RU2460518C2 - Наночастицы, включающие циклодекстрин и биологически активную молекулу, и их применение - Google Patents
Наночастицы, включающие циклодекстрин и биологически активную молекулу, и их применение Download PDFInfo
- Publication number
- RU2460518C2 RU2460518C2 RU2009142806/15A RU2009142806A RU2460518C2 RU 2460518 C2 RU2460518 C2 RU 2460518C2 RU 2009142806/15 A RU2009142806/15 A RU 2009142806/15A RU 2009142806 A RU2009142806 A RU 2009142806A RU 2460518 C2 RU2460518 C2 RU 2460518C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- nanoparticles
- cyclodextrin
- biologically active
- pvm
- paclitaxel
- Prior art date
Links
- 239000002105 nanoparticle Substances 0.000 title claims abstract description 344
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 title claims abstract description 146
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical compound O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 84
- 229920002988 biodegradable polymer Polymers 0.000 claims abstract description 73
- 239000004621 biodegradable polymer Substances 0.000 claims abstract description 73
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 claims abstract description 33
- 102100033350 ATP-dependent translocase ABCB1 Human genes 0.000 claims abstract description 30
- 108010047230 Member 1 Subfamily B ATP Binding Cassette Transporter Proteins 0.000 claims abstract description 29
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims abstract description 26
- 239000000758 substrate Substances 0.000 claims abstract description 20
- FPYJFEHAWHCUMM-UHFFFAOYSA-N maleic anhydride Chemical compound O=C1OC(=O)C=C1 FPYJFEHAWHCUMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 17
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 claims abstract description 10
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 claims abstract description 10
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 claims description 135
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 claims description 135
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 claims description 134
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 113
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 33
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 31
- -1 daunorubin Chemical compound 0.000 claims description 24
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 18
- 239000001116 FEMA 4028 Substances 0.000 claims description 17
- 229960004853 betadex Drugs 0.000 claims description 17
- XJRBAMWJDBPFIM-UHFFFAOYSA-N methyl vinyl ether Chemical compound COC=C XJRBAMWJDBPFIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 16
- WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N beta-cyclodextrin Chemical compound OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N 0.000 claims description 15
- 238000011534 incubation Methods 0.000 claims description 15
- ODLHGICHYURWBS-LKONHMLTSA-N trappsol cyclo Chemical compound CC(O)COC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)COCC(O)C)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1COCC(C)O ODLHGICHYURWBS-LKONHMLTSA-N 0.000 claims description 15
- 235000011175 beta-cyclodextrine Nutrition 0.000 claims description 14
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 10
- OZBFLQITCMCIOY-FOUAGVGXSA-N OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CN)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO Chemical compound OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CN)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO OZBFLQITCMCIOY-FOUAGVGXSA-N 0.000 claims description 8
- QJJXYPPXXYFBGM-LFZNUXCKSA-N Tacrolimus Chemical compound C1C[C@@H](O)[C@H](OC)C[C@@H]1\C=C(/C)[C@@H]1[C@H](C)[C@@H](O)CC(=O)[C@H](CC=C)/C=C(C)/C[C@H](C)C[C@H](OC)[C@H]([C@H](C[C@H]2C)OC)O[C@@]2(O)C(=O)C(=O)N2CCCC[C@H]2C(=O)O1 QJJXYPPXXYFBGM-LFZNUXCKSA-N 0.000 claims description 7
- QJJXYPPXXYFBGM-SHYZHZOCSA-N tacrolimus Natural products CO[C@H]1C[C@H](CC[C@@H]1O)C=C(C)[C@H]2OC(=O)[C@H]3CCCCN3C(=O)C(=O)[C@@]4(O)O[C@@H]([C@H](C[C@H]4C)OC)[C@@H](C[C@H](C)CC(=C[C@@H](CC=C)C(=O)C[C@H](O)[C@H]2C)C)OC QJJXYPPXXYFBGM-SHYZHZOCSA-N 0.000 claims description 7
- IAKHMKGGTNLKSZ-INIZCTEOSA-N (S)-colchicine Chemical compound C1([C@@H](NC(C)=O)CC2)=CC(=O)C(OC)=CC=C1C1=C2C=C(OC)C(OC)=C1OC IAKHMKGGTNLKSZ-INIZCTEOSA-N 0.000 claims description 6
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 claims description 6
- ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N Erythromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N 0.000 claims description 6
- ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N N-debenzoyl-N-(tert-butoxycarbonyl)-10-deacetyltaxol Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C=4C=CC=CC=4)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N 0.000 claims description 6
- RJURFGZVJUQBHK-UHFFFAOYSA-N actinomycin D Natural products CC1OC(=O)C(C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)C2CCCN2C(=O)C(C(C)C)NC(=O)C1NC(=O)C1=C(N)C(=O)C(C)=C2OC(C(C)=CC=C3C(=O)NC4C(=O)NC(C(N5CCCC5C(=O)N(C)CC(=O)N(C)C(C(C)C)C(=O)OC4C)=O)C(C)C)=C3N=C21 RJURFGZVJUQBHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 238000004807 desolvation Methods 0.000 claims description 6
- 229960003668 docetaxel Drugs 0.000 claims description 6
- LOUPRKONTZGTKE-LHHVKLHASA-N quinidine Chemical compound C([C@H]([C@H](C1)C=C)C2)C[N@@]1[C@H]2[C@@H](O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 LOUPRKONTZGTKE-LHHVKLHASA-N 0.000 claims description 6
