JP2011516545A - プラスミドdnaの発現増強用凍結乾燥dna製剤 - Google Patents
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Abstract
Description
用語“DNA”又は“核酸”或いは“核酸断片”は、ポリヌクレオチド又は構造体(construct)内に存在する少なくとも一つの任意の核酸セグメント(segment)、例えば、DNA又はRNAの断片を示す。核酸又はその断片は線状(例えば、mRNA)又は円形(例えば、プラスミド)だけでなく、二本鎖または単鎖の形態で提供され得る。“分離された(isolated)”核酸又はポリヌクレオチドはこれらの元来の環境から除去された核酸分子、DNA又はRNAを意図する。例えば、ベクターに含まれている組換えポリヌクレオチドは本発明の目的のために分離されたものと見なされる。また、分離されたポリヌクレオチドは異種宿主細胞内において維持される組換えポリヌクレオチド、又は溶液中で(部分的に、又は相当に)精製されたポリヌクレオチドを含む。分離されたRNA分子は、本発明のポリヌクレオチドの生体内又は試験管内RNA転写物(transcript)を含む。本発明による分離されたポリヌクレオチド又は核酸は、合成的に製造されたこのような分子をさらに含む。
本発明のDNA製剤は、凍結乾燥する以前に炭水化物及び塩を含む特定の賦形剤とともに製剤化される。
本発明は、凍結乾燥DNA製剤を提供し、その際に前記DNA製剤は凍結乾燥前にプラスミドDNAを含み、前記プラスミドDNAはHGF遺伝子又はその変異体を含む。
上記において記載されているとおり、HGFは多様な生物学的活性を有し、このような多様な機能に基づいてHGF、HGFをコードする遺伝子、又はその変異体は、虚血性疾患或いは肝疾患を治療するための治療剤として開発され得る。本発明において、HGFのDNA製剤は凍結乾燥DNA製剤を再構成した後に投与される。
肝細胞成長因子(HGF)蛋白質の発現用として考案されたプラスミドpCK-HGF-X7(WO 03/078568)を本実験で使用した。
pCK-HGF-X7製剤はスクロース(0.25%、1.1%、5%、10%又は20%(w/v))、或いはマンニトール(1.2%、4.85%又は10%(w/v))とともに0.9%のNaClを含有する食塩水中に最終DNA濃度0.5 mg/mL又は1 mg/mLに製造された。下記の表1A及び1Bは、それぞれスクロース及びマンニトールの比率、及び試験に使用されたpCK-HGF-X7製剤に対する炭水化物/DNA(w/w)の比率を示したものである。
1. 物質及び方法
プラスミドDNAの遺伝子発現効率に対する凍結乾燥効果を分析するために、凍結乾燥プラスミドDNAを293T細胞に形質転換させ、HGF発現の水準を測定した。また、対照群としては非-凍結乾燥プラスミドDNAを形質転換させた。
HGF遺伝子発現の結果を図1に示した。以前に報告されたものとは対照的に、凍結乾燥はプラスミドDNAの試験管内遺伝子の発現効率性に影響を及ぼさなかった。多様な製剤中において、1.1%のスクロース及び0.9%のNaClとともに凍結乾燥したpCK-HGF-X7のHGF水準は、非-凍結乾燥pCK-HGF-X7の水準に比して相当高かった(p=0.001)(図1)。
1. 物質及び方法
各群当り13匹の5週齢のBALB/cマウス(オス,チャールスリバー(Charles River))を得て食物と水を自由に提供した。前記マウスは実験に使用される前7日間、休息を取るようにした。
