JP7413629B2 - Igf-1異型体を発現させるdnaコンストラクトを用いた神経病症の治療 - Google Patents
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Description
本出願は、2018年7月17日に出願された米国仮出願番号62/699,662に優先権を主張し、これはその全体が参照によって本明細書に組み込まれる。
当該出願はEFS-Webを通じて提出された配列目録を含み、これによって、その全体が参照によって組み込まれる。2019年7月2日に生成された前記ASCIIコピー(copy)は、38917US_CRF_sequencelisting.txtと命名され、47,265バイトのサイズである。
特に断らない限り、本願において使われる全ての技術及び科学用語は、本発明の属する技術分野における当業者によって通常理解される意味を有する。本願において使われる通りに、次の用語は下記のそれらに与えられる意味を有する。
本願に言及された範囲は、言及された終点(endpoint)を包括する範囲内の全ての値に対する縮約型(shorthand)と理解される。例えば、1~50の範囲は、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49及び50からなる群から選ばれる任意の数字、数字の組合せ、又は下位範囲を含むものと理解される。
図1に例示するように、ヒトIGF-1遺伝子は、ほぼ90kbのゲノムDNAに亘っている6個のエクソン(エクソン1、2、3、4、5、及び6(6-1及び6-2))を含む。エクソン1及び2は、相互排他的なリーダーエクソン(mutually exclusive leader exons)であり、それぞれ様々に用いられる複数のプロモーター部位を有する。さらに、IGF-1遺伝子は、複数の転写体変異体を生成するために異なるようにスプライシングできる。それぞれの転写体変異体は、可変的な信号伝達ペプチドリーダー配列を有する異なるpre-pro-IGF-1タンパク質(“IGF-1異型体”)をエンコードする。しかし、全ての転写体異型体は、プロセシング後に同じ受容体を使用する同じ成熟した(mature)70個のアミノ酸であるIGF-1ペプチドを生成する。
一側面において、本発明は、少なくとも1個のヒトIGF-1異型体を発現可能なDNAコンストラクトを提供する。一部の具現例において、それぞれ異なるIGF-1異型体をエンコードする1個以上のDNAコンストラクトが用いられる。例えば、クラスI,Ec異型体(異型体#1)をエンコードする第1コンストラクト、及びクラスI,Ea異型体(異型体#4)をエンコードする第2コンストラクトが共に用いられる。一部の具現例において、2個以上の異型体(すなわち、“二重発現コンストラクト”)を発現させるDNAコンストラクトが用いられる。例えば、クラスI,Ec異型体及びクラスI,Ea異型体を両方ともエンコードする単一DNAコンストラクトが用いられてよい。
一部の具現例において、DNAコンストラクトは、IGF-1異型体のうち1個のコーディング配列を含む。例えば、DNAコンストラクトは、クラスI,Ea(配列番号15);クラスI,Eb(配列番号21);クラスI,Ec(配列番号17);又はクラスII,Ea(配列番号19)をエンコードする配列を含むことができる。
本発明のIGF-1異型体を発現させるDNAコンストラクトは、発現する配列と作動可能に連結された1個以上の調節配列(例えば、プロモーター又はエンハンサー)があるベクターを典型的に含む。調節配列は、IGF-1異型体の発現を調節する。
一部の具現例において、DNAコンストラクトは、1個以上のIGF-1異型体を発現できる非ウイルスベクターである。
他の具現例において、技術分野に公知された様々なウイルスベクターは、本発明の1個以上のIGF-1異型体を伝達し発現させるように用いられてよい。例えば、レトロウイルス(retroviruses)、レンチウイルス(lentiviruses)、アデノウイルス(adenoviruses)、又はアデノ付属ウイルス(adeno-associated viruses)を用いて開発されたベクターは、本発明の一部の具現例に用いられてよい。
比較的大きい外因性遺伝子を運搬できるレトロウイルスは、それらのゲノムを宿主ゲノムに統合し、広い宿主スペクトラムを有するという点から、ウイルス遺伝子伝達ベクターとして用いられてきた。