- ZAHRKKWIAAJSAO-UHFFFAOYSA-N rapamycin Natural products COCC(O)C(=C/C(C)C(=O)CC(OC(=O)C1CCCCN1C(=O)C(=O)C2(O)OC(CC(OC)C(=CC=CC=CC(C)CC(C)C(=O)C)C)CCC2C)C(C)CC3CCC(O)C(C3)OC)C ZAHRKKWIAAJSAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- QFJCIRLUMZQUOT-HPLJOQBZSA-N sirolimus Chemical compound C1C[C@@H](O)[C@H](OC)C[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CC[C@H]2C[C@H](OC)/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1 QFJCIRLUMZQUOT-HPLJOQBZSA-N 0.000 claims description 6
- 229960002930 sirolimus Drugs 0.000 claims description 6
- VHVPQPYKVGDNFY-DFMJLFEVSA-N 2-[(2r)-butan-2-yl]-4-[4-[4-[4-[[(2r,4s)-2-(2,4-dichlorophenyl)-2-(1,2,4-triazol-1-ylmethyl)-1,3-dioxolan-4-yl]methoxy]phenyl]piperazin-1-yl]phenyl]-1,2,4-triazol-3-one Chemical compound O=C1N([C@H](C)CC)N=CN1C1=CC=C(N2CCN(CC2)C=2C=CC(OC[C@@H]3O[C@](CN4N=CN=C4)(OC3)C=3C(=CC(Cl)=CC=3)Cl)=CC=2)C=C1 VHVPQPYKVGDNFY-DFMJLFEVSA-N 0.000 claims description 5
- 229960004130 itraconazole Drugs 0.000 claims description 5
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 5
- LTMHDMANZUZIPE-AMTYYWEZSA-N Digoxin Natural products O([C@H]1[C@H](C)O[C@H](O[C@@H]2C[C@@H]3[C@@](C)([C@@H]4[C@H]([C@]5(O)[C@](C)([C@H](O)C4)[C@H](C4=CC(=O)OC4)CC5)CC3)CC2)C[C@@H]1O)[C@H]1O[C@H](C)[C@@H](O[C@H]2O[C@@H](C)[C@H](O)[C@@H](O)C2)[C@@H](O)C1 LTMHDMANZUZIPE-AMTYYWEZSA-N 0.000 claims description 4
- 229960005156 digoxin Drugs 0.000 claims description 4
- LTMHDMANZUZIPE-PUGKRICDSA-N digoxin Chemical compound C1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](C)O[C@@H](O[C@@H]2[C@H](O[C@@H](O[C@@H]3C[C@@H]4[C@]([C@@H]5[C@H]([C@]6(CC[C@@H]([C@@]6(C)[C@H](O)C5)C=5COC(=O)C=5)O)CC4)(C)CC3)C[C@@H]2O)C)C[C@@H]1O LTMHDMANZUZIPE-PUGKRICDSA-N 0.000 claims description 4
- LTMHDMANZUZIPE-UHFFFAOYSA-N digoxine Natural products C1C(O)C(O)C(C)OC1OC1C(C)OC(OC2C(OC(OC3CC4C(C5C(C6(CCC(C6(C)C(O)C5)C=5COC(=O)C=5)O)CC4)(C)CC3)CC2O)C)CC1O LTMHDMANZUZIPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N morphine Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N 0.000 claims description 4
- 229960001967 tacrolimus Drugs 0.000 claims description 4
- VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 17β-estradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 0.000 claims description 3
- SGTNSNPWRIOYBX-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-{[2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethyl](methyl)amino}-2-(propan-2-yl)pentanenitrile Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1CCN(C)CCCC(C#N)(C(C)C)C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 SGTNSNPWRIOYBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- AOJJSUZBOXZQNB-VTZDEGQISA-N 4'-epidoxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-VTZDEGQISA-N 0.000 claims description 3
- STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 7-Cyan-hept-2t-en-4,6-diinsaeure Natural products C1=2C(O)=C3C(=O)C=4C(OC)=CC=CC=4C(=O)C3=C(O)C=2CC(O)(C(C)=O)CC1OC1CC(N)C(O)C(C)O1 STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- XUKUURHRXDUEBC-KAYWLYCHSA-N Atorvastatin Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 XUKUURHRXDUEBC-KAYWLYCHSA-N 0.000 claims description 3
- XUKUURHRXDUEBC-UHFFFAOYSA-N Atorvastatin Natural products C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 XUKUURHRXDUEBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N Cyclosporin A Chemical compound CC[C@@H]1NC(=O)[C@H]([C@H](O)[C@H](C)C\C=C\C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N 0.000 claims description 3
- 108010036949 Cyclosporine Proteins 0.000 claims description 3
- 108010092160 Dactinomycin Proteins 0.000 claims description 3
- WDJUZGPOPHTGOT-OAXVISGBSA-N Digitoxin Natural products O([C@H]1[C@@H](C)O[C@@H](O[C@@H]2C[C@@H]3[C@@](C)([C@@H]4[C@H]([C@]5(O)[C@@](C)([C@H](C6=CC(=O)OC6)CC5)CC4)CC3)CC2)C[C@H]1O)[C@H]1O[C@@H](C)[C@H](O[C@H]2O[C@@H](C)[C@@H](O)[C@@H](O)C2)[C@@H](O)C1 WDJUZGPOPHTGOT-OAXVISGBSA-N 0.000 claims description 3
- HTIJFSOGRVMCQR-UHFFFAOYSA-N Epirubicin Natural products COc1cccc2C(=O)c3c(O)c4CC(O)(CC(OC5CC(N)C(=O)C(C)O5)c4c(O)c3C(=O)c12)C(=O)CO HTIJFSOGRVMCQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000005517 L01XE01 - Imatinib Substances 0.000 claims description 3
- CXOFVDLJLONNDW-UHFFFAOYSA-N Phenytoin Chemical compound N1C(=O)NC(=O)C1(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 CXOFVDLJLONNDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- NCDNCNXCDXHOMX-UHFFFAOYSA-N Ritonavir Natural products C=1C=CC=CC=1CC(NC(=O)OCC=1SC=NC=1)C(O)CC(CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)N(C)CC1=CSC(C(C)C)=N1 NCDNCNXCDXHOMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N Terfenadine Chemical compound C1=CC(C(C)(C)C)=CC=C1C(O)CCCN1CCC(C(O)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CC1 GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N Vinblastine Natural products O=C(O[C@H]1[C@](O)(C(=O)OC)[C@@H]2N(C)c3c(cc(c(OC)c3)[C@]3(C(=O)OC)c4[nH]c5c(c4CCN4C[C@](O)(CC)C[C@H](C3)C4)cccc5)[C@@]32[C@H]2[C@@]1(CC)C=CCN2CC3)C JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N 0.000 claims description 3
- RJURFGZVJUQBHK-IIXSONLDSA-N actinomycin D Chemical compound C[C@H]1OC(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)[C@@H]2CCCN2C(=O)[C@@H](C(C)C)NC(=O)[C@H]1NC(=O)C1=C(N)C(=O)C(C)=C2OC(C(C)=CC=C3C(=O)N[C@@H]4C(=O)N[C@@H](C(N5CCC[C@H]5C(=O)N(C)CC(=O)N(C)[C@@H](C(C)C)C(=O)O[C@@H]4C)=O)C(C)C)=C3N=C21 RJURFGZVJUQBHK-IIXSONLDSA-N 0.000 claims description 3
- KRMDCWKBEZIMAB-UHFFFAOYSA-N amitriptyline Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2C(=CCCN(C)C)C2=CC=CC=C21 KRMDCWKBEZIMAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229960000836 amitriptyline Drugs 0.000 claims description 3
- YMARZQAQMVYCKC-OEMFJLHTSA-N amprenavir Chemical compound C([C@@H]([C@H](O)CN(CC(C)C)S(=O)(=O)C=1C=CC(N)=CC=1)NC(=O)O[C@@H]1COCC1)C1=CC=CC=C1 YMARZQAQMVYCKC-OEMFJLHTSA-N 0.000 claims description 3
