО-d6]: δ 2,3 (4H, т, J=4,4 Гц, -CH2-×2), 2,4 (2H, с, -CH2-), 3,6 (4H, т, J=4,4 Гц, -CH2-×2), 7,3 (2H, д, J=8,4 Гц, ArH), 7,6 (1H, с, ArH), 7,8 (2H, д, J=8,4 Гц, ArH), 8,2 (1H, с, ArH), 8,4 (1H, с, ArH), 8,6 (1H, с, ArH), 9,2 (1H, с, -NHCO-), 10,2 (1H, с, -NH-), 12,0 (1H, с, пиррол), 13,4 (1H, с, пиразол).
ПРИМЕР 27
4-(4-(6-метил-5H-пирроло[3,2-d]пиримидинил)амино)-N-(4-((4-метил-1-пиперазинил)метил)фенил)-1H-3-пиразолкарбоксамид (I-19)
Соединение I-19 (55 мг) получали аналогично соединению I-1 с использованием 132 мг (0,42 ммоль) N-(4-((4-метил-1-пиперазинил)метил)фенил-4-амино-1H-3-пиразолкарбоксамида и 70 мг (0,42 ммоль) 4-хлор-6-метил-5H-пирроло[3,2-d]пиримидина в качестве исходных веществ. Выход: 29,4%; т.пл.: 265-267°C, МС [M+H]+ 446,3.
1H-ЯМР [300 МГц, ДМСО-d6]: δ 2,1 (3H, с, -CH3), 2,2-2,4 (8H, м, -CH2-×4), 2,6 (3H, с, -CH3), 3,4 (2H, с, -CH2-), 7,3 (2H, д, J=8,4 Гц, ArH), 7,6 (1H, с, ArH), 7,8 (2H, д, J=8,4 Гц, ArH), 8,4 (1H, с, ArH), 8,6 (1H, с, ArH), 9,2 (1H, с, -NHCO-), 10,2 (1H, с, -NH-), 12,0 (1H, с, пиррол), 13,4 (1H, с, пиразол).
ПРИМЕР 28
4-(4-(6-метил-5H-пирроло[3,2-d]пиримидинил)амино)-N-(4-((4-морфолинил)метил)фенил)-1H-3-пиразолкарбоксамид (I-20)
Соединение I-20 (69 мг) получали аналогично соединению I-1 с использованием 130 мг (0,42 ммоль) N-(4-((4-морфолинил)метил)фенил)-4-амино-1H-3-пиразолкарбоксамида и 70 мг (0,42 ммоль) 4-хлор-6-метил-5H-пирроло[3,2-d]пиримидина в качестве исходных веществ. Выход: 38,1%; т.пл.: 268-270°C, МС [M+H]+ 433,3.
1H-ЯМР [300 МГц, ДМСО-d6]: δ 2,3 (4H, т, J=4,4 Гц, -CH2-×2), 2,4 (2H, с, -CH2-), 2,6 (3H, с, -CH3), 3,6 (4H, т, J=4,4 Гц, -CH2-×2), 7,3 (2H, д, J=8,4 Гц, ArH), 7,6 (1H, с, ArH), 7,8 (2H, д, J=8,4 Гц, ArH), 8,4 (1H, с, ArH), 8,6 (1H, с, ArH), 9,2 (1H, с, -NHCO-), 10,2 (1H, с, -NH-), 12,0 (1H, с, пиррол), 13,4 (1H, с, пиразол).
ПРИМЕР 29
4-(4-фуро[2,3-d]пиримидиниламино)-N-(4-((4-метил-1-пиперазинил)метил)фенил)-1H-3-пиразолкарбоксамид (I-21)
Соединение I-21 (45 мг) получали аналогично соединению I-1 с использованием 143 мг (0,45 ммоль) N-(4-((4-метил-1-пиперазинил)метил)фенил-4-амино-1H-3-пиразолкарбоксамида и 70 мг (0,45 ммоль) 4-хлорфуро[2,3-d]пиримидина в качестве исходных веществ. Выход: 23,0%; т.пл.: 255-257°C, МС [M+H]+ 433,3.
1H-ЯМР [300 МГц, ДМСО-d6]: δ 2,1 (3H, с, -CH3), 2,2-2,4 (8H, м, -CH2-×4), 3,4 (2H, с, -CH2-), 7,1 (1H, д, J=2,5 Гц, ArH), 7,2 (2H, д, J=8,4 Гц, ArH), 7,7 (2H, д, J=8,4 Гц, ArH), 8,0 (1H, д, J=2,5 Гц, ArH), 8,4 (1H, с, ArH), 8,5 (1H, с, ArH), 9,7 (1H, с, -NHCO-), 10,2 (1H, с, -NH-), 13,4 (1H, с, пиразол).
ПРИМЕР 30
4-(4-фуро[2,3-d]пиримидиниламино)-N-(4-((4-морфолинил)метил)фенил)-1H-3-пиразолкарбоксамид (I-22)
Соединение I-22 (53 мг) получали аналогично соединению I-1 с использованием 141 мг (0,45 ммоль) N-(4-((4-морфолинил)метил)фенил)-4-амино-1H-3-пиразолкарбоксамида и 70 мг (0,45 ммоль) 4-хлорфуро[2,3-d]пиримидина в качестве исходных веществ. Выход: 27,9%; т.пл.: >280°C, МС [M+H]+ 420,3.
1H-ЯМР [300 МГц, ДМСО-d6]: δ 2,3 (4H, т, J=4,2 Гц, -CH2-×2), 3,4 (2H, с, -CH2-), 3,6 (4H, т, J=4,2 Гц, -CH2-×2), 7,1 (1H, д, J=2,5 Гц, ArH), 7,3 (2H, д, J=8,2 Гц, ArH), 7,8 (2H, д, J=8,2 Гц, ArH), 8,0 (1H, д, J=2,5 Гц, ArH), 8,4 (1H, с, ArH), 8,5 (1H, с, ArH), 9,7 (1H, с, -NHCO-), 10,2 (1H, с, -NH-), 13,4 (1H, с, пиразол).
ПРИМЕР 31
4-(4-фуро[3,2-d]пиримидиниламино)-N-(4-((4-метил-1-пиперазинил)метил)фенил)-1H-3-пиразолкарбоксамид (I-23)
Соединение I-23 (71 мг) получали аналогично соединению I-1 с использованием 143 мг (0,45 ммоль) N-(4-((4-метил-1-пиперазинил)метил)фенил-4-амино-1H-3-пиразолкарбоксамида и 70 мг (0,45 ммоль) 4-хлорфуро[3,2-d]пиримидина в качестве исходных веществ. Выход: 36,2%; т.пл.: 277-279°C, МС [M+H]+ 433,3.
1H-ЯМР [300 МГц, ДМСО-d6]: δ 2,1 (3H, с, -CH3), 2,2-2,4 (8H, м, -CH2-×4), 3,4 (2H, с, -CH2-), 7,2 (2H, д, J=8,4 Гц, ArH), 7,7 (2H, д, J=8,4 Гц, ArH), 7,8 (1H, д, J=2,5 Гц, ArH), 8,2 (1H, д, J=2,5 Гц, ArH), 8,4 (1H, с, ArH), 8,5 (1H, с, ArH), 9,7 (1H, с, -NHCO-), 10,2 (1H, с, -NH-), 13,4 (1H, с, пиразол).
ПРИМЕР 32
4-(4-фуро[3,2-d]пиримидиниламино)-N-(4-((4-морфолинил)метил)фенил)-1H-3-пиразолкарбоксамид (I-24)
Соединение I-24 (80 мг) получали аналогично соединению I-1 с использованием 141 мг (0,45 ммоль) N-(4-((4-морфолинил)метил)фенил)-4-амино-1H-3-пиразолкарбоксамида и 70 мг (0,45 ммоль) 4-хлорфуро[3,2-d]пиримидина в качестве исходных веществ. Выход: 42,1%; т.пл.: 271-273°C, МС [M+H]+ 420,3.
1H-ЯМР [300 МГц, ДМСО-d6]: δ 2,3 (4H, т, J=4,2 Гц, -CH2-×2), 3,4 (2H, с, -CH2-), 3,6 (4H, т, J=4,2 Гц, -CH2-×2), 7,3 (2H, д, J=8,2 Гц, ArH), 7,7 (2H, д, J=8,2 Гц, ArH), 7,8 (1H, д, J=2,5 Гц, ArH), 8,2 (1H, д, J=2,5 Гц, ArH), 8,4 (1H, с, ArH), 8,5 (1H, с, ArH), 9,7 (1H, с, -NHCO-), 10,2 (1H, с, -NH-), 13,4 (1H, с, пиразол).
ПРИМЕР 33
4-(4-тиено[3,2-c]пиридиламино)-N-(4-((4-метил-1-пиперазинил)метил)фенил)-1H-3-пиразолкарбоксамид (I-25)
129 мг (0,41 ммоль) N-(4-((4-метил-1-пиперазинил)метил)фенил-4-амино-1H-3-пиразолкарбоксамида, 70 мг (0,41 ммоль) 4-хлортиено[3,2-c]пиридина и 1 мл ледяной уксусной кислоты растворяли в изопропаноле (8 мл). Реакционную смесь нагревали в микроволновой печи (300 W) при 190°C в течение 30 мин. Изопропанол отгоняли при пониженном давлении и полученное твердое вещество растворяли в дистиллированной воде. Использовали насыщенный водный раствор гидроксида натрия для доведения pH до 8~9 и полученную смесь экстрагировали этилацетатом три раза (50 мл × 3). Экстракты объединяли и сушили над сухим сульфатом магния. После фильтрования с отсасыванием, растворитель отгоняли при пониженном давлении, с получением желтоватого твердого вещества. Неочищенное вещество подвергали колоночной хроматографии (подвижная фаза: метанол:хлороформ = 1:15), с получением соединения I-25 (67 мг). Выход: 36,4%; т.пл.: 268-270°C, МС [M+H]+ 448,3.
1H-ЯМР [300 МГц, ДМСО-d6]: δ 2,1 (3H, с, -CH3), 2,2-2,4 (8H, м, -CH2-×4), 3,4 (2H, с, -CH2-), 6,7 (1H, д, J=8,0 Гц, ArH), 7,3 (2H, д, J=8,4 Гц, ArH), 7,5 (1H, д, J=5,4 Гц, ArH), 7,7-7,8 (3H, м, ArH), 7,9 (1H, д, J=8,0 Гц, ArH), 8,5 (1H, с, ArH), 10,0 (1H, с, -NHCO-), 10,3 (1H, с, -NH-), 13,5 (1H, с, пиразол).
