RU2470995C2 - Лиофилизированные днк-составы для увеличенной экспрессии плазмидной днк - Google Patents
Лиофилизированные днк-составы для увеличенной экспрессии плазмидной днк Download PDFInfo
- Publication number
- RU2470995C2 RU2470995C2 RU2010145261/10A RU2010145261A RU2470995C2 RU 2470995 C2 RU2470995 C2 RU 2470995C2 RU 2010145261/10 A RU2010145261/10 A RU 2010145261/10A RU 2010145261 A RU2010145261 A RU 2010145261A RU 2470995 C2 RU2470995 C2 RU 2470995C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- hgf
- dna
- lys
- gly
- leu
- Prior art date
Links
- 239000013612 plasmid Substances 0.000 title claims abstract description 112
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title abstract 4
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 title description 174
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 title description 34
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 116
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 claims abstract description 29
- 101150022655 HGF gene Proteins 0.000 claims abstract description 28
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 27
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 20
- 238000002347 injection Methods 0.000 claims abstract description 16
- 239000007924 injection Substances 0.000 claims abstract description 16
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 claims abstract description 15
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims abstract description 8
- 208000023589 ischemic disease Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 claims description 75
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 35
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 claims description 34
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 claims description 34
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 claims description 31
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 claims description 28
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 claims description 15
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 claims description 15
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 claims description 15
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 claims description 15
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 claims description 15
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 12
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- -1 thalose Chemical class 0.000 claims description 11
- 101000898034 Homo sapiens Hepatocyte growth factor Proteins 0.000 claims description 7
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 claims description 7
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N D-gluconic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N 0.000 claims description 6
- SRBFZHDQGSBBOR-IOVATXLUSA-N D-xylopyranose Chemical compound O[C@@H]1COC(O)[C@H](O)[C@H]1O SRBFZHDQGSBBOR-IOVATXLUSA-N 0.000 claims description 6
- IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N Galacturonsaeure Natural products O=CC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- PYMYPHUHKUWMLA-UHFFFAOYSA-N arabinose Natural products OCC(O)C(O)C(O)C=O PYMYPHUHKUWMLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- SRBFZHDQGSBBOR-UHFFFAOYSA-N beta-D-Pyranose-Lyxose Natural products OC1COC(O)C(O)C1O SRBFZHDQGSBBOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 230000004927 fusion Effects 0.000 claims description 6
- 229920000945 Amylopectin Polymers 0.000 claims description 5
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 claims description 5
- MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N beta-D-galactosamine Natural products NC1C(O)OC(CO)C(O)C1O MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 claims description 4
- 229920002527 Glycogen Polymers 0.000 claims description 4
- 102000011782 Keratins Human genes 0.000 claims description 4
- 108010076876 Keratins Proteins 0.000 claims description 4
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 claims description 4
- 239000008103 glucose Substances 0.000 claims description 4
- 229940096919 glycogen Drugs 0.000 claims description 4
- HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N α-D-glucopyranosyl-α-D-glucopyranoside Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC1C(O)C(O)C(O)C(CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N (2S,3S,4S,5R,6R)-6-[(2S,3R,4R,5S,6R)-3-Acetamido-2-[(2S,3S,4R,5R,6R)-6-[(2R,3R,4R,5S,6R)-3-acetamido-2,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-2-carboxy-4,5-dihydroxyoxan-3-yl]oxy-5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-3,4,5-trihydroxyoxane-2-carboxylic acid Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O3)C(O)=O)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)NC(C)=O)[C@@H](C(O)=O)O1 KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N 0.000 claims description 3
- OEANUJAFZLQYOD-CXAZCLJRSA-N (2r,3s,4r,5r,6r)-6-[(2r,3r,4r,5r,6r)-5-acetamido-3-hydroxy-2-(hydroxymethyl)-6-methoxyoxan-4-yl]oxy-4,5-dihydroxy-3-methoxyoxane-2-carboxylic acid Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@H](OC)O[C@H](CO)[C@H](O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](OC)[C@H](C(O)=O)O1 OEANUJAFZLQYOD-CXAZCLJRSA-N 0.000 claims description 3
- ZFTFOHBYVDOAMH-XNOIKFDKSA-N (2r,3s,4s,5r)-5-[[(2r,3s,4s,5r)-5-[[(2r,3s,4s,5r)-3,4-dihydroxy-2,5-bis(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]oxymethyl]-3,4-dihydroxy-2-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]oxymethyl]-2-(hydroxymethyl)oxolane-2,3,4-triol Chemical class O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)OC[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@](CO)(OC[C@@H]2[C@H]([C@H](O)[C@@](O)(CO)O2)O)O1 ZFTFOHBYVDOAMH-XNOIKFDKSA-N 0.000 claims description 3
- OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 100676-05-9 Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC1C(O)C(O)C(O)C(OC2C(OC(O)C(O)C2O)CO)O1 OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- MSWZFWKMSRAUBD-GASJEMHNSA-N 2-amino-2-deoxy-D-galactopyranose Chemical compound N[C@H]1C(O)O[C@H](CO)[C@H](O)[C@@H]1O MSWZFWKMSRAUBD-GASJEMHNSA-N 0.000 claims description 3
- CERZMXAJYMMUDR-QBTAGHCHSA-N 5-amino-3,5-dideoxy-D-glycero-D-galacto-non-2-ulopyranosonic acid Chemical compound N[C@@H]1[C@@H](O)CC(O)(C(O)=O)O[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)CO CERZMXAJYMMUDR-QBTAGHCHSA-N 0.000 claims description 3
- 229920000936 Agarose Polymers 0.000 claims description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 claims description 3
- 229920002101 Chitin Polymers 0.000 claims description 3
- 229920002567 Chondroitin Polymers 0.000 claims description 3
- YTBSYETUWUMLBZ-UHFFFAOYSA-N D-Erythrose Natural products OCC(O)C(O)C=O YTBSYETUWUMLBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 claims description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-CBPJZXOFSA-N D-Gulose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-CBPJZXOFSA-N 0.000 claims description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-IVMDWMLBSA-N D-allopyranose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-IVMDWMLBSA-N 0.000 claims description 3
- YTBSYETUWUMLBZ-IUYQGCFVSA-N D-erythrose Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)C=O YTBSYETUWUMLBZ-IUYQGCFVSA-N 0.000 claims description 3
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 claims description 3
- RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N D-gluconic acid Natural products OCC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N D-mannopyranose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N 0.000 claims description 3
- HMFHBZSHGGEWLO-SOOFDHNKSA-N D-ribofuranose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H]1O HMFHBZSHGGEWLO-SOOFDHNKSA-N 0.000 claims description 3
- ZAQJHHRNXZUBTE-NQXXGFSBSA-N D-ribulose Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)C(=O)CO ZAQJHHRNXZUBTE-NQXXGFSBSA-N 0.000 claims description 3
- ZAQJHHRNXZUBTE-UHFFFAOYSA-N D-threo-2-Pentulose Natural products OCC(O)C(O)C(=O)CO ZAQJHHRNXZUBTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- YTBSYETUWUMLBZ-QWWZWVQMSA-N D-threose Chemical compound OC[C@@H](O)[C@H](O)C=O YTBSYETUWUMLBZ-QWWZWVQMSA-N 0.000 claims description 3
- 229920000045 Dermatan sulfate Polymers 0.000 claims description 3
- 206010056474 Erythrosis Diseases 0.000 claims description 3
- 229920002670 Fructan Polymers 0.000 claims description 3
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 claims description 3
- 229930091371 Fructose Natural products 0.000 claims description 3
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 claims description 3
- 229920000855 Fucoidan Polymers 0.000 claims description 3
- 229920001503 Glucan Polymers 0.000 claims description 3
- LKDRXBCSQODPBY-AMVSKUEXSA-N L-(-)-Sorbose Chemical compound OCC1(O)OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O LKDRXBCSQODPBY-AMVSKUEXSA-N 0.000 claims description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-VSOAQEOCSA-N L-altropyranose Chemical compound OC[C@@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VSOAQEOCSA-N 0.000 claims description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 claims description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N Maltose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC(O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N 0.000 claims description 3
- 229920000057 Mannan Polymers 0.000 claims description 3
- PYMYPHUHKUWMLA-LMVFSUKVSA-N Ribose Natural products OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)C=O PYMYPHUHKUWMLA-LMVFSUKVSA-N 0.000 claims description 3
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 claims description 3
- HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N Trehalose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N 0.000 claims description 3
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 claims description 3
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 claims description 3
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 claims description 3
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 claims description 3
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 claims description 3
- HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N alpha,alpha-trehalose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N 0.000 claims description 3
- HMFHBZSHGGEWLO-UHFFFAOYSA-N alpha-D-Furanose-Ribose Natural products OCC1OC(O)C(O)C1O HMFHBZSHGGEWLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-PHYPRBDBSA-N alpha-D-galactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-PHYPRBDBSA-N 0.000 claims description 3
- PYMYPHUHKUWMLA-WDCZJNDASA-N arabinose Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)C=O PYMYPHUHKUWMLA-WDCZJNDASA-N 0.000 claims description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N beta-maltose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N 0.000 claims description 3
- 239000000679 carrageenan Substances 0.000 claims description 3
- 229920001525 carrageenan Polymers 0.000 claims description 3
- 235000010418 carrageenan Nutrition 0.000 claims description 3
- 229940113118 carrageenan Drugs 0.000 claims description 3
- DLGJWSVWTWEWBJ-HGGSSLSASA-N chondroitin Chemical compound CC(O)=N[C@@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@H](O)[C@@H]1OC1[C@H](O)[C@H](O)C=C(C(O)=O)O1 DLGJWSVWTWEWBJ-HGGSSLSASA-N 0.000 claims description 3
- 229930182830 galactose Natural products 0.000 claims description 3
- 239000000174 gluconic acid Substances 0.000 claims description 3
- 235000012208 gluconic acid Nutrition 0.000 claims description 3
- 150000002386 heptoses Chemical class 0.000 claims description 3
- 150000002402 hexoses Chemical class 0.000 claims description 3
- 229920002674 hyaluronan Polymers 0.000 claims description 3
- 229960003160 hyaluronic acid Drugs 0.000 claims description 3
- 150000002454 idoses Chemical class 0.000 claims description 3
- 150000002596 lactones Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000008101 lactose Substances 0.000 claims description 3
- AIHDCSAXVMAMJH-GFBKWZILSA-N levan Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)OC[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@](CO)(CO[C@@H]2[C@H]([C@H](O)[C@@](O)(CO)O2)O)O1 AIHDCSAXVMAMJH-GFBKWZILSA-N 0.000 claims description 3
- LUEWUZLMQUOBSB-GFVSVBBRSA-N mannan Chemical class O[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@@H](O[C@@H]2[C@H](O[C@@H](O[C@H]3[C@H](O[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H]3O)CO)[C@@H](O)[C@H]2O)CO)[C@H](O)[C@H]1O LUEWUZLMQUOBSB-GFVSVBBRSA-N 0.000 claims description 3
- 150000002772 monosaccharides Chemical class 0.000 claims description 3
- CERZMXAJYMMUDR-UHFFFAOYSA-N neuraminic acid Natural products NC1C(O)CC(O)(C(O)=O)OC1C(O)C(O)CO CERZMXAJYMMUDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 150000002482 oligosaccharides Polymers 0.000 claims description 3
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 claims description 3
- 239000001814 pectin Substances 0.000 claims description 3
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 claims description 3
- 150000002972 pentoses Chemical class 0.000 claims description 3
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 claims description 3
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 claims description 3
- 150000004804 polysaccharides Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 claims description 3
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 claims description 3
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000008107 starch Substances 0.000 claims description 3
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 claims description 3
- 229940032147 starch Drugs 0.000 claims description 3
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229920001221 xylan Polymers 0.000 claims description 3
- 150000004823 xylans Chemical class 0.000 claims description 3
- UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L zinc;1-(5-cyanopyridin-2-yl)-3-[(1s,2s)-2-(6-fluoro-2-hydroxy-3-propanoylphenyl)cyclopropyl]urea;diacetate Chemical compound [Zn+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O.CCC(=O)C1=CC=C(F)C([C@H]2[C@H](C2)NC(=O)NC=2N=CC(=CC=2)C#N)=C1O UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L 0.000 claims description 3
- 229920000856 Amylose Polymers 0.000 claims description 2
- AEMOLEFTQBMNLQ-YMDCURPLSA-N D-galactopyranuronic acid Chemical compound OC1O[C@H](C(O)=O)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O AEMOLEFTQBMNLQ-YMDCURPLSA-N 0.000 claims description 2
- DSLZVSRJTYRBFB-LLEIAEIESA-N D-glucaric acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O DSLZVSRJTYRBFB-LLEIAEIESA-N 0.000 claims description 2
- AEMOLEFTQBMNLQ-AQKNRBDQSA-N D-glucopyranuronic acid Chemical compound OC1O[C@H](C(O)=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O AEMOLEFTQBMNLQ-AQKNRBDQSA-N 0.000 claims description 2
- AEMOLEFTQBMNLQ-VANFPWTGSA-N D-mannopyranuronic acid Chemical compound OC1O[C@H](C(O)=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H]1O AEMOLEFTQBMNLQ-VANFPWTGSA-N 0.000 claims description 2
- ZAQJHHRNXZUBTE-WUJLRWPWSA-N D-xylulose Chemical compound OC[C@@H](O)[C@H](O)C(=O)CO ZAQJHHRNXZUBTE-WUJLRWPWSA-N 0.000 claims description 2
- BXEARCKJAZWJTJ-IJCVXDJZSA-N Galactocarolose Natural products OC[C@H](O)[C@@H]1O[C@@H](O[C@H](CO)[C@@H]2O[C@@H](O[C@H](CO)[C@@H]3O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H]3O)[C@H](O)[C@@H]2O)[C@H](O)[C@@H]1O BXEARCKJAZWJTJ-IJCVXDJZSA-N 0.000 claims description 2
- 229920002230 Pectic acid Polymers 0.000 claims description 2
- UQPHVQVXLPRNCX-UHFFFAOYSA-N erythrulose Chemical compound OCC(O)C(=O)CO UQPHVQVXLPRNCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229940097043 glucuronic acid Drugs 0.000 claims description 2
- 229920001285 xanthan gum Polymers 0.000 claims description 2
- 239000000230 xanthan gum Substances 0.000 claims description 2
- 235000010493 xanthan gum Nutrition 0.000 claims description 2
- 229940082509 xanthan gum Drugs 0.000 claims description 2
- 229920001218 Pullulan Polymers 0.000 claims 1
- 239000004373 Pullulan Substances 0.000 claims 1
- 235000019423 pullulan Nutrition 0.000 claims 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 9
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 8
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 4
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 31
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 30
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 25
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 25
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 24
- XMBSYZWANAQXEV-UHFFFAOYSA-N N-alpha-L-glutamyl-L-phenylalanine Natural products OC(=O)CCC(N)C(=O)NC(C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 XMBSYZWANAQXEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 108010029485 Protein Isoforms Proteins 0.000 description 19
- 102000001708 Protein Isoforms Human genes 0.000 description 19
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 18
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 17
- 239000013598 vector Substances 0.000 description 17
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 16
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 15
- 108091033319 polynucleotide Proteins 0.000 description 15
- 102000040430 polynucleotide Human genes 0.000 description 15
- 239000002157 polynucleotide Substances 0.000 description 15
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 14
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 13
- 108010015792 glycyllysine Proteins 0.000 description 13
- 230000010412 perfusion Effects 0.000 description 13
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 13
- 108010077245 asparaginyl-proline Proteins 0.000 description 12
- 108010093581 aspartyl-proline Proteins 0.000 description 12
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 12
- 230000008719 thickening Effects 0.000 description 12
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 11
- SITLTJHOQZFJGG-UHFFFAOYSA-N N-L-alpha-glutamyl-L-valine Natural products CC(C)C(C(O)=O)NC(=O)C(N)CCC(O)=O SITLTJHOQZFJGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 208000019423 liver disease Diseases 0.000 description 10
- PRVVCRZLTJNPCS-FXQIFTODSA-N Cys-Arg-Asn Chemical compound C(C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CS)N)CN=C(N)N PRVVCRZLTJNPCS-FXQIFTODSA-N 0.000 description 9
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 9
- 108010057821 leucylproline Proteins 0.000 description 9
- 108091032973 (ribonucleotides)n+m Proteins 0.000 description 8
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 8
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 8
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 8
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 8
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 8
- XEXJJJRVTFGWIC-FXQIFTODSA-N Ala-Asn-Arg Chemical compound C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)O)N XEXJJJRVTFGWIC-FXQIFTODSA-N 0.000 description 7
- ZTKHZAXGTFXUDD-VEVYYDQMSA-N Arg-Asn-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O ZTKHZAXGTFXUDD-VEVYYDQMSA-N 0.000 description 7
- FSNVAJOPUDVQAR-AVGNSLFASA-N Arg-Lys-Arg Chemical compound NC(=N)NCCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O FSNVAJOPUDVQAR-AVGNSLFASA-N 0.000 description 7
- RIIVUOJDDQXHRV-SRVKXCTJSA-N Arg-Lys-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O RIIVUOJDDQXHRV-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 7
- NYGILGUOUOXGMJ-YUMQZZPRSA-N Asn-Lys-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(O)=O NYGILGUOUOXGMJ-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 7
- WLVLIYYBPPONRJ-GCJQMDKQSA-N Asn-Thr-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O WLVLIYYBPPONRJ-GCJQMDKQSA-N 0.000 description 7
- SMZCLQGDQMGESY-ACZMJKKPSA-N Asp-Gln-Cys Chemical compound C(CC(=O)N)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)N SMZCLQGDQMGESY-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 7
- LIVXPXUVXFRWNY-CIUDSAMLSA-N Asp-Lys-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O LIVXPXUVXFRWNY-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 7
- 108091026890 Coding region Proteins 0.000 description 7
- OZHXXYOHPLLLMI-CIUDSAMLSA-N Cys-Lys-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O OZHXXYOHPLLLMI-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 7
- QQOWCDCBFFBRQH-IXOXFDKPSA-N Cys-Phe-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CC=CC=C1)NC(=O)[C@H](CS)N)O QQOWCDCBFFBRQH-IXOXFDKPSA-N 0.000 description 7
- YWEHYKGJWHPGPY-XGEHTFHBSA-N Cys-Thr-Arg Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CS)N)O YWEHYKGJWHPGPY-XGEHTFHBSA-N 0.000 description 7
- 102000053602 DNA Human genes 0.000 description 7
- ORXZVPZCPMKHNR-IUCAKERBSA-N Gly-His-Glu Chemical compound OC(=O)CC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CN)CC1=CNC=N1 ORXZVPZCPMKHNR-IUCAKERBSA-N 0.000 description 7
- ISSDODCYBOWWIP-GJZGRUSLSA-N Gly-Pro-Trp Chemical compound [H]NCC(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=C1C=CC=C2)C(O)=O ISSDODCYBOWWIP-GJZGRUSLSA-N 0.000 description 7
- CUVBTVWFVIIDOC-YEPSODPASA-N Gly-Thr-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)CN CUVBTVWFVIIDOC-YEPSODPASA-N 0.000 description 7
- BOTVMTSMOUSDRW-GMOBBJLQSA-N Ile-Arg-Asn Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O BOTVMTSMOUSDRW-GMOBBJLQSA-N 0.000 description 7
- YKLOMBNBQUTJDT-HVTMNAMFSA-N Ile-His-Glu Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)O)N YKLOMBNBQUTJDT-HVTMNAMFSA-N 0.000 description 7
- YNMQUIVKEFRCPH-QSFUFRPTSA-N Ile-Ile-Gly Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)NCC(=O)O)N YNMQUIVKEFRCPH-QSFUFRPTSA-N 0.000 description 7
- LFXSPAIBSZSTEM-PMVMPFDFSA-N Leu-Trp-Phe Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=CC=CC=C21)C(=O)N[C@@H](CC3=CC=CC=C3)C(=O)O)N LFXSPAIBSZSTEM-PMVMPFDFSA-N 0.000 description 7
- NTBFKPBULZGXQL-KKUMJFAQSA-N Lys-Asp-Tyr Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 NTBFKPBULZGXQL-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 7
- MLLKLNYPZRDIQG-GUBZILKMSA-N Lys-Cys-Gln Chemical compound C(CCN)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)O)N MLLKLNYPZRDIQG-GUBZILKMSA-N 0.000 description 7
- GQZMPWBZQALKJO-UWVGGRQHSA-N Lys-Gly-Arg Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O GQZMPWBZQALKJO-UWVGGRQHSA-N 0.000 description 7
- IUWMQCZOTYRXPL-ZPFDUUQYSA-N Lys-Ile-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O IUWMQCZOTYRXPL-ZPFDUUQYSA-N 0.000 description 7
- QOJDBRUCOXQSSK-AJNGGQMLSA-N Lys-Ile-Lys Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O QOJDBRUCOXQSSK-AJNGGQMLSA-N 0.000 description 7
- UQRZFMQQXXJTTF-AVGNSLFASA-N Lys-Lys-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O UQRZFMQQXXJTTF-AVGNSLFASA-N 0.000 description 7
- RIYZXJVARWJLKS-KKUMJFAQSA-N Phe-Asp-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 RIYZXJVARWJLKS-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 7
- PEFJUUYFEGBXFA-BZSNNMDCSA-N Phe-Lys-Lys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 PEFJUUYFEGBXFA-BZSNNMDCSA-N 0.000 description 7
- VDTYRPWRWRCROL-UFYCRDLUSA-N Phe-Val-Phe Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(O)=O)C1=CC=CC=C1 VDTYRPWRWRCROL-UFYCRDLUSA-N 0.000 description 7
- IFMDQWDAJUMMJC-DCAQKATOSA-N Pro-Ala-Leu Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O IFMDQWDAJUMMJC-DCAQKATOSA-N 0.000 description 7
- AJCRQOHDLCBHFA-SRVKXCTJSA-N Pro-His-Glu Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O AJCRQOHDLCBHFA-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 7
- VGVCNKSUVSZEIE-IHRRRGAJSA-N Pro-Phe-Asn Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O VGVCNKSUVSZEIE-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 7
- SPLBRAKYXGOFSO-UNQGMJICSA-N Pro-Phe-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CC=CC=C1)NC(=O)[C@@H]2CCCN2)O SPLBRAKYXGOFSO-UNQGMJICSA-N 0.000 description 7
- VPBQDHMASPJHGY-JYJNAYRXSA-N Pro-Trp-Ser Chemical compound C1C[C@H](NC1)C(=O)N[C@@H](CC2=CNC3=CC=CC=C32)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O VPBQDHMASPJHGY-JYJNAYRXSA-N 0.000 description 7
- WTUJZHKANPDPIN-CIUDSAMLSA-N Ser-Ala-Lys Chemical compound C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CO)N WTUJZHKANPDPIN-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 7
- IOVHBRCQOGWAQH-ZKWXMUAHSA-N Ser-Gly-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O IOVHBRCQOGWAQH-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 7
- XXXAXOWMBOKTRN-XPUUQOCRSA-N Ser-Gly-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O XXXAXOWMBOKTRN-XPUUQOCRSA-N 0.000 description 7
- ZOPISOXXPQNOCO-SVSWQMSJSA-N Ser-Ile-Thr Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CO)N ZOPISOXXPQNOCO-SVSWQMSJSA-N 0.000 description 7
- JUTGONBTALQWMK-NAKRPEOUSA-N Ser-Met-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CO)N JUTGONBTALQWMK-NAKRPEOUSA-N 0.000 description 7
- VIIJCAQMJBHSJH-FXQIFTODSA-N Ser-Met-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O VIIJCAQMJBHSJH-FXQIFTODSA-N 0.000 description 7
- HKHCTNFKZXAMIF-KKUMJFAQSA-N Ser-Tyr-Lys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CO)CC1=CC=C(O)C=C1 HKHCTNFKZXAMIF-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 7
- FLPZMPOZGYPBEN-PPCPHDFISA-N Thr-Leu-Ile Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O FLPZMPOZGYPBEN-PPCPHDFISA-N 0.000 description 7
- MGJLBZFUXUGMML-VOAKCMCISA-N Thr-Lys-Lys Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)N)O MGJLBZFUXUGMML-VOAKCMCISA-N 0.000 description 7
- LOOCQRRBKZTPKO-AVGNSLFASA-N Tyr-Glu-Asn Chemical compound NC(=O)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 LOOCQRRBKZTPKO-AVGNSLFASA-N 0.000 description 7
- 108010011559 alanylphenylalanine Proteins 0.000 description 7
- 108010068380 arginylarginine Proteins 0.000 description 7
- 108010006664 gamma-glutamyl-glycyl-glycine Proteins 0.000 description 7
- 108010034529 leucyl-lysine Proteins 0.000 description 7
- 239000000047 product Substances 0.000 description 7
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Natural products OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 6
- YRTOMUMWSTUQAX-FXQIFTODSA-N Asn-Pro-Asp Chemical compound NC(=O)C[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O YRTOMUMWSTUQAX-FXQIFTODSA-N 0.000 description 6
- YNQMEIJEWSHOEO-SRVKXCTJSA-N Asn-Tyr-Cys Chemical compound C1=CC(=CC=C1C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)N)O YNQMEIJEWSHOEO-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 6
- 102000003745 Hepatocyte Growth Factor Human genes 0.000 description 6
- 108090000100 Hepatocyte Growth Factor Proteins 0.000 description 6
- IDNNYVGVSZMQTK-IHRRRGAJSA-N His-Arg-His Chemical compound C1=C(NC=N1)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N[C@@H](CC2=CN=CN2)C(=O)O)N IDNNYVGVSZMQTK-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 6
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 6
- 108091028043 Nucleic acid sequence Proteins 0.000 description 6
- FGBLCMLXHRPVOF-IHRRRGAJSA-N Ser-Tyr-Arg Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O FGBLCMLXHRPVOF-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 6
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 6
- AKXBNSZMYAOGLS-STQMWFEESA-N Tyr-Arg-Gly Chemical compound NC(N)=NCCC[C@@H](C(=O)NCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 AKXBNSZMYAOGLS-STQMWFEESA-N 0.000 description 6
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 6
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 6
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 6
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 6
- PJOPLXOCKACMLK-KKUMJFAQSA-N Arg-Tyr-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O PJOPLXOCKACMLK-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 5
- YUOXLJYVSZYPBJ-CIUDSAMLSA-N Asn-Pro-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O YUOXLJYVSZYPBJ-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 5
- LWDGZZGWDMHBOF-FXQIFTODSA-N Gln-Glu-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O LWDGZZGWDMHBOF-FXQIFTODSA-N 0.000 description 5
- SJPMNHCEWPTRBR-BQBZGAKWSA-N Glu-Glu-Gly Chemical compound OC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)NCC(O)=O SJPMNHCEWPTRBR-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 5
- BATWGBRIZANGPN-ZPFDUUQYSA-N Ile-Pro-Gln Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)O)N BATWGBRIZANGPN-ZPFDUUQYSA-N 0.000 description 5
- IWWMPCPLFXFBAF-SRVKXCTJSA-N Lys-Asp-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O IWWMPCPLFXFBAF-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 5
- BNBBNGZZKQUWCD-IUCAKERBSA-N Pro-Arg-Gly Chemical compound NC(N)=NCCC[C@@H](C(=O)NCC(O)=O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1 BNBBNGZZKQUWCD-IUCAKERBSA-N 0.000 description 5
- MKGIILKDUGDRRO-FXQIFTODSA-N Pro-Ser-Ser Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H]1CCCN1 MKGIILKDUGDRRO-FXQIFTODSA-N 0.000 description 5
- UPLYXVPQLJVWMM-KKUMJFAQSA-N Ser-Phe-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O UPLYXVPQLJVWMM-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 5
- BWVHQINTNLVWGZ-ZKWXMUAHSA-N Val-Cys-Asp Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)O)N BWVHQINTNLVWGZ-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 5
- 108010009111 arginyl-glycyl-glutamic acid Proteins 0.000 description 5
- 239000002299 complementary DNA Substances 0.000 description 5
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 5
- 210000002216 heart Anatomy 0.000 description 5
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 5
- 102000057308 human HGF Human genes 0.000 description 5
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 5
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 5
- 238000002603 single-photon emission computed tomography Methods 0.000 description 5
- 230000001360 synchronised effect Effects 0.000 description 5
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 5
- 238000001890 transfection Methods 0.000 description 5
- GHNDBBVSWOWYII-LPEHRKFASA-N Arg-Asn-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CC(=O)N)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)N)C(=O)O GHNDBBVSWOWYII-LPEHRKFASA-N 0.000 description 4
- ZUVDFJXRAICIAJ-BPUTZDHNSA-N Arg-Trp-Asp Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O)=CNC2=C1 ZUVDFJXRAICIAJ-BPUTZDHNSA-N 0.000 description 4
- XOZYYXMHMIEJET-XIRDDKMYSA-N Arg-Trp-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=C1C=CC=C2)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O XOZYYXMHMIEJET-XIRDDKMYSA-N 0.000 description 4
- OPEPUCYIGFEGSW-WDSKDSINSA-N Asn-Gly-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O OPEPUCYIGFEGSW-WDSKDSINSA-N 0.000 description 4
- RYEWQKQXRJCHIO-SRVKXCTJSA-N Asp-Asn-Tyr Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 RYEWQKQXRJCHIO-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 4
- LKHMGNHQULEPFY-ACZMJKKPSA-N Cys-Ser-Glu Chemical compound SC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCC(O)=O LKHMGNHQULEPFY-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 4
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 4
- SSWAFVQFQWOJIJ-XIRDDKMYSA-N Gln-Arg-Trp Chemical compound C1=CC=C2C(=C1)C(=CN2)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N SSWAFVQFQWOJIJ-XIRDDKMYSA-N 0.000 description 4
- YSDLIYZLOTZZNP-UWVGGRQHSA-N Gly-Leu-Met Chemical compound CSCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)CN YSDLIYZLOTZZNP-UWVGGRQHSA-N 0.000 description 4
- JWLWNCVBBSBCEM-NKIYYHGXSA-N His-Gln-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)NC(=O)[C@H](CC1=CN=CN1)N)O JWLWNCVBBSBCEM-NKIYYHGXSA-N 0.000 description 4
- DQZCEKQPSOBNMJ-NKIYYHGXSA-N His-Thr-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O DQZCEKQPSOBNMJ-NKIYYHGXSA-N 0.000 description 4
- FHCNLXMTQJNJNH-KBIXCLLPSA-N Ile-Cys-Gln Chemical compound N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)O FHCNLXMTQJNJNH-KBIXCLLPSA-N 0.000 description 4
- PBLLTSKBTAHDNA-KBPBESRZSA-N Lys-Gly-Phe Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(O)=O PBLLTSKBTAHDNA-KBPBESRZSA-N 0.000 description 4
- LNMKRJJLEFASGA-BZSNNMDCSA-N Lys-Phe-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O LNMKRJJLEFASGA-BZSNNMDCSA-N 0.000 description 4
- WSPQHZOMTFFWGH-XGEHTFHBSA-N Met-Thr-Cys Chemical compound CSCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CS)C(O)=O WSPQHZOMTFFWGH-XGEHTFHBSA-N 0.000 description 4
- KZNQNBZMBZJQJO-UHFFFAOYSA-N N-glycyl-L-proline Natural products NCC(=O)N1CCCC1C(O)=O KZNQNBZMBZJQJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ICTZKEXYDDZZFP-SRVKXCTJSA-N Pro-Arg-Pro Chemical compound N([C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(O)=O)C(=O)[C@@H]1CCCN1 ICTZKEXYDDZZFP-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 4
- SGCZFWSQERRKBD-BQBZGAKWSA-N Pro-Asp-Gly Chemical compound OC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1 SGCZFWSQERRKBD-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 4
- PULPZRAHVFBVTO-DCAQKATOSA-N Pro-Glu-Arg Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O PULPZRAHVFBVTO-DCAQKATOSA-N 0.000 description 4
- BODDREDDDRZUCF-QTKMDUPCSA-N Pro-His-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CN=CN1)NC(=O)[C@@H]2CCCN2)O BODDREDDDRZUCF-QTKMDUPCSA-N 0.000 description 4
- WSTIOCFMWXNOCX-YUMQZZPRSA-N Ser-Gly-Lys Chemical compound C(CCN)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CO)N WSTIOCFMWXNOCX-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 4
- RRRRCRYTLZVCEN-HJGDQZAQSA-N Thr-Leu-Asp Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O RRRRCRYTLZVCEN-HJGDQZAQSA-N 0.000 description 4
- HXMJXDNSFVNSEH-IHPCNDPISA-N Trp-Cys-Tyr Chemical compound C1=CC=C2C(=C1)C(=CN2)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CC3=CC=C(C=C3)O)C(=O)O)N HXMJXDNSFVNSEH-IHPCNDPISA-N 0.000 description 4
- SMLCYZYQFRTLCO-UWJYBYFXSA-N Tyr-Cys-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O SMLCYZYQFRTLCO-UWJYBYFXSA-N 0.000 description 4
- KLGFILUOTCBNLJ-IHRRRGAJSA-N Tyr-Cys-Arg Chemical compound C1=CC(=CC=C1C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)O)N)O KLGFILUOTCBNLJ-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 4
- XJPXTYLVMUZGNW-IHRRRGAJSA-N Tyr-Pro-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O XJPXTYLVMUZGNW-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 4
- AHHJARQXFFGOKF-NRPADANISA-N Val-Glu-Cys Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)N AHHJARQXFFGOKF-NRPADANISA-N 0.000 description 4
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 4
- 108010047857 aspartylglycine Proteins 0.000 description 4
- 108010092854 aspartyllysine Proteins 0.000 description 4
- 238000002716 delivery method Methods 0.000 description 4
- 238000013461 design Methods 0.000 description 4
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 4
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 4
- 230000006870 function Effects 0.000 description 4
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 4
- 239000000463 material Substances 0.000 description 4
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 description 4
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 4
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 4
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 4
- KNMLZCYLMYOYBD-KTTJZPQESA-N 1-isocyano-2-methoxy-2-methylpropane;technetium-99 Chemical compound [99Tc].COC(C)(C)C[N+]#[C-].COC(C)(C)C[N+]#[C-].COC(C)(C)C[N+]#[C-].COC(C)(C)C[N+]#[C-].COC(C)(C)C[N+]#[C-].COC(C)(C)C[N+]#[C-] KNMLZCYLMYOYBD-KTTJZPQESA-N 0.000 description 3
- 108700024394 Exon Proteins 0.000 description 3
- CKRFDMPBSWYOBT-PPCPHDFISA-N Ile-Lys-Thr Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)O)N CKRFDMPBSWYOBT-PPCPHDFISA-N 0.000 description 3
- HASRFYOMVPJRPU-SRVKXCTJSA-N Leu-Arg-Glu Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O HASRFYOMVPJRPU-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 3
- JRBWMRUPXWPEID-JYJNAYRXSA-N Pro-Trp-Cys Chemical compound N([C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)C(=O)[C@@H]1CCCN1 JRBWMRUPXWPEID-JYJNAYRXSA-N 0.000 description 3
- DTPARJBMONKGGC-IHPCNDPISA-N Trp-Cys-Phe Chemical compound C1=CC=C(C=C1)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CC2=CNC3=CC=CC=C32)N DTPARJBMONKGGC-IHPCNDPISA-N 0.000 description 3
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 108010040443 aspartyl-aspartic acid Proteins 0.000 description 3
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 3
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 3
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 3
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 210000000349 chromosome Anatomy 0.000 description 3
- 208000019425 cirrhosis of liver Diseases 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 108010069495 cysteinyltyrosine Proteins 0.000 description 3
- 108010054813 diprotin B Proteins 0.000 description 3
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 3
- 239000013613 expression plasmid Substances 0.000 description 3
- 239000013604 expression vector Substances 0.000 description 3