レンチウイルスはまた、本発明の一部の具現例において用いられてよい。レンチウイルスは、レトロウイルスの下位クラスである。しかし、レンチウイルスは、非分裂する細胞のゲノムに統合され得るが、レトロウイルスは、分裂する細胞にのみ感染され得る。
アデノウイルスは、それの中間サイズゲノム、操作の容易性、高い力価、広い標的細胞範囲、及び高い感染性の点から、遺伝子伝達システムに一般的に用いられてきた。ウイルスゲノムの両末端は、ウイルスDNA複製及びパッケージングをするために必要なcis要素である100~200bpのITR(逆末端反復)を含む。El部位(ElA及びElB)は、ウイルスゲノム及びいくつかの細胞遺伝子の転写調節を担当するタンパク質をエンコードする。E2部位(E2A及びE2B)の発現は、ウイルスDNA複製のためのタンパク質の合成を招く。
アデノ付属ウイルスは、非分裂細胞及び様々な類型の細胞を感染させることができるので、本発明の遺伝子伝達システムを構築するのに有用にする。アデノ付属ウイルスベクターの用途及び準備に対する詳細な記述は、米国特許番号第10,308,958号;第10,301,650号;第10,301,648号;第10,266,846号;第10,265,417号;第10,208,107号;第10,167,454号;第10,155,931号;第10,149,873号;第10,144,770号;第10,138,295号;第10,137,176号;第10,113,182号;第10,041,090号;第9,890,365号;第9,790,472号;第9,770,011号;第9,738,688号;第9,737,618号;第9,719,106号;第9,677,089号;第9,617,561号;第9,597,363号;第9,593,346号;第9,587,250号;第9,567,607号;第9,493,788号;第9,382,551号;第9,359,618号;第9,217,159号;第9,206,238号;第9,163,260号;第9,133,483号;第8,962,332から見出すことができ、その開示内容は、その全体が本願に参照によって含まれ、第5,139,941号及び第4,797,368号、その開示内容は、その全体が本願に参照によって組み込まれる。
その他ウイルスベクターは、本発明において遺伝子伝達システムとして用いられてよい。ワクシニアウイルス(Puhlmann M.et al.,Human Gene Therapy10:649-657(1999);Ridgeway、“哺乳類発現ベクター、”In:ベクター:分子クローニングベクター及びその用途に関する調査。Rodriguez及びDenhardt,eds.Stoneham:Butterworth,467-492(1988);Baichwal及びSugden、“動物DNAウイルスから得た遺伝子伝達のためのベクター:伝達された遺伝子の一時的又は安定的発現、”In:Kucherlapati R,ed.遺伝子伝達。New York:Plenum Press,117-148(1986)及びCoupar et al.,Gene,68:1-10(1988))、レンチウイルス(Wang G.et al.,J.Clin.Invest.104(11):RS5-62(1999))及び単純疱疹ウイルス(Chamber R.,et al.,Proc.Natl.1015Acad.Sci USA 92:1411-1415(1995))のようなウイルスから得たベクターは、本発明のポリヌクレオチドを細胞に伝達するための本伝達システムにおいて用いられてよい。
さらに他の側面において、IGF-1エンコーディングDNAコンストラクトを含む薬剤学的組成物が提供される。
静脈内、筋肉内、皮膚内、又は皮下投与のために、DNAコンストラクトは、発熱源がなく、適度なpH、等張性(isotonicity)及び安定性を有する非経口的に許容される水溶性溶液の剤形とすることができる。本技術分野における関連者は、例えば、塩化ナトリウム注射、リンゲル注射、乳酸化リンゲル注射のような等張性運搬体、必要によって、防腐剤、安定剤、緩衝剤、抗酸化剤及び/又はその他添加剤を用いて適切な溶液を製造することができる。
一部の具現例において、本発明のDNAコンストラクトは、凍結乾燥した組成物として剤形化される。特定の具現例において、DNAコンストラクトは、米国特許番号第8,389,492号に開始されているように凍結乾燥し、その全体が本願に参照によって組み込まれる。