ПРИМЕР 34
4-(4-тиено[3,2-c]пиридиламино)-N-(4-((4-морфолинил)метил)фенил)-1H-3-пиразолкарбоксамид (I-26)
Соединение I-26 (71 мг) получали аналогично соединению I-25 с использованием 128 мг (0,41 ммоль) N-(4-((4-морфолинил)метил)фенил)-4-амино-1H-3-пиразолкарбоксамида и 70 мг (0,41 ммоль) 4-хлортиено[3,2-c]пиридина в качестве исходных веществ. Выход: 39,7%; т.пл.: 269-271°C, МС [M+H]+ 435,3.
1H-ЯМР [300 МГц, ДМСО-d6]: δ 2,3 (4H, т, J=4,2 Гц, -CH2-×2), 3,4 (2H, с, -CH2-), 3,5 (4H, т, J=4,2 Гц, -CH2-×2), 6,7 (1H, д, J=8,0 Гц, ArH), 7,3 (2H, д, J=8,4 Гц, ArH), 7,5 (1H, д, J=5,4 Гц, ArH), 7,7-7,8 (3H, м, ArH), 7,9 (1H, д, J=8,0 Гц, ArH), 8,5 (1H, с, ArH), 9,9 (1H, с, -NHCO-), 10,3 (1H, с, -NH-), 13,5 (1H, с, пиразол).
ПРИМЕР 35
4-(4-(2-метилтиено[3,2-c]пиридил)амино)-N-(4-((4-метил-1-пиперазинил)метил)фенил)-1H-3-пиразолкарбоксамид (I-27)
Соединение I-27 (68 мг) получали аналогично соединению I-25 с использованием 121 мг (0,38 ммоль) N-(4-((4-метил-1-пиперазинил)метил)фенил-4-амино-1H-3-пиразолкарбоксамида и 70 мг (0,38 ммоль) 4-хлор-2-метилтиено[3,2-c]пиридина в качестве исходных веществ. Выход: 38,6%; т.пл.: 267-269°C, МС [M+H]+ 462,3.
1H-ЯМР [300 МГц, ДМСО-d6]: δ 2,1 (3H, с, -CH3), 2,6 (3H, с, -CH3), 2,2-2,4 (8H, м, -CH2-×4), 3,4 (2H, с, -CH2-), 6,7 (1H, д, J=8,0 Гц, ArH), 7,2 (1H, с, ArH), 7,3 (2H, д, J=8,4 Гц, ArH), 7,8 (2H, д, J=8,4 Гц, ArH), 7,9 (1H, д, J=8,0 Гц, ArH), 8,5 (1H, с, ArH), 10,0 (1H, с, -NHCO-), 10,3 (1H, с, -NH-), 13,5 (1H, с, пиразол).
ПРИМЕР 36
4-(4-(2-метилтиено[3,2-c]пиридил)амино)-N-(4-((4-морфолинил)метил)фенил)-1H-3-пиразолкарбоксамид (I-28)
Соединение I-28 (59 мг) получали аналогично соединению I-25 с использованием 119 мг (0,38 ммоль) N-(4-((4-морфолинил)метил)фенил)-4-амино-1H-3-пиразолкарбоксамида и 70 мг (0,38 ммоль) 4-хлор-2-метилтиено[3,2-c]пиридина в качестве исходных веществ. Выход: 34,5%; т.пл.: 265-267°C, МС [M+H]+ 449,3.
1H-ЯМР [300 МГц, ДМСО-d6]: δ 2,3 (4H, т, J=4,2 Гц, -CH2-×2), 2,6 (3H, с, -CH3), 3,4 (2H, с, -CH2-), 3,5 (4H, т, J=4,2 Гц, -CH2-×2), 6,7 (1H, д, J=8,0 Гц, ArH), 7,2 (1H, с, ArH), 7,3 (2H, д, J=8,4 Гц, ArH), 7,8 (2H, д, J=8,4 Гц, ArH), 7,9 (1H, д, J=8,0 Гц, ArH), 8,5 (1H, с, ArH), 9,9 (1H, с, -NHCO-), 10,3 (1H, с, -NH-), 13,5 (1H, с, пиразол).
ПРИМЕР 37
4-(7-тиено[2,3-c]пиридиламино)-N-(4-((4-метил-1-пиперазинил)метил)фенил)-1H-3-пиразолкарбоксамид (I-29)
Соединение I-29 (59 мг) получали аналогично соединению I-25 с использованием 129 мг (0,41 ммоль) N-(4-((4-метил-1-пиперазинил)метил)фенил-4-амино-1H-3-пиразолкарбоксамида и 70 мг (0,41 ммоль) 7-хлортиено[2,3-c]пиридина в качестве исходных веществ. Выход: 30,4%; т.пл.: 274-276°C, МС [M+H]+ 448,3.
1H-ЯМР [300 МГц, ДМСО-d6]: δ 2,2 (3H, с, -CH3), 2,3-2,5 (8H, м, -CH2-×4), 3,4 (2H, с, -CH2-), 6,7 (1H, д, J=8,0 Гц, ArH), 7,3 (2H, д, J=8,4 Гц, ArH), 7,5 (1H, д, J=5,3 Гц, ArH), 7,8 (2H, д, J=8,4 Гц, ArH), 7,9 (1H, д, J=8,0 Гц, ArH), 8,2 (1H, д, J=5,3 Гц, ArH), 8,5 (1H, с, ArH), 9,7 (1H, с, -NHCO-), 10,3 (1H, с, -NH-), 13,5 (1H, с, пиразол).
ПРИМЕР 38
4-(7-тиено[2,3-c]пиридиламино)-N-(4-((4-морфолинил)метил)фенил)-1H-3-пиразолкарбоксамид (I-30)
Соединение I-30 (81 мг) получали аналогично соединению I-25 с использованием 128 мг (0,41 ммоль) N-(4-((4-морфолинил)метил)фенил)-4-амино-1H-3-пиразолкарбоксамида и 70 мг (0,41 ммоль) 7-хлортиено[2,3-c]пиридина в качестве исходных веществ. Выход: 45,3%; т.пл.: 271-273°C, МС [M+H]+ 435,3.
1H-ЯМР [300 МГц, ДМСО-d6]: δ 2,4 (4H, т, J=4,2 Гц, -CH2-×2), 3,4 (2H, с, -CH2-), 3,6 (4H, т, J=4,2 Гц, -CH2-×2), 6,7 (1H, д, J=8,0 Гц, ArH), 7,3 (2H, д, J=8,4 Гц, ArH), 7,5 (1H, д, J=5,2 Гц, ArH), 7,8 (2H, д, J=8,4 Гц, ArH), 7,9 (1H, д, J=8,0 Гц, ArH), 8,3 (1H, д, J=5,2 Гц, ArH), 8,5 (1H, с, ArH), 9,7 (1H, с, -NHCO-), 10,3 (1H, с, -NH-), 13,5 (1H, с, пиразол).
ПРИМЕР 39
4-(7-(3-метилтиено[2,3-c]пиридил)амино)-N-(4-((4-метил-1-пиперазинил)метил)фенил)-1H-3-пиразолкарбоксамид (I-31)
Соединение I-31 (71 мг) получали аналогично соединению I-25 с использованием 121 мг (0,38 ммоль) N-(4-((4-метил-1-пиперазинил)метил)фенил-4-амино-1H-3-пиразолкарбоксамида и 70 мг (0,38 ммоль) 7-хлор-3-метилтиено[2,3-c]пиридина в качестве исходных веществ. Выход: 40,3%; т.пл.: 258-260°C, МС [M+H]+ 462,3.
1H-ЯМР [300 МГц, ДМСО-d6]: δ 2,2 (3H, с, -CH3), 82,3-2,5 (8H, м, -CH2-×4), 2,6 (3H, с, -CH3), 3,4 (2H, с, -CH2-), 6,7 (1H, д, J=8,0 Гц, ArH), 7,3 (2H, д, J=8,4 Гц, ArH), 7,8 (2H, д, J=8,4 Гц, ArH), 7,9 (1H, д, J=8,0 Гц, ArH), 8,2 (1H, с, ArH), 8,5 (1H, с, ArH), 9,7 (1H, с, -NHCO-), 10,3 (1H, с, -NH-), 13,5 (1H, с, пиразол).
ПРИМЕР 40
4-(7-(3-метилтиено[2,3-c]пиридил)амино)-N-(4-((4-морфолинил)метил)фенил)-1H-3-пиразолкарбоксамид (I-32)
Соединение I-32 (71 мг) получали аналогично соединению I-25 с использованием 119 мг (0,38 ммоль) N-(4-((4-морфолинил)метил)фенил)-4-амино-1H-3-пиразолкарбоксамида и 70 мг (0,38 ммоль) 7-хлор-3-метилтиено[2,3-c]пиридина в качестве исходных веществ. Выход: 42,7%; т.пл.: 275-277°C, МС [M+H]+ 449,3.
1H-ЯМР [300 МГц, ДМСО-d6]: δ 2,4 (4H, т, J=4,2 Гц, -CH2-×2), 2,6 (3H, с, -CH3), 3,4 (2H, с, -CH2-), 3,6 (4H, т, J=4,2 Гц, -CH2-×2), 6,7 (1H, д, J=8,0 Гц, ArH), 7,3 (2H, д, J=8,4 Гц, ArH), 7,8 (2H, д, J=8,4 Гц, ArH), 7,9 (1H, д, J=8,0 Гц, ArH), 8,3 (1H, с, ArH), 8,5 (1H, с, ArH), 9,7 (1H, с, -NHCO-), 10,3 (1H, с, -NH-), 13,5 (1H, с, пиразол).
ПРИМЕР 41
4-(4-фуро[3,2-c]пиридиламино)-N-(4-((4-метил-1-пиперазинил)метил)фенил)-1H-3-пиразолкарбоксамид (I-33)
Соединение I-33 (75 мг) получали аналогично соединению I-25 с использованием 120 мг (0,46 ммоль) N-(4-((4-метил-1-пиперазинил)метил)фенил-4-амино-1H-3-пиразолкарбоксамида и 70 мг (0,46 ммоль) 4-хлорфуро[3,2-c]пиридина в качестве исходных веществ. Выход: 38,1%; т.пл.: 268-270°C, МС [M+H]+ 432,3.
1H-ЯМР [300 МГц, ДМСО-d6]: δ 2,1 (3H, с, -CH3), 2,2-2,4 (8H, м, -CH2-×4), 3,4 (2H, с, -CH2-), 6,7 (1H, д, J=8,0 Гц, ArH), 7,1(1H, д, J=2,5 Гц, ArH), 7,2 (2H, д, J=8,4 Гц, ArH), 7,7 (2H, д, J=8,4 Гц, ArH), 7,9 (1H, д, J=8,0 Гц, ArH), 8,0 (1H, д, J=2,5 Гц, ArH), 8,4 (1H, с, ArH), 9,7 (1H, с, -NHCO-), 10,2 (1H, с, -NH-), 13,4 (1H, с, пиразол).