- 238000007710 freezing Methods 0.000 description 3
- 230000008014 freezing Effects 0.000 description 3
- 108010019832 glycyl-asparaginyl-glycine Proteins 0.000 description 3
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 3
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 description 3
- 239000012931 lyophilized formulation Substances 0.000 description 3
- 230000002107 myocardial effect Effects 0.000 description 3
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 3
- 210000004165 myocardium Anatomy 0.000 description 3
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 description 3
- 230000008929 regeneration Effects 0.000 description 3
- 238000011069 regeneration method Methods 0.000 description 3
- 108010048397 seryl-lysyl-leucine Proteins 0.000 description 3
- 125000000185 sucrose group Chemical group 0.000 description 3
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 3
- 108010061238 threonyl-glycine Proteins 0.000 description 3
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 3
- MSWZFWKMSRAUBD-IVMDWMLBSA-N 2-amino-2-deoxy-D-glucopyranose Chemical compound N[C@H]1C(O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O MSWZFWKMSRAUBD-IVMDWMLBSA-N 0.000 description 2
- FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 4-amino-1-[(2r)-6-amino-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-amino-3-phenylpropanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]hexanoyl]piperidine-4-carboxylic acid Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](CCCCN)C(=O)N1CCC(N)(CC1)C(O)=O)NC(=O)[C@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 0.000 description 2
- 102100022900 Actin, cytoplasmic 1 Human genes 0.000 description 2
- 108010085238 Actins Proteins 0.000 description 2
- GSCLWXDNIMNIJE-ZLUOBGJFSA-N Ala-Asp-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O GSCLWXDNIMNIJE-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 2
- RZZMZYZXNJRPOJ-BJDJZHNGSA-N Ala-Ile-Lys Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)NC(=O)[C@H](C)N RZZMZYZXNJRPOJ-BJDJZHNGSA-N 0.000 description 2
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 2
- GDVDRMUYICMNFJ-CIUDSAMLSA-N Arg-Cys-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O GDVDRMUYICMNFJ-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 2
- OQCWXQJLCDPRHV-UWVGGRQHSA-N Arg-Gly-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O OQCWXQJLCDPRHV-UWVGGRQHSA-N 0.000 description 2
- KRQSPVKUISQQFS-FJXKBIBVSA-N Arg-Gly-Thr Chemical compound C[C@@H](O)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N KRQSPVKUISQQFS-FJXKBIBVSA-N 0.000 description 2
- RKQRHMKFNBYOTN-IHRRRGAJSA-N Arg-His-Lys Chemical compound C1=C(NC=N1)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)N RKQRHMKFNBYOTN-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 2
- DNLQVHBBMPZUGJ-BQBZGAKWSA-N Arg-Ser-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(O)=O DNLQVHBBMPZUGJ-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 2
- QCTOLCVIGRLMQS-HRCADAONSA-N Arg-Tyr-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CC2=CC=C(C=C2)O)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)N)C(=O)O QCTOLCVIGRLMQS-HRCADAONSA-N 0.000 description 2
- XVAPVJNJGLWGCS-ACZMJKKPSA-N Asn-Glu-Asn Chemical compound C(CC(=O)O)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)N XVAPVJNJGLWGCS-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 2
- PBSQFBAJKPLRJY-BYULHYEWSA-N Asn-Gly-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(=O)N)N PBSQFBAJKPLRJY-BYULHYEWSA-N 0.000 description 2
- RVHGJNGNKGDCPX-KKUMJFAQSA-N Asn-Phe-Lys Chemical compound C1=CC=C(C=C1)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)N RVHGJNGNKGDCPX-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 2
- NAPNAGZWHQHZLG-ZLUOBGJFSA-N Asp-Asp-Ala Chemical compound C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)N NAPNAGZWHQHZLG-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 2
- QHHVSXGWLYEAGX-GUBZILKMSA-N Asp-His-Gln Chemical compound C1=C(NC=N1)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)N QHHVSXGWLYEAGX-GUBZILKMSA-N 0.000 description 2
- LBOVBQONZJRWPV-YUMQZZPRSA-N Asp-Lys-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(O)=O LBOVBQONZJRWPV-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 2
- BWJZSLQJNBSUPM-FXQIFTODSA-N Asp-Pro-Asn Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O BWJZSLQJNBSUPM-FXQIFTODSA-N 0.000 description 2
- QTIZKMMLNUMHHU-DCAQKATOSA-N Asp-Pro-His Chemical compound C1C[C@H](N(C1)C(=O)[C@H](CC(=O)O)N)C(=O)N[C@@H](CC2=CN=CN2)C(=O)O QTIZKMMLNUMHHU-DCAQKATOSA-N 0.000 description 2
- ZVGRHIRJLWBWGJ-ACZMJKKPSA-N Asp-Ser-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O ZVGRHIRJLWBWGJ-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 2
- IWLZBRTUIVXZJD-OLHMAJIHSA-N Asp-Thr-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O IWLZBRTUIVXZJD-OLHMAJIHSA-N 0.000 description 2
- 108020004705 Codon Proteins 0.000 description 2
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 2
- OIMUAKUQOUEPCZ-WHFBIAKZSA-N Cys-Asn-Gly Chemical compound SC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)NCC(O)=O OIMUAKUQOUEPCZ-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 2
- WDQXKVCQXRNOSI-GHCJXIJMSA-N Cys-Asp-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O WDQXKVCQXRNOSI-GHCJXIJMSA-N 0.000 description 2
- ZLHPWFSAUJEEAN-KBIXCLLPSA-N Cys-Ile-Gln Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CS)N ZLHPWFSAUJEEAN-KBIXCLLPSA-N 0.000 description 2
- VXLXATVURDNDCG-CIUDSAMLSA-N Cys-Lys-Asp Chemical compound C(CCN)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CS)N VXLXATVURDNDCG-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 2
- MJOYUXLETJMQGG-IHRRRGAJSA-N Cys-Tyr-Arg Chemical compound [H]N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O MJOYUXLETJMQGG-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 2
- VXDXZGYXHIADHF-YJRXYDGGSA-N Cys-Tyr-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O VXDXZGYXHIADHF-YJRXYDGGSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-DUZGATOHSA-N D-isoascorbic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-DUZGATOHSA-N 0.000 description 2
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000008157 ELISA kit Methods 0.000 description 2
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 2
- JVSBYEDSSRZQGV-GUBZILKMSA-N Glu-Asp-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O JVSBYEDSSRZQGV-GUBZILKMSA-N 0.000 description 2
- ZXLZWUQBRYGDNS-CIUDSAMLSA-N Glu-Cys-Met Chemical compound CSCC[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)N ZXLZWUQBRYGDNS-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 2
- XMPAXPSENRSOSV-RYUDHWBXSA-N Glu-Gly-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O XMPAXPSENRSOSV-RYUDHWBXSA-N 0.000 description 2
- UDEPRBFQTWGLCW-CIUDSAMLSA-N Glu-Pro-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O UDEPRBFQTWGLCW-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 2
- WXONSNSSBYQGNN-AVGNSLFASA-N Glu-Ser-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O WXONSNSSBYQGNN-AVGNSLFASA-N 0.000 description 2
- CAQXJMUDOLSBPF-SUSMZKCASA-N Glu-Thr-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O CAQXJMUDOLSBPF-SUSMZKCASA-N 0.000 description 2
- QOOFKCCZZWTCEP-AVGNSLFASA-N Glu-Tyr-Cys Chemical compound C1=CC(=CC=C1C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)N)O QOOFKCCZZWTCEP-AVGNSLFASA-N 0.000 description 2
- GGEJHJIXRBTJPD-BYPYZUCNSA-N Gly-Asn-Gly Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)NCC(O)=O GGEJHJIXRBTJPD-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 2
- JVWPPCWUDRJGAE-YUMQZZPRSA-N Gly-Asn-Leu Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O JVWPPCWUDRJGAE-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 2
- XRTDOIOIBMAXCT-NKWVEPMBSA-N Gly-Asn-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CC(=O)N)NC(=O)CN)C(=O)O XRTDOIOIBMAXCT-NKWVEPMBSA-N 0.000 description 2
- QSTLUOIOYLYLLF-WDSKDSINSA-N Gly-Asp-Glu Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O QSTLUOIOYLYLLF-WDSKDSINSA-N 0.000 description 2
- JMQFHZWESBGPFC-WDSKDSINSA-N Gly-Gln-Asp Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O JMQFHZWESBGPFC-WDSKDSINSA-N 0.000 description 2
- BYYNJRSNDARRBX-YFKPBYRVSA-N Gly-Gln-Gly Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)NCC(O)=O BYYNJRSNDARRBX-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 2
- SOEATRRYCIPEHA-BQBZGAKWSA-N Gly-Glu-Glu Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O SOEATRRYCIPEHA-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 2
- BUEFQXUHTUZXHR-LURJTMIESA-N Gly-Gly-Pro zwitterion Chemical compound NCC(=O)NCC(=O)N1CCC[C@H]1C(O)=O BUEFQXUHTUZXHR-LURJTMIESA-N 0.000 description 2
- LOEANKRDMMVOGZ-YUMQZZPRSA-N Gly-Lys-Asp Chemical compound NCCCC[C@H](NC(=O)CN)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O LOEANKRDMMVOGZ-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 2
- FGPLUIQCSKGLTI-WDSKDSINSA-N Gly-Ser-Glu Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCC(O)=O FGPLUIQCSKGLTI-WDSKDSINSA-N 0.000 description 2
- WRFOZIJRODPLIA-QWRGUYRKSA-N Gly-Tyr-Cys Chemical compound C1=CC(=CC=C1C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)NC(=O)CN)O WRFOZIJRODPLIA-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 2
- JBCLFWXMTIKCCB-UHFFFAOYSA-N H-Gly-Phe-OH Natural products NCC(=O)NC(C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 JBCLFWXMTIKCCB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WCNXUTNLSRWWQN-DCAQKATOSA-N His-Asp-Met Chemical compound CSCC[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CN=CN1)N WCNXUTNLSRWWQN-DCAQKATOSA-N 0.000 description 2
- 241000701024 Human betaherpesvirus 5 Species 0.000 description 2
- AZEYWPUCOYXFOE-CYDGBPFRSA-N Ile-Arg-Val Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)O)N AZEYWPUCOYXFOE-CYDGBPFRSA-N 0.000 description 2
- KLJKJVXDHVUMMZ-KKPKCPPISA-N Ile-Phe-Trp Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CC2=CNC3=CC=CC=C32)C(=O)O)N KLJKJVXDHVUMMZ-KKPKCPPISA-N 0.000 description 2
- VISRCHQHQCLODA-NAKRPEOUSA-N Ile-Pro-Cys Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)N VISRCHQHQCLODA-NAKRPEOUSA-N 0.000 description 2
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 2
- 108091092195 Intron Proteins 0.000 description 2
- ZTLGVASZOIKNIX-DCAQKATOSA-N Leu-Gln-Glu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)O)N ZTLGVASZOIKNIX-DCAQKATOSA-N 0.000 description 2
- OMHLATXVNQSALM-FQUUOJAGSA-N Leu-Ile-Pro Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N OMHLATXVNQSALM-FQUUOJAGSA-N 0.000 description 2
- VULJUQZPSOASBZ-SRVKXCTJSA-N Leu-Pro-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O VULJUQZPSOASBZ-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 2
- LINKCQUOMUDLKN-KATARQTJSA-N Leu-Thr-Cys Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N)O LINKCQUOMUDLKN-KATARQTJSA-N 0.000 description 2
- ARNIBBOXIAWUOP-MGHWNKPDSA-N Leu-Tyr-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O ARNIBBOXIAWUOP-MGHWNKPDSA-N 0.000 description 2
- NNJVILVZKWQKPM-UHFFFAOYSA-N Lidocaine Chemical compound CCN(CC)CC(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C NNJVILVZKWQKPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HGZHSNBZDOLMLH-DCAQKATOSA-N Lys-Asn-Met Chemical compound CSCC[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)NC(=O)[C@H](CCCCN)N HGZHSNBZDOLMLH-DCAQKATOSA-N 0.000 description 2
- PXHCFKXNSBJSTQ-KKUMJFAQSA-N Lys-Asn-Tyr Chemical compound C1=CC(=CC=C1C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)NC(=O)[C@H](CCCCN)N)O PXHCFKXNSBJSTQ-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 2
- MWVUEPNEPWMFBD-SRVKXCTJSA-N Lys-Cys-Lys Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCCN MWVUEPNEPWMFBD-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 2
- XDPLZVNMYQOFQZ-BJDJZHNGSA-N Lys-Ile-Cys Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCCN)N XDPLZVNMYQOFQZ-BJDJZHNGSA-N 0.000 description 2
- DRINJBAHUGXNFC-DCAQKATOSA-N Met-Asp-His Chemical compound [H]N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(O)=O DRINJBAHUGXNFC-DCAQKATOSA-N 0.000 description 2
- WWWGMQHQSAUXBU-BQBZGAKWSA-N Met-Gly-Asn Chemical compound CSCC[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@H](C(O)=O)CC(N)=O WWWGMQHQSAUXBU-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 2
- LHXFNWBNRBWMNV-DCAQKATOSA-N Met-Ser-His Chemical compound CSCC[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)O)N LHXFNWBNRBWMNV-DCAQKATOSA-N 0.000 description 2
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 2
- 108010002311 N-glycylglutamic acid Proteins 0.000 description 2
- 102000010292 Peptide Elongation Factor 1 Human genes 0.000 description 2
- 108010077524 Peptide Elongation Factor 1 Proteins 0.000 description 2
- ZENDEDYRYVHBEG-SRVKXCTJSA-N Phe-Asp-Asp Chemical compound OC(=O)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 ZENDEDYRYVHBEG-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 2
- WECYCNFPGZLOOU-FXQIFTODSA-N Pro-Asn-Cys Chemical compound C1C[C@H](NC1)C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O WECYCNFPGZLOOU-FXQIFTODSA-N 0.000 description 2
- SNIPWBQKOPCJRG-CIUDSAMLSA-N Pro-Gln-Cys Chemical compound C1C[C@H](NC1)C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O SNIPWBQKOPCJRG-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 2
- VPEVBAUSTBWQHN-NHCYSSNCSA-N Pro-Glu-Val Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O VPEVBAUSTBWQHN-NHCYSSNCSA-N 0.000 description 2
- UREQLMJCKFLLHM-NAKRPEOUSA-N Pro-Ile-Ser Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O UREQLMJCKFLLHM-NAKRPEOUSA-N 0.000 description 2
- 108020004511 Recombinant DNA Proteins 0.000 description 2
- UEJYSALTSUZXFV-SRVKXCTJSA-N Rigin Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(O)=O UEJYSALTSUZXFV-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 2
- YPUSXTWURJANKF-KBIXCLLPSA-N Ser-Gln-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O YPUSXTWURJANKF-KBIXCLLPSA-N 0.000 description 2
- KJMOINFQVCCSDX-XKBZYTNZSA-N Ser-Gln-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O KJMOINFQVCCSDX-XKBZYTNZSA-N 0.000 description 2
- OHKFXGKHSJKKAL-NRPADANISA-N Ser-Glu-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O OHKFXGKHSJKKAL-NRPADANISA-N 0.000 description 2
- XUDRHBPSPAPDJP-SRVKXCTJSA-N Ser-Lys-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](N)CO XUDRHBPSPAPDJP-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 2
- JJUNLJTUIKFPRF-BPUTZDHNSA-N Ser-Met-Trp Chemical compound CSCC[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=CC=CC=C21)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CO)N JJUNLJTUIKFPRF-BPUTZDHNSA-N 0.000 description 2
- BVLGVLWFIZFEAH-BPUTZDHNSA-N Ser-Pro-Trp Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=C1C=CC=C2)C(O)=O BVLGVLWFIZFEAH-BPUTZDHNSA-N 0.000 description 2
- 241000700584 Simplexvirus Species 0.000 description 2
- VOGXLRKCWFLJBY-HSHDSVGOSA-N Thr-Arg-Trp Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=CC=CC=C21)C(=O)O)N)O VOGXLRKCWFLJBY-HSHDSVGOSA-N 0.000 description 2
- ONNSECRQFSTMCC-XKBZYTNZSA-N Thr-Glu-Ser Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O ONNSECRQFSTMCC-XKBZYTNZSA-N 0.000 description 2
- PCMDGXKXVMBIFP-VEVYYDQMSA-N Thr-Met-Asn Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O PCMDGXKXVMBIFP-VEVYYDQMSA-N 0.000 description 2
- XKWABWFMQXMUMT-HJGDQZAQSA-N Thr-Pro-Glu Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O XKWABWFMQXMUMT-HJGDQZAQSA-N 0.000 description 2
- JAJOFWABAUKAEJ-QTKMDUPCSA-N Thr-Pro-His Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CC2=CN=CN2)C(=O)O)N)O JAJOFWABAUKAEJ-QTKMDUPCSA-N 0.000 description 2
- STUAPCLEDMKXKL-LKXGYXEUSA-N Thr-Ser-Asn Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O STUAPCLEDMKXKL-LKXGYXEUSA-N 0.000 description 2
- MHNHRNHJMXAVHZ-AAEUAGOBSA-N Trp-Asn-Gly Chemical compound C1=CC=C2C(=C1)C(=CN2)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)NCC(=O)O)N MHNHRNHJMXAVHZ-AAEUAGOBSA-N 0.000 description 2
- OFCKFBGRYHOKFP-IHPCNDPISA-N Trp-Asp-Tyr Chemical compound C1=CC=C2C(=C1)C(=CN2)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)N[C@@H](CC3=CC=C(C=C3)O)C(=O)O)N OFCKFBGRYHOKFP-IHPCNDPISA-N 0.000 description 2
- UNUZEBFXGWVAOP-DZKIICNBSA-N Tyr-Glu-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O UNUZEBFXGWVAOP-DZKIICNBSA-N 0.000 description 2
- HIINQLBHPIQYHN-JTQLQIEISA-N Tyr-Gly-Gly Chemical compound OC(=O)CNC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 HIINQLBHPIQYHN-JTQLQIEISA-N 0.000 description 2
- QHONGSVIVOFKAC-ULQDDVLXSA-N Tyr-Pro-His Chemical compound N[C@@H](Cc1ccc(O)cc1)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](Cc1cnc[nH]1)C(O)=O QHONGSVIVOFKAC-ULQDDVLXSA-N 0.000 description 2
- PWKMJDQXKCENMF-MEYUZBJRSA-N Tyr-Thr-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O PWKMJDQXKCENMF-MEYUZBJRSA-N 0.000 description 2
- REJBPZVUHYNMEN-LSJOCFKGSA-N Val-Ala-His Chemical compound C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)O)NC(=O)[C@H](C(C)C)N REJBPZVUHYNMEN-LSJOCFKGSA-N 0.000 description 2
- PVPAOIGJYHVWBT-KKHAAJSZSA-N Val-Asn-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)NC(=O)[C@H](C(C)C)N)O PVPAOIGJYHVWBT-KKHAAJSZSA-N 0.000 description 2
- NHXZRXLFOBFMDM-AVGNSLFASA-N Val-Pro-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@@H](N)C(C)C NHXZRXLFOBFMDM-AVGNSLFASA-N 0.000 description 2
- GUIYPEKUEMQBIK-JSGCOSHPSA-N Val-Tyr-Gly Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](Cc1ccc(O)cc1)C(=O)NCC(O)=O GUIYPEKUEMQBIK-JSGCOSHPSA-N 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 108010070944 alanylhistidine Proteins 0.000 description 2
- 230000002424 anti-apoptotic effect Effects 0.000 description 2
- 108010072041 arginyl-glycyl-aspartic acid Proteins 0.000 description 2
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 2
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 2
- 108010068265 aspartyltyrosine Proteins 0.000 description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000008827 biological function Effects 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 2
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 description 2
- 238000010367 cloning Methods 0.000 description 2
- 238000010835 comparative analysis Methods 0.000 description 2
- 210000004351 coronary vessel Anatomy 0.000 description 2
- 239000012228 culture supernatant Substances 0.000 description 2
- 238000012217 deletion Methods 0.000 description 2
- 230000037430 deletion Effects 0.000 description 2
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 2
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 2
- 235000010350 erythorbic acid Nutrition 0.000 description 2
- 210000001105 femoral artery Anatomy 0.000 description 2
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 2
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 2
- 229960002442 glucosamine Drugs 0.000 description 2
- 108010078144 glutaminyl-glycine Proteins 0.000 description 2
- 108020004445 glyceraldehyde-3-phosphate dehydrogenase Proteins 0.000 description 2
- 108010079413 glycyl-prolyl-glutamic acid Proteins 0.000 description 2
- 108010008671 glycyl-tryptophyl-methionine Proteins 0.000 description 2
- 108010050848 glycylleucine Proteins 0.000 description 2
- 108010081551 glycylphenylalanine Proteins 0.000 description 2
- 108010077515 glycylproline Proteins 0.000 description 2
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 2
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 2
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001361 intraarterial administration Methods 0.000 description 2
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 2
- 229940026239 isoascorbic acid Drugs 0.000 description 2
- 108010027338 isoleucylcysteine Proteins 0.000 description 2
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 2
- 229960004194 lidocaine Drugs 0.000 description 2
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 2
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 2
- 239000006166 lysate Substances 0.000 description 2
- 108010038320 lysylphenylalanine Proteins 0.000 description 2
- 229960002160 maltose Drugs 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- 108010056582 methionylglutamic acid Proteins 0.000 description 2
- 238000010369 molecular cloning Methods 0.000 description 2
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 2
- JFRJCQJVFMHZOO-QZHHGCDDSA-N n-(2-aminoethyl)-2-[4-[[2-[4-[[9-[(2r,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]purin-6-yl]amino]phenyl]acetyl]amino]phenyl]acetamide Chemical compound C1=CC(CC(=O)NCCN)=CC=C1NC(=O)CC(C=C1)=CC=C1NC1=NC=NC2=C1N=CN2[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 JFRJCQJVFMHZOO-QZHHGCDDSA-N 0.000 description 2
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 2
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 2
- 230000008506 pathogenesis Effects 0.000 description 2
- 210000003516 pericardium Anatomy 0.000 description 2
- 208000030613 peripheral artery disease Diseases 0.000 description 2
- YBYRMVIVWMBXKQ-UHFFFAOYSA-N phenylmethanesulfonyl fluoride Chemical compound FS(=O)(=O)CC1=CC=CC=C1 YBYRMVIVWMBXKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 2
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 2
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 2
- 230000010076 replication Effects 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical compound O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000002027 skeletal muscle Anatomy 0.000 description 2
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- 238000013519 translation Methods 0.000 description 2
- 108010017949 tyrosyl-glycyl-glycine Proteins 0.000 description 2
- COEXAQSTZUWMRI-STQMWFEESA-N (2s)-1-[2-[[(2s)-2-amino-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]acetyl]pyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound C([C@H](N)C(=O)NCC(=O)N1[C@@H](CCC1)C(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 COEXAQSTZUWMRI-STQMWFEESA-N 0.000 description 1
- NMWKYTGJWUAZPZ-WWHBDHEGSA-N (4S)-4-[[(4R,7S,10S,16S,19S,25S,28S,31R)-31-[[(2S)-2-[[(1R,6R,9S,12S,18S,21S,24S,27S,30S,33S,36S,39S,42R,47R,53S,56S,59S,62S,65S,68S,71S,76S,79S,85S)-47-[[(2S)-2-[[(2S)-4-amino-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-amino-3-methylbutanoyl]amino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-3-(1H-imidazol-4-yl)propanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-4-oxobutanoyl]amino]-3-carboxypropanoyl]amino]-18-(4-aminobutyl)-27,68-bis(3-amino-3-oxopropyl)-36,71,76-tribenzyl-39-(3-carbamimidamidopropyl)-24-(2-carboxyethyl)-21,56-bis(carboxymethyl)-65,85-bis[(1R)-1-hydroxyethyl]-59-(hydroxymethyl)-62,79-bis(1H-imidazol-4-ylmethyl)-9-methyl-33-(2-methylpropyl)-8,11,17,20,23,26,29,32,35,38,41,48,54,57,60,63,66,69,72,74,77,80,83,86-tetracosaoxo-30-propan-2-yl-3,4,44,45-tetrathia-7,10,16,19,22,25,28,31,34,37,40,49,55,58,61,64,67,70,73,75,78,81,84,87-tetracosazatetracyclo[40.31.14.012,16.049,53]heptaoctacontane-6-carbonyl]amino]-3-methylbutanoyl]amino]-7-(3-carbamimidamidopropyl)-25-(hydroxymethyl)-19-[(4-hydroxyphenyl)methyl]-28-(1H-imidazol-4-ylmethyl)-10-methyl-6,9,12,15,18,21,24,27,30-nonaoxo-16-propan-2-yl-1,2-dithia-5,8,11,14,17,20,23,26,29-nonazacyclodotriacontane-4-carbonyl]amino]-5-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-3-carboxy-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(1S)-1-carboxyethyl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-1-oxopropan-2-yl]amino]-1-oxopropan-2-yl]amino]-3-(1H-imidazol-4-yl)-1-oxopropan-2-yl]amino]-5-oxopentanoic acid Chemical compound CC(C)C[C@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](Cc1c[nH]cn1)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H]1CSSC[C@H](NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H]2CSSC[C@@H]3NC(=O)[C@H](Cc4ccccc4)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](Cc4c[nH]cn4)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@@H]4CCCN4C(=O)[C@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](Cc4c[nH]cn4)NC(=O)[C@H](Cc4ccccc4)NC3=O)[C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](Cc3ccccc3)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N3CCC[C@H]3C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N2)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](Cc2ccccc2)NC(=O)[C@H](Cc2c[nH]cn2)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)C(C)C)C(C)C)[C@@H](C)O)C(C)C)C(=O)N[C@@H](Cc2c[nH]cn2)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](Cc2ccc(O)cc2)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N1)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O NMWKYTGJWUAZPZ-WWHBDHEGSA-N 0.000 description 1
- ZRKMQKLGEQPLNS-UHFFFAOYSA-N 1-Pentanethiol Chemical compound CCCCCS ZRKMQKLGEQPLNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHBKXEKEPDILRR-UHFFFAOYSA-N 2,3-bis(butanoylsulfanyl)propyl butanoate Chemical compound CCCC(=O)OCC(SC(=O)CCC)CSC(=O)CCC NHBKXEKEPDILRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JYCQQPHGFMYQCF-UHFFFAOYSA-N 4-tert-Octylphenol monoethoxylate Chemical compound CC(C)(C)CC(C)(C)C1=CC=C(OCCO)C=C1 JYCQQPHGFMYQCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QDRGPQWIVZNJQD-CIUDSAMLSA-N Ala-Arg-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O QDRGPQWIVZNJQD-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- UCIYCBSJBQGDGM-LPEHRKFASA-N Ala-Arg-Pro Chemical compound C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)N UCIYCBSJBQGDGM-LPEHRKFASA-N 0.000 description 1
- OKEWAFFWMHBGPT-XPUUQOCRSA-N Ala-His-Gly Chemical compound OC(=O)CNC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)C)CC1=CN=CN1 OKEWAFFWMHBGPT-XPUUQOCRSA-N 0.000 description 1
- OKIKVSXTXVVFDV-MMWGEVLESA-N Ala-Ile-Pro Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)NC(=O)[C@H](C)N OKIKVSXTXVVFDV-MMWGEVLESA-N 0.000 description 1
- JWUZOJXDJDEQEM-ZLIFDBKOSA-N Ala-Lys-Trp Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](N)C)C(O)=O)=CNC2=C1 JWUZOJXDJDEQEM-ZLIFDBKOSA-N 0.000 description 1
- YXXPVUOMPSZURS-ZLIFDBKOSA-N Ala-Trp-Leu Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)NC(=O)[C@H](C)N)=CNC2=C1 YXXPVUOMPSZURS-ZLIFDBKOSA-N 0.000 description 1
- MUGAESARFRGOTQ-IGNZVWTISA-N Ala-Tyr-Tyr Chemical compound C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(C=C1)O)C(=O)N[C@@H](CC2=CC=C(C=C2)O)C(=O)O)N MUGAESARFRGOTQ-IGNZVWTISA-N 0.000 description 1
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- JSHVMZANPXCDTL-GMOBBJLQSA-N Arg-Asp-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O JSHVMZANPXCDTL-GMOBBJLQSA-N 0.000 description 1
- PNIGSVZJNVUVJA-BQBZGAKWSA-N Arg-Gly-Asn Chemical compound NC(N)=NCCC[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O PNIGSVZJNVUVJA-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 1
- PPPXVIBMLFWNSK-BQBZGAKWSA-N Arg-Gly-Cys Chemical compound C(C[C@@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)N)CN=C(N)N PPPXVIBMLFWNSK-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 1
- PHHRSPBBQUFULD-UWVGGRQHSA-N Arg-Gly-Lys Chemical compound C(CCN)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)N PHHRSPBBQUFULD-UWVGGRQHSA-N 0.000 description 1
- ZEBDYGZVMMKZNB-SRVKXCTJSA-N Arg-Met-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)N ZEBDYGZVMMKZNB-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- SYFHFLGAROUHNT-VEVYYDQMSA-N Arg-Thr-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O SYFHFLGAROUHNT-VEVYYDQMSA-N 0.000 description 1
- QMQZYILAWUOLPV-JYJNAYRXSA-N Arg-Tyr-Arg Chemical compound NC(N)=NCCC[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 QMQZYILAWUOLPV-JYJNAYRXSA-N 0.000 description 1
- JJGRJMKUOYXZRA-LPEHRKFASA-N Asn-Arg-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)N)C(=O)O JJGRJMKUOYXZRA-LPEHRKFASA-N 0.000 description 1
- XQQVCUIBGYFKDC-OLHMAJIHSA-N Asn-Asp-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O XQQVCUIBGYFKDC-OLHMAJIHSA-N 0.000 description 1
- UBKOVSLDWIHYSY-ACZMJKKPSA-N Asn-Glu-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O UBKOVSLDWIHYSY-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 1
- BXUHCIXDSWRSBS-CIUDSAMLSA-N Asn-Leu-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O BXUHCIXDSWRSBS-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- DJIMLSXHXKWADV-CIUDSAMLSA-N Asn-Leu-Ser Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O DJIMLSXHXKWADV-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- RZNAMKZJPBQWDJ-SRVKXCTJSA-N Asn-Lys-His Chemical compound C1=C(NC=N1)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)N RZNAMKZJPBQWDJ-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- HMUKKNAMNSXDBB-CIUDSAMLSA-N Asn-Met-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O HMUKKNAMNSXDBB-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- YSYTWUMRHSFODC-QWRGUYRKSA-N Asn-Tyr-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)NCC(O)=O YSYTWUMRHSFODC-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 1
- PQKSVQSMTHPRIB-ZKWXMUAHSA-N Asn-Val-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O PQKSVQSMTHPRIB-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 1
- NJIKKGUVGUBICV-ZLUOBGJFSA-N Asp-Ala-Ser Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O NJIKKGUVGUBICV-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 1
- XACXDSRQIXRMNS-OLHMAJIHSA-N Asp-Asn-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)N)O XACXDSRQIXRMNS-OLHMAJIHSA-N 0.000 description 1
- VPSHHQXIWLGVDD-ZLUOBGJFSA-N Asp-Asp-Asp Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O VPSHHQXIWLGVDD-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 1
- LXKLDWVHXNZQGB-SRVKXCTJSA-N Asp-Cys-Tyr Chemical compound C1=CC(=CC=C1C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)N)O LXKLDWVHXNZQGB-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- QCVXMEHGFUMKCO-YUMQZZPRSA-N Asp-Gly-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O QCVXMEHGFUMKCO-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- SNDBKTFJWVEVPO-WHFBIAKZSA-N Asp-Gly-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O SNDBKTFJWVEVPO-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- UBPMOJLRVMGTOQ-GARJFASQSA-N Asp-His-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CC2=CN=CN2)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)N)C(=O)O UBPMOJLRVMGTOQ-GARJFASQSA-N 0.000 description 1
- CJUKAWUWBZCTDQ-SRVKXCTJSA-N Asp-Leu-Lys Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O CJUKAWUWBZCTDQ-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- IVPNEDNYYYFAGI-GARJFASQSA-N Asp-Leu-Pro Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)N IVPNEDNYYYFAGI-GARJFASQSA-N 0.000 description 1
- QNMKWNONJGKJJC-NHCYSSNCSA-N Asp-Leu-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O QNMKWNONJGKJJC-NHCYSSNCSA-N 0.000 description 1
- SHBKFJNZNSGHDS-FGPLHTHASA-N Asp-Met-Thr-Pro Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1CCC[C@H]1C(O)=O SHBKFJNZNSGHDS-FGPLHTHASA-N 0.000 description 1
- GPPIDDWYKJPRES-YDHLFZDLSA-N Asp-Phe-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O GPPIDDWYKJPRES-YDHLFZDLSA-N 0.000 description 1
- KNDCWFXCFKSEBM-AVGNSLFASA-N Asp-Tyr-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O KNDCWFXCFKSEBM-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- QPDUWAUSSWGJSB-NGZCFLSTSA-N Asp-Val-Pro Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)N QPDUWAUSSWGJSB-NGZCFLSTSA-N 0.000 description 1
- 229930003347 Atropine Natural products 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 108020004638 Circular DNA Proteins 0.000 description 1
- AEJSNWMRPXAKCW-WHFBIAKZSA-N Cys-Ala-Gly Chemical compound SC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)NCC(O)=O AEJSNWMRPXAKCW-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- FMDCYTBSPZMPQE-JBDRJPRFSA-N Cys-Ala-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O FMDCYTBSPZMPQE-JBDRJPRFSA-N 0.000 description 1
- DCJNIJAWIRPPBB-CIUDSAMLSA-N Cys-Ala-Lys Chemical compound C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CS)N DCJNIJAWIRPPBB-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- QYKJOVAXAKTKBR-FXQIFTODSA-N Cys-Asp-Met Chemical compound CSCC[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)NC(=O)[C@H](CS)N QYKJOVAXAKTKBR-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- ZVNFONSZVUBRAV-CIUDSAMLSA-N Cys-Gln-Arg Chemical compound C(C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)NC(=O)[C@H](CS)N)CN=C(N)N ZVNFONSZVUBRAV-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- DZIGZIIJIGGANI-FXQIFTODSA-N Cys-Glu-Gln Chemical compound SC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O DZIGZIIJIGGANI-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- UXUSHQYYQCZWET-WDSKDSINSA-N Cys-Glu-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)NCC(O)=O UXUSHQYYQCZWET-WDSKDSINSA-N 0.000 description 1
- DZLQXIFVQFTFJY-BYPYZUCNSA-N Cys-Gly-Gly Chemical compound SC[C@H](N)C(=O)NCC(=O)NCC(O)=O DZLQXIFVQFTFJY-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- GDNWBSFSHJVXKL-GUBZILKMSA-N Cys-Lys-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O GDNWBSFSHJVXKL-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- GFMJUESGWILPEN-MELADBBJSA-N Cys-Phe-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CC2=CC=CC=C2)NC(=O)[C@H](CS)N)C(=O)O GFMJUESGWILPEN-MELADBBJSA-N 0.000 description 1
- ZGERHCJBLPQPGV-ACZMJKKPSA-N Cys-Ser-Gln Chemical compound C(CC(=O)N)[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CS)N ZGERHCJBLPQPGV-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 1
- VCPHQVQGVSKDHY-FXQIFTODSA-N Cys-Ser-Met Chemical compound [H]N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(O)=O VCPHQVQGVSKDHY-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- NDNZRWUDUMTITL-FXQIFTODSA-N Cys-Ser-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O NDNZRWUDUMTITL-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- JAHCWGSVNZXHRR-SVSWQMSJSA-N Cys-Thr-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CS)N JAHCWGSVNZXHRR-SVSWQMSJSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-WHZQZERISA-N D-aldose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-WHZQZERISA-N 0.000 description 1
- LKDRXBCSQODPBY-JDJSBBGDSA-N D-allulose Chemical compound OCC1(O)OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O LKDRXBCSQODPBY-JDJSBBGDSA-N 0.000 description 1
- 230000004543 DNA replication Effects 0.000 description 1
- 102100036912 Desmin Human genes 0.000 description 1
- 108010044052 Desmin Proteins 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- BWGNESOTFCXPMA-UHFFFAOYSA-N Dihydrogen disulfide Chemical compound SS BWGNESOTFCXPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010061818 Disease progression Diseases 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 102000001690 Factor VIII Human genes 0.000 description 1
- 108010054218 Factor VIII Proteins 0.000 description 1
- 102000030914 Fatty Acid-Binding Human genes 0.000 description 1
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 102100039289 Glial fibrillary acidic protein Human genes 0.000 description 1
- 101710193519 Glial fibrillary acidic protein Proteins 0.000 description 1
- LPJVZYMINRLCQA-AVGNSLFASA-N Gln-Cys-Phe Chemical compound C1=CC=C(C=C1)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N LPJVZYMINRLCQA-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- GFLNKSQHOBOMNM-AVGNSLFASA-N Gln-His-His Chemical compound C1=C(NC=N1)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC2=CN=CN2)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N GFLNKSQHOBOMNM-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- NNXIQPMZGZUFJJ-AVGNSLFASA-N Gln-His-Lys Chemical compound C1=C(NC=N1)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N NNXIQPMZGZUFJJ-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- HWEINOMSWQSJDC-SRVKXCTJSA-N Gln-Leu-Arg Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O HWEINOMSWQSJDC-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- IOFDDSNZJDIGPB-GVXVVHGQSA-N Gln-Leu-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O IOFDDSNZJDIGPB-GVXVVHGQSA-N 0.000 description 1
- JTWZNMUVQWWGOX-SOUVJXGZSA-N Gln-Tyr-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CC2=CC=C(C=C2)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N)C(=O)O JTWZNMUVQWWGOX-SOUVJXGZSA-N 0.000 description 1
- VEYGCDYMOXHJLS-GVXVVHGQSA-N Gln-Val-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O VEYGCDYMOXHJLS-GVXVVHGQSA-N 0.000 description 1
- RSUVOPBMWMTVDI-XEGUGMAKSA-N Glu-Ala-Trp Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O)C)C(O)=O)=CNC2=C1 RSUVOPBMWMTVDI-XEGUGMAKSA-N 0.000 description 1
- SBYVDRJAXWSXQL-AVGNSLFASA-N Glu-Asn-Phe Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(O)=O SBYVDRJAXWSXQL-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- MTAOBYXRYJZRGQ-WDSKDSINSA-N Glu-Gly-Asp Chemical compound OC(=O)CC[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O MTAOBYXRYJZRGQ-WDSKDSINSA-N 0.000 description 1
- RAUDKMVXNOWDLS-WDSKDSINSA-N Glu-Gly-Ser Chemical compound OC(=O)CC[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O RAUDKMVXNOWDLS-WDSKDSINSA-N 0.000 description 1
- OHWJUIXZHVIXJJ-GUBZILKMSA-N Glu-Lys-Cys Chemical compound C(CCN)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)N OHWJUIXZHVIXJJ-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- YKBUCXNNBYZYAY-MNXVOIDGSA-N Glu-Lys-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O YKBUCXNNBYZYAY-MNXVOIDGSA-N 0.000 description 1