さらに他の側面において、ヒトIGF-1異型体をエンコードするDNAコンストラクトを投与することによって神経病症を治療する方法が提示される。
方法は、治療的に効果的な量のヒトIGF-1異型体を発現させるDNAコンストラクトを対象(subject)に投与することを含む。対象(subject)は、神経病症のおる人又は動物でよい。
様々な伝達方法は、IGF-1の1個以上の異型体を発現させるDNAコンストラクトを投与するために用いられてよい。
一部の具現例において、DNAコンストラクトは、液体薬剤学的組成物の注射によって投与される。
プラスミドDNAの生体内細胞への形質転換効率は、一部の場合、注射後電気穿孔を行うことによって改善され得る。したがって、一部の具現例において、DNAコンストラクトは、注射後電気穿孔で投与される。特定の具現例において、電気穿孔は、TriGrid(登録商標)伝達システム(Ichor Medical Systems,Inc.、サンディエゴ、米国)を用いて投与される。
一部の具現例において、ソノポレーションが用いられ、本発明のDNAコンストラクトの形質転換効率を強化させる。ソノポレーションは、超音波を用いて一時的に細胞膜を透過化し、DNAの細胞吸収を許容する。DNAコンストラクトは、微細気泡内に統合されて全身循環で投与された後、超音波を外部適用できる。超音波は、ターゲット組織内で微細気泡の空洞現象(cavitation)を誘導し、コンストラクトの放出及び形質感染を招く。
一部の具現例において、マグネトフェクションが用いられ、本発明のDNAコンストラクトの形質感染効率を強化させる。コンストラクトは、磁性を持つナノ粒子に結合した後に投与される。高勾配(high gradient)外部磁石の適用は、複合物がターゲットに捕らえられて固定されるようにする。DNAコンストラクトは、架橋(cross linking)分子の酵素的切断、電荷相互作用又は基質の分解によって放出されてよい。
一部の具現例において、本発明のDNAコンストラクトは、リポソームによって伝達されてよい。リポソームは、リン脂質が過量の水溶性媒質に懸濁される時に自発的に形成される。リポソーム媒介DNA伝達は、Dos Santos Rodrigues et al.,Int.J.Pharm.566:717-730(2019);Rasoulianboroujeni et al.,Mater Sci Eng C Mater Biol Appl.75:191-197(2017);Xiong et al.,Pharmazie 66(3):158-164(2011);Nicolau and Sene,Biochim.Biophys.Acta,721:185-190(1982)及びNicolau et al.,Methods Enzymol.,149:157-176(1987)に記述されているように成功的に進行されてきた。リポソームを用いて動物細胞を形質感染させるための商業的に接近可能な製剤の例には、リポフェクタミン(Lipofectamine(Gibco BRL))が含まれる。本発明のDNAコンストラクトを捕獲するリポソームは、細胞内移入(endocytosis)、吸着(adsorption)及び融合(fusion)のようなメカニズムによって細胞と相互作用した後、配列を細胞に伝達する。
ウイルスベクターがIGF-1をエンコードするDNAコンストラクトを伝達するために用いられるとき、コンストラクトは、本技術分野に公知の様々なウイルス感染方法によって細胞内に伝達されてよい。ウイルスベクターを用いる宿主細胞の感染は、上述の引用された文献に記述されている。
DNAコンストラクトは、治療的に効果的な容量で投与されてよい。本願に記述の方法において、治療的に効果的な容量は、対象(subject)の神経病症を治療するのに効果的な容量である。
最適の投与範囲を確認するのに役立つように生体内及び/又は試験管内試験法が選択的に用いられてよい。剤形に用いられる正確な容量は、投与経路及び状態の深刻性によって異なってよく、専門家の判断及び各対象(subject)の状況に応じて決定されるべきである。効果的な容量は、試験管内又は動物モデル試験システムで得た容量反応曲線から外挿法(extrapolation)によって推定されてよい。