ПРИМЕР 42
4-(4-фуро[3,2-c]пиридиламино)-N-(4-((4-морфолинил)метил)фенил)-1H-3-пиразолкарбоксамид (I-34)
Соединение I-34 (68 мг) получали аналогично соединению I-25 с использованием 119 мг (0,46 ммоль) N-(4-((4-морфолинил)метил)фенил)-4-амино-1H-3-пиразолкарбоксамида и 70 мг (0,46 ммоль) 4-хлорфуро[3,2-c]пиридина в качестве исходных веществ. Выход: 35,6%; т.пл.: 268-271°C, МС [M+H]+ 419,3.
1H-ЯМР [300 МГц, ДМСО-d6]: δ 2,3 (4H, т, J=4,2 Гц, -CH2-×2), 3,4 (2H, с, -CH2-), 3,6 (4H, т, J=4,2 Гц, -CH2-×2), 6,7 (1H, д, J=8,0 Гц, ArH), 7,1 (1H, д, J=2,5 Гц, ArH), 7,3 (2H, д, J=8,2 Гц, ArH), 7,8 (2H, д, J=8,2 Гц, ArH), 7,9 (1H, д, J=8,0 Гц, ArH), 8,0 (1H, д, J=2,5 Гц, ArH), 8,4 (1H, с, ArH), 9,7 (1H, с, -NHCO-), 10,2 (1H, с, -NH-), 13,4 (1H, с, пиразол).
ПРИМЕР 43
4-(4-(2-метилфуро[3,2-c]пиридил)амино)-N-(4-((4-метил-1-пиперазинил)метил)фенил)-1H-3-пиразолкарбоксамид (I-35)
Соединение I-35 (47 мг) получали аналогично соединению I-25 с использованием 144 мг (0,42 ммоль) N-(4-((4-метил-1-пиперазинил)метил)фенил-4-амино-1H-3-пиразолкарбоксамида и 70 мг (0,42 ммоль) 4-хлор-2-метилфуро[3,2-c]пиридина в качестве исходных веществ. Выход: 25,1%; т.пл.: 274-276°C, МС [M+H]+ 446,3.
1H-ЯМР [300 МГц, ДМСО-d6]: δ 2,1 (3H, с, -CH3), 2,2-2,4 (8H, м, -CH2-×4), 2,6 (3H, с, -CH3), 3,4 (2H, с, -CH2-), 6,7 (1H, д, J=8,0 Гц, ArH), 7,1(1H, с, ArH), 7,2 (2H, д, J=8,4 Гц, ArH), 7,7 (2H, д, J=8,4 Гц, ArH), 7,9 (1H, д, J=8,0 Гц, ArH), 8,4 (1H, с, ArH), 9,7 (1H, с, -NHCO-), 10,2 (1H, с, -NH-), 13,4 (1H, с, пиразол).
ПРИМЕР 44
4-(4-(2-метилфуро[3,2-c]пиридил)амино)-N-(4-((4-морфолинил)метил)фенил)-1H-3-пиразолкарбоксамид (I-36)
Соединение I-36 (63 мг) получали аналогично соединению I-25 с использованием 142 мг (0,42 ммоль) N-(4-((4-морфолинил)метил)фенил)-4-амино-1H-3-пиразолкарбоксамида и 70 мг (0,42 ммоль) 4-хлор-2-метилфуро[3,2-c]пиридина в качестве исходных веществ. Выход: 34,8%; т.пл.: 275-277°C, МС [M+H]+ 433,3.
1H-ЯМР [300 МГц, ДМСО-d6]: δ 2,3 (4H, т, J=4,2 Гц, -CH2-×2), 2,6 (3H, с, -CH3), 3,4 (2H, с, -CH2-), 3,6 (4H, т, J=4,2 Гц, -CH2-×2), 6,7 (1H, д, J=8,0 Гц, ArH), 7,1 (1H, с, ArH), 7,3 (2H, д, J=8,2 Гц, ArH), 7,8 (2H, д, J=8,2 Гц, ArH), 7,9 (1H, д, J=8,0 Гц, ArH), 8,4 (1H, с, ArH), 9,7 (1H, с, -NHCO-), 10,2 (1H, с, -NH-), 13,4 (1H, с, пиразол).
ПРИМЕР 45
4-(7-фуро[2,3-c]пиридиламино)-N-(4-((4-метил-1-пиперазинил)метил)фенил)-1H-3-пиразолкарбоксамид (I-37)
Соединение I-37 (45 мг) получали аналогично соединению I-25 с использованием 132 мг (0,46 ммоль) N-(4-((4-метил-1-пиперазинил)метил)фенил-4-амино-1H-3-пиразолкарбоксамида и 70 мг (0,46 ммоль) 7-хлорфуро[2,3-c]пиридина в качестве исходных веществ. Выход: 22,8%; т.пл.: 258-261°C, МС [M+H]+ 432,3.
1H-ЯМР [300 МГц, ДМСО-d6]: δ 2,1 (3H, с, -CH3), 2,2-2,4 (8H, м, -CH2-×4), 3,4 (2H, с, -CH2-), 6,7 (1H, д, J=8,0 Гц, ArH), 7,2 (2H, д, J=8,4 Гц, ArH), 7,7 (2H, д, J=8,4 Гц, ArH), 7,8 (1H, д, J=2,5 Гц, ArH), 7,9 (1H, д, J=8,0 Гц, ArH), 8,3 (1H, д, J=2,5 Гц, ArH), 8,4 (1H, с, ArH), 9,7 (1H, с, -NHCO-), 10,2 (1H, с, -NH-), 13,4 (1H, с, пиразол).
ПРИМЕР 46
4-(7-фуро[2,3-c]пиридиламино)-N-(4-((4-морфолинил)метил)фенил)-1H-3-пиразолкарбоксамид (I-38)
Соединение I-38 (47 мг) получали аналогично соединению I-25 с использованием 130 мг (0,46 ммоль) N-(4-((4-морфолинил)метил)фенил)-4-амино-1H-3-пиразолкарбоксамида и 70 мг (0,46 ммоль) 7-хлорфуро[2,3-c]пиридина в качестве исходных веществ. Выход: 24,6%; т.пл.: 268-272°C, МС [M+H]+ 419,3.
1H-ЯМР [300 МГц, ДМСО-d6]: δ 2,3 (4H, т, J=4,2 Гц, -CH2-×2), 3,4 (2H, с, -CH2-), 3,6 (4H, т, J=4,2 Гц, -CH2-×2), 6,7 (1H, д, J=8,0 Гц, ArH), 7,3 (2H, д, J=8,2 Гц, ArH), 7,7 (2H, д, J=8,2 Гц, ArH), 7,8 (1H, д, J=2,5 Гц, ArH), 7,9 (1H, д, J=8,0 Гц, ArH), 8,3 (1H, д, J=2,5 Гц, ArH), 8,4 (1H, с, ArH), 9,7 (1H, с, -NHCO-), 10,2 (1H, с, -NH-), 13,4 (1H, с, пиразол).
ПРИМЕР 47
4-(7-фуро[3,2-b]пиридиламино)-N-(4-((4-метил-1-пиперазинил)метил)фенил)-1H-3-пиразолкарбоксамид (I-39)
Соединение I-39 (48 мг) получали аналогично соединению I-25 с использованием 144 мг (0,46 ммоль) N-(4-((4-метил-1-пиперазинил)метил)фенил-4-амино-1H-3-пиразолкарбоксамида и 70 мг (0,46 ммоль) 7-хлорфуро[3,2-b]пиридина в качестве исходных веществ. Выход: 24,4%; т.пл.: 268-270°C, МС [M+H]+ 432,3.
1H-ЯМР [300 МГц, ДМСО-d6]: δ 2,1 (3H, с, -CH3), 2,2-2,4 (8H, м, -CH2-×4), 3,4 (2H, с, -CH2-), 6,7 (1H, д, J=8,0 Гц, ArH), 7,2 (2H, д, J=8,4 Гц, ArH), 7,4 (1H, с, ArH), 7,7 (2H, д, J=8,4 Гц, ArH), 7,8 (1H, д, J=2,5 Гц, ArH), 8,2 (1H, д, J=8,0 Гц, ArH), 8,3 (1H, д, J=2,5 Гц, ArH), 8,4 (1H, с, ArH), 9,7 (1H, с, -NHCO-), 10,2 (1H, с, -NH-), 13,4 (1H, с, пиразол).
ПРИМЕР 48
4-(7-фуро[3,2-b]пиридиламино)-N-(4-((4-морфолинил)метил)фенил)-1H-3-пиразолкарбоксамид (I-40)
Соединение I-40 (53 мг) получали аналогично соединению I-25 с использованием 142 мг (0,46 ммоль) N-(4-((4-морфолинил)метил)фенил)-4-амино-1H-3-пиразолкарбоксамида и 70 мг (0,46 ммоль) 7-хлорфуро[3,2-b]пиридина в качестве исходных веществ. Выход: 27,7%; т.пл.: 275-278°C, МС [M+H]+ 419,3.
1H-ЯМР [300 МГц, ДМСО-d6]: δ 2,3 (4H, т, J=4,2 Гц, -CH2-×2), 3,4 (2H, с, -CH2-), 3,6 (4H, т, J=4,2 Гц, -CH2-×2), 6,7 (1H, д, J=8,0 Гц, ArH), 7,3 (2H, д, J=8,2 Гц, ArH), 7,7 (2H, д, J=8,2 Гц, ArH), 7,8 (1H, д, J=2,5 Гц, ArH), 8,2 (1H, д, J=8,0 Гц, ArH), 8,3 (1H, д, J=2,5 Гц, ArH), 8,4 (1H, с, ArH), 9,7 (1H, с, -NHCO-), 10,2 (1H, с, -NH-), 13,4 (1H, с, пиразол).
ПРИМЕР 49
4-(4-фуро[2,3-b]пиридиламино)-N-(4-((4-метил-1-пиперазинил)метил)фенил)-1H-3-пиразолкарбоксамид (I-41)
Соединение I-41 (64 мг) получали аналогично соединению I-25 с использованием 144 мг (0,46 ммоль) N-(4-((4-метил-1-пиперазинил)метил)фенил-4-амино-1H-3-пиразолкарбоксамида и 70 мг (0,46 ммоль) 4-хлорфуро[2,3-b]пиридина в качестве исходных веществ. Выход: 32,5%; т.пл.: 273-276°C, МС [M+H]+ 432,3.