- HMJULNMJWOZNFI-XHNCKOQMSA-N Glu-Ser-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)N)C(=O)O HMJULNMJWOZNFI-XHNCKOQMSA-N 0.000 description 1
- JSIQVRIXMINMTA-ZDLURKLDSA-N Glu-Thr Chemical compound C[C@@H](O)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O JSIQVRIXMINMTA-ZDLURKLDSA-N 0.000 description 1
- MFVQGXGQRIXBPK-WDSKDSINSA-N Gly-Ala-Glu Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O MFVQGXGQRIXBPK-WDSKDSINSA-N 0.000 description 1
- RJIVPOXLQFJRTG-LURJTMIESA-N Gly-Arg-Gly Chemical compound OC(=O)CNC(=O)[C@@H](NC(=O)CN)CCCN=C(N)N RJIVPOXLQFJRTG-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- FUTAPPOITCCWTH-WHFBIAKZSA-N Gly-Asp-Asp Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O FUTAPPOITCCWTH-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- PMNHJLASAAWELO-FOHZUACHSA-N Gly-Asp-Thr Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O PMNHJLASAAWELO-FOHZUACHSA-N 0.000 description 1
- XTQFHTHIAKKCTM-YFKPBYRVSA-N Gly-Glu-Gly Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)NCC(O)=O XTQFHTHIAKKCTM-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- BHPQOIPBLYJNAW-NGZCFLSTSA-N Gly-Ile-Pro Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)NC(=O)CN BHPQOIPBLYJNAW-NGZCFLSTSA-N 0.000 description 1
- LRQXRHGQEVWGPV-NHCYSSNCSA-N Gly-Leu-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)CN LRQXRHGQEVWGPV-NHCYSSNCSA-N 0.000 description 1
- LHYJCVCQPWRMKZ-WEDXCCLWSA-N Gly-Leu-Thr Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O LHYJCVCQPWRMKZ-WEDXCCLWSA-N 0.000 description 1
- BXICSAQLIHFDDL-YUMQZZPRSA-N Gly-Lys-Asn Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O BXICSAQLIHFDDL-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- SOEGEPHNZOISMT-BYPYZUCNSA-N Gly-Ser-Gly Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(O)=O SOEGEPHNZOISMT-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- WNGHUXFWEWTKAO-YUMQZZPRSA-N Gly-Ser-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CN WNGHUXFWEWTKAO-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- RJVZMGQMJOQIAX-GJZGRUSLSA-N Gly-Trp-Met Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=C1C=CC=C2)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(O)=O RJVZMGQMJOQIAX-GJZGRUSLSA-N 0.000 description 1
- GBYYQVBXFVDJPJ-WLTAIBSBSA-N Gly-Tyr-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CC=C(C=C1)O)NC(=O)CN)O GBYYQVBXFVDJPJ-WLTAIBSBSA-N 0.000 description 1
- ZVXMEWXHFBYJPI-LSJOCFKGSA-N Gly-Val-Ile Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O ZVXMEWXHFBYJPI-LSJOCFKGSA-N 0.000 description 1
- 102100031181 Glyceraldehyde-3-phosphate dehydrogenase Human genes 0.000 description 1
- 102000003886 Glycoproteins Human genes 0.000 description 1
- 108090000288 Glycoproteins Proteins 0.000 description 1
- 239000000579 Gonadotropin-Releasing Hormone Substances 0.000 description 1
- RVKIPWVMZANZLI-UHFFFAOYSA-N H-Lys-Trp-OH Natural products C1=CC=C2C(CC(NC(=O)C(N)CCCCN)C(O)=O)=CNC2=C1 RVKIPWVMZANZLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 1
- 108091005904 Hemoglobin subunit beta Proteins 0.000 description 1
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010019663 Hepatic failure Diseases 0.000 description 1
- ZIMTWPHIKZEHSE-UWVGGRQHSA-N His-Arg-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(O)=O ZIMTWPHIKZEHSE-UWVGGRQHSA-N 0.000 description 1
- JFFAPRNXXLRINI-NHCYSSNCSA-N His-Asp-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O JFFAPRNXXLRINI-NHCYSSNCSA-N 0.000 description 1
- XMENRVZYPBKBIL-AVGNSLFASA-N His-Glu-His Chemical compound N[C@@H](Cc1cnc[nH]1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](Cc1cnc[nH]1)C(O)=O XMENRVZYPBKBIL-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- PYNUBZSXKQKAHL-UWVGGRQHSA-N His-Gly-Arg Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O PYNUBZSXKQKAHL-UWVGGRQHSA-N 0.000 description 1
- MFQVZYSPCIZFMR-MGHWNKPDSA-N His-Ile-Phe Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC2=CN=CN2)N MFQVZYSPCIZFMR-MGHWNKPDSA-N 0.000 description 1
- DPQIPEAHIYMUEJ-IHRRRGAJSA-N His-Lys-Met Chemical compound CSCC[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CC1=CN=CN1)N DPQIPEAHIYMUEJ-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- FLXCRBXJRJSDHX-AVGNSLFASA-N His-Pro-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O FLXCRBXJRJSDHX-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 101100230980 Homo sapiens HGF gene Proteins 0.000 description 1
- 101000871708 Homo sapiens Proheparin-binding EGF-like growth factor Proteins 0.000 description 1
- RKUNBYITZUJHSG-UHFFFAOYSA-N Hyosciamin-hydrochlorid Natural products CN1C(C2)CCC1CC2OC(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 RKUNBYITZUJHSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010091358 Hypoxanthine Phosphoribosyltransferase Proteins 0.000 description 1
- 102000018251 Hypoxanthine Phosphoribosyltransferase Human genes 0.000 description 1
- LEDRIAHEWDJRMF-CFMVVWHZSA-N Ile-Asn-Tyr Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 LEDRIAHEWDJRMF-CFMVVWHZSA-N 0.000 description 1
- LOXMWQOKYBGCHF-JBDRJPRFSA-N Ile-Cys-Ala Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O LOXMWQOKYBGCHF-JBDRJPRFSA-N 0.000 description 1
- PFTFEWHJSAXGED-ZKWXMUAHSA-N Ile-Cys-Gly Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)NCC(=O)O)N PFTFEWHJSAXGED-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 1
- CYHJCEKUMCNDFG-LAEOZQHASA-N Ile-Gln-Gly Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)NCC(=O)O)N CYHJCEKUMCNDFG-LAEOZQHASA-N 0.000 description 1
- RWYCOSAAAJBJQL-KCTSRDHCSA-N Ile-Gly-Trp Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=CC=CC=C21)C(=O)O)N RWYCOSAAAJBJQL-KCTSRDHCSA-N 0.000 description 1
- UQXADIGYEYBJEI-DJFWLOJKSA-N Ile-His-Asp Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)O)N UQXADIGYEYBJEI-DJFWLOJKSA-N 0.000 description 1
- YBGTWSFIGHUWQE-MXAVVETBSA-N Ile-His-Lys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)[C@@H](C)CC)CC1=CN=CN1 YBGTWSFIGHUWQE-MXAVVETBSA-N 0.000 description 1
- TWPSALMCEHCIOY-YTFOTSKYSA-N Ile-Ile-Leu Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)O)N TWPSALMCEHCIOY-YTFOTSKYSA-N 0.000 description 1
- OVDKXUDMKXAZIV-ZPFDUUQYSA-N Ile-Lys-Asn Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)O)N OVDKXUDMKXAZIV-ZPFDUUQYSA-N 0.000 description 1
- ADDYYRVQQZFIMW-MNXVOIDGSA-N Ile-Lys-Glu Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)O)N ADDYYRVQQZFIMW-MNXVOIDGSA-N 0.000 description 1
- XQLGNKLSPYCRMZ-HJWJTTGWSA-N Ile-Phe-Val Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)O)N XQLGNKLSPYCRMZ-HJWJTTGWSA-N 0.000 description 1
- XHBYEMIUENPZLY-GMOBBJLQSA-N Ile-Pro-Asn Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O XHBYEMIUENPZLY-GMOBBJLQSA-N 0.000 description 1
- JHNJNTMTZHEDLJ-NAKRPEOUSA-N Ile-Ser-Arg Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(O)=O JHNJNTMTZHEDLJ-NAKRPEOUSA-N 0.000 description 1
- ZYVTXBXHIKGZMD-QSFUFRPTSA-N Ile-Val-Asn Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)O)N ZYVTXBXHIKGZMD-QSFUFRPTSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 108700005091 Immunoglobulin Genes Proteins 0.000 description 1
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 1
- YQEZLKZALYSWHR-UHFFFAOYSA-N Ketamine Chemical compound C=1C=CC=C(Cl)C=1C1(NC)CCCCC1=O YQEZLKZALYSWHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FADYJNXDPBKVCA-UHFFFAOYSA-N L-Phenylalanyl-L-lysin Natural products NCCCCC(C(O)=O)NC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 FADYJNXDPBKVCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KKXDHFKZWKLYGB-GUBZILKMSA-N Leu-Asn-Glu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)O)N KKXDHFKZWKLYGB-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- ZFNLIDNJUWNIJL-WDCWCFNPSA-N Leu-Glu-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O ZFNLIDNJUWNIJL-WDCWCFNPSA-N 0.000 description 1
- CCQLQKZTXZBXTN-NHCYSSNCSA-N Leu-Gly-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O CCQLQKZTXZBXTN-NHCYSSNCSA-N 0.000 description 1
- VZBIUJURDLFFOE-IHRRRGAJSA-N Leu-His-Arg Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O VZBIUJURDLFFOE-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- DSFYPIUSAMSERP-IHRRRGAJSA-N Leu-Leu-Arg Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCN=C(N)N DSFYPIUSAMSERP-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- RZXLZBIUTDQHJQ-SRVKXCTJSA-N Leu-Lys-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O RZXLZBIUTDQHJQ-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- RRVCZCNFXIFGRA-DCAQKATOSA-N Leu-Pro-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O RRVCZCNFXIFGRA-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- ZJZNLRVCZWUONM-JXUBOQSCSA-N Leu-Thr-Ala Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O ZJZNLRVCZWUONM-JXUBOQSCSA-N 0.000 description 1
- HGLKOTPFWOMPOB-MEYUZBJRSA-N Leu-Thr-Tyr Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 HGLKOTPFWOMPOB-MEYUZBJRSA-N 0.000 description 1
- 206010067125 Liver injury Diseases 0.000 description 1
- BYEBKXRNDLTGFW-CIUDSAMLSA-N Lys-Cys-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O BYEBKXRNDLTGFW-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- VEGLGAOVLFODGC-GUBZILKMSA-N Lys-Glu-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O VEGLGAOVLFODGC-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- WOEDRPCHKPSFDT-MXAVVETBSA-N Lys-His-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CN=CN1)NC(=O)[C@H](CCCCN)N WOEDRPCHKPSFDT-MXAVVETBSA-N 0.000 description 1
- IVFUVMSKSFSFBT-NHCYSSNCSA-N Lys-Ile-Gly Chemical compound OC(=O)CNC(=O)[C@H]([C@@H](C)CC)NC(=O)[C@@H](N)CCCCN IVFUVMSKSFSFBT-NHCYSSNCSA-N 0.000 description 1
- JYXBNQOKPRQNQS-YTFOTSKYSA-N Lys-Ile-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O JYXBNQOKPRQNQS-YTFOTSKYSA-N 0.000 description 1
- NJNRBRKHOWSGMN-SRVKXCTJSA-N Lys-Leu-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O NJNRBRKHOWSGMN-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- YKBSXQFZWFXFIB-VOAKCMCISA-N Lys-Thr-Lys Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O YKBSXQFZWFXFIB-VOAKCMCISA-N 0.000 description 1
- RMOKGALPSPOYKE-KATARQTJSA-N Lys-Thr-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O RMOKGALPSPOYKE-KATARQTJSA-N 0.000 description 1
- OZVXDDFYCQOPFD-XQQFMLRXSA-N Lys-Val-Pro Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCCN)N OZVXDDFYCQOPFD-XQQFMLRXSA-N 0.000 description 1
- RIPJMCFGQHGHNP-RHYQMDGZSA-N Lys-Val-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CCCCN)N)O RIPJMCFGQHGHNP-RHYQMDGZSA-N 0.000 description 1
- RJEFZSIVBHGRQJ-SRVKXCTJSA-N Met-Arg-Met Chemical compound CSCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(O)=O RJEFZSIVBHGRQJ-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- HSJIGJRZYUADSS-IHRRRGAJSA-N Met-Lys-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O HSJIGJRZYUADSS-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- LBSWWNKMVPAXOI-GUBZILKMSA-N Met-Val-Ser Chemical compound CSCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O LBSWWNKMVPAXOI-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- 102000006386 Myelin Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010083674 Myelin Proteins Proteins 0.000 description 1
- AJHCSUXXECOXOY-UHFFFAOYSA-N N-glycyl-L-tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(NC(=O)CN)C(O)=O)=CNC2=C1 AJHCSUXXECOXOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010087066 N2-tryptophyllysine Proteins 0.000 description 1
- 108091061960 Naked DNA Proteins 0.000 description 1
- 108700026244 Open Reading Frames Proteins 0.000 description 1
- 108010067372 Pancreatic elastase Proteins 0.000 description 1
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 1
- GLUYKHMBGKQBHE-JYJNAYRXSA-N Phe-Val-Arg Chemical compound NC(=N)NCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 GLUYKHMBGKQBHE-JYJNAYRXSA-N 0.000 description 1
- IEIFEYBAYFSRBQ-IHRRRGAJSA-N Phe-Val-Ser Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CC=CC=C1)N IEIFEYBAYFSRBQ-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- 102000011755 Phosphoglycerate Kinase Human genes 0.000 description 1
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 description 1
- 102000013566 Plasminogen Human genes 0.000 description 1
- 108010051456 Plasminogen Proteins 0.000 description 1
- 239000004743 Polypropylene Substances 0.000 description 1
- VPVHXWGPALPDGP-GUBZILKMSA-N Pro-Asn-Arg Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O VPVHXWGPALPDGP-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- XWYXZPHPYKRYPA-GMOBBJLQSA-N Pro-Asn-Ile Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O XWYXZPHPYKRYPA-GMOBBJLQSA-N 0.000 description 1
- LCWXSALTPTZKNM-CIUDSAMLSA-N Pro-Cys-Glu Chemical compound C1C[C@H](NC1)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)O LCWXSALTPTZKNM-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- DIFXZGPHVCIVSQ-CIUDSAMLSA-N Pro-Gln-Ser Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O DIFXZGPHVCIVSQ-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- NMELOOXSGDRBRU-YUMQZZPRSA-N Pro-Glu-Gly Chemical compound OC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(=O)O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1 NMELOOXSGDRBRU-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- VOZIBWWZSBIXQN-SRVKXCTJSA-N Pro-Glu-Lys Chemical compound NCCCC[C@H](NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1)C(O)=O VOZIBWWZSBIXQN-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- FEPSEIDIPBMIOS-QXEWZRGKSA-N Pro-Gly-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H]1CCCN1 FEPSEIDIPBMIOS-QXEWZRGKSA-N 0.000 description 1
- BRJGUPWVFXKBQI-XUXIUFHCSA-N Pro-Leu-Ile Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O BRJGUPWVFXKBQI-XUXIUFHCSA-N 0.000 description 1
- SUENWIFTSTWUKD-AVGNSLFASA-N Pro-Leu-Val Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O SUENWIFTSTWUKD-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- GOMUXSCOIWIJFP-GUBZILKMSA-N Pro-Ser-Arg Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O GOMUXSCOIWIJFP-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- PKHDJFHFMGQMPS-RCWTZXSCSA-N Pro-Thr-Arg Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O PKHDJFHFMGQMPS-RCWTZXSCSA-N 0.000 description 1
- BNUKRHFCHHLIGR-JYJNAYRXSA-N Pro-Trp-Asp Chemical compound C1C[C@H](NC1)C(=O)N[C@@H](CC2=CNC3=CC=CC=C32)C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)O BNUKRHFCHHLIGR-JYJNAYRXSA-N 0.000 description 1
- 102100033762 Proheparin-binding EGF-like growth factor Human genes 0.000 description 1
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 1
- 108010076504 Protein Sorting Signals Proteins 0.000 description 1
- 102000013009 Pyruvate Kinase Human genes 0.000 description 1
- 108020005115 Pyruvate Kinase Proteins 0.000 description 1
- 108010052090 Renilla Luciferases Proteins 0.000 description 1
- 102100037486 Reverse transcriptase/ribonuclease H Human genes 0.000 description 1
- 101000573530 Saccharomyces cerevisiae (strain ATCC 204508 / S288c) Myosin light chain 1 Proteins 0.000 description 1
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 description 1
- QEDMOZUJTGEIBF-FXQIFTODSA-N Ser-Arg-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O QEDMOZUJTGEIBF-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- KCFKKAQKRZBWJB-ZLUOBGJFSA-N Ser-Cys-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O KCFKKAQKRZBWJB-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 1
- DGHFNYXVIXNNMC-GUBZILKMSA-N Ser-Gln-His Chemical compound C1=C(NC=N1)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)NC(=O)[C@H](CO)N DGHFNYXVIXNNMC-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- BRGQQXQKPUCUJQ-KBIXCLLPSA-N Ser-Glu-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O BRGQQXQKPUCUJQ-KBIXCLLPSA-N 0.000 description 1
- KDGARKCAKHBEDB-NKWVEPMBSA-N Ser-Gly-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)CNC(=O)[C@H](CO)N)C(=O)O KDGARKCAKHBEDB-NKWVEPMBSA-N 0.000 description 1
- QGAHMVHBORDHDC-YUMQZZPRSA-N Ser-His-Gly Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)NCC(O)=O)CC1=CN=CN1 QGAHMVHBORDHDC-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- HEUVHBXOVZONPU-BJDJZHNGSA-N Ser-Leu-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O HEUVHBXOVZONPU-BJDJZHNGSA-N 0.000 description 1
- FLMYSKVSDVHLEW-SVSWQMSJSA-N Ser-Thr-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O FLMYSKVSDVHLEW-SVSWQMSJSA-N 0.000 description 1
- HAUVENOGHPECML-BPUTZDHNSA-N Ser-Trp-Val Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@@H](C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CO)=CNC2=C1 HAUVENOGHPECML-BPUTZDHNSA-N 0.000 description 1
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108020004682 Single-Stranded DNA Proteins 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000005392 Spasm Diseases 0.000 description 1
- 101000857870 Squalus acanthias Gonadoliberin Proteins 0.000 description 1
- 238000000692 Student's t-test Methods 0.000 description 1
- 101001099217 Thermotoga maritima (strain ATCC 43589 / DSM 3109 / JCM 10099 / NBRC 100826 / MSB8) Triosephosphate isomerase Proteins 0.000 description 1
- CEXFELBFVHLYDZ-XGEHTFHBSA-N Thr-Arg-Ser Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O CEXFELBFVHLYDZ-XGEHTFHBSA-N 0.000 description 1
- CTONFVDJYCAMQM-IUKAMOBKSA-N Thr-Asn-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)N CTONFVDJYCAMQM-IUKAMOBKSA-N 0.000 description 1
- QWMPARMKIDVBLV-VZFHVOOUSA-N Thr-Cys-Ala Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O QWMPARMKIDVBLV-VZFHVOOUSA-N 0.000 description 1
- DHPPWTOLRWYIDS-XKBZYTNZSA-N Thr-Cys-Glu Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O DHPPWTOLRWYIDS-XKBZYTNZSA-N 0.000 description 1
- VOHWDZNIESHTFW-XKBZYTNZSA-N Thr-Glu-Cys Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)N)O VOHWDZNIESHTFW-XKBZYTNZSA-N 0.000 description 1
- XFTYVCHLARBHBQ-FOHZUACHSA-N Thr-Gly-Asn Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O XFTYVCHLARBHBQ-FOHZUACHSA-N 0.000 description 1
- QQWNRERCGGZOKG-WEDXCCLWSA-N Thr-Gly-Leu Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O QQWNRERCGGZOKG-WEDXCCLWSA-N 0.000 description 1
- CRZNCABIJLRFKZ-IUKAMOBKSA-N Thr-Ile-Asp Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)O)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)N CRZNCABIJLRFKZ-IUKAMOBKSA-N 0.000 description 1
- YJCVECXVYHZOBK-KNZXXDILSA-N Thr-Ile-Pro Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)N YJCVECXVYHZOBK-KNZXXDILSA-N 0.000 description 1
- XUGYQLFEJYZOKQ-NGTWOADLSA-N Thr-Ile-Trp Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=CC=CC=C21)C(=O)O)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)N XUGYQLFEJYZOKQ-NGTWOADLSA-N 0.000 description 1
- XYFISNXATOERFZ-OSUNSFLBSA-N Thr-Ile-Val Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)O)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)N XYFISNXATOERFZ-OSUNSFLBSA-N 0.000 description 1
- CJXURNZYNHCYFD-WDCWCFNPSA-N Thr-Lys-Gln Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)O)N)O CJXURNZYNHCYFD-WDCWCFNPSA-N 0.000 description 1
- GVMXJJAJLIEASL-ZJDVBMNYSA-N Thr-Pro-Thr Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O GVMXJJAJLIEASL-ZJDVBMNYSA-N 0.000 description 1
- NBIIPOKZPUGATB-BWBBJGPYSA-N Thr-Ser-Cys Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)N)O NBIIPOKZPUGATB-BWBBJGPYSA-N 0.000 description 1
- YRJOLUDFVAUXLI-GSSVUCPTSA-N Thr-Thr-Asp Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC(O)=O YRJOLUDFVAUXLI-GSSVUCPTSA-N 0.000 description 1
- ZESGVALRVJIVLZ-VFCFLDTKSA-N Thr-Thr-Pro Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)N)O ZESGVALRVJIVLZ-VFCFLDTKSA-N 0.000 description 1
- FBQHKSPOIAFUEI-OWLDWWDNSA-N Thr-Trp-Ala Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=C1C=CC=C2)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O FBQHKSPOIAFUEI-OWLDWWDNSA-N 0.000 description 1
- CJEHCEOXPLASCK-MEYUZBJRSA-N Thr-Tyr-Lys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)[C@H](O)C)CC1=CC=C(O)C=C1 CJEHCEOXPLASCK-MEYUZBJRSA-N 0.000 description 1
- BKIOKSLLAAZYTC-KKHAAJSZSA-N Thr-Val-Asn Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O BKIOKSLLAAZYTC-KKHAAJSZSA-N 0.000 description 1
- 102000006601 Thymidine Kinase Human genes 0.000 description 1
- 108020004440 Thymidine kinase Proteins 0.000 description 1
- 102400001320 Transforming growth factor alpha Human genes 0.000 description 1
- 101800004564 Transforming growth factor alpha Proteins 0.000 description 1
- 108700019146 Transgenes Proteins 0.000 description 1
- HJTYJQVRIQXMHM-XIRDDKMYSA-N Trp-Asp-Lys Chemical compound C1=CC=C2C(=C1)C(=CN2)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)N HJTYJQVRIQXMHM-XIRDDKMYSA-N 0.000 description 1
- LTLBNCDNXQCOLB-UBHSHLNASA-N Trp-Asp-Ser Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O)=CNC2=C1 LTLBNCDNXQCOLB-UBHSHLNASA-N 0.000 description 1
- KDWZQYUTMJSYRJ-BHYGNILZSA-N Trp-Glu-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CCC(=O)O)NC(=O)[C@H](CC2=CNC3=CC=CC=C32)N)C(=O)O KDWZQYUTMJSYRJ-BHYGNILZSA-N 0.000 description 1
- WVHUFSCKCBQKJW-HKUYNNGSSA-N Trp-Gly-Tyr Chemical compound C([C@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)N)C(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 WVHUFSCKCBQKJW-HKUYNNGSSA-N 0.000 description 1
- MKDXQPMIQPTTAW-SIXJUCDHSA-N Trp-Ile-His Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC2=CNC3=CC=CC=C32)N MKDXQPMIQPTTAW-SIXJUCDHSA-N 0.000 description 1
- 102000004243 Tubulin Human genes 0.000 description 1
- 108090000704 Tubulin Proteins 0.000 description 1
- 238000010162 Tukey test Methods 0.000 description 1
- ZWZOCUWOXSDYFZ-CQDKDKBSSA-N Tyr-Ala-Lys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 ZWZOCUWOXSDYFZ-CQDKDKBSSA-N 0.000 description 1
- AKFLVKKWVZMFOT-IHRRRGAJSA-N Tyr-Arg-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O AKFLVKKWVZMFOT-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- JWHOIHCOHMZSAR-QWRGUYRKSA-N Tyr-Asp-Gly Chemical compound OC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 JWHOIHCOHMZSAR-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 1
- GHUNBABNQPIETG-MELADBBJSA-N Tyr-Cys-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CC2=CC=C(C=C2)O)N)C(=O)O GHUNBABNQPIETG-MELADBBJSA-N 0.000 description 1
- LTSIAOZUVISRAQ-QWRGUYRKSA-N Tyr-Gly-Cys Chemical compound C1=CC(=CC=C1C[C@@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)N)O LTSIAOZUVISRAQ-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 1
- ULHJJQYGMWONTD-HKUYNNGSSA-N Tyr-Gly-Trp Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=C1C=CC=C2)C(O)=O ULHJJQYGMWONTD-HKUYNNGSSA-N 0.000 description 1
- UBKKNELWDCBNCF-STQMWFEESA-N Tyr-Met-Gly Chemical compound OC(=O)CNC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 UBKKNELWDCBNCF-STQMWFEESA-N 0.000 description 1
- 108090000848 Ubiquitin Proteins 0.000 description 1
- 102000044159 Ubiquitin Human genes 0.000 description 1
- LABUITCFCAABSV-BPNCWPANSA-N Val-Ala-Tyr Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 LABUITCFCAABSV-BPNCWPANSA-N 0.000 description 1
- LABUITCFCAABSV-UHFFFAOYSA-N Val-Ala-Tyr Natural products CC(C)C(N)C(=O)NC(C)C(=O)NC(C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 LABUITCFCAABSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KOPBYUSPXBQIHD-NRPADANISA-N Val-Cys-Glu Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)O)N KOPBYUSPXBQIHD-NRPADANISA-N 0.000 description 1
- BVWPHWLFGRCECJ-JSGCOSHPSA-N Val-Gly-Tyr Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(C=C1)O)C(=O)O)N BVWPHWLFGRCECJ-JSGCOSHPSA-N 0.000 description 1
- PTFPUAXGIKTVNN-ONGXEEELSA-N Val-His-Gly Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)NCC(=O)O)N PTFPUAXGIKTVNN-ONGXEEELSA-N 0.000 description 1
- OVBMCNDKCWAXMZ-NAKRPEOUSA-N Val-Ile-Ser Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)NC(=O)[C@H](C(C)C)N OVBMCNDKCWAXMZ-NAKRPEOUSA-N 0.000 description 1
- DJQIUOKSNRBTSV-CYDGBPFRSA-N Val-Ile-Val Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)O)NC(=O)[C@H](C(C)C)N DJQIUOKSNRBTSV-CYDGBPFRSA-N 0.000 description 1
- FEXILLGKGGTLRI-NHCYSSNCSA-N Val-Leu-Asn Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)O)NC(=O)[C@H](C(C)C)N FEXILLGKGGTLRI-NHCYSSNCSA-N 0.000 description 1
- AGXGCFSECFQMKB-NHCYSSNCSA-N Val-Leu-Asp Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)O)NC(=O)[C@H](C(C)C)N AGXGCFSECFQMKB-NHCYSSNCSA-N 0.000 description 1
- UMPVMAYCLYMYGA-ONGXEEELSA-N Val-Leu-Gly Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(O)=O UMPVMAYCLYMYGA-ONGXEEELSA-N 0.000 description 1
- SYSWVVCYSXBVJG-RHYQMDGZSA-N Val-Leu-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](C(C)C)N)O SYSWVVCYSXBVJG-RHYQMDGZSA-N 0.000 description 1
- SJRUJQFQVLMZFW-WPRPVWTQSA-N Val-Pro-Gly Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)NCC(O)=O SJRUJQFQVLMZFW-WPRPVWTQSA-N 0.000 description 1
- RYHUIHUOYRNNIE-NRPADANISA-N Val-Ser-Gln Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)O)N RYHUIHUOYRNNIE-NRPADANISA-N 0.000 description 1
- VHIZXDZMTDVFGX-DCAQKATOSA-N Val-Ser-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](C(C)C)N VHIZXDZMTDVFGX-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- LCHZBEUVGAVMKS-RHYQMDGZSA-N Val-Thr-Leu Chemical compound CC(C)C[C@H](NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)C(C)C)[C@@H](C)O)C(O)=O LCHZBEUVGAVMKS-RHYQMDGZSA-N 0.000 description 1
- DFQZDQPLWBSFEJ-LSJOCFKGSA-N Val-Val-Asn Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)O)N DFQZDQPLWBSFEJ-LSJOCFKGSA-N 0.000 description 1
- 241000251539 Vertebrata <Metazoa> Species 0.000 description 1
- 102100035071 Vimentin Human genes 0.000 description 1
- 108010065472 Vimentin Proteins 0.000 description 1
- 206010052428 Wound Diseases 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- 210000000683 abdominal cavity Anatomy 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 108010047495 alanylglycine Proteins 0.000 description 1
- 108010050122 alpha 1-Antitrypsin Proteins 0.000 description 1
- 108010026331 alpha-Fetoproteins Proteins 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 238000000540 analysis of variance Methods 0.000 description 1
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 description 1
- 230000002491 angiogenic effect Effects 0.000 description 1
- 210000004102 animal cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000003510 anti-fibrotic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 1
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 1
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 1
- 108010060035 arginylproline Proteins 0.000 description 1
- 230000004872 arterial blood pressure Effects 0.000 description 1
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- RKUNBYITZUJHSG-SPUOUPEWSA-N atropine Chemical compound O([C@H]1C[C@H]2CC[C@@H](C1)N2C)C(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 RKUNBYITZUJHSG-SPUOUPEWSA-N 0.000 description 1
- 229960000396 atropine Drugs 0.000 description 1
- 210000003050 axon Anatomy 0.000 description 1
- 210000000227 basophil cell of anterior lobe of hypophysis Anatomy 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 230000000975 bioactive effect Effects 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 1
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 239000008004 cell lysis buffer Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 230000007882 cirrhosis Effects 0.000 description 1
- 230000004186 co-expression Effects 0.000 description 1
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 1
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 1
- 229960003964 deoxycholic acid Drugs 0.000 description 1
- 210000005045 desmin Anatomy 0.000 description 1
- 239000000032 diagnostic agent Substances 0.000 description 1
- 229940039227 diagnostic agent Drugs 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- 230000003205 diastolic effect Effects 0.000 description 1
- 230000029087 digestion Effects 0.000 description 1
- 230000005750 disease progression Effects 0.000 description 1
- 208000037765 diseases and disorders Diseases 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 238000002565 electrocardiography Methods 0.000 description 1
- 210000002889 endothelial cell Anatomy 0.000 description 1
- JPGQOUSTVILISH-UHFFFAOYSA-N enflurane Chemical compound FC(F)OC(F)(F)C(F)Cl JPGQOUSTVILISH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000305 enflurane Drugs 0.000 description 1
- 210000002919 epithelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000000925 erythroid effect Effects 0.000 description 1
- 210000003527 eukaryotic cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 229960000301 factor viii Drugs 0.000 description 1
- 108091022862 fatty acid binding Proteins 0.000 description 1
- 108020001507 fusion proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000037865 fusion proteins Human genes 0.000 description 1
- 238000001476 gene delivery Methods 0.000 description 1
- 238000001415 gene therapy Methods 0.000 description 1
- 210000005046 glial fibrillary acidic protein Anatomy 0.000 description 1
- 108010049041 glutamylalanine Proteins 0.000 description 1
- 102000006602 glyceraldehyde-3-phosphate dehydrogenase Human genes 0.000 description 1
- VPZXBVLAVMBEQI-UHFFFAOYSA-N glycyl-DL-alpha-alanine Natural products OC(=O)C(C)NC(=O)CN VPZXBVLAVMBEQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBGGUPMXALFZOT-UHFFFAOYSA-N glycyl-L-tyrosine hemihydrate Natural products NCC(=O)NC(C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 XBGGUPMXALFZOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010089804 glycyl-threonine Proteins 0.000 description 1
- 108010010147 glycylglutamine Proteins 0.000 description 1
- 108010084389 glycyltryptophan Proteins 0.000 description 1
- 108010087823 glycyltyrosine Proteins 0.000 description 1
- XLXSAKCOAKORKW-AQJXLSMYSA-N gonadorelin Chemical compound C([C@@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C1=CC=C(O)C=C1 XLXSAKCOAKORKW-AQJXLSMYSA-N 0.000 description 1
- 229940035638 gonadotropin-releasing hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 1
- 230000003394 haemopoietic effect Effects 0.000 description 1
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 1
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 1
- 231100000234 hepatic damage Toxicity 0.000 description 1
- 210000003494 hepatocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000000833 heterodimer Substances 0.000 description 1
- 210000003630 histaminocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000036571 hydration Effects 0.000 description 1
- 238000006703 hydration reaction Methods 0.000 description 1
- 210000003016 hypothalamus Anatomy 0.000 description 1
- 210000001822 immobilized cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000000984 immunochemical effect Effects 0.000 description 1
- 230000005847 immunogenicity Effects 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 1
- 230000037431 insertion Effects 0.000 description 1
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 1
- 210000003963 intermediate filament Anatomy 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 238000007914 intraventricular administration Methods 0.000 description 1
- 229930027917 kanamycin Natural products 0.000 description 1
- SBUJHOSQTJFQJX-NOAMYHISSA-N kanamycin Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CN)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N SBUJHOSQTJFQJX-NOAMYHISSA-N 0.000 description 1
- 229960000318 kanamycin Drugs 0.000 description 1
- 229930182823 kanamycin A Natural products 0.000 description 1
- 229960003299 ketamine Drugs 0.000 description 1
- BJHIKXHVCXFQLS-PQLUHFTBSA-N keto-D-tagatose Chemical compound OC[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)C(=O)CO BJHIKXHVCXFQLS-PQLUHFTBSA-N 0.000 description 1
- 230000002147 killing effect Effects 0.000 description 1
- 210000005240 left ventricle Anatomy 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000012669 liquid formulation Substances 0.000 description 1
- 230000008818 liver damage Effects 0.000 description 1
- 208000007903 liver failure Diseases 0.000 description 1
- 231100000835 liver failure Toxicity 0.000 description 1
- 238000012792 lyophilization process Methods 0.000 description 1
- 108010003700 lysyl aspartic acid Proteins 0.000 description 1
- 108010072591 lysyl-leucyl-alanyl-arginine Proteins 0.000 description 1
- 230000007257 malfunction Effects 0.000 description 1
- 210000004962 mammalian cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000002703 mutagenesis Methods 0.000 description 1
- 231100000350 mutagenesis Toxicity 0.000 description 1
- 210000000066 myeloid cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 description 1
- 210000005044 neurofilament Anatomy 0.000 description 1
- 238000007899 nucleic acid hybridization Methods 0.000 description 1
- 210000004248 oligodendroglia Anatomy 0.000 description 1
- 238000002515 oligonucleotide synthesis Methods 0.000 description 1
- 238000001543 one-way ANOVA Methods 0.000 description 1
- 230000005305 organ development Effects 0.000 description 1
- 230000011164 ossification Effects 0.000 description 1
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 1
- 238000011170 pharmaceutical development Methods 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 108010083476 phenylalanyltryptophan Proteins 0.000 description 1
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 description 1
- 230000003234 polygenic effect Effects 0.000 description 1
- 229920001155 polypropylene Polymers 0.000 description 1
- 210000003240 portal vein Anatomy 0.000 description 1
- 230000001323 posttranslational effect Effects 0.000 description 1
- 238000004321 preservation Methods 0.000 description 1
- 230000019525 primary metabolic process Effects 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 108010031719 prolyl-serine Proteins 0.000 description 1
- 108010070643 prolylglutamic acid Proteins 0.000 description 1
- 108010090894 prolylleucine Proteins 0.000 description 1
- 230000004850 protein–protein interaction Effects 0.000 description 1
- 230000008707 rearrangement Effects 0.000 description 1
- 239000012925 reference material Substances 0.000 description 1
- 230000004895 regional blood flow Effects 0.000 description 1
- 230000022532 regulation of transcription, DNA-dependent Effects 0.000 description 1
- 230000010410 reperfusion Effects 0.000 description 1
- 230000003362 replicative effect Effects 0.000 description 1
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 description 1
- 108091008146 restriction endonucleases Proteins 0.000 description 1
- 230000003248 secreting effect Effects 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 210000002460 smooth muscle Anatomy 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- FHHPUSMSKHSNKW-SMOYURAASA-M sodium deoxycholate Chemical compound [Na+].C([C@H]1CC2)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC([O-])=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 FHHPUSMSKHSNKW-SMOYURAASA-M 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002381 testicular Effects 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 210000001550 testis Anatomy 0.000 description 1
- 238000002627 tracheal intubation Methods 0.000 description 1
- 230000002103 transcriptional effect Effects 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 230000009261 transgenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001052 transient effect Effects 0.000 description 1
- 108010080629 tryptophan-leucine Proteins 0.000 description 1
- 108010051110 tyrosyl-lysine Proteins 0.000 description 1
- 241000701161 unidentified adenovirus Species 0.000 description 1
- 241000701447 unidentified baculovirus Species 0.000 description 1
- 238000009423 ventilation Methods 0.000 description 1
- 230000002861 ventricular Effects 0.000 description 1
- 108090000195 villin Proteins 0.000 description 1
- 210000005048 vimentin Anatomy 0.000 description 1
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
- 230000003313 weakening effect Effects 0.000 description 1
- BPICBUSOMSTKRF-UHFFFAOYSA-N xylazine Chemical compound CC1=CC=CC(C)=C1NC1=NCCCS1 BPICBUSOMSTKRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001600 xylazine Drugs 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/475—Growth factors; Growth regulators
- C07K14/4753—Hepatocyte growth factor; Scatter factor; Tumor cytotoxic factor II
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Zoology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
Изобретение относится к области биотехнологии, а именно к лиофилизированному ДНК-составу для применения в способе лечения ишемического заболевания и к способу лечения ишемического заболевания у индивидуума. Лиофилизированный ДНК-состав содержит плазмидную ДНК, соль и углевод, где указанная плазмидная ДНК содержит ген HGF или его вариант и где указанный ген HGF или его вариант выбран из группы, состоящей из flHGF, dHGF, NK1, NK2, NK4 и их смеси. Способ лечения ишемического заболевания у человека или млекопитающего включает введение композиции, восстановленной из лиофилизированного ДНК-состава, путем прямой инъекции. Предложенное изобретение позволяет эффективно лечить ишемическое заболевание у человека или млекопитающего. 2 н. и 12 з.п. ф-лы, 5 ил., 2 табл., 5 пр.