1.1%のスクロース及び0.9%のNaClとともに凍結乾燥したpCK-HGF-X7(L-HGF-X7)を投与した動物において、平均246 ng/mLのHGF蛋白質が生産されたのに対し、非-凍結乾燥pCK-HGF-X7を投与した動物においては、76 ng/mLのHGFが発現した(図2)。このような結果は、1.1%のスクロース及び0.9%のNaClとともに凍結乾燥したpCK-HGF-X7が非-凍結乾燥pCK-HGF-X7に比してさらに効果的にHGF蛋白質を発現することが可能であることを示す(p<0.001)。
1. 物質及び方法
(1)動物
11匹のヨークシャブタ(Yorkshire pig、オス、28乃至30 kg、ソウル大学病院臨床研究センター)を得て一日に2回ずつ食物を提供し、水を自由に提供した。前記ブタは実験に適用される前7日間、休息を取るようにした。全般的な実験計画を図3に示した。
シラジン(2 mg/kg)、ケタミン(20 mg/kg)及びアトロピン(0.05 mg/kg)を各ブタに筋肉内注射をした。20分後に、22ゲージのメディカットシース(22-gauge Medicut sheath)を大腿部動脈(femoral aratery)の表面内に挿入して持続的に血圧検査を行った。チオペンタールナトリウム(10 mg/kg)を静脈内に注射し、口腔を通じて気管内挿管術(endotrachealintubation)を行った。エンフルラン(enflurane)を吸入させ、麻酔を維持させた。手術の間、陽圧換気及び30%〜40%の少量の酸素を維持させた。心電図、酸素状態及び動脈血圧を持続的に検査した。
冠状動脈の結紮後28日目に、再開胸術を施した。27ゲージのインシュリン注射針を用いて、総服用量1 mgの1.1%のスクロース及び0.9%のNaClとともに凍結乾燥したpCK-HGF-X7(L-HGF-X7、n=3)、又は0.9%のNaClを含有する非-凍結乾燥pCK-HGF-X7(NL-HGF-X7、n=4)を第2対角枝コースにしたがって線維梗塞領域及び極めて正常な心筋の間に置かれている前外側虚血性境界域(anterolateral ischemic border zone)に注射した。総5ヶ所の部位に注射された。それぞれの部位は0.2 mgのプラスミドDNAにより注射され、注射部位間の間隔は1.5 cmであった。注射前に、凍結乾燥プラスミドDNAを水を用いて最終濃度1 mg/mLに再構成した。対照群には、0.9%のNaClを含有する非-凍結乾燥pCK(n=4)の好ましい量を前外側虚血性境界域に注射した。注射の地点は金属リングを用いて縫合タグで表示しておいた。
心臓梗塞の手術的誘導後26日目に、プラスミド注射前に、99mTc- MIBIゲート単一光子放出電算撮影術(single photon emission computedtomography; SPECT)(Vertex EPIC, ADAC Labs, CA., USA)を行って基準を設定した。28日後(心臓梗塞の誘導後、54日目)にゲートSPECTを繰り返した。
割合の向上として示されたデータを基準と比較した。全てのデータはSPSS(バージョン13.0)を利用して分析した。心臓灌流及びセグメントの壁肥厚化に対する統計学的分析は、対応標本t-検定法(paired-samples Student t-test)を通じて行われた。
各処理群内において、プラスミドDNAの注入前後に伴うセグメント灌流の変化を比較した。LAD結紮後、26日目に測定されたセグメント灌流の平均基準値は、pCK、NL-HGF-X7及びL-HGF-X7処理群がそれぞれ39.0±14.6%、43.4±13.4%並びに36.9± 16.3%であった。54日目に行われた99mTc-MIBIゲートSPECTは、pCK及びNL-HGF-X7群のセグメント灌流の平均値がそれぞれ37.8±13.9%及び44.0± 14.5%と示され、これは26日目に測定された基準値と相当異なっていることが分かる(pCKのp=0.320及びNL-HGF-X7のp=0.721)。対照的に、L-HGF-X7実験群のセグメント灌流の平均値は41.2± 17.6%であって、基準値(p= 0.003)と比較して相当な増加を示した。基準値からセグメント灌流の増加率の程度を群同士で比較したところ、L-HGF-X7処理群におけるセグメント灌流の増加率はpCK処理群(p=0.003)と比較して14.74%高いのに対し、NL-HGF-X7処理群はpCK処理群(p=0.254)と大して差を示さなかった(図4)。