1H-ЯМР [300 МГц, ДМСО-d6]: δ 2,1 (3H, с, -CH3), 2,2-2,4 (8H, м, -CH2-×4), 3,4 (2H, с, -CH2-), 6,7 (1H, д, J=8,0 Гц, ArH), 7,1 (1H, д, J=2,5 Гц, ArH), 7,2 (2H, д, J=8,4 Гц, ArH), 7,7 (2H, д, J=8,4 Гц, ArH), 8,0 (1H, д, J=2,5 Гц, ArH), 8,2 (1H, д, J=8,0 Гц, ArH), 8,4 (1H, с, ArH), 9,7 (1H, с, -NHCO-), 10,2 (1H, с, -NH-), 13,4 (1H, с, пиразол).
ПРИМЕР 50
4-(4-фуро[2,3-b]пиридиламино)-N-(4-((4-морфолинил)метил)фенил)-1H-3-пиразолкарбоксамид (I-42)
Соединение I-42 (56 мг) получали аналогично соединению I-25 с использованием 142 мг (0,46 ммоль) N-(4-((4-морфолинил)метил)фенил)-4-амино-1H-3-пиразолкарбоксамида и 70 мг (0,46 ммоль) 4-хлорфуро[2,3-b]пиридина в качестве исходных веществ. Выход: 29,3%; т.пл.: 269-271°C, МС [M+H]+ 419,3.
1H-ЯМР [300 МГц, ДМСО-d6]: δ 2,3 (4H, т, J=4,2 Гц, -CH2-×2), 3,4 (2H, с, -CH2-), 3,6 (4H, т, J=4,2 Гц,-CH3×2), 6,7 (1H, д, J=8,0 Гц, ArH), 7,1 (1H, д, J=2,5 Гц, ArH), 7,3 (2H, д, J=8,2 Гц, ArH), 7,8 (2H, д, J=8,2 Гц, ArH), 8,0 (1H, д, J=2,5 Гц, ArH), 8,2 (1H, д, J=8,0 Гц, ArH), 8,4 (1H, с, ArH), 9,7 (1H, с, -NHCO-), 10,2 (1H, с, -NH-), 13,4 (1H, с, пиразол).
ПРИМЕР 51
4-(7-(1H-пирроло[2,3-c]пиридил)амино)-N-(4-((4-метил-1-пиперазинил)метил)фенил)-1H-3-пиразолкарбоксамид (I-43)
Соединение I-43 (64 мг) получали аналогично соединению I-25 с использованием 145 мг (0,46 ммоль) N-(4-((4-метил-1-пиперазинил)метил)фенил-4-амино-1H-3-пиразолкарбоксамида и 70 мг (0,46 ммоль) 7-хлор-1H-пирроло[2,3-c]пиридина в качестве исходных веществ. Выход: 32,3%; т.пл.: 279-282°C, МС [M+H]+ 431,3.
1H-ЯМР [300 МГц, ДМСО-d6]: δ 2,1 (3H, с, -CH3), 2,2-2,4 (8H, м, -CH2-×4), 3,4 (2H, с, -CH2-), 7,3 (2H, д, J=8,4 Гц, ArH), 7,4 (1H, д, J=8,0 Гц, ArH), 7,6 (1H, с, ArH), 7,8 (2H, д, J=8,4 Гц, ArH), 8,0 (1H, д, J=8,0 Гц, ArH), 8,2 (1H, с, ArH), 8,4 (1H, с, ArH), 9,2 (1H, с, -NHCO-), 10,2 (1H, с, -NH-), 12,0 (1H, с, пиррол), 13,4 (1H, с, пиразол).
ПРИМЕР 52
4-(7-(1H-пирроло[2,3-c]пиридил)амино)-N-(4-((4-морфолинил)метил)фенил)-1H-3-пиразолкарбоксамид (I-44)
Соединение I-44 (52 мг) получали аналогично соединению I-25 с использованием 143 мг (0,46 ммоль) N-(4-((4-морфолинил)метил)фенил)-4-амино-1H-3-пиразолкарбоксамида и 70 мг (0,46 ммоль) 7-хлор-1H-пирроло[2,3-c]пиридина в качестве исходных веществ. Выход: 27,1%; т.пл.: 265-267°C, МС [M+H]+ 420,3.
1H-ЯМР [300 МГц, ДМСО-d6]: δ 2,3 (4H, т, J=4,4 Гц, -CH2-×2), 2,4 (2H, с, -CH2-), 3,6 (4H, т, J=4,4 Гц, -CH2-×2), 7,3 (2H, д, J=8,4 Гц, ArH), 7,4 (1H, д, J=8,0 Гц, ArH), 7,6 (1H, с, ArH), 7,8 (2H, д, J=8,4 Гц, ArH), 8,0 (1H, д, J=8,0 Гц, ArH), 8,2 (1H, с, ArH), 8,4 (1H, с, ArH), 9,2 (1H, с, -NHCO-), 10,2 (1H, с, -NH-), 12,0 (1H, с, пиррол), 13,4 (1H, с, пиразол).
ПРИМЕР 53
4-(7-(2-метил-1H-пирроло[2,3-c]пиридил)амино)-N-(4-((4-метил-1-пиперазинил)метил)фенил)-1H-3-пиразолкарбоксамид (I-45)
Соединение I-45 (49 мг) получали аналогично соединению I-25 с использованием 132 мг (0,42 ммоль) N-(4-((4-метил-1-пиперазинил)метил)фенил-4-амино-1H-3-пиразолкарбоксамида и 70 мг (0,42 ммоль) 7-хлор-2-метил-1H-пирроло[2,3-c]пиридина в качестве исходных веществ. Выход: 26,2%; т.пл.: 276-278°C, МС [M+H]+ 445,3.
1H-ЯМР [300 МГц, ДМСО-d6]: δ 2,1 (3H, с, -CH3), 2,2-2,4 (8H, м, -CH2-×4), 2,6 (3H, с, -CH3), 3,4 (2H, с, -CH2-), 7,3 (2H, д, J=8,4 Гц, ArH), 7,4 (1H, д, J=8,0 Гц, ArH), 7,6 (1H, с, ArH), 7,8 (2H, д, J=8,4 Гц, ArH), 8,0 (1H, д, J=8,0 Гц, ArH), 8,4 (1H, с, ArH), 9,2 (1H, с, -NHCO-), 10,2 (1H, с, -NH-), 12,0 (1H, с, пиррол), 13,4 (1H, с, пиразол).
ПРИМЕР 54
4-(7-(2-метил-1H-пирроло[2,3-c]пиридил)амино)-N-(4-((4-морфолинил)метил)фенил)-1H-3-пиразолкарбоксамид (I-46)
Соединение I-46 (73 мг) получали аналогично соединению I-25 с использованием 131 мг (0,42 ммоль) N-(4-((4-морфолинил)метил)фенил)-4-амино-1H-3-пиразолкарбоксамида и 70 мг (0,42 ммоль) 7-хлор-2-метил-1H-пирроло[2,3-c]пиридина в качестве исходных веществ. Выход: 40,1%; т.пл.: 254-258°C, МС [M+H]+ 432,3.
1H-ЯМР [300 МГц, ДМСО-d6]: δ 2,3 (4H, т, J=4,4 Гц, -CH2-×2), 2,4 (2H, с, -CH2-), 2,6 (3H, с, -CH3), 3,6 (4H, т, J=4,4 Гц, -CH2-×2), 7,3 (2H, д, J=8,4 Гц, ArH), 7,4 (1H, д, J=8,0 Гц, ArH), 7,6 (1H, с, ArH), 7,8 (2H, д, J=8,4 Гц, ArH), 8,0 (1H, д, J=8,0 Гц, ArH), 8,4 (1H, с, ArH), 9,2 (1H, с, -NHCO-), 10,2 (1H, с, -NH-), 12,0 (1H, с, пиррол), 13,4 (1H, с, пиразол).
ПРИМЕР 55
4-(4-(2-метилтиено[3,2-d]пиримидин)иламино)-N-(4-((4-метил-1-пиперазинил)метил)фенил)-1H-3-пиразолкарбоксамид (I-47)
Соединение I-47 (85 мг) получали аналогично соединению I-1 с использованием 120 мг (0,38 ммоль) N-(4-((4-метил-1-пиперазинил)метил)фенил-4-амино-1H-3-пиразолкарбоксамида и 70 мг (0,38 ммоль) 4-хлор-2-метилтиено[3,2-d]пиримидина в качестве исходных веществ. Выход: 49,7%; т.пл.: >280°C, МС [M+H]+ 463,3.
1H-ЯМР [300 МГц, ДМСО-d6]: δ 2,1 (3H, с, -CH3), 2,2-2,5 (8H, м, -CH2-×4), 2,6 (3H, с, -CH3), 3,4 (2H, с, -CH2-), 7,3 (2H, д, J=8,4 Гц, ArH), 7,4 (1H, д, J=4,1 Гц, ArH), 7,8 (2H, д, J=8,4 Гц, ArH), 8,2 (1H, д, J=4,1 Гц, ArH), 8,6 (1H, с, ArH), 9,6 (1H, с, -NHCO-), 10,3 (1H, с, -NH-), 13,5 (1H, с, пиразол).
ПРИМЕР 56
4-(4-(2-метилтиено[3,2-d]пиримидин)иламино)-N-(4-((4-морфолинил)метил)фенил)-1H-3-пиразолкарбоксамид (I-48)
Соединение I-48 (93 мг) получали аналогично соединению I-1 с использованием 119 мг (0,38 ммоль) N-(4-((4-морфолинил)метил)фенил)-4-амино-1H-3-пиразолкарбоксамида и 70 мг (0,38 ммоль) 4-хлор-2-метилтиено[3,2-d]пиримидина в качестве исходных веществ. Выход: 54,4%; т.пл.: 259-262°C, МС [M+H]+ 450,2,
1H-ЯМР [300 МГц, ДМСО-d6]: δ 2,3 (4H, т, J=4,2 Гц, -CH2-×2), 2,6 (3H, с, -CH3), 3,4 (2H, с, -CH2-), 3,6 (4H, т, J=4,2 Гц, -CH3×2), 7,3 (2H, д, J=8,4 Гц, ArH), 7,4 (1H, д, J=4,1 Гц, ArH), 7,8 (2H, д, J=8,4 Гц, ArH), 8,2 (1H, д, J=4,1 Гц, ArH), 8,5 (1H, с, ArH), 9,7 (1H, с, -NHCO-), 10,4 (1H, с, -NH-), 13,5 (1H, с, пиразол).
ПРИМЕР 57
1. Экспериментальные материалы
Реагенты и материалы: соединение 1, мезилат соединения 1 (IS), соединение 2, мезилат соединения 2 (2S), ацетонитрил, этилацетат, метанол, хроматографическая колонка Hypersil ODS (4,6 мм × 200 мм, 5 мм), центрифужная пробирка, пробирка EP, наконечник пипетки, резиновые перчатки, шприц (1 мл) и т.д.