- 229960001830 amprenavir Drugs 0.000 claims description 3
- 229960005370 atorvastatin Drugs 0.000 claims description 3
- VCVQSRCYSKKPBA-UHFFFAOYSA-N bunitrolol Chemical compound CC(C)(C)NCC(O)COC1=CC=CC=C1C#N VCVQSRCYSKKPBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229950008581 bunitrolol Drugs 0.000 claims description 3
- 229960001265 ciclosporin Drugs 0.000 claims description 3
- LOUPRKONTZGTKE-UHFFFAOYSA-N cinchonine Natural products C1C(C(C2)C=C)CCN2C1C(O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 LOUPRKONTZGTKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229960001338 colchicine Drugs 0.000 claims description 3
- 229960000640 dactinomycin Drugs 0.000 claims description 3
- STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N daunorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(C)=O)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N 0.000 claims description 3
- 229960000975 daunorubicin Drugs 0.000 claims description 3
- 229960000648 digitoxin Drugs 0.000 claims description 3
- WDJUZGPOPHTGOT-XUDUSOBPSA-N digitoxin Chemical compound C1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](C)O[C@@H](O[C@@H]2[C@H](O[C@@H](O[C@@H]3C[C@@H]4[C@]([C@@H]5[C@H]([C@]6(CC[C@@H]([C@@]6(C)CC5)C=5COC(=O)C=5)O)CC4)(C)CC3)C[C@@H]2O)C)C[C@@H]1O WDJUZGPOPHTGOT-XUDUSOBPSA-N 0.000 claims description 3
- HSUGRBWQSSZJOP-RTWAWAEBSA-N diltiazem Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1[C@H]1[C@@H](OC(C)=O)C(=O)N(CCN(C)C)C2=CC=CC=C2S1 HSUGRBWQSSZJOP-RTWAWAEBSA-N 0.000 claims description 3
- 229960004166 diltiazem Drugs 0.000 claims description 3
- FGXWKSZFVQUSTL-UHFFFAOYSA-N domperidone Chemical compound C12=CC=CC=C2NC(=O)N1CCCN(CC1)CCC1N1C2=CC=C(Cl)C=C2NC1=O FGXWKSZFVQUSTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229960001253 domperidone Drugs 0.000 claims description 3
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 claims description 3
- 229960001904 epirubicin Drugs 0.000 claims description 3
- 229960003276 erythromycin Drugs 0.000 claims description 3
- 229960005309 estradiol Drugs 0.000 claims description 3
- 229930182833 estradiol Natural products 0.000 claims description 3
- 229960005420 etoposide Drugs 0.000 claims description 3
- VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N etoposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@H](C)OC[C@H]4O3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N 0.000 claims description 3
- 229960003592 fexofenadine Drugs 0.000 claims description 3
- RWTNPBWLLIMQHL-UHFFFAOYSA-N fexofenadine Chemical compound C1=CC(C(C)(C(O)=O)C)=CC=C1C(O)CCCN1CCC(C(O)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CC1 RWTNPBWLLIMQHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- KTUFNOKKBVMGRW-UHFFFAOYSA-N imatinib Chemical compound C1CN(C)CCN1CC1=CC=C(C(=O)NC=2C=C(NC=3N=C(C=CN=3)C=3C=NC=CC=3)C(C)=CC=2)C=C1 KTUFNOKKBVMGRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229960002411 imatinib Drugs 0.000 claims description 3
- 229960001936 indinavir Drugs 0.000 claims description 3
- CBVCZFGXHXORBI-PXQQMZJSSA-N indinavir Chemical compound C([C@H](N(CC1)C[C@@H](O)C[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@H]2C3=CC=CC=C3C[C@H]2O)C(=O)NC(C)(C)C)N1CC1=CC=CN=C1 CBVCZFGXHXORBI-PXQQMZJSSA-N 0.000 claims description 3
- 229960002036 phenytoin Drugs 0.000 claims description 3
- 229960001404 quinidine Drugs 0.000 claims description 3
- JQXXHWHPUNPDRT-WLSIYKJHSA-N rifampicin Chemical compound O([C@](C1=O)(C)O/C=C/[C@@H]([C@H]([C@@H](OC(C)=O)[C@H](C)[C@H](O)[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)\C=C\C=C(C)/C(=O)NC=2C(O)=C3C([O-])=C4C)C)OC)C4=C1C3=C(O)C=2\C=N\N1CC[NH+](C)CC1 JQXXHWHPUNPDRT-WLSIYKJHSA-N 0.000 claims description 3
- 229960001225 rifampicin Drugs 0.000 claims description 3
- 229960000311 ritonavir Drugs 0.000 claims description 3
- NCDNCNXCDXHOMX-XGKFQTDJSA-N ritonavir Chemical compound N([C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](C[C@H](O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)OCC=1SC=NC=1)CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N(C)CC1=CSC(C(C)C)=N1 NCDNCNXCDXHOMX-XGKFQTDJSA-N 0.000 claims description 3
- 229960001852 saquinavir Drugs 0.000 claims description 3
- QWAXKHKRTORLEM-UGJKXSETSA-N saquinavir Chemical compound C([C@@H]([C@H](O)CN1C[C@H]2CCCC[C@H]2C[C@H]1C(=O)NC(C)(C)C)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)C=1N=C2C=CC=CC2=CC=1)C1=CC=CC=C1 QWAXKHKRTORLEM-UGJKXSETSA-N 0.000 claims description 3
- 229960003658 talinolol Drugs 0.000 claims description 3
- MXFWWQICDIZSOA-UHFFFAOYSA-N talinolol Chemical compound C1=CC(OCC(O)CNC(C)(C)C)=CC=C1NC(=O)NC1CCCCC1 MXFWWQICDIZSOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229960001278 teniposide Drugs 0.000 claims description 3
- NRUKOCRGYNPUPR-QBPJDGROSA-N teniposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@@H](OC[C@H]4O3)C=3SC=CC=3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 NRUKOCRGYNPUPR-QBPJDGROSA-N 0.000 claims description 3
- 229960000351 terfenadine Drugs 0.000 claims description 3
- 229960000303 topotecan Drugs 0.000 claims description 3
- UCFGDBYHRUNTLO-QHCPKHFHSA-N topotecan Chemical compound C1=C(O)C(CN(C)C)=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 UCFGDBYHRUNTLO-QHCPKHFHSA-N 0.000 claims description 3
- 229960001722 verapamil Drugs 0.000 claims description 3
- 229960003048 vinblastine Drugs 0.000 claims description 3
- JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N vincaleukoblastine Chemical compound C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N 0.000 claims description 3
- 229960004528 vincristine Drugs 0.000 claims description 3
- OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N vincristine Chemical compound C([N@]1C[C@@H](C[C@]2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C([C@]56[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]7(CC)C=CCN([C@H]67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)C[C@@](C1)(O)CC)CC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N 0.000 claims description 3
- OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N vincristine Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(OC(C)=O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- FELGMEQIXOGIFQ-CYBMUJFWSA-N (3r)-9-methyl-3-[(2-methylimidazol-1-yl)methyl]-2,3-dihydro-1h-carbazol-4-one Chemical compound CC1=NC=CN1C[C@@H]1C(=O)C(C=2C(=CC=CC=2)N2C)=C2CC1 FELGMEQIXOGIFQ-CYBMUJFWSA-N 0.000 claims description 2
- QAGYKUNXZHXKMR-UHFFFAOYSA-N CPD000469186 Natural products CC1=C(O)C=CC=C1C(=O)NC(C(O)CN1C(CC2CCCCC2C1)C(=O)NC(C)(C)C)CSC1=CC=CC=C1 QAGYKUNXZHXKMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- JOATXPAWOHTVSZ-UHFFFAOYSA-N Celiprolol Chemical compound CCN(CC)C(=O)NC1=CC=C(OCC(O)CNC(C)(C)C)C(C(C)=O)=C1 JOATXPAWOHTVSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 claims description 2
- 229960004195 carvedilol Drugs 0.000 claims description 2
- NPAKNKYSJIDKMW-UHFFFAOYSA-N carvedilol Chemical compound COC1=CC=CC=C1OCCNCC(O)COC1=CC=CC2=NC3=CC=C[CH]C3=C12 NPAKNKYSJIDKMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960002320 celiprolol Drugs 0.000 claims description 2
- 229930182912 cyclosporin Natural products 0.000 claims description 2
- 229960005181 morphine Drugs 0.000 claims description 2
- QAGYKUNXZHXKMR-HKWSIXNMSA-N nelfinavir Chemical compound CC1=C(O)C=CC=C1C(=O)N[C@H]([C@H](O)CN1[C@@H](C[C@@H]2CCCC[C@@H]2C1)C(=O)NC(C)(C)C)CSC1=CC=CC=C1 QAGYKUNXZHXKMR-HKWSIXNMSA-N 0.000 claims description 2
- 229960000884 nelfinavir Drugs 0.000 claims description 2
- 229960005343 ondansetron Drugs 0.000 claims description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims 1
- 229920002432 poly(vinyl methyl ether) polymer Polymers 0.000 abstract description 108
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 69
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 9
- QCZAWDGAVJMPTA-RNFRBKRXSA-N ClC1=CC=CC(=N1)C1=NC(=NC(=N1)N[C@@H](C(F)(F)F)C)N[C@@H](C(F)(F)F)C Chemical compound ClC1=CC=CC(=N1)C1=NC(=NC(=N1)N[C@@H](C(F)(F)F)C)N[C@@H](C(F)(F)F)C QCZAWDGAVJMPTA-RNFRBKRXSA-N 0.000 abstract 1
- 229940126701 oral medication Drugs 0.000 abstract 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 68
- 229940097362 cyclodextrins Drugs 0.000 description 41
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 26
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 26
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 26
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 24
- 230000035587 bioadhesion Effects 0.000 description 22
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 22
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 22
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 21
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 19
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 19
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 18
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 17
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 15
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 15
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 14
- 239000000227 bioadhesive Substances 0.000 description 13
- 239000000306 component Substances 0.000 description 13
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 13
- 210000004877 mucosa Anatomy 0.000 description 12
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 11
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 11
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 10
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 10
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 10
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 9
- 238000003760 magnetic stirring Methods 0.000 description 9
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 9
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 9
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 8
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 8
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 8
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 7
- 239000013566 allergen Substances 0.000 description 7
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 7
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 7
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 7
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 7
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 7
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 7
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 7
- 230000008569 process Effects 0.000 description 7
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 7
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 7
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229920001661 Chitosan Polymers 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 6
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 6
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 6
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 6
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 6
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 6
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 6
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 6
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 6
- 238000005199 ultracentrifugation Methods 0.000 description 6
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 5
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 5