セグメント灌流及び壁肥厚化は、非-凍結乾燥pCK及びpCK-HGF-X7処理群と比較して凍結乾燥pCK-HGF-X7処理群において相当増加した。
Claims (44)
- プラスミドDNA、塩及び炭水化物を含み、前記プラスミドDNAがHGF遺伝子又はその変異体を含むDNA製剤。
- 前記炭水化物がスクロース、グルコース、ラクトース、トレハロース、アラビノース、ペントース、リボース、キシロース、ガラクトース、ヘキソース、イドース、マンノース、タロース、ヘプトース、プラクトース、グルコン酸、ソルビトール、マンニトール、メチルα-グルコフィラノシド、マルトース、ラクトン、ソルボース、グルカル酸、エリトロース、トレオース、アロース、アルトロース、グロース、エリトルロース、リブロース、キシルロース、プシコース、タガソース、グルクロン酸、ガラクツロン酸、マンノロン酸、クルコサミン、ガラクトサミン、ニューラミン酸、アラビナン、フルクタン、フカン、ガラクタン、ガラクトロナン、グルカン、マンナン、キシラン、レバン、フコイダン、カラギナン、カラクトカロロース、ペクチン、ペクチン酸、アミロース、プルーラン、グリコーゲン、アミロペクチン、セルロース、デキストラン、プストラン、キチン、アガロース、ケラチン、コンドロイチン、デルマタン、ヒアルロン酸、アルギン酸、キサンタンガム及び澱粉からなる群より選ばれる単糖類、オリゴ糖類又は多糖類である請求項2に記載のDNA製剤。
- 前記炭水化物が約0.05%乃至約30%、約0.1%乃至約15%、約0.2%乃至約10%、約0.5%乃至5%、約0.75%乃至3%、約0.8%乃至2%及び約0.8%乃至1.5%からなる群より選ばれる量で存在する請求項1又は請求項2に記載のDNA製剤。
- 前記炭水化物が約0.1%乃至約10%の量で存在する請求項1乃至請求項3のいずれかに記載のDNA製剤。
- 前記炭水化物が約1.1%の量で存在する請求項3又は請求項4に記載のDNA製剤。
- 前記炭水化物がスクロース及びマンニトールからなる群より選ばれる請求項1乃至請求項5のいずれかに記載のDNA製剤。
- 前記塩がNaCl及びKClからなる群より選ばれる請求項1乃至請求項6のいずれかに記載のDNA製剤。
- 前記塩が約0.01%乃至10%、約0.1%乃至5%、約0.5%乃至2%、約0.8%乃至1.5%、約0.8%乃至1.2%からなる群より選ばれる量で存在する請求項1乃至請求項7のいずれかに記載のDNA製剤。
- 前記DNA製剤の前記塩が約0.9%の量で存在する請求項8に記載のDNA製剤。
- 前記HGF遺伝子又はその変異体がflHGF、dHGF、NK1、NK2及びNK4からなる群より選ばれる請求項1乃至請求項9のいずれかに記載のDNA製剤。
- 前記プラスミドDNAがハイブリッド(hybrid)HGF遺伝子を含む請求項1乃至請求項9のいずれかに記載のDNA製剤。
- 前記ハイブリッドHGF遺伝子がHGF-X2、HGF-X3、HGF-X6、HGF-X7及びHGF-X8からなる群より選ばれる請求項11に記載のDNA製剤。
- 前記プラスミドDNAがpCK-HGF-X2、pCK-HGF-X3、pCK-HGF-X6、pCK-HGF-X7、pCK-HGF-X8、pCP-HGF-X2、pCP-HGF-X3、pCP-HGF-X6、pCP-HGF-X7及びpCP-HGF-X8からなる群より選ばれる請求項12に記載のDNA製剤。
- 前記DNAが約1ng/mL乃至約30mg/mLの濃度で存在する請求項1乃至請求項13のいずれかに記載のDNA製剤。
