KR102136628B1 - 폴리사이클릭 치환된 피라졸 키나제 활성 저해제 및 그의 용도 - Google Patents

폴리사이클릭 치환된 피라졸 키나제 활성 저해제 및 그의 용도 Download PDF

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Abstract

본 발명은 의학 화학 분야와 관련된 것으로, 구체적으로 4-(5-원의 헤테로사이클릭 피리미딘/피리딘 치환된)아미노-1H-3-피라졸카복스아마이드 유도체, 이들의 제조방법, 이들 화합물을 포함하는 약제학적 조성물 및 이들의 의학적 용도, 특히 항종양용 단백질 키나제 억제제에 관한 것이다.
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Description

폴리사이클릭 치환된 피라졸 키나제 활성 저해제 및 그의 용도{POLYCYCLIC SUBSTITUTED PYRAZOLE KINASE ACTIVITY INHIBITORS AND USE THEREOF}
본 발명은 의약 화학 분야에 속하며 4-(5-원 헤테로사이클릭 피리미딘/피리딘 치환된)아미노-1H-3-피라졸카복스아미드(pyrazolecarboxamide) 유도체, 이의 제조방법 및 이를 함유하는 약제학적 조성물과 더불어 이의 의약 용도, 특히 단백질 키나제 저해제로서 항종양 용도에 관한 것이다.
정상 상태에서, 세포 주기는, 세포 주기의 저해 또는 촉진을 포함하는 서로 다른 생물학적 기능을 갖는 일군의 관련된 프로테아제에 의해 조절되며, 여기서 세포 주기를 촉진하는 대부분의 단백질은 키나제에 속한다. 키나제는 중요한 생리학적 기능을 촉진하기 위해 단백질을 조절함에 있어서 결정적 역할을 담당한다. 그들의 생체내(in vivo) 주요 기능은 고-에너지 분자 아데노신 트리포스페이트(ATP)의 포스페이트를 수용체에 전달하여 단백질 수용체 활성화 또는 비활성화를 조절하고 궁극적으로는 세포 주기를 조절하는 것이다. 그런데 정상 세포 주기를 조절하는 이러한 키나제가 갑자기 통제 불능이 되는 것이 다수의 암 세포에서 발견된다. 따라서 이러한 조절되지 않는 키나제를 저해할 수 있다면, 암 세포의 증식이 조절될 것으로 사료된다. 최근에, 사이클린-의존성 키나제(CDK), 오로라(Aurora) 키나제, 폴로-유사 키나제(PLK), 키네신(키네신 스핀들 단백질, KSP) 및 체크포인트(checkpoint) 키나제(CHK) 및 일부 다른 새로운 타겟이 세포 주기와 밀접하게 관련된 것으로 밝혀졌다.
이들 중에서, 중심체(centrosome) 내 오로라 키나제와 CDK의 공-활성화가 유사 분열(mitosis)의 개시에 필수적이다. 이들은 서로 관련되어 있으며 세포 주기 및 유사 분열 과정을 조절함에 있어서 상호간에 촉진한다. 이들 2종의 저해제의 대응 저해제를 조사하였고 다양한 화합물들이 임상 연구에서 조사되었는데, 항암 약물의 개발에 대한 좋은 전망을 나타내었다.
거의 모든 종양이 조절되지 않는 세포 성장, 손상된 세포 분화 및 비정상적 아폽토시스를 야기할 수 있는 세포 주기 조절 장애와 연관되는 것으로 밝혀졌으며, CDKs(사이클린-의존성 키나제, CDKs)의 과도한 활성화가 이러한 상태의 중요한 원인 중 하나이다. CDKs는 사이클린과 결합할 때까지는 그 자체로는 생물학적 활성을 발휘하지 않는 중요한 세린/트레오닌 단백질 키나제이다. 일단 활성화되면, CDKs는 기질 인산화를 촉매하고, 세포 주기의 각 단계(phase)를 작동시키고, DNA의 합성 및 유사 분열을 순서대로 달성하고, 그리고 마지막으로 세포 성장 및 증식을 유도할 수 있다. 한편, CDKs는 CDKs 저해제(CDI)와 또한 결합하여 음성적(negative) 조절 역할을 담당하여 세포 주기 진행을 저해하고 세포 분열을 방지할 수 있다. CDKs가 종양 세포 증식 및 아폽토시스의 조절에서 대단히 중요하기 때문에, 종양 조직에서 CDKs 활성의 선택적 저해가 종양 및 악성 질환의 치료에 있어 긍정적 역할을 할 수 있다. 따라서 CDKs에 대한 소-분자 저해제의 연구 및 스크리닝이, 암의 치료 및 새로운 화학요법 약물 개발을 위한 유망한 분야 중의 하나이다.
CDK1, CDK2, CDK4 및 CDK6는 세포 주기의 진행을 조절함에 있어서 CDKs의 보다 중요한 서브타입들이다. 세포 주기의 비조절이 암의 주요 원인이라는 사실로부터, 만일 세포 주기가 S기에 진입하는 것을 방지할 수 있다면, 변종(aberrant) DNA 복제는 일어나지 않을 것이다. G1기로부터 S기로의 과정은 주로 CDK2/사이클린 E에 의해 조절되므로, CDK2 저해제는 추가의 DNA 복제를 위해 세포 주기가 S기로 진입하는 것을 방지할 수 있다. 나아가, G1기에서 S기로의 조절에 더하여, CDK2/사이클린 A는 또한 세포 주기를 통틀어 S기 및 G2기를 조절한다. CDK2가 세포 주기에서 매우 중요한 역할을 담당하고, 따라서 만일 CDK2의 활성이 실질적으로 저해될 수 있다면, 세포 주기는 조절될 것이고 종양 세포의 조절되지 않는 증식은 억제될 것임을 알 수 있다.
최근에, 다수의 CDKs 소-분자 저해제들이 발견되었고, 이들의 대부분은 CDK2에 대하여 우수한 저해 활성을 나타낸다. 이들은 주로 CDKs의 ATP 활성 부위에 경쟁적으로 결합함으로써 저해 활성을 발휘한다.
오로라(Aurora) 패밀리는 세린/트레오닌 단백질 키나제이다. 인간 세포에 있어서 구조 및 기능에서 고도로 관련된 3가지 종류의 오로라 키나제 서브타입이 있다: 오로라 A, B 및 C이다. 이는 중심체 복제(duplication), 양극성 스핀들 형성 및 스핀들에서 염색체 재배열 등을 포함하는 세포성 유사 분열의 조절에 관여하며, 스핀들 체크포인트를 정확하게 모니터링하고, 잘못된 세포 주기 진행을 중단하고, 복구 과정을 완료할 수 있다. 세포 주기가 진행하는 동안, 오로라 키나제는 주로 M기에 작용하며, CDKs와 결합된 유사 분열의 일련의 생화학적 과정을 시작한다.
오로라 A 및 오로라 B는 종양에 밀접하게 관련된다. 첫째, 오로라 A는 20q13.2 상에 위치한 반면, 오로라 B는 17p13 상에 위치한다. 이들 양자는 모두 활성 전위(translocations), 결실(deletions) 또는 증폭(amplification)의 염색체 부분(segments) 내에 위치하는데, 이는 이들이 본래 불안정성을 갖는다는 것을 의미한다. 이들 연구는 오로라 A가 과발현되는 경우 잠재적인 종양유전자(oncogene)임을 제안한다. 유방암 및 대장암의 종양 조직, 및 유방암, 난소암, 대장암, 전립선암, 신경모세포종 및 자궁경부암의 세포주에서 이들 2종의 염색체 부위의 증폭이 우세하다. 현재, 오로라 C의 발암 효과에 대해서는 연구된 바가 거의 없다.
오로라 A, B 및 C는 조절 부위 및 촉매 도메인의 말단에서 짧은 아미노산 서열의 차이를 제외하고는 촉매 영역에서 고도로 상동이다. 저해제가 결합하는 활성 부위는 힌지(hinge) 영역에 위치한다. ATP의 퓨린 환은 오로라 키나제의 소수성 포켓 내에 수용되어 힌지 영역 내의 아미노산 잔기와 수소 결합을 형성할 수 있다. 오로라 키나제 저해제는 오로라 키나제의 ATP 결합 부위와 경쟁적으로 결합할 수 있고 또한 ATP-경쟁적 저해제에 속한다.
G2 말기에서, 오로라 키나제 항체의 미세주사(microinjection)가 유사 분열의 개시를 유의적으로 지연시킬 수 있다는 것이 보고되었다. 현재 이 메카니즘은, 오로라 A 키나제가 활성화된 CDKs/사이클린 복합체에 대한 하류 작용제(downstream effector)로서 유사 분열의 개시를 위한 일련의 생화학적 과정에 참여하는 것으로 사료된다. 오로라 A 키나제는 CDKs/사이클린 복합체와 함께 양성(positive) 피드백 상호적 활성화 루프(loop)를 형성하는데, 다시 말하면 CDKs/사이클린 복합체가 일차로 오로라 키나제를 활성화하고 이어서 오로라 키나제가 CDKs의 완전한 활성화를 촉진하고 상기 복합체의 핵 내 위치선정(positioning)을 돕는다. 이들 2개의 과정은 유사 분열의 개시에 있어 중요하다. 요컨대, 세포 주기 동안, 중심체 상에서의 오로라 키나제와 CDKs의 공-활성화는 세포 유사 분열을 개시하는데 필수적인 조건들 가운데 하나로서, 이들은 세포 주기 및 유사 분열 과정을 조절함에 있어서 서로 상호적으로 연관된다. 따라서, 오로라 키나제 및 CDKs의 활성을 동시에 저해할 수 있다면, 종양 세포의 과증식을 이중으로 저해할 수 있다. 그러므로, 신규한 CDKs/오로라 다중-타겟 저해제를 개발하는 것은 매우 가치 있는 일이다.
세포 주기를 통틀어, G1기에서 S기로의 조절에 더하여 CDK2는 또한 S기 및 G2기의 세포 과정을 조절한다. 따라서, CDK2의 저해에 의해, 세포 주기에서 DNA의 정상적 복제를 억제할 수 있다. M기에서 세포 유사 분열의 조절은 주로 오로라 A에 의존하는 반면, 상기 오로라 A는 중심체 복제, 양극성 스핀들 형성, 염색체 재배열 등에서는 그 무엇으로도 대체할 수 없는 역할을 담당한다. 따라서 오로라 A의 저해가 세포 유사 분열을 방지할 수 있다고 사료된다. 따라서, CDK와 오로라 키나제를 동시에 표적으로 하고 암 세포의 세포 주기에 다방면으로 영향을 미치는 다중-타겟 소 분자에 대한 조사가 암 치료의 목적 달성을 위한 보다 좋은 방법일 것이다.
지금까지, CDK2 및 오로라 A의 여러 결정형 구조가 분리되었고, 상기 저해제 및 타겟의 저해 모드(inhibiting mode)는 매우 명확하므로, 이는 다중-다켓 저해제의 구조-기반 약물 설계에 대한 기초로 작용한다. 그에 비해서, CDK2 및 오로라 A 키나제 저해제는 ATP-결합 포켓에 경쟁적으로 결합하며, 주로 수소 결합 및 소수성 상호작용을 통해 효소와 결합한다. 이들 2개의 키나제와 소 분자 저해제의 작용 모드에 일부 공통된 특징이 있으며, 이들의 공-효능 영역은 다음과 같다: CDK2 및 오로라 A에 대한 3-차원 구조 및 물리화학적 성질, 예컨대 수소 결합, 소수성 및 친수성 공간 분포가 매우 유사하다: 1) 힌지 영역(hinger): 힌지 영역은 모든 ATP-경쟁적 저해제들에 있어서 가장 중요한 구역으로, 이 구역에 종종 2개 또는 3개의 중요한 수소 결합이 존재하며; 이들 2개의 키아제 내 상기 수소 결합의 형성에 관여하는 잔기가 CDK2의 경우 Glu81 및 Leu83이고, 오로라 A의 경우 Glu211 및 Ala213이다. 나아가, 다수의 소수성 평면적 부분(planar segments)이 종종 상기 힌지 영역 내에 위치하여 일부 소수성 효과를 보장한다. 2) 소수성 영역 A: 이 영역은 힌지 영역과 아스파르트산(CDK2의 Asp145, 오로라 A의 Asp274) 사이에 형성되고, 키나제 모티프 DFG의 영역에 근접하여 위치하는 소수성 공동(cavity)을 지칭한다. 상기 루프 영역이 다소 유연성을 가지므로, 소수성 구조적 단편들의 선택은 일부 다양성을 나타낸다. 3) 친수성 영역: 2개의 키나제의 활성 부위의 양자 모두가 친수성 영역을 함유하며, 이 영역에서 친수성 그룹의 도입이 화합물의 물리화학적 성질을 조절하는데 매우 중요한 역할을 한다. CDK2의 친수성 영역은 Gln85의 부근에 위치하는 반면, 오로라 A의 친수성 영역은 Leu215 근처이다. 이들 고도로 겹치는 약력학적(pharmacodynamic) 효과 영역이 우리로 하여금 CDK/오로라 다중-타겟 저해제를 설계하는 것을 가능케 한다. 리간드 분자의 겹침(overlapping)에 의해 생성된 다중-표적된 약물은 소 분자량, 양호한 물리적 및 화학적 성질 및 보다 향상된 약물 내성을 가지는 경향이 있다.
최근에, 단백질 키나제에 대한 연구의 발전과 함께, 구조 및 유전자 서열에 기초하여, 유사한 구조 및 기능을 가지며 다양한 신호 전달 및 세포 조절에 관여하는 한 패밀리의 효소로서 단백질 패밀리라는 개념이 끊임없이 제시되고 있다. 단백질 키나제는 서로 다른 인산화된 기질, 예컨대 단백질-티로신, 단백질-세린/트레오닌, 지질 등에 기초하여 다수의 서브-패밀리로 분류될 수 있다. 단백질 키나제는, 자가인산화(autophosphorylation), 다른 키나제와의 트랜스인산화(transphosphorylation), 단백질-단백질 상호작용, 단백질-지질 상호작용, 및 단백질-폴리뉴클레오티드 상호작용을 포함하는 그들의 조절 메카니즘에 따라 특징화된다. 단일 단백질 키나제가 다양한 조절 메카니즘에 관여할 수 있다. 단백질 키나제는 ATP 말단의 δ-포스페이트를 촉매하고, 세린, 트레오닌 또는 티로신 잔기의 측쇄 하이드록실을 인산화하며, 이들은 그들의 기질 활성을 조절하고, 세포성 신호 전달 경로의 대다수를 매개하고, 다수의 서로 다른 세포내 과정들을 조절한다. 상기 세포내 과정들은 증식, 분화, 아폽토시스, 운동성(motility), 전사, 번역 및 기타 시그널링 과정들을 포함하나 이에 제한되는 것은 아니다. 인산화는 타겟 단백질의 생물학적 기능을 조절하는 분자적 스위치로서 작용한다. 타겟 단백질의 인산화는 다양한 세포외성 신호, 세포 주기 과정, 환경적 또는 영양적 스트레스 등에 반응하여 발생한다. 세포외성 신호는 호르몬, 신경전달물질(neurotransmitters), 성장 및 분화 인자 등을 포함한다. 특정 단백질 키나제는, 대사 효소, 조절 단백질, 수용체, 세포골격 단백질(cytoskeletal proteins), 이온 채널 또는 펌프, 또는 전사 인자를 직접적으로 또는 간접적으로 활성화 또는 불활성화키는 신호 전달 경로에서 역할을 담당한다. 단백질 인산화 조절 결핍으로 인한 조절되지 않는 신호 전달은 염증, 암, 비만, 알러지/천식, 면역계 질환 및 장애, 중추 신경계 질환 및 장애뿐만 아니라 혈관형성 질환 및 장애를 포함하는, 다수의 질병에 관련된다.
인간 단백질 키놈(kinome)은 90개의 티로신 키나제, 388개의 세린/트레오닌 키나제 및 40개의 비표준 키나제를 포함하는, 518 멤버의 단백질 키나제를 포함한다. 계통발생(phylogenetic) 분석에 기초하여, Hanks 및 Hunter는 수회에 걸쳐 인간 단백질 키나제를 분류하였다. 클론된 단백질 키나제 멤버가 증가되면서, 이들의 분류는 점점 더 체계화되고 세분화된다. 계통발생 트리(phylogenetic trees)에 기초하여, 이들은 1993년 6월 이전에 공개된 단백질 키나제 멤버들의 모든 촉매 도메인에 대한 분류를 제안하였다. 계통발생 트리는 4개의 큰 키나제 패밀리를 포함한다: (a) cAMP-의존성 단백질 키나제의 패밀리(PKA 및 PKG 패밀리), 단백질 키나제 C 패밀리, B-아드레날린성 수용체 키나제(BARK) 패밀리, 리보좀성 S6 키나제 패밀리 및 기타 관련된 키나제를 포함하는 AGC 패밀리; (b) Ca2 +/- 칼모듈린(calmodulin)-조절된 단백질 키나제 패밀리, Snfl/AMPK 패밀리 및 기타 관련된 단백질 키나제를 포함하는 CaMK 패밀리; (c) CDK 패밀리, Erk (MAP) 키나제 패밀리, 글리코겐 신타제 키나제 3 (GSK3) 패밀리, 카제인 키나제 II 패밀리, Clk 패밀리 및 기타 관련된 키나제를 포함하는 CMGC 패밀리; 및 (d) 단백질 티로신 키나제 (PTK) 패밀리. 상기 계통발생 트리는 상기 4개의 패밀리 중 어느 것에도 속하지 않는 다수의 단백질 키나제를 또한 포함한다. 각각의 큰 패밀리는 더 나아가 서브패밀리로 분류될 수 있으며, Abelson 키나제(ABL), Akt/단백질 키나제 B(Akt/PKB), 상피 성장 인자 수용체(EGFR), 섬유아세포 성장 인자 수용체(FGFR), 혼합-계통 키나제(MLK), 혈소판-유래 성장 인자 수용체(PDGFR), 면역글로불린-유사 및 EGF-유사 도메인을 갖는 티로신 키나제(TIE), 혈관 내피 성장 인자 수용체(VEGFR)와 같은 적어도 하나의 예시를 가진다. 기본적 구조에 더하여, 같은 패밀리의 멤버들은 위상(topology), 조절 모드 및 기질 특이성에 있어서 매우 일관된다. 진화적으로 유사한 멤버들은 유사한 기능성을 가진다.
CMGC는 세린/트레오닌 단백질 키나제로서, 인산화 부위는 대부분 프롤린-풍부 영역 내 세린 또는 트레오닌에 위치한다. 이 패밀리의 멤버들은 X 및 XI 기능적 서브-도메인 내 광범위한 개입(intervening) 서열을 가진다. Dyrk(MNB), Dyrk2, Dyrk3가 Yak1과 고도의 상동성을 가지기 때문에, 이들은 하나의 패밀리로 조직화된다. CMGC 패밀리의 한 멤버로서, CDK는 이전에 언급되었다. CDK1, CDK2, CDK4 및 CDK6SMS 주로 전체 세포 주기의 조절에 관여하는 반면, 다른 CDKs는 다른 생화학적 과정에 관여한다. 예를 들어, 적절한 뉴런 발달에서, 몇몇 뉴런 단백질, 예컨대 Tau, NUDE-1, 시냅신(synapsin) 1, DARPP32 및 Munc18/Syntaxin 1A 복합체의 인산화에 CDK5가 필요하고 이에 연루된다. 보통, 뉴론 CDK5는 p35/p39 단백질에의 결합에 의해 활성화된다. 그러나, 상기 활성은 p25(p35의 절단된 형탱)와의 결합에 의해 장애받을(disordered) 수 있다. p35에서 p25로의 전환 및 CDK5 활성 장애는 허혈, 흥분독성(excitotoxicity) 및 β-아밀로이드 펩타이드에 의해 유도될 수 있다. 따라서, p25는 알츠하이머병과 같은 신경변성질환의 병인(pathogenesis)과 관련되며, 이러한 질환의 치료를 위한 직접적인 타겟으로 고려된다.
CDK7은 cdc2CAK 활성을 가지고 사이클린 H에 결합하는 핵단백질(nucleoprotein)이다. CDK7은 RNA 폴리머라제 II C-말단 도메인(CTD) 활성을 갖는 TFIIH 전사 복합체의 성분이다. Tat에 의해 매개되는 이의 생화학적 경로는 HIV-1 전사 조절과 관련된다. CDK8은 사이클린 C에 결합하고 RNA 폴리머라제 II CTD의 인산화에 관련된다. 유사하게, CDK9/사이클린-T1 복합체(P-TEFb 복합체)는 RNA 폴리머라제 II의 연장 조절에 관련된다. PTEF-b는 사이클린 T1과 상호작용하기 위해 HIV-1 게놈을 또한 필요로 하는데, 이를 통해 바이러스 트랜스-활성화된 Tat에 의해 전사되고 활성화된다. 따라서, CDK7, CDK8, CDK9 및 P-TEFb 복합체가 항-바이러스 치료에 잠재적인 타겟이다.
분자 수준에서 CDK/사이클린 복합체 활성의 조절은 인산화 및 탈인산화(dephosphorylaion) 과정의 일련의 자극 및 저해를 필요로 한다. CDK의 인산화는 일군의 CDK 활성화 키나제(CAK) 및/또는 wee1, Myt1 및 Mik1과 같은 일부 키나제에 의해 수행된다. 탈인산화는 cdc25 (a 및 c), pp2a, 또는 KAP와 같은 포스파타제에 의해 수행된다.
동시에, 사이클린 D1의 과발현이 식도암, 유방암, 편평암(squamous cancer) 및 비소세포성 폐암(non-small cell lung cancer)에 관련되는 것으로 밝혀졌다. 폐암의 병인에 있어서, 종양 억제 유전자의 비활성화가 이제 핫스팟이다. p15 유전자라고도 불리며 p15 단백질을 암호화하는 종양 억제 유전자 p15/MTS2는 INK4 단백질 패밀리에 속한다. 이는 CDK 및 사이클린 복합체에 작용하며, 구체적으로 CDK4 키나제 및 CDK16 키나제의 활성을 저해하고, R6 단백질의 인산화를 방지하고, 세포 과정을 G1기에서 S기로 제한하며, 따라서 세포 증식을 감소시킨다.
미토겐-활성화된 단백질 키나제(MAPK)는 CMGG 키나제 패밀리의 또 다른 멤버이며, 세린/트레오닌 단백질 키나제의 일종이다. 상기 키나제는 세포외 신호를 세포와 세포핵 내로 형질도입 할 수 있으며, 보존성 3단계 연쇄방응 (MAPKKK-MAPKK-MAPK)을 통한 전사인자의 활성에 의해 유전자발현을 조절할 수 있다. 이러한 신호전달경로는 대부분의 세포 내에 존재하며 세포의 운동, 사멸, 분화, 증식과, 그 외 여러 생리변화등과 같은 다양한 세포기능에 연관되어있다. 그 동안 네 개의 MAPK 신호 형질도입 경로가 밝혀졌으며, 각각은 개개의 기능에 대해 매우 구체적이다. 이들 신호전달경로들에는 어느 정도의 간섭이 존재한다. 다양한 신호전달경로에 대한 억제제와 활성제에 대한 연구로 인해 신호전달경로의 기전에 대한 이해를 증폭시킬 수 있을 뿐만 아니라 질병의 진단과 치료에 있어 새로운 기회들을 창출 할 수 있다. 서로 다른 성장신호에 따라 세포반응을 조절하는 Ras-Raf-MEK-ERK 신호 형질도입 경로 내에서 MEK가 핵심 효소로 작용하는 상기 ERK 신호전달경로는 가장 철저하게 연구된 경로 중 하나이다. MEK는 각각 아래쪽으로 전달되는 MAPK를 인산화하고 활성화시키는 7개의 아형을 가진다. MEK1 과 MEK2 는 ERK를 활성화하고, MEK3 과 MEK4 는 p38을 활성화하고, MEK5 와 MEK6 는 JNK를 활성화한다. 따라서 MEK1/MEK2는 통상적으로 ERK 신호전달경로에 대한 연구에 있어 촉망 받는 항암제 개발을 목표로 한 암 치료제로 사용되고 있다. P38 / MAPK 신호 경로는 삼투압충격, 자외선, 저산소증 등의 스트레스 인자, 사이토 카인, 인슐린 및 성장 인자 에 의해 활성화되는 MAPK 경로의 중요한 지류이며 보통의 면역반응이나 염증반응에 의해서도 활성화될 수 있다. 한편, 임상 연구에서 류마티스 관절염의 치료를 위한 주요한 목표인, 또 다른 신호전달경로 p38에 대한 연구가 최근 각광받고 있다. c-Jun N말단 인산화효소 (c-Jun N-terminal kinase, JNK)/스트레스 활성화 단백질(stress-activated protein, SAPK) 신호경로는 c-Jun 이 세포의 증식, 변형, 생존, 사멸의 조절과 연관된 AP-1 전사인자의 부분인 MAPK계열의 중요한 부분이다. JNK또한 p53과 일부 비핵단백질을 인산화시킨다. IL, VEGF, COX-2, MMP-9, 헴산화효소-1, ICAM-1, NCX1, GnRHR 유전자와 그 외 사이토카인들의 유전자 발현을 유발할 수 있는, JNK에 의해 매개된 표적단백질의 인산화는 매우 중요하다. JNK 신호전달경로는 류마티스 관절염, 과민성 대장 증후군 및 죽상동맥 경화증과 같은 염증과 자가면역질환에 연관되어 있다. ERK5/BMK1 (K5/big mitogen-activated protein kinase (BMK1) 신호전달경로)는 MAPK계열 중 가장 최근 발견된 경로이다. 이의 세포외 스트레스 유발인자는 높은 당분, 낮은 산소, 혈류전단응력, 반응산소종 (ROS), 삼투압과 EGF, NGF 등과 같은 다양한 유사분열물질을 포함한다. ERK5/BMK1는 MAPK 연쇄반응과 MEKK 2/3 (MAPK-KK)-MEK5 (MAPKK)-BMK1/ERK5 (MAPK)에도 뒤따른다. 활성화되면 ERK5는 세포질에서 세포핵으로 이동하며 MEF2C, c-Myc, Bim, AP-1등을 포함하는 수많은 하류 표적들을 인산화한다. ERK5는 세포의 생존, 증식, 분화에 있어 중요한 역할을 한다. 이는 당뇨병, 신장질환, 간섬유증, 종양의 병리학적 과정과 밀접한 연관이 있다는 것이 최근 연구를 통해 밝혀졌다.
글리코겐 합성효소 인산화효소-3 (Glycogen synthase kinase-3, GSK-3)은 인체 내 도처에서 발현하는 두 개의 동형단백질 (GSK-3α 및 GSK-3β)처럼 발생하는 세린/트레오닌 인산화효소 이다. GSK-3은 태아의 발달, 단백질 합성, 세포 증식, 세포 분열, 미세관 역학, 세포 운동성, 세포 사멸과 관련이 있다. 마찬가지로, GSK-3은 당뇨병, 암, 알츠하이머병, 뇌졸중, 간질, 운동신경세포병 그리고/또는 두부외상과 같은 질병상태의 진척과 연관이 있다. 계통발생적으로 GSK-3은 CDK계와 가장 밀접한 연관이 있다.
포유류의 인슐린 응답경로의 일부를 형성함에 있어 GSK-3는 인산화에 사용가능하고, 그로 인해 글리코켄 합성을 비활성화한다. 그러므로 글리코겐 합성 활동의 상향조절과 그에 의한 GSK-3 의 억제작용을 통한 글리코겐 합성은 2형 또는 신체조직이 인슐린 자극에 내성이 되는 인슐린 비의존 당뇨병 (NIDDM)과 싸우는 잠재적인 수단으로 고려되어왔다. '포유류라파마이신표적' 단백질 mTOR)의 비활성화 등에 의한 GSK-3의 억제는 단백질 생합성을 상향 조절할 수 있다. 마지막으로, MAPK가 활성화된 단백질 인산화효소 1 (MAPKAP-K1 또는 RSK)등과 같은 인산화효소에 의한 GSK-3인산화를 통해 MAPK 경로에 의한 GSK-3 활성을 조절한 증거들이 있다. 이러한 자료들은 GSK-3 활성이 유사분열물질, 인슐린 그리고/또는 아미노산 자극제에 의해 조절될 수 있음을 암시한다.
더불어, GSK-3β는 척추동물의 Wnt 신호전달경로에 있어 주요한 구성요소이다. 이 생화학적 경로는 평범한 태아 발달과 평범한 조직 내 세포 증식에 있어 결정적인 것으로 나타났다. Wnt 자극에 반응하여, Axin, 선종 성 용종증 (APC) 유전자 산물, β-catenin과 같은 GSK-3 기질의 탈인산화반응을 야기할 수 있는 GSK-3는 억제된다. 변종의 Wnt경로 조절은 수많은 암과 연관이 있다. APC 그리고/또는 β-catenin 돌연변이는 결장암과 그 외 종양들에 있어서 매우 통상적이다. 이는 β-catenin이 세포부착에 있어 매우 중요함을 나타낸다. 그러므로 GSK-3또한 세포부착 절차를 어느 정도는 조절할 수 있다. 이미 설명된 생화학적 경로들 외에도 GSK-3가 cyclin-D1의 인산화를 통해 세포분열을 조절함과, c-Jun, CCAAT/enhancer 결합단백질 α(C/EBPα), c-Myc등의 전사인자, 그리고/또는 활성화된 T세포의 세포핵인자 (NFATc), 열충격전사인자-1 (HSF-1), c-AMP response element binding protein (CREB)등의 다른 기질등을 인산화 한다는 것을 나타내는 자료가 있다. 세포특이성을 제외하고, GSK-3는 또한 세포 사멸을 조절하는 역할도 수행한다. 사멸유발기전을 통한 세포사멸의 조절에 있어 GSK-3의 역할은 뉴런단위 사멸이 발생할 수 있는 의료조건과 특별한 관련이 있을 것이다. 두부외상, 뇌졸중, 간질, 알츠하이며병, 운동신경질환, 진행성 핵상안근 마비, 파질변성, 피크병등을 예로 들 수 있다. GSK-3이 미세관 관련 단백질 타우입자를 완전히 인산화할 수 있음이 시험관 실험을 통해 나타났다. 타우입자의 완전한 인산화는 이의 미세관으로의 정상적인 결합을 방해하고 세포 내 타우 필라멘트의 형성으로 이끌 수도 있다. 이러한 필라멘트의 지속적인 축적은 결과적으로 뉴런의 기능저하와 퇴화로 이어진다고 여겨진다. 그러므로 GSK-3 억제를 통한 타우입자 인산화의 억제는 신경퇴행효과를 제한하거나, 또는 방지하는 수단이 될 수 있다.