本願に記述の方法において、治療のために選択される患者は、神経病症を有する。患者は、末梢神経病症、頭蓋骨神経病症、自律神経病症又は局所神経病症を有し得る。神経病症は、疾病、負傷、感染又はビタミン欠乏状態によって発生することがある。例えば、神経病症は、糖尿病、ビタミン欠乏、自己免疫疾患、遺伝的又は遺伝される障害、アミロイド症、尿毒症、毒素又は毒、外傷又は負傷、腫瘍によって誘発されてもよく、又は特発性(idiopathic)であってもよい。一部の具現例において、患者は、糖尿病性末梢神経病症を有する。
個別のヒトIGF-1異型体をエンコードするDNAコンストラクトは、標準分子クローニング技術を用いて発現プラスミドpCKに構築された。
IGF-1クラスI Ec(IGF-1 #1)を発現させるDNAコンストラクト及びクラスI Ea(IGF-1 #4)を共に発現する他のDNAコンストラクトは、上述した行動実験において、機械的異質痛においてより大きくて統計的により重要な影響を及ぼす点で、我々はRNA転写体の選択的スプライシングを通じてIGF-1クラスI Ec(IGF-1 #1)及びクラスI Ea(IGF-1 #4)の両方を同時に発現するように設計された様々なプラスミドを構築した。特に、DNAコンストラクトは、エクソン1、3/4、5及び6及びIGF-1遺伝子のイントロン又はそれらの断片に対する配列を含むように生成された。他の変異体を含む様々なDNAコンストラクトが生成され、それらの能力に対するテストを行った結果、IGF-1クラスI Ec異型体及びクラスI Ea異型体の両方が発現した。
実施例1に記述されており、図5Aに図式化しているプロトコルを用いて、ネズミCCI神経病症モデルにおいて機械的異質痛を低減させるDNAコンストラクトの能力をテストした。
DNAコンストラクトの治療的な効果が、神経損傷モデルにおいてさらにテストされた。神経損傷モデルは、ソウル大学校(Seoul National University)動物管理及び使用委員会(Institutional Animal Care and Use committee)の承認された外科及び実験的手順にしたがって、成体雄C57BL/6マウス(24~26gの体重)で生成された。坐骨神経損傷を誘導するために、各ネズミの右坐骨神経は切開によって露出され、前記神経は微細止血鉗子(hemostatic forceps)で15秒間損傷された。その後、5-0検定シルク縫合糸を用いて切開を縫合した。プラスミドDNA200ug(pCK 200ug、又はpCK-IGF-1X10 200ug)の総量は、坐骨神経近傍の筋肉において神経損傷当日に筋肉内投与された。
本出願に援用された全ての刊行物、特許、特許出願及びその他文書は、それぞれの個別的な刊行物、特許、特許出願又はその他文書が全ての目的のために個別的に参照によって組み込まれると表示されたように、同一の程度に全ての目的のためにその全体が本願に参照によって組み込まれる。
様々な特定の具現例が説明され記述されてきたが、前記明細書は制限的ではない。本発明の思想及び範囲を逸脱することなく様々な変更が可能であることが理解されよう。様々な変形が本明細書を検討する上で当業者にとって明らかになるであろう。
本発明の態様は以下を含む。
[付記1]
次を含むIGF-1エンコーディングDNAコンストラクト:
ヒトIGF-1遺伝子のエクソン(exon)1、3及び4(配列番号1)と同じ配列又はそのデジェネレート(degenerate)を有する第1ポリヌクレオチド(polynucleotide);
ヒトIGF-1遺伝子のイントロン(intron)4(配列番号2)と同じ配列又はその切片(fragment)を有する第2ポリヌクレオチド;
ヒトIGF-1遺伝子のエクソン5及び6-1(配列番号3)と同じ配列又はそのデジェネレートを有する第3ポリヌクレオチド;
ヒトIGF-1遺伝子のイントロン5(配列番号4)と同じ配列又はその切片を有する第4ポリヌクレオチド;及び
ヒトIGF-1遺伝子のエクソン6-2(配列番号5)と同じ配列又はそのデジェネレートを有する第5ポリヌクレオチド;
前記第1ポリヌクレオチド、第2ポリヌクレオチド、第3ポリヌクレオチド、第4ポリヌクレオチド及び第5ポリヌクレオチドは、5’から3’の順に順次連結される。
[付記2]
前記第2ポリヌクレオチドは、配列番号6のポリヌクレオチドである、付記1に記載のIGF-1エンコーディングDNAコンストラクト。
[付記3]