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 5
- 230000001464 adherent effect Effects 0.000 description 5
- 150000008064 anhydrides Chemical group 0.000 description 5
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 5
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 5
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 5
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 5
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 5
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 5
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 5
- 238000000799 fluorescence microscopy Methods 0.000 description 5
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 5
- UPBDXRPQPOWRKR-UHFFFAOYSA-N furan-2,5-dione;methoxyethene Chemical compound COC=C.O=C1OC(=O)C=C1 UPBDXRPQPOWRKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 5
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 5
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 5
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 5
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 5
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 5
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 5
- 229920001606 poly(lactic acid-co-glycolic acid) Polymers 0.000 description 5
- 238000004321 preservation Methods 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 5
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 5
- 239000002676 xenobiotic agent Substances 0.000 description 5
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 4
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 4
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 4
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 4
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 description 4
- HFHDHCJBZVLPGP-RWMJIURBSA-N alpha-cyclodextrin Chemical compound OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO HFHDHCJBZVLPGP-RWMJIURBSA-N 0.000 description 4
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 4
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 4
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 4
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 4
- 238000011161 development Methods 0.000 description 4
- 210000001842 enterocyte Anatomy 0.000 description 4
- 238000000105 evaporative light scattering detection Methods 0.000 description 4
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 4
- GDSRMADSINPKSL-HSEONFRVSA-N gamma-cyclodextrin Chemical group OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO GDSRMADSINPKSL-HSEONFRVSA-N 0.000 description 4
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 4
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 4
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 4
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 4
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 4
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 4
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 4
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 4
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 4
- 238000004626 scanning electron microscopy Methods 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 4
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 4
- 108091032973 (ribonucleotides)n+m Proteins 0.000 description 3
- 241000238876 Acari Species 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 3
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 3
- 229940074608 allergen extract Drugs 0.000 description 3
- 230000002009 allergenic effect Effects 0.000 description 3
- 229960004784 allergens Drugs 0.000 description 3
- 230000000890 antigenic effect Effects 0.000 description 3
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 3
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 3
- 239000000496 cardiotonic agent Substances 0.000 description 3
- 230000008859 change Effects 0.000 description 3
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 3
- 239000003431 cross linking reagent Substances 0.000 description 3
- 229960003957 dexamethasone Drugs 0.000 description 3
- UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N dexamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N 0.000 description 3
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 description 3
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 3
- 238000005538 encapsulation Methods 0.000 description 3
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 3
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 3
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 3
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 229960003444 immunosuppressant agent Drugs 0.000 description 3
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 description 3
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 3
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 3
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 3
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 229920002521 macromolecule Polymers 0.000 description 3
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 3
- 229940127554 medical product Drugs 0.000 description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 229920001542 oligosaccharide Polymers 0.000 description 3
- 108091033319 polynucleotide Proteins 0.000 description 3
- 102000040430 polynucleotide Human genes 0.000 description 3
- 239000002157 polynucleotide Substances 0.000 description 3
- 229960005205 prednisolone Drugs 0.000 description 3
- OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N prednisolone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 3
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 3
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 3