단백질 인산화 효소의 또 하나의 중요한 범주인 PTKs (Protein tyrosine kinases)는 ATP의 γ-포스페이트기의 수많은 중요한 단백질의 타이로신 잔여물로의 촉매작용을 하고 그로 인해 페놀하이드록시기를 인산화한다. 신경세포를 제외한 보통 세포에서 타이로신의 인산화는 거의 일어나지 않는다. 인산화된 타이로신은 체내의 인산화된 아미노산의 0.5 ％。밖에 되지 않지만 타이로신 인산화가 수많은 세포 진행을 조절함에 있어 중요한 역할을 한다는 것이 입증된 바 있다. 이는 세포 신호의 형질도입에 의한 신호 형질도입에 있어 중요한 요소이다. 더욱이 PKT는 일련의 세포 기능과 연관이 있고 세포성장, 분화, 증식과 밀접하게 연관되어 있다. PKT는 또한 악성세포의 성장과 증식에 있어 매우 중요한 역할을 한다. 타이로신 인산화효소 기능장애는 하류신호경로의 활성으로 이어질 수 있고 세포 증식장애를 야기할 수 있으며 궁극적으로 종양의 형성으로 이어진다. 그러므로 타이로신 인산화효소 억제제는 암의 예방과 치료에 도움이 될 수 있다.
PKT는 세포막 수용체 내의 존재여부에 따라 비수용체형타이로신인산화효소 (NRTKs)와 수용형타이로신인산화효소 (RTKs)로 분류될 수 있다. 지금까지 58종의 RTKs가 발견되었다. 이 단백질 인산화효소들은 약 270개의 아미노산 잔여물로 이루어진 구조적으로 매우 유사한 촉매 도메인을 갖고 있다. RTKs는 막횡단 단백질이며 대부분 세포외 도메인, 막횡단 도메인, 세포내 인산화효소 도메인으로 이루어진다. 임상연구는 이 수용체들과 그에 따른 배위자들이 다양한 종류의 암과 밀접하게 연관되어 있다는 것을 암시한다. 암과 연관된 해당되는 성장인자의 과발현은 세포내로 형질도입되는 타이로신의 지나친 인산화 신호로 이어질 수 있다. PDGF 수용체 (PDGF 수용체 α, β), 집략자극인자 (CSF-I) 수용체 (CSF-1R, c-Fms), FLT-3, c-kit등과 같은 성장인자는 세포 증식, 염증과 같은 수많은 질병과 연관이 있다. 이중 13q12염색체에 위치한 FLT3 유전자는 1991년 발견된 초기의 조혈성장인자 유전자이며 암호화된 FLT3 수용체는 RTK수용체군의 3류에 속한다. FLT3 수용체의 세포외 도메인이 이의 내인성 배위자와 결합할 때 타이로신 인산화효소의 활성화, 활성루프의 개방, ATP결합부위에 결합하는 기질단백질의 제조로 이끌 동일 또는 이종 이합체 복합체가 형성될 것이다. 결과적으로, 기질단백질은 인산화되고 이는 세포의 증식과 분화를 야기하는 일련의 하류신호의 형질도입으로 이어진다. FLT3 수용체는 조혈간세포, 전구세포, 흉선, 임파선, 태반, 뇌, 생식선과 그 외 수많은 조직내에 널리 퍼져있다. 그러나 FLT3 유전자 변이(주로 체내 토리곁막 도메인의 직열복사 변이와 타이로신 인산화효소 도메인의 점돌연변이를 포함)와 과발현은 급성 골수성 백혈병과 같은 수많은 혈액암을 초래한다. 그 결과 FLT-3는 암 치료, 특히 혈액학 상의 약성종양에 있어 분쟁이 있다. FLT-3의 과발현 또는 변이는 Ras의 활성을 야기할 수 있는FLT-3 수용체와 하류채널의 통제되지 않은 유도로 이어진다. 혈액학 상의 약성종양은 림프종 (NHL), 호지킨병 (호지킨 림프종), 급성 림프구성 백혈병 (ALL)과 같은 다발골수종, 급성 골수성 백혈병 (AML), 급성 전골수세포 백혈병 (APL), 만성림프성 백혈병 (CLL), 만성골수성 백혈병(CML), 만성 호중구성 백혈병 (CNL), 급성미분화백혈병 (AUL), 역형성큰세포림프종 (ALCL), 미성숙 림프 구성 백혈병 (PML), 연소성 골수단구성백혈병 (JMML), 성인T세포백혈병, 세 세포계통에 모두 영향을 끼치는 척수형성이상증 (AML/TMDS), 혼성 계통 백혈병 (MLL), 골수이형성증후군 (MDSs), 골수형성이상 (MPD), 다발골수종 (MM), 척수육종을 포함한다.
한편, RTKs 세포외 도메인은 세포내 도메인이 인산화되는 동안 성장인자와 같은 특정 배위자와 결합할 수 있다. RTKs 에 의해 매개되는 신호경로와 생물학적 절차는 혈관신생에 위치한다. 이는 RTKs에 의해 활성화된 경로가 혈관신생 내에서 선택되었음을 나타낸다. VEGFR 또는 PDGFR등을 통한 경로의 활성은 세포증식, 이동, 생존, 일련의 혈관질환과 밀접한 연관이 있는 혈관투과성과 같은 혈관신생의 다양한 절차를 초래할 수 있다.
현재 세포질 내에 계속적으로 또는 일시적으로 존재하거나 세포 내 막횡단 단백질에 결합하는 비수용체형타이로신인산화효소 (nRTKs)는 32개이다. 따라서, 이들은 세포질 타이로신 인산화효소로도 알려져있다. 종양조직 내에서 nPTKs는 종종 활성화되고, 세포증식을 촉진하고, 사멸에 저항하고 종양의 발전과 진척을 촉진한다. nRTKs는 주로 SRC, ABL, JAK, ACK, CSK, FAK, FES, FRK, TEC, SYK등 의 10개의 군을 포함한다. 사이토카인은 세포의 성장, 분화, 사멸을 조절하기 위해 다양한 경로를 통해 신호를 형질도입한다. 일반적으로 사이토카인 수용체는 세포질 내 RTKs 도메인을 함유하지 않으나 수용체 신호 형질도입은 사이토카인 표적 세포내에 존재하는 이의 수용체가 결합할 때 사이토카인에 의해 매개된다. 이중 Janus kinase (JAK)와 이의 하류 STAT는 중요한 신호경로를 구성하고 수많은 사이토카인은 JAK/STAT 신호경로를 활성화할 수 있다. 사이토카인이 그들의 수용체에 결합할 때 입체형태적 변화가 세포질 수용체에서 발생할 것이고, 그로인해 연관된 JAK 인산화효소군 수용체를 활성화시킨다. JAK 인산화효소는 해당 인산화를 촉진함으로써 STAT의 활성화를 유도한다. 활성화된 STAT는 그 후 이의 수용체와 분리되고 dimmer를 형성하고, 세포핵내로 들어가고, 증대된 GAS군에 결합하므로 전사를 활성화하고, 세포변형을 유도하고 종양형성에 있어 중요한 역할을 하는 세포증식, 생족과 관련한 몇몇 유전자발현을 조절한다.
현재 VEGFR, EGFR등과 같은 수용체 타이로신 인산화효소는 대부분 조사되었고 혈관신생 억제제는 조직적 암 치료 전략으로써 개발 되었다. 초기 시판된 단백질 인산화효소 억제제는 주로 단일 목표에 대한 단일표적 억제제였다. 이들은 이전에 암 치료에 있어 현저한 성과를 이루긴 했지만 시간과 사례가 증가함에 따라 수많은 단점이 나타났다. 반대로 다수표적 인산화효소 억제제는 몇몇의 장점을 나타냈다. 동시에 다수의 표적과 다수의 인산화효소 신호경로를 목표로 함으로써 다수표적 인산화효소 억제제는 단일표적 돌연변이에 의해 야기되는 약물내성을 피할 수 있게할 뿐만 아니라 항 종양 스펙트럼을 상당히 확장시켰다. 단일표적 억제제인 SU5416 과 SU6668의 실패는 다수표적 인산화효소 억제제가 미래 인산화효소 억제제 개발에 있어 주류로 Ejdhh를 것을 지적했다. SU5416 과 SU6668는 각각 KDR 과 PDGFR-β를 표적으로 했고, 임상단계 III 과 II에서의 약한 효능으로 인해 취소되었다. 그러나 KDR등 다수의 인산화효소를 표적으로 하는 다수표적 억제제 sunitinib는 시작에서 궁극적인 성공을 거두었다. 최근 연구된 대부분의 화합물들은 단일표적 억제제와 비교해 더 나은 억제활성과 환자의 내성을 나타냄에 따라 다수표적 억제제의 형태를 띤다. 현재 시판되거나 임상시험중인 소분자 타이로신 억제제는 화학구조에 따라 주로 다음으로 분류된다: quinazolines, indolinones, pyridazines, cyanoquinolines, pyrrolopyrimidines 등. 혈관신생 인산화효소와 다른 결합능을 갖는 수니티닙, 소라페닙, 파조파닙을 포함하는 세가지 혈관신생방지 TKI가 최근 환자의 진행암 (신장세포암종, 위장관 간질 종양 및 간세포암종) 치료를 위해 승인되었다. 수많은 다른 혈관신생방지 TKI가 현재 임상실험단계 I부터 III까지 진행 중이다. 이 약물들은 이러한 유익한 항종양 활성과 더불어 임상적 내성과 독성 또한 나타냈다.
탁산계 주입의 장기, 고용량사용은 환자의 약물내성을 초래했고 효능의 저하로 이어졌다. 약물내성은 표적수용체 TKI계의 효능을 제한할 수 있다는 것을 보여주는 증거들이 늘어가고 있다. 그러므로, 차세대 항암제의 개발이 상당히 중요하다. 동시에 인산화효소와 관련한 질병들이 내생적으로 연관되어있고, 단일표적 억제제들로 하여금 억제 활성을 발휘할 수 없게 만든다는 것이 연구를 통해 입증되었다.
CDK 및 Auraro A의 필수적인 역할과 세포 주기의 조정 및 증진을 위한 증식 세포에 관련된 단백질들 때문에, 이의 상응하는 억제제는 암(적용은 일반적으로 CDK를 표적하거나 CDK 특이적 치료임)과 같은 증식성 장애의 치료뿐만 아니라 바이러스 감염, 자가면역 질환, 신경 퇴행성질환과 같은 일부 다른 질환의 치료를 위해 사용될 수 있다. 기존 또는 새로운 치료학적 제제와 조합으로 사용될 때, CDK-표적 치료는 앞서 기술된 질환의 치료에서 또한 임상적 이점을 제공할 수 있다. 많은 기존의 항-종양 제제 및 앞서 언급된 티로신 키나아제에 대해 비교하여, CDK 변이 및 이의 억제제의 약물 저항성은 상대적으로 적게 발생한다. 그러므로, CDK 표적 항암 치료는 이들이 DNA와 직접적으로 접촉하지 않고 이에 따라 이차 종양 발생의 위험을 감소시키기 때문에 많은 현존하는 항-종양 제제를 넘는 잠재적 이점을 가질 수 있다.
플라보피리돌 및 UCN201과 같은 다중-표적 저분자 CDK억제제는 임상 Ⅰ 및 임상 Ⅱ 상에서 좋은 항-종양 활성을 이미 보여주었다. 그럼에도 불구하고, 대부분의 억제제는 단일 표적이고 많은 회사들은 이러한 측면에서 연구를 수행하였다. 예를 들어, 현재 임상 Ⅰ/ Ⅱ 상에서 있는 신규 저분자 CDK 억제제 AT7519는 CDK1/cyclin B, CDK2/Cyclin A, CDK3/Cyclin E 등과 같은 다중 표적에 대해 작용한다. 한편, AT7519는 이의 인산화 수준을 하향 조정하고 세포 사멸을 이끌어서, 이의 패밀리 단백질 멤버 GSK-3β의 활성을 유도할 수 있다. 상대적으로, 현재 크로스-키나아제 단백질 패밀리 억제제의 구조 유형은 거의 보고되지 않았고, 이에 따라 다중-질환-특이적 표적에 대해 선택적으로 작용할 수 있는 키나아제 억제제의 개발이 상당히 중요할 것이다.
요약
CDK2 및 Aurora A 크리스탈 구조에 따른 CDK2 및 Auraro A 저-분자 억제제의 연구에 기초하여, 컴퓨터-이용 약물 디자인 툴에 의해 구조-활성 상관관계(structure-activity relationship, SAR) 모델 및 가상 스크리닝 모델이 수행되었다. 더욱이, 단편-성장 방법(fragment-growing methods)에 의해 집중된 화합물 라이브러리가 구축되었다. 가상 스크리닝을 통해, 4-(오원 헤테로사이클릭 피리미딘/피리딘 치환된)아미노-1H-3-피라졸카복스아미드{4-(five-membered heterocyclic pyrimidine/pyridine substituted)amino-1H-3-pyrazolecarboxamide}의 원 구조(parent structure)로 새로운 화합물의 시리즈가 확인되고 합성되었다. 약리 시험은 본 발명의 화합물이 CDK2 및 Aurora A의 이중 억제에 우수할 뿐만 아니라 다양한 CMGC 패밀리 및 TK 패밀리 키나아제에 대해 억제 활성을 가하는 것을 보여주었다. 이들은 또한 다양한 종양 세포 주에 대해 강한 억제 활성을 보여주었고 이들 중 일부는 알려진 CDK2 억제제 AT7519, Aurora A 억제제 AT-9283 및 다중 표적 억제제 스타우로스포린 보다 이점을 가진다.
도 1은 일부 화합물의 342 키나아제에 대한 억제율을 보여주며, 상기 키나아제는 일련번호로 표시되어 있다(위 기재 참조).
본 발명은 식 (I)에 의해 정의되는 화합물 또는 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 토토머(tautomers)에 관한 것이다:
Figure 112015077455334-pct00001
상기에서
R1, R2 및 R3는 각각 독립적으로 H, 알킬(alkyl), 시아노(cyano), 할로겐(halogen), 할로알킬(haloalkyl), 하이드록실(hydroxyl), 티올(thiol), 알콕실(alkoxyl), 알킬티올(alkylthiol), 알콕실알킬(alkoxylalkyl), 아르알킬(aralkyl), 다이아릴알킬(diarylalkyl), 아릴(aryl) 또는 Het를 나타내고;
X 및 Y는 각각 독립적으로 N 원자(N atom) 또는 CH 기(CH group)를 나타내며, 상기에서, CH 기는 선택적으로 R4에 의해 치환될 수 있으며, R4는 H, 알킬(alkyl), 시아노(cyano), 할로겐(halogen), 할로알킬(haloalkyl), 하이드록실(hydroxyl), 티올(thiol), 알콕실(alkoxyl), 알킬티올(alkylthiol), 알콕실알킬(alkoxylalkyl), 아르알킬(aralkyl), 다이아릴알킬(diarylalkyl), 아릴(aryl) 또는 Het일 수 있고;
Z 및 M는 각각 독립적으로 NH, O, S 또는 CH 기를 나타내며 Z와 M 중 하나가 NH, O 또는 S이고, 상기 CH 또는 NH 기는 각각 선택적 및 독립적으로 R5에 의해 치환될 수 있으며, R5는 H, 알킬(alkyl), 시아노(cyano), 할로겐(halogen), 할로알킬(haloalkyl), 하이드록실(hydroxyl), 티올(thiol), 알콕실(alkoxyl), 알킬티올(alkylthiol), 알콕실알킬(alkoxylalkyl), 아르알킬(aralkyl), 다이아릴알킬(diarylalkyl), 아릴(aryl) 또는 Het일 수 있고;
A1 은 독립적으로 NH, O, S 또는 알킬렌 기(alkylene group)를 나타내며, 상기에서 NH 또는 알킬렌 기는 각각 선택적 및 독립적으로 R6에 의해 치환될 수 있으며, R6은 H, 알킬(alkyl), 시아노(cyano), 할로겐(halogen), 할로알킬(haloalkyl), 하이드록실(hydroxyl), 티올(thiol), 알콕실(alkoxyl), 알킬티올(alkylthiol), 알콕실알킬(alkoxylalkyl), 아르알킬(aralkyl), 다이아릴알킬(diarylalkyl), 아릴(aryl) 또는 Het일 수 있고;
A2 는 독립적으로 알킬렌(alkylene), C(O)NH, C(O), NHC(O), 알킬렌-C(O)(alkylene-C(O)), C(O)-알킬렌(C(O)-alkylene), 알킬렌-C(O)-알킬렌(alkylene-C(O)-alkylene) 또는 NHC(O)NH를 나타내며, 상기에서 위 기들(groups)은 각각 선택적 및 독립적으로 R7에 의해 치환될 수 있으며, R7은 H, 알킬(alkyl), 시아노(cyano), 할로겐(halogen), 할로알킬(haloalkyl), 하이드록실(hydroxyl), 티올(thiol), 알콕실(alkoxyl), 알킬티올(alkylthiol), 알콕실알킬(alkoxylalkyl), 아르알킬(aralkyl), 다이아릴알킬(diarylalkyl), 아릴(aryl) 또는 Het일 수 있고;
Q1 은 아릴(aryl) 또는 Het로부터 선택되며, 상기에서 아릴 또는 Het는 각각 선택적 및 독립적으로 하나 이상의 R8에 의해 치환될 수 있으며, R8은 H, 알킬(alkyl), 시아노(cyano), 할로겐(halogen), 할로알킬(haloalkyl), 하이드록실(hydroxyl), 티올(thiol), 알콕실(alkoxyl), 알킬티올(alkylthiol), 알콕실알킬(alkoxylalkyl), 아르알킬(aralkyl), 다이아릴알킬(diarylalkyl), 아릴(aryl) 또는 Het일 수 있고;
Q2 는 아릴(aryl) 또는 Het로부터 선택되며, 상기에서 아릴 또는 Het는 각각 선택적 및 독립적으로 하나 이상의 R9에 의해 치환될 수 있으며, R9는 H, 알킬(alkyl), 시아노(cyano), 할로겐(halogen), 할로알킬(haloalkyl), 하이드록실(hydroxyl), 티올(thiol), 알콕실(alkoxyl), 알킬티올(alkylthiol), 알콕실알킬(alkoxylalkyl), 아르알킬(aralkyl), 다이아릴알킬(diarylalkyl), 아릴(aryl) 또는 Het일 수 있고;
용어 "알킬"은 1 - 6의 탄소원자를 가지는 직쇄 또는 분지쇄의 포화 탄화수소 기(saturated hydrocarbon group), 또는 3 - 6의 탄소원자를 가지는 사이클릭 포화 탄화수소 기(cyclic saturated hydrocarbon group), 또는 1 - 6의 탄소원자를 가지는 직쇄 또는 분지쇄의 포화 탄화수소 기가 결합된 3 - 6의 탄소원자를 가지는 사이클릭 포화 탄화수소 기를 가리키며;
용어 "알킬렌"은 1-6의 탄소원자를 가지는 직쇄 또는 분지쇄의 포화 탄화수소 기, 또는 3-6의 탄소원자를 가지는 사이클릭 포화 탄화수소 기, 또는 1 - 6의 탄소원자를 가지는 직쇄 또는 분지쇄의 포화 탄화수소 기가 결합된 3 - 6의 탄소원자를 가지는 사이클릭 포화 탄화수소 기를 가리키며; 상기에서 한 개의 수소 원자가 부재하며(absent);
용어 "알콕실"은 1-6의 탄소원자를 가지는 직쇄 또는 분지쇄의 포화 탄화수소기, 또는 3-6의 탄소원자를 가지는 사이클릭 포화 탄화 수소기, 또는 1 - 6의 탄소원자를 가지는 직쇄 또는 분지쇄의 포화 탄화수소 기가 결합된 3 - 6의 탄소원자를 가지는 사이클릭 포화 탄화수소 기를 가리키며; 상기에서 각 탄소원자는 선택적으로 산소(oxygne)에 의해 치환되며;
용어 "알킬티올"은 1-6의 탄소원자를 가지는 직쇄 또는 분지쇄의 포화 탄화수소기, 또는 3-6의 탄소원자를 가지는 사이클릭 포화 탄화 수소기, 또는 1 - 6의 탄소원자를 가지는 직쇄 또는 분지쇄의 포화 탄화수소 기가 결합된 3 - 6의 탄소원자를 가지는 사이클릭 포화 탄화수소 기를 가리키며; 상기에서 각 탄소원자는 선택적으로 황(sulfur)에 의해 치환되며;
용어 "알콕실알킬"은 위에서 정의된 바와 같은 알킬기로, 위에서 정의된 바와 같은 알콕실기가 결합된 것을 가리키며;
용어 "아릴"은 페닐(phenyl), 나프틸(naphthyl), 아세나프테닐(acenaphthenyl) 또는 테트랄린(tetralyl)로부터 선택된 탄소의 고리(carbonic ring)를 가리키는 것으로, 각각은 선택적으로 1, 2 또는 3의 치환체로 치환될 수 있으며, 치환체는 각각 독립적으로 H, 알킬(alkyl), 시아노(cyano), 할로겐(halogen), 할로알킬(haloalkyl), 하이드록실(hydroxyl), 티올(thiol), 알콕실(alkoxyl), 알킬티올(alkylthiol), 알콕실알킬(alkoxylalkyl), 아르알킬(aralkyl), 다이아릴알킬(diarylalkyl), 아릴(aryl) 또는 Het로부터 선택될 수 있으며;
용어 "아르알킬" 또는 "다이아릴알킬"은 위에서 정의된 바와 같은 알킬기로, 위에서 정의된 바와 같은 아릴기가 결합된 것을 가리키며;
용어 "Het"는 피페리딜(piperidyl), 피롤일(pyrrolyl), 피라졸일(pyrazolyl), 이미다졸일(imidazolyl), 푸릴(furyl), 티에닐(thienyl), 옥사졸일(oxazolyl), 이소옥사졸일(isoxazolyl), 티아졸일(thiazolyl), 이소티아졸일(isothiazolyl), 피리딜(pyridyl), 피리미디닐(pyrimidinyl), 피라지닐(pyrazinyl) 또는 피리다지닐(pyridazinyl)로부터 선택되는 모노사이클릭 헤테로사이클 기(monocyclic heterocycle group) 또는 퀴놀일(quinolyl), 퀴녹살리닐(quinoxalinyl), 인돌일(indolyl), 벤즈이미다졸일(benzimidazolyl), 벤즈옥사졸일(benzoxazolyl), 벤즈이소옥사졸일(benzisoxazolyl), 벤조티아졸일(benzothiazolyl), 벤즈이소티아졸일(benzisothiazolyl), 벤조푸릴(benzofuryl), 벤조티에닐(benzothienyl), 2,3-다이하이드로-1,4-벤조다이옥시닐(2,3-dihydro-1,4-benzodioxinyl) 또는 1,3-벤조다이옥솔일(1,3-benzodioxolyl)로부터 선택되는 바이사이클릭 헤테로사이클 기(bicyclic heterocycle group)를 가리키며; 상기에서 모노사이클릭 또는 바이사이클릭은 각각 선택적으로 1, 2 또는 3의 치환체로 치환되며, 상기 치환체는 각각 독립적으로 할로겐(halogen), 할로알킬(haloalkyl), 하이드록실(hydroxyl), 알킬(alkyl) 또는 알콕실(alkoxyl)로부터 선택되며;
용어 "할로겐"은 플루오로(F), 클로로(Cl), 브로모(Br) 또는 아이오도(I)로부터 선택된 치환체를 가리키며;
용어 "할로알킬"은 1-6의 탄소원자를 가지는 직쇄 또는 분지쇄의 포화 탄화수소기 또는 3-6의 탄소원자를 가지는 사이클릭 포화 탄화 수소기 또는 1 - 6의 탄소원자를 가지는 직쇄 또는 분지쇄의 포화 탄화수소 기가 결합된 3 - 6의 탄소원자를 가지는 사이클릭 포화 탄화수소 기를 가리키며; 상기에서 하나 이상의 탄소 원자가 하나 이상의 할로겐에 의해 치환된다.
바람직한 실시양태에서,
R1, R2 및 R3 각각은 독립적으로 H, 알킬 (alkyl), 시아노(cyano), 할로겐(halogen), 할로알킬(haloalkyl), 하이드록실(hydroxyl), 티올(thiol), 알콕 실(alkoxyl), 알킬티올(alkylthiol), 알콕실알킬(alkoxylalkyl), 아르알킬(aralkyl) 또는 아릴(aryl)을 나타내며;
X 및 Y 각각은 독립적으로 N 원자 또는 CH 기를 나타내며, 상기에서 CH 기는 선택적으로 R 4에 의해 치환될 수 있으며, R4 는 H, 알킬(alkyl), 시아노(cyano), 할로겐(halogen), 할로알킬(haloalkyl), 하이드록실(hydroxyl), 티올(thiol), 알콕실(alkoxyl), 알킬티올(alkylthiol), 알콕실알킬(alkoxylalkyl), 아르알킬(aralkyl) 또는 아릴(aryl)일 수 있고;
Z 및 M는 각각 독립적으로 NH, O, S 또는 CH 기를 나타내며 Z와 M 중 하나가 NH, O 또는 S이고, 상기에서 CH 또는 NH 기는 각각 선택적 및 독립적으로 R5에 의해 치환될 수 있으며, R5는 H, 알킬(alkyl), 시아노(cyano), 할로겐(halogen), 할로알킬(haloalkyl), 하이드록실(hydroxyl), 티올(thiol), 알콕실(alkoxyl), 알킬티올(alkylthiol), 알콕실알킬(alkoxylalkyl), 아르알킬(aralkyl) 또는 아릴(aryl)일 수 있고;
A 1 은 독립적으로 NH, O, S 또는 알킬렌 기를 나타내며, 상기에서 NH 또는 알킬렌 기는 각각 선택적 및 독립적으로 R6에 의해 치환될 수 있으며, R6 은 H, 알킬(alkyl), 시아노 (cyano), 할로겐(halogen), 할로알킬(haloalkyl), 하이드록실(hydroxyl), 티올(thiol), 알콕실(alkoxyl), 알킬티올(alkylthiol), 알콕실알킬(alkoxylalkyl), 아르알킬(aralkyl) 또는 아릴(aryl)일 수 있고;
A 2 는 독립적으로 알킬렌(alkylene), C(O)NH, C(O), NHC(O), 알킬렌-C(O), C(O)-알킬렌, 알킬렌-C(O)-알킬렌 또는 NHC(O)NH를 나타내며, 상기에서 위 기들은 각각 선택적 및 독립적으로 R7에 의해 치환될 수 있으며, R7 은 H, 알킬(alkyl), 시아노(cyano), 할로겐(halogen), 할로알킬(haloalkyl), 하이드록실(hydroxyl), 티올(thiol), 알콕실(alkoxyl), 알킬티올(alkylthiol), 알콕실알킬(alko xylalkyl), 아르알킬(aralkyl) 또는 아릴(aryl)일 수 있고;
Q1 은 아릴(aryl) 또는 Het로부터 선택되며, 상기에서 아릴 또는 Het는 각각 선택적 및 독립적으로 하나 이상의 R8에 의해 치환될 수 있으며, R8은 H, 알킬(alkyl), 시아노(cyano), 할로겐(halogen), 할로알킬(haloalkyl), 하이드록실(hydroxyl), 티올(thiol), 알콕실(alkoxyl), 알킬티올(alkylthiol), 알콕실알킬(alkoxylalkyl), 아르알킬(aralkyl), 또는 아릴(aryl)일 수 있고;
Q2 는 아릴(aryl) 또는 Het로부터 선택되며, 상기에서 아릴 또는 Het는 각각 선택적 및 독립적으로 하나 이상의 R9 에 의해 치환될 수 있으며, R9는 H, 알킬(alkyl), 시아노(cyano), 할로겐(halogen), 할로알킬(haloalkyl), 하이드록실(hydroxyl), 티올(thiol), 알콕실(alkoxyl), 알킬티올(alkylthiol), 알콕실알킬(alkoxylalkyl), 아르알킬(aralkyl) 또는 아릴(aryl) 일 수 있다.