Description
ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ, К КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ ИЗОБРЕТЕНИЕ
Настоящее изобретение относится к составу ДНК, лиофилизированному из композиции, содержащей плазмидную ДНК, соль и углевода, где указанная плазмидная ДНК содержит ген HGF или его вариант.
ПРЕДПОСЫЛКИ К СОЗДАНИЮ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Лиофилизация является, зачастую, предпочтительной технологией приготовления лекарственных веществ, поскольку в лиофилизированном состоянии повышается долгосрочная стабильность многих веществ. Однако для плазмидной ДНК лиофилизированные составы не являются составами выбора. В большинстве клинических испытаний, использующих в качестве вектора доставки голую (некомплексированная плазмида) ДНК, предпочтительным составом был жидкий состав.
Несмотря на то что лиофилизированная плазмидная ДНК может быть предпочтительной формой для хранения, считалось, что лиофилизированные составы плазмидной ДНК обуславливали уменьшение эффективности экспрессии гена. Лиофилизация является причиной удаления области гидратации вокруг молекулы. Для ДНК выяснено, что имеется приблизительно 20 молекул воды на нуклеотидную пару, наиболее прочно связанных с ДНК, которые никогда не образуют структуру, подобную льду, при низкотемпературном охлаждении. При дегидратации ДНК с помощью гигроскопичных солей при 0% влажности остается только пять или шесть молекул воды. Таким образом, лиофилизация может повысить стабильность ДНК при долгосрочном хранении, но также может служить причиной некоторого повреждения во время изначального процесса лиофилизации потенциально из-за изменений во вторичной структуре ДНК или концентрации реакционноспособных элементов, таких как загрязняющие металлы. Таким образом, грубая структурная перестройка плазмиды может являться потенциальным механизмом уменьшения эффективности экспрессии гена лиофилизированной плазмидной ДНК.
В работе Poxon et al, Pharmaceutical Development and Technology 5:115-122 (2000), авторы продемонстрировали, что лиофилизация плазмидной ДНК (pRL-CMV) приводит к статистически значимой потере эффективности трансфекции. Биофункциональный анализ, оценивающий трансфекционную активность, продемонстрировал потерю более чем 75% активности плазмидной ДНК после лиофилизации по сравнению с контрольной плазмидой, которая осталась в растворе. Несмотря на то что Poxon et al использовали углеводы для улучшения in vitro сниженной трансфекционной активности нетерапевтической плазмиды pRL-CMV, экспрессирующей люциферазу Renilla, хранящейся в ЭДТА буфере, Poxon et al не рассматривали in vivo применения лиофилизированных препаратов голой ДНК для лечения или профилактики заболевания.
В силу вышеизложенного в уровне техники существует необходимость в стабильном лиофилизированном составе, который не сказывается на эффективности экспрессии гена. Настоящее изобретение обеспечивает лиофилизированный состав плазмидной ДНК, который не только сохраняет биологическую активность экспрессируемого гена, но, в некоторых случаях, способен усилить биологическую активность.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Настоящее изобретение относится к лиофилизированному ДНК-составу. В одном аспекте данного изобретения ДНК-состав, перед лиофилизацией, содержит плазмидную ДНК, соль и углевод; и данная плазмидная ДНК содержит ген HGF или его вариант. В другом аспекте данного изобретения данный ДНК-состав является лиофилизированным. В другом аспекте данного изобретения лиофилизированный ДНК-состав является восстановленным.
В одном варианте осуществления углевод в ДНК-составе по настоящему изобретению представляет собой моно-, олиго- или полисахарид, такой как сахароза, глюкоза, лактоза, трегалоза, арабиноза, пентоза, рибоза, ксилоза, галактоза, гексоза, идоза, манноза, талоза, гептоза, фруктоза, глюконовая кислота, сорбитол, маннитол, метил-α-глюкопиранозид, мальтоза, изоаскорбиновая кислота, аскорбиновая кислота, лактон, сорбоза, глюкаровая кислота, эритроза, треоза, аллоза, альтроза, гулоза, эритрулоза, рибулоза, ксилулоза, псикоза, тагатоза, глюкуроновая кислота, галактуроновая кислота, маннактуроновая кислота, глюкозамин, галактозамин, нейраминовая кислота, арабинаны, фруктаны, фуканы, галактаны, галактуронаны, глюканы, маннаны, ксиланы, леван, фукоидан, каррагинан, галактокаролаза, пектины, пектиновые кислоты, амилоза, пуллулан, гликоген, амилопектин, целлюлоза, декстран, циклодекстрин, пустулан, хитин, агароза, кератин, хондроитин, дерматан, гиалуроновая кислота, альгиновая кислота, ксаниановая камедь или крахмал.
В некоторых вариантах осуществления данного изобретения углеводом является сахароза или маннитол.
В другом варианте осуществления углевод в ДНК-составе по настоящему изобретению присутствует в количестве, выбранном из группы, состоящей из количества от приблизительно 0,05% до приблизительно 30%, от приблизительно 0,1% до приблизительно 15%, от приблизительно 0,2% до приблизительно 10%, от приблизительно 0,5% до 5%, от приблизительно 0,75% до 3%, от приблизительно 0,8% до 2% и от приблизительно 0,8% до 1,5%. В определенных вариантах осуществления данный углевод представляет собой сахарозу или маннитол. В некоторых других вариантах осуществления углевод в ДНК-составе находится в количестве приблизительно 1,1 %.
В другом варианте осуществления соль ДНК-состава выбрана из группы, состоящей из NaCl или KCl. В дополнительных вариантах осуществления данная соль в ДНК-составе присутствует в количестве, выбранном из группы, состоящей из количества приблизительно от 0,01% до 10%, приблизительно от 0,1% до 5%, приблизительно от 0,1% до 4%, приблизительно от 0,5% до 2%, приблизительно от 0,8% до 1,5%, приблизительно от 0,8% до 1,2% вес/объем. В некоторых вариантах осуществления данная соль в ДНК-составе присутствует в количестве приблизительно 0,9% вес/объем.
В другом варианте осуществления плазмидная ДНК по данному изобретению содержит ген HGF или его вариант. В некоторых вариантах осуществления ген HGF представляет собой ген HGF млекопитающего или его вариант. В дополнительных вариантах осуществления ген HGF представляет собой ген человека или его вариант. В некоторых аспектах данного изобретения ген HGF представляет собой гибридный ген HGF, например, гибридный ген HGF, содержащий кДНК HGF и природный или чужеродный интрон, или его фрагмент, например, природный интрон 4, или его фрагмент, гена HGF человека. В конкретных вариантах осуществления гибридный ген HGF содержит HGF-X2 (SEQ ID NO: 13), HGF-X3 (SEQ ID NO: 14), HGF- X6 (SEQ ID NO: 8), HGF-X7 (SEQ ID NO: 9) или HGF-X8 (SEQ ID NO: 10). В дополнительных вариантах осуществления плазмидная ДНК, содержащая гибридный ген HGF, выбрана из группы, состоящей из: pCK-HGF-X2, pCK-HGF-X3, pCK-HGF-X6, pCK-HGF-X7, pCK-HGF-X8, pCP-HGF-X2, pCP-HGF-X3, pCP-HGF-X6, pCP-HGF-X7 и pCP-HGF-X8, где HGF-X2, HGF-X3, HGF-X6, HGF-X7 и HGF-X8 соответствуют последовательностям SEQ ID NOs: 13-14 и 8-10 соответственно.
Лиофилизированные составы ДНК поддерживают или усиливают экспрессию плазмидной ДНК. В некоторых аспектах лиофилизированный состав ДНК обеспечивает усиленную биологическую активность экспрессируемого белка. В некоторых других аспектах данного изобретения усиленная экспрессия плазмидной ДНК, или увеличенная биологическая активность экспрессируемого белка, обусловлена присутствием углевода в составе. В некоторых вариантах осуществления этот углевод представляет собой сахарозу или маннитол.
Данное изобретение также обеспечивает восстановленный состав лиофилизированной плазмидной ДНК. В некоторых вариантах осуществления лиофилизированная ДНК восстановлена в фармацевтически приемлемом растворе. В дополнительных вариантах осуществления фармацевтически приемлемый раствор выбран из группы, состоящей из воды, PBS, TE, Tris буфера и физиологического раствора.
В другом варианте осуществления плазмидная ДНК в восстановленном лиофилизированном составе присутствует в конечной концентрации приблизительно 1 нг/мл, приблизительно 5 нг/мл, приблизительно 10 нг/мл, приблизительно 50 нг/мл, приблизительно 100 нг/мл, приблизительно 250 нг/мл, приблизительно 500 нг/мл, приблизительно 1 мкг/мл, приблизительно 5 мкг/мл, приблизительно 10 мкг/мл, приблизительно 50 мкг/мл, приблизительно 100 мкг/мл, приблизительно 200 мкг/мл, приблизительно 300 мкг/мл, приблизительно 400 мкг/мл, приблизительно 500 мкг/мл, приблизительно 600 мкг/мл, приблизительно 700 мкг/мл, приблизительно 800 мкг/мл, приблизительно 900 мкг/мл, приблизительно 1 мг/мл, приблизительно 2 мг/мл, приблизительно 2,5 мг/мл, приблизительно 3 мг/мл, приблизительно 3,5 мг/мл, приблизительно 4 мг/мл, приблизительно 4,5 мг/мл, приблизительно 5 мг/мл, приблизительно 5,5 мг/мл, приблизительно 6 мг/мл, приблизительно 7 мг/мл, приблизительно 8 мг/мл, приблизительно 9 мг/мл, приблизительно 10 мг/мл, приблизительно 20 мг/мл или приблизительно 30 мг/мл. В другом варианте осуществления конечная концентрация плазмидной ДНК в восстановленном лиофилизированном составе составляет приблизительно от 1 нг/мл до приблизительно 30 мг/мл. В некоторых аспектах конечная концентрация плазмидной ДНК в восстановленном лиофилизированном составе составляет от приблизительно 100 мкг/мл до приблизительно 2,5 мг/мл. В дополнительных аспектах конечная концентрация плазмидной ДНК в восстановленном лиофилизированном составе составляет от приблизительно 500 мкг/мл до приблизительно 1 мг/мл.
Настоящее изобретение также относится к способу лечения или профилактики ишемической болезни или заболевания печени у человека, включающему введение композиции, восстановленной из лиофилизированного состава ДНК гепатоцитарного фактора роста (HGF), где ДНК-состав содержит плазмидную ДНК, соль и углевод; и где данная плазмидная ДНК содержит ген HGF или его вариант. В некоторых аспектах композицию, восстановленную из лиофилизированного состава ДНК HGF, вводят прямой инъекцией.
Настоящее изобретение, кроме того, относится к способу получения лиофилизированного состава ДНК HGF, включающему: (a) получение ДНК-состава, содержащего плазмидную ДНК, соль и углевод, где плазмидная ДНК содержит ген HGF, или его вариант; и (b) лиофилизацию ДНК-состава.
Этапы лиофилизации могут включать подвергание ДНК-состава по данному изобретению процессу заморозки при минусовых температурах (например, -10°С до -50°С), и затем подвергание одному или нескольким циклам высушивания, которые содержат постепенное нагревание ДНК-состава до температуры приблизительно от 20°С до температуры приблизительно равной или ниже 30°С, при которых происходит лиофилизация в течение времени от приблизительно 50 до приблизительно 100 часов. В дополнительном аспекте данного изобретения способ лиофилизации включает: (a) получение водосодержащего ДНК-состава, содержащего плазмидную ДНК, соль и углевод, где плазмидная ДНК содержит ген HGF, или его вариант; (b) охлаждение раствора ДНК-состава до температуры от приблизительно -10°С до приблизительно -50°С, до тех пор, пока не замерзнет; (c) высушивание ДНК-состава путем нагревания до температуры от приблизительно 20°С до приблизительно 30°С; и (d) восстановление лиофилизированного ДНК-состава, имеющего влагосодержание от приблизительно 0,1 процента по весу до приблизительно 5 процентов по весу, исходя из общей массы восстановленного ДНК-состава.
В некоторых вариантах осуществления ДНК-состав лиофилизируют при условиях, включающих (a) от приблизительно 30 до приблизительно 50 часов при температуре выше или равной приблизительно -50°С и ниже, чем приблизительно 0°С, и (b) приблизительно от 20 часов до приблизительно 50 часов при температуре от выше, или равной, приблизительно 0°С до ниже, или равной, приблизительно 30°С, постепенно, где самая низкая (a) температура составляет от приблизительно -50°C до приблизительно -30°C, и самая высокая (b) температура составляет между приблизительно 20°С и 30°С. В одном аспекте ДНК-состав лиофилизирован при условиях -50°C в течение 4 часов, -40°C в течение 12 часов, -30°C в течение 6 часов, -20°C в течение 6 часов, -10°C в течение 6 часов, 0°C в течение 6 часов, 10°C в течение 6 часов и 30° C в течение 24 часов, постепенно. В другом аспекте ДНК-состав лиофилизирован в условиях 5°C в течение 1 минуты, -50°C в течение 2 часов, -40°C в течение 6 часов, -35°C в течение 3 часов, -30°C в течение 6 часов, -25°C в течение 3 часов, -20°C в течение 3 часов, -15°C в течение 3 часов, -10°C в течение 6 часов, -5°C в течение 3 часов, 0°C в течение 6 часов, и 30°C в течение 17 часов, постепенно. В другом аспекте ДНК-состав лиофилизирован в условиях 5°C в течение 1 минуты, -10°C в течение 1 минуты, -20°C в течение 1 минуты, -30°C в течение 1 минуты, -50°C в течение 1 минуты, -50°C в течение 2 часов, -45°C в течение 6 часов, -40°C в течение 3 часов, -35°C в течение 6 часов, -30°C в течение 3 часов, -25°C в течение 6 часов, -20°C в течение 3 часов, -15°C в течение 6 часов, -10°C в течение 3 часов, -5°C в течение 6 часов, 0°C в течение 12 часов, 10°C в течение 3 часов, 20°C в течение 6 часов и 30°C в течение 29 часов, постепенно.
Данное изобретение дополнительно относится к лиофилизированному составу нуклеиновых кислот или восстановленному лиофилизированному составу нуклеиновых кислот, как вышеупомянуто, где нуклеиновая кислота представляет собой РНК, кодирующую HGF, или его вариант.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ
Рассмотренные выше и другие объекты и характеристики настоящего изобретения станут очевидны из последующего описания данного изобретения в сочетании с прилагаемыми чертежами, на которых:
на фиг.1 представлена гистограмма сравнения экспрессии HGF in vitro среди различных составов. Уровни экспрессии HGF были измерены, используя ELISA в супернатантах культуры, выделенных из клеток 293Т, трансфицированных лиофилизированной плазмидной ДНК pCK-HGF-X7, находящейся в смеси с 0,9% NaCl, в конечной концентрации ДНК 0,5 мг/мл, с сахарозой 0,25% (столбик 3), 1,1% (столбик 4), 5% (столбик 5), 10% (столбик 6) или 20% (столбик 7) или с маннитолом 1,2% (столбик 8), 4,85% (столбик 9) или 10% (столбик 10). Контрольные реакции с отрицательным контролем (столбик 1) и нелиофилизированной ДНК (столбик 2) использовали для сравнения.
На фиг.2 представлена гистограмма сравнения экспрессии HGF in vivo между нелиофилизированной и лиофилизированной pCK-HGF-X7. Мышам в переднюю большеберцовую мышцу делали инъекцию 100 мкг нелиофилизированной pCK-HGF-X7, содержащей 0,9% NaCl (NL-HGF-X7), или pCK-HGF-X7, лиофилизированной с 1,1% сахарозой и 0,9% NaCl (L-HGF-X7). После безболезненного умерщвления мышей в День 7 уровни экспрессии HGF определяли посредством ELISA лизатов мышечной ткани. Уровни экспрессии HGF представлены для отрицательного контроля (столбик 1), нелиофилизированной pCK-HGF-X7, содержащей 0,9% NaCl (NL-HGF-X7; столбик 2), и для pCK-HGF-X7, лиофилизированной с 1,1% сахарозой и 0,9% NaCl (L-HGF-X7; столбик 3).
На фиг.3 представлена схема эксперимента с использованием модели ишемической болезни сердца у свиньи. NL-HGF-X7 представляет собой нелиофилизированную pCK-HGF-X7, содержащую 0,9% NaCl. L-HGF-X7 представляет собой pCK-HGF-X7, лиофилизированную с 1,1% сахарозой и 0,9% NaCl.
На фиг.4 представлена гистограмма, описывающая действие нелиофилизированной и лиофилизированной pCK-HGF-X7 на перфузию миокарда. Демонстрируется процент положительной динамики перфузии миокарда по сравнению с исходным уровнем при использовании модели ишемической болезни сердца у свиньи. Результаты представлены для свиней, которым сделали инъекцию только плазмиды (pCK; столбик 1), нелиофилизированной pCK-HGF-X7, содержащей 0,9% NaCl (NL-HGF-X7; столбик 2), и pCK-HGF-X7, лиофилизированной с 1,1% сахарозой и 0,9% NaCl (L-HGF-X7; столбик 3).
На фиг.5 представлена гистограмма, демонстрирующая воздействие нелиофилизированной и лиофилизированной pCK-HGF-X7 на утолщение стенки. Демонстрируется процент положительной динамики утолщения стенки в пограничной зоне ишемии левого желудочка, куда была сделана инъекция, по сравнению с исходным уровнем при использовании модели ишемической болезни сердца у свиньи. Результаты представлены для свиней, которым сделали инъекцию только плазмиды (pCK; столбик 1), нелиофилизированной pCK-HGF-X7, содержащей 0,9% NaCl (NL-HGF-X7; столбик 2), и pCK-HGF-X7, лиофилизированной с 1,1% сахарозой и 0,9% NaCl (L-HGF-X7; столбик 3).
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Определения
Термин «ДНК», или «нуклеиновая кислота», или «фрагмент нуклеиновой кислоты» относится к любому одному или нескольким участкам нуклеиновой кислоты, например, фрагментам ДНК или РНК, находящимся в полинуклеотиде или конструкции. Нуклеиновая кислота, или ее фрагмент, может быть представлена линейной (например, мРНК) или кольцевой (например, плазмида) формой, а также двухнитевой или однонитевой формами. Под «изолированной» нуклеиновой кислотой или полинуклеотидом подразумевается молекула нуклеиновой кислоты, ДНК или РНК, которая была выделена из ее естественного окружения. Например, рекомбинантный полинуклеотид, содержащийся в векторе, рассматривается как изолированный в целях настоящего изобретения. Дополнительные примеры изолированного полинуклеотида включают рекомбинантные полинуклеотиды, содержащиеся в гетерологичных клетках-хозяевах, или очищенные (частично или в большей степени) полинуклеотиды в растворе. Изолированные молекулы РНК включают in vivo или in vitro транскрипты РНК полинуклеотидов по настоящему изобретению. Изолированные полинуклеотиды или нуклеиновые кислоты, в соответствии с настоящим изобретением, дополнительно включают такие молекулы, полученные синтетическим путем.
В настоящем документе «кодирующая область» представляет собой часть нуклеиновой кислоты, которая содержит в себе кодоны, транслируемые в аминокислоты. Несмотря на то что «стоп-кодон» (TAG, TGA, или TAA) не транслируется в аминокислоту, его можно рассматривать как часть кодирующей области, но любые фланкирующие последовательности, например, промотры, участки связывания рибосомы, терминаторы транскрипции и тому подобное, не являются частью кодирующей области. Две или несколько нуклеиновых кислот или фрагментов нуклеиновой кислоты по настоящему изобретению могут присутствовать в одной полинуклеотидной конструкции, например, в одной плазмиде, или в отдельных полинуклеотидных конструкциях, например, отдельных (различных) плазмидах. Кроме того, любая нуклеиновая кислота, или фрагмент нуклеиновой кислоты, может кодировать единственный HGF полипептид или фрагмент, производное, или его вариант, например, или может кодировать более чем один полипептид, например, нуклеиновая кислота может кодировать два или несколько полипептидов. Дополнительно, нуклеиновая кислота может включать регуляторный элемент, такой как промотор, участок связывания рибосом, или терминатор транскрипции, или может кодировать гетерогенные кодирующие области, слитые с кодирующей последовательностью HGF, например, специализированные элементы или мотивы, такие как секреторный сигнальный пептид или гетерогенный функциональный домен.
В случае с ДНК полинуклеотид, содержащий нуклеиновую кислоту, которая кодирует полипептид, обычно также включает промотор и/или другие контрольные элементы транскрипции или трансляции, функционально связанные с фрагментом нуклеиновой кислоты, кодирующим данный полипептид. Функциональная связь представляет собой связь фрагмента нуклеиновой кислоты, кодирующего генный продукт, например, полипептида, с одной или несколькими регуляторными последовательностями, таким образом, чтобы поместить экспрессию данного генного продукта под влияние или контроль данной регуляторной последовательности (последовательностей).
ДНК полинуклеотид по настоящему изобретению может представлять собой кольцевую или линеаризированную плазмиду или вектор, или другую линейную ДНК, которая может также быть неинфекционной и неинтегрированной (а именно не интегрируется в геном клеток позвоночного). Линеаризированная плазмида представляет собой плазмиду, которая ранее была кольцевой, но была линеаризирована, например, посредством расщепления эндонуклеазой рестрикции. Используемые в настоящем описании термины плазмида и вектор могут использоваться взаимозаменяемо.
Термин «лиофилизированная ДНК» относится к любой ДНК, которая получена в сухом виде посредством быстрого замораживания и обезвоживания, в замороженном состоянии в условиях глубокого вакуума. «Лиофилизация» или «лиофильная сушка» относится к процессу замораживания и высушивания раствора. Лиофилизированная ДНК зачастую получена готовой для использования посредством добавления стерильной дистиллированной воды.
«Вектор» относится к любому носителю для клонирования и/или переноса нуклеиновой кислоты в клетку-хозяина. Вектор может представлять собой репликон, к которому другой сегмент ДНК может быть присоединен, чтобы осуществить репликацию данного присоединенного сегмента. «Репликон» относится к любому генетическому элементу (например, плазмида, фаг, космида, хромосома, вирус), который действует как автономная единица репликации ДНК in vivo, а именно способна к репликации под собственным контролем. Термин «вектор» включает носители для встраивания данной нуклеиновой кислоты в клетку in vitro, ex vivo или in vivo. Большое число векторов, известных в уровне техники, можно использовать для манипуляций с нуклеиновыми кислотами, инкорпорации реакционных элементов промоторов в гены и тому подобное. Возможные векторы включают, например, плазмиды, такие как pBR322 или плазмидные производные pUC, или вектор Bluescript. Например, вставка фрагментов ДНК, соответствующих реакционным элементам и промоторам, в подходящий вектор может быть осуществлена посредством лигирования соответствующих фрагментов ДНК в выбранный вектор, который имеет комплиментарные «липкие» концы. Альтернативно, данные концы молекул ДНК могут быть ферментативно модифицированы, или любой сайт может быть получен посредством лигирующих нуклеотидных последовательностей (линкеры) в концах ДНК. Такие векторы могут быть сконструированы таким образом, чтобы содержать селектируемые маркеры генов, которые обеспечены для выбора клеток. Такие маркеры делают возможной идентификацию и/или выбор клеток-хозяев, которые экспрессируют белки, кодируемые данным маркером.
Дополнительные векторы включают липоплексы (катионный комплекс липосома-ДНК), полиплексы (катионный комплекс полимер-ДНК) и комплексы белок-ДНК. Кроме нуклеиновой кислоты вектор может также содержать в себе одну или несколько регуляторных областей, и/или селектируемые маркеры, пригодные для отбора, оценки и контроля результатов переноса нуклеиновой кислоты (перенос в какую ткань, длительность экспрессии и тому подобное).
Термин «плазмида» относится к экстрахромосомному элементу, зачастую несущему ген, который не является частью центрального метаболизма данной клетки, и обычно находится в виде кольцевых двухнитевых молекул ДНК. Такие элементы могут представлять собой автономно реплицирующиеся последовательности, последовательности, интегрирующиеся в геном, фаговые или нуклеотидные последовательности, линейные, кольцевые или сверхспиральные одно- или двухнитевых ДНК или РНК, полученных из любого источника, в которых некоторое количество нуклеотидных последовательностей соединено или рекомбинировано в уникальную конструкцию, которая обеспечивает введение в клетку промоторного фрагмента и последовательности ДНК для выбранного генного продукта наряду с подходящей 3'-нетранслируемой последовательностью. Используемый в настоящем документе термин «плазмида» относится к конструкции, состоящей из генетического материала (например, нуклеиновых кислот). Как правило, плазмида содержит участок начала репликации, который является функциональным в бактериальных клетках-хозяевах, например, Escherichia coli, и селектируемые маркеры для выявления бактериальных клеток-хозяев, содержащих данную плазмиду.
Плазмиды по настоящему изобретению могут включать генетические элементы, как описано здесь, организованные таким образом, что встроенные кодирующие последовательности могут быть транскрибированы и транслированы в эукариотических клетках. В некоторых вариантах осуществления, описанных здесь, плазмида представляет собой закрытую кольцевую молекулу ДНК.
Термин «экспрессия» относится к биологическому производству продукта, кодируемого кодирующей последовательностью. В большинстве случаев ДНК-последовательность, в том числе кодирующая последовательность, транскрибируется в форму матричной РНК (мРНК). Эта матричная РНК затем транслируется в форму полипептидного продукта, который обладает соответствующей биологической активностью. Также процесс экспрессии может включать дополнительные этапы преобразования продукта транскрипции РНК, такие как сплайсинг, для удаления интронов, и/или посттрансляционный процессинг полипептидного продукта.
Термин «экспрессирующий вектор» относится к вектору, плазмиде или носителю, сконструированному для обеспечения экспрессии встроенной нуклеотидной последовательности, после трансформации в клетку-хозяина. Клонируемый ген, а именно встроенная последовательность нуклеиновой кислоты, например, ген HGF, или его вариант, обычно помещается под контроль контрольных элементов, таких как промотор, минимальный промотор, энхансер или тому подобное. Области контроля инициации, или промоторы, пригодные для запуска экспрессии нуклеиновой кислоты в требуемой клетке-хозяине, многочисленны и хорошо известны специалисту в уровне техники. Фактически любой промотор, способный запускать экспрессию этих генов, может быть использован в экспрессирующих векторах, в том числе, но не ограничиваясь ими, вирусные промоторы, бактериальные промоторы, промоторы животного происхожления, промоторы млекопитающих, синтетические промоторы, конститутивные промоторы, тканеспецифические промоторы, промоторы, связанные с заболеванием или патогенезом, промоторы, специфические для дифференциации, индуцибельные промоторы, промоторы, регулируемые светом; в том числе, но не ограничиваясь ими, область раннего промотора SV40 (SV40), промотор, содержащий 3' длинный концевой повтор (LTR) вируса саркомы Рауса (RSV), E1A или главный поздний промотор (MLP) аденовируса (Ad), предранний промотор цитомегаловируса человека (HCMV), промотор тимидинкиназы (ТК) вируса простого герпеса (HSV), промотор IE1 бакуловируса, промотор фактора элонгации 1 альфа (EF1), промотор глицеральдегид-3-фосфат дегидрогеназы (GAPDH), промотор фосфоглицераткиназы (PGK), промотор убихитина С (Ubc), промотор альбумина, регуляторные последовательности промотора металлотионеина-L и области транскрипционного контроля мыши, широкораспространенные промоторы (HPRT, виментин, β-актин, тубулин и тому подобное), промоторы промежуточных филаментов (десмин, нейрофиламенты, кератин, GFAP и тому подобное), промоторы терапевтических генов (MDR, CFTR или типа фактора VIII и тому подобное), промоторы, связанные с заболеванием или патогенезом, и промоторы, которые демонстрируют тканеспецифичность и используются у трансгенных животных, такие как контрольная область гена эластазы I, который активен в ацинарных клетках поджелудочной железы; контрольная область гена инсулина, активного в бета-клетках поджелудочной железы, контрольная область гена иммуноглобулина, активного в лимфоидных клетках, контрольная область вируса опухоли молочной железы мышей, активного в тестикулярных клетках, клетках молочной железы, лимфоцитах и мастоцитах; контрольные области Apo AI и Apo AII гена альбумина, активного в печени, контрольная область гена альфа-фетопротеина, активного в печени, контрольная область гена альфа 1-антитрипсина, активного в печени, контрольная область гена бета-глобина, активного в миелоидных клетках, контрольная область гена основного миелинового белка, активного в клетках олигодендроглии головного мозга, контрольная область гена легкой цепи-2 миозина, активного в скелетной мускулатуре, и контрольная область гена
гонадотропин-высвобождающего гормона, активного в гипоталамусе, промотор пируваткиназы, промотор виллина, промотор интестинального белка, связывающего жирные кислоты, промотор β-актина гладкомышечной клетки и тому подобное. Кроме того, эти экспрессирующие последовательности могут быть модифицированы посредством добавления энхансера или регуляторных последовательностей и тому подобного. Неограничивающие примеры экспрессирующих векторов по данному изобретению включают в себя pCK (Lee et al, Biochem. Biophys. Res. Commun. 272:230 (2000); WO 2000/040737) и pCP (pCDNA3.1, Invitrogen, USA).
«Конструкция» в настоящем документе в широком смысле означает композицию, которая не встречается в природе. Конструкция может быть получена посредством синтетических технологий, например посредством получения рекомбинантной ДНК и экспрессии или методов химического синтеза для нуклеиновых или аминокислот. Конструкция также может быть произведена посредством добавления или присоединения одного вещества к другому таким образом, что полученный результат не встречается в природе в такой форме.
«Ген» означает полинуклеотид, содержащий нуклеотиды, который кодирует функциональную молекулу, в том числе функциональные молекулы, получаемые в результате только транскрипции (например, биоактивные виды РНК), или в результате транскрипции и трансляции (например, полипептид). Термин «ген» включает в себя нуклеиновые кислоты кДНК и геномную ДНК. «Ген» также относится к фрагменту нуклеиновой кислоты, который экспрессирует специфическую РНК, белок или полипептид, в том числе регуляторные последовательности, предшествующие (5' некодирующие последовательности) и последующие (3' некодирующие последовательности) данной кодирующей последовательности. «Нативный ген» означает ген, который в природе обнаружен со своими собственными регуляторными последовательностями. «Химерный ген» означает любой ген, который не является нативным геном, включающий в себя регуляторные и/или кодирующие последовательности, которые в природе вместе не встречаются. Соответственно, химерный ген может содержать в себе регуляторные последовательности и кодирующие последовательности, которые получены из различных источников, или регуляторные последовательности и кодирующие последовательности, полученные из одного и того же источника, но расположенные в порядке, отличном от такового, обнаруженного в природе. Химерный ген может содержать кодирующие последовательности, полученные из различных источников, и/или регуляторные последовательности, полученные из различных источников. «Эндогенный ген» означает нативный ген в его естественном расположении в геноме организма. «Чужеродный» ген или «гетерогенный» ген означает ген, который в нормальных условиях не обнаружен в организме-хозяине, но который встроен в данный организм-хозяина посредством генного переноса. Чужеродные гены могут содержать в себе нативные гены, встроенные в ненативный организм, или химерные гены. «Трансген» означает ген, который был встроен в данную клетку посредством процедуры генного переноса.
«Гетерогенная ДНК» относится к ДНК, которая по природе не содержится в данной клетке, или хромосомном участке данной клетки. Гетерогенная ДНК может содержать в себе ген, чужеродный данной клетке.