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 3
- 238000012800 visualization Methods 0.000 description 3
- 230000002034 xenobiotic effect Effects 0.000 description 3
- MLBMCAGVSIMKNT-UHFFFAOYSA-N β-cds Chemical compound O1C(C(C2OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)C(COS(O)(=O)=O)OC2OC(C(C2OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)C(COS(O)(=O)=O)OC2OC(C(C2OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)C(COS(O)(=O)=O)OC2OC(C(C2OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)C(COS(O)(=O)=O)OC2OC(C(OS(O)(=O)=O)C2OS(O)(=O)=O)C(COS(=O)(=O)O)OC2OC(C(C2OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)C(COS(O)(=O)=O)OC2OC2C(OS(O)(=O)=O)C(OS(O)(=O)=O)C1OC2COS(O)(=O)=O MLBMCAGVSIMKNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FUFLCEKSBBHCMO-UHFFFAOYSA-N 11-dehydrocorticosterone Natural products O=C1CCC2(C)C3C(=O)CC(C)(C(CC4)C(=O)CO)C4C3CCC2=C1 FUFLCEKSBBHCMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001450 Alpha-Cyclodextrin Polymers 0.000 description 2
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 2
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 239000002083 C09CA01 - Losartan Substances 0.000 description 2
- KLWPJMFMVPTNCC-UHFFFAOYSA-N Camptothecin Natural products CCC1(O)C(=O)OCC2=C1C=C3C4Nc5ccccc5C=C4CN3C2=O KLWPJMFMVPTNCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010078791 Carrier Proteins Proteins 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MFYSYFVPBJMHGN-ZPOLXVRWSA-N Cortisone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3C(=O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 MFYSYFVPBJMHGN-ZPOLXVRWSA-N 0.000 description 2
- MFYSYFVPBJMHGN-UHFFFAOYSA-N Cortisone Natural products O=C1CCC2(C)C3C(=O)CC(C)(C(CC4)(O)C(=O)CO)C4C3CCC2=C1 MFYSYFVPBJMHGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010025880 Cyclomaltodextrin glucanotransferase Proteins 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IIUZTXTZRGLYTI-UHFFFAOYSA-N Dihydrogriseofulvin Natural products COC1CC(=O)CC(C)C11C(=O)C(C(OC)=CC(OC)=C2Cl)=C2O1 IIUZTXTZRGLYTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 2
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N Fluorouracil Chemical compound FC1=CNC(=O)NC1=O GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000233866 Fungi Species 0.000 description 2
- CEAZRRDELHUEMR-URQXQFDESA-N Gentamicin Chemical compound O1[C@H](C(C)NC)CC[C@@H](N)[C@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](NC)[C@@](C)(O)CO2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N CEAZRRDELHUEMR-URQXQFDESA-N 0.000 description 2
- 229930182566 Gentamicin Natural products 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical class OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UXWOXTQWVMFRSE-UHFFFAOYSA-N Griseoviridin Natural products O=C1OC(C)CC=C(C(NCC=CC=CC(O)CC(O)C2)=O)SCC1NC(=O)C1=COC2=N1 UXWOXTQWVMFRSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000238631 Hexapoda Species 0.000 description 2
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GSDSWSVVBLHKDQ-JTQLQIEISA-N Levofloxacin Chemical compound C([C@@H](N1C2=C(C(C(C(O)=O)=C1)=O)C=C1F)C)OC2=C1N1CCN(C)CC1 GSDSWSVVBLHKDQ-JTQLQIEISA-N 0.000 description 2
- 102100028389 Melanoma antigen recognized by T-cells 1 Human genes 0.000 description 2
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000029749 Microtubule Human genes 0.000 description 2
- 108091022875 Microtubule Proteins 0.000 description 2
- PCZOHLXUXFIOCF-UHFFFAOYSA-N Monacolin X Natural products C12C(OC(=O)C(C)CC)CC(C)C=C2C=CC(C)C1CCC1CC(O)CC(=O)O1 PCZOHLXUXFIOCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DDUHZTYCFQRHIY-UHFFFAOYSA-N Negwer: 6874 Natural products COC1=CC(=O)CC(C)C11C(=O)C(C(OC)=CC(OC)=C2Cl)=C2O1 DDUHZTYCFQRHIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010029155 Nephropathy toxic Diseases 0.000 description 2
- 108091034117 Oligonucleotide Proteins 0.000 description 2
- 239000008118 PEG 6000 Substances 0.000 description 2
- 229920002732 Polyanhydride Polymers 0.000 description 2
- 229920002584 Polyethylene Glycol 6000 Polymers 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 2
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- HXHWSAZORRCQMX-UHFFFAOYSA-N albendazole Chemical compound CCCSC1=CC=C2NC(NC(=O)OC)=NC2=C1 HXHWSAZORRCQMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002669 albendazole Drugs 0.000 description 2
- 230000003474 anti-emetic effect Effects 0.000 description 2
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 2
- 229940127219 anticoagulant drug Drugs 0.000 description 2
- 229940125683 antiemetic agent Drugs 0.000 description 2
- 239000002111 antiemetic agent Substances 0.000 description 2
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 2
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 2
- 239000003096 antiparasitic agent Substances 0.000 description 2
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000852 azido group Chemical group *N=[N+]=[N-] 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 2
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 2
- 238000011088 calibration curve Methods 0.000 description 2
- VSJKWCGYPAHWDS-FQEVSTJZSA-N camptothecin Chemical compound C1=CC=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 VSJKWCGYPAHWDS-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 2
- 229940127093 camptothecin Drugs 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 2
- 210000004534 cecum Anatomy 0.000 description 2
- 210000002421 cell wall Anatomy 0.000 description 2
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 2
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 2
- 235000013339 cereals Nutrition 0.000 description 2