또다른 바람직한 실시양태에서,
R1, R2 및 R3 각각은 독립적으로 H, 알킬(alkyl), 시아노(cyano), 할로겐(halogen), 할로알킬(haloalkyl), 하이드록실(hydroxyl), 티올(thiol), 알콕실(alkoxyl), 알킬티올(alkylthiol) 또는 알콕실알킬(alkoxylalkyl)을 나타내며;
X 및 Y 각각은 독립적으로 N 원자 또는 CH 기를 나타내며, 상기에서 CH 기는 선택적으로 R4에 의해 치환될 수 있으며, R4 는 H, 알킬(alkyl), 시아노(cyano), 할로겐(halogen), 할로알킬(haloalkyl), 하이드록실(hydroxyl), 티올(thiol), 알콕실(alkoxyl), 알킬티올(alkylthiol) 또는 알콕실알킬(alkoxylalkyl)일 수 있고;
Z 및 M는 각각 독립적으로 NH, O, S 또는 CH 기를 나타내며 Z와 M 중 하나가 NH, O 또는 S이고, 상기에서 CH 또는 NH 기는 각각 선택적 및 독립적으로 R5에 의해 치환될 수 있으며, R5는 H, 알킬(alkyl), 시아노(cyano), 할로겐(halogen), 할로알킬(haloalkyl), 하이드록실(hydroxyl), 티올(thiol), 알콕실(alkoxyl), 알킬티올(alkylthiol) 또는 알콕실알킬(alkoxylalkyl)일 수 있고;
A1 은 독립적으로 NH, O, S 또는 알킬렌 기를 나타내며, 상기에서 NH 또는 알킬렌 기는 각각 선택적 및 독립적으로 R6에 의해 치환될 수 있으며, R6 은 H, 알킬(alkyl), 시아노(cyano), 할로겐(halogen), 할로알킬(haloalkyl), 하이드록실(hydroxyl), 티올(thiol), 알콕실(alkoxyl), 알킬티올(alkylthiol) 또는 알콕실알킬(alkoxylalkyl)일 수 있고;
A2 는 독립적으로 알킬렌(alkylene), C(O)NH, C(O), NHC(O), 알킬렌-C(O), C(O)-알킬렌, 알킬렌-C(O)-알킬렌 또는 NHC(O)NH를 나타내며, 상기에서 위 기들은 각각 선택적 및 독립적으로 R7에 의해 치환될 수 있으며, R7 은 H, 알킬(alkyl), 시아노(cyano), 할로겐(halogen), 할로알킬(haloalkyl), 하이드록실(hydroxyl), 티올(thiol), 알콕실(alkoxyl), 알킬티올(alkylthiol) 또는 알콕실알킬(alkoxylalkyl)일 수 있고;
Q1 은 아릴(aryl) 또는 Het로부터 선택되며, 상기에서 아릴 또는 Het는 각각 선택적 및 독립적으로 하나 이상의 R8에 의해 치환될 수 있으며, R8은 H, 알킬(alkyl), 시아노(cyano), 할로겐(halogen), 할로알킬(haloalkyl), 하이드록실(hydroxyl), 티올(thiol), 알콕실(alkoxyl), 알킬티올(alkylthiol) 또는 알콕실알킬(alkoxylalkyl)일 수 있고;
Q2 는 아릴(aryl) 또는 Het로부터 선택되며, 상기에서 아릴 또는 Het는 각각 선택적 및 독립적으로 하나 이상의 R9에 의해 치환될 수 있으며, R9는 H, 알킬(alkyl), 시아노(cyano), 할로겐(halogen), 할로알킬(haloalkyl), 하이드록실(hydroxyl), 티올(thiol), 알콕실(alkoxyl), 알킬티올(alkylthiol) 또는 알콕실알킬(alkoxylalkyl) 일 수 있다.
다른 바람직한 실시양태에서,
R1, R2 및 R3 각각은 독립적으로 H, 알킬(alkyl), 시아노(cyano), 할로겐(halogen), 할로알킬(haloalkyl), 하이드록실(hydroxyl), 티올(thiol), 알콕실(alkoxyl), 알킬티올(alkylthiol) 또는 알콕실알킬(alkoxylalkyl)을 나타내며;
X 및 Y 각각은 독립적으로 N 원자 또는 CH 기를 나타내며, 상기에서 CH 기는 선택적으로 R4에 의해 치환될 수 있으며, R4 는 H, 알킬(alkyl), 시아노(cyano), 할로겐(halogen), 할로알킬(haloalkyl), 하이드록실(hydroxyl), 티올(thiol), 알콕실(alkoxyl), 알킬티올(alkylthiol) 또는 알콕실알킬(alkoxylalkyl)일 수 있고;
Z 및 M는 각각 독립적으로 NH, O, S 또는 CH 기를 나타내며 Z와 M 중 하나가 NH, O 또는 S이고, 상기에서 CH 또는 NH 기는 각각 선택적 및 독립적으로 R5에 의해 치환될 수 있으며, R5는 H, 알킬(alkyl), 시아노(cyano), 할로겐(halogen), 할로알킬(haloalkyl), 하이드록실(hydroxyl), 티올(thiol), 알콕실(alkoxyl), 알킬티올(alkylthiol) 또는 알콕실알킬(alkoxylalkyl)일 수 있고;
A1 은 독립적으로 NH, O, S 또는 알킬렌 기를 나타내며, 상기에서 NH 또는 알킬렌 기는 각각 선택적 및 독립적으로 R6에 의해 치환될 수 있으며, R6 은 H, 알킬(alkyl), 시아노(cyano), 할로겐(halogen), 할로알킬(haloalkyl), 하이드록실(hydroxyl), 티올(thiol), 알콕실(alkoxyl), 알킬티올(alkylthiol) 또는 알콕실알킬(alkoxylalkyl)일 수 있고;
A2 는 독립적으로 알킬렌(alkylene), C(O)NH, C(O), NHC(O), 알킬렌-C(O), C(O)-알킬렌, 알킬렌-C(O)-알킬렌 또는 NHC(O)NH를 나타내며, 상기에서 위 기들은 각각 선택적 및 독립적으로 R7에 의해 치환될 수 있으며, R7 은 H, 알킬(alkyl), 시아노(cyano), 할로겐(halogen), 할로알킬(haloalkyl), 하이드록실(hydroxyl), 티올(thiol), 알콕실(alkoxyl), 알킬티올(alkylthiol) 또는 알콕실알킬(alkoxylalkyl)일 수 있고;
Q1 은 페닐(phenyl), 나프틸(naphthyl), 피롤일(pyrrolyl), 푸릴(furyl), 티에닐(thienyl), 피리딜(pyridyl), 피라지닐(pyrazinyl) 또는 피리미디닐(pyrimidinyl)로부터 선택되는 비치환되거나 또는 치환된 방향족 고리(aromatic ring)이고, 위 기들은 각각 선택적 및 독립적으로 하나 이상의 R8에 의해 치환될 수 있으며, R8은 H, 알킬(alkyl), 시아노(cyano), 할로겐(halogen), 할로알킬(haloalkyl), 하이드록실(hydroxyl), 티올(thiol), 알콕실(alkoxyl), 알킬티올(alkylthiol) 또는 알콕실알킬(alkoxylalkyl)일 수 있고;
Q2 는 페닐(phenyl), 나프틸(naphthyl), 피라졸일(pyrazolyl), 푸릴(furyl), 티에닐(thienyl), 피리딜(pyridyl), 피라지닐(pyrazinyl) 또는 피리미디닐(pyrimidinyl)로부터 선택되는 방향족 고리(aromatic ring); 또는 C3-C8 의 지방족 탄소의 고리(aliphatic carbonic ring); 또는 테트라하이드로피롤일(tetrahydropyrrolyl), 피페리딜(piperidyl), 몰포리닐(morpholinyl), 메틸피페라지닐(methylpiperazinyl)로부터 선택되는 지방족 헤테로 고리(aliphatic heterocyclic ring)이며; 위 기들은 각각 선택적 및 독립적으로 하나 이상의 R8에 의해 치환될 수 있으며, R8은 H, 알킬(alkyl), 시아노(cyano), 할로겐(halogen), 할로알킬(haloalkyl), 하이드록실(hydroxyl), 티올(thiol), 알콕실(alkoxyl), 알킬티올(alkylthiol) 또는 알콕실알킬(alkoxylalkyl)일 수 있다.
또한 바람직한 실시양태에서,
R1, R2 및 R3 각각은 독립적으로 H, 알킬(alkyl), 시아노(cyano), 할로겐(halogen), 할로알킬(haloalkyl), 하이드록실(hydroxyl), 티올(thiol), 알콕실(alkoxyl), 알킬티올(alkylthiol) 또는 알콕실알킬(alkoxylalkyl)을 나타내며;
X 및 Y 각각은 독립적으로 N 원자 또는 CH 기를 나타내며, 상기에서 CH 기는 선택적으로 R4에 의해 치환될 수 있으며, R4 는 H, 알킬(alkyl), 시아노(cyano), 할로겐(halogen), 할로알킬(haloalkyl), 하이드록실(hydroxyl), 티올(thiol), 알콕실(alkoxyl), 알킬티올(alkylthiol) 또는 알콕실알킬(alkoxylalkyl)일 수 있고;
Z 및 M는 각각 독립적으로 NH, O, S 또는 CH 기를 나타내며 Z와 M 중 하나가 NH, O 또는 S이고, 상기에서 CH 또는 NH 기는 각각 선택적 및 독립적으로 R5에 의해 치환될 수 있으며, R5는 H, 알킬(alkyl), 시아노(cyano), 할로겐(halogen), 할로알킬(haloalkyl), 하이드록실(hydroxyl), 티올(thiol), 알콕실(alkoxyl), 알킬티올(alkylthiol) 또는 알콕실알킬(alkoxylalkyl)일 수 있고;
A1 은 독립적으로 NH, O, S 또는 알킬렌 기를 나타내며, 상기에서 NH 또는 알킬렌 기는 각각 선택적 및 독립적으로 R6에 의해 치환될 수 있으며, R6 은 H, 알킬(alkyl), 시아노(cyano), 할로겐(halogen), 할로알킬(haloalkyl), 하이드록실(hydroxyl), 티올(thiol), 알콕실(alkoxyl), 알킬티올(alkylthiol) 또는 알콕실알킬(alkoxylalkyl)일 수 있고;
A2 는 독립적으로 알킬렌(alkylene), C(O)NH, C(O), NHC(O), 알킬렌-C(O), C(O)-알킬렌, 알킬렌-C(O)-알킬렌 또는 NHC(O)NH를 나타내며, 상기에서 위 기들은 각각 선택적 및 독립적으로 R7에 의해 치환될 수 있으며, R7 은 H, 알킬(alkyl), 시아노(cyano), 할로겐(halogen), 할로알킬(haloalkyl), 하이드록실(hydroxyl), 티올(thiol), 알콕실(alkoxyl), 알킬티올(alkylthiol) 또는 알콕실알킬(alkoxylalkyl)일 수 있고;
Q1 은 페닐(phenyl), 나프틸(naphthyl), 피롤일(pyrrolyl), 푸릴(furyl), 티에닐(thienyl), 피리딜(pyridyl), 피라지닐(pyrazinyl) 또는 피리미디닐(pyrimidinyl)로부터 선택되는 비치환되거나 또는 치환된 방향족 고리(aromatic ring)이고, 치환기는 1-2의 할로겐이거나 또는 트리플루오로메틸(trifluoromethyl)일 수 있으며;
Q2 는 페닐(phenyl), 나프틸(naphthyl), 피라졸일(pyrazolyl), 푸릴(furyl), 티에닐(thienyl), 피리딜(pyridyl), 피라지닐(pyrazinyl), 피리미디닐(pyrimidinyl)로부터 선택되는 방향족 고리(aromatic ring); 또는 C3-C8 의 지방족 탄소의 고리(aliphatic carbonic ring); 또는 테트라하이드로피롤일(tetrahydropyrrolyl), 피페리딜(piperidyl), 몰포리닐(morpholinyl), 메틸피페라지닐(methylpiperazinyl)로부터 선택되는 지방족 헤테로 고리(aliphatic heterocyclic ring)일 수 있다.
다른 바람직한 실시양태에서,
R1, R2 및 R3 각각은 독립적으로 H 또는 C1-4 알킬(C1-4 alkyl)을 나타내며;
X 및 Y 각각은 독립적으로 N 원자 또는 CH 기를 나타내고;
Z 및 M은 각각 독립적으로 NH, O, S 또는 CH 기를 나타내며 Z와 M 중 하나가 NH, O 또는 S이고;
A1 은 독립적으로 NH, O, S 또는 CH2 기를 나타내며;
A2 는 독립적으로 쇄상의 (chainlike) C1-4 알킬렌(C1-4 alkylene), C(O)NH, C(O) 또는 NHC(O)를 나타내고;
Q1 은 페닐(phenyl), 나프틸(naphthyl), 피롤일(pyrrolyl), 푸릴(furyl), 티에닐(thienyl), 피리딜(pyridyl), 피라지닐(pyrazinyl) 또는 피리미디닐(pyrimidinyl)로부터 선택되는 비치환되거나 또는 치환된 방향족 고리(aromatic ring)이고, 치환기는 1-2의 할로겐이거나 또는 트리플루오로메틸(trifluoromethyl)일 수 있으며;
Q2 는 페닐(phenyl), 나프틸(naphthyl), 피라졸일(pyrazolyl), 푸릴(furyl), 티에닐(thienyl), 피리딜(pyridyl), 피라지닐(pyrazinyl), 피리미디닐(pyrimidinyl)로부터 선택되는 방향족 고리(aromatic ring); 또는 C3-C8 의 지방족 탄소의 고리(aliphatic carbonic ring); 또는 테트라하이드로피롤일(tetrahydropyrrolyl), 피페리딜(piperidyl), 몰포리닐(morpholinyl), 메틸피페라지닐(methylpiperazinyl)로부터 선택되는 지방족 헤테로 고리(aliphatic heterocyclic ring)일 수 있다.
또한 바람직한 실시양태에서,
R1, R2 및 R3 각각은 독립적으로 H 또는 메틸을 나타내며;
A1 은 NH를 나타내고;
A2 는 CH2를 나타내며;
Q1 은 페닐을 나타내고;
Q2 는 몰포리닐 또는 메틸피페라지닐을 나타낸다.
본 발명에 있어서, 본 발명의 화합물의 약제학적으로 허용 가능한 염은 화학식 (I)의 화합물과 하기의 산에 의해 형성된 산 부가 염을 포함한다; 염산(hydrochloric acid), 브롬산(hydrobromic acid), 황산(sulfuric acid), 인산(phosphoric acid), 메탄설폰산(methanesulfonic acid), 벤젠설폰 산(benzensulfonic acid), p-톨루엔선폰 산(p-toluenesulfonicacid), 나프탈렌설폰 산(naphthalenesulfonicacid), 시트르 산(citric acid), 타르타르 산(tartaric acid), 젖산(lactic acid), 피루브 산(pyruvic acid), 아세트 산(acetic acid), 말레산(maleic acid) 또는 숙신 산(succinic acid), 푸마르 산(fumaric acid), 살리실산(salicylic acid), 페닐 아세트 산(phenyl acetic acid), 아미그달린 산(amygdalic acid). 또한 무기 염기의 산염은 예를 들면, 알칼리 금속 양이온(alkaline metal cation), 알칼리 토금속 양이온(alkaline earth metal cation) 또는 암모늄 양이온(ammonium cation)을 함유하는 염을 포함한다. 황이 존재하고 및 주변의 원자 또는 기의 성질이 허용 가능할 때, 그것은 -S-, -S(O)- 또는 -S(O)2-로 존재할 수 있다.
식 (I)의 화합물에서, 하기의 화합물이 바람직하다:
4-(4-티에노[2,3-d]피리미디닐아미노)-N-(4-((4-메틸-1-피페라지닐)메틸)페닐)-1H-3-피라졸카복스아마이드 (I-1) (4-(4-thieno[2,3-d]pyrimidinylamino)-N-(4-((4-methyl-1-piperazinyl)methyl)phenyl)-1H-3-pyrazolecarboxamide (I-1))
4-(4-티에노[2,3-d]피리미디닐아미노)-N-(4-((4-몰포리닐)메틸)페닐)-1H-3-피라졸카복스아마이드 (I-2) (4-(4-thieno[2,3-d]pyrimidinylamino)-N-(4-((4-morpholinyl)methyl)phenyl)-1H-3-pyrazolecarboxamide (I-2))
4-(4-(6-메틸티에노[2,3-d]피리미디닐)아미노)-N-(4-((4-메틸-1-피페라지닐)메틸)페닐)-1H-3-피라졸카복스아마이드 (I-3) (4-(4-(6-methylthieno[2,3-d]pyrimidinyl)amino)-N-(4-((4-methyl-1-piperazinyl)methyl)phenyl)-1H-3-pyrazolecarboxamide (I-3))
4-(4-(6-메틸티에노[2,3-d]피리미디닐)아미노)-N-(4-((4-몰포리닐)메틸)페닐)-1H-3-피라졸카복스아마이드 (I-4) (4-(4-(6-methylthieno[2,3-d]pyrimidinyl)amino)-N-(4-((4-morpholinyl)methyl)phenyl)-1H-3-pyrazolecarboxamide (I-4))
4-(4-(5-메틸티에노[2,3-d]피리미디닐)아미노)-N-(4-((4-메틸-1-피페라지닐)메틸)페닐)-1H-3-피라졸카복스아마이드 (I-5) (4-(4-(5-methylthieno[2,3-d]pyrimidinyl)amino)-N-(4-((4-methyl-1-piperazinyl)methyl)phenyl)-1H-3-pyrazolecarboxamide (I-5))
4-(4-(5-메틸티에노[2,3-d]피리미디닐)아미노)-N-(4-((4-몰포리닐)메틸)페닐)-1H-3-피라졸카복스아마이드 (I-6) (4-(4-(5-methylthieno[2,3-d]pyrimidinyl)amino)-N-(4-((4-morpholinyl)methyl)phenyl)-1H-3-pyrazolecarboxamide (I-6))
4-(4-(5,6-다이메틸티에노[2,3-d]피리미디닐)아미노)-N-(4-((4-메틸-1-피페라지닐)메틸)페닐)-1H-3-피라졸카복스아마이드 (I-7) (4-(4-(5,6-dimethylthieno[2,3-d]pyrimidinyl)amino)-N-(4-((4-methyl-1-piperazinyl)methyl)phenyl)-1H-3-pyrazolecarboxamide (I-7))
4-(4-(5,6-다이메틸티에노[2,3-d]피리미디닐)아미노)-N-(4-((4-몰포리닐)메틸)페닐)-1H-3-피라졸카복스아마이드 (I-8) (4-(4-(5,6-dimethylthieno[2,3-d]pyrimidinyl)amino)-N-(4-((4-morpholinyl)methyl)phenyl)-1H-3-pyrazolecarboxamide (I-8))
4-(4-티에노[3,2-d]피리미디닐아미노)-N-(4-((4-메틸-1-피페라지닐)메틸)페닐)-1H-3-피라졸카복스아마이드(I-9) (4-(4-thieno[3,2-d]pyrimidinylamino)-N-(4-((4-methyl-1-piperazinyl)methyl)phenyl)-1H-3-pyrazolecarboxamide (I-9))
4-(4-티에노[3,2-d]피리미디닐아미노)-N-(4-((4-몰포리닐)메틸)페닐)-1H-3-피라졸카복스아마이드 (I-10) (4-(4-thieno[3,2-d]pyrimidinylamino)-N-(4-((4-morpholinyl)methyl)phenyl)-1H-3-pyrazolecarboxamide (I-10))
4-(4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미디닐)아미노)-N-(4-((4-메틸-1-피페라지닐)메틸)페닐)-1H-3-피라졸카복스아마이드 (I-11) (4-(4-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidinyl)amino)-N-(4-((4-methyl-1-piperazinyl)methyl)phenyl)-1H-3-pyrazolecarboxamide (I-11))
4-(4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미디닐)아미노)-N-(4-((4-몰포리닐)메틸)페닐)-1H-3-피라졸카복스아마이드 (I-12) (4-(4-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidinyl)amino)-N-(4-((4-morpholinyl)methyl)phenyl)-1H-3-pyrazolecarboxamide (I-12))
4-(4-(6-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미디닐)아미노)-N-(4-((4-메틸-1-피페라지닐)메틸)페닐)-1H-3-피라졸카복스아마이드 (I-13) (4-(4-(6-methyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidinyl)amino)-N-(4-((4-methyl-1-piperazinyl)methyl)phenyl)-1H-3-pyrazolecarboxamide (I-13))
4-(4-(6-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미디닐)아미노)-N-(4-((4-몰포리닐)메틸)페닐)-1H-3-피라졸카복스아마이드 (I-14) (4-(4-(6-methyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidinyl)amino)-N-(4-((4-morpholinyl)methyl)phenyl)-1H-3-pyrazolecarboxamide (I-14))
4-(4-(5-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미디닐)아미노)-N-(4-((4-메틸-1-피페라지닐)메틸)페닐)-1H-3-피라졸카복스아마이드 (I-15) (4-(4-(5-methyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidinyl)amino)-N-(4-((4-methyl-1-piperazinyl)methyl)phenyl)-1H-3-pyrazolecarboxamide (I-15))
4-(4-(5-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미디닐)아미노)-N-(4-((4-몰포리닐)메틸)페닐)-1H-3-피라졸카복스아마이드 (I-16) (4-(4-(5-methyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidinyl)amino)-N-(4-((4-morpholinyl)methyl)phenyl)-1H-3-pyrazolecarboxamide (I-16))
4-(4-(5H-피롤로[3,2-d]피리미디닐)아미노)-N-(4-((4-메틸-1-피페라지닐)메틸)페닐)-1H-3-피라졸카복스아마이드 (I-17) (4-(4-(5H-pyrrolo[3,2-d]pyrimidinyl)amino)-N-(4-((4-methyl-1-piperazinyl)methyl)phenyl)-1H-3-pyrazolecarboxamide (I-17))
4-(4-(5H-피롤로[3,2-d]피리미디닐)아미노)-N-(4-((4-몰포리닐)메틸)페닐)-1H-3-피라졸카복스아마이드 (I-18) (4-(4-(5H-pyrrolo[3,2-d]pyrimidinyl)amino)-N-(4-((4-morpholinyl)methyl)phenyl)-1H-3-pyrazolecarboxamide (I-18))
4-(4-(6-메틸-5H-피롤로[3,2-d]피리미디닐)아미노)-N-(4-((4-메틸-1-피페라지닐)메틸)페닐)-1H-3-피라졸카복스아마이드 (I-19) (4-(4-(6-methyl-5H-pyrrolo[3,2-d]pyrimidinyl)amino)-N-(4-((4-methyl-1-piperazinyl)methyl)phenyl)-1H-3-pyrazolecarboxamide (I-19))
4-(4-(6-메틸-5H-피롤로[3,2-d]피리미디닐)아미노)-N-(4-((4-몰포리닐)메틸)페닐)-1H-3-피라졸카복스아마이드 (I-20) (4-(4-(6-methyl-5H-pyrrolo[3,2-d]pyrimidinyl)amino)-N-(4-((4-morpholinyl)methyl)phenyl)-1H-3-pyrazolecarboxamide (I-20))
4-(4-푸로[2,3-d]피리미디닐아미노)-N-(4-((4-메틸-1-피페라지닐)메틸)페닐)-1H-3-피라졸카복스아마이드 (I-21) (4-(4-furo[2,3-d]pyrimidinylamino)-N-(4-((4-methyl-1-piperazinyl)methyl)phenyl)-1H-3-pyrazolecarboxamide (I-21))
4-(4-푸로[2,3-d]피리미디닐아미노)-N-(4-((4-몰포리닐)메틸)페닐)-1H-3-피라졸카복스아마이드 (I-22) (4-(4-furo[2,3-d]pyrimidinylamino)-N-(4-((4-morpholinyl)methyl)phenyl)-1H-3-pyrazolecarboxamide (I-22))
4-(4-푸로[3,2-d]피리미디닐아미노)-N-(4-((4-메틸-1-피페라지닐)메틸)페닐)-1H-3-피라졸카복스아마이드 (I-23) (4-(4-furo[3,2-d]pyrimidinylamino)-N-(4-((4-methyl-1-piperazinyl)methyl)phenyl)-1H-3-pyrazolecarboxamide (I-23))
4-(4-푸로[3,2-d]피리미디닐아미노)-N-(4-((4-몰포리닐)메틸)페닐)-1H-3-피라졸카복스아마이드 (I-24) (4-(4-furo[3,2-d]pyrimidinylamino)-N-(4-((4-morpholinyl)methyl)phenyl)-1H-3-pyrazolecarboxamide (I-24))
4-(4-티에노[3,2-c]피리딜아미노)-N-(4-((4-메틸-1-피페라지닐)메틸)페닐)-1H-3-피라졸카복스아마이드 (I-25) (4-(4-thieno[3,2-c]pyridylamino)-N-(4-((4-methyl-1-piperazinyl)methyl)phenyl)-1H-3-pyrazolecarboxamide (I-25))
4-(4-티에노[3,2-c]피리딜아미노)-N-(4-((4-몰포리닐)메틸)페닐)-1H-3-피라졸카복스아마이드 (I-26) (4-(4-thieno[3,2-c]pyridylamino)-N-(4-((4-morpholinyl)methyl)phenyl)-1H-3-pyrazolecarboxamide (I-26))
4-(4-(2-메틸티에노[3,2-c]피리딜)아미노)-N-(4-((4-메틸-1-피페라지닐)메틸)페닐)-1H-3-피라졸카복스아마이드 (I-27) (4-(4-(2-methylthieno[3,2-c]pyridyl)amino)-N-(4-((4-methyl-1-piperazinyl)methyl)phenyl)-1H-3-pyrazolecarboxamide (I-27))
4-(4-(2-메틸티에노[3,2-c]피리딜)아미노)-N-(4-((4-몰포리닐)메틸)페닐)-1H-3-피라졸카복스아마이드 (I-28) (4-(4-(2-methylthieno[3,2-c]pyridyl)amino)-N-(4-((4-morpholinyl)methyl)phenyl)-1H-3-pyrazolecarboxamide (I-28))
4-(7-티에노[2,3-c]피리딜아미노)-N-(4-((4-메틸-1-피페라지닐)메틸)페닐)-1H-3-피라졸카복스아마이드 (I-29) (4-(7-thieno[2,3-c]pyridylamino)-N-(4-((4-methyl-1-piperazinyl)methyl)phenyl)-1H-3-pyrazolecarboxamide (I-29))
4-(7-티에노[2,3-c]피리딜아미노)-N-(4-((4-몰포리닐)메틸)페닐)-1H-3-피라졸카복스아마이드 (I-30) (4-(7-thieno[2,3-c]pyridylamino)-N-(4-((4-morpholinyl)methyl)phenyl)-1H-3-pyrazolecarboxamide (I-30))
4-(7-(3-메틸티에노[2,3-c]피리딜)아미노)-N-(4-((4-메틸-1-피페라지닐)메틸)페닐)-1H-3-피라졸카복스아마이드 (I-31) (4-(7-(3-methylthieno[2,3-c]pyridyl)amino)-N-(4-((4-methyl-1-piperazinyl)methyl)phenyl)-1H-3-pyrazolecarboxamide (I-31))
4-(7-(3-메틸티에노[2,3-c]피리딜)아미노)-N-(4-((4-몰포리닐)메틸)페닐)-1H-3-피라졸카복스아마이드 (I-32) (4-(7-(3-methylthieno[2,3-c]pyridyl)amino)-N-(4-((4-morpholinyl)methyl)phenyl)-1H-3-pyrazolecarboxamide (I-32))
4-(4-푸로[3,2-c]피리딜아미노)-N-(4-((4-메틸-1-피페라지닐)메틸)페닐)-1H-3-피라졸카복스아마이드 (I-33) (4-(4-furo[3,2-c]pyridylamino)-N-(4-((4-methyl-1-piperazinyl)methyl)phenyl)-1H-3-pyrazolecarboxamide (I-33))
4-(4-푸로[3,2-c]피리딜아미노)-N-(4-((4-몰포리닐)메틸)페닐)-1H-3-피라졸카복스아마이드 (I-34) (4-(4-furo[3,2-c]pyridylamino)-N-(4-((4-morpholinyl)methyl)phenyl)-1H-3-pyrazolecarboxamide (I-34))
4-(4-(2-메틸푸로[3,2-c]피리딜)아미노)-N-(4-((4-메틸-1-피페라지닐)메틸)페닐)-1H-3-피라졸카복스아마이드 (I-35) (4-(4-(2-methylfuro[3,2-c]pyridyl)amino)-N-(4-((4-methyl-1-piperazinyl)methyl)phenyl)-1H-3-pyrazolecarboxamide (I-35))
4-(4-(2-메틸푸로[3,2-c]피리딜)아미노)-N-(4-((4-몰포리닐)메틸)페닐)-1H-3-피라졸카복스아마이드 (I-36) (4-(4-(2-methylfuro[3,2-c]pyridyl)amino)-N-(4-((4-morpholinyl)methyl)phenyl)-1H-3-pyrazolecarboxamide (I-36))
4-(7-푸로[2,3-c]피리딜아미노)-N-(4-((4-메틸-1-피페라지닐)메틸)페닐)-1H-3-피라졸카복스아마이드 (I-37) (4-(7-furo[2,3-c]pyridylamino)-N-(4-((4-methyl-1-piperazinyl)methyl)phenyl)-1H-3-pyrazolecarboxamide (I-37))
4-(7-푸로[2,3-c]피리딜아미노)-N-(4-((4-몰포리닐)메틸)페닐)-1H-3-피라졸카복스아마이드 (I-38) (4-(7-furo[2,3-c]pyridylamino)-N-(4-((4-morpholinyl)methyl)phenyl)-1H-3-pyrazolecarboxamide (I-38))
4-(7-푸로[3,2-b]피리딜아미노)-N-(4-((4-메틸-1-피페라지닐)메틸)페닐)-1H-3-피라졸카복스아마이드 (I-39) (4-(7-furo[3,2-b]pyridylamino)-N-(4-((4-methyl-1-piperazinyl)methyl)phenyl)-1H-3-pyrazolecarboxamide (I-39))
4-(7-푸로[3,2-b]피리딜아미노)-N-(4-((4-몰포리닐)메틸)페닐)-1H-3-피라졸카복스아마이드 (I-40) (4-(7-furo[3,2-b]pyridylamino)-N-(4-((4-morpholinyl)methyl)phenyl)-1H-3-pyrazolecarboxamide (I-40))
4-(4-푸로[2,3-b]피리딜아미노)-N-(4-((4-메틸-1-피페라지닐)메틸)페닐)-1H-3-피라졸카복스아마이드 (I-41) (4-(4-furo[2,3-b]pyridylamino)-N-(4-((4-methyl-1-piperazinyl)methyl)phenyl)-1H-3-pyrazolecarboxamide (I-41))
4-(4-푸로[2,3-b]피리딜아미노)-N-(4-((4-몰포리닐)메틸)페닐)-1H-3-피라졸카복스아마이드 (I-42) (4-(4-furo[2,3-b]pyridylamino)-N-(4-((4-morpholinyl)methyl)phenyl)-1H-3-pyrazolecarboxamide (I-42))
4-(7-(1H-피롤로[2,3-c]피리딜)아미노)-N-(4-((4-메틸-1-피페라지닐)메틸)페닐)-1H-3-피라졸카복스아마이드 (I-43) (4-(7-(1H-pyrrolo[2,3-c]pyridyl)amino)-N-(4-((4-methyl-1-piperazinyl)methyl)phenyl)-1H-3-pyrazolecarboxamide (I-43))
4-(7-(1H-피롤로[2,3-c]피리딜)아미노)-N-(4-((4-몰포리닐)메틸)페닐)-1H-3-피라졸카복스아마이드 (I-44) (4-(7-(1H-pyrrolo[2,3-c]pyridyl)amino)-N-(4-((4-morpholinyl)methyl)phenyl)-1H-3-pyrazolecarboxamide (I-44))
4-(7-(2-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딜)아미노)-N-(4-((4-메틸-1-피페라지닐)메틸)페닐)-1H-3-피라졸카복스아마이드 (I-45) (4-(7-(2-methyl-1H-pyrrolo[2,3-c]pyridyl)amino)-N-(4-((4-methyl-1-piperazinyl)methyl)phenyl)-1H-3-pyrazolecarboxamide (I-45))
4-(7-(2-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딜)아미노)-N-(4-((4-몰포리닐)메틸)페닐)-1H-3-피라졸카복스아마이드 (I-46) (4-(7-(2-methyl-1H-pyrrolo[2,3-c]pyridyl)amino)-N-(4-((4-morpholinyl)methyl)phenyl)-1H-3-pyrazolecarboxamide (I-46))
4-(4-(2-메틸티에노[3,2-d]피리미딘)일아미노)-N-(4-((4-메틸-1-피페라지닐)메틸)페닐)-1H-3-피라졸카복스아마이드 (I-47) (4-(4-(2-methylthieno[3,2-d]pyrimidine)ylamino)-N-(4-((4-methyl-1-piperazinyl)methyl)phenyl)-1H-3-pyrazolecarboxamide (I-47))
4-(4-(2-메틸티에노[3,2-d]피리미딘)일아미노)-N-(4-((4-몰포리닐)메틸)페닐)-1H-3-피라졸카복스아마이드 (I-48) (4-(4-(2-methylthieno[3,2-d]pyrimidine)ylamino)-N-(4-((4-morpholinyl)methyl)phenyl)-1H-3-pyrazolecarboxamide (I-48))
본 발명의 화합물들은 하기 방법들에 따라 제조될 수 있다:
반응식 1
Figure 112015077455334-pct00002
반응식 2
Figure 112015077455334-pct00003
반응식 3
Figure 112015077455334-pct00004
반응식 4
Figure 112015077455334-pct00005
본 발명의 화합물들은, 치환기의 선택 및 위치에 따라 상응하는 출발물질을 사용하여, 위의 방법 또는 유사한 방법으로 제조될 수 있다.