Выражения «выделенный» или «биологически чистый» относятся к веществу, которое в большей степени или преимущественно свободно от компонентов, которые обычно сопутствуют данному веществу в природных условиях. Таким образом, изолированные пептиды в соответствии с данным изобретением предпочтительно не содержат в себе веществ, обычно связанных с данными пептидами в естественных условиях.
Лиофилизированные ДНК-составы
ДНК-состав по изобретению, перед лиофилизацией, в своем составе имеет некоторые наполнители, в том числе углевод и соль.
Как описано в настоящем документе, стабильность лиофилизированного ДНК-состава для применения в качестве диагностического или терапевтического агента может быть увеличена посредством составления, до лиофилизиции, смеси данной ДНК с водным раствором, содержащим в себе стабилизирующее количество углевода.
Углевод в ДНК-составе по изобретению представляет собой моно-, олиго- или полисахарид, такой как сахароза, глюкоза, лактоза, трегалоза, арабиноза, пентоза, рибоза, ксилоза, галактоза, гексоза, идоза, манноза, талоза, гептоза, фруктоза, глюконовая кислота, сорбитол, маннитол, метил α-глюкопиранозид, мальтоза, изоаскорбиновая кислота, аскорбиновая кислота, лактон, сорбоза, глюкаровая кислота, эритроза, треоза, аллоза, альтроза, гулоза, эритрулоза, рибулоза, ксилулоза, псикоза, тагатоза, глюкуроновая кислота, галактуроновая кислота, маннуроновая кислота, глюкозамин, галактозамин, нейраминовая кислота, арабинаны, фруктаны, фуканы, галактаны, галактуронаны, глюканы, маннаны, ксиланы, леван, фукоидан, каррагинан, галактокаролоза, пектины, пектиновые кислоты, амилоза, пуллулан, гликоген, амилопектин, целлюлоза, декстран, циклодекстрин, пустулан, хитин, агароза, кератин, хондроитин, дерматан, гиалуроновая кислота, альгиновая кислота, ксантановая камедь или крахмал.
В одном аспекте данный углевод представляет собой маннитол или сахарозу.
Данный углеводный раствор перед лиофилизацией может представлять собой раствор углевода только в воде или может включать в себя буфер. Примеры таких буферов включают в себя PBS, HEPES, TRIS или TRIS/EDTA. Как правило, данный углеводный раствор объединен с данной ДНК до конечной концентрации сахарозы от приблизительно 0,05% до приблизительно 30%, обычно от приблизительно 0,1% до приблизительно 15% сахарозы, например от 0,2% до приблизительно 5%, 10% или 15% сахарозы, предпочтительно в диапазоне между приблизительно 0,5% и 10% сахарозы, от 1% до 5% сахарозы, от 1% до 3% сахарозы и наиболее предпочтительно приблизительно 1,1% сахарозы.
Соль в данной ДНК-композиции по данному изобретению представляет собой NaCl или KCl. В некоторых аспектах данная соль представляет собой NaCl. В дополнительных аспектах данная соль в данном ДНК-составе присутствует в количестве, выбранном из группы, включающей количества приблизительно от 0,001% до приблизительно 10%, приблизительно между 0,1% и 5%, приблизительно между 0,1% и 4%, приблизительно между 0,5% и 2%, приблизительно между 0,8% и 1,5%, приблизительно между 0,8% и 1,2% вес/объем. В некоторых вариантах осуществления данная соль в данном ДНК-составе присутствует в количестве приблизительно 0,9% вес/объем.
В ДНК-составе по данному изобретению конечная концентрация плазмидной ДНК составляет приблизительно от 1 нг/мл 30 нг/мл. Например, состав по настоящему изобретению может иметь конечную концентрацию плазмиды приблизительно 1 нг/мл, приблизительно 5 нг/мл, приблизительно 10 нг/мл, приблизительно 50 нг/мл, приблизительно 100 нг/мл, приблизительно 200 нг/мл, приблизительно 500 нг/мл, приблизительно 1 мкг/мл, приблизительно 5 мкг/мл, приблизительно 10 мкг/мл, приблизительно 50 мкг/мл, приблизительно 100 мкг/мл, приблизительно 200 мкг/мл, приблизительно 400 мкг/мл, приблизительно 500 мкг/мл, приблизительно 600 мкг/мл, приблизительно 800 мкг/мл, приблизительно 1 мг/мл, приблизительно 2 мг/мл, приблизительно 2,5 мг/мл, приблизительно 3 мг/мл, приблизительно 3,5 мг/мл, приблизительно 4 мг/мл, приблизительно 4,5 мг/мл, приблизительно 5 мг/мл, приблизительно 5,5 мг/мл, приблизительно 6 мг/мл, приблизительно 7 мг/мл, приблизительно 8 мг/мл, приблизительно 9 мг/мл, приблизительно 10 мг/мл, приблизительно 20 мг/мл, или приблизительно 30 мг/мл. В некоторых вариантах осуществления данного изобретения конечная концентрация ДНК составляет приблизительно от 100 мкг/мл до приблизительно 2,5 мг/мл. В конкретных вариантах осуществления данного изобретения конечная концентрация данной ДНК составляет приблизительно от 0,5 мг/мл до 1 мг/мл.
ДНК-состав по настоящему изобретению лиофилизирован в стандартных условиях, известных в уровне техники. Способ лиофилизации ДНК-состава по изобретению может включать в себя (a) помещение контейнера, например, флакона, с ДНК-составом, например, ДНК-составом, содержащим плазмидную ДНК, соль и углевод, где плазмидная ДНК содержит ген HGF или его вариант, в лиофилизатор, где лиофилизатор имеет температуру запуска приблизительно от 5°С до приблизительно -50°С; (b) охлаждение данного ДНК-состава до температур ниже нуля (например, от -10° C до -50°C); и (c) основательное высушивание ДНК-состава. Условия лиофилизации, например, температура и продолжительность, ДНК-состава по данному изобретению могут быть подобраны исполнителем, имеющим рядовые навыки в уровне техники, с учетом факторов, которые оказывают влияние на параметры лиофилизации, например, тип используемого агрегата для лиофильной сушки, используемое количество ДНК и размер используемого контейнера.
Контейнер, содержащий лиофилизированный состав ДНК, может быть затем герметически закрыт и может храниться в течение длительного периода времени при различных температурах (например, от комнатной температуры до -180°С, предпочтительно приблизительно от 2-8°С до приблизительно -80°С, более предпочтительно, приблизительно от -20°С до приблизительно -80°С и наиболее предпочтительно, приблизительно -20°С). В некоторых аспектах лиофилизированные ДНК-составы предпочтительно стабильны в диапазоне температур приблизительно от 2-8°С до приблизительно -80°С в течение, по меньшей мере, 6 месяцев без значительной утраты активности. Стабильное хранение состава плазмидной ДНК также может представлять собой хранение плазмидной ДНК в стабильной форме в течение длительных периодов времени перед как таковым использованием для исследования или лечения, основанного на применении плазмиды. Время хранения может быть несколько месяцев, 1 год, 5 лет, 10 лет, 15 лет или вплоть до 20 лет. Предпочтительно, данная композиция стабильна в течение, по меньшей мере, приблизительно 3 лет.
HGF плазмидной ДНК
Настоящее изобретение обеспечивает лиофилизированный ДНК-состав, где ДНК-состав, перед лиофилизацией, содержит плазмидную ДНК, и данная плазмидная ДНК включает ген HGF или его вариант.
Гепатоцитарный фактор роста (HGF) представляет собой гликопротеин, связывающий гепарин, также известный как рассеивающий фактор, или гепатопоэтин-А. Эндогенный ген, кодирующий HGF человека, расположен на хромосоме 7q21.1 и содержит в себе 18 экзонов и 17 интронов, имеющих нуклеотидную последовательность SEQ ID NO: 1 (Seki T., et al, Gene 102:213-219 (1991)). Транскрипт размером около 6 т.п.н. считывается с гена HGF, а затем из него синтезируется полипептидный предшественник HGF, состоящий из 728 аминокислот (SEQ ID NO: 2). В то же самое время посредством альтернативного сплайсинга гена HGF также синтезируется полипептидный предшественник dHGF, состоящий из 723 аминокислот. Биологически неактивные предшественники могут быть превращены в активные формы дисульфидносвязанного гетеродимера под действием протеазы в сыворотке. В данных гетеродимерах альфа-цепь, имеющая высокую молекулярную массу, формирует четыре домена типа «двойная петля» и N-концевую петлю «шпильку» как предактивированная пептидная область плазминогена. Данные домены типа «двойной петли» тройной дисульфидсвязанной петлеобразной структуры состоят приблизительно из 80 аминокислот и могут иметь важную функцию в белок-белковых взаимодействиях. Низкомолекулярная бета-цепь формирует неактивный серин-протеаза подобный домен. dHGF, состоящий из 723 аминокислот, представляет собой полипептид с делецией пяти амонокислот в 1-ом домене типа «двойная петля» альфа-цепи, а именно F, L, P, S и S.
HGF, секретируемый клетками мезодермального происхождения, имеет различные биологические функции, например, 1) вовлечение эпителиальных клеток в тубулярную структуру; 2) стимулирование васкуляризации от эндотелиальных клеток in vitro и in vivo; 3) регенерация печени и почек благодаря своей противоапоптотической активности; 4) органогенез почек, яичников и семенников; 5) контроль остеогенеза; 6) стимуляция роста и дифференциации кроветворных клеток-предшественников эритроидного ряда; и 7) рост нейрональных аксонов (Stella, M.C. and Comoglio, P.M., The International Journal of Biochemistry & Cell Biology 31:1357-1362 (1999)). Основываясь на этих разнообразных функциях, HGF, или ген, кодирующий HGF или его вариант, может быть показан в качестве терапевтического агента для лечения ишемической болезни или заболеваний печени. Фактически, in vivo, HGF может существовать или как HGF, или как dHGF, и по этой причине совместная экспрессия HGF и dHGF является важной для максимального терапевтического эффекта. Гибридный ген HGF, который может одновременно экспрессировать HGF и dHGF с высокой эффективностью для генной терапии, представляет собой вариант HGF, который может быть потенциально предпочтителен для использования в композиции плазмидной ДНК по настоящему изобретению.
Данный гибридный ген HGF ранее был описан в международной заявке № WO 03/078568 и патенте США № 2005/0079581 A1, содержания которых включены здесь посредством ссылки. Данный гибридный ген HGF получен посредством вставки природного или чужеродного интрона между экзонами 4 и 5 в кДНК HGF. Данный гибридный ген HGF имеет более высокую эффективность экспрессии, чем кДНК HGF, и одновременно экспрессирует два гетеротипа HGF и dHGF (делетированный вариант HGF).
Термин «изоформа HGF» относится к любому полипептиду HGF, имеющему аминокислотную последовательность, которая, по меньшей мере, на 80% идентична (например, по меньшей мере, на 90% или 95% идентична) аминокислотной последовательности HGF, естественным образом продуцируемого у животных, в том числе все аллельные варианты. В одном варианте осуществления данный термин означает изоформы, которые, как известно, обладают пролиферативной активностью. Изоформы HGF включают в себя, без ограничения, flHGF, dHGF, NK1, NK2 и NK4, например, соответствующие последовательностям SEQ ID NOs: 2-6, и их варианты (например, варианты NK2, SEQ ID NOs: 11-12).
Термин «flHGF» означает полноразмерный белок HGF животного, например, млекопитающего, например, аминокислоты 1-728 (SEQ ID NO: 2) HGF человека.
Термин «dHGF» означает делетированный вариант белка HGF, продуцируемый в результате альтернативного сплайсинга гена HGF у животного, например, млекопитающего, например, HGF человека, состоящий из 723 аминокислот (SEQ ID NO: 3) с делецией пяти аминокислот в 1-м домене типа «двойной петли» альфа-цепи (F, L, P, S и S) из последовательности полноразмерного HGF.
Термин «NK1» означает изоформу HGF животного, например, млекопитающего, например, человека, состоящую из N-концевой петли «шпильки» и домена типа «двойная петля» 1.
Термин «NK2» означает изоформу HGF животного, например, млекопитающего, например, человека, состоящую из N-концевой петли «шпильки», домена типа «двойной петли» 1 и домена типа «двойной петли» 2.
Термин «NK4» означает изоформу HGF животного, например, млекопитающего, например, человека, состоящую из N-концевой петли «шпильки», домена типа «двойной петли» 1, домена типа «двойной петли» 2, домена типа «двойной петли» 3 и домена типа «двойной петли» 4.
Структура и функция HGF были широко исследованы и специалисту в уровне техники известны аминокислоты в последовательности HGF, которые являются важными для сохранения в значительной степени всей биологической активности данного белка и которые являются предпочтительно не измененными или лишь консервативно изменены в последовательности любого варианта HGF. Смотри, например, Hartmann et al, Proc. Natl. Acad. Sci USA 89:11574 (1992); Lokker et al, EMBO J. 11:2503 (1992), Zhou et al, Structure 6:109 (1998), Ultsch et al, Structure 6:1383 (1998), Shimizu et al, Biochem. Biophys. Res. Commun. 189:1329 (1992), Yoshiyama et al, Biochem. Biophys. Res. Commun. 175:660 (1991), каждая из которых включена здесь посредством ссылки во всей полноте. Например, выяснено, что N-концевая петля «шпилька» и домен типа «двойной петли» 1 необходимы для клеточной пролиферативной активности. Другие аминокислоты, которые не являются критичными для биологической активности, могут быть более свободно делетированы/или замещены. Специалист в уровне техники может получить варианты изоформ HGF, используя рутинные технологии мутагенеза, такие как описаны в указанных выше ссылочных материалах, и идентифицировать варианты, сохраняющие по существу всю биологическую активность изоформы HGF.
Вариант осуществления данного гибридного гена HGF по настоящему изобретению, содержащий в себе природный интрон, состоит из 7113 п.н. и имеет нуклеотидную последовательность SEQ ID NO: 7.
Гибридный ген HGF может включать в себя фрагмент природного интрона, при желании, имеющего небольшую рекомбинантную последовательность, встроенную в него между экзонами 4 и 5 кДНК HGF. Здесь такой гибридный ген HGF, включающий в себя фрагмент природного интрона, обозначен как «HGF-X». Примеры гибридных генов HGF включают в себя HGF-X2 (SEQ ID NO: 13), HGF-X3 (SEQ ID NO: 14), HGF-X6 (SEQ ID NO: 8), HGF-X7 (SEQ ID NO: 9) и HGF-X8 (SEQ ID NO: 10).
Применение и способы лечения
Как описано выше, HGF обладает различными биологическими функциями, и, основываясь на этих различных функциях, HGF, ген, кодирующий HGF, или его вариант, может быть показан в качестве терапевтического агента для лечения ишемической болезни или заболеваний печени. В настоящем изобретении HGF ДНК-состав применяется после восстановления лиофилизированного ДНК-состава.
Термин «восстановленный» или «восстановление» означает восстановление первоначальной формы, например, посредством восстановления влагосодержания, вещества, предварительно видоизмененного в целях консервации и хранения, например, восстановление жидкого состояния состава плазмидной ДНК, который ранее был высушен и сохранен. Лиофилизированная композиция по настоящему изобретению может быть восстановлена в любом водном растворе, с получением стабильного, монодисперсного раствора, пригодного для применения. Такие водные растворы включают в себя, но не ограничены ими: стерильную воду, TE, PBS, буфер Tris или физиологический раствор.
Концентрация восстановленной ДНК в способах данного изобретения подобрана в зависимости от множества факторов, в том числе доставляемого количества состава, возраста и массы тела субъекта, способа доставки и пути введения и иммуногенности доставляемого антигена.
Этот восстановленный лиофилизированный состав ДНК по данному изобретению может вводиться в организм перорально или посредством парентеральных путей введения, например, посредством внутривенной, внутримышечной, интарэндокардиальной, интрамиокардиальной, интраперикардиальной, интравентрикулярной, внутрисуставной, внутрикожной, внутрицеребральной, внутрипочечной, внутрипеченочной, внутриселезеночной, внутрилимфатической, подкожной, внутрь брюшной полости, внутритестикулярной, внутриовариальной, внутриматочной, интрастернальной, внутритрахеальной, внутриплевральной, интраторакальной, интрадуральной, интраспинальной, интрамедуллярной, интрамуральной, intrascorionic и артериальной инъекции или инфузии или местно посредством ректального, интранозального, ингаляционного или внутриглазного пути введения. В некоторых вариантах изобретения способ доставки является внутримышечным, интрамиокардиальным, внутривенным, внутрицеребральным или внутрипочечным.
Следует понимать, что стандартная суточная доза восстановленного лиофилизированного ДНК-состава по настоящему изобретению должна быть определена с учетом различных факторов, включающих в себя состояния, относительно которых проводится лечение, выбранный путь введения, возраст, пол и массу тела конкретного пациента, и тяжесть симптомов у данного пациента, и может вводиться в однократной дозе или дробными дозами. Следовательно, в любом случае, суточная доза не должна рассматриваться как ограничение объема данного изобретения.
Термины «лечить», «лечение» или «курс лечения» при ишемической болезни или заболевании печени в настоящем документе относятся к введению в организм пациента действующего агента, например, HGF, например гибридного HGF, или его варианта, в количестве, достаточном для обеспечения облегчения одного или нескольких симптомов ишемической болезни, или заболевания печени, или профилактики прогрессирования ишемической болезни или заболевания печени.
«Ишемическая болезнь» означает заболевание, связанное с недостаточным снабжением кровью части тела (например, сердца или мозга) в результате затруднения притока артериальной крови (как в результате сужения просвета артерий в результате спазма или в результате заболевания). Примеры ишемических заболеваний включают в себя заболевание коронарных артерий (CAD) и заболевание периферических артерий (PAD).
Термин «заболевание печени» применяется ко многим заболеваниям и нарушениям, которые служат причиной неправильного функционирования или прекращения функционирования печени. HGF является главным агентом, стимулирующим пролиферацию гепатоцитов, и действует сообща с трансформирующим фактором роста-альфа и гепаринсвязывающим эпидермальным фактором роста во время регенерации печени. Кроме того, благодаря противоапоптотическим действиям HGF делает повреждение печени менее тяжелым в экспериментальных моделях скоротечной печеночной недостаточности на животных и уменьшает фиброз печени у животных с циррозом печени. Следовательно, HGF рассматривается не только как индуцирующий регенерацию печени, но также как ингибирующий прогрессирование заболевания и уменьшающий фиброз печени у пациентов, страдающих трудноизлечимыми заболеваниями печени. Что касается лечения заболевания печени, восстановленный лиофилизированный ДНК-состав по данному изобретению можно применять в соответствии с вышеупомянутыми способами доставки. В некоторых вариантах осуществления способ доставки при лечении заболеваний печени будет внутривенным, внутриартериальным или внутрипеченочным.
В некоторых аспектах данного изобретения восстановленный HGF ДНК-состав может содержать в себе две или несколько изоформ HGF. Данные изоформы HGF могут быть предварительно лиофилизированы по отдельности или в одном и том же ДНК-составе. Обе из этих лиофилизированных изоформ, после восстановления, могут быть введены в организм раздельно, или в одно и то же время, то есть введены совместно; могут быть введены или совместно введены раздельные восстановленные композиции плазмидной ДНК для двух или нескольких изоформ HGF, или может быть введена единственная экспрессирующая плазмида, содержащая в себе гены для двух или нескольких изоформ HGF и способная экспрессировать данные гены двух или нескольких изоформ HGF. Например, две изоформы, flHGF и dHGF, могут быть введены в организм с использованием двух отдельных плазмид. Альтернативно, данные две отдельные плазмиды, содержащие в себе гены flHGF и dHGF, могут быть использованы при совместном введении. Наконец, может быть использована единственная экспрессирующая плазмида, содержащая в себе гены и flHGF, и dHGF. В некоторых аспектах данного изобретения flHGF и dHGF в одной и той же экспрессирующей плазмиде закодированы одним и тем же полинуклеотидом или раздельными полинуклеотидами.
Существует целый ряд способов включения более одного полинуклеотида, способного к экспрессии изоформы HGF, в одну и ту же плазмиду. В том числе, например, использование последовательностей участков внутренней посадки рибосомы (IRES), парных промоторов/полигенных экспрессирующих кластеров, и слитых белков. Данные две или несколько изоформ, экспрессируемые одной и той же плазмидой, или двумя раздельными плазмидами, как обсуждалось ранее, выбраны из группы, содержащей flHGF, dHGF, NK1, NK2, и NK4, или выбраны из группы, содержащей последовательности SEQ ID NOs: 2-6. Данные две или несколько изоформ могут также включать дополнительные изоформы HGF, известные специалисту, имеющему обычные навыки в уровне техники.
В некоторых аспектах данного изобретения данная плазмидная ДНК вводится посредством прямой внутриклеточной инъекции и, более предпочтительно, с помощью шприца или катетера. Катетеры использовались для введения рекомбинантных генов in vivo (смотри, например, E.G. Nabel, et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 89, 5157 (1992); E.G. Nabel, et al, Science 249, 1285 (1990); E.G. Nabel, et al, Science 244, 1342 (1989); E.G. Nabel, et al., J. Clin. Invest. 91, 1822 (1993); G..Plautz, et al., Circ. 83, 578 (1991); E.G. Nabel, et al., Nature (1993) (в печати)). Использование катетера обеспечивает возможность доставки данной плазмидной ДНК в клетки, доступ к которым с помощью шприца затруднен.
Данная плазмидная ДНК может быть введена посредством внутриартериальной или внутривенной инъекции и, более предпочтительно, с помощью шприца или катетера. Например, для доставки плазмидной ДНК в сердце можно использовать бедренную артерию; для доставки плазмидной ДНК в печень можно использовать воротную вену.
Введение данной плазмидной ДНК по данному изобретению также может быть выполнено посредством генного переноса в клетки-мишени, in situ, для оптимизации последующей доставки генов in vivo.
При практическом применении настоящего изобретения будут использовать, если не указано особо, обычные технологические приемы клеточной биологии, клеточной культуры, молекулярной биологии (в том числе ПЦР), вакцинологии, микробиологии, рекомбинантных ДНК и иммунологии, которые входят в уровень техники. Такие технологические приемы подробно объяснены в литературе. Смотри, например, Molecular Cloning A Laboratory Manual, 2nd Ed., Sambrook et al, ed., Cold Spring Harbor Laboratory Press: (1989); DNA Cloning, Volumes I and II (D.N. Glover ed., 1985); Oligonucleotide Synthesis (M.J. Gait ed., 1984); Mullis et al. патент США № 4683195; Nucleic Acid Hybridization (B.D. Hames & S. J. Higgins eds. 1984); Transcription And Translation (B.D. Hames & S. J. Higgins eds. 1984); Culture Of Animal Cells (R.I. Freshney, Alan R. Liss, Inc., 1987); Immobilized Cells And Enzymes (IRL Press, 1986); B. Perbal, A Practical Guide To Molecular Cloning (1984); научный труд, Methods In Enzymology (Academic Press, Inc., N. Y.); Gene Transfer Vectors For Mammalian Cells (J.H. Miller and M.P. Calos eds., 1987, Cold Spring Harbor Laboratory); Methods In Enzymology, Том 154 и 155 (Wu et al. eds.), Immunochemical Methods In Cell And Molecular Biology (Mayer and Walker, eds., Academic Press, London, 1987); и у Ausubel et al., Current Protocols in Molecular Biology, John Wiley and Sons, Baltimore, Maryland (1989). Каждый из данных справочных материалов, процитированных в этом абзаце, включен здесь в полном объеме посредством ссылки.
Следующие примеры приведены здесь только с иллюстративной целью и не предназначены для ограничения объема данного изобретения.
Пример 1: Подготовка плазмиды
В данном эксперименте использовали плазмиду pCK-HGF-X7 (WO 03/078568), которая предназначена для экспрессии белка гепатоцитарного фактора роста (HGF).
E. coli (TOP10, Invitrogen, USA) была трансформирована с pCK-HGF-X7, и одиночная колония была изолирована. Затем данную одиночную колонию культивировали в среде LB, содержащей в себе 30 мкг/мл канамицина. Плазмидную ДНК очищали с помощью набора EndoFree plasmid Giga kit (Qiagen, USA), и ресуспендировали в физиологическом растворе, содержащим 0,9% NaCl, при конечной концентрации ДНК от 1,0 до 2,0 мг/мл.
Пример 2: Лиофилизация
Композиции pCK-HGF-X7 были приготовлены в физиологическом растворе, содержащем 0,9% NaCl, при конечной концентрации ДНК 0,5 мг/мл или 1 мг/мл, с сахарозой (0,25, 1,1, 5, 10 или 20% вес/объем) или маннитолом (1,2, 4,85 или 10% вес/объем). В таблице 1А и 1В представлено процентное содержание сахарозы и маннитола, соответственно, и соответствующие соотношения углевод/ДНК (вес/вес) для протестированных составов pCK-HGF-X7.
Таблица 1A | |||
Процентное содержание сахарозы | |||
ДНК (мг/мл) | Сахароза (%) | Сахароза (мг/мл) |
Соотношение сахарозы
к ДНК (вес/вес) |
0,5 | 0,25 | 2,5 | 5 |
0,5 | 1,1 | 11 | 22 |
0,5 | 5 | 50 | 100 |
0,5 | 10 | 100 | 200 |
0,5 | 20 | 200 | 400 |
1 | 0,25 | 2,5 | 2,5 |
1 | 1,1 | 11 | 11 |
1 | 5 | 50 | 50 |
1 | 10 | 100 | 100 |
1 | 20 | 200 | 200 |
Таблица 1В | |||
Процентное содержание маннитола | |||
ДНК (мг/мл) | Маннитол (%) | Маннитол (мг/мл) |
Соотношение маннитола
к ДНК (вес/вес) |
0,5 | 1,2 | 12 | 24 |
0,5 | 4,85 | 48,5 | 97 |
0,5 | 10 | 100 | 200 |
1 | 1,2 | 12 | 12 |
1 | 4,85 | 48,5 | 48,5 |
1 | 10 | 100 | 100 |
Затем суспендированную плазмидную ДНК лиофилизировали с использованием устройства Production-Master Freeze Dryer (C&H Cooling & Heating Systems, Korea). Температура была снижена до -50°С в течение 4 часов при 100 мТорр. Затем, температуру подняли до -40°С на 12 часов, -30°C на 6 часов, -20°C на 6 часов, -10°C на 6 часов, 0°C на 6 часов, 10°C на 6 часов и 30°C на 24 часа, постепенно, при 28-29 мТорр. Лиофилизированную плазмидную ДНК хранили при -20°С до момента анализа.
Данную суспендированную плазмидную ДНК также лиофилизировали с использованием устройства Production-Master Freeze Dryer (C&H Cooling & Heating Systems, Korea). Температура была снижена до 5°С на 1 минуту и -50°С в течение 2 часов при 100 мТорр. Затем температуру подняли до -40°С на 6 часов, -35°С на 3 часа, -30°C на 6 часов, -25°С на 3 часа, -20°C на 3 часа, -15°С на 3 часа, -10°C на 6 часов, -5°С на 3 часа, 0°C на 6 часов, и 30°C на 17 часов, постепенно, при 28-29 мТорр. Лиофилизированную плазмидную ДНК хранили при -20°С до момента анализа.
Данную суспендированную плазмидную ДНК также лиофилизировали с использованием устройства Production-Master Freeze Dryer (C&H Cooling & Heating Systems, Korea). Температура была снижена до 5°С на 1 минуту, -10°С на 1 минуту, -20° на 1 минуту, -30°С на 1 минуту, и -50°С на 1 минуту при 150 мТорр. Температуру -50°С поддерживали еще на протяжении 2 часов при 150 мТорр. Затем температуру подняли до -45°С на 6 часов, -40°С на 3 часа, -35°С на 6 часов, -30°C на 3 часа, -25°С на 6 часов, -20°C на 3 часа, -15°С на 6 часов, -10°C на 3 часа, -5°С на 6 часов, 0°C на 12 часов, 10°С на 3 часа, 20°С на 6 часов и 30°C на 29 часов, постепенно, при 30 мТорр. Лиофилизированную плазмидную ДНК хранили при -20°С до момента анализа.
Лиофилизированные составы, полученные, как описано выше, анализировали на предмет эффективности экспрессии гена in vitro в соответствии с методами, описанными в Примере 3. Результаты in vitro для этих композиций были одинаковыми.
Пример 3: Влияние лиофилизации на эффективность экспрессии гена in vitro плазмидной ДНК
1. Материалы и методы
Для оценки воздействия лиофилизации на эффективность экспрессии генов плазмидной ДНК данную лиофилизированную плазмидную ДНК трансфицировали в клетки 293Т и измеряли уровень экспрессии HGF. В качестве контроля нелиофилизированная плазмидная ДНК также была трансфицирована.
Четыре микрограмма pCK-HGF-X7 в различных композициях (как описано в Примере 1) трансфицировали в 1×10
6
293T клеток с помощью FuGENE6 (Roche Diagnostics, Germany) (n=5). Перед траснфекцией 1 мг лиофилизированной плазмидной ДНК был восстановлен в 2 мл воды для инъекций до конечной концентрации 0,5 мг/мл.
Через два дня после трансфекции супернатанты культуры были получены и проанализированы на предмет экспрессии HGF с использованием набора для иммуноферментного анализа HGF человека human HGF ELISA kit (R&D Systems, MN, USA), в соответствии с инструкциями производителя. Результаты ELISA были статистически обработаны с помощью критерия множественного сравнения Даннета, используя программу SPSS (версия 13.0, SPSS. Inc, USA).
2. Результаты и обсуждение
Результаты экспрессии гена HGF представлены на фиг.1. Вопреки опубликованным ранее сообщениям лиофилизация не влияла на in vitro эффективность экспрессии гена плазмидной ДНК. Среди различных композиций уровень HGF, произведенный плазмидой pCK-HGF-X7, лиофилизированной с 1,1% сахарозой и 0,9% NaCl, был значительно выше такового, произведенного нелиофилизированной плазмидой pCK-HGF-X7 (p=0,001) (фиг.1).
Эти результаты свидетельствую о том, что лиофилизация композиции, содержащей в себе 1,1% сахарозы и 0,9% NaCl, была бы более подходящей для pCK-HGF-X7, чем нелиофилизированная композиция.
Пример 4: Сравнительный анализ in vivo экспрессии генов между нелиофилизированной и лиофилизированной pCK-HGF-X7
1. Материалы и методы
Для каждой группы получали по тринадцать пятинедельных мышей BALB/c (самцы, Charles River) и обеспечивали их едой и водой неограниченно. Мышам предоставили отдых в течение 7 дней перед началом эксперимента.
Мышам инъецировали 100 мкг нелиофилизированной pCK-HGF-X7, содержащей в себе 0,9% NaCl (NL-HGF-X7), или лиофилизированной pCK-HGF-X7, содержащей в себе 1,1% сахарозу и 0,9% NaCl (L-HGF-X7), в краниальную большеберцовую мышцу, а затем мышей безболезненно умерщвляли на 7 день после обработки. Перед инъекцией лиофилизированная плазмидная ДНК была восстановлена в воде до конечной концентрации 0,5 мг/мл. Для измерения уровня экспрессии белка HGF мышцы, в которые была произведена инъекция, были собраны, и мышечная ткань была лизирована с помощью 500 мкл буфера для лизиса клеток (50 мМ NaCl, 0,2% додецилфульфат натрия, 0,5% дезоксихолат натрия, 2% IGEPAL CA-630, 25 мМ Tris-HCl, pH7,4, 1 мМ фенилметилсульфонил фторид) в течение 16 часов при 4°С. Лизаты центрифугировали при 12000 об/мин в течение 5 минут, супернатанты собраны и проанализированы на предмет экспрессии HGF с помощью набора для иммуноферментного анализа HGF человека human HGF ELISA kit (R&D Systems).
Результаты ELISA были статистически обработаны с помощью однофакторного дисперсионного анализа ANOVA и последующего теста Тьюки, используя программу SPSS (версия 13.0).
2. Результаты и обсуждение
В среднем 246 нг/мл белка HGF вырабатывалось у животных, которым была введена pCK-HGF-X7, лиофилизированная с 1,1% сахарозы и 0,9% NaCl (L-HGF-X7), в то время как у животных, которым была введена нелиофилизированная pCK-HGF-X7, экспрессировалось только 76 нг/мл HGF (фиг.2). Этот результат свидетельствует о том, что pCK-HGF-X7, лиофилизированная с 1,1% сахарозой и 0,9% NaCl, может экспрессировать белок HGF более эффективно, чем нелиофилизирвоанная pCK-HGF-X7 (p<0,001).
Пример 5: Сравнительный анализ терапевтических эффектов на модель ишемической болезни сердца у свиньи между нелиофилизированной и лиофилизированной pCK-HGF-X7
1. Материалы и методы
(1) Животные
Были получены одиннадцать свиней йоркширской породы (самцы, от 28 до 30 кг, Clinical Research Institute in Seoul National University Hospital), которых обеспечили едой два раза в день и водой без ограничения. Свиньям дали 7 дней отдыха перед экспериментом. Полный план эксперимента представлен на фиг.3.
(2) Создание модели ишемической болезни сердца у свиней
Каждой свинье инъекционно внутримышечно были введены ксилазин (2 мг/кг), кетамин (20 мг/кг) и атропин (0,05 мг/кг). Через двадцать минут в поверхностную бедренную артерию для постоянного контроля кровяного давления был введен стилет-катетер Medicut диаметром 22. Внутривенно был введен тиопентан натрия (10 мг/кг), и осуществлена эндотрахеальная интубация через рототрахеальный путь. Анастезию поддерживали посредством ингаляционного поступления энфлюрана. Во время данной операции поддерживали приточно-вытяжную вентиляцию и содержание кислорода 30%~40%. Проводили непрерывный контроль электрокардиограммы, насыщения кислородом и артериального кровяного давления.
Затем осуществили левостороннюю торакотомию. После открытия перикарда с последующим осмотром левой передней нисходящей коронарной артерии (LAD) внутривенно вводили 2% лидокаин (1 мг/кг) и дистальную одну третью часть LAD лигировали на протяжении 3 минут, максимально оставляя вторую диагональную ветвь. Реперфузию (ишемическое предсостояние) осуществляли в течение 5 минут с использованием 5-0 полипропиленовых нитей, укрепленных небольшим кусочком Нелатона (4 Fr). После этого однократного ишемического предсостояния была лигирована дистальная LAD и депрессия или подъем ST-сегмента был подтвержден на контролируемой электрокардиограмме. Дополнительное введение лидокаина (1 мг/мл) осуществили внутривенно через 15 минут после лигирования, и перикард и раны после торакотомии были закрыты. Единственная 28 Fr плевральная дренажная трубка, подключенная для аспирации стенки, была удалена незамедлительно после достаточного восстановления самостоятельного дыхания с последующим удалением эндотрахеальной трубки.
Все протоколы были утверждены Комитетом по уходу и использованию животных Национального Университета г.Сеула (Seoul National University Animal Care and Use Committee).
(3) Внутримиокардиальное введение плазмид
Через двадцать восемь дней после лигирования коронарной артерии была проведена повторная торакотомия. Общая доза 1 мг лиофилизированной с 1,1% сахарозой и 0,9% NaCl плазмиды pCK-HGF-X7 (L-HGF-X7, n=3), или нелиофилизированной pCK-HGF-X7, содержащей в себе 0,9% NaCl (NL-HGF-X7, n=4), посредством игл для инъекций инсулина калибром 27, была введена в переднелатеральную пограничную зону ишемии, которая расположена между фиброзной зоной инфаркта и макроскопически нормальным миокардом вдоль хода второй диагональной ветви. Всего было пять участков введения. В каждый участок было введено по 0,2 мг плазмидной ДНК и расстояние между участками введения составляло 1,5 см. Данная лиофилизированная плазмидная ДНК перед введением была восстановлена с помощью воды до конечной концентрации 1 мг/мл. В качестве контроля идентичное количество нелиофилизированной pCK, содержащей 0,9% NaCl (n=4), было введено в переднелатеральную пограничную зону ишемии. Места введения инъекции были промаркированы метками шовного материала с использованием металлических колец.