- 前記DNAが約1ng/mL、約5ng/mL、約10ng/mL、約50ng/mL、約100ng/mL、約500ng/mL、約1 μg/mL、約5μg/mL、約10μg/mL、約50μg/mL、約100μg/mL、約200μg/mL、約400μg/mL、約500μg/mL、約600μg/mL、約800μg/mL、約1mg/mL、約2mg/mL、約2.5mg/mL、約3mg/mL、約3.5 mg/mL、約4mg/mL、約4.5mg/mL、約5mg/mL、約5.5mg/mL、約6mg/mL、約7mg/mL、約8mg/mL、約9mg/mL、約10mg/mL、約20mg/mL又は約30mg/mLのプラスミドの濃度で存在する請求項14に記載のDNA製剤。
- 前記DNAが約0.1mg/mL乃至約2.5mg/mLの濃度で存在する請求項14に記載のDNA製剤。
- 前記DNA製剤が凍結乾燥したものである請求項1乃至請求項16のいずれかに記載のDNA製剤。
- 前記DNA製剤の凍結乾燥が、(a)前記DNA製剤が入っている容器(container)を凍結乾燥機に入れる段階、(b)前記DNA製剤を零下の温度で冷却させる段階、及び(c)前記DNA製剤を乾燥させる段階を含む請求項17に記載のDNA製剤。
- 前記凍結乾燥が、(a)約-50℃以上乃至約0℃未満の温度で約30 時間乃至約50時間、及び(b)約0℃以上乃至約30℃以下の温度で約20乃至約50時間を含む条件下で漸進的に行われ、この際(a)の最低温度は約-50℃乃至約-40℃であり、(b)の最高温度は約20℃乃至約30℃である請求項17又は請求項18に記載のDNA製剤。
- 前記DNA製剤が薬学的に許容可能な緩衝液内に再構成された請求項17乃至請求項19のいずれかに記載のDNA製剤。
- 前記薬学的に許容可能な緩衝液が水、PBS、TE、トリス緩衝液及び生理食塩水からなる群より選ばれる請求項20に記載のDNA製剤。
- 凍結乾燥DNA製剤から再構成された組成物を投与することを含む、対象内において虚血性疾患又は肝疾患を治療又は予防する方法であって、この際、前記凍結乾燥DNA製剤がプラスミドDNA、塩及び炭水化物を含み、前記プラスミドDNAがHGF遺伝子又はその変異体を含む方法。
- 前記炭水化物がスクロース、グルコース、ラクトース、トレハロース、アラビノース、ペントース、リボース、キシロース、ガラクトース、ヘキソース、イドース、マンノース、タロース、ヘプトース、プラクトース、グルコン酸、ソルビトール、マンニトール、メチルα-グルコフィラノシド、マルトース、ラクトン、ソルボース、グルカル酸、アラビノース、アロース、アルトロース、グロース、エリトルロース、リブロース、キシルロース、プシコース、タガソース、グルクロン酸、ガラクツロン酸、マンノロン酸、クルコサミン、ガラクトサミン、ニューラミン酸、アラビナン、フルクタン、フカン、ガラクタン、ガラクトロナン、グルカン、マンナン、キシラン、レバン、フコイダン、カラギナン、カラクトカロロース、ペクチン、ペクチン酸、アミロース、プルーラン、グリコーゲン、アミロペクチン、セルロース、デキストラン、プストラン、キチン、アガロース、ケラチン、コンドロイチン、デルマタン、ヒアルロン酸、アルギン酸、キサンタンガム及び澱粉からなる群より選ばれる単糖類、オリゴ糖類又は多糖類である請求項22に記載の方法。
- 前記炭水化物が約0.05%乃至約30%、約0.1%乃至約15%、約0.2%乃至約10%、約0.5%乃至5%、約0.75%乃至3%、約0.8%乃至2%及び約0.8%乃至1.5%からなる群より選ばれた量で存在する請求項22又は請求項23に記載の方法。
- 前記炭水化物が約0.1%乃至約10%の量で存在する請求項22乃至請求項24のいずれかに記載の方法。
- 前記炭水化物が約1.1%の量で存在する請求項25に記載の方法。