2. Инструменты
Agilent 1200 HPLC (Agilent Technologies Co., ltd., USA), вибраторная водяная баня с постоянной температурой Model SHZ-88 (Jintan Instrument Co., ltd., China), ультразвуковой очиститель Model KQ3200DB (Kunshan Ultrasonic Instrument Co., ltd., China), фотометр ультрафиолетовой спектрометрии Model UV-2102PCS (Shanghai Longnike Instrument Co., ltd., China), настольная центрифуга Model TGL-16 (Shanghai Anting Science Instrument Co., ltd., China), вихревой миксер Model XW-80A (Shanghai Jinke, China), электронные весы Model PL203 Mettler Toledo (Switzerland).
Животные: крысы Male Wistar (массой 200±20 г) (China Pharmaceutical University, China).
3. Измерение растворимости в воде
Избыточное количество образца добавляли в 50 мл трехгорлую колбу, в которую добавляли 10 мл дистиллированной воды, и затем колбу подвергали вибрации на вибраторе с постоянной температурой при 25°C в течение 72 часов. Полученный раствор центрифугировали при 10000 об./мин. в течение 15 мин, и затем супернатант фильтровали через 0,22 мкМ микрофильтровальную мембрану для удаления нерастворившегося лекарственного средства. 2 мл фильтрата отмеряли в 10 мл метанола. Содержание лекарственного средства определяли инъекцией 20 мкл образца. Результаты показаны в таблице 3.
Таблица 3 Измерение растворимости в воде |
||||
Лекарственное средство | Соединение (I-1) | Соединение (I-1-S) | Соединение (I-2) | Соединение (I-2-S) |
Растворимость нг/мл | <100 | 645 | <80 | 576 |
Результаты в таблице 3 показывают, что растворимость в воде соединений I-1 и I-2 увеличивается, когда они находятся в форме мезилатов (I-1-S) и (I-2-S).
4. Измерение коэффициента разделения липид-вода (LogP)
н-Октанолу и дистиллированной воде давали возможность взаимного насыщения в течение 24 ч. Количество образца точно отвешивали в 50 мл объемную колбу и заполняли н-октанолом, который был насыщен водой (образец растворялся полностью). 10 мл раствора образца в н-октаноле помещали в 50 мл трехгорлую колбу, в которую добавляли 10 мл дистиллированной воды, которая была насыщена н-октанолом. Смесь уравновешивали (125 об./мин, 72 ч) при 25°C при встряхивании на вибраторе с постоянной температурой. Коэффициент разделения липид-вода рассчитывали по концентрациям лекарственного средства в н-октанольном исходном растворе перед экспериментом и в н-октанольном слое после эксперимента. Результаты показаны в таблице 4.
Таблица 4 Коэффициент разделения липид-вода (LogP) |
||||
Лекарственное средство | Соединение (I-1) | Соединение (I-1-S) | Соединение (I-2) | Соединение (I-2-S) |
LogP | 1,27 | 1,28 | 1,28 | 1,29 |
Результаты в таблице 4 показывают, что коэффициент разделения липид-вода (LogP) соединений I-1 и I-2 не имеют существенных отличий в сравнении с мезилатами (I-1-S) и (I-2-S).
3. Анализы на стабильность
3.1 Обработка образца плазмы
300 мкл крови, отобранной у крыс, смешивали 30 мкл метанола и 2 мл этилацетата. Образцы перемешивали на вихревой мешалке в течение 3 мин и центрифугировали при 4000 об./мин. в течение 15 мин. Супернатант переносили в другую центрифужную пробирку. Нижний слой повторно экстрагировали и затем супернатанты объединяли и сушили в атмосфере азота. После повторного растворения в 150 мкл метанола, их фильтровали через 0,22 мкМ мембрану и затем подвергали анализам в инъецируемом объеме 20 мкл.
3.2 Стабильность в плазме
Стандартный раствор соединения (I-1 и I-2) разводили плазмой и отбирали через 0, 1, 2, 4, 6, 8, 12 и 24 ч. Образцы получали в соответствии с методикой, описанной в 3.1. 20 мкл вводили в систему ВЭЖХ и область пика записывали для анализов для определения стабильности соединений 1 и 2 в плазме. Результаты показаны в таблице 5.
Таблица 5 Стабильность в плазме |
||||||||
Время (ч) | 0 | 1 | 2 | 3 | 5 | 8 | 12 | 24 |
Соединение I-1 | 2,16 | 2,24 | 2,22 | 2,12 | 2,11 | 1,91 | 1,84 | 1,95 |
Соединение I-2 | 2,36 | 2,34 | 2,29 | 2,21 | 2,16 | 2,11 | 1,97 | 1,85 |
Можно видеть, что соединения (I-1 и I-2) показывают хорошую плазменную стабильность в течение 24 часов.
4. Эксперимент на животных
4.1 Постановка эксперимента и данные по концентрации в плазме в зависимости от времени
Количество соединения точно отбирали для получения CMC-Na водного раствора, содержащего 3 мг/мл лекарственного средства. 12 здоровых самцов крыс Wister произвольно распределяли на две группы, каждая из которых включала по 6 крыс. Первой группе перорально вводили соединение 1. Второй группе перорально вводили соединение 2. Дозирование в обеих группах составляло 30 мг/кг (соответственно, по 2 мл для каждой крысы). Крыс не кормили в течение 12 часов перед введением, и был свободный доступ к воде. 0,6 мл образцы крови отбирали из венозных синусов каждые 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 5, 8, 12 и 24 часа после введения лекарственного средства и добавляли в EP пробирки, которые заранее были промыты гепарином натрия. Образцы центрифугировали при 4000 об./мин. в течение 15 мин и получали верхнюю плазму. 300 мкл плазмы подвергали анализам, и записывали хроматограммы и области пиков. Вычисляли концентрацию соединений 1 и 2 в плазме с получением кривой зависимости концентрации от времени. В таблицах 6 и 7 суммированы все результаты.
Таблица 6 Зависимость концентрации в плазме от времени у крыс после перорального введения соединение 1 (нг*мл/л) |
||||||||||
Время | ||||||||||
% крысы | 0,5 | 1 | 1,5 | 2 | 2,5 | 3 | 5 | 8 | 12 | 24 |
1 | 65,08 | 73,81 | 82,09 | 100,94 | 113,35 | 125,86 | 115,59 | 233,26 | 153,29 | 167,23 |
2 | 76,41 | 81,17 | 82,19 | 86,23 | 104,16 | 78,87 | 172,92 | 151,83 | 135,94 | 133,16 |
3 | 80,51 | 80,91 | 81,99 | 86,97 | 106,91 | 266,46 | 127,6 | 271,51 | 110,59 | 79,81 |
4 | 76,52 | 90,92 | 92,66 | 132,81 | 158,41 | 191,06 | 232,81 | 205,77 | 162,93 | 123,91 |
5 | 68,85 | 104,54 | 88,06 | 113,55 | 100,48 | 149,67 | 174,04 | 157,03 | 107,83 | 126,6 |
6 | 68,95 | 65,58 | 77,48 | 97,96 | 96,8 | 112,43 | 159,33 | 150,59 | 135,84 | 105,83 |
среднее | 72,72 | 82,82 | 84,08 | 103,08 | 113,35 | 154,06 | 163,72 | 195 | 134,4 | 122,76 |
ст.ош. | 5,94 | 13,58 | 5,38 | 17,71 | 22,79 | 66,64 | 41,48 | 50,42 | 22,13 | 29,1 |
Таблица 7 Зависимость концентрации в плазме от времени у крыс после перорального введения соединение 2 (нг*мл/л) |
||||||||||
Время | ||||||||||
% крысы | 0,5 | 1 | 1,5 | 2 | 2,5 | 3 | 5 | 8 | 12 | 24 |
1 | 25,98 | 28,68 | 42,95 | 37,16 | 57,6 | 57,21 | 86,12 | 119,66 | 229,22 | 209,56 |
2 | 24,36 | 18,66 | 33,31 | 47,57 | 39,48 | 41,79 | 78,03 | 82,66 | 256,32 | 221,75 |
3 | - | - | 40,25 | 47,03 | 49,89 | 65,08 | 94,32 | 121,59 | 213,94 | 74,79 |
4 | - | - | 45,26 | 46,08 | 51,04 | 53,93 | 76,64 | 186,27 | 286,97 | 138,91 |
5 | 29,26 | 208,71 | 48,34 | 53,04 | 72,86 | 81,11 | 124,06 | 196,61 | 252,66 | 198,92 |
6 | 123,49 | - | 57,05 | 88,44 | 74,79 | 87,89 | 272,93 | 263,95 | 345,56 | 97,83 |
среднее | 50,77 | 85,35 | 44,53 | 53,22 | 57,61 | 64,5 | 122,02 | 161,79 | 264,11 | 156,96 |
ст.ош. | 48,52 | 106,95 | 7,98 | 18 | 13,85 | 17,34 | 75,93 | 66,18 | 47,08 | 62,13 |
4.2 Данные анализов
Использовали программу DAS 2,0 для анализа зависимости концентрации в плазме от времени после перорального введения доз (нг*мл/л) (таблицы 6, 7). Фитинг и методы AIC использовали для определения модели. Анализы основывались на принципах, чем больше фитинг и меньше AIC, лучше модель. Пероральное введение согласуется с двухкомпонентной моделью. Статистические расхождения параметров использовали для сравнения фармакокинетических параметров 2 соединений. Результаты представлены в таблице 8.
Таблица 8 Фармакокинетические параметры соединений 1 и 2 после перорального введения крысам AUC: область под кривой концентрация в плазме-время; Tmax: максимальное время для пика лекарственного средства; T1/2: период полужизни; MRT: среднее время пребывания; Cmax: максимальная концентрация для пика лекарственного средства |
||
Параметр | Соединение I-1 | Соединение I-2 |
AUC 0-24(нг·мл/л) | 3345,7±467,56 | 4346,9±1298,0 |
MRT 0-24 | 11,62±1,09 | 13,76±1,29 |
Tmax | 5,5±2,29 | 14±5,29 |
T1/2 | 45,76±29,12 | 14,67±4,23 |
Cmax (нг/мл) | 241,35±102,97 | 265,35±52,91 |
Как можно видеть из таблицы 8, фармакокинетические параметры соединений 1 и 2 являются приемлемыми.
ПРИМЕР 58
Ингибирование пересаженной животному опухоли S180 лекарственным средством
1. Экспериментальные материалы и животные
Тестируемое лекарственное средство: соединение I-1; положительное лекарственное средство: AT7519, получено от Jinan Great Chemical Co., Ltd.