(4) Однофотонная эмиссионная компьютерная томография миокарда
Через двадцать шесть дней после хирургического вызывания инфаркта миокарда была осуществлена
99m
Tc-MIBI синхронизированная однофотонная эмиссионная компьютерная томография (SPECT) (Vertex EPIC, ADAC Labs, CA., USA) для определения исходного уровня перед введением плазмид. Синхронизированную SPECT повторно проводили через 28 дней (на день 54 после индукции инфаркта миокарда).
Для сегментарного анализы была выбрана 20-сегментная модель. Шесть сегментов, соответствующих основанию сердца, не учитывались при данном анализе, поскольку эта область может беспрепятственно находиться под влиянием ослабления диафрагмы или некоторых артефактов вокруг сердца; также по причине того, что основание сердца находилось вдалеке от участков дистальной коронарной лигатуры и инъекции плазмиды.
Изображения SPECT, сконструированные посредством синхронизированной электрокардиографии, были проанализированы с помощью программы для автоматического определения количества (AutoQUANT, ADAC Labs, CA., USA), которая, как полагают, устраняет возможные ошибки оценки, обусловленные любыми действиями исполнителя.
Объем сегментальной перфузии был количественно определен посредством измерения поглощения
99m
Tc-MIBI и рассчитан как процент максимального потребления. Когда рассчитанная таким образом сегментальная перфузия была менее 70%, этот участок определялся как слабоперфузируемая область и использовался в качестве мишени для доставки плазмиды. Сегменты, остававшиеся хорошо перфузируемыми даже после коронарного лигирования, также были исключены, поскольку они возможно не получают никакой пользы от данного терапевтического ангиогенеза. Утолщение стенки в систолическую фазу было обозначено как процент окончания диастолического утолщения стенки на синхронизированных изображениях.
(5) Статистические вычисления
Данные представлены в виде процента положительной динамики по сравнению с изначальным уровнем. Все данные были проанализированы с использованием SPSS (версия 13.0). Статистический анализ миокардиальной перфузии и сегментарного утолщения стенки был осуществлен с помощью t-критерия Стьюдента для парных выборок.
2. Результаты
Внутри каждой обрабатываемой группы были проведены сравнения изменений в сегментарной перфузии до и после введения плазмидной ДНК. Базовые значения для средней сегментарной перфузии, полученные в день 26 после лигирования LAD, составляли 39,0±14,6, 43,4±13,4 и 36,9±16,3% для групп, получавших pCK, NL-HGF-X7 и L-HGF-X7, соответственно.
99m
Tc-MIBI синхронизированная SPECT, проведенная в день 54, показала, что средние значения для сегментарной перфузии в группах, получавших pCK и NL-HGF-X7, были 37,8±13,9% и 44,0±14,5%, соответственно, что не являлость значимым отличием от базовых значений, полученных в день 26 (p=0,320 для pCK и 0,721 для NL-HGF-X7). В отличие от этого среднее значение сегментарной перфузии в группе, получавшей L-HGF-X7, составляло 41,2±17,6%, демонстрируя значительное повышение относительно базового значения (p=0,003). При сравнении между группами абсолютной величины процентного увеличения сегментарной перфузии от базового значения процентное увеличение сегментарной перфузии в группе, получавшей L-HGF-X7, было на 14,74% выше, чем таковое в группе, получавшей pCK (p=0,003), в то время как в группе, получавшей NL-HGF-X7, не наблюдалось значительной разницы с группой, получавшей pCK (p=0,254) (Фиг.4).
В каждой обработанной группе также были сравнены изменения в сегментарном утолщении стенки до и после введения ДНК. В день 26 средние значения сегментарного утолщения стенки составляли 24,7±16,5, 33,4±15,9 и 16,5±15,9% для групп, получавших pCK, NL-HGF-X7 и L-HGF-X7, соответственно, и не наблюдалось никаких значительных различий между группами (p=NS). В день 54, среднее значение сегментарного утолщения стенки для групп, получавших pCK, NL-HGF-X7 и L-HGF-X7, составляло 27,9±18,4, 43,1±11,8 и 30,2±10,7% соответственно. При сравнении между группами абсолютной величины процентного увеличения сегментарного утолщения стенки от базового значения, процентное увеличение в группе, получавшей L-HGF-X7, было 83,54%, что было значительно выше, чем таковое в группе, получавшей NL-HGF-X7 (28,99%) (фиг.5).
Эти результаты свидетельствуют о том, что интрамиокардиальное введение данной лиофилизированной композиции (L-HGF-X7) может более эффективно увеличить региональное кровообращение и утолщение стенки в пограничной области ишемии левого желудочка, куда поставили инъекцию, по сравнению с нелиофилизированной композицией (NL-HGF-X7). Без привязки к теории это происходит, вероятно, в результате ангиогенной и противофиброзной активности экспрессируемого HGF-X7.
Выводы
Сегментарная перфузия и утолщение стенки были значительно увеличены в группе, получавшей лиофилизированную pCK-HGF-X7, по сравнению с таковыми в группах, получавших нелиофилизированные pCK и pCK-HGF-X7.
Эти результаты показывают, что интрамиокардиальное введение pCK-HGF-X7, лиофилизированной с 1,1% сахарозой и 0,9% NaCl, пораженным свиньям, может эффективно и стабильно повышать региональную перфузию и утолщение стенки в ишемическом миокарде по сравнению с введением нелиофилизированной pCK-HGF-X7.
Несмотря на то что данное изобретение было описано в отношении вышеуказанных специфических вариантов осуществления, следует понимать, что специалистом в уровне техники могут быть проведены различные модификации и изменения данного изобретения, которые также находятся в диапазоне данного изобретения, как обозначено в прилагаемых пунктах формулы изобретения.
СПИСОК ПОСЛЕДОВАТЕЛЬНОСТЕЙ
<110> VIROMED CO., LTD.
<120> ЛИОФИЛИЗИРОВАННЫЕ ДНК-СОСТАВЫ ДЛЯ УВЕЛИЧЕННОЙ ЭКСПРЕССИИ ПЛАЗМИДНОЙ ДНК
ДНК
<130> PCA810080VML
<150> US 61/043,605
<151> 2008-04-09
<160> 14
<170> KopatentIn 1.71
<210> 1
<211> 2187
<212> ДНК
<213> Homo sapiens
<400> 1
atgtgggtga ccaaactcct gccagccctg ctgctgcagc atgtcctcct gcatctcctc 60
ctgctcccca tcgccatccc ctatgcagag ggacaaagga aaagaagaaa tacaattcat 120
gaattcaaaa aatcagcaaa gactacccta atcaaaatag atccagcact gaagataaaa 180
accaaaaaag tgaatactgc agaccaatgt gctaatagat gtactaggaa taaaggactt 240
ccattcactt gcaaggcttt tgtttttgat aaagcaagaa aacaatgcct ctggttcccc 300
ttcaatagca tgtcaagtgg agtgaaaaaa gaatttggcc atgaatttga cctctatgaa 360
aacaaagact acattagaaa ctgcatcatt ggtaaaggac gcagctacaa gggaacagta 420
tctatcacta agagtggcat caaatgtcag ccctggagtt ccatgatacc acacgaacac 480
agctttttgc cttcgagcta tcggggtaaa gacctacagg aaaactactg tcgaaatcct 540
cgaggggaag aagggggacc ctggtgtttc acaagcaatc cagaggtacg ctacgaagtc 600
tgtgacattc ctcagtgttc agaagttgaa tgcatgacct gcaatgggga gagttatcga 660
ggtctcatgg atcatacaga atcaggcaag atttgtcagc gctgggatca tcagacacca 720
caccggcaca aattcttgcc tgaaagatat cccgacaagg gctttgatga taattattgc 780
cgcaatcccg atggccagcc gaggccatgg tgctatactc ttgaccctca cacccgctgg 840
gagtactgtg caattaaaac atgcgctgac aatactatga atgacactga tgttcctttg 900
gaaacaactg aatgcatcca aggtcaagga gaaggctaca ggggcactgt caataccatt 960
tggaatggaa ttccatgtca gcgttgggat tctcagtatc ctcacgagca tgacatgact 1020
cctgaaaatt tcaagtgcaa ggacctacga gaaaattact gccgaaatcc agatgggtct 1080
gaatcaccct ggtgttttac cactgatcca aacatccgag ttggctactg ctcccaaatt 1140
ccaaactgtg atatgtcaca tggacaagat tgttatcgtg ggaatggcaa aaattatatg 1200
ggcaacttat cccaaacaag atctggacta acatgttcaa tgtgggacaa gaacatggaa 1260
gacttacatc gtcatatctt ctgggaacca gatgcaagta agctgaatga gaattactgc 1320
cgaaatccag atgatgatgc tcatggaccc tggtgctaca cgggaaatcc actcattcct 1380
tgggattatt gccctatttc tcgttgtgaa ggtgatacca cacctacaat agtcaattta 1440
gaccatcccg taatatcttg tgccaaaacg aaacaattgc gagttgtaaa tgggattcca 1500
acacgaacaa acataggatg gatggttagt ttgagataca gaaataaaca tatctgcgga 1560
ggatcattga taaaggagag ttgggttctt actgcacgac agtgtttccc ttctcgagac 1620
ttgaaagatt atgaagcttg gcttggaatt catgatgtcc acggaagagg agatgagaaa 1680
tgcaaacagg ttctcaatgt ttcccagctg gtatatggcc ctgaaggatc agatctggtt 1740
ttaatgaagc ttgccaggcc tgctgtcctg gatgattttg ttagtacgat tgatttacct 1800
aattatggat gcacaattcc tgaaaagacc agttgcagtg tttatggctg gggctacact 1860
ggattgatca actatgatgg cctattacga gtggcacatc tctatataat gggaaatgag 1920
aaatgcagcc agcatcatcg agggaaggtg actctgaatg agtctgaaat atgtgctggg 1980
gctgaaaaga ttggatcagg accatgtgag ggggattatg gtggcccact tgtttgtgag 2040
caacataaaa tgagaatggt tcttggtgtc attgttcctg gtcgtggatg tgccattcca 2100
aatcgtcctg gtatttttgt ccgagtagca tattatgcaa aatggataca caaaattatt 2160
ttaacatata aggtaccaca gtcatag 2187
<210> 2
<211> 728
<212> БЕЛОК
<213> Homo sapiens
<400> 2
Met Trp Val Thr Lys Leu Leu Pro Ala Leu Leu Leu Gln His Val Leu
1 5 10 15
Leu His Leu Leu Leu Leu Pro Ile Ala Ile Pro Tyr Ala Glu Gly Gln
20 25 30
Arg Lys Arg Arg Asn Thr Ile His Glu Phe Lys Lys Ser Ala Lys Thr
35 40 45
Thr Leu Ile Lys Ile Asp Pro Ala Leu Lys Ile Lys Thr Lys Lys Val
50 55 60
Asn Thr Ala Asp Gln Cys Ala Asn Arg Cys Thr Arg Asn Lys Gly Leu
65 70 75 80
Pro Phe Thr Cys Lys Ala Phe Val Phe Asp Lys Ala Arg Lys Gln Cys
85 90 95
Leu Trp Phe Pro Phe Asn Ser Met Ser Ser Gly Val Lys Lys Glu Phe
100 105 110
Gly His Glu Phe Asp Leu Tyr Glu Asn Lys Asp Tyr Ile Arg Asn Cys
115 120 125
Ile Ile Gly Lys Gly Arg Ser Tyr Lys Gly Thr Val Ser Ile Thr Lys
130 135 140
Ser Gly Ile Lys Cys Gln Pro Trp Ser Ser Met Ile Pro His Glu His
145 150 155 160
Ser Phe Leu Pro Ser Ser Tyr Arg Gly Lys Asp Leu Gln Glu Asn Tyr
165 170 175
Cys Arg Asn Pro Arg Gly Glu Glu Gly Gly Pro Trp Cys Phe Thr Ser
180 185 190
Asn Pro Glu Val Arg Tyr Glu Val Cys Asp Ile Pro Gln Cys Ser Glu
195 200 205
Val Glu Cys Met Thr Cys Asn Gly Glu Ser Tyr Arg Gly Leu Met Asp
210 215 220
His Thr Glu Ser Gly Lys Ile Cys Gln Arg Trp Asp His Gln Thr Pro
225 230 235 240
His Arg His Lys Phe Leu Pro Glu Arg Tyr Pro Asp Lys Gly Phe Asp
245 250 255
Asp Asn Tyr Cys Arg Asn Pro Asp Gly Gln Pro Arg Pro Trp Cys Tyr
260 265 270
Thr Leu Asp Pro His Thr Arg Trp Glu Tyr Cys Ala Ile Lys Thr Cys
275 280 285
Ala Asp Asn Thr Met Asn Asp Thr Asp Val Pro Leu Glu Thr Thr Glu
290 295 300
Cys Ile Gln Gly Gln Gly Glu Gly Tyr Arg Gly Thr Val Asn Thr Ile
305 310 315 320
Trp Asn Gly Ile Pro Cys Gln Arg Trp Asp Ser Gln Tyr Pro His Glu
325 330 335
His Asp Met Thr Pro Glu Asn Phe Lys Cys Lys Asp Leu Arg Glu Asn
340 345 350
Tyr Cys Arg Asn Pro Asp Gly Ser Glu Ser Pro Trp Cys Phe Thr Thr
355 360 365
Asp Pro Asn Ile Arg Val Gly Tyr Cys Ser Gln Ile Pro Asn Cys Asp
370 375 380
Met Ser His Gly Gln Asp Cys Tyr Arg Gly Asn Gly Lys Asn Tyr Met
385 390 395 400
Gly Asn Leu Ser Gln Thr Arg Ser Gly Leu Thr Cys Ser Met Trp Asp
405 410 415
Lys Asn Met Glu Asp Leu His Arg His Ile Phe Trp Glu Pro Asp Ala
420 425 430
Ser Lys Leu Asn Glu Asn Tyr Cys Arg Asn Pro Asp Asp Asp Ala His
435 440 445
Gly Pro Trp Cys Tyr Thr Gly Asn Pro Leu Ile Pro Trp Asp Tyr Cys
450 455 460
Pro Ile Ser Arg Cys Glu Gly Asp Thr Thr Pro Thr Ile Val Asn Leu
465 470 475 480
Asp His Pro Val Ile Ser Cys Ala Lys Thr Lys Gln Leu Arg Val Val
485 490 495
Asn Gly Ile Pro Thr Arg Thr Asn Ile Gly Trp Met Val Ser Leu Arg
500 505 510
Tyr Arg Asn Lys His Ile Cys Gly Gly Ser Leu Ile Lys Glu Ser Trp
515 520 525
Val Leu Thr Ala Arg Gln Cys Phe Pro Ser Arg Asp Leu Lys Asp Tyr
530 535 540
Glu Ala Trp Leu Gly Ile His Asp Val His Gly Arg Gly Asp Glu Lys
545 550 555 560
Cys Lys Gln Val Leu Asn Val Ser Gln Leu Val Tyr Gly Pro Glu Gly
565 570 575
Ser Asp Leu Val Leu Met Lys Leu Ala Arg Pro Ala Val Leu Asp Asp
580 585 590
Phe Val Ser Thr Ile Asp Leu Pro Asn Tyr Gly Cys Thr Ile Pro Glu
595 600 605
Lys Thr Ser Cys Ser Val Tyr Gly Trp Gly Tyr Thr Gly Leu Ile Asn
610 615 620
Tyr Asp Gly Leu Leu Arg Val Ala His Leu Tyr Ile Met Gly Asn Glu
625 630 635 640
Lys Cys Ser Gln His His Arg Gly Lys Val Thr Leu Asn Glu Ser Glu
645 650 655
Ile Cys Ala Gly Ala Glu Lys Ile Gly Ser Gly Pro Cys Glu Gly Asp
660 665 670
Tyr Gly Gly Pro Leu Val Cys Glu Gln His Lys Met Arg Met Val Leu
675 680 685
Gly Val Ile Val Pro Gly Arg Gly Cys Ala Ile Pro Asn Arg Pro Gly
690 695 700
Ile Phe Val Arg Val Ala Tyr Tyr Ala Lys Trp Ile His Lys Ile Ile
705 710 715 720
Leu Thr Tyr Lys Val Pro Gln Ser
725
<210> 3
<211> 723
<212> БЕЛОК
<213> Homo sapiens
<400> 3
Met Trp Val Thr Lys Leu Leu Pro Ala Leu Leu Leu Gln His Val Leu
1 5 10 15
Leu His Leu Leu Leu Leu Pro Ile Ala Ile Pro Tyr Ala Glu Gly Gln
20 25 30
Arg Lys Arg Arg Asn Thr Ile His Glu Phe Lys Lys Ser Ala Lys Thr
35 40 45
Thr Leu Ile Lys Ile Asp Pro Ala Leu Lys Ile Lys Thr Lys Lys Val
50 55 60
Asn Thr Ala Asp Gln Cys Ala Asn Arg Cys Thr Arg Asn Lys Gly Leu
65 70 75 80
Pro Phe Thr Cys Lys Ala Phe Val Phe Asp Lys Ala Arg Lys Gln Cys
85 90 95
Leu Trp Phe Pro Phe Asn Ser Met Ser Ser Gly Val Lys Lys Glu Phe
100 105 110
Gly His Glu Phe Asp Leu Tyr Glu Asn Lys Asp Tyr Ile Arg Asn Cys
115 120 125
Ile Ile Gly Lys Gly Arg Ser Tyr Lys Gly Thr Val Ser Ile Thr Lys
130 135 140
Ser Gly Ile Lys Cys Gln Pro Trp Ser Ser Met Ile Pro His Glu His
145 150 155 160
Ser Tyr Arg Gly Lys Asp Leu Gln Glu Asn Tyr Cys Arg Asn Pro Arg
165 170 175
Gly Glu Glu Gly Gly Pro Trp Cys Phe Thr Ser Asn Pro Glu Val Arg
180 185 190
Tyr Glu Val Cys Asp Ile Pro Gln Cys Ser Glu Val Glu Cys Met Thr
195 200 205
Cys Asn Gly Glu Ser Tyr Arg Gly Leu Met Asp His Thr Glu Ser Gly
210 215 220
Lys Ile Cys Gln Arg Trp Asp His Gln Thr Pro His Arg His Lys Phe
225 230 235 240
Leu Pro Glu Arg Tyr Pro Asp Lys Gly Phe Asp Asp Asn Tyr Cys Arg
245 250 255
Asn Pro Asp Gly Gln Pro Arg Pro Trp Cys Tyr Thr Leu Asp Pro His
260 265 270
Thr Arg Trp Glu Tyr Cys Ala Ile Lys Thr Cys Ala Asp Asn Thr Met
275 280 285
Asn Asp Thr Asp Val Pro Leu Glu Thr Thr Glu Cys Ile Gln Gly Gln
290 295 300
Gly Glu Gly Tyr Arg Gly Thr Val Asn Thr Ile Trp Asn Gly Ile Pro
305 310 315 320
Cys Gln Arg Trp Asp Ser Gln Tyr Pro His Glu His Asp Met Thr Pro
325 330 335
Glu Asn Phe Lys Cys Lys Asp Leu Arg Glu Asn Tyr Cys Arg Asn Pro
340 345 350
Asp Gly Ser Glu Ser Pro Trp Cys Phe Thr Thr Asp Pro Asn Ile Arg
355 360 365
Val Gly Tyr Cys Ser Gln Ile Pro Asn Cys Asp Met Ser His Gly Gln
370 375 380
Asp Cys Tyr Arg Gly Asn Gly Lys Asn Tyr Met Gly Asn Leu Ser Gln
385 390 395 400
Thr Arg Ser Gly Leu Thr Cys Ser Met Trp Asp Lys Asn Met Glu Asp
405 410 415
Leu His Arg His Ile Phe Trp Glu Pro Asp Ala Ser Lys Leu Asn Glu
420 425 430
Asn Tyr Cys Arg Asn Pro Asp Asp Asp Ala His Gly Pro Trp Cys Tyr
435 440 445
Thr Gly Asn Pro Leu Ile Pro Trp Asp Tyr Cys Pro Ile Ser Arg Cys
450 455 460
Glu Gly Asp Thr Thr Pro Thr Ile Val Asn Leu Asp His Pro Val Ile
465 470 475 480
Ser Cys Ala Lys Thr Lys Gln Leu Arg Val Val Asn Gly Ile Pro Thr
485 490 495
Arg Thr Asn Ile Gly Trp Met Val Ser Leu Arg Tyr Arg Asn Lys His
500 505 510
Ile Cys Gly Gly Ser Leu Ile Lys Glu Ser Trp Val Leu Thr Ala Arg
515 520 525
Gln Cys Phe Pro Ser Arg Asp Leu Lys Asp Tyr Glu Ala Trp Leu Gly
530 535 540
Ile His Asp Val His Gly Arg Gly Asp Glu Lys Cys Lys Gln Val Leu
545 550 555 560
Asn Val Ser Gln Leu Val Tyr Gly Pro Glu Gly Ser Asp Leu Val Leu
565 570 575
Met Lys Leu Ala Arg Pro Ala Val Leu Asp Asp Phe Val Ser Thr Ile
580 585 590
Asp Leu Pro Asn Tyr Gly Cys Thr Ile Pro Glu Lys Thr Ser Cys Ser
595 600 605
Val Tyr Gly Trp Gly Tyr Thr Gly Leu Ile Asn Tyr Asp Gly Leu Leu
610 615 620
Arg Val Ala His Leu Tyr Ile Met Gly Asn Glu Lys Cys Ser Gln His
625 630 635 640
His Arg Gly Lys Val Thr Leu Asn Glu Ser Glu Ile Cys Ala Gly Ala
645 650 655
Glu Lys Ile Gly Ser Gly Pro Cys Glu Gly Asp Tyr Gly Gly Pro Leu
660 665 670
Val Cys Glu Gln His Lys Met Arg Met Val Leu Gly Val Ile Val Pro
675 680 685
Gly Arg Gly Cys Ala Ile Pro Asn Arg Pro Gly Ile Phe Val Arg Val
690 695 700
Ala Tyr Tyr Ala Lys Trp Ile His Lys Ile Ile Leu Thr Tyr Lys Val
705 710 715 720
Pro Gln Ser
<210> 4
<211> 207
<212> БЕЛОК
<213> Homo sapiens
<400> 4
Met Trp Val Thr Lys Leu Leu Pro Ala Leu Leu Leu Gln His Val Leu
1 5 10 15
Leu His Leu Leu Leu Leu Pro Ile Ala Ile Pro Tyr Ala Glu Gly Gln
20 25 30
Arg Lys Arg Arg Asn Thr Ile His Glu Phe Lys Lys Ser Ala Lys Thr
35 40 45
Thr Leu Ile Lys Ile Asp Pro Ala Leu Lys Ile Lys Thr Lys Lys Val
50 55 60
Asn Thr Ala Asp Gln Cys Ala Asn Arg Cys Thr Arg Asn Lys Gly Leu
65 70 75 80
Pro Phe Thr Cys Lys Ala Phe Val Phe Asp Lys Ala Arg Lys Gln Cys
85 90 95
Leu Trp Phe Pro Phe Asn Ser Met Ser Ser Gly Val Lys Lys Glu Phe
100 105 110
Gly His Glu Phe Asp Leu Tyr Glu Asn Lys Asp Tyr Ile Arg Asn Cys
115 120 125
Ile Ile Gly Lys Gly Arg Ser Tyr Lys Gly Thr Val Ser Ile Thr Lys
130 135 140
Ser Gly Ile Lys Cys Gln Pro Trp Ser Ser Met Ile Pro His Glu His
145 150 155 160
Ser Phe Leu Pro Ser Ser Tyr Arg Gly Lys Asp Leu Gln Glu Asn Tyr
165 170 175
Cys Arg Asn Pro Arg Gly Glu Glu Gly Gly Pro Trp Cys Phe Thr Ser
180 185 190
Asn Pro Glu Val Arg Tyr Glu Val Cys Asp Ile Pro Gln Cys Ser
195 200 205
<210> 5
<211> 290
<212> БЕЛОК
<213> Homo sapiens
<400> 5
Met Trp Val Thr Lys Leu Leu Pro Ala Leu Leu Leu Gln His Val Leu
1 5 10 15
Leu His Leu Leu Leu Leu Pro Ile Ala Ile Pro Tyr Ala Glu Gly Gln
20 25 30
Arg Lys Arg Arg Asn Thr Ile His Glu Phe Lys Lys Ser Ala Lys Thr
35 40 45
Thr Leu Ile Lys Ile Asp Pro Ala Leu Lys Ile Lys Thr Lys Lys Val
50 55 60
Asn Thr Ala Asp Gln Cys Ala Asn Arg Cys Thr Arg Asn Lys Gly Leu
65 70 75 80
Pro Phe Thr Cys Lys Ala Phe Val Phe Asp Lys Ala Arg Lys Gln Cys
85 90 95
Leu Trp Phe Pro Phe Asn Ser Met Ser Ser Gly Val Lys Lys Glu Phe
100 105 110
Gly His Glu Phe Asp Leu Tyr Glu Asn Lys Asp Tyr Ile Arg Asn Cys
115 120 125
Ile Ile Gly Lys Gly Arg Ser Tyr Lys Gly Thr Val Ser Ile Thr Lys
130 135 140
Ser Gly Ile Lys Cys Gln Pro Trp Ser Ser Met Ile Pro His Glu His
145 150 155 160
Ser Phe Leu Pro Ser Ser Tyr Arg Gly Lys Asp Leu Gln Glu Asn Tyr
165 170 175
Cys Arg Asn Pro Arg Gly Glu Glu Gly Gly Pro Trp Cys Phe Thr Ser
180 185 190
Asn Pro Glu Val Arg Tyr Glu Val Cys Asp Ile Pro Gln Cys Ser Glu
195 200 205
Val Glu Cys Met Thr Cys Asn Gly Glu Ser Tyr Arg Gly Leu Met Asp
210 215 220
His Thr Glu Ser Gly Lys Ile Cys Gln Arg Trp Asp His Gln Thr Pro
225 230 235 240
His Arg His Lys Phe Leu Pro Glu Arg Tyr Pro Asp Lys Gly Phe Asp
245 250 255
Asp Asn Tyr Cys Arg Asn Pro Asp Gly Gln Pro Arg Pro Trp Cys Tyr
260 265 270
Thr Leu Asp Pro His Thr Arg Trp Glu Tyr Cys Ala Ile Lys Thr Cys
275 280 285
Glu Thr
290
<210> 6
<211> 470
<212> БЕЛОК
<213> Homo sapiens
<400> 6
Met Trp Val Thr Lys Leu Leu Pro Ala Leu Leu Leu Gln His Val Leu
1 5 10 15
Leu His Leu Leu Leu Leu Pro Ile Ala Ile Pro Tyr Ala Glu Gly Gln
20 25 30
Arg Lys Arg Arg Asn Thr Ile His Glu Phe Lys Lys Ser Ala Lys Thr
35 40 45
Thr Leu Ile Lys Ile Asp Pro Ala Leu Lys Ile Lys Thr Lys Lys Val
50 55 60
Asn Thr Ala Asp Gln Cys Ala Asn Arg Cys Thr Arg Asn Lys Gly Leu
65 70 75 80
Pro Phe Thr Cys Lys Ala Phe Val Phe Asp Lys Ala Arg Lys Gln Cys
85 90 95
Leu Trp Phe Pro Phe Asn Ser Met Ser Ser Gly Val Lys Lys Glu Phe
100 105 110
Gly His Glu Phe Asp Leu Tyr Glu Asn Lys Asp Tyr Ile Arg Asn Cys
115 120 125
Ile Ile Gly Lys Gly Arg Ser Tyr Lys Gly Thr Val Ser Ile Thr Lys
130 135 140
Ser Gly Ile Lys Cys Gln Pro Trp Ser Ser Met Ile Pro His Glu His
145 150 155 160
Ser Phe Leu Pro Ser Ser Tyr Arg Gly Lys Asp Leu Gln Glu Asn Tyr
165 170 175
Cys Arg Asn Pro Arg Gly Glu Glu Gly Gly Pro Trp Cys Phe Thr Ser
180 185 190
Asn Pro Glu Val Arg Tyr Glu Val Cys Asp Ile Pro Gln Cys Ser Glu
195 200 205
Val Glu Cys Met Thr Cys Asn Gly Glu Ser Tyr Arg Gly Leu Met Asp
210 215 220
His Thr Glu Ser Gly Lys Ile Cys Gln Arg Trp Asp His Gln Thr Pro
225 230 235 240
His Arg His Lys Phe Leu Pro Glu Arg Tyr Pro Asp Lys Gly Phe Asp
245 250 255
Asp Asn Tyr Cys Arg Asn Pro Asp Gly Gln Pro Arg Pro Trp Cys Tyr
260 265 270
Thr Leu Asp Pro His Thr Arg Trp Glu Tyr Cys Ala Ile Lys Thr Cys
275 280 285
Ala Asp Asn Thr Met Asn Asp Thr Asp Val Pro Leu Glu Thr Thr Glu
290 295 300
Cys Ile Gln Gly Gln Gly Glu Gly Tyr Arg Gly Thr Val Asn Thr Ile
305 310 315 320
Trp Asn Gly Ile Pro Cys Gln Arg Trp Asp Ser Gln Tyr Pro His Glu
325 330 335
His Asp Met Thr Pro Glu Asn Phe Lys Cys Lys Asp Leu Arg Glu Asn
340 345 350
Tyr Cys Arg Asn Pro Asp Gly Ser Glu Ser Pro Trp Cys Phe Thr Thr
355 360 365
Asp Pro Asn Ile Arg Val Gly Tyr Cys Ser Gln Ile Pro Asn Cys Asp
370 375 380
Met Ser His Gly Gln Asp Cys Tyr Arg Gly Asn Gly Lys Asn Tyr Met
385 390 395 400
Gly Asn Leu Ser Gln Thr Arg Ser Gly Leu Thr Cys Ser Met Trp Asp
405 410 415
Lys Asn Met Glu Asp Leu His Arg His Ile Phe Trp Glu Pro Asp Ala
420 425 430
Ser Lys Leu Asn Glu Asn Tyr Cys Arg Asn Pro Asp Asp Asp Ala His
435 440 445
Gly Pro Trp Cys Tyr Thr Gly Asn Pro Leu Ile Pro Trp Asp Tyr Cys
450 455 460
Pro Ile Ser Arg Cys Glu
465 470
<210> 7
<211> 7113
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Гибрид синтетического гепатоцитарного фактора роста
<400> 7
atgtgggtga ccaaactcct gccagccctg ctgctgcagc atgtcctcct gcatctcctc 60
ctgctcccca tcgccatccc ctatgcagag ggacaaagga aaagaagaaa tacaattcat 120
gaattcaaaa aatcagcaaa gactacccta atcaaaatag atccagcact gaagataaaa 180
accaaaaaag tgaatactgc agaccaatgt gctaatagat gtactaggaa taaaggactt 240
ccattcactt gcaaggcttt tgtttttgat aaagcaagaa aacaatgcct ctggttcccc 300
ttcaatagca tgtcaagtgg agtgaaaaaa gaatttggcc atgaatttga cctctatgaa 360
aacaaagact acattagaaa ctgcatcatt ggtaaaggac gcagctacaa gggaacagta 420
tctatcacta agagtggcat caaatgtcag ccctggagtt ccatgatacc acacgaacac 480
aggtaagaac agtatgaaga aaagagatga agcctctgtc ttttttacat gttaacagtc 540
tcatattagt ccttcagaat aattctacaa tcctaaaata acttagccaa cttgctgaat 600
tgtattacgg caaggtttat atgaattcat gactgatatt tagcaaatga ttaattaata 660
tgttaataaa atgtagccaa aacaatatct taccttaatg cctcaatttg tagatctcgg 720
tatttgtgaa ataataacgt aaacttcgtt taaaaggatt cttcttcctg tctttgagaa 780
agtacggcac tgtgcagggg gagaggttga ttgtgaaaaa tcagaggtag atgagaatct 840
tactgagggc tgagggttct ttaaccttgg tggatctcaa cattggttgc acattaaaat 900
cacctgctgc aagcccttga cgaatcttac ttagaagatg acaacacaga acaattaaat 960
cagaatctct ggggagaata gggcaccagt attttttgag ctcccaccat gattccaaag 1020
tgcagccaaa tttgagaacc actgctaaaa gctcaagctt cagattgacc agcttttcca 1080
tctcacctat cgcctaaaga ccaaattgga taaatgtgtt cattacgaca gatgggtact 1140
atttaaagat gagtaaacac aatatactta ggctcgtcag actgagagtt ttaatcatca 1200
ctgaggaaaa acatagatat ctaatactga ctggagtatt agtcaaggct tatttcacac 1260
acaattttat cagaaaccaa agtagtttaa aacagctctc cccttattag taatgcattg 1320
gagggtttac tttaccatgt accttgctga gcactgtacc ttgttaatct catttacttg 1380
taatgagaac cacacagcgg gtagttttat tggttctatt ttacctacat gacaaaactg 1440
aagcataaaa acacttagta agttttcagt gtcatgcaca actaggaagt gacatggcca 1500
gaatataagc ccagtcacca tcactctata acctgcgctt ttaacaactt cagggcatga 1560
cacatttggc cggtcagtag aacccatgct gtgatttgtt tttgcagtgg tggtgatgac 1620
tgccttgttg aatccacttt ttattctatt ccattttggg gacacaattc tgcaagatga 1680
ttcttcatta ggaaacagag atgagttatt gaccaacaca gaaagaaaaa gagtttgttg 1740
ctccacactg ggattaaacc tatgatcttg gcctaattaa cactagctag taagtgtcca 1800
agctgatcat ctctacaaca tttcaataac agaaaacaac aattttcaaa attagttact 1860
tacaattatg tagaaatgcc tctaaaacac agtattttcc ttatattaca aaaacaaaaa 1920
ttataattgg ttttgtcctc ttttgagagt ttgcatggtg ttactccctg catagtgaag 1980
aaaacatttt atttaagtag atggatctaa gtttttcatg aacaaaggaa tgacatttga 2040
aatcaatcct accctagtcc aggagaatgc attagattaa cctagtagag gtcttatttc 2100
accctgagtt ttctatgatc gtgattctct gctggaggag taattgtgaa atagatctct 2160
ctgggaactg gcttcctagt ccaatcagct cttttaccaa tgaacacttc cttgtgatat 2220
agatgtttat ggccgagagg atccagtata ttaataaaat ccctttttgt attcaatgag 2280
ggaaacacat aattttcatc aattagcagc ttattggaat atctgcatga tggtttaaca 2340
cttttaagtg ttgactaaag attaatttta cagaaaatag aaaaagaaat atgtttctgt 2400
ctggaggaat gatttattgt tgacccctaa attgaaatat tttactagtg gcttaatgga 2460
aagatgatga aagatgatga aattaatgta gaagcttaac tagaaaatca ggtgacctga 2520
tatctacatc tgtatccttc attggccacc cagcattcat taatgaatca gatgatggaa 2580
tagatcaagt ttcctaggaa cacagtgaat attaaaagaa aacaaaggga gcctagcacc 2640
tagaagacct agtttatatt tcaaagtata tttggatgta acccaatttt aaacatttcc 2700
tcacttgtct ctcttaaagc cttgccaaca gcaaggacag agaaccaaaa atagtgtata 2760
tatgaataaa tgcttattac agaatctgct gactggcaca tgctttgtgt gtaatgggtt 2820
ctcataaaca cttgttgaat gaacacacat aagtgaaaga gcatggctag gcttcatccc 2880
ttggtcaaat atggggtgct aaagaaaagc aggggaaata cattgggaca ctaacaaaaa 2940
aaaacagtta atttaggtaa aagataaaat acaccacaga atgaagaaaa gagatgaccc 3000
agactgctct ttaaccttca tgtcctagag aggtttttga tatgaattgc attcagaatt 3060
gtggaaagga gcccatcttt tctcttcatt ttgattttat taactccaat gggggaattt 3120
tattcgtgtt ttggccatat ctacttttga tttctacatt attctctctt cctttctacc 3180
tgtatttgtc ctaataaatt gttgacttat taattcacta cttcctcaca gctttttttt 3240
ggctttacaa atccactgga aaggtatatg ggtgtatcac tttgtgtatt tcggtgtgca 3300
tgtgtagagg ggacaaaaat cctctctcaa actataaata ttgagtattt gtgtattgaa 3360
catttgctat aactactagg tttcttaaat aatcttaata tataaaatga tatagaaaaa 3420
gggaaattat agttcgtatt attcatctaa gtgaagagat taaaacccag ggagtaaata 3480
aattgtctaa ggactaaggt tgtatactat ttaggtgata gatatggggc aaccgtatgg 3540
gttttatgat taacaaataa acttctcacc actctaccat atcaactttt ccataaaaga 3600
gagctatagt attctttgct taaataaatt tgattagtgc atgacttctt gaaaacatat 3660
aaagcaaaag tcacatttga ttctatcaga aaagtgagta agccatggcc caaacaaaag 3720
atgcattaaa atattctgga atgatggagc taaaagtaag aaaaatgact ttttaaaaaa 3780
gtttactgtt aggaattgtg aaattatgct gaattttagt tgcattataa tttttgtcag 3840
tcatacggtc tgacaacctg tcttatttct atttccccat atgaggaatg ctagttaagt 3900
atggatatta actattacta cttagatgca ttgaagttgc ataatatgga taatacttca 3960
ctggttccct gaaaatgttt agttagtaat aagtctctta cactatttgt tttgtccaat 4020