화학식 (I)의 화합물에서, 피라졸 고리는 아래 2개의 토토머 형태 A 및 B로 존재할 수 있다.
Figure 112015077455334-pct00006
토토머 형태의 다른 예들로서, 예를 들어 케토-, 엔올- 및 엔올레이트-형태를 포함하고, 예를 들어 아래의 토토머 쌍을 포함한다: 케토-엔올(아래 도시된 바와 같은), 이민/엔아민, 아마이드/이미노 알콜, 아미딘/아미딘, 니트로소/옥심, 싸이오케톤/엔싸이올 및 니트로/아시-니트로.
화학식 (I)의 화합물들 및 그들의 하위 집단들은 CMGC 계 키나아제, 특히 사이클린 의존성 키나아제, 글리코겐 신타아제 키나아제(GSKs), 미토겐-활성화 단백질 키나아제(MAPK) 및 CDK-유사 키나아제(CLK) 로부터 선택된 것들의 억제제이다. 바람직한 화합물들은 하나 이상의 사이클린 의존성 키나아제, 글리코겐 신타아제 키나아제(GSK) 및 미토겐-활성화 단백질 키나아제(MAPK)를 억제할 수 있고, 상기 키나아제는 CDK1, CDK2, CDK3, CDK4, CDK5, CDK6, CDK7, CDK9, GSK3, CHK2, ERK7, FGFR, VEGFR, JAK, JNK, KDR, PDGFR, C-SCR, 오로라(Aurora) 및 FLT3 로부터 선택된다.
본 발명의 화합물들은 TK 계 키나아제의 억제제, 특히 수용체 티로신 키나아제 계(특히, 상피세포 성장인자 수용체(EGFR), 혈소판 유래 성장인자 수용체(PDGFR), 신경 성장인자 수용체(NGFR), 섬유아세포 성장인자 수용체(FGFR), 간세포 성장인자 수용체(HGFR), 혈관내피 성장인자 수용체(VGFR) 계)의 억제제 및 비-수용체 티로신 키나아제 계(SRC, ABL, JAK, ACK, CSK, FAK, FES, FRK, TEC, SYK 등과 같은 10 개의 계들을 포함)의 억제제로 사용될 수 있다. 상기 화합물들은 CMGC 계 및 TK 계 키나아제들의 활성을 조절하거나 억제할 수 있고, 이에 따라 세포 증식, 분화 및 관련된 신호 전달 이상을 막거나 회복하기 위한 수단을 제공하는데 유용할 것으로 기대된다. 따라서, 상기 화합물들은 암과 같은 증식성 장애를 치료하거나 예방하는데 유용할 것으로 예상된다. 또한, 본 발명의 화합물들은 염증, 바이러스 감염, 제2형 당뇨병 또는 비-인슐린 의존성 당뇨병, 자가면역 질환, 두부 외상, 뇌졸중, 간질, 신경계 질환(알츠하이머병과 같은), 운동뉴런 질환과 같은 질환들을 치료하는데 유용할 것으로 예상된다.
본 발명의 화합물들은 GSK3 억제제로서도 사용될 수 있다. CDK 키나아제 및 글리코겐 신타아제 키나아제를 조절하거나 억제하는 그것들의 활성에 따라, 그것들은 세포의 비정상적인 분화를 막거나 회복하는 수단을 제공하는데 유용할 것으로 기대된다. 따라서, 상기 화합물들은 암과 같은 증식성 장애를 치료하거나 예방하는데 유용할 것으로 예상된다. 또한, 본 발명의 화합물들은 바이러스 감염, 제2형 당뇨병 또는 비-인슐린 의존성 당뇨병, 자가면역 질환, 두부 외상, 뇌졸중, 간질, 신경퇴행성 질환(알츠하이머병과 같은), 운동뉴런 질환, 진행성 핵상 마비, 피질기저 퇴행 및 피크병과 같은 질환들을 치료하는데 유용할 것으로 예상된다. 본 발명의 화합물들이 유용할 것으로 예상되는 질병 상태 및 질환의 하나의 하위 군은 바이러스 감염, 자가면역 질환 및 신경퇴행성 질환을 포함한다. 억제될 수 있는 암들의 예로 암종, 예를 들어 방광암, 유방암, 대장암(예컨대, 직장암), 폐암을 포함하나, 이에 제한되지 않는다. GSK-3b는 글리코겐 신타아제, p27 등과 같은 단백질 인자들을 조절하고 전통적인 세포간 신호 경로에 참여함으로써 암 세포의 증식 및 세포자멸을 조절할 수 있고, 모노아민 신경수용체의 조절에 참여함으로써 신경심리 질환의 발병에 중요한 역할을 할 수 있으며, 다른 인자 및 경로에 의하여 신경퇴행성 질환의 발생을 조정할 수 있다. 따라서, 다양한 질환들의 치료에서 유망한 억제 표적이 된다.
본 발명은 세포 또는 대상체의 FLT3의 활성을 억제하거나 FLT3 키나아제의 활성 또는 발현과 관련된 질환을 치료하기 위한 본 발명의 화합물들의 용도를 포함한다. 억제될 수 있는 암의 예로, 암종, 예를 들어 방광암, 유방암, 대장암(예컨대, 대장 선암 및 대장 선종과 같은 직장암), 신장암, 표피암, 간암, 폐암(예컨대, 선암, 소세포폐암, 비소세포폐암), 식도암, 담낭암, 난소암, 췌장암(예컨대, 외분비 췌장암), 위암, 자궁경부암, 갑상선암, 전립선암, 또는 피부암(예컨대, 편평상피암); 림프 계열 조혈 종양(예컨대, 백혈병, 급성 림프구성 백혈병, B-세포 림프종, T-세포 림프종, 호지킨 림프종, 비-호지킨 림프종, 모발세포 림프종, 버킷 림프종); 골수 계열 조혈 종양(예컨대, 급성 또는 만성 골수성 백혈병, 골수이형성 증후군 또는 전골수성 백혈병); 갑상선 여포암; 간엽 기원 종양(예컨대, 섬유육종 또는 횡문근육종); 중추 또는 말초신경계 종양(예컨대, 성상세포종, 신경모세포종, 신경교종 또는 신경초종); 흑색종; 정상피종; 기형암종; 골육종; 색소성 건피증; 각화극세포종; 갑상성 여포암; 카포시 육종. B-세포 림프종 및 만성 림프구성 백혈병을 포함하나, 이에 제한되지 않는다.
CMGC 및 TK 계 키나아제의 억제제로서의 본 발명의 화합물들의 용도는 하기 실시예에서의 절차로 결정될 수 있고, 상기 화합물들의 활성 수준은 IC50 값으로 결정될 수 있다.
약리학적 시험 및 결과는 아래와 같이 요약된다.
(1) 표적 화합물의 CDK2 에 대한 억제 활성 분석
형광 공명에너지 전이(FRET)로 CDK2/A 에 대한 합성 화합물들의 억제 활성을 결정하고, 양성 대조약과 비교하여 보다 우수한 활성을 갖는 화합물들을 스크리닝한다. CDK2/A 는 키트의 형태로 구입하거나 정제를 통하여 얻을 수 있다.
절차: 키나아제 희석액으로 CDK2/A 를 적당한 농도로 희석한다. 상기 키나아제 반응 혼합물은 CDK2/A, 펩타이드 기질, HEPES(pH 7.5), BRIJ-35, MgCl2 및 EDTA를 포함한다. CDK2 포스포-펩타이드 기질을 100% 인산화의 대조군으로 사용하고, ATP-free 를 0% 인산화의 대조군으로 사용한다. 1 시간 후, 희석시킨 개발 시약 A를 상기 반응 시스템에 가한다. 그 후, 1 시간 동안 반응을 수행하고 난 뒤, 중단 시약으로 반응을 중단시킨다. 여기 파장은 400 nm이고, 445 nm(쿠마린) 및 520 nm(플루오레세인)에서 형광 강도를 탐지한다. 화학식에 따라 시험 화합물들의 억제를 계산한다.
(2) 표적 화합물의 오로라 A(Aurora A) 에 대한 억제 활성 분석
형광 공명에너지 전이(FRET)로 오로라 A 에 대한 합성 화합물들의 억제 활성을 결정하고, 양성 대조약과 비교하여 보다 우수한 활성을 갖는 화합물들을 스크리닝한다. 오로라 A 는 키트의 형태로 구입하거나 정제를 통하여 얻을 수 있다.
절차: 키나아제 희석액으로 오로라 A 를 적당한 농도로 희석한다. 상기 키나아제 반응 혼합물은 오로라 A, 펩타이드 기질, HEPES(pH 7.5), BRIJ-35, MgCl2 및 EDTA를 포함한다. 오로라 A 포스포-펩타이드 기질을 100% 인산화의 대조군으로 사용하고, ATP-free 를 0% 인산화의 대조군으로 사용한다. 1 시간 후, 희석시킨 개발 시약 A를 상기 반응 시스템에 가한다. 그 후, 1 시간 동안 반응을 수행하고 난 뒤, 중단 시약으로 반응을 중단시킨다. 여기 파장은 400 nm이고, 445 nm(쿠마린) 및 520 nm(플루오레세인)에서 형광 강도를 탐지한다. 화학식에 따라 시험 화합물들의 억제를 계산한다.
(3) CDK2, 오로라 A 키나아제 억제의 결과
Figure 112015077455334-pct00007
(4) 시험 화합물들의 다중-표적 스크리닝
상기 실험은 표준 방사성 동위원소 표지 키나아제 방법을 통하여 RCB로 제공되는 키나아제 스크린용 핫스팟(HotSpt) 플랫폼에 기반한다. 상기 키나아제(바실리폼 바이러스 발현 키나아제 도메인으로 복제되고, IC50이 결정되고, FastBac 바실리폼 바이러스 시스템이 바실리폼 바이러스로 사용되는), 기질 및 공정(기질+[33P]-ATP 33P-기질 + ADP)을 사용하여 시험 화합물과 342 개의 키나아제들 또는 관련 돌연변이와 연관된 질환들 간의 상호작용을 탐지한다. 상기 시스템은 인간 키나아제들에 영향을 미치는 화합물들에 대한 가장 포괄적인 고-처리량 스크리닝 시스템이다. 상기 실험에서, 10 μM ATP, [33P]ATP 및 비오틴화된 펩타이드를 사용하고, SA-플래쉬 보드를 사용하여 33P의 결합율을 측정한다. 일련의 DMSO 저장액으로 희석된 다양한 농도를 사용하였다. 상기 화합물들의 IC50 값은 다른 농도에 상응하는 데이터를 사용하여 회귀 분석으로 결정하고, 또는 단일 농도를 사용하여 억제율을 측정한다. 상기 합성 화합물들은 표준 스크리닝 절차에 따라 이중 홀에서 10 μM의 단일 투여량으로 342 개의 키나아제에 대하여 스크리닝한다. 10 번의 투여량을 4 배 희석하여 10 μM의 최초 농도에서, 스타우로스포린을 양성 대조군으로 사용한다. 10 번의 투여량을 3 배 희석하여 20 μM의 최초 농도에서, 다른 양성 대조군을 사용한다. 상기 시험된 342 개의 키나아제들은 펜실베니아의 리액션 바이올로지(Reaction Biology)로부터 제공된다. DMSO는 미국의 시그마(Sigma)로부터 구입하였다.
시험 키나아제들: ABL1(1), ABL2/ARG(2), ACK1(3), AKT1(4), AKT2(5), AKT3(6), ALK(7), ALK1/ACVRL1(8), ALK2/ACVR1(9), ALK3/BMPR1A(10), ALK4/ACVR1B(11), ALK5/TGFBR1(12), ALK6/BMPR1B(13), ARAF(14), ARK5/NUAK1(15), ASK1/MAP3K5(16), 오로라 A(17), 오로라 B(18), 오로라 C(19), AXL(20), BLK(21), BMPR2(22), BMX/ETK(23), BRAF(24), BRK(25), BRSK1(26), BRSK2(27), BTK(28), c-Kit(29), c-MER(30), c-MET(31), c-Src(32), CAMK1a(33), CAMK1b(34), CAMK1d(35), CAMK1g(36), CAMK2a(37), CAMK2b(38), CAMK2d(39), CAMK2g(40), CAMK4(41), CAMKK1(42), CAMKK2(43), CDC7/DBF4(44), CDK1/cyclin A(45), CDK1/사이클린 B(46), CDK1/사이클린 E(47), CDK16/사이클린 Y (PCTAIRE)(48), CDK2/사이클린 A(49), CDK2/사이클린 A1(50), CDK2/사이클린 E(51), CDK3/사이클린 E(52), CDK4/사이클린 D1(53), CDK4/사이클린 D3(54), CDK5/p25(55), CDK5/p35(56), CDK6/사이클린 D1(57), CDK6/사이클린 D3(58), CDK7/사이클린 H(59), CDK9/사이클린 K(60), CDK9/사이클린 T1(61), CHK1(62), CHK2(63), CK1a1(64), CK1d(65), CK1epsilon(66), CK1g1(67), CK1g2(68), CK1g3(69), CK2a(70), CK2a2(71), CLK1(72), CLK2(73), CLK3(74), CLK4(75), COT1/MAP3K8(76), CSK(77), CTK/MATK(78), DAPK1(79), DAPK2(80), DCAMKL1(81), DCAMKL2(82), DDR1(83), DDR2(84), DLK/MAP3K12(85), DMPK(86), DMPK2(87), DRAK1/STK17A(88), DYRK1/DYRK1A(89), DYRK1B(90), DYRK2(91), DYRK3(92), DYRK4(93), EGFR(94), EPHA1(95), EPHA2(96), EPHA3(97), EPHA4(98), EPHA5(99), EPHA6(100), EPHA7(101), EPHA8(102), EPHB1(103), EPHB2(104), EPHB3(105), EPHB4(106), ERBB2/HER2(107), ERBB4/HER4(108), ERK1(109), ERK2/MAPK1(110), ERK5/MAPK7(111), ERK7/MAPK15(112), FAK/PTK2(113), FER(114), FES/FPS(115), FGFR1(116), FGFR2(117), FGFR3(118), FGFR4(119), FGR(120), FLT1/VEGFR1(121), FLT3(122), FLT4/VEGFR3(123), FMS(124), FRK/PTK5(125), FYN(126), GCK/MAP4K2(127), GLK/MAP4K3(128), GRK1(129), GRK2(130), GRK3(131), GRK4(132), GRK5(133), GRK6(134), GRK7(135), GSK3a(136), GSK3b(137), Haspin(138), HCK(139), HGK/MAP4K4(140), HIPK1(141), HIPK2(142), HIPK3(143), HIPK4(144), HPK1/MAP4K1(145), IGF1R(146), IKKa/CHUK(147), IKKb/IKBKB(148), IKKe/IKBKE(149), IR(150), IRAK1(151), IRAK4(152), IRR/INSRR(153), ITK(154), JAK1(155), JAK2(156), JAK3(157), JNK1(158), JNK2(159), JNK3(160), KDR/VEGFR2(161), KHS/MAP4K5(162), LATS1(163), LATS2(164), LCK(165), LCK2/ICK(166), LIMK1(167), LIMK2(168), LKB1(169), LOK/STK10(170), LRRK2(171), LYN(172), LYN B(173), MAPKAPK2(174), MAPKAPK3(175), MAPKAPK5/PRAK(176), MARK1(177), MARK2/PAR-1Ba(178), MARK3(179), MARK4(180), MEK1(181), MEK2(182), MEK3(183), MEKK1(184), MEKK2(185), MEKK3(186), MELK(187), MINK/MINK1(188), MKK4(189), MKK6(190), MLCK/MYLK(191), MLCK2/MYLK2(192), MLK1/MAP3K9(193), MLK2/MAP3K10(194), MLK3/MAP3K11(195), MNK1(196), MNK2(197), MRCKa/CDC42BPA(198), MRCKb/CDC42BPB(199), MSK1/RPS6KA5(200), MSK2/RPS6KA4(201), MSSK1/STK23(202), MST1/STK4(203), MST2/STK3(204), MST3/STK24(205), MST4(206), MUSK(207), MYLK3(208), MYO3b(209), NEK1(210), NEK11(211), NEK2(212), NEK3(213), NEK4(214), NEK5(215), NEK6(216), NEK7(217), NEK9(218), NLK(219), OSR1/OXSR1(220), P38a/MAPK14(221), P38b/MAPK11(222), P38d/MAPK13(223), P38g(224), p70S6K/RPS6KB1(225), p70S6Kb/RPS6KB2(226), PAK1(227), PAK2(228), PAK3(229), PAK4(230), PAK5(231), PAK6(232), PASK(233), PBK/TOPK(234), PDGFRa(235), PDGFRb(236), PDK1/PDPK1(237), PHKg1(238), PHKg2(239), PIM1(240), PIM2(241), PIM3(242), PKA(243), PKAcb(244), PKAcg(245), PKCa(246), PKCb1(247), PKCb2(248), PKCd(249), PKCepsilon(250), PKCeta(251), PKCg(252), PKCiota(253), PKCmu/PRKD1(254), PKCnu/PRKD3(255), PKCtheta(256), PKCzeta(257), PKD2/PRKD2(258), PKG1a(259), PKG1b(260), PKG2/PRKG2(261), PKN1/PRK1(262), PKN2/PRK2(263), PKN3/PRK3(264), PLK1(265), PLK2(266), PLK3(267), PLK4/SAK(268), PRKX(269), PYK2(270), RAF1(271), RET(272), RIPK2(273), RIPK3(274), RIPK5(275), ROCK1(276), ROCK2(277), RON/MST1R(278), ROS/ROS1(279), RSK1(280), RSK2(281), RSK3(282), RSK4(283), SGK1(284), SGK2(285), SGK3/SGKL(286), SIK1(287), SIK2(288), SIK3(289), SLK/STK2(290), SNARK/NUAK2(291), SRMS(292), SRPK1(293), SRPK2(294), SSTK/TSSK6(295), STK16(296), STK22D/TSSK1(297), STK25/YSK1(298), STK32B/YANK2(299), STK32C/YANK3(300), STK33(301), STK38/NDR1(302), STK38L/NDR2(303), STK39/STLK3(304), SYK(305), TAK1(306), TAOK1(307), TAOK2/TAO1(308), TAOK3/JIK(309), TBK1(310), TEC(311), TESK1(312), TGFBR2(313), TIE2/TEK(314), TLK1(315), TLK2(316), TNIK(317), TNK1(318), TRKA(319), TRKB(320), TRKC(321), TSSK2(322), TSSK3/STK22C(323), TTBK1(324), TTBK2(325), TXK(326), TYK1/LTK(327), TYK2(328), TYRO3/SKY(329), ULK1(330), ULK2(331), ULK3(332), VRK1(333), VRK2(334), WEE1(335), WNK1(336), WNK2(337), WNK3(338), YES/YES1(339), ZAK/mLTK(340), ZAP70(341), ZIPK/DAPK3(342).
일부 화합물들의 결과는 도 1에 제시된다: 상기 화합물들은 거의 200 개의 키나아제들(키나아제 번호는 바깥쪽에 표시됨)에 대하여 90%를 넘는 억제 활성을 보여주고, GMGC 계에 대한 선택성을 보여준다: CDK 계 키나아제 CDK6/사이클린 D1(57), CDK6/사이클린 D3(58), CDK4/사이클린 D1(53), CDK4/사이클린 D3(54), CDK5/p35(56), GSK3b 키나아제(137)，CDK5/p25(55), CDK16/사이클린 Y PIM1(48), DAPK2(98), ERK7/MAPK15(112); 및 TK 계: KDR/VEGFR2(161), FLT1/VEGFR1(121), FLT4/VEGR3(123), FLT3(122). 상기 억제 활성은 99% 이상이다.
GMGC 계 및 TK 계 키나아제들에 대한 본 발명의 화합물들의 IC50을 검사한다. 최초 농도는 1 μM이다. 계열 희석(series dilution)은 100% DMSO 용액에서, 각각의 화합물에 대하여 3 배로 10 개의 지점에서 제조된다. 상기 반응 혼합물은 20 μM ATP, 키나아제 및 기질 비오틴화된 펩타이드를 포함한다. 정량적이고, 정확하며, 민감한 33P 표지된 동위원소 표지 탐지 방법을 사용하여, 히트(hit)를 스크리닝한다. % trl = [(시험 화합물 신호 - 양성 대조군 신호) / (음성 대조군 신호 - 양성 대조군 신호)] % 이다. 음성 대조군 = DMSO(100% Ctrl); 양성 대조군 = 대조 화합물(0% Ctrl). IC50 값은 힐 식(Hill equation) 및 표준 용량-반응 곡선을 사용하여 계산한다. 프리즘 그래프패드 5(Prism Graphpad 5)에 의하여 계산된 일부 IC50 결과들을 아래 표에 열거한다.
Figure 112015077455334-pct00008
상기 결과는 합성된 화합물들이 FGFR1, FGFR2, KDR/VEGFR2, FLT1/VEGFR1, FLT3, FLT4/VEGFR3와 같은 티로신 카이네이스 수용체(RTK) 과(family); 및 CDK 카이네이스, GSK3b, JAK, ERK7/MAPK15 등과 같은 CGCM 과(family)에 대하여 활성 및 선택성, 특히 CDK, GSK3β 및 FLT3에 대하여 높은 활성 및 선택성을 보여줌을 가리킨다. 상기 화합물들은 VEGFR 및 CDK에 대하여 동시에 억제 활성을 보여주며, 이는 높은 유의성을 보여준다.
(4) 표적 화합물의 인 비트로(in vitro) 항-종양 활성 검정
유방암 세포주 MDA231, 위암 세포주 MGC803, 위암 세포주 BSG823, 백혈병 세포주 K562, 유방암 세포주 MCF-7, 내성 유방암 세포주 MCF-7, 백혈병 세포주 NB4, 간암 세포주 HEPG2, 탯줄 정맥 내피세포주 HUVEC, 폐암 세포주 A549, 대장암 세포주 HCT116, 대세포(large cell) 폐암 세포주 H460, 간암 세포주 7721, 폐암 세포주 H1229 등과 같은 다양한 암 세포주에 대한 억제 활성은 MTT 방법으로 확인된다.
MTT 방법: 살아있는 세포의 미토콘드리아 내 NADP와 관련된 디하이드로게네이즈(dehydrogenase)는 외부 MTT를 불용성 푸르슴한 보라색 결정(포르마잔)으로 환원시킬 수 있는데, 여기서 상기 포르마잔은 세포 내에 침전된다. 죽은 세포는 이러한 기능을 수행하지 못한다. DMSO 또는 Triple 액체 (10% SDS-5% 이소부탄올-0.01 mol/L HCl)가 세포 중 결정을 용해시키는데 사용된다. 마이크로플레이트 리더(micro plate reader)로 570 nm에서 확인되는 OD는 살아있는 세포의 양을 간접적으로 반영할 수 있다.
과정: 대수 성장 단계에 있는 종양 세포들이 96 웰 플레이트에 놓여지고 24시간 동안 인큐베이션되고, 여기에 스크리닝을 위한 샘플이 가해진다(현탁 세포들에 대해서는, 샘플들이 직접 가해질 수 있다). 세포들은 48시간 동안 37℃에서 5% CO2로 추가 인큐베이션되고, MTT가 가해지고 그리고 세포들은 추가 4시간 동안 인큐베이션된다. 결정은 DMSO로 용해되고 관찰은 마이크로플레이트 리더 상에서 수행된다.
대장암 세포 HCT116, 간암 세포 7721 및 폐암 세포 H1229에 대한 인 비트로(in vitro) 일부 표적 화합물들의 항-종양 활성은 아래 기재된다:
Figure 112015077455334-pct00009
유방암 세포주 MDA231, 위암 세포주 MGC803, 위암 세포주 BSG823, 백혈병 세포주 K562, 유방암 세포주 MCF-7, 내성 유방암 세포주 MCF-7, 백혈병 세포주 NB4, 간암 세포주 HEPG2, 탯줄 정맥 내피세포주 HUVEC, 폐암 세포주 A549, 대장암 세포주 HCT116, 대세포(large cell) 폐암 세포주 H460에 대한 표적 화합물(Ⅰ-1)의 항-종양 활성은 아래 기재된다:
Figure 112015077455334-pct00010
약리학적 결과는 본 발명의 화합물들이 다중-카이네이스 억제 활성을 가지며, 악성 흑색종, 간암, 신강암, 급성 백혈병, 비소세포성 폐암, 전립선암, 갑상선암, 피부암, 대장암, 이자암, 난소암, 유방암, 골수이형성 증후군, 식도암, 위장관암 또는 중피종과 같은, 카이네이스 억제제와 연관된 임상 질환들의 예방 또는 치료에 사용될 수 있음을 증명한다.
약학적 제형
활성 화합물은 단독으로 또는 약학적 조성물(예를 들어, 제형)의 형태로 투여될 수 있다. 조성물은 본 발명의 적어도 하나의 활성 화합물 및 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체, 보조제, 첨가제, 희석제, 충진제, 안정제, 보존제를 포함한다. 따라서, 추가 측면에서, 본 발명은 약학적 조성물 형태의 합성 화합물 및 이의 하위-군, 예를 들어 본원에서 정의된 화학식 (Ⅰ) 및 이의 하위-군을 제공한다. 약학적 조성물은 경구, 비경구, 국부, 비강내, 눈, 귀, 직장, 질내 또는 경피 투여에 적합한 모든 형태로 될 수 있다. 조성물을 비경구 투여하고자 한다면 정맥내, 근육내, 복강내, 피하 투여용 또는 주사, 주입 또는 다른 수단의 전달에 의한 표적 기관 또는 조직으로의 직접 전달용으로 제형화될 수 있다.
일부 약학적 제형은 아래와 같이 제조된다.
1) 동결건조 제형: 본원에서 정의되 바와 같은 화학식 (Ⅰ)의 제형화된 화합물 및 이의 하위군의 분취량(aliquot)이 50 mL 바이알에 투입되고 동결건조된다. 동결건조 동안에, 조성물은 -45℃에서 일-단계 동결 프로토콜을 사용하여 동결된다. 온도는 어닐링을 위해 -10℃까지 증가되고, 동결을 위해 -45℃로 낮춰지며, 이어서 약 3400분 동안 25℃에서 첫 건조, 50℃에서 두 번째 건조가 된다. 첫 번째 및 두 번째 건조 사이의 압력은 80 millitor로 설정된다. 2) 정제 제형: 합성 화합물을 함유하는 정제 조성물(252 mg)은 50 mg의 화합물에 197 mg의 유당(BP)을 희석제로 및 3 mg의 마그네슘 스테아레이트를 활택제로 혼합하고, 공지된 방법으로 압축함으로써 정제로 제조된다. 3) 캡슐 제형: 캡슐 제형은 100 mg의 합성 화합물을 100 mg의 유당과 혼합하고 결과로 얻은 혼합물을 표준 불투명 하드 젤라틴 캡슐에 충진함으로써 제조된다. 4) 주사가능한 제형 Ⅰ: 주사 투여용 비경구 조성물은 합성 화합물(예를 들어 염 형태)을 10% 프로필렌 글리콜을 함유하는 물에 용해시켜 활성 화합물 1.5 중량%의 농도를 만듦으로써 제조될 수 있다. 용액은 멸균(sterility)을 위해 여과되고 바이알에 밀봉된다. 5) 주사가능한 제형 Ⅱ: 주사용 비경구 조성물은 합성 화합물(예를 들어 염 형태)(2 mg/ml) 및 만니톨(50 mg/ml)를 물에 용해시킴으로써 제조된다. 용액은 멸균을 위하여 여과되고 밀봉가능한 1 ml 바이알 또는 앰플에 충진된다. 6) 피하 주사 제형: 피하 투여용 조성물은 합성 화합물을 약학적 등급의 옥수수 오일과 혼합하여 5 mg/ml의 농도를 만듦으로써 제조된다. 조성물은 멸균되고 적절한 용기에 충진된다.