前記第2ポリヌクレオチドは、配列番号7のポリヌクレオチドである、付記1に記載のIGF-1エンコーディングDNAコンストラクト。
[付記4]
前記第4ポリヌクレオチドは、配列番号8のポリヌクレオチドである、付記1に記載のIGF-1エンコーディングDNAコンストラクト。
[付記5]
前記IGF-1エンコーディングDNAコンストラクトは、プラスミドベクターをさらに含む、付記1~4のいずれかに記載のIGF-1エンコーディングDNAコンストラクト。
[付記6]
前記プラスミドベクターはpCKである、付記5に記載のIGF-1エンコーディングDNAコンストラクト。
[付記7]
前記プラスミドベクターは、pCK-IGF-1X6及びpCK-IGF-1X10からなる群から選ばれる、付記6に記載のIGF-1エンコーディングDNAコンストラクト。
[付記8]
前記プラスミドベクターは、pTxである、付記5に記載のIGF-1エンコーディングDNAコンストラクト。
[付記9]
前記プラスミドベクターは、pTx-IGF-1X6及びpTx-IGF-1X10からなる群から選ばれる、付記8に記載のIGF-1エンコーディングDNAコンストラクト。
[付記10]
付記1~9のいずれか一項の前記IGF-1エンコーディングDNAコンストラクトを含む薬剤学的組成物。
[付記11]
IGF-1エンコーディングDNAコンストラクトを含む薬剤学的組成物であって、IGF-1エンコーディングDNAコンストラクトは、配列番号14のポリペプチドを含むクラスI IGF-1Ea又は配列番号16のポリペプチドを含むクラスI IGF-1Ecをエンコードする、薬剤学的組成物。
[付記12]
前記IGF-1エンコーディングDNAコンストラクトは、配列番号14のポリペプチドを含むクラスI IGF-1Eaタンパク質及び配列番号16のポリペプチドを含むクラスI IGF-1Ecタンパク質の両方をエンコードする、付記11に記載の薬剤学的組成物。
[付記13]
前記IGF-1エンコーディングDNAコンストラクトは、配列番号18のポリペプチドを含むクラスII IGF-1Eaタンパク質及び配列番号20のポリペプチドを含むクラスI IGF-1Ebタンパク質を全て発現不可能なわけではない、付記11又は12に記載の薬剤学的組成物。
[付記14]
前記IGF-1エンコーディングDNAコンストラクトは、配列番号18のポリペプチドを含むクラスII IGF-1Eaタンパク質も配列番号20のポリペプチドを含むクラスI IGF-1Ebタンパク質も発現不可能である、付記11又は12に記載の薬剤学的組成物。
[付記15]
次を含む、付記11に記載の薬剤学的組成物:
配列番号14のポリペプチドを含むクラスI IGF-1Eaタンパク質をエンコードする第1DNAコンストラクト、及び
配列番号16のポリペプチドを含むクラスI IGF-1Ecタンパク質をエンコードする第2DNAコンストラクト。
[付記16]
前記IGF-1エンコーディングDNAコンストラクトは、pCK-IGF-1X6又はpCK-IGF-1X10である、付記12に記載の薬剤学的組成物。
[付記17]
前記IGF-1エンコーディングDNAコンストラクトは、pTx-IGF-1X6又はpTx-IGF-1X10である、付記12に記載の薬剤学的組成物。
[付記18]
次の段階を含む、神経病症を治療する方法:
神経病症を持つ対象(subject)に第1のIGF-1エンコーディングDNAコンストラクトの有効量を投与する段階であって、前記第1のIGF-1エンコーディングDNAコンストラクトは、少なくとも1個のヒトIGF-1異型体を発現可能である、方法。
[付記19]
前記第1のIGF-1エンコーディングDNAコンストラクトは、配列番号14のポリペプチドを含むクラスI IGF-1Eaタンパク質又は配列番号16のポリペプチドを含むクラスI IGF-1Ecタンパク質を発現可能である、付記18に記載の方法。
[付記20]
前記第1のIGF-1エンコーディングDNAコンストラクトは、配列番号18のポリペプチドを含むクラスII IGF-1Eaタンパク質及び配列番号20のポリペプチドを含むクラスI IGF-1Ebタンパク質の両方を全て発現不可能なわけではない、付記18又は19に記載の方法。
[付記21]
前記第1のIGF-1エンコーディングDNAコンストラクトは、配列番号15のポリヌクレオチドを含む、付記18~20のいずれかに記載の方法。
[付記22]
次の段階をさらに含む、付記21に記載の方法:
第2のIGF-1エンコーディングDNAコンストラクトを対象(subject)に投与する段階であって、
前記第2のIGF-1エンコーディングDNAコンストラクトは、配列番号17のポリヌクレオチドを含む、方法。
[付記23]
前記第1のIGF-1エンコーディングDNAコンストラクトは、配列番号17のポリヌクレオチドを含む、付記18~20のいずれかに記載の方法。
[付記24]
次の段階をさらに含む、付記23に記載の方法:
第2のIGF-1エンコーディングDNAコンストラクトを対象(subject)に投与する段階であって、
前記第2のIGF-1エンコーディングDNAコンストラクトは、配列番号15のポリヌクレオチドを含む、方法。
[付記25]
前記第1のIGF-1エンコーディングDNAコンストラクトを投与する段階及び第2のIGF-1エンコーディングDNAコンストラクトを投与する段階は、同時に行われる、付記22又は24に記載の方法。
[付記26]
前記第1のIGF-1エンコーディングDNAコンストラクトを投与する段階及び第2のIGF-1エンコーディングDNAコンストラクトを投与する段階は、順次に行われる、付記22又は24に記載の方法。
[付記27]
前記第1のIGF-1エンコーディングDNAコンストラクトは、1個を超えるヒトIGF-1異型体をエンコードする、付記18に記載の方法。
[付記28]
前記第1のIGF-1エンコーディングDNAコンストラクトは、配列番号14のポリペプチドを含むクラスI IGF-1Eaタンパク質及び配列番号16のポリペプチドを含むクラスI IGF-1Ecをエンコードする、付記27に記載の方法。
[付記29]
前記第1のIGF-1エンコーディングDNAコンストラクトが次を含む、付記27又は28に記載の方法:
ヒトIGF-1遺伝子のエクソン1、3及び4(配列番号1)と同じ配列又はそのデジェネレートを有する第1ポリヌクレオチド;
ヒトIGF-1遺伝子のイントロン4(配列番号2)と同じ配列又はその切片を有する第2ポリヌクレオチド;
ヒトIGF-1遺伝子のエクソン5及び6-1(配列番号3)と同じ配列又はそのデジェネレートを有する第3ポリヌクレオチド;
ヒトIGF-1遺伝子のイントロン5(配列番号4)と同じ配列又はその切片を有する第4ポリヌクレオチド;及び
ヒトIGF-1遺伝子のエクソン6-2(配列番号5)と同じ配列又はそのデジェネレートを有する第5ポリヌクレオチド;
前記第1ポリヌクレオチド、第2ポリヌクレオチド、第3ポリヌクレオチド、第4ポリヌクレオチド及び第5ポリヌクレオチドは、5’から3’の順に順次連結される。
[付記30]
前記第2ポリヌクレオチドは、配列番号6のポリヌクレオチドである、付記29に記載の方法。
[付記31]
前記第2ポリヌクレオチドは、配列番号7のポリヌクレオチドである、付記29に記載の方法。
[付記32]
前記第4ポリヌクレオチドは、配列番号8のポリヌクレオチドである、付記29に記載の方法。
[付記33]
前記第1のIGF-1エンコーディングDNAコンストラクトは、プラスミドベクターを含む、付記18~32のいずれかに記載の方法。
[付記34]
前記プラスミドベクターは、pCKである、付記33に記載の方法。
[付記35]
前記プラスミドベクターは、pTxである、付記33に記載の方法。
[付記36]
前記第1のIGF-1エンコーディングDNAコンストラクトは、配列番号10のポリヌクレオチドを含む、付記29~34のいずれかに記載の方法。
[付記37]
前記第1のIGF-1エンコーディングDNAコンストラクトは、配列番号9のポリヌクレオチドを含む、付記29~34のいずれかに記載の方法。
[付記38]
前記第1のIGF-1エンコーディングDNAコンストラクトは、配列番号27のポリヌクレオチドを含む、付記29~34のいずれかに記載の方法。
[付記39]
有効量は、対象(subject)において疼痛を減少させるのに十分な量である、付記18~37のいずれかに記載の方法。
[付記40]
対象(subject)は、神経病性疼痛を有する、付記18~39のいずれかに記載の方法。
[付記41]
対象(subject)は、糖尿病性神経病症を有する、付記18~40のいずれかに記載の方法。
[付記42]
第1のIGF-1エンコーディングDNAコンストラクト又は第2のIGF-1エンコーディングDNAコンストラクトを投与する段階は、筋肉内注射を含む、付記18~41のいずれかに記載の方法。
[付記43]