Тестовые животные: мыши ICR, со степенью чистоты, полученные из центра Yangzhou University Medical, лицензия No: SCXK(Su)2007-0001; 18-22 г, самки; грануляторы с плоской матрицей, полученные от Jiangsu Xietong Organism Co., ltd.; условия питания: комната с воздушным кондиционированием, 18-24°C, относительная влажность 70%.
Опухоль: S180, полученная от исследовательского Института Опухолевых Лекарственных средств Цзянсу.
Инструмент: медицинский микростол YJ-875 (Suzhou Medical Instrument).
2. Методики
ICR мышам инокулировали солидную опухоль в соответствии процессом пересадки опухолей (образец опухоли взвешивали в стерильных условиях, гомогенизировали в стеклянном гомогенизаторе для тканей, помещали в стерильный контейнер, в который добавляли физиологический раствор, с получением клеточной суспензии 1:3. Контейнер помещали на лед и аспирировали, и клетки гомогенно смешивали перед каждым аспирированием. Каждую мышь инокулировали подкожно 0,2 мл в правую переднюю подмышечную впадину). 24 часа после инокуляции, мышей взвешивали и произвольно распределяли на 5 групп, каждая группа включала 10 мышей. Каждую группу лекарственных средств вводили первый раз через 24 часа после инокуляции (d1). Мышам вводили внутривенно каждый день, в общем 7 введений. Объем введения составил 0,4 мл/20 г. Мышей, имеющих опухоль, приносили в жертву через 8 дней после инокуляции (d8). Опухоль ткани отделяли и взвешивали. Данные анализировали статистическим методом (t-тест).
Распределение доз: в общей сложности на 5 групп.
Группа модельного контроля; группа положительного контроля: AT7519 15 мг/кг; тестируемое лекарственное средство: 30 мг/кг; тестируемое лекарственное средство: 15 мг/кг; тестируемое лекарственное средство: 7,5 мг/кг
4. Результаты
Таблица 1 Ингибирование пересаженной опухоли S180 лекарственным средством () |
|||||||
Группа | Доза | Масса тела (г) | Животное | Масса опухоли | Ингибирование опухоли | ||
(мг/кг) | Перед введением | После введения | Перед экспериментом | После эксперимента | (г) | (%) | |
Модель контроль | -- | 20,00±2,35 | 25,00±1,85 | 8 | 8 | 1,18± 0,28 |
-- |
Тестируемое лекарственное средство | 30 мг/кг | 19,88±2,67 | 20,43±3,20* | 8 | 7 | 0,52± 0,25** |
55,5 |
Тестируемое лекарственное средство | 15 мг/кг | 19,00±1,00 | 20,00±1,94* | 8 | 8 | 0,63± 0,11** |
45,2 |
Тестируемое лекарственное средство | 7,5 мг/кг | 18,63±0,99 | 24,00±0,75 | 8 | 8 | 0,74± 0,19* |
36,94 |
Положит. AT7519 |
15 мг/кг | 19,75±1,85 | 23,83±3,39 | 8 | 7 | 0,80± 0,27 |
32,45 |
*P<0,05 **P<0,01 (в сравнении с моделью контролем) |
5. Заключение
Результаты указывают на то, что в сравнении с группой модельного контроля, тестируемое лекарственное средство (30 мг/кг и 15 мг/кг) обладает весьма существенным ингибирующим эффектом на рост опухоли S180 (P<0,01), и тестируемое лекарственное средство (7,5 мг/кг) обладает существенным ингибирующим эффектом на рост опухоли S180 (P<0,05). Тестируемое лекарственное средство (30 мг/кг и 15 мг/кг) обладает существенным ингибирующим эффектом на массу тела экспериментальных животных (P<0,05).
Claims (89)
1. Соединение, определенное формулой (I):
или его фармацевтически приемлемые соли, или их таутомеры, или их комбинация,
где:
R1, R2 и R3, каждый независимо, представляет собой H или алкил;
X и Y, каждый независимо, представляет собой атом N или группу CH;
Z и M, каждый независимо, представляет собой NH, O, S или группу CH, при условии, что один из Z и M представляет собой NH, O или S, где группа CH или NH, каждая необязательно и независимо, может быть замещена R5, и R5 может представлять собой H или алкил;
A1 представляет собой NH;
A2 представляет собой алкилен;
Q1 представляет собой арил;
Q2 представляет собой алифатическое гетероциклическое кольцо, выбранное из морфолинила и метилпиперазинила; и
где:
алкил относится к насыщенной углеводородной группе с прямой или разветвленной цепью, имеющей 1-6 атомов углерода;
алкилен относится к насыщенной углеводородной группе с прямой или разветвленной цепью, имеющей 1-6 атомов углерода, где один атом водорода отсутствует;
арил относится к углеродному кольцу, выбранному из фенила и нафтила.
2. Соединение по п.1, где:
R1, R2 и R3, каждый независимо, представляет собой H или C1-4алкил;
X и Y, каждый независимо, представляет собой атом N или группу CH;
Z и M, каждый независимо, представляет собой NH, O, S или группу CH, при условии, что один из Z и M представляет собой NH, O или S;
A1 представляет собой NH;
A2 представляет собой C1-4алкилен;
Q1 представляет собой арил, выбранный из фенила и нафтила;
Q2 представляет собой алифатическое гетероциклическое кольцо, выбранное из морфолинила или метилпиперазинила.
3. Соединение по п.2, где:
R1, R2 и R3, каждый независимо, представляет собой H или метил;
A1 представляет собой NH;
A2 представляет собой CH2;
Q1 представляет собой фенил;
Q2 представляет собой морфолинил или метилпиперазинил.
4. Соединение по п.1, выбранное из:
4-(4-тиено[2,3-d]пиримидиниламино)-N-(4-((4-метил-1-пиперазинил)метил)фенил)-1H-3-пиразолкарбоксамида (I-1);
4-(4-тиено[2,3-d]пиримидиниламино)-N-(4-((4-морфолинил)метил)фенил)-1H-3-пиразолкарбоксамида (I-2);
4-(4-(6-метилтиено[2,3-d]пиримидинил)амино)-N-(4-((4-метил-1-пиперазинил)метил)фенил)-1H-3-пиразолкарбоксамида (I-3);
4-(4-(6-метилтиено[2,3-d]пиримидинил)амино)-N-(4-((4-морфолинил)метил)фенил)-1H-3-пиразолкарбоксамида (I-4);
4-(4-(5-метилтиено[2,3-d]пиримидинил)амино)-N-(4-((4-метил-1-пиперазинил)метил)фенил)-1H-3-пиразолкарбоксамида (I-5);
4-(4-(5-метилтиено[2,3-d]пиримидинил)амино)-N-(4-((4-морфолинил)метил)фенил)-1H-3-пиразолкарбоксамида (I-6);
4-(4-(5,6-диметилтиено[2,3-d]пиримидинил)амино)-N-(4-((4-метил-1-пиперазинил)метил)фенил)-1H-3-пиразолкарбоксамида (I-7);
4-(4-(5,6-диметилтиено[2,3-d]пиримидинил)амино)-N-(4-((4-морфолинил)метил)фенил)-1H-3-пиразолкарбоксамида (I-8);
4-(4-тиено[3,2-d]пиримидиниламино)-N-(4-((4-метил-1-пиперазинил)метил)фенил)-1H-3-пиразолкарбоксамида (I-9);
4-(4-тиено[3,2-d]пиримидиниламино)-N-(4-((4-морфолинил)метил)фенил)-1H-3-пиразолкарбоксамида (I-10);
4-(4-(7H-пирроло[2,3-d]пиримидинил)амино)-N-(4-((4-метил-1-пиперазинил)метил)фенил)-1H-3-пиразолкарбоксамида (I-11);
4-(4-(7H-пирроло[2,3-d]пиримидинил)амино)-N-(4-((4-морфолинил)метил)фенил)-1H-3-пиразолкарбоксамид (I-12);
4-(4-(6-метил-7H-пирроло[2,3-d]пиримидинил)амино)-N-(4-((4-метил-1-пиперазинил)метил)фенил)-1H-3-пиразолкарбоксамида (I-13);
4-(4-(6-метил-7H-пирроло[2,3-d]пиримидинил)амино)-N-(4-((4-морфолинил)метил)фенил)-1H-3-пиразолкарбоксамида (I-14);
4-(4-(5-метил-7H-пирроло[2,3-d]пиримидинил)амино)-N-(4-((4-метил-1-пиперазинил)метил)фенил)-1H-3-пиразолкарбоксамида (I-15);
4-(4-(5-метил-7H-пирроло[2,3-d]пиримидинил)амино)-N-(4-((4-морфолинил)метил)фенил)-1H-3-пиразолкарбоксамида (I-16);
4-(4-(5H-пирроло[3,2-d]пиримидинил)амино)-N-(4-((4-метил-1-пиперазинил)метил)фенил)-1H-3-пиразолкарбоксамида (I-17);
4-(4-(5H-пирроло[3,2-d]пиримидинил)амино)-N-(4-((4-морфолинил)метил)фенил)-1H-3-пиразолкарбоксамида (I-18);
4-(4-(6-метил-5H-пирроло[3,2-d]пиримидинил)амино)-N-(4-((4-метил-1-пиперазинил)метил)фенил)-1H-3-пиразолкарбоксамида (I-19);
4-(4-(6-метил-5H-пирроло[3,2-d]пиримидинил)амино)-N-(4-((4-морфолинил)метил)фенил)-1H-3-пиразолкарбоксамида (I-20);
4-(4-фуро[2,3-d]пиримидиниламино)-N-(4-((4-метил-1-пиперазинил)метил)фенил)-1H-3-пиразолкарбоксамида (I-21);
4-(4-фуро[2,3-d]пиримидиниламино)-N-(4-((4-морфолинил)метил)фенил)-1H-3-пиразолкарбоксамида (I-22);
4-(4-фуро[3,2-d]пиримидиниламино)-N-(4-((4-метил-1-пиперазинил)метил)фенил)-1H-3-пиразолкарбоксамида (I-23);
4-(4-фуро[3,2-d]пиримидиниламино)-N-(4-((4-морфолинил)метил)фенил)-1H-3-пиразолкарбоксамида (I-24);
4-(4-тиено[3,2-c]пиридиламино)-N-(4-((4-метил-1-пиперазинил)метил)фенил)-1H-3-пиразолкарбоксамида (I-25);
4-(4-тиено[3,2-c]пиридиламино)-N-(4-((4-морфолинил)метил)фенил)-1H-3-пиразолкарбоксамида (I-26);
4-(4-(2-метилтиено[3,2-c]пиридил)амино)-N-(4-((4-метил-1-пиперазинил)метил)фенил)-1H-3-пиразолкарбоксамида (I-27);