추가 측면에서, 본 발명은 본원에서 정의된 바와 같은 화학식 (Ⅰ)의 화합물 및 이의 하위 군의 항균제로서의 용도를 제공한다. 화합물은 동물 의약품(예를 들어, 인간과 같은 포유류의 치료) 또는 식물(예를 들어, 농업 및 원예)의 치료 또는 일반적인 항진균제로서, 예를들어 보존제 및 살균제(disinfectant)로 사용될 수 있다. 다른 측면에서, 본 발명은 본원에서 정의된 바와 같은 화학식 (Ⅰ)의 화합물 및 이의 하위군 및 농업적으로 허용가능한 희석제 또는 담체를 포함하는 농업(원예 포함) 용도를 위한 항진균 조성물을 제공한다.
예를 들어, 합성 화합물의 항진균 활성은 Candida parpsilosis, Candida tropicalis, Candida albicans -ATCC 36082 및 Cryptococcus neoformans를 포함하는 다음 프로토콜을 사용하여 확인된다. 시험 미생물은 4℃에서 Sabourahd Dextrose Agar slant 상에서 유지된다. 각 미생물의 단일 현탁액은 효모를 아미노산(Difco, Detriot, Mich.), (pH 7.0) 및 0.05 몰폴린 프로판술폰산(MOPS)과 함께 효모-질소 기반 브로스(broth)(YNB) 중 회전하는 드럼 상에서 27℃에서 하룻밤동안 성장시킴으로써 제조된다. 현탁액은 그리고나서 원심분리되고 0.85% NaCl로 두 번 세척되고, 세척된 세포 현탁액은 4초 동안 초음파 처리(Branson Sonifier, model 350, Danbury, Conn)된다. 단일 출아포자는 혈구계산기(haemocytometer)로 계산되며 0.85% NaCl의 바람직한 농도로 조정된다. 시험 화합물의 활성은 변형 브로스(broth) 극소희석 기술을 사용하여 확인된다. 시험 화합물은 1.0 mg/ml 비율로 DMSO 중에서 희석되고, MOPS (플루코나졸이 대조군으로 사용된다)과 함께 YNB 브로스(broth)(pH 7.0)에서 64 ㎍/ml로 희석되어 각 화합물의 실시 용액이 제공된다. 96-웰 플레이트를 사용함으로써 웰 1 및 3-12가 YNB 브로스로 제조되고, 화합물 용액의 10배 희석액이 웰 2-11 (농도 범위는 64-0.125 ㎍/ml)에 만들어진다. 웰 1431은 멸균 대조군 및 분광광도 검정을 위한 블랭크(blank)로서 역할을 한다. 웰 12는 성장 대조군 역할을 한다. 마이크로티트레(microtitre) 플레이트는 각 웰 2-11 (최종 접종물은 104 생물체(organisms)/ml이다) 중 10 ㎕로 접종된다. 접종된 플레이트는 35℃에서 48시간 동안 인큐베이션된다. MIC 값은 플레이트를 2분 동안 vortex-mixer (Vorte-Genie 2 Mixer, Scientific Industries, Inc., Bolemia, N.Y.)로 교반한 후, 420 nm (Automatic Microplate Reader, Dupont Instruments, Wilmington, Del)에서 흡광도를 측정함으로써 분광광도학적으로 확인하였다. MIC 종결점은 대조 웰과 비교하여 성장이 약 50% (또는 그 이상) 감소를 나타내는 가장 낮은 약물 농도로 정의된다. 탁도 검정과 관련하여, 이는 웰의 탁도가 대조군(IC50)의 <50%인 탁도에서의 가장 낮은 약물 농도로 정의된다. 최소 세포융해 농도(MCC)는 모든 웰들을 96 웰 플레이트에서 Sabourahd Dextrose Agar (SDA) 플레이트상으로 계대배양하고, 35℃에서 1-2일 동안 인큐베이팅하고 생존력을 체크함으로써 확인된다.
일부 결과는 아래 기재된 바와 같다.
Figure 112015077455334-pct00011
본 발명은 또한 식물 또는 씨앗을 상기 정의된 살균(fungicidal) 조성물의 항진균 유효량으로 치료하는 것을 포함하는 식물 또는 씨앗에서 진균감염을 치료하는 방법을 제공한다.
상기 화합물은 아세톤에 용해되고, 뒤이어 아세톤으로 연속 희석하여 바람직한 농도 범위가 얻어진다. 최종 치료 부피는 병원균에 따라 0.05% 수용성 Tween-20TM 용액 또는 0.01% TritonX-100TM의 9 부피를 가하여 얻어진다. 그리고나서 조성물은 다음 프로토콜을 사용하여 토마토 잎 마름병(blight) (Phytophthora infestans)에 대한 본 발명의 화합물의 활성을 시험하기 위해 사용된다. 토마토(Rutgers variety) 씨앗은 토양 없는 토탄(peat) 기반의 포팅(potting) 혼합물에서 묘목들이 10-20 cm 길이가 될 때까지 성장된다. 그리고 식물들에 100 ppm의 속도록 시험 화합물을 분사하여 흐르도록 한다. 24시간 후, 시험 식물들은 Phytophthora infestans의 수용성 포자낭 현탁액으로 스프레이됨으로써 접종되고,고습도 생장상(dew chamber)에서 하룻밤동안 보관된다. 식물들은 미처리 대조 식물들에서 질병이 생길 때까지 비닐하우스에 옮겨둔다.
시험 화합물들의 일부 결과가 아래에 기재된다.
Figure 112015077455334-pct00012
a ++++: >60% 병충해, +++：40-60% 병충해, ++: 15-40% 병충해, +: 0-15% 병충해,―: 병충해 없음.
발명의 상세한 설명
녹는점은 타입 b 녹는점 튜브로 결정하며, 여기서 배지는 메틸실리콘이고, 온도계는 조정하지 않는다. IR 스펙트럼은 니콜렛(Nicolet)사의 임팩트 410(Impact 410) 적외선 분광계로 결정하고, 여기서 압축은 KBr로 수행한다. 1HNMR은 지올(JEOL)사의 FX90Q 푸리에-변환(Fourier-Trasnform) NMR 분광계, 부루커(BRUKER)사의 ACE-300 NMR 분광계 및 부루커사의 AM-500 NMR 분광계(내부표준 TMS). MS는 니콜렛 2000(Nicolet 2000) 푸리에-변환 질량 분석기 및 MAT-212 질량 분석기로 결정한다. 마이크로파 반응은 CEM사의 디스크버(Discover) 단일 모드 마이크로파(single mode microwaver)로 수행한다.
실시예 1
4-메틸-1-(4-니트로벤질)피페라진 (Ⅰ-a)
p-니트로벤질 브로마이드(10 g, 46.3 mmol)과 디클로로메탄(100 mL)을 500 mL의 일구 플라스크에 첨가하고, 디클로로메탄(20 mL)중의 N-메틸피페라진(4.7 g, 47.0 mmol) 및 트리에틸아민(7.1 g, 70.3 mmol) 혼합물을 얼음 배스 하에서 천천히 적가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 환류하였다. TLC(에틸 아세테이트:페트롤리움 에테르 = 1:2)로 출발 물질의 제거를 확인하였다. 150 mL 클로로포름 및 100 mL 포화 탄산수소나트륨 용액을 반응 혼합물에 첨가하고, 실온에서 30분 동안 격렬히 교반하였다. 반응 혼합물을 클로로포름(100 ml × 3)으로 추출하였다. 유기층을 결합하고, 물과 포화 염화나트륨으로 각각 한번 세척하였다(100 ml × 1). 건조 황산마그네슘으로 건조를 수행한 후, 여과하였다. 감압 하에서 용매를 제거한 후, 8.5 g의 노란빛의 고체를 수득하였다; 수율: 78.1%. 상기 생산물은 추가적 정제 없이 이후의 반응에 사용한다.
lH-NMR[300MHz, DMSO-d6]: δ2.15 (3H, s, -CH3), 2.3-2.5 (8H, m, -CH2- ×4), 3.5 (2H, s, -CH2-), 7.5 (2H, d, J= 8.7 Hz, ArH), 8.1 (2H, d, J= 8.7 Hz, ArH).
실시예 2
4-(4-니트로벤질)몰폴린 (Ⅰ-b)
p-니트로벤질 브로마이드(10 g, 46.5 mmol)과 디클로로메탄(100 mL)을 500 mL 일구 플라스크에 첨가하고, 디클로로메탄(20 mL) 중의 몰폴린 4.1 g(47.1 mmol) 및 트리에틸아민(7.1 g, 70.3 mmol) 혼합물을 얼음 배스 하에서 천천히 적가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 환류하였다. TLC(에틸 아세테이트: 페트롤리움 에테르 = 1:2)로 출발 물질의 제거를 확인하였다. 150 mL 클로로포름 및 100 mL 포화 탄산수소나트륨 용액을 반응 혼합물에 첨가하고, 실온에서 30분 동안 격렬히 교반하였다. 반응 혼합물을 클로로포름(100 ml × 3)으로 추출하였다. 유기층을 결합하고, 물과 포화 염화나트륨으로 각각 한번 세척하였다(100 ml × 1). 건조 황산마그네슘으로 건조를 수행한 후, 여과하였다. 감압 하에서 용매를 제거한 후, 8.7 g의 노란빛의 고체(Ⅰ-b)를 수득하였다; 수율: 84.5%. 상기 생산물을 추가적 정제 없이 이후의 반응에 사용하였다.
lH-NMR[300MHz, DMSO-d6]: δ2.3 (4H, m, -NCH2-×2), 3.3-3.5 (6H, m, -OCH2-×2, -CH2-),6.9 (2H, d, J= 8.7 Hz, ArH), 7.6 (2H, d, J= 8.7 Hz, ArH).
실시예 3
4-((4-메틸-1-피페라지닐)메틸)아닐린 (Ⅰ-c)
조 Ⅰ-a (8.5 g, 36.2 mmol), 촉매 FeO(OH)/C, 2.0 g 및 95% 에탄올 (100 mL)을 500 mL 일구 플라스크에 첨가하고, 환류하였다. 반응 시스템에 25 mL 하이드라진 수화물과 20 mL 95% 에탄올의 혼합물을 천천히 적가하였다. TLC(메탄올: 클로로포름 = 1:15)로 출발 물질의 제거를 확인하였다. 반응 혼합물이 뜨거울 때, 흡인 여과를 수행하였다. 여과케이크를 뜨거운 에탄올로 2회 세척하였다(30 ml × 2). 감압 하에서 용매를 제거한 후, 백색 고체를 수득하였고, 이를 진공 하에서 건조하여 6.7 g(Ⅰ-c)를 얻었다; 수율: 90.3 %. 상기 생산물을 추가적 정제 없이 이후의 반응에 사용하였다.
lH-NMR[300MHz, DMSO-d6]: δ2.1 (3H, s, -CH3) , 2.3-2.5 (8H, m, -CH2-×4), 3.5 (2H, s,-CH2-), 4.0(2H, s, -NH2), 7.5 (2H, d, J= 8.7 Hz, ArH), 8.1 (2H, d, J= 8.7 Hz, ArH).
실시예 4
4-((4-몰폴리노)메틸)아닐린 (Ⅰ-d)
조 Ⅰ-b (8.5 g, 38.3 mmol), 촉매 FeO(OH)/C, 2.0 g 및 95% 에탄올 (100 mL)을 500 mL 일구 플라스크에 첨가하고, 환류하였다. 반응 시스템에 25 mL 하이드라진 수화물과 20 mL 95% 에탄올의 혼합물을 천천히 적가하였다. TLC(메탄올: 클로로포름 = 1:20)로 출발 물질의 제거를 확인하였다. 반응 혼합물이 뜨거울 때, 흡인 여과를 수행하였다. 여과케이크를 뜨거운 에탄올로 2회 세척하였다(30 ml × 2). 감압 하에서 용매를 제거한 후, 백색 고체를 수득하였고, 이를 진공 하에서 건조하여 6.6 g(Ⅰ-d)를 얻었다; 수율: 89.7 %. 상기 생산물을 추가적 정제 없이 이후의 반응에 사용하였다.
lH-NMR[300MHz, DMSO-d6]: δ2.3 (4H, m, -NCH2-×2), 3.2 (4H, m, -OCH2-×2), 3.5 (2H, s, -CH2-), 4.9 (2H, s, -NH2), 6.5 (2H, d, J = 8.4 Hz, ArH), 6.9 (2H, d, J = 8.4 Hz, ArH).
실시예 5
N-(4-((4-메틸-1-피페라지닐)메틸)페닐)-4-니트로-1H-3-파이라졸카르복사미드 (Ⅰ-e)
조 Ⅰ-c (7.5 g, 36.6 mmol), 4-니트로-1H-파이라졸-3-카르복시산(6.3 g, 40.1 mmol), EDC·HCl(8.4 g, 44.0 mmol), HOBT (60 g, 44.4 mmol)및 무수 DMF(100 mL)를 250 mL 둥근 바닥 플라스크에 첨가하고, 24시간 동안 실온에서 교반하였다. TLC(메탄올: 클로로포름 = 1:10)로 출발 물질의 제거를 확인하였다. 반응 혼합물을 200 mL 얼음물에 부어 대량의 노란빛의 고체 침전물을 얻고, 가만히 두고나서 흡인 여과하여 노란색 고체를 얻었다. 원액을 에틸 아세테이트와 메탄올의 혼합 용매로 재결정하여 11.1 g(Ⅰ-e)를 얻었다; 수율: 88.2%; 녹는점: 194-196 ℃; MS[M+H]+345.3.
lH-NMR[300MHz, DMSO-d6]: δ2.2 (3H, s, -CH3) , 2.3-2.4 (8H, m, -CH2-×4), 3.4 (2H, s,-CH2-), 7.3 (2H, d, J = 8.4 Hz, ArH), 7.6 (2H, d, J = 8.4 Hz, ArH), 8.8 (lH, s, ArH), 10.6 (lH, s,-NHCO-), 14.2(lH, s, -NH-, Pyrazole).
실시예 6
N-(4-((4-몰폴리닐)메틸)페닐)-4-니트로-1H-3-파이라졸카복사미드 (Ⅰ-f)
조 Ⅰ-d(7.5 g, 39.0 mmol), 4-니트로-1H-파이라졸-3-카르복시산(6.3 g, 40.1 mmol), EDC·HCl(8.4 g, 44.0 mmol), HOBT (60 g, 44.4 mmol)및 무수 DMF(100 mL)를 250 mL 둥근 바닥 플라스크에 첨가하고, 24시간 동안 실온에서 교반하였다. TLC(메탄올: 클로로포름 = 1:20)로 출발 물질의 제거를 확인하였다. 반응 혼합물을 200 mL 얼음물에 부어 대량의 노란빛 고체 침전물을 얻고, 가만히 두고나서 흡인 여과하여 노락색 고체를 얻었다. 원액을 에틸 아세테이트와 메탄올의 혼합 용매로 재결정하여 11.6 g(Ⅰ-f)를 얻었다; 수율: 89.7%; 녹는점: 208-210 ℃; MS[M+H]+332.4.
lH-NMR[300MHz, DMSO-d6]: δ2.4 (4H, t, J = 4.1 Hz, -NCH2-×2), 3.4 (2H, s, -CH2-), 3.6(4H, t, J= 4.1 Hz, -OCH2-×2), 7.3 (2H, d, J= 8.4 Hz, ArH), 7.6 (2H, d, J= 8.4 Hz, ArH), 8.9 (lH, s, ArH) , 10.7 (lH, s, -NHCO-), 14.2 (lH, s, Pyrazole).
실시예 7
N-(4-((4-메틸-1-피페라지닐)메틸)페닐)-4-아미노-1H-3-파이라졸카복사미드 (Ⅰ-g)
조 Ⅰ-e(6.0 g, 17.4 mmol), 촉매 FeO(OH)/C 2 g, 및 95 % 에탄올(100 ml)을 250 mL 일구 플라스크에 첨가하고, 환류하였다. 반응 시스템에 반응 시스템에 25 mL 하이드라진 수화물과 20 mL 95% 에탄올의 혼합물을 천천히 적가하였다. TLC(메탄올: 클로로포름 = 1:10)로 출발 물질의 제거를 확인하였다. 반응 혼합물이 뜨거울 때, 흡인 여과를 수행하였다. 여과케이크를 뜨거운 에탄올로 2회 세척하였다(30 ml × 2). 감압 하에서 용매를 제거한 후, 황백색(off-white) 고체를 수득하였다. 원액을 에틸 아세테이트와 메탄올의 혼합 용매로 재결정하여 3.5 g(Ⅰ-g)를 얻었다; 수율: 63.9 %. 녹는점: 199-201 ℃, MS[M+H]+315.8.
lH-NMR[300MHz, DMSO-d6]: δ2.1 (3H, s, -CH3), 2.3-2.5 (8H, m, -CH2-×4), 3.3 (2H, s,-CH2-), 4.7 (2H, s, -NH2), 7.1 -7.2 (3H, m, ArH), 7.7 (2H, d, ArH), 9.7 (lH, s, -NHCO-), 12.7 (lH, s, Pyrazole).
실시예 8
N-(4-((4-몰폴리닐)메틸)페닐)-4-아미노-1H-3-파이라졸카복사미드 (Ⅰ-h)
조 Ⅰ-f(6.0 g, 18.1 mmol), 촉매 FeO(OH)/C 2 g, 및 95 % 에탄올(100 ml)을 250 mL 일구 플라스크에 첨가하고, 환류하였다. 반응 시스템에 반응 시스템에 25 mL 하이드라진 수화물과 20 mL 95% 에탄올의 혼합물을 천천히 적가하였다. TLC(메탄올: 클로로포름 = 1:10)로 출발 물질의 제거를 확인하였다. 반응 혼합물이 뜨거울 때, 흡인 여과를 수행하였다. 여과케이크를 뜨거운 에탄올로 2회 세척하였다(30 ml × 2). 감압 하에서 용매를 제거한 후, 황백색(off-white) 고체를 수득하였다. 원액을 에틸 아세테이트와 메탄올의 혼합 용매로 재결정하여 3.2 g(Ⅰ-h)를 얻었다; 수율: 58.6%. 녹는점: 216-218 ℃, MS[M+H]+302.0.
lH-NMR[300MHz, DMSO-d6]: δ2.5 (4H, m, -NCH2-×2), 3.3 (2H, s, -CH2-), 3.6 (4H, m,-OCH2-×2), 4.7 (2H, s, -NH2) , 7.2 (3H, m, ArH), 7.7 (2H, d, J= 8.4 Hz, ArH), 9.7 (lH, s, -NHCO-),12.7 (lH, s, Pyrazole).
실시예 9
4-(4-티에노[2,3-d]피리미디닐아미노)-N-(4-((4-메틸-1-피페라지닐)메틸)페닐)-1H-3-파이라졸카복사미드 (Ⅰ-1)
N-(4-((4-메틸-1-피페라지닐)메틸)페닐-4-아미노-1H-3-파이라졸카복사미드 129 mg(0.41 mmol), 4-클로로티에노[2,3-d]피리미딘 70 mg(0.41 mmol) 및 50% 아세트산 수용액 25 mL를 50 mL 일구 플라스크에 첨가하고, 환류하였다. TLC(메탄올: 클로로포름 = 1:10)로 출발물질의 제거를 확인하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 포화 NaOH 수용액으로 pH 8-9로 조정하였다. 그리고 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다(50 ml × 3). 추출물들을 결합하고, 건조 황산마그네슘으로 건조하였다. 흡인 여과 및 감압 하에서 용매의 제거 후, 노란 빛의 고체를 수득하였다. 원액을 컬럼 크로마토그래피(이동상: 메탄올: 클로로포름 = 1:15)하여 70 mg(Ⅰ-1)을 얻었다. 수율: 37.8%; 녹는점: 285-287 ℃; [M+H]+449.3.
1H-NMR[300MHz, DMSO-d6]: δ2.1 (3H, s，-CH3), 2.2-2.4 (8H，m，-CH2-×4)， 3.4 (2H, s，-CH2-)，7.3 (2H, d，J=8.4 Hz, ArH), 7.5 (1H，d，J=5.4 Hz, ArH), 7.7-7.8 (3H, m，ArH), 8.5 (1H s，ArH), 8.6 (1H，s，ArH), 10.0 (1H，s， -NHCO-), 10.3 (1H，s，-NH-), 13.5 (1H，s, Pyrazole).
실시예 10
4-(4-티에노[2,3-d]피리디미닐아미노)-N-(4-((4-몰폴리닐)메틸)페닐)-1H-3-파이라졸카복사미드 (Ⅰ-2)
화합물Ⅰ-2 (78 mg)을 N-(4-((4-몰폴리닐)메틸)페닐)-4-아미노-1H-3-파이라졸카복사미드 124 mg(0.41 mmol) 및 4-클로로티에노[2,3-d]피리미딘 70 mg(0.41 mmol)을 출발물질로 사용하여 Ⅰ-1과 유사한 방식으로 제조하였다. 수율: 43.6 %; 녹는점: 262-265 ℃; MS[M+S]+463.2.
1H-NMR[300MHz, DMSO-d6]: δ2.3 (4H，t，J=4.2 Hz, -CH2-×2)，3.4 (2H, s，-CH2-)，3.5 (4H，t，J=4.2 Hz, -CH2-×2), 7.3 (2H, d，J=8.4, ArH), 7.5 (1H，d，J=6.0Hz，ArH), 7.7-7.8 (3H, m，ArH), 8.5 (1H, s，ArH), 8.6 (1H，s，ArH), 9.9 (1H，s，-NHCO-), 10.3 (1H，s，-NH-), 13.5 (1H，s，Pyrazole).
실시예 11
4-(4-(6-메틸티에노[2,3-d]피리미디닐)아미노)-N-(4-((4-메틸-1-피페라지닐)메틸)페닐)-1H-3-파이라졸카복사미드 (Ⅰ-3)
화합물Ⅰ-3(75 mg)을 N-(4-((4-메틸-1-피페라지닐)메틸)페닐)-4-아미노-1H-3-파이라졸카복사미드 120 mg(0.38 mmol) 및 4-클로로-6-메틸티에노[2,3-d]피리미딘 120 mg(0.38 mmol)을 출발물질로 사용하여 Ⅰ-1과 유사한 방식으로 제조하였다. 수율: 42.9 %; 녹는점: 235-238 ℃, MS[M+S]+463.3.
1H-NMR [300MHz, DMSO-d　6]: δ2.1 (3H, s, -CH　3), 2.2-2.4 (8H, m, -CH　2-× 4), 2.6 (3H, s, -CH　3), 3.4 (2H, s, -CH　2-), 7.2 (1H, s, ArH), 7.3 (2H, d, J=8.4Hz, ArH), 7.8 (2H, d, J=8.4Hz, ArH), 8.5 (2H, s, ArH), 9.8 (1H, s, -NHCO-), 10.3 (1H, s, -NH-), 13.5 (1H, s, Pyrazole).
실시예 12
4-(4-(6-메틸티에노[2,3-d]피리미디닐아미노)-N-(4-((4-몰폴리닐)메틸)페닐)-1H-3-파이라졸카복사미드 (Ⅰ-4)
화합물Ⅰ-4 (80 mg)을 N-(4-((4-몰폴리닐)메틸)페닐)-4-아미노-1H-3-파이라졸카복사미드 118 mg(0.38 mmol) 및 4-클로로-6-메틸티에노[2,3-d]피리미딘 70 mg(0.38 mmol)을 출발물질로 사용하여 Ⅰ-1과 유사한 방식으로 제조하였다. 수율: 47.0 %; 녹는점: > 280 ℃, MS[M+S]+450.3.
1H-NMR [300MHz, DMSO-d6]: δ2.4 (4H, t, J=4.2Hz, -CH2-×2), 2.6 (3H, s, -CH3), 3.4 (2H, s, -CH2-), 3.6 (4H, t, J=4.2Hz, -CH2-×2), 7.2 (1H, s, ArH), 7.3 (2H, d, J=8.4Hz, ArH), 7.8 (2H, d, J=8.4Hz, ArH), 8.5 (2H, s, ArH), 9.8 (1H, s, -NHCO-), 10.3 (1H, s, -NH-), 13.5 (1H, s, Pyrazole).
실시예 13
4-(4-(5-메틸티에노[2,3-d]피리미디닐)아미노)-N-(4-((4-메틸-1-피페라지닐)메틸)페닐)-1H-3-파이라졸카복사미드 (Ⅰ-5)
화합물Ⅰ-5(72 mg)을 N-(4-((4-메틸-1-피페라지닐)메틸)페닐)-4-아미노-1H-3-파이라졸카복사미드 120 mg(0.38 mmol) 및 4-클로로-5-메틸티에노[2,3-d]피리미딘 70 mg(0.38 mmol)을 출발물질로 사용하여 Ⅰ-1과 유사한 방식으로 제조하였다. 수율: 41.1 %; 녹는점: 245-247 ℃, MS[M+S]+463.3.
1H-NMR [300MHz, DMSO-d6]: δ2.1 (3H, s, -CH3), 2.2-2.4 (8H, m, -CH2-×4), 2.8 (3H, s, -CH3), 3.4 (2H, s, -CH2-), 7.3 (2H, d, J=8.4Hz, ArH), 7.4 (1H, s, ArH), 7.8 (2H, d, J=8.4Hz, ArH), 8.6 (1H, s, ArH), 8.7 (1H, s, ArH), 10.2 (1H, s, -NHCO-), 10.3 (1H, s, -NH-), 13.5 (1H, s, Pyrazole).
실시예 14
4-(4-(5-메틸티에노[2,3-d]피리미디닐)아미노)-N-(4-((4-몰폴리닐)메틸)페닐)-1H-3-파이라졸카복사미드 (Ⅰ-6)
화합물Ⅰ-6 (64 mg)을 N-(4-((4-몰폴리닐)메틸)페닐)-4-아미노-1H-3-파이라졸카복사미드 118 mg(0.38 mmol) 및 4-클로로-5-메틸티에노[2,3-d]피리미딘 70 mg(0.38 mmol)을 출발물질로 사용하여 Ⅰ-1과 유사한 방식으로 제조하였다. 수율: 37.6 %; 녹는점: > 280 ℃, MS[M+S]+450.3.
1H-NMR [300MHz, DMSO-d6]: δ2.4 (4H, t, J=4.2Hz, -CH2-×2), 2.8 (3H, s, -CH3), 3.4 (2H, s, -CH2-), 3.6 (4H, t, J=4.2Hz, -CH2-× 2), 7.3 (2H, d, J=8.4Hz, ArH), 7.4 (1H, s, ArH), 7.8 (2H, d, J=8.4Hz, ArH), 8.6 (1H, s, ArH), 8.7 (1H, s, ArH), 10.2 (1H, s, -NHCO-), 10.3 (1H, s, -NH-), 13.5 (1H, s, Pyrazole).
실시예 15
4-(4-(5,6-디메틸티에노[2,3-d]피리미디닐)아미노)-N-(4-((4-메틸-1-피페라지닐)메틸)페닐)-1H-3-파이라졸카복사미드 (Ⅰ-7)
화합물Ⅰ-7(66 mg)을 N-(4-((4-메틸-1-피페라지닐)메틸)페닐)-4-아미노-1H-3-파이라졸카복사미드 111 mg(0.35 mmol) 및 4-클로로-5,6-디메틸티에노[2,3-d]피리미딘 70 mg(0.35 mmol)을 출발물질로 사용하여 Ⅰ-1과 유사한 방식으로 제조하였다. 수율: 39.3 %; 녹는점: 264-267 ℃; MS[M+S]+477.3.
1H-NMR [300MHz, DMSO-d6]: δ2.1 (3H, s, -CH3), 2.2-2.4 (8H, m, -CH2-×4), 2.6 (3H, s, -CH3), 2.8 (3H, s, -CH3), 3.4 (2H, s, -CH2-), 7.3 (2H, d, J=8.4Hz, ArH), 7.8 (2H, d, J=8.4Hz, ArH), 8.6 (1H, s, ArH), 8.7 (1H, s, ArH), 10.2 (1H, s, -NHCO-), 10.3 (1H, s, -NH-), 13.5 (1H, s, Pyrazole)
실시예 16
4-(4-(5,6-디메틸티에노[2,3-d]피리미디닐)아미노)-N-(4-((4-몰폴리닐)메틸)페닐)-1H-3-파이라졸카복사미드 (Ⅰ-8)
화합물Ⅰ-8 (73 mg)을 N-(4-((4-몰폴리닐)메틸)페닐)-4-아미노-1H-3-파이라졸카복사미드 110 mg(0.35 mmol) 및 4-클로로-5,6-디메틸티에노[2,3-d]피리미딘 70 mg(0.35 mmol)을 출발물질로 사용하여 Ⅰ-1과 유사한 방식으로 제조하였다. 수율: 44.5 %; 녹는점: 254-256 ℃, MS[M+S]+464.3.
1H-NMR [300MHz, DMSO-d6]: δ2.4 (4H, t, J=4.2Hz, -CH2-×2), 2.6 (3H, s, -CH3), 2.8 (3H, s, -CH3), 3.4 (2H, s, -CH2-), 3.6 (4H, t, J=4.2Hz, -CH　2-×2), 7.3 (2H, d, J=8.4Hz, ArH), 7.8 (2H, d, J=8.4Hz, ArH), 8.6 (1H, s, ArH), 8.7 (1H, s, ArH), 10.2 (1H, s, -NHCO-), 10.3 (1H, s, -NH-), 13.5 (1H, s, Pyrazole).
실시예 17
4-(4-티에노[3,2-d]피리미디닐아미노)-N-(4-((4-메틸-1-피페라지닐)메틸)페닐)-1H-3-파이라졸카복사미드 (Ⅰ-9)
화합물Ⅰ-9(88 mg)을 N-(4-((4-메틸-1-피페라지닐)메틸)페닐)-4-아미노-1H-3-파이라졸카복사미드 129 mg(0.41 mmol) 및 4-클로로-티에노[3,2-d]피리미딘 70 mg(0.41 mmol)을 출발물질로 사용하여 Ⅰ-1과 유사한 방식으로 제조하였다. 수율: 47.8 %; 녹는점: >280 ℃, MS[M+S]+449.3.