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 238000013375 chromatographic separation Methods 0.000 description 2
- 238000004737 colorimetric analysis Methods 0.000 description 2
- 238000004883 computer application Methods 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 229960004544 cortisone Drugs 0.000 description 2
- 125000004966 cyanoalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000000824 cytostatic agent Substances 0.000 description 2
- 230000001085 cytostatic effect Effects 0.000 description 2
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- VSJKWCGYPAHWDS-UHFFFAOYSA-N dl-camptothecin Natural products C1=CC=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)C5(O)CC)C4=NC2=C1 VSJKWCGYPAHWDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003651 drinking water Substances 0.000 description 2
- 235000020188 drinking water Nutrition 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000010579 first pass effect Methods 0.000 description 2
- 229960002949 fluorouracil Drugs 0.000 description 2
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 2
- 230000006870 function Effects 0.000 description 2
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 2
- 229960002518 gentamicin Drugs 0.000 description 2
- 125000002791 glucosyl group Chemical group C1([C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O1)CO)* 0.000 description 2
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 2
- 229960002867 griseofulvin Drugs 0.000 description 2
- DDUHZTYCFQRHIY-RBHXEPJQSA-N griseofulvin Chemical compound COC1=CC(=O)C[C@@H](C)[C@@]11C(=O)C(C(OC)=CC(OC)=C2Cl)=C2O1 DDUHZTYCFQRHIY-RBHXEPJQSA-N 0.000 description 2
- 231100000086 high toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 210000003405 ileum Anatomy 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 2
- 229960003376 levofloxacin Drugs 0.000 description 2
- 229960004773 losartan Drugs 0.000 description 2
- KJJZZJSZUJXYEA-UHFFFAOYSA-N losartan Chemical compound CCCCC1=NC(Cl)=C(CO)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C=2[N]N=NN=2)C=C1 KJJZZJSZUJXYEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004844 lovastatin Drugs 0.000 description 2
- PCZOHLXUXFIOCF-BXMDZJJMSA-N lovastatin Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=CC2=C[C@H](C)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)[C@@H](C)CC)C[C@@H]1C[C@@H](O)CC(=O)O1 PCZOHLXUXFIOCF-BXMDZJJMSA-N 0.000 description 2
- QLJODMDSTUBWDW-UHFFFAOYSA-N lovastatin hydroxy acid Natural products C1=CC(C)C(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C2C(OC(=O)C(C)CC)CC(C)C=C21 QLJODMDSTUBWDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 210000004937 luminal membrane Anatomy 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 229960003439 mebendazole Drugs 0.000 description 2
- BAXLBXFAUKGCDY-UHFFFAOYSA-N mebendazole Chemical compound [CH]1C2=NC(NC(=O)OC)=NC2=CC=C1C(=O)C1=CC=CC=C1 BAXLBXFAUKGCDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 2
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 description 2
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 2
- 210000004688 microtubule Anatomy 0.000 description 2
- 239000002088 nanocapsule Substances 0.000 description 2
- 239000002077 nanosphere Substances 0.000 description 2
- 239000006199 nebulizer Substances 0.000 description 2
- 230000007694 nephrotoxicity Effects 0.000 description 2
- 231100000417 nephrotoxicity Toxicity 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 238000005457 optimization Methods 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 2
- 244000045947 parasite Species 0.000 description 2
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 2
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 2
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 2
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 2
- 229920000728 polyester Polymers 0.000 description 2
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 2
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 2
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 2
- 229940043267 rhodamine b Drugs 0.000 description 2
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 2
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 2
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 2
- 125000004964 sulfoalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 231100001274 therapeutic index Toxicity 0.000 description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 2
- 239000003053 toxin Substances 0.000 description 2
- 231100000765 toxin Toxicity 0.000 description 2
- 108700012359 toxins Proteins 0.000 description 2
- 229960005294 triamcinolone Drugs 0.000 description 2
- GFNANZIMVAIWHM-OBYCQNJPSA-N triamcinolone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@@]3(F)[C@@H](O)C[C@](C)([C@@]([C@H](O)C4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 GFNANZIMVAIWHM-OBYCQNJPSA-N 0.000 description 2
- XFNJVJPLKCPIBV-UHFFFAOYSA-N trimethylenediamine Chemical compound NCCCN XFNJVJPLKCPIBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002604 ultrasonography Methods 0.000 description 2
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 2
- 125000004209 (C1-C8) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 102000040650 (ribonucleotides)n+m Human genes 0.000 description 1
- JSPUCPNQXKTYRO-LWILDLIXSA-N 2-[[(1r,2s,4as,8as)-1,2,4a,5-tetramethyl-2,3,4,7,8,8a-hexahydronaphthalen-1-yl]methyl]benzene-1,4-diol Chemical compound C([C@@]1(C)[C@H]2[C@](C(=CCC2)C)(C)CC[C@@H]1C)C1=CC(O)=CC=C1O JSPUCPNQXKTYRO-LWILDLIXSA-N 0.000 description 1