神経病症治療の医学的方法に用いるためのIGF-1エンコーディングDNAコンストラクトであって、
前記医学的方法は、神経病症を有する対象(subject)に対して有効量のIGF-1エンコーディングDNAコンストラクトを投与する段階を含み;前記IGF-1エンコーディングDNAコンストラクトは、少なくとも一つのヒトIGF-1異型体を発現可能である、IGF-1エンコーディングDNAコンストラクト。
[付記44]
前記IGF-1エンコーディングDNAコンストラクトは、配列番号14のポリペプチドを含むクラスI IGF-1Eaタンパク質又は配列番号16のポリペプチドを含むクラスI IGF-1Ecタンパク質を発現可能である、付記43に記載のIGF-1エンコーディングDNAコンストラクト。
[付記45]
前記IGF-1エンコーディングDNAコンストラクトは、配列番号18のポリペプチドを含むクラスII IGF-1Eaタンパク質及び配列番号20のポリペプチドを含むクラスI IGF-1Ebタンパク質の両方を全て発現不可能なわけではない、付記43又は44に記載のIGF-1エンコーディングDNAコンストラクト。
[付記46]
前記IGF-1エンコーディングDNAコンストラクトは、配列番号15のポリヌクレオチドを含む、付記43~45のいずれかに記載のIGF-1エンコーディングDNAコンストラクト。
[付記47]
前記医学的方法は、第2のIGF-1エンコーディングDNAコンストラクトを対象(subject)に投与する段階をさらに含み;前記第2のIGF-1エンコーディングDNAコンストラクトは、配列番号17のポリヌクレオチドを含む、付記46に記載のIGF-1エンコーディングDNAコンストラクト。
[付記48]
前記IGF-1エンコーディングDNAコンストラクトは、配列番号17のポリヌクレオチドを含む、付記43~45のいずれかに記載のIGF-1エンコーディングDNAコンストラクト。
[付記49]
前記医学的方法は、第2のIGF-1エンコーディングDNAコンストラクトを対象(subject)に投与する段階をさらに含み;前記第2のIGF-1エンコーディングDNAコンストラクトは、配列番号15のポリヌクレオチドを含む、付記48に記載のIGF-1エンコーディングDNAコンストラクト。
[付記50]
前記IGF-1エンコーディングDNAコンストラクトを投与する段階及び第2のIGF-1エンコーディングDNAコンストラクトを投与する段階は、同時に行われる、付記47又は49に記載のIGF-1エンコーディングDNAコンストラクト。
[付記51]
前記IGF-1エンコーディングDNAコンストラクトを投与する段階及び第2のIGF-1エンコーディングDNAコンストラクトを投与する段階は、順次に行われる、付記47又は49に記載のIGF-1エンコーディングDNAコンストラクト。
[付記52]
前記IGF-1エンコーディングDNAコンストラクトは、1個を超えるヒトIGF-1異型体をエンコードする、付記43に記載のIGF-1エンコーディングDNAコンストラクト。
[付記53]
前記IGF-1エンコーディングDNAコンストラクトは、配列番号14のポリペプチドを含むクラスI IGF-1Eaタンパク質及び配列番号16のポリペプチドを含むクラスI IGF-1Ecタンパク質をエンコードする、付記52に記載のIGF-1エンコーディングDNAコンストラクト。
[付記54]
次を含む、付記52又は53に記載のIGF-1エンコーディングDNAコンストラクト:
ヒトIGF-1遺伝子のエクソン1、3及び4(配列番号1)と同じ配列又はそのデジェネレートを有する第1ポリヌクレオチド;
ヒトIGF-1遺伝子のイントロン4(配列番号2)と同じ配列又はその切片を有する第2ポリヌクレオチド;
ヒトIGF-1遺伝子のエクソン5及び6-1(配列番号3)と同じ配列又はそのデジェネレートを有する第3ポリヌクレオチド;
ヒトIGF-1遺伝子のイントロン5(配列番号4)と同じ配列又はその切片を有する第4ポリヌクレオチド;及び
ヒトIGF-1遺伝子のエクソン6-2(配列番号5)と同じ配列又はそのデジェネレートを有する第5ポリヌクレオチド;
前記第1ポリヌクレオチド、第2ポリヌクレオチド、第3ポリヌクレオチド、第4ポリヌクレオチド及び第5ポリヌクレオチドは、5’から3’の順に順次連結される。
[付記55]
前記第2ポリヌクレオチドは、配列番号6のポリヌクレオチドである、付記54に記載のIGF-1エンコーディングDNAコンストラクト。