1H-NMR [300MHz, DMSO-d6]: δ2.2 (3H, s, -CH3), δ2.3-2.5 (8H, m, -CH2-×4), 3.4 (2H, s, -CH2-), 7.3 (2H, d, J=8.4Hz, ArH), 7.5 (1H, d, J=5.3Hz, ArH), 7.8 (2H, d, J=8.4Hz, ArH), 8.2 (1H, d, J=5.3Hz, ArH), 8.5 (1H, s, ArH), 8.7 (1H, s, ArH), 9.7 (1H, s, -NHCO-), 10.3 (1H, s, -NH-), 13.5 (1H, s, Pyrazole).
실시예 18
4-(4-티에노[3,2-d]피리미디닐아미노)-N-(4-((4-몰폴리닐)메틸)페닐)-1H-3-파이라졸카복사미드 (Ⅰ-10)
화합물Ⅰ-10(93 mg)을 N-(4-((4-몰폴리닐)메틸)페닐)-4-아미노-1H-3-파이라졸카복사미드 128 mg(0.41 mmol) 및 4-클로로-티에노[3,2-d]피리미딘 70 mg(0.41 mmol)을 출발물질로 사용하여 Ⅰ-1과 유사한 방식으로 제조하였다. 수율: 52.0 %; 녹는점: 275-277 ℃; MS[M+S]+436.3.
1H-NMR [300MHz, DMSO-d6]: δ2.4 (4H, t, J=4.2Hz, -CH2-×2), 3.4 (2H, s, -CH2-), 3.6 (4H, t, J=4.2Hz, -CH2-×2), 7.3 (2H, d, J=8.4Hz, ArH), 7.5 (1H, d, J=5.2Hz, ArH), 7.8 (2H, d, J=8.4Hz, ArH), 8.3 (1H, d, J=5.2Hz, ArH), 8.5 (1H, s, ArH), 8.7 (1H, s, ArH), 9.7 (1H, s, -NHCO-), 10.3 (1H, s, -NH-), 13.5 (1H, s, Pyrazole).
실시예 19
4-(4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미디닐)아미노)-N-(4-((4-메틸-1-피페라지닐)메틸)페닐)-1H-3-파이라졸카복사미드 (Ⅰ-11)
화합물Ⅰ-11(63 mg)을 N-(4-((4-메틸-1-피페라지닐)메틸)페닐)-4-아미노-1H-3-파이라졸카복사미드 144 mg(0.46 mmol) 및 4-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 70 mg(0.46 mmol)을 출발물질로 사용하여 Ⅰ-1과 유사한 방식으로 제조하였다. 수율: 32.0 %; 녹는점: 229-230 ℃, MS[M+S]+432.3.
1H-NMR [300MHz, DMSO-d6]: δ2.1 (3H, s, -CH3), 2.2-2.4 (8H, m, -CH2-×4), 3.4 (2H, s, -CH2-), 6.5 (1H, s, ArH), 7.3 (2H, d, J=8.4Hz, ArH), 7.6 (1H, s, ArH), 7.8 (2H, d, J=8.4Hz, ArH), 8.4 (1H, s, ArH), 8.6 (1H, s, ArH), 9.2 (1H, s, -NHCO-), 10.2 (1H, s, -NH-), 12.0 (1H, s, Pyrrole), 13.4 (1H, s, Pyrazole).
실시예 20
4-(4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미디닐)아미노)-N-(4-((4-몰폴리닐)메틸)페닐)-1H-3-파이라졸카복사미드 (Ⅰ-12)
화합물Ⅰ-12(70 mg)을 N-(4-((4-몰폴리닐)메틸)페닐)-4-아미노-1H-3-파이라졸카복사미드 142 mg(0.46 mmol) 및 4-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 70 mg(0.46 mmol)을 출발물질로 사용하여 Ⅰ-1과 유사한 방식으로 제조하였다. 수율: 36.6 %; 녹는점: 213-214 ℃, MS[M+S]+419.3.
1H-NMR [300MHz, DMSO-d6]: δ2.3 (4H, t, J=4.4Hz, -CH2-×2), 2.4 (2H, s, -CH2-), 3.6 (4H, t, J=4.4Hz, -CH2-×2), 6.5 (1H, s, ArH), 7.3 (2H, d, J=8.4Hz, ArH), 7.6 (1H, s, ArH), 7.8 (2H, d, J=8.4Hz, ArH), 8.4 (1H, s, ArH), 8.6 (1H, s, ArH), 9.2 (1H, s, -NHCO-), 10.2 (1H, s, -NH-), 12.0 (1H, s, Pyrrole), 13.4 (1H, s, Pyrazole).
실시예 21
4-(4-(6-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미디닐)아미노)-N-(4-((4-메틸-1-피페라지닐)메틸)페닐)-1H-3-파이라졸카복사미드 (Ⅰ-13)
화합물Ⅰ-13(56 mg)을 N-(4-((4-메틸-1-피페라지닐)메틸)페닐)-4-아미노-1H-3-파이라졸카복사미드 132 mg(0.42 mmol) 및 4-클로로-6-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 70 mg(0.42 mmol)을 출발물질로 사용하여 Ⅰ-1과 유사한 방식으로 제조하였다. 수율: 23.0 %; 녹는점: 268-270 ℃, MS[M+S]+446.3.
1H-NMR [300MHz, DMSO-d6]: δ2.1 (3H, s, -CH3), 2.2-2.4 (11H, m, -CH2-×4, -CH3), 3.4 (2H, s, -CH2-), 6.5 (1H, s, ArH), 7.3 (2H, d, J=8.4Hz, ArH), 7.8 (2H, d, J=8.4Hz, ArH), 8.4 (1H, s, ArH), 8.6 (1H, s, ArH), 9.2 (1H, s, -NHCO-), 10.2 (1H, s, -NH-), 12.0 (1H, s, Pyrrole), 13.4 (1H, s, Pyrazole).
실시예 22
4-(4-(6-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미디닐)아미노)-N-(4-((4-몰폴리닐)메틸)페닐)-1H-3-파이라졸카복사미드 (Ⅰ-14)
화합물Ⅰ-14(61 mg)을 N-(4-((4-몰폴리닐)메틸)페닐)-4-아미노-1H-3-파이라졸카복사미드 130 mg(0.42 mmol) 및 4-클로로-6-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 70 mg(0.42 mmol)을 출발물질로 사용하여 Ⅰ-1과 유사한 방식으로 제조하였다. 수율: 33.7 %; 녹는점: 271-273 ℃, MS[M+S]+433.3.
1H-NMR [300MHz, DMSO-d6]: δ2.3 (7H, m, -CH2-×2, -CH3), 2.4 (2H, s, -CH2-), 3.6 (4H, t, J=4.4Hz, -CH2-×2), 6.5 (1H, s, ArH), 7.3 (2H, d, J=8.4Hz, ArH), 7.8 (2H, d, J=8.4Hz, ArH), 8.4 (1H, s, ArH), 8.6 (1H, s, ArH), 9.2 (1H, s, -NHCO-), 10.2 (1H, s, -NH-), 12.0 (1H, s, Pyrrole), 13.4 (1H, s, Pyrazole).
실시예 23
4-(4-(5-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미디닐)아미노)-N-(4-((4-메틸-1-피페라지닐)메틸)페닐)-1H-3-파이라졸카복사미드 (Ⅰ-15)
화합물Ⅰ-15(53 mg)을 N-(4-((4-메틸-1-피페라지닐)메틸)페닐)-4-아미노-1H-3-파이라졸카복사미드 132 mg(0.45 mmol) 및 4-클로로-5-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 70 mg(0.45 mmol)을 출발물질로 사용하여 Ⅰ-1과 유사한 방식으로 제조하였다. 수율: 28.3 %; 녹는점: 258-261 ℃, MS[M+S]+446.3.
1H-NMR [300MHz, DMSO-d6]: δ2.1 (3H, s, -CH3), 2.2-2.4 (8H, m, -CH2-×4), 2.6 (3H, s, -CH3), 3.4 (2H, s, -CH2-), 7.3 (2H, d, J=8.4Hz, ArH), 7.6 (1H, s, ArH), 7.8 (2H, d, J=8.4Hz, ArH), 8.4 (1H, s, ArH), 8.6 (1H, s, ArH), 9.2 (1H, s, -NHCO-), 10.2 (1H, s, -NH-), 12.0 (1H, s, Pyrrole), 13.4 (1H, s, Pyrazole).
실시예 24
4-(4-(5-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미디닐)아미노)-N-(4-((4-몰폴리닐)메틸)페닐)-1H-3-파이라졸카복사미드 (Ⅰ-16)
화합물Ⅰ-16(62 mg)을 N-(4-((4-몰폴리닐)메틸)페닐)-4-아미노-1H-3-파이라졸카복사미드 130 mg(0.45 mmol) 및 4-클로로-5-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 70 mg(0.45 mmol)을 출발물질로 사용하여 Ⅰ-1과 유사한 방식으로 제조하였다. 수율: 34.3 %; 녹는점: 267-269 ℃, MS[M+S]+433.3.
1H-NMR [300MHz, DMSO-d6]: δ2.3 (4H, t, J=4.4Hz, -CH2- 2), 2.4 (2H, s, -CH2-), 2.6 (3H, s, -CH3), 3.6 (4H, t, J=4.4Hz, -CH2-×2), 7.3 (2H, d, J=8.4Hz, ArH), 7.6 (1H, s, ArH), 7.8 (2H, d, J=8.4Hz, ArH), 8.4 (1H, s, ArH), 8.6 (1H, s, ArH), 9.2 (1H, s, -NHCO-), 10.2 (1H, s, -NH-), 12.0 (1H, s, Pyrrole), 13.4 (1H, s, Pyrazole).
실시예 25
4-(4-(5H-피롤로[3,2-d]피리미디닐)아미노)-N-(4-((4-메틸-1-피페라지닐)메틸)페닐)-1H-3-파이라졸카복사미드 (Ⅰ-17)
화합물Ⅰ-17(50 mg)을 N-(4-((4-메틸-1-피페라지닐)메틸)페닐)-4-아미노-1H-3-파이라졸카복사미드 144 mg(0.46 mmol) 및 4-클로로-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘 70 mg(0.46 mmol)을 출발물질로 사용하여 Ⅰ-1과 유사한 방식으로 제조하였다. 수율: 25.4 %; 녹는점: 261-263 ℃, MS[M+S]+432.3.
1H-NMR [300MHz, DMSO-d6]: δ2.1 (3H, s, -CH3), 2.2-2.4 (8H, m, -CH2-×4), 3.4 (2H, s, -CH2-), 7.3 (2H, d, J=8.4Hz, ArH), 7.6 (1H, s, ArH), 7.8 (2H, d, J=8.4Hz, ArH), 8.2 (1H, s, ArH), 8.4 (1H, s, ArH), 8.6 (1H, s, ArH), 9.2 (1H, s, -NHCO-), 10.2 (1H, s, -NH-), 12.0 (1H, s, Pyrrole), 13.4 (1H, s, Pyrazole).
실시예 26
4-(4-(5H-피롤로[3,2-d]피리미디닐)아미노)-N-(4-((4-몰폴리닐)메틸)페닐)-1H-3-파이라졸카복사미드 (Ⅰ-18)
화합물Ⅰ-18(67 mg)을 N-(4-((4-몰폴리닐)메틸)페닐)-4-아미노-1H-3-파이라졸카복사미드 142 mg(0.46 mmol) 및 4-클로로-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘 70 mg(0.46 mmol)을 출발물질로 사용하여 Ⅰ-1과 유사한 방식으로 제조하였다. 수율: 35.1 %; 녹는점: 258-260 ℃, MS[M+S]+419.3.
1H-NMR [300MHz, DMSO-d6]: δ2.3 (4H, t, J=4.4Hz, -CH2-×2), 2.4 (2H, s, -CH2-), 3.6 (4H, t, J=4.4Hz, -CH2-×2), 7.3 (2H, d, J=8.4Hz, ArH), 7.6 (1H, s, ArH), 7.8 (2H, d, J=8.4Hz, ArH), 8.2 (1H, s, ArH), 8.4 (1H, s, ArH), 8.6 (1H, s, ArH), 9.2 (1H, s, -NHCO-), 10.2 (1H, s, -NH-), 12.0 (1H, s, Pyrrole), 13.4 (1H, s, Pyrazole).
실시예 27
4-(4-(6-메틸-5H-피롤로[3,2-d]피리미디닐)아미노)-N-(4-((4-메틸-1-피페라지닐)메틸)페닐)-1H-3-파이라졸카복사미드 (Ⅰ-19)
화합물Ⅰ-19(55 mg)을 N-(4-((4-메틸-1-피페라지닐)메틸)페닐)-4-아미노-1H-3-파이라졸카복사미드 132 mg(0.42 mmol) 및 4-클로로-6-메틸-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘 70 mg(0.42 mmol)을 출발물질로 사용하여 Ⅰ-1과 유사한 방식으로 제조하였다. 수율: 29.4 %; 녹는점: 265-267 ℃, MS[M+S]+446.3.
1H-NMR [300MHz, DMSO-d6]: δ2.1 (3H, s, -CH3), 2.2-2.4 (8H, m, -CH2-×4), 2.6 (3H, s, -CH3), 3.4 (2H, s, -CH2-), 7.3 (2H, d, J=8.4Hz, ArH), 7.6 (1H, s, ArH), 7.8 (2H, d, J=8.4Hz, ArH), 8.4 (1H, s, ArH), 8.6 (1H, s, ArH), 9.2 (1H, s, -NHCO-), 10.2 (1H, s, -NH-), 12.0 (1H, s, Pyrrole), 13.4 (1H, s, Pyrazole).
실시예 28
4-(4-(6-메틸-5H-피롤로[3,2-d]피리미디닐)아미노)-N-(4-((4-몰폴리닐)메틸)페닐)-1H-3-파이라졸카복사미드 (Ⅰ-20)
화합물Ⅰ-20(69 mg)을 N-(4-((4-몰폴리닐)메틸)페닐)-4-아미노-1H-3-파이라졸카복사미드 130 mg(0.42 mmol) 및 4-클로로-6-메틸-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘 70 mg(0.42 mmol)을 출발물질로 사용하여 Ⅰ-1과 유사한 방식으로 제조하였다. 수율: 38.1 %; 녹는점: 268-270 ℃, MS[M+S]+433.3.
1H-NMR [300MHz, DMSO-d6]: δ2.3 (4H, t, J=4.4Hz, -CH2-×2), 2.4 (2H, s, -C　2-), 2.6 (3H, s, -CH3), 3.6 (4H, t, J=4.4Hz, -CH　2-×2), 7.3 (2H, d, J=8.4Hz, ArH), 7.6 (1H, s, ArH), 7.8 (2H, d, J=8.4Hz, ArH), 8.4 (1H, s, ArH), 8.6 (1H, s, ArH), 9.2 (1H, s, -NHCO-), 10.2 (1H, s, -NH-), 12.0 (1H, s, Pyrrole), 13.4 (1H, s, Pyrazole).
실시예 29
4-(4-퓨로[2,3-d]피리미디닐아미노)-N-(4-((4-메틸-1-피페라지닐)메틸)페닐)-1H-3-파이라졸카복사미드 (Ⅰ-21)
화합물Ⅰ-21(45 mg)을 N-(4-((4-메틸-1-피페라지닐)메틸)페닐)-4-아미노-1H-3-파이라졸카복사미드 143 mg(0.45 mmol) 및 4-클로로퓨로[2,3-d]피리미딘 70 mg(0.45 mmol)을 출발물질로 사용하여 Ⅰ-1과 유사한 방식으로 제조하였다. 수율: 23.0 %; 녹는점: 255-257 ℃, MS[M+S]+433.3.
1H-NMR [300MHz, DMSO-d6]: δ2.1 (3H, s, -CH3), 2.2-2.4 (8H, m, -CH2-×4), 3.4 (2H, s, -CH2-), 7.1 (1H, d, J=2.5Hz, ArH), 7.2 (2H, d, J=8.4Hz, ArH), 7.7 (2H, d, J=8.4Hz, ArH), 8.0 (1H, d, J=2.5Hz, ArH), 8.4 (1H, s, ArH), 8.5 (1H, s, ArH), 9.7 (1H, s, -NHCO-), 10.2 (1H, s, -NH-), 13.4 (1H, s, Pyrazole).
실시예 30
4-(4-퓨로[2,3-d]피리미디닐아미노)-N-(4-((4-몰폴리닐)메틸)페닐)-1H-3-파이라졸카복사미드 (Ⅰ-22)
화합물Ⅰ-22(53 mg)을 N-(4-((4-몰폴리닐)메틸)페닐)-4-아미노-1H-3-파이라졸카복사미드 141 mg(0.45 mmol) 및 4-클로로퓨로[2,3-d]피리미딘 70 mg(0.45 mmol)을 출발물질로 사용하여 Ⅰ-1과 유사한 방식으로 제조하였다. 수율: 27.9 %; 녹는점: >280 ℃, MS[M+S]+420.3.
1H-NMR [300MHz, DMSO-d6]: δ2.3 (4H, t, J=4.2Hz, -CH2-×2), 3.4 (2H, s, -CH2-), 3.6 (4H, t, J=4.2Hz, -CH2-× 2), 7.1 (1H, d, J=2.5Hz, ArH), 7.3 (2H, d, J=8.2Hz, ArH), 7.8 (2H, d, J=8.2Hz, ArH), 8.0 (1H, d, J=2.5Hz, ArH), 8.4 (1H, s, ArH), 8.5 (1H, s, ArH), 9.7 (1H, s, -NHCO-), 10.2 (1H, s, -NH-), 13.4 (1H, s, Pyrazole).
실시예 31
4-(4-퓨로[3,2-d]피리미디닐아미노)-N-(4-((4-메틸-1-피페라지닐)메틸)페닐)-1H-3-파이라졸카복사미드 (Ⅰ-23)
화합물Ⅰ-23(71 mg)을 N-(4-((4-메틸-1-피페라지닐)메틸)페닐)-4-아미노-1H-3-파이라졸카복사미드 143 mg(0.45 mmol) 및 4-클로로퓨로[3,2-d]피리미딘 70 mg(0.45 mmol)을 출발물질로 사용하여 Ⅰ-1과 유사한 방식으로 제조하였다. 수율: 36.2 %; 녹는점: 277-279 ℃, MS[M+S]+433.3.
1H-NMR [300MHz, DMSO-d6]: δ2.1 (3H, s, -CH3), 2.2-2.4 (8H, m, -CH2-×4), 3.4 (2H, s, -CH2-), 7.2 (2H, d, J=8.4Hz, ArH), 7.7 (2H, d, J=8.4Hz, ArH), 7.8 (1H, d, J=2.5Hz, ArH), 8.2 (1H, d, J=2.5Hz, ArH), 8.4 (1H, s, ArH), 8.5 (1H, s, ArH), 9.7 (1H, s, -NHCO-), 10.2 (1H, s, -NH-), 13.4 (1H, s, Pyrazole).
실시예 32
4-(4-퓨로[3,2-d]피리미디닐아미노)-N-(4-((4-몰폴리닐)메틸)페닐)-1H-3-파이라졸카복사미드 (Ⅰ-24)
화합물Ⅰ-24(80 mg)을 N-(4-((4-몰폴리닐)메틸)페닐)-4-아미노-1H-3-파이라졸카복사미드 141 mg(0.45 mmol) 및 4-클로로퓨로[3,2-d]피리미딘 70 mg(0.45 mmol)을 출발물질로 사용하여 Ⅰ-1과 유사한 방식으로 제조하였다. 수율: 42.1 %; 녹는점: 271-273 ℃, MS[M+S]+420.3.
1H-NMR [300MHz, DMSO-d6]: δ2.3 (4H, t, J=4.2Hz, -CH2-×2), 3.4 (2H, s, -CH2-), 3.6 (4H, t, J=4.2Hz, -CH2-× 2), 7.3 (2H, d, J=8.2Hz, ArH), 7.7 (2H, d, J=8.2Hz, ArH), 7.8 (1H, d, J=2.5Hz, ArH), 8.2 (1H, d, J=2.5Hz, ArH), 8.4 (1H, s, ArH), 8.5 (1H, s, ArH), 9.7 (1H, s, -NHCO-), 10.2 (1H, s, -NH-), 13.4 (1H, s, Pyrazole).
실시예 33
4-(4-티에노[3,2-c]피리딜아미노)-N-(4-((4-메틸-1-피페라지닐)메틸)페닐)-1H-3-파이라졸카복사미드 (Ⅰ-25)
N-(4-((4-메틸-1-피페라지닐)메틸)페닐-4-아미노-1H-3-파이라졸카복사미드 129 mg(0.41 mmol), 4-클로로티에노[3,2-c]피리딘 70 mg(0.41 mmol) 및 빙초산 1 mL를 이소프로판올(8 mL)에 용해시켰다. 반응 혼합물을 190 ℃에서 30분 동안 마이크로파 조사(300 W)하였다. 이소프로판올을 감압 하에서 증류하고, 생산된 고체를 증류수에 용해시켰다. 포화 수산화나트륨 수용액을 사용하여 pH를 8~9로 조정하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다(50 mL × 3). 추출물을 결합하고, 건조 황산마그네슘으로 건조하였다. 흡인 여과 후, 용매를 감압하에서 증류하여 노란빛의 고체를 얻었다. 원액을 컬럼 크로마토그래피(이동상: 메탄올: 클로로포름 = 1:15)하여 Ⅰ-25(67 mg)을 얻었다. 수율: 36.4 %; 녹는점: 268-270 ℃, MS[M+S]+448.3.
1H-NMR [300MHz, DMSO-d6]: δ2.1 (3H, s, -CH3), 2.2-2.4 (8H, m, -CH2-×4), 3.4 (2H, s, -CH2-), 6.7 (1H, d, J=8.0Hz, ArH), 7.3 (2H, d, J=8.4Hz, ArH), 7.5 (1H, d, J=5.4Hz, ArH), 7.7-7.8 (3H, m, ArH), 7.9 (1H, d, J=8.0Hz, ArH), 8.5 (1H, s, ArH), 10.0 (1H, s, -NHCO-), 10.3 (1H, s, -NH-), 13.5 (1H, s, Pyrazole).
실시예 34
4-(4-티에노[3,2-c]피리딜아미노)-N-(4-((4-몰폴리닐)메틸)페닐)-1H-3-파이라졸카복사미드 (Ⅰ-26)
화합물Ⅰ-26(71 mg)을 N-(4-((4-몰폴리닐)메틸)페닐)-4-아미노-1H-3-파이라졸카복사미드 128 mg(0.41 mmol) 및 4-클로로티에노[3,2-c]피리딘 70 mg(0.41 mmol)을 출발물질로 사용하여 Ⅰ-25와 유사한 방식으로 제조하였다. 수율: 39.7 %; 녹는점: 269-271 ℃, MS[M+S]+435.3.
1H-NMR [300MHz, DMSO-d6]: δ2.3 (4H, t, J=4.2Hz, -CH2-×2), 3.4 (2H, s, -CH2-), 3.5 (4H, t, J=4.2Hz, -CH2-×2), 6.7 (1H, d, J=8.0Hz, ArH), 7.3 (2H, d, J=8.4Hz, ArH), 7.5 (1H, d, J=5.4Hz, ArH), 7.7-7.8 (3H, m, ArH), 7.9 (1H, d, J=8.0Hz, ArH), 8.5 (1H, s, ArH), 9.9 (1H, s, -NHCO-), 10.3 (1H, s, -NH-), 13.5 (1H, s, Pyrazole).
실시예 35
4-(4-(2-메틸티에노[3,2-c]피리딜)아미노)-N-(4-((4-메틸-1-피페라지닐)메틸)페닐)-1H-3-파이라졸카복사미드 (Ⅰ-27)
화합물Ⅰ-27(68 mg)을 N-(4-((4-메틸-1-피페라지닐)메틸)페닐)-4-아미노-1H-3-파이라졸카복사미드 121 mg(0.38 mmol) 및 4-클로로-2-메틸티에노[3,2-c]피리딘 70 mg(0.38 mmol)을 출발물질로 사용하여 Ⅰ-25와 유사한 방식으로 제조하였다. 수율: 38.6 %; 녹는점: 267-269 ℃, MS[M+S]+462.3.
1H-NMR [300MHz, DMSO-d6]: δ2.1 (3H, s, -CH3), 2.6 (3H, s, -CH3), 2.2-2.4 (8H, m, -CH2-×4), 3.4 (2H, s, -CH2-), 6.7 (1H, d, J=8.0Hz, ArH), 7.2 (1H, s, ArH), 7.3 (2H, d, J=8.4Hz, ArH), 7.8 (2H, d, J=8.4Hz, ArH), 7.9 (1H, d, J=8.0Hz, ArH), 8.5 (1H, s, ArH), 10.0 (1H, s, -NHCO-), 10.3 (1H, s, -NH-), 13.5 (1H, s, Pyrazole).
실시예 36
4-(4-(2-메틸티에노[3,2-c]피리딜)아미노)-N-(4-((4-몰폴리닐)메틸)페닐)-1H-3-파이라졸카복사미드 (Ⅰ-28)
화합물Ⅰ-28(59 mg)을 N-(4-((4-몰폴리닐)메틸)페닐)-4-아미노-1H-3-파이라졸카복사미드 119 mg(0.38 mmol) 및 4-클로로-2-메틸티에노[3,2-c]피리딘 70 mg(0.38 mmol)을 출발물질로 사용하여 Ⅰ-25와 유사한 방식으로 제조하였다. 수율: 34.5 %; 녹는점: 265-267 ℃, MS[M+S]+449.3.
1H-NMR [300MHz, DMSO-d6]: δ2.3 (4H, t, J=4.2Hz, -CH　2-×2), 2.6 (3H, s, -CH3), 3.4 (2H, s, -CH2-), 3.5 (4H, t, J=4.2Hz, -CH2-×2), 6.7 (1H, d, J=8.0Hz, ArH), 7.2 (1H, s, ArH), 7.3 (2H, d, J=8.4Hz, ArH), 7.8 (2H, d, J=8.4Hz, ArH), 7.9 (1H, d, J=8.0Hz, ArH), 8.5 (1H, s, ArH), 9.9 (1H, s, -NHCO-), 10.3 (1H, s, -NH-), 13.5 (1H, s, Pyrazole).
실시예 37
4-(7-티에노[2,3-c]피리딜아미노)-N-(4-((4-메틸-1-피페라지닐)메틸)페닐)-1H-3-파이라졸카복사미드 (Ⅰ-29)
화합물Ⅰ-29(59 mg)을 N-(4-((4-메틸-1-피페라지닐)메틸)페닐)-4-아미노-1H-3-파이라졸카복사미드 129 mg(0.41 mmol) 및 7-클로로틸티에노[2,3-c]피리딘 70 mg(0.41 mmol)을 출발물질로 사용하여 Ⅰ-25와 유사한 방식으로 제조하였다. 수율: 30.4 %; 녹는점: 274-276 ℃, MS[M+S]+448.3.
1H-NMR [300MHz, DMSO-d6]: δ2.2 (3H, s, -CH3), δ2.3-2.5 (8H, m, -CH2-×4), 3.4 (2H, s, -CH2-), 6.7 (1H, d, J=8.0Hz, ArH), 7.3 (2H, d, J=8.4Hz, ArH), 7.5 (1H, d, J=5.3Hz, ArH), 7.8 (2H, d, J=8.4Hz, ArH), 7.9 (1H, d, J=8.0Hz, ArH), 8.2 (1H, d, J=5.3Hz, ArH), 8.5 (1H, s, ArH), 9.7 (1H, s, -NHCO-), 10.3 (1H, s, -NH-), 13.5 (1H, s, Pyrazole).
실시예 38
4-(7-티에노[2,3-c]피리딜아미노)-N-(4-((4-몰폴리닐)메틸)페닐)-1H-3-파이라졸카복사미드 (Ⅰ-30)
화합물Ⅰ-30(81 mg)을 N-(4-((4-몰폴리닐)메틸)페닐)-4-아미노-1H-3-파이라졸카복사미드 128 mg(0.41 mmol) 및 7-클로로틸티에노[2,3-c]피리딘 70 mg(0.41 mmol)을 출발물질로 사용하여 Ⅰ-25와 유사한 방식으로 제조하였다. 수율: 45.3 %; 녹는점: 271-273 ℃, MS[M+S]+435.3.
1H-NMR [300MHz, DMSO-d6]: δ2.4 (4H, t, J=4.2Hz, -CH2-×2), 3.4 (2H, s, -CH2-), 3.6 (4H, t, J=4.2Hz, -CH2-×2), 6.7 (1H, d, J=8.0Hz, ArH), 7.3 (2H, d, J=8.4Hz, ArH), 7.5 (1H, d, J=5.2Hz, ArH), 7.8 (2H, d, J=8.4Hz, ArH), 7.9 (1H, d, J=8.0Hz, ArH), 8.3 (1H, d, J=5.2Hz, ArH), 8.5 (1H, s, ArH), 9.7 (1H, s, -NHCO-), 10.3 (1H, s, -NH-), 13.5 (1H, s, Pyrazole).
실시예 39
4-(7-(3-메틸티에노[2,3-c]피리딜)아미노)-N-(4-((4-메틸-1-피페라지닐)메틸)페닐)-1H-3-파이라졸카복사미드 (Ⅰ-31)
화합물Ⅰ-31(71 mg)을 N-(4-((4-메틸-1-피페라지닐)메틸)페닐)-4-아미노-1H-3-파이라졸카복사미드 121 mg(0.38 mmol) 및 7-클로로-3-메틸틸티에노[2,3-c]피리딘 70 mg(0.38 mmol)을 출발물질로 사용하여 Ⅰ-25와 유사한 방식으로 제조하였다. 수율: 40.3 %; 녹는점: 258-260 ℃, MS[M+S]+462.3.
1H-NMR [300MHz, DMSO-d6]: δ2.2 (3H, s, -CH3), δ2.3-2.5 (8H, m, -CH2-×4), 2.6 (3H, s, -CH3), 3.4 (2H, s, -CH2-), 6.7 (1H, d, J=8.0Hz, ArH), 7.3 (2H, d, J=8.4Hz, ArH), 7.8 (2H, d, J=8.4Hz, ArH), 7.9 (1H, d, J=8.0Hz, ArH), 8.2 (1H, s, ArH), 8.5 (1H, s, ArH), 9.7 (1H, s, -NHCO-), 10.3 (1H, s, -NH-), 13.5 (1H, s, Pyrazole).