aatttatatt ttctgaagac ttaactctag aatacactca tgtcaaaatg aaagaatttc 4080
attgcaaaat attgcttggt acatgacgca tacctgtatt tgttttgtgt cacaacatga 4140
aaaatgatgg tttattagaa gtttcattgg gtaggaaaca catttgaatg gtatttacta 4200
agatactaaa atccttggac ttcactctaa ttttagtgcc atttagaact caaggtctca 4260
gtaaaagtag aaataaagcc tgttaacaaa acacaagctg aatattaaaa atgtaactgg 4320
attttcaaag aaatgtttac tggtattacc tgtagatgta tattctttat tatgatcttt 4380
tgtgtaaagt ctggcagaca aatgcaatat ctaattgttg agtccaatat cacaagcagt 4440
acaaaagtat aaaaaagact tggccttttc taatgtgtta aaatacttta tgctggtaat 4500
aacactaaga gtagggcact agaaatttta agtgaagata atgtgttgca gttactgcac 4560
tcaatggctt actattataa accaaaactg ggatcactaa gctccagtca gtcaaaatga 4620
tcaaaattat tgaagagaat aagcaattct gttctttatt aggacacagt agatacagac 4680
tacaaagtgg agtgtgctta ataagaggta gcatttgtta agtgtcaatt actctattat 4740
cccttggagc ttctcaaaat aaccatataa ggtgtaagat gttaaaggtt atggttacac 4800
tcagtgcaca ggtaagctaa taggctgaga gaagctaaat tacttactgg ggtctcacag 4860
taagaaagtg agctgaagtt tcagcccaga tttaactgga ttctgggctc tttattcatg 4920
ttacttcatg aatctgtttc tcaattgtgc agaaaaaagg gggctattta taagaaaagc 4980
aataaacaaa caagtaatga tctcaaataa gtaatgcaag aaatagtgag atttcaaaat 5040
cagtggcagc gatttctcag ttctgtccta agtggccttg ctcaatcacc tgctatcttt 5100
tagtggagct ttgaaattat gtttcagaca acttcgattc agttctagaa tgtttgactc 5160
agcaaattca caggctcatc tttctaactt gatggtgaat atggaaattc agctaaatgg 5220
atgttaataa aattcaaacg ttttaaggac agatgaaaat gacagaattt taaggtaaaa 5280
tatatgaagg aatataagat aaaggatttt tctaccttca gcaaaaacat acccactaat 5340
tagtaaaatt aataggcaaa aaaaagttgc atgctcttat actgtaatga ttatcatttt 5400
aaaactagct ttttgccttc gagctatcgg ggtaaagacc tacaggaaaa ctactgtcga 5460
aatcctcgag gggaagaagg gggaccctgg tgtttcacaa gcaatccaga ggtacgctac 5520
gaagtctgtg acattcctca gtgttcagaa gttgaatgca tgacctgcaa tggggagagt 5580
tatcgaggtc tcatggatca tacagaatca ggcaagattt gtcagcgctg ggatcatcag 5640
acaccacacc ggcacaaatt cttgcctgaa agatatcccg acaagggctt tgatgataat 5700
tattgccgca atcccgatgg ccagccgagg ccatggtgct atactcttga ccctcacacc 5760
cgctgggagt actgtgcaat taaaacatgc gctgacaata ctatgaatga cactgatgtt 5820
cctttggaaa caactgaatg catccaaggt caaggagaag gctacagggg cactgtcaat 5880
accatttgga atggaattcc atgtcagcgt tgggattctc agtatcctca cgagcatgac 5940
atgactcctg aaaatttcaa gtgcaaggac ctacgagaaa attactgccg aaatccagat 6000
gggtctgaat caccctggtg ttttaccact gatccaaaca tccgagttgg ctactgctcc 6060
caaattccaa actgtgatat gtcacatgga caagattgtt atcgtgggaa tggcaaaaat 6120
tatatgggca acttatccca aacaagatct ggactaacat gttcaatgtg ggacaagaac 6180
atggaagact tacatcgtca tatcttctgg gaaccagatg caagtaagct gaatgagaat 6240
tactgccgaa atccagatga tgatgctcat ggaccctggt gctacacggg aaatccactc 6300
attccttggg attattgccc tatttctcgt tgtgaaggtg ataccacacc tacaatagtc 6360
aatttagacc atcccgtaat atcttgtgcc aaaacgaaac aattgcgagt tgtaaatggg 6420
attccaacac gaacaaacat aggatggatg gttagtttga gatacagaaa taaacatatc 6480
tgcggaggat cattgataaa ggagagttgg gttcttactg cacgacagtg tttcccttct 6540
cgagacttga aagattatga agcttggctt ggaattcatg atgtccacgg aagaggagat 6600
gagaaatgca aacaggttct caatgtttcc cagctggtat atggccctga aggatcagat 6660
ctggttttaa tgaagcttgc caggcctgct gtcctggatg attttgttag tacgattgat 6720
ttacctaatt atggatgcac aattcctgaa aagaccagtt gcagtgttta tggctggggc 6780
tacactggat tgatcaacta tgatggccta ttacgagtgg cacatctcta tataatggga 6840
aatgagaaat gcagccagca tcatcgaggg aaggtgactc tgaatgagtc tgaaatatgt 6900
gctggggctg aaaagattgg atcaggacca tgtgaggggg attatggtgg cccacttgtt 6960
tgtgagcaac ataaaatgag aatggttctt ggtgtcattg ttcctggtcg tggatgtgcc 7020
attccaaatc gtcctggtat ttttgtccga gtagcatatt atgcaaaatg gatacacaaa 7080
attattttaa catataaggt accacagtca tag 7113
<210> 8
<211> 4679
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Ген синтетического HGF-X6
<400> 8
atgtgggtga ccaaactcct gccagccctg ctgctgcagc atgtcctcct gcatctcctc 60
ctgctcccca tcgccatccc ctatgcagag ggacaaagga aaagaagaaa tacaattcat 120
gaattcaaaa aatcagcaaa gactacccta atcaaaatag atccagcact gaagataaaa 180
accaaaaaag tgaatactgc agaccaatgt gctaatagat gtactaggaa taaaggactt 240
ccattcactt gcaaggcttt tgtttttgat aaagcaagaa aacaatgcct ctggttcccc 300
ttcaatagca tgtcaagtgg agtgaaaaaa gaatttggcc atgaatttga cctctatgaa 360
aacaaagact acattagaaa ctgcatcatc ggtaaaggac gcagctacaa gggaacagta 420
tctatcacta agagtggcat caaatgtcag ccctggagtt ccatgatacc acacgaacac 480
aggtaagaac agtatgaaga aaagagatga agcctctgtc ttttttacat gttaacagtc 540
tcatattagt ccttcagaat aattctacaa tcctaaaata acttagccaa cttgctgaat 600
tgtattacgg caaggtttat atgaattcat gactgatatt tagcaaatga ttaattaata 660
tgttaataaa atgtagccaa aacaatatct taccttaatg cctcaatttg tagatctcgg 720
tatttgtgga tcccttcctt tctacctgta tttgtcctaa taaattgttg acttattaat 780
tcactacttc ctcacagctt ttttttggct ttacaaatcc actggaaagg tatatgggtg 840
tatcactttg tgtatttcgg tgtgcatgtg tagaggggac aaaaatcctc tctcaaacta 900
taaatattga gtatttgtgt attgaacatt tgctataact actaggtttc ttaaataatc 960
ttaatatata aaatgatata gaaaaaggga aattatagtt cgtattattc atctaagtga 1020
agagattaaa acccagggag taaataaatt gtctaaggac taaggttgta tactatttag 1080
gtgatagata tggggcaacc gtatgggttt tatgattaac aaataaactt ctcaccactc 1140
taccatatca acttttccat aaaagagagc tatagtattc tttgcttaaa taaatttgat 1200
tagtgcatga cttcttgaaa acatataaag caaaagtcac atttgattct atcagaaaag 1260
tgagtaagcc atggcccaaa caaaagatgc attaaaatat tctggaatga tggagctaaa 1320
agtaagaaaa atgacttttt aaaaaagttt actgttagga attgtgaaat tatgctgaat 1380
tttagttgca ttataatttt tgtcagtcat acggtctgac aacctgtctt atttctattt 1440
ccccatatga ggaatgctag ttaagtatgg atattaacta ttactactta gatgcattga 1500
agttgcataa tatggataat acttcactgg ttccctgaaa atgtttagtt agtaataagt 1560
ctcttacact atttgttttg tccaataatt tatattttct gaagacttaa ctctagaata 1620
cactcatgtc aaaatgaaag aatttcattg caaaatattg cttggtacat gacgcatacc 1680
tgtatttgtt ttgtgtcaca acatgaaaaa tgatggttta ttagaagttt cattgggtag 1740
gaaacacatt tgaatggtat ttactaagat actaaaatcc ttggacttca ctctaatttt 1800
agtgccattt agaactcaag gtctcagtaa aagtagaaat aaagcctgtt aacaaaacac 1860
aagctgaata ttaaaaatgt aactggattt tcaaagaaat gtttactggt attacctgta 1920
gatgtatatt ctttattatg atcttttgtg taaagtctgg cagacaaatg caatatctaa 1980
ttgttgagtc caatatcaca agcagtacaa aagtataaaa aagacttggc cttttctaat 2040
gtgttaaaat actttatgct ggtaataaca ctaagagtag ggcactagaa attttaagtg 2100
aagataatgt gttgcagtta ctgcactcaa tggcttacta ttataaacca aaactgggat 2160
cactaagctc cagtcagtca aaatgatcaa aattattgaa gagaataagc aattctgttc 2220
tttattagga cacagtagat acagactaca aagtggagtg tgcttaataa gaggtagcat 2280
ttgttaagtg tcaattactc tattatccct tggagcttct caaaataacc atataaggtg 2340
taagatgtta aaggttatgg ttacactcag tgcacaggta agctaatagg ctgagagaag 2400
ctaaattact tactggggtc tcacagtaag aaagtgagct gaagtttcag cccagattta 2460
actggattct gggctcttta ttcatgttac ttcatgaatc tgtttctcaa ttgtgcagaa 2520
aaaagggggc tatttataag aaaagcaata aacaaacaag taatgatctc aaataagtaa 2580
tgcaagaaat agtgagattt caaaatcagt ggcagcgatt tctcagttct gtcctaagtg 2640
gccttgctca atcacctgct atcttttagt ggagctttga aattatgttt cagacaactt 2700
cgattcagtt ctagaatgtt tgactcagca aattcacagg ctcatctttc taacttgatg 2760
gtgaatatgg aaattcagct aaatggatgt taataaaatt caaacgtttt aaggacagat 2820
gaaaatgaca gaattttaag gtaaaatata tgaaggaata taagataaag gatttttcta 2880
ccttcagcaa aaacataccc actaattagt aaaattaata ggcaaaaaaa agttgcatgc 2940
tcttatactg taatgattat cattttaaaa ctagcttttt gccttcgagc tatcggggta 3000
aagacctaca ggaaaactac tgtcgaaatc ctcgagggga agaaggggga ccctggtgtt 3060
tcacaagcaa tccagaggta cgctacgaag tctgtgacat tcctcagtgt tcagaagttg 3120
aatgcatgac ctgcaatggg gagagttatc gaggtctcat ggatcataca gaatcaggca 3180
agatttgtca gcgctgggat catcagacac cacaccggca caaattcttg cctgaaagat 3240
atcccgacaa gggctttgat gataattatt gccgcaatcc cgatggccag ccgaggccat 3300
ggtgctatac tcttgaccct cacacccgct gggagtactg tgcaattaaa acatgcgctg 3360
acaatactat gaatgacact gatgttcctt tggaaacaac tgaatgcatc caaggtcaag 3420
gagaaggcta caggggcact gtcaatacca tttggaatgg aattccatgt cagcgttggg 3480
attctcagta tcctcacgag catgacatga ctcctgaaaa tttcaagtgc aaggacctac 3540
gagaaaatta ctgccgaaat ccagatgggt ctgaatcacc ctggtgtttt accactgatc 3600
caaacatccg agttggctac tgctcccaaa ttccaaactg tgatatgtca catggacaag 3660
attgttatcg tgggaatggc aaaaattata tgggcaactt atcccaaaca agatctggac 3720
taacatgttc aatgtgggac aagaacatgg aagacttaca tcgtcatatc ttctgggaac 3780
cagatgcaag taagctgaat gagaattact gccgaaatcc agatgatgat gctcatggac 3840
cctggtgcta cacgggaaat ccactcattc cttgggatta ttgccctatt tctcgttgtg 3900
aaggtgatac cacacctaca atagtcaatt tagaccatcc cgtaatatct tgtgccaaaa 3960
cgaaacaatt gcgagttgta aatgggattc caacacgaac aaacatagga tggatggtta 4020
gtttgagata cagaaataaa catatctgcg gaggatcatt gataaaggag agttgggttc 4080
ttactgcacg acagtgtttc ccttctcgag acttgaaaga ttatgaagct tggcttggaa 4140
ttcatgatgt ccacggaaga ggagatgaga aatgcaaaca ggttctcaat gtttcccagc 4200
tggtatatgg ccctgaagga tcagatctgg ttttaatgaa gcttgccagg cctgctgtcc 4260
tggatgattt tgttagtacg attgatttac ctaattatgg atgcacaatt cctgaaaaga 4320
ccagttgcag tgtttatggc tggggctaca ctggattgat caactatgat ggcctattac 4380
gagtggcaca tctctatata atgggaaatg agaaatgcag ccagcatcat cgagggaagg 4440
tgactctgaa tgagtctgaa atatgtgctg gggctgaaaa gattggatca ggaccatgtg 4500
agggggatta tggtggccca cttgtttgtg agcaacataa aatgagaatg gttcttggtg 4560
tcattgttcc tggtcgtgga tgtgccattc caaatcgtcc tggtattttt gtccgagtag 4620
catattatgc aaaatggata cacaaaatta ttttaacata taaggtacca cagtcatag 4679
<210> 9
<211> 3679
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Ген синтетического HGF-X7
<400> 9
atgtgggtga ccaaactcct gccagccctg ctgctgcagc atgtcctcct gcatctcctc 60
ctgctcccca tcgccatccc ctatgcagag ggacaaagga aaagaagaaa tacaattcat 120
gaattcaaaa aatcagcaaa gactacccta atcaaaatag atccagcact gaagataaaa 180
accaaaaaag tgaatactgc agaccaatgt gctaatagat gtactaggaa taaaggactt 240
ccattcactt gcaaggcttt tgtttttgat aaagcaagaa aacaatgcct ctggttcccc 300
ttcaatagca tgtcaagtgg agtgaaaaaa gaatttggcc atgaatttga cctctatgaa 360
aacaaagact acattagaaa ctgcatcatc ggtaaaggac gcagctacaa gggaacagta 420
tctatcacta agagtggcat caaatgtcag ccctggagtt ccatgatacc acacgaacac 480
aggtaagaac agtatgaaga aaagagatga agcctctgtc ttttttacat gttaacagtc 540
tcatattagt ccttcagaat aattctacaa tcctaaaata acttagccaa cttgctgaat 600
tgtattacgg caaggtttat atgaattcat gactgatatt tagcaaatga ttaattaata 660
tgttaataaa atgtagccaa aacaatatct taccttaatg cctcaatttg tagatctcgg 720
tatttgtgga tcctgggtag gaaacacatt tgaatggtat ttactaagat actaaaatcc 780
ttggacttca ctctaatttt agtgccattt agaactcaag gtctcagtaa aagtagaaat 840
aaagcctgtt aacaaaacac aagctgaata ttaaaaatgt aactggattt tcaaagaaat 900
gtttactggt attacctgta gatgtatatt ctttattatg atcttttgtg taaagtctgg 960
cagacaaatg caatatctaa ttgttgagtc caatatcaca agcagtacaa aagtataaaa 1020
aagacttggc cttttctaat gtgttaaaat actttatgct ggtaataaca ctaagagtag 1080
ggcactagaa attttaagtg aagataatgt gttgcagtta ctgcactcaa tggcttacta 1140
ttataaacca aaactgggat cactaagctc cagtcagtca aaatgatcaa aattattgaa 1200
gagaataagc aattctgttc tttattagga cacagtagat acagactaca aagtggagtg 1260
tgcttaataa gaggtagcat ttgttaagtg tcaattactc tattatccct tggagcttct 1320
caaaataacc atataaggtg taagatgtta aaggttatgg ttacactcag tgcacaggta 1380
agctaatagg ctgagagaag ctaaattact tactggggtc tcacagtaag aaagtgagct 1440
gaagtttcag cccagattta actggattct gggctcttta ttcatgttac ttcatgaatc 1500
tgtttctcaa ttgtgcagaa aaaagggggc tatttataag aaaagcaata aacaaacaag 1560
taatgatctc aaataagtaa tgcaagaaat agtgagattt caaaatcagt ggcagcgatt 1620
tctcagttct gtcctaagtg gccttgctca atcacctgct atcttttagt ggagctttga 1680
aattatgttt cagacaactt cgattcagtt ctagaatgtt tgactcagca aattcacagg 1740
ctcatctttc taacttgatg gtgaatatgg aaattcagct aaatggatgt taataaaatt 1800
caaacgtttt aaggacagat gaaaatgaca gaattttaag gtaaaatata tgaaggaata 1860
taagataaag gatttttcta ccttcagcaa aaacataccc actaattagt aaaattaata 1920
ggcaaaaaaa agttgcatgc tcttatactg taatgattat cattttaaaa ctagcttttt 1980
gccttcgagc tatcggggta aagacctaca ggaaaactac tgtcgaaatc ctcgagggga 2040
agaaggggga ccctggtgtt tcacaagcaa tccagaggta cgctacgaag tctgtgacat 2100
tcctcagtgt tcagaagttg aatgcatgac ctgcaatggg gagagttatc gaggtctcat 2160
ggatcataca gaatcaggca agatttgtca gcgctgggat catcagacac cacaccggca 2220
caaattcttg cctgaaagat atcccgacaa gggctttgat gataattatt gccgcaatcc 2280
cgatggccag ccgaggccat ggtgctatac tcttgaccct cacacccgct gggagtactg 2340
tgcaattaaa acatgcgctg acaatactat gaatgacact gatgttcctt tggaaacaac 2400
tgaatgcatc caaggtcaag gagaaggcta caggggcact gtcaatacca tttggaatgg 2460
aattccatgt cagcgttggg attctcagta tcctcacgag catgacatga ctcctgaaaa 2520
tttcaagtgc aaggacctac gagaaaatta ctgccgaaat ccagatgggt ctgaatcacc 2580
ctggtgtttt accactgatc caaacatccg agttggctac tgctcccaaa ttccaaactg 2640
tgatatgtca catggacaag attgttatcg tgggaatggc aaaaattata tgggcaactt 2700
atcccaaaca agatctggac taacatgttc aatgtgggac aagaacatgg aagacttaca 2760
tcgtcatatc ttctgggaac cagatgcaag taagctgaat gagaattact gccgaaatcc 2820
agatgatgat gctcatggac cctggtgcta cacgggaaat ccactcattc cttgggatta 2880
ttgccctatt tctcgttgtg aaggtgatac cacacctaca atagtcaatt tagaccatcc 2940
cgtaatatct tgtgccaaaa cgaaacaatt gcgagttgta aatgggattc caacacgaac 3000
aaacatagga tggatggtta gtttgagata cagaaataaa catatctgcg gaggatcatt 3060
gataaaggag agttgggttc ttactgcacg acagtgtttc ccttctcgag acttgaaaga 3120
ttatgaagct tggcttggaa ttcatgatgt ccacggaaga ggagatgaga aatgcaaaca 3180
ggttctcaat gtttcccagc tggtatatgg ccctgaagga tcagatctgg ttttaatgaa 3240
gcttgccagg cctgctgtcc tggatgattt tgttagtacg attgatttac ctaattatgg 3300
atgcacaatt cctgaaaaga ccagttgcag tgtttatggc tggggctaca ctggattgat 3360
caactatgat ggcctattac gagtggcaca tctctatata atgggaaatg agaaatgcag 3420
ccagcatcat cgagggaagg tgactctgaa tgagtctgaa atatgtgctg gggctgaaaa 3480
gattggatca ggaccatgtg agggggatta tggtggccca cttgtttgtg agcaacataa 3540
aatgagaatg gttcttggtg tcattgttcc tggtcgtgga tgtgccattc caaatcgtcc 3600
tggtattttt gtccgagtag catattatgc aaaatggata cacaaaatta ttttaacata 3660
taaggtacca cagtcatag 3679
<210> 10
<211> 2729
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Ген синтетического HGF-X8
<400> 10
atgtgggtga ccaaactcct gccagccctg ctgctgcagc atgtcctcct gcatctcctc 60
ctgctcccca tcgccatccc ctatgcagag ggacaaagga aaagaagaaa tacaattcat 120
gaattcaaaa aatcagcaaa gactacccta atcaaaatag atccagcact gaagataaaa 180
accaaaaaag tgaatactgc agaccaatgt gctaatagat gtactaggaa taaaggactt 240
ccattcactt gcaaggcttt tgtttttgat aaagcaagaa aacaatgcct ctggttcccc 300
ttcaatagca tgtcaagtgg agtgaaaaaa gaatttggcc atgaatttga cctctatgaa 360
aacaaagact acattagaaa ctgcatcatc ggtaaaggac gcagctacaa gggaacagta 420
tctatcacta agagtggcat caaatgtcag ccctggagtt ccatgatacc acacgaacac 480
aggtaagaac agtatgaaga aaagagatga agcctctgtc ttttttacat gttaacagtc 540
tcatattagt ccttcagaat aattctacaa tcctaaaata acttagccaa cttgctgaat 600
tgtattacgg caaggtttat atgaattcat gactgatatt tagcaaatga ttaattaata 660
tgttaataaa atgtagccaa aacaatatct taccttaatg cctcaatttg tagatctcgg 720
tatttgtgga tccttatgtt tcagacaact tcgattcagt tctagaatgt ttgactcagc 780
aaattcacag gctcatcttt ctaacttgat ggtgaatatg gaaattcagc taaatggatg 840
ttaataaaat tcaaacgttt taaggacaga tgaaaatgac agaattttaa ggtaaaatat 900
atgaaggaat ataagataaa ggatttttct accttcagca aaaacatacc cactaattag 960
taaaattaat aggcaaaaaa aagttgcatg ctcttatact gtaatgatta tcattttaaa 1020
actagctttt tgccttcgag ctatcggggt aaagacctac aggaaaacta ctgtcgaaat 1080
cctcgagggg aagaaggggg accctggtgt ttcacaagca atccagaggt acgctacgaa 1140
gtctgtgaca ttcctcagtg ttcagaagtt gaatgcatga cctgcaatgg ggagagttat 1200
cgaggtctca tggatcatac agaatcaggc aagatttgtc agcgctggga tcatcagaca 1260
ccacaccggc acaaattctt gcctgaaaga tatcccgaca agggctttga tgataattat 1320
tgccgcaatc ccgatggcca gccgaggcca tggtgctata ctcttgaccc tcacacccgc 1380
tgggagtact gtgcaattaa aacatgcgct gacaatacta tgaatgacac tgatgttcct 1440
ttggaaacaa ctgaatgcat ccaaggtcaa ggagaaggct acaggggcac tgtcaatacc 1500
atttggaatg gaattccatg tcagcgttgg gattctcagt atcctcacga gcatgacatg 1560
actcctgaaa atttcaagtg caaggaccta cgagaaaatt actgccgaaa tccagatggt 1620
ctgaatcacc ctggtgtttt accactgatc caaacatccg agttggctac tgctcccaaa 1680
ttccaaactg tgatatgtca catggacaag attgttatcg tgggaatggc aaaaattata 1740
tgggcaactt atcccaaaca agatctggac taacatgttc aatgtgggac aagaacatgg 1800
aagacttaca tcgtcatatc ttctgggaac cagatgcaag taagctgaat gagaattact 1860
gccgaaatcc agatgatgat gctcatggac cctggtgcta cacgggaaat ccactcattc 1920
cttgggatta ttgccctatt tctcgttgtg aaggtgatac cacacctaca atagtcaatt 1980
tagaccatcc cgtaatatct tgtgccaaaa cgaaacaatt gcgagttgta aatgggattc 2040
caacacgaac aaacatagga tggatggtta gtttgagata cagaaataaa catatctgcg 2100
gaggatcatt gataaaggag agttgggttc ttactgcacg acagtgtttc ccttctcgag 2160
acttgaaaga ttatgaagct tggcttggaa ttcatgatgt ccacggaaga ggagatgaga 2220
aatgcaaaca ggttctcaat gtttcccagc tggtatatgg ccctgaagga tcagatctgg 2280
ttttaatgaa gcttgccagg cctgctgtcc tggatgattt tgttagtacg attgatttac 2340
ctaattatgg atgcacaatt cctgaaaaga ccagttgcag tgtttatggc tggggctaca 2400
ctggattgat caactatgat ggcctattac gagtggcaca tctctatata atgggaaatg 2460
agaaatgcag ccagcatcat cgagggaagg tgactctgaa tgagtctgaa atatgtgctg 2520
gggctgaaaa gattggatca ggaccatgtg agggggatta tggtggccca cttgtttgtg 2580
agcaacataa aatgagaatg gttcttggtg tcattgttcc tggtcgtgga tgtgccattc 2640
caaatcgtcc tggtattttt gtccgagtag catattatgc aaaatggata cacaaaatta 2700
ttttaacata taaggtacca cagtcatag 2729
<210> 11
<211> 285
<212> БЕЛОК
<213> Homo sapiens
<400> 11
Met Trp Val Thr Lys Leu Leu Pro Ala Leu Leu Leu Gln His Val Leu
1 5 10 15
Leu His Leu Leu Leu Leu Pro Ile Ala Ile Pro Tyr Ala Glu Gly Gln
20 25 30
Arg Lys Arg Arg Asn Thr Ile His Glu Phe Lys Lys Ser Ala Lys Thr
35 40 45
Thr Leu Ile Lys Ile Asp Pro Ala Leu Lys Ile Lys Thr Lys Lys Val
50 55 60
Asn Thr Ala Asp Gln Cys Ala Asn Arg Cys Thr Arg Asn Lys Gly Leu
65 70 75 80
Pro Phe Thr Cys Lys Ala Phe Val Phe Asp Lys Ala Arg Lys Gln Cys
85 90 95
Leu Trp Phe Pro Phe Asn Ser Met Ser Ser Gly Val Lys Lys Glu Phe
100 105 110
Gly His Glu Phe Asp Leu Tyr Glu Asn Lys Asp Tyr Ile Arg Asn Cys
115 120 125
Ile Ile Gly Lys Gly Arg Ser Tyr Lys Gly Thr Val Ser Ile Thr Lys
130 135 140
Ser Gly Ile Lys Cys Gln Pro Trp Ser Ser Met Ile Pro His Glu His
145 150 155 160
Ser Tyr Arg Gly Lys Asp Leu Gln Glu Asn Tyr Cys Arg Asn Pro Arg
165 170 175
Gly Glu Glu Gly Gly Pro Trp Cys Phe Thr Ser Asn Pro Glu Val Arg
180 185 190
Tyr Glu Val Cys Asp Ile Pro Gln Cys Ser Glu Val Glu Cys Met Thr
195 200 205
Cys Asn Gly Glu Ser Tyr Arg Gly Leu Met Asp His Thr Glu Ser Gly
210 215 220
Lys Ile Cys Gln Arg Trp Asp His Gln Thr Pro His Arg His Lys Phe
225 230 235 240
Leu Pro Glu Arg Tyr Pro Asp Lys Gly Phe Asp Asp Asn Tyr Cys Arg
245 250 255
Asn Pro Asp Gly Gln Pro Arg Pro Trp Cys Tyr Thr Leu Asp Pro His
260 265 270
Thr Arg Trp Glu Tyr Cys Ala Ile Lys Thr Cys Glu Thr
275 280 285
<210> 12
<211> 296
<212> БЕЛОК
<213> Homo sapiens
<400> 12
Met Trp Val Thr Lys Leu Leu Pro Ala Leu Leu Leu Gln His Val Leu
1 5 10 15
Leu His Leu Leu Leu Leu Pro Ile Ala Ile Pro Tyr Ala Glu Gly Gln
20 25 30
Arg Lys Arg Arg Asn Thr Ile His Glu Phe Lys Lys Ser Ala Lys Thr
35 40 45
Thr Leu Ile Lys Ile Asp Pro Ala Leu Lys Ile Lys Thr Lys Lys Val
50 55 60
Asn Thr Ala Asp Gln Cys Ala Asn Arg Cys Thr Arg Asn Lys Gly Leu
65 70 75 80
Pro Phe Thr Cys Lys Ala Phe Val Phe Asp Lys Ala Arg Lys Gln Cys
85 90 95
Leu Trp Phe Pro Phe Asn Ser Met Ser Ser Gly Val Lys Lys Glu Phe
100 105 110
Gly His Glu Phe Asp Leu Tyr Glu Asn Lys Asp Tyr Ile Arg Asn Cys
115 120 125
Ile Ile Gly Lys Gly Arg Ser Tyr Lys Gly Thr Val Ser Ile Thr Lys
130 135 140
Ser Gly Ile Lys Cys Gln Pro Trp Ser Ser Met Ile Pro His Glu His
145 150 155 160
Ser Phe Leu Pro Ser Ser Tyr Arg Gly Lys Asp Leu Gln Glu Asn Tyr
165 170 175
Cys Arg Asn Pro Arg Gly Glu Glu Gly Gly Pro Trp Cys Phe Thr Ser
180 185 190
Asn Pro Glu Val Arg Tyr Glu Val Cys Asp Ile Pro Gln Cys Ser Glu
195 200 205
Val Glu Cys Met Thr Cys Asn Gly Glu Ser Tyr Arg Gly Leu Met Asp
210 215 220
His Thr Glu Ser Gly Lys Ile Cys Gln Arg Trp Asp His Gln Thr Pro
225 230 235 240
His Arg His Lys Phe Leu Pro Glu Arg Tyr Pro Asp Lys Gly Phe Asp
245 250 255
Asp Asn Tyr Cys Arg Asn Pro Asp Gly Gln Pro Arg Pro Trp Cys Tyr
260 265 270
Thr Leu Asp Pro His Thr Arg Trp Glu Tyr Cys Ala Ile Lys Asn Met
275 280 285
Arg Asp Ile Thr Trp Ala Leu Asn
290 295
<210> 13
<211> 6190
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Гибрид синтетического гепатоцитарного фактора роста (HGF)-X2
<400> 13
atgtgggtga ccaaactcct gccagccctg ctgctgcagc atgtcctcct gcatctcctc 60
ctgctcccca tcgccatccc ctatgcagag ggacaaagga aaagaagaaa tacaattcat 120
gaattcaaaa aatcagcaaa gactacccta atcaaaatag atccagcact gaagataaaa 180
accaaaaaag tgaatactgc agaccaatgt gctaatagat gtactaggaa taaaggactt 240
ccattcactt gcaaggcttt tgtttttgat aaagcaagaa aacaatgcct ctggttcccc 300
ttcaatagca tgtcaagtgg agtgaaaaaa gaatttggcc atgaatttga cctctatgaa 360
aacaaagact acattagaaa ctgcatcatt ggtaaaggac gcagctacaa gggaacagta 420
tctatcacta agagtggcat caaatgtcag ccctggagtt ccatgatacc acacgaacac 480
aggtaagaac agtatgaaga aaagagatga agcctctgtc ttttttacat gttaacagtc 540
tcatattagt ccttcagaat aattctacaa tcctaaaata acttagccaa cttgctgaat 600
tgtattacgg caaggtttat atgaattcat gactgatatt tagcaaatga ttaattaata 660
tgttaataaa atgtagccaa aacaatatct taccttaatg cctcaatttg tagatctcgg 720
tatttgtgaa ataataacgt aaacttcgtt taaaaggatt cttcttcctg tctttgagaa 780
agtacggcac tgtgcagggg gagaggttga ttgtgaaaaa tcagaggtag atgagaatct 840
tactgagggc tgagggttct ttaaccttgg tggatctcaa cattggttgc acattaaaat 900
cacctgctgc aagcccttga cgaatcttac ttagaagatg acaacacaga acaattaaat 960
cagaatctct ggggagaata gggcaccagt attttttgag ctcccaccat gattccaaag 1020
tgcagccaaa tttgagaacc actgctaaaa gctcaagctt cagattgacc agcttttcca 1080
tctcacctat cgcctaaaga ccaaattgga taaatgtgtt cattacgaca gatgggtact 1140
atttaaagat gagtaaacac aatatactta ggctcgtcag actgagagtt ttaatcatca 1200
ctgaggaaaa acatagatat ctaatactga ctggagtatt agtcaaggct tatttcacac 1260
acaattttat cagaaaccaa agtagtttaa aacagctctc cccttattag taatgcattg 1320
gagggtttac tttaccatgt accttgctga gcactgtacc ttgttaatct catttacttg 1380
taatgagaac cacacagcgg gtagttttat tggttctatt ttacctacat gacaaaactg 1440
aagcataaaa acacttagta agttttcagt gtcatgcaca actaggaagt gacatggcca 1500
gaatataagc ccagtcacca tcactctata acctgcgctt ttaacaactt cagggcatga 1560
cacatttggc cggtcagtag aacccatgct gtgatttgtt tttgcagtgg tggtgatgac 1620
tgccttgttg aatccacttt ttattctatt ccattttggg gacacaattc tgcaagatga 1680
ttcttcatta ggaaacagag atgagttatt gaccaacaca gaaagaaaaa gagtttgttg 1740
ctccacactg ggattaaacc tatgatcttg gcctaattaa cactagctag taagtgtcca 1800
agctgatcat ctctacaaca tttcaataac agaaaacaac aattttcaaa attagttact 1860
tacaattatg tagaaatgcc tctaaaacac agtattttcc ttatattaca aaaacaaaaa 1920
ttataattgg ttttgtcctc ttttgagagt ttgcatggtg ttactccctg catagtgaag 1980
aaaacatttt atttaagtag atggatctaa gtttttcatg aacaaaggaa tgacatttga 2040
aatcaatcct accctagtcc aggagaatgc attagattaa cctagtagag gtcttatttc 2100
accctgagtt ttctatgatc gtgattctct gctggaggag taattgtgaa atagatctct 2160
ctgggaactg gcttcctagt ccaatcagct cttttaccaa tgaacacttc cttgtgatat 2220
agatgtttat ggccgagagg atcccttcct ttctacctgt atttgtccta ataaattgtt 2280
gacttattaa ttcactactt cctcacagct tttttttggc tttacaaatc cactggaaag 2340
gtatatgggt gtatcacttt gtgtatttcg gtgtgcatgt gtagagggga caaaaatcct 2400
ctctcaaact ataaatattg agtatttgtg tattgaacat ttgctataac tactaggttt 2460
cttaaataat cttaatatat aaaatgatat agaaaaaggg aaattatagt tcgtattatt 2520
catctaagtg aagagattaa aacccaggga gtaaataaat tgtctaagga ctaaggttgt 2580
atactattta ggtgatagat atggggcaac cgtatgggtt ttatgattaa caaataaact 2640
tctcaccact ctaccatatc aacttttcca taaaagagag ctatagtatt ctttgcttaa 2700
ataaatttga ttagtgcatg acttcttgaa aacatataaa gcaaaagtca catttgattc 2760
tatcagaaaa gtgagtaagc catggcccaa acaaaagatg cattaaaata ttctggaatg 2820
atggagctaa aagtaagaaa aatgactttt taaaaaagtt tactgttagg aattgtgaaa 2880
ttatgctgaa ttttagttgc attataattt ttgtcagtca tacggtctga caacctgtct 2940
tatttctatt tccccatatg aggaatgcta gttaagtatg gatattaact attactactt 3000
agatgcattg aagttgcata atatggataa tacttcactg gttccctgaa aatgtttagt 3060
tagtaataag tctcttacac tatttgtttt gtccaataat ttatattttc tgaagactta 3120
actctagaat acactcatgt caaaatgaaa gaatttcatt gcaaaatatt gcttggtaca 3180
tgacgcatac ctgtatttgt tttgtgtcac aacatgaaaa atgatggttt attagaagtt 3240
tcattgggta ggaaacacat ttgaatggta tttactaaga tactaaaatc cttggacttc 3300
actctaattt tagtgccatt tagaactcaa ggtctcagta aaagtagaaa taaagcctgt 3360
taacaaaaca caaactgaat attaaaaatg taactggatt ttcaaagaaa tgtttactgg 3420
tattacctgt agatgtatat tctttattat gatcttttgt gtaaagtctg gcagacaaat 3480
gcaatatcta attgttgagt ccaatatcac aagcagtaca aaagtataaa aaagacttgg 3540
ccttttctaa tgtgttaaaa tactttatgc tggtaataac actaagagta gggcactaga 3600
aattttaagt gaagataatg tgttgcagtt actgcactca atggcttact attataaacc 3660
aaaactggga tcactaagct ccagtcagtc aaaatgatca aaattattga agagaataag 3720
caattctgtt ctttattagg acacagtaga tacagactac aaagtggagt gtgcttaata 3780
agaggtagca tttgttaagt gtcaattact ctattatccc ttggagcttc tcaaaataac 3840
catataaggt gtaagatgtt aaaggttatg gttacactca gtgcacaggt aagctaatag 3900
gctgagagaa gctaaattac ttactggggt ctcacagtaa gaaagtgagc tgaagtttca 3960
gcccagattt aactggattc tgggctcttt attcatgtta cttcatgaat ctgtttctca 4020
attgtgcaga aaaaaggggg ctatttataa gaaaagcaat aaacaaacaa gtaatgatct 4080
caaataagta atgcaagaaa tagtgagatt tcaaaatcag tggcagcgat ttctcagttc 4140
tgtcctaagt ggccttgctc aatcacctgc tatcttttag tggagctttg aaattatgtt 4200