[付記56]
前記第2ポリヌクレオチドは、配列番号7のポリヌクレオチドである、付記54に記載のIGF-1エンコーディングDNAコンストラクト。
[付記57]
前記第4ポリヌクレオチドは、配列番号8のポリヌクレオチドである、付記54に記載のIGF-1エンコーディングDNAコンストラクト。
[付記58]
IGF-1エンコーディングDNAコンストラクトは、プラスミドベクターを含む、付記43~57のいずれかに記載のIGF-1エンコーディングDNAコンストラクト。
[付記59]
前記プラスミドベクターは、pCKである、付記58に記載のIGF-1エンコーディングDNAコンストラクト。
[付記60]
前記プラスミドベクターは、pTxである、付記58に記載のIGF-1エンコーディングDNAコンストラクト。
[付記61]
前記IGF-1エンコーディングDNAコンストラクトは、配列番号10のポリヌクレオチドを含む、付記43~60のいずれかに記載のIGF-1エンコーディングDNAコンストラクト。
[付記62]
前記IGF-1エンコーディングDNAコンストラクトは、配列番号9のポリヌクレオチドを含む、付記43~60のいずれかに記載のIGF-1エンコーディングDNAコンストラクト。
[付記63]
前記IGF-1エンコーディングDNAコンストラクトは、配列番号27のポリヌクレオチドを含む、付記43~60のいずれかに記載のIGF-1エンコーディングDNAコンストラクト。
[付記64]
有効量は、対象(subject)において疼痛を減少させるのに十分な量である、付記43~63のいずれかに記載のIGF-1エンコーディングDNAコンストラクト。
[付記65]
対象(subject)は、神経病性疼痛を有する、付記43~64のいずれかに記載のIGF-1エンコーディングDNAコンストラクト。
[付記66]
対象(subject)は、糖尿病性神経病症を有する、付記43~65のいずれかに記載のIGF-1エンコーディングDNAコンストラクト。
[付記67]
IGF-1エンコーディングDNAコンストラクトを投与する段階又は第2のIGF-1エンコーディングDNAコンストラクトは、筋肉内注射を含む、付記43~66に記載のIGF-1エンコーディングDNAコンストラクト。
Claims (8)
- ヒトIGF-1遺伝子のエクソン(exon)1、3及び4と同じ配列を有する配列番号1の第1ポリヌクレオチド(polynucleotide);
配列番号6又は配列番号7の第2ポリヌクレオチド;
ヒトIGF-1遺伝子のエクソン5及び6-1と同じ配列を有する配列番号3の第3ポリヌクレオチド;
配列番号8の第4ポリヌクレオチド;及び
ヒトIGF-1遺伝子のエクソン6-2と同じ配列を有する配列番号5の第5ポリヌクレオチド;
を含む、IGF-1エンコーディングDNAコンストラクトであって、
前記第1ポリヌクレオチド、第2ポリヌクレオチド、第3ポリヌクレオチド、第4ポリヌクレオチド及び第5ポリヌクレオチドは、5’から3’の順に順次連結され、
前記IGF-1エンコーディングDNAコンストラクトは、配列番号14のポリペプチドを含むクラスI IGF-1Eaタンパク質及び配列番号16のポリペプチドを含むクラスI IGF-1Ecタンパク質の両方、をコードする、
前記IGF-1エンコーディングDNAコンストラクト。 - 配列番号9又は配列番号10のポリヌクレオチドを含む、請求項1に記載のIGF-1エンコーディングDNAコンストラクト。
- 請求項1又は2に記載のIGF-1エンコーディングDNAコンストラクトを含む、ウイルスベクター。
- 請求項1又は2に記載のIGF-1エンコーディングDNAコンストラクトを含む、プラスミドベクター。
- 配列番号9のヌクレオチド配列からなるIGF-1X6又は配列番号10のヌクレオチド配列からなるIGF-1X10を含む、請求項4に記載のプラスミドベクター。
- 請求項1又は2に記載のIGF-1エンコーディングDNAコンストラクト、請求項3に記載のウイルスベクター、又は請求項4又は5に記載のプラスミドベクターを含む、神経病症を治療するための薬剤学的組成物。
- 前記神経病症は、糖尿病性神経病症である、請求項6に記載の薬剤学的組成物。
- 筋肉内注射用に製剤化されている、請求項6に記載の薬剤学的組成物。
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