실시예 40
4-(7-(3-메틸티에노[2,3-c]피리딜)아미노)-N-(4-((4-몰폴리닐)메틸)페닐)-1H-3-파이라졸카복사미드 (Ⅰ-32)
화합물Ⅰ-32(71 mg)을 N-(4-((4-몰폴리닐)메틸)페닐)-4-아미노-1H-3-파이라졸카복사미드 119 mg(0.38 mmol) 및 7-클로로-3-메틸틸티에노[2,3-c]피리딘 70 mg(0.38 mmol)을 출발물질로 사용하여 Ⅰ-25와 유사한 방식으로 제조하였다. 수율: 42.7 %; 녹는점: 275-277 ℃, MS[M+S]+449.3.
1H-NMR [300MHz, DMSO-d6]: δ2.4 (4H, t, J=4.2Hz, -CH2-×2), 2.6 (3H, s, -CH3), 3.4 (2H, s, -CH2-), 3.6 (4H, t, J=4.2Hz, -CH2-×2), 6.7 (1H, d, J=8.0Hz, ArH), 7.3 (2H, d, J=8.4Hz, ArH), 7.8 (2H, d, J=8.4Hz, ArH), 7.9 (1H, d, J=8.0Hz, ArH), 8.3 (1H, s, ArH), 8.5 (1H, s, ArH), 9.7 (1H, s, -NHCO-), 10.3 (1H, s, -NH-), 13.5 (1H, s, Pyrazole).
실시예 41
4-(4-퓨로[3,2-c]피리딜아미노)-N-(4-((4-메틸-1-피페라지닐)메틸)페닐)-1H-3-파이라졸카복사미드 (Ⅰ-33)
화합물Ⅰ-33(75 mg)을 N-(4-((4-메틸-1-피페라지닐)메틸)페닐)-4-아미노-1H-3-파이라졸카복사미드 120 mg(0.46 mmol) 및 4-클로로퓨로[3,2-c]피리딘 70 mg(0.46 mmol)을 출발물질로 사용하여 Ⅰ-25와 유사한 방식으로 제조하였다. 수율: 38.1 %; 녹는점: 268-270 ℃, MS[M+S]+ 432.3.
1H-NMR [300MHz, DMSO-d6]: δ2.1 (3H, s, -CH3), 2.2-2.4 (8H, m, -CH2-×4), 3.4 (2H, s, -CH2-), 6.7 (1H, d, J=8.0Hz, ArH), 7.1 (1H, d, J=2.5Hz, ArH), 7.2 (2H, d, J=8.4Hz, ArH), 7.7 (2H, d, J=8.4Hz, ArH), 7.9 (1H, d, J=8.0Hz, ArH), 8.0 (1H, d, J=2.5Hz, ArH), 8.4 (1H, s, ArH), 9.7 (1H, s, -NHCO-), 10.2 (1H, s, -NH-), 13.4 (1H, s, Pyrazole).
실시예 42
4-(4-퓨로[3,2-c]피리딜아미노)-N-(4-((4-몰폴리닐)메틸)페닐)-1H-3-파이라졸카복사미드 (Ⅰ-34)
화합물Ⅰ-34(68 mg)을 N-(4-((4-몰폴리닐)메틸)페닐)-4-아미노-1H-3-파이라졸카복사미드 119 mg(0.46 mmol) 및 4-클로로퓨로[3,2-c]피리딘 70 mg(0.46 mmol)을 출발물질로 사용하여 Ⅰ-1과 유사한 방식으로 제조하였다. 수율: 35.6 %; 녹는점: 268-271 ℃, MS[M+S]+419.3.
1H-NMR [300MHz, DMSO-d6]: δ2.3 (4H, t, J=4.2Hz, -CH2-×2), 3.4 (2H, s, -CH2-), 3.6 (4H, t, J=4.2Hz, -CH2-×2), 6.7 (1H, d, J=8.0Hz, ArH), 7.1 (1H, d, J=2.5Hz, ArH), 7.3 (2H, d, J=8.2Hz, ArH), 7.8 (2H, d, J=8.2Hz, ArH), 7.9 (1H, d, J=8.0Hz, ArH), 8.0 (1H, d, J=2.5Hz, ArH), 8.4 (1H, s, ArH), 9.7 (1H, s, -NHCO-), 10.2 (1H, s, -NH-), 13.4 (1H, s, Pyrazole).
실시예 43
4-(4-(2-메틸퓨로[3,2-c]피리딜)아미노)-N-(4-((4-메틸-1-피페라지닐)메틸)페닐)-1H-3-파이라졸카복사미드 (Ⅰ-35)
화합물Ⅰ-35(47 mg)를 N-(4-((4-메틸-1-피페라지닐)메틸)페닐)-4-아미노-1H-3-파이라졸카복사미드 144 mg(0.42 mmol) 및 4-클로로-2-메틸퓨로[3,2-c]피리딘 70 mg(0.42 mmol)을 출발물질로 사용하여 Ⅰ-25와 유사한 방식으로 제조하였다. 수율: 25.1 %; 녹는점: 274-276 ℃, MS[M+S]+ 446.3.
1H-NMR [300MHz, DMSO-d6]: δ2.1 (3H, s, -CH3), 2.2-2.4 (8H, m, -CH2-×4), 2.6 (3H, s, -CH3), 3.4 (2H, s, -CH2-), 6.7 (1H, d, J=8.0Hz, ArH), 7.1 (1H, s, ArH), 7.2 (2H, d, J=8.4Hz, ArH), 7.7 (2H, d, J=8.4Hz, ArH), 7.9 (1H, d, J=8.0Hz, ArH), 8.4 (1H, s, ArH), 9.7 (1H, s, -NHCO-), 10.2 (1H, s, -NH-), 13.4 (1H, s, Pyrazole).
실시예 44
4-(4-(2-메틸퓨로[3,2-c]피리딜)아미노)-N-(4-((4-모폴리닐)메틸)페닐)-1H-3-피라졸카르복사마이드(4-(4-(2-methylfuro[3,2-c]pyridyl)amino)-N-(4-((4-morpholinyl)methyl)phenyl)-1H-3-pyrazolecarboxamide)(I-36)
142 mg(0.42 mmol)의 N-(4-((4-모폴리닐)메틸)페닐)-4-아미노-1H-3-피라졸카르복사마이드(N-(4-((4-morpholinyl)methyl)phenyl)-4-amino-1H-3-pyrazolecarboxamide)와 70 mg(0.42 mmol)의 4-클로로-2-메틸퓨로[3,2-c]피리딘(4-chloro-2-methylfuro[3,2-c]pyridine)을 시작 물질로 사용하여, 화합물 I-36 (63 mg)이 I-25와 유사한 방식으로 준비되었다. 수율: 34.8%; mp: 275-277 ℃, MS [M＋H]+433.3.
lH-NMR[300MHz, DMSO-d6]: δ2.3 (4H, t, J=4.2 Hz, -CH2- x2), 2.6 (3H, s, -CH3), 3.4 (2H, s,-CH2-), 3.6 (4H, t, J=4.2 Hz, -CH2- x2), 6.7 (lH, d, J=8.0 Hz, ArH), 7.1 (lH, s, ArH), 7.3 (2H, d, J= 8.2 Hz, ArH), 7.8 (2H, d, J= 8.2 Hz, ArH), 7.9 (lH, d, J=8.0 Hz, ArH), 8.4 (lH, s, ArH), 9.7 (lH,s, -NHCO-), 10.2 (lH, s, -NH-), 13.4 (lH, s, 피라졸).
실시예 45
4-(7-퓨로[2,3-c]피리딜아미노)-N-(4-((4-메틸-1-피페라지닐)메틸)페닐)-1H-3-피라졸카르복사마이드(4-(7-furo[2,3-c]pyridylamino)-N-(4-((4-methyl-1-piperazinyl)methyl)phenyl)-1H-3-pyrazolecarboxamide)(I-37)
132 mg(0.46 mmol)의 N-(4-((4-메틸-1-피페라지닐)메틸)페닐-4-아미노-1H-3-피라졸카르복사마이드(N-(4-((4-methyl-1-piperazinyl)methyl)phenyl-4-amino-1H-3-pyrazolecarboxamide)와 70 mg(0.46 mmol)의 7-클로로퓨로[2,3-c]피리딘(7-chlorofuro[2,3-c]pyridine)을 시작 물질로 사용하여, 화합물 I-37(45 mg)이 I-25와 유사한 방식으로 제조되었다. 수율: 22.8%; mp: 258-261 ℃, MS [M＋H]+432.3.
lH-NMR[300MHz, DMSO-d6]: δ2.1 (3H, s, -CH3), 2.2-2.4 (8H, m, -CH2- x4), 3.4 (2H, s, -CH2-), 6.7 (lH, d, J=8.0 Hz, ArH), 7.2 (2H, d, J= 8.4 Hz, ArH), 7.7 (2H, d, J= 8.4 Hz, ArH), 7.8 (lH, d, J = 2.5 Hz, ArH), 7.9 (lH, d, J=8.0 Hz, ArH), 8.3 (lH, d, J= 2.5 Hz, ArH), 8.4 (lH, s, ArH), 9.7 (lH, s, -NHCO-), 10.2 (lH, s, -NH-), 13.4 (lH, s, 피라졸).
실시예 46
4-(7-퓨로[2,3-c]피리딜아미노)-N-(4-((4-모폴리닐)메틸)페닐)-1H-3-피라졸카르복사마이드(4-(7-furo[2,3-c]pyridylamino)-N-(4-((4-morpholinyl)methyl)phenyl)-1H-3-pyrazolecarboxamide)(I-38)
130 mg(0.46 mmol)의 N-(4-((4-모폴리닐)메틸)페닐)-4-아미노-1H-3-피라졸카르복사마이드(N-(4-((4-morpholinyl)methyl)phenyl)-4-amino-1H-3-pyrazolecarboxamide)와 70 mg(0.46 mmol)의 7-클로로퓨로[2,3-c]피리딘(7-chlorofuro[2,3-c]pyridine)을 시작 물질로 하여, 화합물 I-38 (47 mg)이 I-25와 유사한 방식으로 제조되었다. 수율: 24.6%; mp: 268-272 ℃, MS [M＋H]+419.3.
lH-NMR[300MHz, DMSO-d6]: δ2.3 (4H, t, J=4.2 Hz, -CH2- x2), 3.4 (2H, s, -CH2-), 3.6 (4H, t, J=4.2 Hz, -CH2- x2), 6.7 (lH, d, J=8.0 Hz, ArH), 7.3 (2H, d, J = 8.2 Hz, ArH), 7.7 (2H, d, J = 8.2 Hz, ArH), 7.8 (lH, d, J = 2.5 Hz, ArH), 7.9 (lH, d, J=8.0 Hz, ArH), 8.3 (lH, d, J = 2.5 Hz, ArH), 8.4 (lH, s, ArH), 9.7 (lH, s, -NHCO-), 10.2 (lH, s, -NH-), 13.4 (lH, s, 피라졸).
실시예 47
4-(7-퓨로[3,2-b]피리딜아미노)-N-(4-((4-메틸-1-피페라지닐)메틸)페닐)-1H-3-피라졸카르복사마이드(4-(7-furo[3,2-b]pyridylamino)-N-(4-((4-methyl-1-piperazinyl)methyl)phenyl)-1H-3-pyrazolecarboxamide)(I-39))
144 mg(0.46 mmol)의 N-(4-((4-메틸-1-피페라지닐)메틸)페닐-4-아미노-1H-3-피라졸카르복사마이드(N-(4-((4-methyl-1-piperazinyl)methyl)phenyl-4-amino-1H-3-pyrazolecarboxamide)와 70 mg (0.46 mmol)의 7-클로로퓨로[3,2-b]피리딘(7-chlorofuro[3,2-b]pyridine)을 시작 물질로 하여, 화합물 I-39 (48 mg)이 I-25와 유사한 방식으로 제조되었다. 수율: 24.4%; mp: 268-270 ℃, MS [M＋H]+432.3.
lH-NMR[300MHz, DMSO-d6]: 82.1 (3H, s, -CH3), 2.2-2.4 (8H, m, -CH2- x4), 3.4 (2H, s,-CH2-), 6.7 (lH, d, J=8.0 Hz, ArH), 7.2 (2H, d, J= 8.4 Hz, ArH), 7.4(lH, s, ArH), 7.7 (2H, d, J= 8.4 Hz, ArH), 7.8 (lH, d, J= 2.5 Hz, ArH) , 8.2 (lH, d, J=8.0 Hz, ArH) , 8.3 (lH, d, J= 2.5 Hz, ArH), 8.4 (lH, s, ArH), 9.7 (lH, s, -NHCO-), 10.2 (lH, s, -NH-), 13.4 (lH, s, 피라졸).
실시예 48
4-(7-퓨로[3,2-b]피리딜아미노)-N-(4-((4-모폴리닐)메틸)페닐)-1H-3-피라졸카르복사마이드(4-(7-furo[3,2-b]pyridylamino)-N-(4-((4-morpholinyl)methyl)phenyl)-1H-3-pyrazolecarboxamide) (I-40)
142 mg(0.46 mmol)의 N-(4-((4-모폴리닐)메틸)페닐)-4-아미노-1H-3-피라졸카르복사마이드(N-(4-((4-morpholinyl)methyl)phenyl)-4-amino-1H-3-pyrazolecarboxamide)와 70 mg(0.46 mmol)의 7-클로로퓨로[3,2-b]피리딘(7-chlorofuro[3,2-b]pyridine)을 사용하여, 화합물 I-40 (53 mg)가 I-25와 유사한 방식으로 제조되었다. 수율: 27.7%; mp: 275-278 ℃, MS [M＋H]+419.3.
lH-NMR[300MHz, DMSO-d6]: δ2.3 (4H, t, J=4.2 Hz, -CH2- x2), 3.4 (2H, s, -CH2-), 3.6 (4H, t, J=4.2 Hz, -CH2- x2), 6.7 (lH, d, J=8.0 Hz, ArH), 7.3 (2H, d, J = 8.2 Hz, ArH), 7.7 (2H, d, J = 8.2 Hz, ArH), 7.8 (lH, d, J = 2.5 Hz, ArH), 8.2 (lH, d, J=8.0 Hz, ArH), 8.3 (lH, d, J = 2.5 Hz, ArH), 8.4 (lH, s, ArH), 9.7 (lH, s, -NHCO-), 10.2 (lH, s, -NH-), 13.4 (lH, s, 피라졸).
실시예 49
4-(4-퓨로[2,3-b]피리딜아미노)-N-(4-((4-메틸-1-피페라지닐)메틸)페닐)-1H-3-피라졸카르복사마이드(4-(4-furo[2,3-b]pyridylamino)-N-(4-((4-methyl-1-piperazinyl)methyl)phenyl)-1H-3-pyrazolecarboxamide)(I-41)
144 mg(0.46 mmol)의 N-(4-((4-메틸-1-피페라지닐)메틸)페닐-4-아미노-1H-3-피라졸카르복사마이드(N-(4-((4-methyl-1-piperazinyl)methyl)phenyl-4-amino-1H-3-pyrazolecarboxamide)와 70 mg(0.46 mmol)의 4-클로로퓨로[2,3-b]피리딘(4-chlorofuro[2,3-b]pyridine)을 시작 물질로 하여, 화합물 I-41 (64 mg)이 I-25와 유사한 방식으로 제조되었다. 수율: 32.5%; mp: 273-276 ℃, MS [M＋H]+432.3.
lH-NMR[300MHz, DMSO-d6]: δ2.1 (3H, s, -CH3), 2.2-2.4 (8H, m, -CH2- x4), 3.4 (2H, s, -CH2-), 6.7 (lH, d, J=8.0Hz, ArH), 7.1(lH, d, J = 2.5 Hz, ArH), 7.2 (2H, d, J = 8.4 Hz, ArH), 7.7 (2H, d, J = 8.4 Hz, ArH), 8.0 (lH, d, J = 2.5 Hz, ArH), 8.2 (lH, d, J=8.0Hz, ArH), 8.4 (lH, s, ArH), 9.7 (lH, s, -NHCO-), 10.2 (lH, s, -NH-), 13.4 (lH, s, 피라졸).
실시예 50
4-(4-퓨로[2,3-b]피리딜아미노)-N-(4-((4-모폴리닐)메틸)페닐)-1H-3-피라졸카르복사마이드(4-(4-furo[2,3-b]pyridylamino)-N-(4-((4-morpholinyl)methyl)phenyl)-1H-3-pyrazolecarboxamide)(I-42)
142 mg(0.46 mmol)의 N-(4-((4-모폴리닐)메틸)페닐)-4-아미노-1H-3-피라졸카르복사마이드(N-(4-((4-morpholinyl)methyl)phenyl)-4-amino-1H-3-pyrazolecarboxamide)와 70 mg(0.46 mmol)의 4-클로로퓨로[2,3-b]피리딘(4-chlorofuro[2,3-b]pyridine)을 시작 물질로 하여, 화합물 I-42 (56 mg)이 I-25와 유사한 방식으로 제조되었다. 수율: 29.3%; mp: 269-271 ℃, MS [M＋H]+419.3.
lH-NMR[300MHz, DMSO-d6]: 82.3 (4H, t, J=4.2Hz, -CH2- x2), 3.4 (2H, s, -CH2-), 3.6 (4H, t, J=4.2Hz,-CH3 x2), 6.7 (lH, d, J=8.0Hz, ArH), 7.1 (lH, d, J = 2.5 Hz, ArH), 7.3 (2H, d, J = 8.2 Hz, ArH), 7.8 (2H, d, J = 8.2 Hz, ArH), 8.0 (lH, d, J = 2.5 Hz, ArH), 8.2 (lH, d, J=8.0Hz, ArH) , 8.4 (lH, s, ArH), 9.7 (lH, s, -NHCO-), 10.2 (lH, s, -NH-), 13.4 (lH, s, 피라졸).
실시예 51
4-(7-(1H-피롤로[2,3-c]피리딜)아미노)-N-(4-((4-메틸-1-피페라지닐)메틸)페닐)-1H-3-피라졸카르복사마이드(4-(7-(1H-pyrrolo[2,3-c]pyridyl)amino)-N-(4-((4-methyl-1-piperazinyl)methyl)phenyl)-1H-3-pyrazolecarboxamide) (I-43)
145 mg(0.46 mmol)의 N-(4-((4-메틸-1-피페라지닐)메틸)페닐-4-아미노-1H-3-피라졸카르복사마이드(N-(4-((4-methyl-1-piperazinyl)methyl)phenyl-4-amino-1H-3-pyrazolecarboxamide)와 70 mg(0.46 mmol)의 7-클로로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘( 7-chloro-1H-pyrrolo[2,3-c]pyridine)을 시작 물질로 하여, 화합물 I-43 (64 mg)이 I-25와 유사한 방식으로 제조되었다. 수율: 32.3%; mp: 279-282 ℃, MS [M＋H]+431.3.
lH-NMR[300MHz, DMSO-d6]: δ2.1 (3H, s, -CH3), 2.2-2.4 (8H, m, -CH2- x4), 3.4 (2H, s, -CH2-), 7.3 (2H, d, J = 8.4 Hz, ArH), 7.4 (lH, d, J = 8.0 Hz, ArH), 7.6 (lH, s, ArH), 7.8 (2H, d, J = 8.4 Hz, ArH), 8.0 (lH, d, J=8.0Hz, ArH), 8.2 (lH, s, ArH), 8.4 (lH, s, ArH), 9.2 (lH, s, -NHCO-), 10.2 (lH, s, -NH-), 12.0 (lH, s, 피롤), 13.4 (lH, s, 피라졸).
실시예 52
4-(7-(1H-피롤로[2,3-c]피리딜)아미노)-N-(4-((4-모폴리닐)메틸)페닐)-1H-3-피라졸카르복사마이드(4-(7-(1H-pyrrolo[2,3-c]pyridyl)amino)-N-(4-((4-morpholinyl)methyl)phenyl)-1H-3-pyrazolecarboxamide)(I-44)
N-(4-((4-모폴리닐)메틸)페닐)-4-아미노-1H-3-피라졸카르복사마이드(N-(4-((4-morpholinyl)methyl)phenyl)-4-amino-1H-3-pyrazolecarboxamide)와 70 mg(0.46 mmol)의 7-클로로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘(7-chloro-1H-pyrrolo[2,3-c]pyridine)을 시작 물질로 하여, 화합물 I-44 (52 mg)이 I-25와 유사한 방식으로 제조되었다. 수율: 27.1%; mp: 265-267 ℃, MS [M＋H]+420.3.
lH-NMR[300MHz, DMSO-d6]: 82.3 (4H, t, J=4.4Hz, -CH2- x2), 2.4 (2H, s, -CH2-), 3.6 (4H, t, J=4.4Hz, -CH2- x2), 7.3 (2H, d, J = 8.4 Hz, ArH), 7.4 (lH, d, J = 8.0 Hz, ArH), 7.6 (lH, s, ArH), 7.8 (2H, d, J = 8.4 Hz, ArH), 8.0 (lH, d, J=8.0 Hz, ArH), 8.2 (lH, s, ArH), 8.4 (lH, s, ArH), 9.2 (lH, s, -NHCO-), 10.2 (lH, s, -NH-), 12.0 (lH, s, 피롤), 13.4 (lH, s, 피라졸).
실시예 53
4-(7-(2-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딜)아미노)-N-(4-((4-메틸-1-피페라지닐)메틸)페닐)-1H-3-피라졸카르복사마이드(4-(7-(2-methyl-1H-pyrrolo[2,3-c]pyridyl)amino)-N-(4-((4-methyl-1-piperazinyl)methyl)phenyl)-1H-3-pyrazolecarboxamide) (I-45)
132 mg(0.42 mmol)의 N-(4-((4-메틸-1-피페라지닐)메틸)페닐-4-아미노-1H-3-피라졸카르복사마이드(N-(4-((4-methyl-1-piperazinyl)methyl)phenyl-4-amino-1H-3-pyrazolecarboxamide)와 70 mg (0.42 mmol)의 7-클로로-2-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘(7-chloro-2-methyl-1H-pyrrolo[2,3-c]pyridine)을 시작 물질로 하여, 화합물 I-45 (49 mg)이 I-25와 유사한 방식으로 제조되었다. 수율: 26.2%; mp: 276-278 ℃, MS [M＋H]+445.3.
lH-NMR[300MHz, DMSO-d6]: δ2.1 (3H, s, -CH3), 2.2-2.4 (8H, m, -CH2- x4), 2.6 (3H, s, -CH3) , 3.4 (2H, s, -CH2-), 7.3 (2H, d, J = 8.4 Hz, ArH), 7.4 (lH, d, J = 8.0 Hz, ArH), 7.6 (lH, s, ArH) , 7.8 (2H, d, J = 8.4 Hz, ArH), 8.0 (lH, d, J=8.0Hz, ArH), 8.4 (lH, s, ArH), 9.2 (lH, s, -NHCO-), 10.2 (lH, s, -NH-), 12.0 (lH, s, 피롤), 13.4 (lH, s, 피라졸).
실시예 54
4-(7-(2-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딜)아미노)-N-(4-((4-모폴리닐)메틸)페닐)-1H-3-피라졸카르복사마이드(4-(7-(2-methyl-1H-pyrrolo[2,3-c]pyridyl)amino)-N-(4-((4-morpholinyl)methyl)phenyl)-1H-3-pyrazolecarboxamide)(I-46)
131 mg(0.42 mmol)의 N-(4-((4-모폴리닐)메틸)페닐)-4-아미노-1H-3-피라졸카르복사마이드(N-(4-((4-morpholinyl)methyl)phenyl)-4-amino-1H-3-pyrazolecarboxamide)와 70 mg(0.42 mmol)의 7-클로로-2-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘(7-chloro-2-methyl-1H-pyrrolo[2,3-c]pyridine)을 시작 물질로 하여, 화합물 I-46 (73 mg)이 I-25와 유사한 방식으로 제조되었다. 수율: 40.1%; mp: 254-258 ℃, MS [M＋H]+432.3.
lH-NMR[300MHz, DMSO-d6]: 82.3 (4H, t, J=4.4Hz, -CH2- x2), 2.4 (2H, s, -CH2-), 2.6 (3H, s, -CH3), 3.6 (4H, t, J=4.4Hz, -CH2- x2), 7.3 (2H, d, J = 8.4 Hz, ArH), 7.4 (lH, d, J = 8.0 Hz, ArH), 7.6 (lH, s, ArH) , 7.8 (2H, d, J = 8.4 Hz, ArH), 8.0 (lH, d, J=8.0 Hz, ArH), 8.4 (lH, s, ArH), 9.2(lH, s, -NHCO-), 10.2 (lH, s, -NH-), 12.0 (lH, S, 피롤), 13.4 (lH, s, 피라졸).
실시예 55
4-(4-(2-메틸티에노[3,2-d]피리미딘)일아미노)-N-(4-((4-메틸-1-피페라지닐)메틸)페닐)-1H-3-피라졸카르복사마이드(4-(4-(2-methylthieno[3,2-d]pyrimidine)ylamino)-N-(4-((4-methyl-1-piperazinyl)methyl)phenyl)-1H-3-pyrazolecarboxamide) (I-47)
120 mg(0.38 mmol)의 N-(4-((4-메틸-1-피페라지닐)메틸)페닐-4-아미노-1H-3-피라졸카르복사마이드(N-(4-((4-methyl-1-piperazinyl)methyl)phenyl-4-amino-1H-3-pyrazolecarboxamide)와 70 mg(0.38 mmol)의 4-클로로-2-메틸티에노[3,2-d]피리미딘(4-chloro-2-methylthieno[3,2-d]pyrimidine)을 시작 물질로 하여, 화합물 I-47 (85 mg)이 I-1과 유사한 방식으로 제조되었다. 수율: 49.7%; mp: >280 ℃, MS [M＋H]+463.3.
lH-NMR[300MHz, DMSO-d6]: 82.1 (3H, s, -CH3), 2.2-2.5 (8H, m, -CH2- x4), 2.6 (3H, s, -CH3), 3.4 (2H, s, -CH2-), 7.3 (2H, d, J = 8.4 Hz, ArH), 7.4 (lH, d, J=4.1Hz, ArH), 7.8 (2H, d, J = 8.4 Hz, ArH), 8.2 (lH, d, J=4 .1Hz, ArH), 8.6 (lH, s, ArH), 9.6 (lH, s, -NHCO-), 10.3 (lH, s, -NH-), 13.5 (lH, s, 피라졸).
실시예 56
4-(4-(2-메틸티에노[3,2-피리미딘)일아미노)-N-(4-((4-모폴리닐)메틸)페닐)-1H-3-피라졸카르복사마이드(4-(4-(2-methylthieno[3,2-d]pyrimidine)ylamino)-N-(4-((4-morpholinyl)methyl)phenyl)-1H-3-pyrazolecarboxamide) (I-48)
119 mg(0.38 mmol)의 N-(4-((4-모폴리닐)메틸)페닐)-4-아미노-1H-3-피라졸카르복사마이드(N-(4-((4-morpholinyl)methyl)phenyl)-4-amino-1H-3-pyrazolecarboxamide)와 70 mg(0.38 mmol)의 4-클로로-2-메틸티에노[3,2-d]피리미딘(4-chloro-2-methylthieno[3,2-d]pyrimidine)을 시작 물질로 하여, 화합물 I-48 (93 mg)이 I-1과 유사한 방식으로 제조되었다. 수율: 54.4%; mp: 259-262 ℃, MS [M＋H]+450.2.
lH-NMR[300MHz, DMSO-d6]: δ2.3 (4H, t, J=4.2 Hz, -CH2- x2), 2.6 (3H, s, -CH3), 3.4 (2H, s, -CH2-), 3.6 (4H, t, J=4.2 Hz, -CH3 x2), 7.3 (2H, d, J= 8.4 Hz, ArH), 7.4 (lH, d, J=4.1Hz, ArH), 7.8 (2H, d, J = 8.4 Hz, ArH), 8.2 (lH, d, J=4.1Hz, ArH), 8.5 (1H, s, ArH), 9.7 (lH, s, -NHCO-), 10.4 (lH, s, -NH-), 13.5 (lH, s, 피라졸).
실시예 57
1. 실험 재료
시약 및 재료: 화합물 1, 화합물 1의 메실레이트(mesylate)(IS), 화합물 2, 화합물 2의 메실레이트(mesylate)(2S), 아세토나이트릴, 에틸 아세테이트, 메탄올, 크로마토그래픽 칼럼 하이퍼실 ODS(Hypersil ODS)(4.6mm×200mm, 5mm), 원심분리 튜브, EP 튜브, 피펫 팁, 고무장갑, 시린지(1 ㎖) 등.
2. 기구
애질런트 1200 HPLC(Agilent Technologies Co., ltd., USA), Model SHZ-88 수조 항온 바이브레이트(Water Bath Constant Temperature Vibrator)(Jintan Instrument Co., ltd., 중국), Model KQ3200DB 초음파 클리너(Kunshan Ultrasonic Instrument Co., ltd., 중국), Model UV-2102PCS 자외선 분광광도계(Shanghai Longnike Instrument Co., ltd., 중국), Model TGL-16 탁상용 원심분리기 (Shanghai Anting Science Instrument Co., ltd., 중국), Model XW-80A 볼텍스 믹서(Shanghai Jinke, 중국), Model PL203 메틀러 톨레도 전자저울 (스위스).
동물: 수컷 위스타 랫트(Wistar rats)(200±20g 체중) (China Pharmaceutical University, 중국).
3. 수용성의 측정
과량의 시료가 50 ㎖의 삼각 플라스크 내로 첨가되었고, 여기에 10 ㎖의 증류수가 첨가되었고, 그 후 상기 플라스크는 항온 바이브레이터에서 25 ℃에서 72시간 동안 진동시켰다. 상기 용액은 10000r/분에서 15분 동안 원심분리되었고 그 후 상층액이 0.22 μM 미세여과 막으로 여과되어 용해되지 않은 약물을 제거하였다. 2 ㎖의 여과물이 10 ㎖가 되도록 메탄올로 계량되었다(metered). 약물의 함량은 20 ㎕의 시료 주입으로 결정되었다. 결과는 표 3에 나타내었다.
[표 3] 수용성의 측정
Figure 112015077455334-pct00013
표 3의 결과는 화합물 I-1 및 I-2가 메실레이트(I-1-S) 및 (I-2-S)를 형성할 때 수용성이 증가한다는 것을 보여준다.