tcagacaact tcgattcagt tctagaatgt ttgactcagc aaattcacag gctcatcttt 4260
ctaacttgat ggtgaatatg gaaattcagc taaatggatg ttaataaaat tcaaacgttt 4320
taaggacaga tggaaatgac agaattttaa ggtaaaatat atgaaggaat ataagataaa 4380
ggatttttct accttcagca aaaacatacc cactaattag taaaattaat aggcgaaaaa 4440
aagttgcatg ctcttatact gtaatgatta tcattttaaa actagctttt tgccttcgag 4500
ctatcggggt aaagacctac aggaaaacta ctgtcgaaat cctcgagggg aagaaggggg 4560
accctggtgt ttcacaagca atccagaggt acgctacgaa gtctgtgaca ttcctcagtg 4620
ttcagaagtt gaatgcatga cctgcaatgg ggagagttat cgaggtctca tggatcatac 4680
agaatcaggc aagatttgtc agcgctggga tcatcagaca ccacaccggc acaaattctt 4740
gcctgaaaga tatcccgaca agggctttga tgataattat tgccgcaatc ccgatggcca 4800
gccgaggcca tggtgctata ctcttgaccc tcacacccgc tgggagtact gtgcaattaa 4860
aacatgcgct gacaatacta tgaatgacac tgatgttcct ttggaaacaa ctgaatgcat 4920
ccaaggtcaa ggagaaggct acaggggcac tgtcaatacc atttggaatg gaattccatg 4980
tcagcgttgg gattctcagt atcctcacga gcatgacatg actcctgaaa atttcaagtg 5040
caaggaccta cgagaaaatt actgccgaaa tccagatggg tctgaatcac cctggtgttt 5100
taccactgat ccaaacatcc gagttggcta ctgctcccaa attccaaact gtgatatgtc 5160
acatggacaa gattgttatc gtgggaatgg caaaaattat atgggcaact tatcccaaac 5220
aagatctgga ctaacatgtt caatgtggga caagaacatg gaagacttac atcgtcatat 5280
cttctgggaa ccagatgcaa gtaagctgaa tgagaattac tgccgaaatc cagatgatga 5340
tgctcatgga ccctggtgct acacgggaaa tccactcatt ccttgggatt attgccctat 5400
ttctcgttgt gaaggtgata ccacacctac aatagtcaat ttagaccatc ccgtaatatc 5460
ttgtgccaaa acgaaacaat tgcgagttgt aaatgggatt ccaacacgaa caaacatagg 5520
atggatggtt agtttgagat acagaaataa acatatctgc ggaggatcat tgataaagga 5580
gagttgggtt cttactgcac gacagtgttt cccttctcga gacttgaaag attatgaagc 5640
ttggcttgga attcatgatg tccacggaag aggagatgag aaatgcaaac aggttctcaa 5700
tgtttcccag ctggtatatg gccctgaagg atcagatctg gttttaatga agcttgccag 5760
gcctgctgtc ctggatgatt ttgttagtac gattgattta cctaattatg gatgcacaat 5820
tcctgaaaag accagttgca gtgtttatgg ctggggctac actggattga tcaactatga 5880
tggcctatta cgagtggcac atctctatat aatgggaaat gagaaatgca gccagcatca 5940
tcgagggaag gtgactctga atgagtctga aatatgtgct ggggctgaaa agattggatc 6000
aggaccatgt gagggggatt atggtggccc acttgtttgt gagcaacata aaatgagaat 6060
ggttcttggt gtcattgttc ctggtcgtgg atgtgccatt ccaaatcgtc ctggtatttt 6120
tgtccgagta gcatattatg caaaatggat acacaaaatt attttaacat ataaggtacc 6180
acagtcatag 6190
<210> 14
<211> 5190
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Гибрид синтетического гепатоцитарного фактора роста (HGF)-X3
<400> 14
atgtgggtga ccaaactcct gccagccctg ctgctgcagc atgtcctcct gcatctcctc 60
ctgctcccca tcgccatccc ctatgcagag ggacaaagga aaagaagaaa tacaattcat 120
gaattcaaaa aatcagcaaa gactacccta atcaaaatag atccagcact gaagataaaa 180
accaaaaaag tgaatactgc agaccaatgt gctaatagat gtactaggaa taaaggactt 240
ccattcactt gcaaggcttt tgtttttgat aaagcaagaa aacaatgcct ctggttcccc 300
ttcaatagca tgtcaagtgg agtgaaaaaa gaatttggcc atgaatttga cctctatgaa 360
aacaaagact acattagaaa ctgcatcatt ggtaaaggac gcagctacaa gggaacagta 420
tctatcacta agagtggcat caaatgtcag ccctggagtt ccatgatacc acacgaacac 480
aggtaagaac agtatgaaga aaagagatga agcctctgtc ttttttacat gttaacagtc 540
tcatattagt ccttcagaat aattctacaa tcctaaaata acttagccaa cttgctgaat 600
tgtattacgg caaggtttat atgaattcat gactgatatt tagcaaatga ttaattaata 660
tgttaataaa atgtagccaa aacaatatct taccttaatg cctcaatttg tagatctcgg 720
tatttgtgaa ataataacgt aaacttcgtt taaaaggatt cttcttcctg tctttgagaa 780
agtacggcac tgtgcagggg gagaggttga ttgtgaaaaa tcagaggtag atgagaatct 840
tactgagggc tgagggttct ttaaccttgg tggatctcaa cattggttgc acattaaaat 900
cacctgctgc aagcccttga cgaatcttac ttagaagatg acaacacaga acaattaaat 960
cagaatctct ggggagaata gggcaccagt attttttgag ctcccaccat gattccaaag 1020
tgcagccaaa tttgagaacc actgctaaaa gctcaagctt cagattgacc agcttttcca 1080
tctcacctat cgcctaaaga ccaaattgga taaatgtgtt cattacgaca gatgggtact 1140
atttaaagat gagtaaacac aatatactta ggctcgtcag actgagagtt ttaatcatca 1200
ctgaggaaaa acatagatat ctaatactga ctggagtatt agtcaaggct tatttcacac 1260
acaattttat cagaaaccaa agtagtttaa aacagctctc cccttattag taatgcattg 1320
gagggtttac tttaccatgt accttgctga gcactgtacc ttgttaatct catttacttg 1380
taatgagaac cacacagcgg gtagttttat tggttctatt ttacctacat gacaaaactg 1440
aagcataaaa acacttagta agttttcagt gtcatgcaca actaggaagt gacatggcca 1500
gaatataagc ccagtcacca tcactctata acctgcgctt ttaacaactt cagggcatga 1560
cacatttggc cggtcagtag aacccatgct gtgatttgtt tttgcagtgg tggtgatgac 1620
tgccttgttg aatccacttt ttattctatt ccattttggg gacacaattc tgcaagatga 1680
ttcttcatta ggaaacagag atgagttatt gaccaacaca gaaagaaaaa gagtttgttg 1740
ctccacactg ggattaaacc tatgatcttg gcctaattaa cactagctag taagtgtcca 1800
agctgatcat ctctacaaca tttcaataac agaaaacaac aattttcaaa attagttact 1860
tacaattatg tagaaatgcc tctaaaacac agtattttcc ttatattaca aaaacaaaaa 1920
ttataattgg ttttgtcctc ttttgagagt ttgcatggtg ttactccctg catagtgaag 1980
aaaacatttt atttaagtag atggatctaa gtttttcatg aacaaaggaa tgacatttga 2040
aatcaatcct accctagtcc aggagaatgc attagattaa cctagtagag gtcttatttc 2100
accctgagtt ttctatgatc gtgattctct gctggaggag taattgtgaa atagatctct 2160
ctgggaactg gcttcctagt ccaatcagct cttttaccaa tgaacacttc cttgtgatat 2220
agatgtttat ggccgagagg atcctgggta ggaaacacat ttgaatggta tttactaaga 2280
tactaaaatc cttggacttc actctaattt tagtgccatt tagaactcaa ggtctcagta 2340
aaagtagaaa taaagcctgt taacaaaaca caaactgaat attaaaaatg taactggatt 2400
ttcaaagaaa tgtttactgg tattacctgt agatgtatat tctttattat gatcttttgt 2460
gtaaagtctg gcagacaaat gcaatatcta attgttgagt ccaatatcac aagcagtaca 2520
aaagtataaa aaagacttgg ccttttctaa tgtgttaaaa tactttatgc tggtaataac 2580
actaagagta gggcactaga aattttaagt gaagataatg tgttgcagtt actgcactca 2640
atggcttact attataaacc aaaactggga tcactaagct ccagtcagtc aaaatgatca 2700
aaattattga agagaataag caattctgtt ctttattagg acacagtaga tacagactac 2760
aaagtggagt gtgcttaata agaggtagca tttgttaagt gtcaattact ctattatccc 2820
ttggagcttc tcaaaataac catataaggt gtaagatgtt aaaggttatg gttacactca 2880
gtgcacaggt aagctaatag gctgagagaa gctaaattac ttactggggt ctcacagtaa 2940
gaaagtgagc tgaagtttca gcccagattt aactggattc tgggctcttt attcatgtta 3000
cttcatgaat ctgtttctca attgtgcaga aaaaaggggg ctatttataa gaaaagcaat 3060
aaacaaacaa gtaatgatct caaataagta atgcaagaaa tagtgagatt tcaaaatcag 3120
tggcagcgat ttctcagttc tgtcctaagt ggccttgctc aatcacctgc tatcttttag 3180
tggagctttg aaattatgtt tcagacaact tcgattcagt tctagaatgt ttgactcagc 3240
aaattcacag gctcatcttt ctaacttgat ggtgaatatg gaaattcagc taaatggatg 3300
ttaataaaat tcaaacgttt taaggacaga tggaaatgac agaattttaa ggtaaaatat 3360
atgaaggaat ataagataaa ggatttttct accttcagca aaaacatacc cactaattag 3420
taaaattaat aggcgaaaaa aagttgcatg ctcttatact gtaatgatta tcattttaaa 3480
actagctttt tgccttcgag ctatcggggt aaagacctac aggaaaacta ctgtcgaaat 3540
cctcgagggg aagaaggggg accctggtgt ttcacaagca atccagaggt acgctacgaa 3600
gtctgtgaca ttcctcagtg ttcagaagtt gaatgcatga cctgcaatgg ggagagttat 3660
cgaggtctca tggatcatac agaatcaggc aagatttgtc agcgctggga tcatcagaca 3720
ccacaccggc acaaattctt gcctgaaaga tatcccgaca agggctttga tgataattat 3780
tgccgcaatc ccgatggcca gccgaggcca tggtgctata ctcttgaccc tcacacccgc 3840
tgggagtact gtgcaattaa aacatgcgct gacaatacta tgaatgacac tgatgttcct 3900
ttggaaacaa ctgaatgcat ccaaggtcaa ggagaaggct acaggggcac tgtcaatacc 3960
atttggaatg gaattccatg tcagcgttgg gattctcagt atcctcacga gcatgacatg 4020
actcctgaaa atttcaagtg caaggaccta cgagaaaatt actgccgaaa tccagatggg 4080
tctgaatcac cctggtgttt taccactgat ccaaacatcc gagttggcta ctgctcccaa 4140
attccaaact gtgatatgtc acatggacaa gattgttatc gtgggaatgg caaaaattat 4200
atgggcaact tatcccaaac aagatctgga ctaacatgtt caatgtggga caagaacatg 4260
gaagacttac atcgtcatat cttctgggaa ccagatgcaa gtaagctgaa tgagaattac 4320
tgccgaaatc cagatgatga tgctcatgga ccctggtgct acacgggaaa tccactcatt 4380
ccttgggatt attgccctat ttctcgttgt gaaggtgata ccacacctac aatagtcaat 4440
ttagaccatc ccgtaatatc ttgtgccaaa acgaaacaat tgcgagttgt aaatgggatt 4500
ccaacacgaa caaacatagg atggatggtt agtttgagat acagaaataa acatatctgc 4560
ggaggatcat tgataaagga gagttgggtt cttactgcac gacagtgttt cccttctcga 4620
gacttgaaag attatgaagc ttggcttgga attcatgatg tccacggaag aggagatgag 4680
aaatgcaaac aggttctcaa tgtttcccag ctggtatatg gccctgaagg atcagatctg 4740
gttttaatga agcttgccag gcctgctgtc ctggatgatt ttgttagtac gattgattta 4800
cctaattatg gatgcacaat tcctgaaaag accagttgca gtgtttatgg ctggggctac 4860
actggattga tcaactatga tggcctatta cgagtggcac atctctatat aatgggaaat 4920
gagaaatgca gccagcatca tcgagggaag gtgactctga atgagtctga aatatgtgct 4980
ggggctgaaa agattggatc aggaccatgt gagggggatt atggtggccc acttgtttgt 5040
gagcaacata aaatgagaat ggttcttggt gtcattgttc ctggtcgtgg atgtgccatt 5100
ccaaatcgtc ctggtatttt tgtccgagta gcatattatg caaaatggat acacaaaatt 5160
attttaacat ataaggtacc acagtcatag 5190
Claims (14)
1. Лиофилизированный ДНК-состав для применения в способе лечения ишемического заболевания, который содержит плазмидную ДНК, соль и углевод, где указанная плазмидная ДНК содержит ген HGF или его вариант, и где указанный ген HGF или его вариант выбран из группы, состоящей из flHGF, dHGF, NK1, NK2, NK4 и их смеси, и указанный способ включает введение композиции, восстановленной из указанного лиофилизированного ДНК-состава.
2. ДНК-состав по п.1, где указанный углевод представляет собой моно-, олиго- или полисахарид, выбранный из группы, состоящей из сахарозы, глюкозы, лактозы, трегалозы, арабинозы, пентозы, рибозы, ксилозы, галактозы, гексозы, идозы, маннозы, талозы, гептозы, фруктозы, глюконовой кислоты, сорбитола, маннитола, метил-α-глюкопиранозида, мальтозы, лактона, сорбозы, глюкаровой кислоты, эритрозы, треозы, аллозы, альтрозы, гулозы, эритрулозы, рибулозы, ксилулозы, псикозы, тагатозы, глюкуроновой кислоты, галактуроновой кислоты, маннуроновой кислоты, глюкозамина, галактозамина, нейраминовой кислоты, арабинанов, фруктанов, фуканов, галактанов, галактуронанов, глюканов, маннанов, ксиланов, левана, фукоидана, каррагинана, галактокаролозы, пектинов, пектиновых кислот, амилозы, пуллулана, гликогена, амилопектина, целлюлозы, декстрана, пустулана, хитина, агарозы, кератина, хондроитина, дерматана, гиалуроновой кислоты, альгиновой кислоты, ксантановой камеди, крахмала и их смесей.
3. ДНК-состав по п.1, где указанный углевод присутствует в количестве, выбранном из группы, состоящей из количества между приблизительно 0,05% и приблизительно 30%, между приблизительно 0,1% и приблизительно 15%, между приблизительно 0,2% и приблизительно 10%, между приблизительно 0,5% и 5%, между приблизительно 0,75% и 3%, между приблизительно 0,8% и 2% и между приблизительно 0,8% и 1,5%.
4. ДНК-состав по п.1, где указанный углевод присутствует в количестве от приблизительно 0,1% до приблизительно 10%.
5. ДНК-состав по п.2, где указанный углевод выбран из группы, состоящей из сахарозы, маннитола и их смеси.
6. ДНК-состав по п.1, где указанная соль выбрана из группы, состоящей из NaCl, KCl и их смеси.
7. ДНК-состав по п.1, где указанная соль присутствует в количестве, выбранном из группы, состоящей из количества между приблизительно 0,001% и приблизительно 10%, между приблизительно 0,1% и 5%, между приблизительно 0,5% и 2%, между приблизительно 0,8% и 1,5% и между приблизительно 0,8% и 1,2%.
8. ДНК-состав по п.1, где указанная плазмидная ДНК содержит гибридный ген HGF.
9. ДНК-состав по п.8, где указанный гибридный ген HGF выбран из группы, состоящей из HGF-X2, HGF-X3, HGF-X6, HGF-X7 и HGF-X8.
10. ДНК-состав по п.9, где указанная плазмидная ДНК выбрана из группы, состоящей из: pCK-HGF-X2, pCK-HGF-Х3, pCK-HGF-Х6, pCK-HGF-X7, pCK-HGF-X8, pCP-HGF-X2, pCP-HGF-Х3, pCP-HGF-Х6, pCP-HGF-X7 и pCP-HGF-Х8.
11. ДНК-состав по п.1, где указанная плазмидная ДНК присутствует в концентрации от приблизительно 1 нг/мл до приблизительно 30 мг/мл.
12. Способ лечения ишемического заболевания у индивидуума, включающий введение композиции, восстановленной из лиофилизированного ДНК-состава, путем прямой инъекции, где указанный лиофилизированный ДНК-состав содержит плазмидную ДНК, соль и углевод;
где указанная плазмидная ДНК содержит ген HGF или его вариант;
где указанный ген HGF или его вариант выбран из группы, состоящей из flHGF, dHGF, NK1, NK2, NK4 и их смеси; и
где указанным индивидуумом является человек или млекопитающее.
где указанная плазмидная ДНК содержит ген HGF или его вариант;
где указанный ген HGF или его вариант выбран из группы, состоящей из flHGF, dHGF, NK1, NK2, NK4 и их смеси; и
где указанным индивидуумом является человек или млекопитающее.
13. Способ по п.12, где указанная лиофилизированная ДНК восстановлена в фармацевтически приемлемом растворе.
14. Способ по п.13, где указанный фармацевтически приемлемый раствор выбран из группы, состоящей из воды, PBS, ТЕ, буфера Tris, физиологического раствора и их смеси.
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US4360508P | 2008-04-09 | 2008-04-09 | |
US61/043,605 | 2008-04-09 | ||
PCT/KR2009/001831 WO2009125986A2 (en) | 2008-04-09 | 2009-04-09 | Lyophilized dna formulations for enhanced expression of plasmid dna |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2010145261A RU2010145261A (ru) | 2012-05-20 |
RU2470995C2 true RU2470995C2 (ru) | 2012-12-27 |
Family
ID=41162399
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2010145261/10A RU2470995C2 (ru) | 2008-04-09 | 2009-04-09 | Лиофилизированные днк-составы для увеличенной экспрессии плазмидной днк |
Country Status (13)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US20090258932A1 (ru) |
EP (1) | EP2281040B1 (ru) |
JP (1) | JP5579164B2 (ru) |
KR (1) | KR101290322B1 (ru) |
CN (1) | CN102046792B (ru) |
AU (1) | AU2009234598C1 (ru) |
BR (1) | BRPI0911511B8 (ru) |
CA (1) | CA2720611C (ru) |
ES (1) | ES2556711T3 (ru) |
HK (1) | HK1155776A1 (ru) |
MX (1) | MX2010010993A (ru) |
RU (1) | RU2470995C2 (ru) |
WO (1) | WO2009125986A2 (ru) |
Families Citing this family (14)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
KR100562824B1 (ko) | 2002-03-20 | 2006-03-23 | 주식회사 바이로메드 | 유전자 발현효율이 높으며 간세포 성장인자의 두 가지이형체를 동시에 발현하는 하이브리드 간세포 성장인자유전자 |
US20090202606A1 (en) * | 2008-01-25 | 2009-08-13 | Viromed Co., Ltd. | Treatment and Prevention of Cardiac Conditions Using Two or More Isoforms of Hepatocyte Growth Factor |
MX2010010993A (es) * | 2008-04-09 | 2010-11-05 | Viromed Co Ltd | Formulaciones liofilizadas de adn para expresion mejorada de adn de plasmido. |
WO2011069529A1 (en) * | 2009-12-09 | 2011-06-16 | Curevac Gmbh | Mannose-containing solution for lyophilization, transfection and/or injection of nucleic acids |
CA2885223C (en) * | 2012-10-08 | 2021-04-13 | Lipocalyx Gmbh | Carboxylated polyamine derivatives as transfection reagents |
BR112016008267A2 (pt) | 2013-10-22 | 2017-10-03 | Viromed Co Ltd | Composição para prevenir ou tratar esclerose lateral amiotrófica usando duas ou mais isoformas de fator de crescimento de hepatócito |
ES2761852T3 (es) | 2015-01-21 | 2020-05-21 | Centre Nat Rech Scient | Proteínas agonistas del receptor MET |
CN106282227B (zh) * | 2015-06-09 | 2022-02-08 | 北京诺思兰德生物技术股份有限公司 | 一种重组人肝细胞生长因子裸质粒的高密度发酵方法 |
WO2019132624A1 (ko) * | 2017-12-29 | 2019-07-04 | 주식회사 헬릭스미스 | 하이브리드 hgf 유전자가 도입된 aav(아데노-연관 바이러스) 벡터 |
JP7413629B2 (ja) | 2018-07-17 | 2024-01-16 | ヘリックスミス カンパニー, リミテッド | Igf-1異型体を発現させるdnaコンストラクトを用いた神経病症の治療 |
AU2019305221A1 (en) * | 2018-07-19 | 2021-02-18 | Helixmith Co., Ltd. | Lyophilized pharmaceutical compositions for naked DNA gene therapy |
CN110511926B (zh) * | 2019-09-06 | 2021-11-30 | 郑州安图生物工程股份有限公司 | 一种质粒、假病毒的保存液及其用途 |
WO2023182614A1 (ko) * | 2022-03-24 | 2023-09-28 | 주식회사 헬릭스미스 | 플라스미드 dna를 포함하는 액체제형 약제학적 조성물 |
WO2024059819A2 (en) | 2022-09-15 | 2024-03-21 | Tff Pharmaceuticals, Inc. | Compositions of cannabinoids for delivery by inhalation |
Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP0838221A1 (en) * | 1995-07-11 | 1998-04-29 | Snow Brand Milk Products Co., Ltd. | Lyophilized hgf preparations |
CN1358543A (zh) * | 2000-12-21 | 2002-07-17 | 中国人民解放军军事医学科学院放射医学研究所 | 一种重组质粒及其在疾病防治中的应用 |
US20030176347A1 (en) * | 2003-05-14 | 2003-09-18 | Toshikazu Nakamura | Remedies for amyotrophic lateral sclerosis |
WO2003078568A2 (en) * | 2002-03-20 | 2003-09-25 | Viromed Co., Ltd. | Hybrid hepatocyte growth factor gene having high expression efficiency of two heterotypes of hepatocyte growth factor |
RU2293574C2 (ru) * | 2001-02-23 | 2007-02-20 | Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг | Содержащие пэг конъюгаты hgf-nk4 |
Family Cites Families (27)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4683195A (en) | 1986-01-30 | 1987-07-28 | Cetus Corporation | Process for amplifying, detecting, and/or-cloning nucleic acid sequences |
NZ232813A (en) * | 1989-03-10 | 1992-08-26 | Snow Brand Milk Products Co Ltd | Human fibroblast glycoprotein, cell differentiation, blood vessel endothelial cell growth factor, cellular immunology inforcing factor of 78 or 74 thousand daltons plus or minus two thousand daltons |
CA2022752C (en) * | 1989-08-11 | 1998-07-07 | Naomi Kitamura | Hepatic parenchymal cell growth factor, gene encoding the same, process for producing the factor, and transformants producing the factor |
EP0539590B1 (en) * | 1990-07-13 | 1999-03-31 | Snow Brand Milk Products Co., Ltd. | Plasmid containing dna which codes for the amino acid sequence of tcf-ii, transformed cell, and production of physiologically active substance by using the same |
US5661133B1 (en) * | 1991-11-12 | 1999-06-01 | Univ Michigan | Collateral blood vessel formation in cardiac muscle by injecting a dna sequence encoding an angiogenic protein |
US7323297B1 (en) * | 1992-04-03 | 2008-01-29 | The Regents Of The University Of California | Stabilized polynucleotide complexes and methods |
WO2001034208A1 (en) | 1999-11-05 | 2001-05-17 | The Regents Of The University Of California | Techniques and compositions for treating cardiovascular disease by in vivo gene delivery |
US20030148968A1 (en) * | 1995-02-28 | 2003-08-07 | Hammond H. Kirk | Techniques and compositions for treating cardiovascular disease by in vivo gene delivery |
EP0872249A4 (en) * | 1995-03-17 | 2001-10-24 | Hisamitsu Pharmaceutical Co | GENE TRANSFER PREPARATION |
CA2223921A1 (en) * | 1995-06-07 | 1996-12-19 | Francis C. Szoka, Jr. | Stabilization of polynucleotide complexes |
CA2230819C (en) * | 1995-08-29 | 2009-04-14 | Sumitomo Pharmaceuticals Co., Ltd. | Medicament comprising hgf gene |
US5830879A (en) * | 1995-10-02 | 1998-11-03 | St. Elizabeth's Medical Center Of Boston, Inc. | Treatment of vascular injury using vascular endothelial growth factor |
US6121246A (en) * | 1995-10-20 | 2000-09-19 | St. Elizabeth's Medical Center Of Boston, Inc. | Method for treating ischemic tissue |
JP2002515065A (ja) | 1997-05-06 | 2002-05-21 | ザ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ カリフォルニア | 脈管形成トランスジーンのインビボ送達により心不全および心室再構成を処置するための技術および組成物 |
WO1999045775A1 (en) | 1998-03-09 | 1999-09-16 | St. Elizabeth's Medical Center | Compositions and methods for modulating vascularization |
US20040228834A1 (en) * | 1998-03-09 | 2004-11-18 | Jeffrey Isner | Compositions and methods for modulating vascularization |
EP1555033A3 (en) * | 1998-03-13 | 2005-08-17 | Wyeth | Polynucleotide composition, method of preparation, and use thereof |
US7276359B1 (en) * | 1998-03-13 | 2007-10-02 | Wyeth | Polynucleotide composition, method of preparation, and use thereof |
PT1061955E (pt) * | 1998-03-13 | 2005-08-31 | Wyeth Corp | Composicao de polinucleotido, metodo de preparacao e sua utilizacao |
DE60040383D1 (de) * | 1999-10-29 | 2008-11-13 | Anges Mg Inc | Gentherapie für diabetische ischämie |
AU6633801A (en) * | 2000-06-27 | 2002-01-08 | Medgene Bioscience Inc | Medicinal compositions for angiogenic therapy |
AU2003293195A1 (en) * | 2002-12-23 | 2004-07-29 | Vical Incorporated | Method for freeze-drying nucleic acid/block copolymer/cationic surfactant complexes |
BRPI0413907A (pt) * | 2003-09-17 | 2006-10-24 | Centelion | método de preparação de plasmìdeo dna de grau farmacêutico |
US20050164208A1 (en) * | 2004-01-22 | 2005-07-28 | Paul Poulin | Storage of genetic information |
WO2007132873A1 (ja) * | 2006-05-17 | 2007-11-22 | Yoshiyuki Koyama | 核酸、オリゴ核酸、又はその誘導体導入用の凍結乾燥体 |
US20090202606A1 (en) * | 2008-01-25 | 2009-08-13 | Viromed Co., Ltd. | Treatment and Prevention of Cardiac Conditions Using Two or More Isoforms of Hepatocyte Growth Factor |
MX2010010993A (es) | 2008-04-09 | 2010-11-05 | Viromed Co Ltd | Formulaciones liofilizadas de adn para expresion mejorada de adn de plasmido. |
-
2009
- 2009-04-09 MX MX2010010993A patent/MX2010010993A/es active IP Right Grant
- 2009-04-09 EP EP09730532.0A patent/EP2281040B1/en active Active
- 2009-04-09 KR KR1020107025147A patent/KR101290322B1/ko active IP Right Grant
- 2009-04-09 ES ES09730532.0T patent/ES2556711T3/es active Active
- 2009-04-09 RU RU2010145261/10A patent/RU2470995C2/ru active
- 2009-04-09 WO PCT/KR2009/001831 patent/WO2009125986A2/en active Application Filing
- 2009-04-09 CN CN200980119962.6A patent/CN102046792B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2009-04-09 US US12/421,425 patent/US20090258932A1/en not_active Abandoned
- 2009-04-09 AU AU2009234598A patent/AU2009234598C1/en active Active
- 2009-04-09 CA CA2720611A patent/CA2720611C/en active Active
- 2009-04-09 BR BRPI0911511A patent/BRPI0911511B8/pt active IP Right Grant
- 2009-04-09 JP JP2011503909A patent/JP5579164B2/ja active Active
-
2011
- 2011-03-10 US US13/045,460 patent/US8389492B2/en active Active
- 2011-09-22 HK HK11110027.3A patent/HK1155776A1/xx not_active IP Right Cessation
Patent Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP0838221A1 (en) * | 1995-07-11 | 1998-04-29 | Snow Brand Milk Products Co., Ltd. | Lyophilized hgf preparations |
CN1358543A (zh) * | 2000-12-21 | 2002-07-17 | 中国人民解放军军事医学科学院放射医学研究所 | 一种重组质粒及其在疾病防治中的应用 |
RU2293574C2 (ru) * | 2001-02-23 | 2007-02-20 | Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг | Содержащие пэг конъюгаты hgf-nk4 |
WO2003078568A2 (en) * | 2002-03-20 | 2003-09-25 | Viromed Co., Ltd. | Hybrid hepatocyte growth factor gene having high expression efficiency of two heterotypes of hepatocyte growth factor |
US20030176347A1 (en) * | 2003-05-14 | 2003-09-18 | Toshikazu Nakamura | Remedies for amyotrophic lateral sclerosis |
Non-Patent Citations (3)
Title |
---|
JO J. ET AL., Liver targeting of plasmid DNA with a cationized pullulan for tumor suppression, J Nanosci Nanotechnol, 2006, v.6, no.9-10, pp.2853-2859. * |
JO J. ET AL., Liver targeting of plasmid DNA with a cationized pullulan for tumor suppression, J Nanosci Nanotechnol, 2006, v.6, no.9-10, pp.2853-2859. MORISHITA R. ET AL., Therapeutic angiogenesis using hepatocyte growth factor (HGF), Curr Gene Ther, 2004, v.4, no.2, pp.199-206. * |
MORISHITA R. ET AL., Therapeutic angiogenesis using hepatocyte growth factor (HGF), Curr Gene Ther, 2004, v.4, no.2, pp.199-206. * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
JP2011516545A (ja) | 2011-05-26 |
US20110166211A1 (en) | 2011-07-07 |
CA2720611C (en) | 2016-07-12 |
EP2281040A2 (en) | 2011-02-09 |
AU2009234598C1 (en) | 2012-08-23 |
KR20100129341A (ko) | 2010-12-08 |
US8389492B2 (en) | 2013-03-05 |
RU2010145261A (ru) | 2012-05-20 |
MX2010010993A (es) | 2010-11-05 |
BRPI0911511B1 (pt) | 2021-01-05 |
EP2281040A4 (en) | 2011-10-12 |
BRPI0911511B8 (pt) | 2021-05-25 |
ES2556711T3 (es) | 2016-01-19 |
CN102046792B (zh) | 2014-12-10 |
JP5579164B2 (ja) | 2014-08-27 |
AU2009234598A1 (en) | 2009-10-15 |
CA2720611A1 (en) | 2009-10-15 |
WO2009125986A2 (en) | 2009-10-15 |
US20090258932A1 (en) | 2009-10-15 |
KR101290322B1 (ko) | 2013-07-26 |
AU2009234598B2 (en) | 2011-07-14 |
HK1155776A1 (en) | 2012-05-25 |
CN102046792A (zh) | 2011-05-04 |
EP2281040B1 (en) | 2015-11-25 |
BRPI0911511A2 (pt) | 2016-05-17 |
WO2009125986A3 (en) | 2010-01-14 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
RU2470995C2 (ru) | Лиофилизированные днк-составы для увеличенной экспрессии плазмидной днк | |
USRE48404E1 (en) | Hybrid hepatocyte growth factor gene having high expression efficiency of two heterotypes of hepatocyte growth factor | |
DK1729810T3 (en) | PROCEDURE FOR REDUCING AGGREGATION OF IL-1RA | |
CN101175768A (zh) | 促红细胞生成素变体 | |
SK45597A3 (en) | Analogs of keratinocyte growth factor | |
JP2002526073A (ja) | 新規のヒト生長分化因子のコード配列、そのdna配列によりコードされるポリペプチド、およびこれらの製造方法。 | |
CN103952388B (zh) | 重组的弹性蛋白酶蛋白质及其制备方法和用途 | |
CN106279423B (zh) | Slit2D2-HSA融合蛋白及其在抗肿瘤中的应用 | |
NO302527B1 (no) | Fremgangsmåte ved fremstilling av polypeptid med antikoagulerende aktivitet | |
KR20190037240A (ko) | 가용성 섬유아세포 성장 인자 수용체 3(sfgfr3) 폴리펩티드 및 이의 용도 | |
WO2022188444A1 (zh) | 一种新型抗代谢紊乱的fgf类似物及其应用 | |
US20180094045A1 (en) | Fusion protein slit2d2-hsa and its use in treatment of sepsis | |
WO2020156556A1 (en) | Recombinant hemoglobins and methods of preparation and use thereof | |
US10385113B2 (en) | Engineered FGF compositions and methods of use thereof | |
TWI419901B (zh) | 利用腦衰蛋白反應媒介蛋白-1(crmp-1)及其片段治療癌症之組合物及方法 | |
US6893844B1 (en) | DNA encoding a new human hepatoma derived growth factor and producing method thereof | |
US9371523B2 (en) | Cell migration regulator | |
CN110577589B (zh) | 胰岛素样生长因子结合蛋白4突变体及其制药用途 | |
KR20190005239A (ko) | Tgf-베타 슈퍼패밀리의 ab6 패밀리 디자이너 리간드를 포함하는 간질환 치료용 조성물 및 그의 이용 |