- 前記炭水化物がスクロース及びマンニトールからなる群より選ばれる請求項23に記載の方法。
- 前記塩がNaCl及びKClからなる群より選ばれる請求項22乃至請求項27のいずれかに記載の方法。
- 前記塩が約0.01%乃至10%、約0.1%乃至5%、約0.1%乃至4%、約0.5%乃至2%、約0.8%乃至1.5%及び約0.8%乃至1.2%からなる群より選ばれる量で存在する請求項22乃至請求項28のいずれかに記載の方法。
- 前記DNA製剤の前記塩が約0.9%の量で存在する請求項29に記載の方法。
- 前記HGF遺伝子又はその変異体がflHGF、dHGF、NK1及びNK2からなる群より選ばれる請求項22乃至請求項30のいずれかに記載の方法。
- 前記プラスミドDNAがハイブリッドHGF遺伝子を含む請求項22乃至請求項30のいずれかに記載の方法。
- 前記ハイブリッドHGF遺伝子がHGF-X2、HGF-X3、HGF-X6、HGF-X7及びHGF-X8からなる群より選ばれる請求項32に記載の方法。
- 前記プラスミドDNAがpCK-HGF-X2、pCK-HGF-X3、pCK-HGF-X6、pCK-HGF-X7、pCK-HGF-X8、pCP-HGF-X2、pCP-HGF-X3、pCP-HGF-X6、pCP-HGF-X7及びpCP-HGF-X8からなる群より選ばれる請求項33に記載の方法。
- 前記DNAが約1ng/mL乃至約30ng/mLの濃度で存在する請求項22乃至請求項34のいずれかに記載の方法。
- 前記DNAが約1ng/mL、約5ng/mL、約10ng/mL、約50ng/mL、約100ng/mL、約250ng/mL、約500ng/mL、約1 μg/mL、約5μg/mL、約10μg/mL、約50μg/mL、約100μg/mL、約200μg/mL、約400μg/mL、約500μg/mL、約600μg/mL、約800μg/mL、約1mg/mL、約2mg/mL、約2.5mg/mL、約3mg/mL、約3.5 mg/mL、約4mg/mL、約4.5mg/mL、約5mg/mL、約5.5mg/mL、約6mg/mL、約7mg/mL、約8mg/mL、約9mg/mL、約10mg/mL、約20mg/mL又は約30mg/mLのプラスミドの濃度で存在する請求項35に記載の方法。
- 前記DNAが約0.1mg/mL乃至約2.5mg/mLの濃度で存在する請求項35に記載の方法。
- 前記凍結乾燥DNA製剤が薬学的に許容可能な緩衝液内に再構成される請求項22乃至請求項37のいずれかに記載の方法。
- 前記薬学的に許容可能な緩衝液が水、PBS、TE、トリス緩衝液及び生理食塩水からなる群より選ばれる請求項38に記載の方法。
- 前記再構成された組成物が、直接注入により投与される請求項22乃至請求項39のいずれかに記載の方法。
- プラスミドDNA、塩及び炭水化物を含み、この際前記プラスミドDNAがHGF遺伝子又はその変異体を含むDNA製剤を製造する段階、及び前記DNA製剤を凍結乾燥して凍結乾燥DNA製剤を製造する段階を含む、凍結乾燥DNA製剤を製造する方法。
- 前記DNA製剤の凍結乾燥が、(a)前記DNA製剤が入っている容器を凍結乾燥機に入れる段階、(b)前記DNA製剤を零下の温度に冷却する段階、及び(c)前記DNA製剤を乾燥させる段階を含む請求項41に記載の方法。
- 前記DNA製剤が、(a)約-50℃以上乃至約0℃未満の温度で約30 時間乃至約50時間、及び(b)約0℃以上乃至約30℃以下の温度で約20時間乃至約50時間を含む条件下において漸進的に凍結乾燥され、この際(a)の最低温度は約-50℃乃至約-40℃であり、(b)の最高温度は約20℃乃至約30℃である請求項41又は請求項42に記載の方法。
- 請求項41乃至請求項43のいずれかによる凍結乾燥DNA製剤。
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