4. 기름-물 분배계수(lipid-water partition coefficient)( LogP )의 측정
n-옥탄올 및 증류수가 24시간 동안 서로를 포화시키도록 허용되었다. 시료의 양이 50 ㎖의 부피 플라스크 내로 정확히 무게가 측정되었고 물로 포화된 n-옥탄올로 계량되었다(시료는 완전히 용해되었다). n-옥탄올 내 시료의 용액 10 ㎖를 50 ㎖의 삼각 플라스크 내로 넣었고, 여기에 n-옥탄올로 포화된 10 ㎖의 증류수가 첨가되었다. 혼합물은 항온 바이브레이터로 25 ℃에서 평형이 되도록 하였다(125 rpm, 72 시간). 기름-물 분배 계수가 실험 전 n-옥탄올 저장 용액 내에서 그리고 실험 후 n-옥탄올 층 내에서 약물의 농도에 의해 계산되었다.
[표 4] 기름-물 분배 계수( LogP )
Figure 112015077455334-pct00014
표 4의 결과는 화합물 I-1 및 I-2의 기름-물 분배 계수(LogP)가 메실레이트(I-1-S) 및 (I-2-S)와 비교하여 유의한 차이를 갖지 않음을 보여준다.
3. 안정성 분석
3.1 혈장 시료 처리
랫트로부터 수집된 300 ㎕의 혈액이 30 ㎕의 메탄올 및 2 ㎖의 에틸 아세테이트와 혼합되었다. 시료는 3분 동안 볼텍스되었고 4000 rpm에서 15분 동안 원심분리되었다. 상층액은 또 다른 원심분리 튜브 내로 도입되었다. 하층(lower layer)은 반복적으로 추출되었고 그 후 상층액이 혼합되고 질소 기체로 건조되었다. 150 ㎕의 메탄올로 재용해된 후, 0.22 ㎛ 막에 의해 여과되었고 그 후 20 ㎕의 주입 부피로 분석의 대상이 되었다.
3.2 혈장 안정성
화합물(I-1 및 I-2)의 표준 용액이 혈장으로 희석되었고, 0, 1, 2, 4, 6, 8, 12 및 24 시간에 수집되었다. 시료는 3.1의 방법에 따라 준비되었다. 20 ㎕가 HPLC 시스템 내로 도입되었고 피크 면적이 혈장 내 화합물 1 및 2의 안정성을 결정하기 위하여 분석을 위해 기록되었다. 결과는 표 5에 보여진다.
[표 5] 혈장 안정성
Figure 112015077455334-pct00015
상기 화합물들(I-1 및 I-2)이 24시간 동안 우수한 혈장 안정성을 보인다는 것이 확인될 수 있다.
4. 실험 동물
4.1 실험 설계 및 혈장 농도-시간 데이터
화합물의 양이 정확히 취하여져서 3 ㎎/㎖의 약물을 함유하는 CMC-Na 수용액이 제조되었다. 12마리의 건강한 수컷 위스타 랫트가 무작위적으로 2개의 군으로 배정되었는데, 각 군은 6마리의 랫트를 포함하였다. 첫번째 군은 화합물 1이 경구로 투여되었다. 두번째 군은 화합물 2가 경구로 투여되었다. 용량은 둘 다 30 ㎎/㎏이었다(각 랫트에 대해 2 ㎖에 상당함). 랫트는 투여 전 12시간 동안 금식되었고 물에 자유롭게 접근했다. 0.6 ㎖의 혈액 시료가 정맥동으로부터 약물 투여 후 0.5, 1, 1.5, 2, 2.5, 3, 5, 8, 12 및 24 시간 후에 수집되었고 이전에 헤파린 나트륨으로 씻어낸 EP 튜브 내로 첨가되었다. 시료는 15분 동안 4,000 r/분으로 원심분리되었고 상층 혈장이 수득되었다. 300 ㎕의 혈장이 분석의 대상이 되었고 크로마토그램과 피크 면적이 기록되었다. 화합물 1 및 2의 혈장 농도가 계산되어 농도-시간 곡선의 평균을 구하였다. 표 6 및 7은 결과를 요약한다.
[표 6] 경구 화합물 1 후 랫트의 혈장 농도 vs. 시간 (ng*ml/1)
Figure 112015077455334-pct00016
[표 7] 경구 화합물 2 후 랫트의 혈장 농도 vs. 시간 (ng*ml/1)
Figure 112015077455334-pct00017
4.2 데이터 분석
단일 경구 투여 후 혈장 농도 vs. 시간 데이터를 분석하기 위해 DAS 2.0 프로그램이 사용되었다(표 6, 7). 일치법(fitting) 및 AIC 법이 모델을 결정하기 위해 사용되었다. 분석은 일치가 클수록 그리고 AIC가 작을수록 더 나은 모델이라는 원칙에 기초하였다. 경구 투여는 2-구획 모델과 일치하였다. 통계적 거리 파라미터는 약동학적 파라미터에 대해 상기 두 화합물을 비교하기 위해 사용되었다. 결과는 표 8에 기재되었다.
[표 8] 랫트에서 경구 투여 후 화합물 1 및 2의 약동학적 파라미터
AUC: 혈장-시간 곡선 농도 하 면적; Tmax: 약물 피크에 대한 최대 시간; T1/2: 반감기; MRT: 평균 체류 시간; Cmax: 약물 피크에 대한 최대 농도
Figure 112015077455334-pct00018
표 8에서, 화합물 1 및 2의 약동학적 파라미터가 허용가능함이 보여질 수 있다.
실시예 58
약물에 의한 동물에서의 S180 이식 종양의 억제
1. 실험 재료 및 동물
시험 약물: 화합물 I-1; 양성 약물: Jinan Great Chemical Co., Ltd.로부터 구입된 AT7519
시험 동물: ICR 마우스, 청결 등급(clean grade), Yangzhou University Medical center에 의해 제공됨, 면허 번호: SCXK(Su)2007-0001; 18-22g, 암컷; 곡물(granule) 사료, Jiangsu Xietong Organism Co., ltd.로부터 제공됨; 급식 조건: 에어-컨디셔닝된 방, 18-24 ℃, 상대습도 70%.
종양: S180, Institute of Tumor Drug Research Jiangsu에 의해 제공됨.
기구: YJ-875 의료용 마이크로벤치(Suzhou Medical Instrument).
2. 과정
종양 이식 과정에 따라 고형 종양을 ICR 마우스에 접종하였다(종양 조각들은 멸균 조건하에서 무게가 측정되었고, 유리 조직 호모게나이저(glass tissue homogenizer)로 균질화되고, 멸균 용기 내에 놓이고, 여기에 생리식염수를 첨가하여 1:3 세포 현탁액을 제조함. 상기 용기는 얼음 위에 놓였고 흡입되었고 세포가 각 흡입 전에 균질하게 혼합되었다. 각 마우스는 오른쪽 앞쪽 액와(axilla)에 0.2 ㎖가 피하로 접종되었다. 접종 24시간 후에, 마우스는 무게가 측정되고 무작위적으로 5개의 군으로 나뉘고, 각 군은 10 마리의 마우스를 포함하였다. 약물 군의 각각은 접종 24시간 후에 처음으로 투여되었다(d1). 마우스는 정맥내로 투여되고, 1일 1회씩 총 7회 투여되었다. 투여 부피는 0.4ml/20g이었다. 종양을 가진 마우스는 접종 후 8일차에 희생되었다(d8). 종양 조직이 분리되고 무게가 측정되었다. 데이터는 통계적 방법으로 분석되었다(t-테스트).
용량 설정: 총 5개 군
모델 대조군; 양성 대조군: AT7519 15mg/kg; 시험 약물: 30mg/kg; 시험 약물: 15mg/kg; 시험 약물: 7.5mg/kg
4. 결과
표 1. 약물에 의한 S180 이식 종양에 대한 억제(
Figure 112015077455334-pct00019
)
Figure 112015077455334-pct00020
*P<0.05 **P<0.01 (모델 대조군과 비교)
5. 결론
결과는, 모델 대조군과 비교하여, 시험 약물(30 mg/kg 및 15 mg/kg)이 S180 종양 성장에 대하여 매우 유의성 있는 억제 효과를 가지며(P<0.01), 시험 약물(7.5 mg/kg)이 S180 종양 성장에 대하여 유의성 있는 억제 효과를 가짐을(<0.05) 나타낸다. 시험 약물(30 mg/kg 및 15 mg/kg)은 실험 동물의 체중에 유의성 있는 억제 효과를 가진다(P<0.05).

Claims (16)

  1. 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 토토머(tautomers) 또는 용매화물 또는 이들의 조합:
    Figure 112020028522454-pct00024

    여기에서
    R1, R2 및 R3는 각각 독립적으로 H 또는 알킬을 나타내고;
    X 및 Y는 각각 독립적으로 N 원자 또는 CH 기를 나타내며;
    Z 및 M는 각각 독립적으로 NH, O, S 또는 CH 기를 나타내며, Z와 M 중 하나가 NH, O 또는 S이고, 상기 CH 또는 NH 기는 각각 선택적으로 그리고 독립적으로 R5에 의해 치환될 수 있으며, R5는 H 또는 알킬이고;
    A1 은 NH를 나타내고;
    A2 는 알킬렌을 나타내고;
    Q1 은 페닐 또는 나프틸을 나타내고;
    Q2 는 몰포리닐(morpholinyl) 또는 메틸피페라지닐(methylpiperazinyl)을 나타내고; 그리고
    여기에서:
    알킬은 1-6개의 탄소원자를 가지는 직쇄 또는 분지쇄의 포화 탄화수소 기(saturated hydrocarbon group)를 가리키며;
    알킬렌은 1-6개의 탄소원자를 가지는 직쇄 또는 분지쇄의 포화 탄화수소 기를 가리키며; 여기에서 한개의 수소 원자가 부재(absent)함.
  2. 제1항에 있어서,
    R1, R2 및 R3 각각은 독립적으로 H 또는 C1-4 알킬을 나타내며;
    X 및 Y 각각은 독립적으로 N 원자 또는 CH 기를 나타내고;
    Z 및 M는 각각 독립적으로 NH, O, S 또는 CH 기를 나타내며, Z와 M 중 하나가 NH, O 또는 S이고;
    A1 은 NH를 나타내며;
    A2 는 쇄상의(chainlike) C1-4 알킬렌을 나타내고;
    Q1 은 페닐 또는 나프틸을 나타내며;
    Q2 는 몰포리닐 또는 메틸피페라지닐을 나타내는 것인,
    화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 토토머(tautomers) 또는 용매화물 또는 이들의 조합.
  3. 제2항에 있어서,
    R1, R2 및 R3 각각은 독립적으로 H 또는 메틸을 나타내며;
    A1 은 NH를 나타내고;
    A2 는 CH2를 나타내며;
    Q1 은 페닐을 나타내고;
    Q2 는 몰포리닐 또는 메틸피페라지닐을 나타내는 것인,
    화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 토토머(tautomers) 또는 용매화물 또는 이들의 조합.
  4. 제1항에 있어서, 상기 화합물은
    4-(4-티에노[2,3-d]피리미디닐아미노)-N-(4-((4-메틸-1-피페라지닐)메틸)페닐)-1H-3-피라졸카복스아마이드 (I-1) (4-(4-thieno[2,3-d]pyrimidinylamino)-N-(4-((4-methyl-1-piperazinyl)methyl)phenyl)-1H-3-pyrazolecarboxamide (I-1))
    4-(4-티에노[2,3-d]피리미디닐아미노)-N-(4-((4-몰포리닐)메틸)페닐)-1H-3-피라졸카복스아마이드 (I-2) (4-(4-thieno[2,3-d]pyrimidinylamino)-N-(4-((4-morpholinyl)methyl)phenyl)-1H-3-pyrazolecarboxamide (I-2))
    4-(4-(6-메틸티에노[2,3-d]피리미디닐)아미노)-N-(4-((4-메틸-1-피페라지닐)메틸)페닐)-1H-3-피라졸카복스아마이드 (I-3) (4-(4-(6-methylthieno[2,3-d]pyrimidinyl)amino)-N-(4-((4-methyl-1-piperazinyl)methyl)phenyl)-1H-3-pyrazolecarboxamide (I-3))
    4-(4-(6-메틸티에노[2,3-d]피리미디닐)아미노)-N-(4-((4-몰포리닐)메틸)페닐)-1H-3-피라졸카복스아마이드 (I-4) (4-(4-(6-methylthieno[2,3-d]pyrimidinyl)amino)-N-(4-((4-morpholinyl)methyl)phenyl)-1H-3-pyrazolecarboxamide (I-4))
    4-(4-(5-메틸티에노[2,3-d]피리미디닐)아미노)-N-(4-((4-메틸-1-피페라지닐)메틸)페닐)-1H-3-피라졸카복스아마이드 (I-5) (4-(4-(5-methylthieno[2,3-d]pyrimidinyl)amino)-N-(4-((4-methyl-1-piperazinyl)methyl)phenyl)-1H-3-pyrazolecarboxamide (I-5))
    4-(4-(5-메틸티에노[2,3-d]피리미디닐)아미노)-N-(4-((4-몰포리닐)메틸)페닐)-1H-3-피라졸카복스아마이드 (I-6) (4-(4-(5-methylthieno[2,3-d]pyrimidinyl)amino)-N-(4-((4-morpholinyl)methyl)phenyl)-1H-3-pyrazolecarboxamide (I-6))
    4-(4-(5,6-다이메틸티에노[2,3-d]피리미디닐)아미노)-N-(4-((4-메틸-1-피페라지닐)메틸)페닐)-1H-3-피라졸카복스아마이드 (I-7) (4-(4-(5,6-dimethylthieno[2,3-d]pyrimidinyl)amino)-N-(4-((4-methyl-1-piperazinyl)methyl)phenyl)-1H-3-pyrazolecarboxamide (I-7))
    4-(4-(5,6-다이메틸티에노[2,3-d]피리미디닐)아미노)-N-(4-((4-몰포리닐)메틸)페닐)-1H-3-피라졸카복스아마이드 (I-8) (4-(4-(5,6-dimethylthieno[2,3-d]pyrimidinyl)amino)-N-(4-((4-morpholinyl)methyl)phenyl)-1H-3-pyrazolecarboxamide (I-8))
    4-(4-티에노[3,2-d]피리미디닐아미노)-N-(4-((4-메틸-1-피페라지닐)메틸)페닐)-1H-3-피라졸카복스아마이드(I-9) (4-(4-thieno[3,2-d]pyrimidinylamino)-N-(4-((4-methyl-1-piperazinyl)methyl)phenyl)-1H-3-pyrazolecarboxamide (I-9))
    4-(4-티에노[3,2-d]피리미디닐아미노)-N-(4-((4-몰포리닐)메틸)페닐)-1H-3-피라졸카복스아마이드 (I-10) (4-(4-thieno[3,2-d]pyrimidinylamino)-N-(4-((4-morpholinyl)methyl)phenyl)-1H-3-pyrazolecarboxamide (I-10))
    4-(4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미디닐)아미노)-N-(4-((4-메틸-1-피페라지닐)메틸)페닐)-1H-3-피라졸카복스아마이드 (I-11) (4-(4-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidinyl)amino)-N-(4-((4-methyl-1-piperazinyl)methyl)phenyl)-1H-3-pyrazolecarboxamide (I-11))
    4-(4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미디닐)아미노)-N-(4-((4-몰포리닐)메틸)페닐)-1H-3-피라졸카복스아마이드 (I-12) (4-(4-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidinyl)amino)-N-(4-((4-morpholinyl)methyl)phenyl)-1H-3-pyrazolecarboxamide (I-12))
    4-(4-(6-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미디닐)아미노)-N-(4-((4-메틸-1-피페라지닐)메틸)페닐)-1H-3-피라졸카복스아마이드 (I-13) (4-(4-(6-methyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidinyl)amino)-N-(4-((4-methyl-1-piperazinyl)methyl)phenyl)-1H-3-pyrazolecarboxamide (I-13))
    4-(4-(6-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미디닐)아미노)-N-(4-((4-몰포리닐)메틸)페닐)-1H-3-피라졸카복스아마이드 (I-14) (4-(4-(6-methyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidinyl)amino)-N-(4-((4-morpholinyl)methyl)phenyl)-1H-3-pyrazolecarboxamide (I-14))
    4-(4-(5-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미디닐)아미노)-N-(4-((4-메틸-1-피페라지닐)메틸)페닐)-1H-3-피라졸카복스아마이드 (I-15) (4-(4-(5-methyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidinyl)amino)-N-(4-((4-methyl-1-piperazinyl)methyl)phenyl)-1H-3-pyrazolecarboxamide (I-15))
    4-(4-(5-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미디닐)아미노)-N-(4-((4-몰포리닐)메틸)페닐)-1H-3-피라졸카복스아마이드 (I-16) (4-(4-(5-methyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidinyl)amino)-N-(4-((4-morpholinyl)methyl)phenyl)-1H-3-pyrazolecarboxamide (I-16))
    4-(4-(5H-피롤로[3,2-d]피리미디닐)아미노)-N-(4-((4-메틸-1-피페라지닐)메틸)페닐)-1H-3-피라졸카복스아마이드 (I-17) (4-(4-(5H-pyrrolo[3,2-d]pyrimidinyl)amino)-N-(4-((4-methyl-1-piperazinyl)methyl)phenyl)-1H-3-pyrazolecarboxamide (I-17))
    4-(4-(5H-피롤로[3,2-d]피리미디닐)아미노)-N-(4-((4-몰포리닐)메틸)페닐)-1H-3-피라졸카복스아마이드 (I-18) (4-(4-(5H-pyrrolo[3,2-d]pyrimidinyl)amino)-N-(4-((4-morpholinyl)methyl)phenyl)-1H-3-pyrazolecarboxamide (I-18))
    4-(4-(6-메틸-5H-피롤로[3,2-d]피리미디닐)아미노)-N-(4-((4-메틸-1-피페라지닐)메틸)페닐)-1H-3-피라졸카복스아마이드 (I-19) (4-(4-(6-methyl-5H-pyrrolo[3,2-d]pyrimidinyl)amino)-N-(4-((4-methyl-1-piperazinyl)methyl)phenyl)-1H-3-pyrazolecarboxamide (I-19))
    4-(4-(6-메틸-5H-피롤로[3,2-d]피리미디닐)아미노)-N-(4-((4-몰포리닐)메틸)페닐)-1H-3-피라졸카복스아마이드 (I-20) (4-(4-(6-methyl-5H-pyrrolo[3,2-d]pyrimidinyl)amino)-N-(4-((4-morpholinyl)methyl)phenyl)-1H-3-pyrazolecarboxamide (I-20))
    4-(4-푸로[2,3-d]피리미디닐아미노)-N-(4-((4-메틸-1-피페라지닐)메틸)페닐)-1H-3-피라졸카복스아마이드 (I-21) (4-(4-furo[2,3-d]pyrimidinylamino)-N-(4-((4-methyl-1-piperazinyl)methyl)phenyl)-1H-3-pyrazolecarboxamide (I-21))
    4-(4-푸로[2,3-d]피리미디닐아미노)-N-(4-((4-몰포리닐)메틸)페닐)-1H-3-피라졸카복스아마이드 (I-22) (4-(4-furo[2,3-d]pyrimidinylamino)-N-(4-((4-morpholinyl)methyl)phenyl)-1H-3-pyrazolecarboxamide (I-22))
    4-(4-푸로[3,2-d]피리미디닐아미노)-N-(4-((4-메틸-1-피페라지닐)메틸)페닐)-1H-3-피라졸카복스아마이드 (I-23) (4-(4-furo[3,2-d]pyrimidinylamino)-N-(4-((4-methyl-1-piperazinyl)methyl)phenyl)-1H-3-pyrazolecarboxamide (I-23))
    4-(4-푸로[3,2-d]피리미디닐아미노)-N-(4-((4-몰포리닐)메틸)페닐)-1H-3-피라졸카복스아마이드 (I-24) (4-(4-furo[3,2-d]pyrimidinylamino)-N-(4-((4-morpholinyl)methyl)phenyl)-1H-3-pyrazolecarboxamide (I-24))
    4-(4-티에노[3,2-c]피리딜아미노)-N-(4-((4-메틸-1-피페라지닐)메틸)페닐)-1H-3-피라졸카복스아마이드 (I-25) (4-(4-thieno[3,2-c]pyridylamino)-N-(4-((4-methyl-1-piperazinyl)methyl)phenyl)-1H-3-pyrazolecarboxamide (I-25))
    4-(4-티에노[3,2-c]피리딜아미노)-N-(4-((4-몰포리닐)메틸)페닐)-1H-3-피라졸카복스아마이드 (I-26) (4-(4-thieno[3,2-c]pyridylamino)-N-(4-((4-morpholinyl)methyl)phenyl)-1H-3-pyrazolecarboxamide (I-26))
    4-(4-(2-메틸티에노[3,2-c]피리딜)아미노)-N-(4-((4-메틸-1-피페라지닐)메틸)페닐)-1H-3-피라졸카복스아마이드 (I-27) (4-(4-(2-methylthieno[3,2-c]pyridyl)amino)-N-(4-((4-methyl-1-piperazinyl)methyl)phenyl)-1H-3-pyrazolecarboxamide (I-27))
    4-(4-(2-메틸티에노[3,2-c]피리딜)아미노)-N-(4-((4-몰포리닐)메틸)페닐)-1H-3-피라졸카복스아마이드 (I-28) (4-(4-(2-methylthieno[3,2-c]pyridyl)amino)-N-(4-((4-morpholinyl)methyl)phenyl)-1H-3-pyrazolecarboxamide (I-28))
    4-(7-티에노[2,3-c]피리딜아미노)-N-(4-((4-메틸-1-피페라지닐)메틸)페닐)-1H-3-피라졸카복스아마이드 (I-29) (4-(7-thieno[2,3-c]pyridylamino)-N-(4-((4-methyl-1-piperazinyl)methyl)phenyl)-1H-3-pyrazolecarboxamide (I-29))
    4-(7-티에노[2,3-c]피리딜아미노)-N-(4-((4-몰포리닐)메틸)페닐)-1H-3-피라졸카복스아마이드 (I-30) (4-(7-thieno[2,3-c]pyridylamino)-N-(4-((4-morpholinyl)methyl)phenyl)-1H-3-pyrazolecarboxamide (I-30))
    4-(7-(3-메틸티에노[2,3-c]피리딜)아미노)-N-(4-((4-메틸-1-피페라지닐)메틸)페닐)-1H-3-피라졸카복스아마이드 (I-31) (4-(7-(3-methylthieno[2,3-c]pyridyl)amino)-N-(4-((4-methyl-1-piperazinyl)methyl)phenyl)-1H-3-pyrazolecarboxamide (I-31))
    4-(7-(3-메틸티에노[2,3-c]피리딜)아미노)-N-(4-((4-몰포리닐)메틸)페닐)-1H-3-피라졸카복스아마이드 (I-32) (4-(7-(3-methylthieno[2,3-c]pyridyl)amino)-N-(4-((4-morpholinyl)methyl)phenyl)-1H-3-pyrazolecarboxamide (I-32))
    4-(4-푸로[3,2-c]피리딜아미노)-N-(4-((4-메틸-1-피페라지닐)메틸)페닐)-1H-3-피라졸카복스아마이드 (I-33) (4-(4-furo[3,2-c]pyridylamino)-N-(4-((4-methyl-1-piperazinyl)methyl)phenyl)-1H-3-pyrazolecarboxamide (I-33))
    4-(4-푸로[3,2-c]피리딜아미노)-N-(4-((4-몰포리닐)메틸)페닐)-1H-3-피라졸카복스아마이드 (I-34) (4-(4-furo[3,2-c]pyridylamino)-N-(4-((4-morpholinyl)methyl)phenyl)-1H-3-pyrazolecarboxamide (I-34))
    4-(4-(2-메틸푸로[3,2-c]피리딜)아미노)-N-(4-((4-메틸-1-피페라지닐)메틸)페닐)-1H-3-피라졸카복스아마이드 (I-35) (4-(4-(2-methylfuro[3,2-c]pyridyl)amino)-N-(4-((4-methyl-1-piperazinyl)methyl)phenyl)-1H-3-pyrazolecarboxamide (I-35))
    4-(4-(2-메틸푸로[3,2-c]피리딜)아미노)-N-(4-((4-몰포리닐)메틸)페닐)-1H-3-피라졸카복스아마이드 (I-36) (4-(4-(2-methylfuro[3,2-c]pyridyl)amino)-N-(4-((4-morpholinyl)methyl)phenyl)-1H-3-pyrazolecarboxamide (I-36))
    4-(7-푸로[2,3-c]피리딜아미노)-N-(4-((4-메틸-1-피페라지닐)메틸)페닐)-1H-3-피라졸카복스아마이드 (I-37) (4-(7-furo[2,3-c]pyridylamino)-N-(4-((4-methyl-1-piperazinyl)methyl)phenyl)-1H-3-pyrazolecarboxamide (I-37))
    4-(7-푸로[2,3-c]피리딜아미노)-N-(4-((4-몰포리닐)메틸)페닐)-1H-3-피라졸카복스아마이드 (I-38) (4-(7-furo[2,3-c]pyridylamino)-N-(4-((4-morpholinyl)methyl)phenyl)-1H-3-pyrazolecarboxamide (I-38))
    4-(7-푸로[3,2-b]피리딜아미노)-N-(4-((4-메틸-1-피페라지닐)메틸)페닐)-1H-3-피라졸카복스아마이드 (I-39) (4-(7-furo[3,2-b]pyridylamino)-N-(4-((4-methyl-1-piperazinyl)methyl)phenyl)-1H-3-pyrazolecarboxamide (I-39))
    4-(7-푸로[3,2-b]피리딜아미노)-N-(4-((4-몰포리닐)메틸)페닐)-1H-3-피라졸카복스아마이드 (I-40) (4-(7-furo[3,2-b]pyridylamino)-N-(4-((4-morpholinyl)methyl)phenyl)-1H-3-pyrazolecarboxamide (I-40))
    4-(4-푸로[2,3-b]피리딜아미노)-N-(4-((4-메틸-1-피페라지닐)메틸)페닐)-1H-3-피라졸카복스아마이드 (I-41) (4-(4-furo[2,3-b]pyridylamino)-N-(4-((4-methyl-1-piperazinyl)methyl)phenyl)-1H-3-pyrazolecarboxamide (I-41))
    4-(4-푸로[2,3-b]피리딜아미노)-N-(4-((4-몰포리닐)메틸)페닐)-1H-3-피라졸카복스아마이드 (I-42) (4-(4-furo[2,3-b]pyridylamino)-N-(4-((4-morpholinyl)methyl)phenyl)-1H-3-pyrazolecarboxamide (I-42))
    4-(7-(1H-피롤로[2,3-c]피리딜)아미노)-N-(4-((4-메틸-1-피페라지닐)메틸)페닐)-1H-3-피라졸카복스아마이드 (I-43) (4-(7-(1H-pyrrolo[2,3-c]pyridyl)amino)-N-(4-((4-methyl-1-piperazinyl)methyl)phenyl)-1H-3-pyrazolecarboxamide (I-43))
    4-(7-(1H-피롤로[2,3-c]피리딜)아미노)-N-(4-((4-몰포리닐)메틸)페닐)-1H-3-피라졸카복스아마이드 (I-44) (4-(7-(1H-pyrrolo[2,3-c]pyridyl)amino)-N-(4-((4-morpholinyl)methyl)phenyl)-1H-3-pyrazolecarboxamide (I-44))
    4-(7-(2-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딜)아미노)-N-(4-((4-메틸-1-피페라지닐)메틸)페닐)-1H-3-피라졸카복스아마이드 (I-45) (4-(7-(2-methyl-1H-pyrrolo[2,3-c]pyridyl)amino)-N-(4-((4-methyl-1-piperazinyl)methyl)phenyl)-1H-3-pyrazolecarboxamide (I-45))
    4-(7-(2-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딜)아미노)-N-(4-((4-몰포리닐)메틸)페닐)-1H-3-피라졸카복스아마이드 (I-46) (4-(7-(2-methyl-1H-pyrrolo[2,3-c]pyridyl)amino)-N-(4-((4-morpholinyl)methyl)phenyl)-1H-3-pyrazolecarboxamide (I-46))
    4-(4-(2-메틸티에노[3,2-d]피리미딘)일아미노)-N-(4-((4-메틸-1-피페라지닐)메틸)페닐)-1H-3-피라졸카복스아마이드 (I-47) (4-(4-(2-methylthieno[3,2-d]pyrimidine)ylamino)-N-(4-((4-methyl-1-piperazinyl)methyl)phenyl)-1H-3-pyrazolecarboxamide (I-47))
    4-(4-(2-메틸티에노[3,2-d]피리미딘)일아미노)-N-(4-((4-몰포리닐)메틸)페닐)-1H-3-피라졸카복스아마이드 (I-48) (4-(4-(2-methylthieno[3,2-d]pyrimidine)ylamino)-N-(4-((4-morpholinyl)methyl)phenyl)-1H-3-pyrazolecarboxamide (I-48))로부터 선택되는 것인,
    화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 토토머(tautomers) 또는 용매화물 또는 이들의 조합.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이들의 약제학적으로 허용 가능한 염으로서, 상기 약제학적으로 허용 가능한 염은 화학식 (I)의 화합물과 하기의 산:
    염산(hydrochloric acid), 브롬산(hydrobromic acid), 황산(sulfuric acid), 인산(phosphoric acid), 메탄설폰산(methanesulfonic acid), 벤젠설폰 산(benzensulfonic acid), p-톨루엔설폰 산(p-toluenesulfonicacid), 나프탈렌설폰 산(naphthalenesulfonicacid), 시트르 산(citric acid), 타르타르 산(tartaric acid), 젖산(lactic acid), 피루브 산(pyruvic acid), 아세트 산(acetic acid), 말레산(maleic acid) 또는 숙신 산(succinic acid), 푸마르 산(fumaric acid), 살리실산(salicylic acid), 페닐 아세트 산(phenyl acetic acid), 아미그달린 산(amygdalic acid)
    에 의해 형성된 산 부가 염; 또는 무기 염기의 산염을 포함하는 것인, 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이들의 약제학적으로 허용 가능한 염.
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