4-(4-(2-метилтиено[3,2-c]пиридил)амино)-N-(4-((4-морфолинил)метил)фенил)-1H-3-пиразолкарбоксамида (I-28);
4-(7-тиено[2,3-c]пиридиламино)-N-(4-((4-метил-1-пиперазинил)метил)фенил)-1H-3-пиразолкарбоксамида (I-29);
4-(7-тиено[2,3-c]пиридиламино)-N-(4-((4-морфолинил)метил)фенил)-1H-3-пиразолкарбоксамида (I-30);
4-(7-(3-метилтиено[2,3-c]пиридил)амино)-N-(4-((4-метил-1-пиперазинил)метил)фенил)-1H-3-пиразолкарбоксамида (I-31);
4-(7-(3-метилтиено[2,3-c]пиридил)амино)-N-(4-((4-морфолинил)метил)фенил)-1H-3-пиразолкарбоксамида (I-32);
4-(4-фуро[3,2-c]пиридиламино)-N-(4-((4-метил-1-пиперазинил)метил)фенил)-1H-3-пиразолкарбоксамида (I-33)
4-(4-фуро[3,2-c]пиридиламино)-N-(4-((4-морфолинил)метил)фенил)-1H-3-пиразолкарбоксамида (I-34)
4-(4-(2-метилфуро[3,2-c]пиридил)амино)-N-(4-((4-метил-1-пиперазинил)метил)фенил)-1H-3-пиразолкарбоксамида (I-35);
4-(4-(2-метилфуро[3,2-c]пиридил)амино)-N-(4-((4-морфолинил)метил)фенил)-1H-3-пиразолкарбоксамида (I-36);
4-(7-фуро[2,3-c]пиридиламино)-N-(4-((4-метил-1-пиперазинил)метил)фенил)-1H-3-пиразолкарбоксамида (I-37);
4-(7-фуро[2,3-c]пиридиламино)-N-(4-((4-морфолинил)метил)фенил)-1H-3-пиразолкарбоксамида (I-38);
4-(7-фуро[3,2-b]пиридиламино)-N-(4-((4-метил-1-пиперазинил)метил)фенил)-1H-3-пиразолкарбоксамида (I-39);
4-(7-фуро[3,2-b]пиридиламино)-N-(4-((4-морфолинил)метил)фенил)-1H-3-пиразолкарбоксамида (I-40);
4-(4-фуро[2,3-b]пиридиламино)-N-(4-((4-метил-1-пиперазинил)метил)фенил)-1H-3-пиразолкарбоксамида (I-41);
4-(4-фуро[2,3-b]пиридиламино)-N-(4-((4-морфолинил)метил)фенил)-1H-3-пиразолкарбоксамида (I-42);
4-(7-(1H-пирроло[2,3-c]пиридил)амино)-N-(4-((4-метил-1-пиперазинил)метил)фенил)-1H-3-пиразолкарбоксамида (I-43);
4-(7-(1H-пирроло[2,3-c]пиридил)амино)-N-(4-((4-морфолинил)метил)фенил)-1H-3-пиразолкарбоксамида (I-44);
4-(7-(2-метил-1H-пирроло[2,3-c]пиридил)амино)-N-(4-((4-метил-1-пиперазинил)метил)фенил)-1H-3-пиразолкарбоксамида (I-45);
4-(7-(2-метил-1H-пирроло[2,3-c]пиридил)амино)-N-(4-((4-морфолинил)метил)фенил)-1H-3-пиразолкарбоксамида (I-46);
4-(4-(2-метилтиено[3,2-d]пиримидин)иламино)-N-(4-((4-метил-1-пиперазинил)метил)фенил)-1H-3-пиразолкарбоксамида (I-47);
4-(4-(2-метилтиено[3,2-d]пиримидин)иламино)-N-(4-((4-морфолинил)метил)фенил)-1H-3-пиразолкарбоксамида (I-48).
5. Соединение по любому из пп.1-4 или его фармацевтически приемлемые соли, где фармацевтически приемлемые соли включают кислотно-аддитивные соли, образованные соединением формулы (I) со следующими кислотами: хлористоводородной кислотой, бромистоводородной кислотой, серной кислотой, фосфорной кислотой, метансульфоновой кислотой, бензолсульфоновой кислотой, п-толуолсульфоновой кислотой, нафталинсульфоновой кислотой, лимонной кислотой, винной кислотой, молочной кислотой, пировиноградной кислотой, уксусной кислотой, малеиновой кислотой или янтарной кислотой, фумаровой кислотой, салициловой кислотой, фенилуксусной кислотой, миндальной кислотой; и кислотные соли неорганических оснований.
6. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение по любому из пп.1-5 и фармацевтически приемлемый носитель, предназначенная для ингибирования активности протеинкиназ, выбранных из:
CDK2, Aurora A; или
CMGC семейства киназ и TK семейства киназ; или
GSK3b, FLT3, KDR, VEGFR.
7. Применение соединения по любому из пп.1-5 для производства лекарственного средства для предупреждения или лечения клинического заболевания, связанного с CDK2, Aurora A.
8. Применение по п.7, где заболеванием, связанным с CDK2, Aurora A является меланома, рак печени, рак почки, острый лейкоз, немелкоклеточный рак легких, рак простаты, рак щитовидной железы, рак кожи, колоректальный рак, рак поджелудочной железы, рак яичников, рак молочной железы, миелодиспластический синдром, рак пищевода, рак желудочно-кишечного тракта или мезотелиома.
9. Применение соединения по любому из пп.1-5 для производства лекарственного средства для предупреждения или лечения клинического заболевания, связанного с семейством CMGC и семейством TK киназ.
10. Применение соединения по любому из пп.1-5 для производства лекарственного средства для предупреждения или лечения клинического заболевания, связанного с GSK3b, FLT3, KDR, VEGFR.
11. Применение по п.10, где клиническое заболевание включает воспаление, вирусную инфекцию, сахарный диабет типа II или инсулиннезависимый сахарный диабет, аутоиммунное заболевание, травму головы, инсульт, эпилепсию, болезнь Альцгеймера или заболевание двигательных нейронов.
12. Применение соединения по любому из пп.1-5 для производства противогрибкового средства.
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN2013100052586A CN103012428A (zh) | 2013-01-08 | 2013-01-08 | 4-(五元杂环并嘧啶/吡啶取代)氨基-1H-3-吡唑甲酰胺类CDK/Aurora双重抑制剂及其用途 |
CN201310005258.6 | 2013-01-08 | ||
PCT/CN2014/070195 WO2014108053A1 (zh) | 2013-01-08 | 2014-01-07 | 含多环取代的吡唑类激酶活性抑制剂及其用途 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2015133528A RU2015133528A (ru) | 2017-02-15 |
RU2655921C2 true RU2655921C2 (ru) | 2018-05-30 |
Family
ID=47961580
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2015133528A RU2655921C2 (ru) | 2013-01-08 | 2014-01-07 | Замещенные полициклические пиразольные ингибиторы киназной активности и их применение |
Country Status (13)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US9550792B2 (ru) |
EP (1) | EP2955185B1 (ru) |
JP (1) | JP6322848B2 (ru) |
KR (1) | KR102136628B1 (ru) |
CN (3) | CN103012428A (ru) |
AU (1) | AU2014204633B2 (ru) |
BR (1) | BR112015016327A8 (ru) |
CA (1) | CA2897366C (ru) |
DK (1) | DK2955185T3 (ru) |
ES (1) | ES2863175T3 (ru) |
PT (1) | PT2955185T (ru) |
RU (1) | RU2655921C2 (ru) |
WO (1) | WO2014108053A1 (ru) |
Families Citing this family (19)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN103012428A (zh) * | 2013-01-08 | 2013-04-03 | 中国药科大学 | 4-(五元杂环并嘧啶/吡啶取代)氨基-1H-3-吡唑甲酰胺类CDK/Aurora双重抑制剂及其用途 |
CN103435606A (zh) * | 2013-08-22 | 2013-12-11 | 中国药科大学 | CDK2与GSK3β双重抑制剂及用途 |
CN104592251B (zh) * | 2015-01-23 | 2019-10-01 | 上海复星医药产业发展有限公司 | 4-(稠杂环取代氨基)-1h-吡唑-3-甲酰胺类化合物及其用途 |
CN107235906B (zh) * | 2017-06-28 | 2020-05-01 | 郑州大学第一附属医院 | 一组吡唑酰胺类衍生物及其应用 |
CN107245073B (zh) * | 2017-07-11 | 2020-04-17 | 中国药科大学 | 4-(芳杂环取代)氨基-1h-3-吡唑甲酰胺类flt3抑制剂及其用途 |
SG11202001684PA (en) | 2017-10-06 | 2020-03-30 | Forma Therapeutics Inc | Inhibiting ubiquitin specific peptidase 30 |
CN109970717B (zh) * | 2017-12-28 | 2022-10-18 | 中国药科大学 | 4-(脂肪环并嘧啶/吡啶取代)氨基-1h-3-吡唑甲酰胺类flt3抑制剂及其用途 |
CN110835334B (zh) * | 2018-08-16 | 2022-10-18 | 中国药科大学 | 吲哚取代唑类化合物及其用途 |
WO2020072964A1 (en) | 2018-10-05 | 2020-04-09 | Forma Therapeutics, Inc. | Fused pyrrolines which act as ubiquitin-specific protease 30 (usp30) inhibitors |
CN111171044B (zh) * | 2018-11-13 | 2022-06-24 | 沈阳化工研究院有限公司 | 一种噻吩并嘧啶类化合物及其医药用途 |
AR117472A1 (es) | 2018-12-21 | 2021-08-11 | Celgene Corp | Inhibidores de tienopiridina de ripk2 |
US11572369B2 (en) * | 2019-02-01 | 2023-02-07 | University Of South Carolina | Bicyclic pyridine compositions and methods of using the same for cancer therapy |
KR20200100429A (ko) * | 2019-02-18 | 2020-08-26 | 한국과학기술연구원 | 단백질 키나아제 저해 활성을 갖는 신규한 피리도[3,4-d]피리미딘-8-온 유도체 및 이를 포함하는 암의 예방, 개선 또는 치료용 약학 조성물 |
CN110183464B (zh) * | 2019-05-31 | 2021-08-31 | 淮阴工学院 | 一种抗癌化合物艾斯替尼及其合成方法和应用 |
CN112794855B (zh) * | 2019-11-13 | 2023-07-28 | 中国药科大学 | N-芳基嘧啶-4-胺类衍生物的制备方法与应用 |
CN112043710A (zh) * | 2020-09-28 | 2020-12-08 | 广州智睿医药科技有限公司 | 一种治疗或预防与lrrk2激酶或异常lrrk2突变激酶活性相关疾病的药物 |
WO2023168246A2 (en) * | 2022-03-01 | 2023-09-07 | Purdue Research Foundation | Selective g protein-coupled receptor kinase 5 inhibitors, compositions, and methods of use |
CN114685371A (zh) * | 2022-03-08 | 2022-07-01 | 四川大学 | 吡唑甲酰胺衍生物及其制备方法和用途 |
CN115746002B (zh) * | 2022-11-13 | 2023-12-08 | 药康众拓(江苏)医药科技有限公司 | 一种氘代氮杂吲哚氨基-吡唑甲酰胺类化合物及其用途 |
Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2005012256A1 (en) * | 2003-07-22 | 2005-02-10 | Astex Therapeutics Limited | 3, 4-disubstituted 1h-pyrazole compounds and their use as cyclin dependent kinases (cdk) and glycogen synthase kinase-3 (gsk-3) modulators |
WO2009134658A2 (en) * | 2008-04-30 | 2009-11-05 | National Health Research Institutes | Fused bicyclic pyrimidine compounds as aurora kinase inhibitors |
WO2010065825A2 (en) * | 2008-12-05 | 2010-06-10 | Abbott Laboratories | Kinase inhibitors with improved cyp safety profile |
RU2413727C2 (ru) * | 2003-11-17 | 2011-03-10 | Астразенека Аб | Производные пиразола и их применение в качестве ингибиторов рецепторных тирозинкиназ |
Family Cites Families (22)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
HUP0302173A2 (hu) | 2000-09-15 | 2003-09-29 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Protein kináz inhibitorokként alkalmazható pirazolvegyületek |
US7102009B2 (en) | 2001-01-12 | 2006-09-05 | Amgen Inc. | Substituted amine derivatives and methods of use |
US7105682B2 (en) | 2001-01-12 | 2006-09-12 | Amgen Inc. | Substituted amine derivatives and methods of use |
AU2004232527A1 (en) * | 2003-04-16 | 2004-11-04 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
GB0317127D0 (en) * | 2003-07-22 | 2003-08-27 | Astex Technology Ltd | Pharmaceutical compounds |
JP2008506714A (ja) | 2004-07-16 | 2008-03-06 | サネシス ファーマシューティカルズ, インコーポレイテッド | オーロラキナーゼインヒビターとして有用なチエノピリミジン |
US20070225318A1 (en) | 2004-09-20 | 2007-09-27 | Biolipox Ab | Pyrazole Compounds Useful In The Treatment Of Inflammation |
BRPI0606319A2 (pt) * | 2005-01-21 | 2009-06-16 | Astex Therapeutics Ltd | compostos farmacêuticos |
MX2007008781A (es) | 2005-01-21 | 2007-09-11 | Astex Therapeutics Ltd | Compuestos farmaceuticos. |
WO2008007113A2 (en) | 2006-07-14 | 2008-01-17 | Astex Therapeutics Limited | Pharmaceutical combinations |
US8404718B2 (en) | 2005-01-21 | 2013-03-26 | Astex Therapeutics Limited | Combinations of pyrazole kinase inhibitors |
EP1847531A4 (en) | 2005-02-09 | 2009-04-22 | Takeda Pharmaceutical | PYRAZOLE DERIVATIVE |
JP2009543771A (ja) * | 2006-07-14 | 2009-12-10 | アステックス・セラピューティクス・リミテッド | 医薬化合物 |
WO2008007122A2 (en) | 2006-07-14 | 2008-01-17 | Astex Therapeutics Limited | Combinations of pyrazole derivatives for the inhibition of cdks and gsk's |
EP2046327A1 (en) | 2006-07-21 | 2009-04-15 | Astex Therapeutics Limited | Medical use of cyclin dependent kinases inhibitors |
WO2009078432A1 (ja) | 2007-12-18 | 2009-06-25 | Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. | 1-アルキル-4-アミノ-1h-ピラゾール-3-カルボキサミド化合物 |
EP2331530B8 (en) * | 2008-09-26 | 2013-12-25 | National Health Research Institutes | Fused multicyclic compounds as protein kinase inhibitors |
BR112012002336A2 (pt) * | 2009-08-07 | 2016-05-31 | Merck Patent Gmbh | compostos aza-heterocíclicos |
EP2516444A2 (en) | 2009-12-23 | 2012-10-31 | Biocryst Pharmaceuticals, Inc. | Heterocyclic compounds as janus kinase inhibitors |
CN102060772A (zh) * | 2010-12-17 | 2011-05-18 | 中国药科大学 | N-(4-取代苯基)-1h-3-吡唑甲酰胺类细胞周期蛋白依赖性激酶2抑制剂及其用途 |
WO2012178124A1 (en) * | 2011-06-22 | 2012-12-27 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Compounds useful as inhibitors of atr kinase |
CN103012428A (zh) | 2013-01-08 | 2013-04-03 | 中国药科大学 | 4-(五元杂环并嘧啶/吡啶取代)氨基-1H-3-吡唑甲酰胺类CDK/Aurora双重抑制剂及其用途 |
-
2013
- 2013-01-08 CN CN2013100052586A patent/CN103012428A/zh active Pending
-
2014
- 2014-01-07 KR KR1020157021621A patent/KR102136628B1/ko active IP Right Grant
- 2014-01-07 PT PT147380570T patent/PT2955185T/pt unknown
- 2014-01-07 EP EP14738057.0A patent/EP2955185B1/en active Active
- 2014-01-07 CA CA2897366A patent/CA2897366C/en active Active
- 2014-01-07 BR BR112015016327A patent/BR112015016327A8/pt active Search and Examination
- 2014-01-07 CN CN201710450213.8A patent/CN107098903B/zh active Active
- 2014-01-07 US US14/759,516 patent/US9550792B2/en active Active
- 2014-01-07 RU RU2015133528A patent/RU2655921C2/ru active
- 2014-01-07 WO PCT/CN2014/070195 patent/WO2014108053A1/zh active Application Filing
- 2014-01-07 DK DK14738057.0T patent/DK2955185T3/da active
- 2014-01-07 AU AU2014204633A patent/AU2014204633B2/en not_active Ceased
- 2014-01-07 ES ES14738057T patent/ES2863175T3/es active Active
- 2014-01-07 JP JP2015551972A patent/JP6322848B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2014-01-07 CN CN201480004085.9A patent/CN105189517B/zh active Active
Patent Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2005012256A1 (en) * | 2003-07-22 | 2005-02-10 | Astex Therapeutics Limited | 3, 4-disubstituted 1h-pyrazole compounds and their use as cyclin dependent kinases (cdk) and glycogen synthase kinase-3 (gsk-3) modulators |
RU2413727C2 (ru) * | 2003-11-17 | 2011-03-10 | Астразенека Аб | Производные пиразола и их применение в качестве ингибиторов рецепторных тирозинкиназ |
WO2009134658A2 (en) * | 2008-04-30 | 2009-11-05 | National Health Research Institutes | Fused bicyclic pyrimidine compounds as aurora kinase inhibitors |
WO2010065825A2 (en) * | 2008-12-05 | 2010-06-10 | Abbott Laboratories | Kinase inhibitors with improved cyp safety profile |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CN103012428A (zh) | 2013-04-03 |
EP2955185A4 (en) | 2016-06-08 |
ES2863175T3 (es) | 2021-10-08 |
RU2015133528A (ru) | 2017-02-15 |
PT2955185T (pt) | 2021-02-23 |
CA2897366A1 (en) | 2014-07-17 |
WO2014108053A1 (zh) | 2014-07-17 |
KR20150120966A (ko) | 2015-10-28 |
AU2014204633B2 (en) | 2017-07-27 |
AU2014204633A1 (en) | 2015-08-27 |
DK2955185T3 (da) | 2021-03-29 |
CN107098903B (zh) | 2020-07-17 |
US9550792B2 (en) | 2017-01-24 |
JP6322848B2 (ja) | 2018-05-16 |
KR102136628B1 (ko) | 2020-07-23 |
CN105189517A (zh) | 2015-12-23 |
EP2955185A1 (en) | 2015-12-16 |
JP2016504395A (ja) | 2016-02-12 |
CN105189517B (zh) | 2017-07-18 |
BR112015016327A2 (pt) | 2017-07-11 |
EP2955185B1 (en) | 2021-01-06 |
US20150368259A1 (en) | 2015-12-24 |
CA2897366C (en) | 2021-01-05 |
CN107098903A (zh) | 2017-08-29 |
BR112015016327A8 (pt) | 2018-01-23 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
RU2655921C2 (ru) | Замещенные полициклические пиразольные ингибиторы киназной активности и их применение | |
US10266537B2 (en) | 3-acetylenyl-pyrazole-pyrimidine derivative, and preparation method therefor and uses thereof | |
US9790178B2 (en) | Pyrrolidinyl urea, thiourea, guanidine and cyanoguanidine compounds as TrkA kinase inhibitors | |
KR101920456B1 (ko) | 신규한 이미다조피리딘 유도체, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 | |
AU2014361798B2 (en) | Methods to treat lymphoplasmacytic lymphoma | |
KR102297587B1 (ko) | 치환된 n-헤테로아릴 유도체, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 포함하는 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 | |
CA2988330A1 (en) | 4,6-pyrimidinylene derivatives and uses thereof | |
KR101896568B1 (ko) | 피롤로-피리딘 유도체 화합물, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 단백질 키나아제 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 | |
JP2007521331A (ja) | 複数キナーゼの標的化による疾患及び障害の治療方法 | |
KR20200100429A (ko) | 단백질 키나아제 저해 활성을 갖는 신규한 피리도[3,4-d]피리미딘-8-온 유도체 및 이를 포함하는 암의 예방, 개선 또는 치료용 약학 조성물 | |
JP7427098B2 (ja) | タンパク質キナ-ゼ阻害活性を有する7-アミノ-3,4-ジヒドロピリミドピリミジン-2-オン誘導体およびこれを含む治療用薬学組成物 | |
EP4212525A1 (en) | 5-substituted indole 3-amide derivative, preparation method and use thereof | |
KR102163494B1 (ko) | 단백질 키나아제 저해제인 헤테로방향족 매크로시클릭 유도체 | |
US20220009920A1 (en) | Kinase inhibitors | |
KR102328435B1 (ko) | 신규 피리도-피리미딘 유도체, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 단백질 키나아제 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 | |
RU2780168C1 (ru) | Новое производное пиридо [3,4-d] пиримидин-8-она, обладающее ингибирующей протеинкиназы активностью, и фармацевтическая композиция для предупреждения, облегчения или лечения рака, содержащее указанное выше | |
KR102286701B1 (ko) | 피리도[2,3-d]피리미딘 유도체, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 포함하는 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 | |
Takeuchi | Development of Kinesin Spindle Protein Inhibitors with Fused-indole and Diaryl Amine Scaffolds |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
HE4A | Change of address of a patent owner |
Effective date: 20220114 |