- FSVJFNAIGNNGKK-UHFFFAOYSA-N 2-[cyclohexyl(oxo)methyl]-3,6,7,11b-tetrahydro-1H-pyrazino[2,1-a]isoquinolin-4-one Chemical compound C1C(C2=CC=CC=C2CC2)N2C(=O)CN1C(=O)C1CCCCC1 FSVJFNAIGNNGKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001731 2-cyanoethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C([H])([H])C#N 0.000 description 1
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 description 1
- 125000004080 3-carboxypropanoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C(O[H])=O 0.000 description 1
- VHRSUDSXCMQTMA-PJHHCJLFSA-N 6alpha-methylprednisolone Chemical compound C([C@@]12C)=CC(=O)C=C1[C@@H](C)C[C@@H]1[C@@H]2[C@@H](O)C[C@]2(C)[C@@](O)(C(=O)CO)CC[C@H]21 VHRSUDSXCMQTMA-PJHHCJLFSA-N 0.000 description 1
- 101150119038 ABCB1 gene Proteins 0.000 description 1
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 1
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 229940121840 Beta adrenoreceptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 241000508772 Brucella sp. Species 0.000 description 1
- 102100024217 CAMPATH-1 antigen Human genes 0.000 description 1
- 108010065524 CD52 Antigen Proteins 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000053642 Catalytic RNA Human genes 0.000 description 1
- 108090000994 Catalytic RNA Proteins 0.000 description 1
- 102100025064 Cellular tumor antigen p53 Human genes 0.000 description 1
- 229920002101 Chitin Polymers 0.000 description 1
- 241000238424 Crustacea Species 0.000 description 1
- 229930105110 Cyclosporin A Natural products 0.000 description 1
- 108010081668 Cytochrome P-450 CYP3A Proteins 0.000 description 1
- 102000004328 Cytochrome P-450 CYP3A Human genes 0.000 description 1
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 1
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 101150029707 ERBB2 gene Proteins 0.000 description 1
- 206010070840 Gastrointestinal tract irritation Diseases 0.000 description 1
- 102000016354 Glucuronosyltransferase Human genes 0.000 description 1
- 108010092364 Glucuronosyltransferase Proteins 0.000 description 1
- SXRSQZLOMIGNAQ-UHFFFAOYSA-N Glutaraldehyde Chemical class O=CCCCC=O SXRSQZLOMIGNAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000005720 Glutathione transferase Human genes 0.000 description 1
- 108010070675 Glutathione transferase Proteins 0.000 description 1
- 229920002306 Glycocalyx Polymers 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 101001017818 Homo sapiens ATP-dependent translocase ABCB1 Proteins 0.000 description 1
- 101000578784 Homo sapiens Melanoma antigen recognized by T-cells 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000767631 Human papillomavirus type 16 Protein E7 Proteins 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010060231 Insect Proteins Proteins 0.000 description 1
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 240000004296 Lolium perenne Species 0.000 description 1
- 108010010995 MART-1 Antigen Proteins 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 208000009018 Medullary thyroid cancer Diseases 0.000 description 1
- 244000062730 Melissa officinalis Species 0.000 description 1
- 235000010654 Melissa officinalis Nutrition 0.000 description 1
- 108010052285 Membrane Proteins Proteins 0.000 description 1
- HBNPJJILLOYFJU-VMPREFPWSA-N Mibefradil Chemical compound C1CC2=CC(F)=CC=C2[C@H](C(C)C)[C@@]1(OC(=O)COC)CCN(C)CCCC1=NC2=CC=CC=C2N1 HBNPJJILLOYFJU-VMPREFPWSA-N 0.000 description 1
- 206010029260 Neuroblastoma Diseases 0.000 description 1
- 240000007817 Olea europaea Species 0.000 description 1
- 102000015636 Oligopeptides Human genes 0.000 description 1
- 108010038807 Oligopeptides Proteins 0.000 description 1
- 206010058667 Oral toxicity Diseases 0.000 description 1
- 101710116435 Outer membrane protein Proteins 0.000 description 1
- 108010058846 Ovalbumin Proteins 0.000 description 1
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 241001307210 Pene Species 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000954 Polyglycolide Polymers 0.000 description 1
- 229920001273 Polyhydroxy acid Polymers 0.000 description 1
- GOOHAUXETOMSMM-UHFFFAOYSA-N Propylene oxide Chemical compound CC1CO1 GOOHAUXETOMSMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091028664 Ribonucleotide Proteins 0.000 description 1
- 241000607149 Salmonella sp. Species 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000024932 T cell mediated immunity Effects 0.000 description 1
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 241000202349 Taxus brevifolia Species 0.000 description 1
- 102000004243 Tubulin Human genes 0.000 description 1
- 108090000704 Tubulin Proteins 0.000 description 1
- 210000000683 abdominal cavity Anatomy 0.000 description 1
- 229940028652 abraxane Drugs 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 1
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 125000004448 alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005103 alkyl silyl group Chemical group 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 1
- 229940043377 alpha-cyclodextrin Drugs 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 229940045799 anthracyclines and related substance Drugs 0.000 description 1
- 230000001088 anti-asthma Effects 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 230000000843 anti-fungal effect Effects 0.000 description 1
- 229940124599 anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 1
- 230000002402 anti-lipaemic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 1
- 239000000043 antiallergic agent Substances 0.000 description 1
- 239000000924 antiasthmatic agent Substances 0.000 description 1
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 description 1
- 239000003524 antilipemic agent Substances 0.000 description 1
- 229940125687 antiparasitic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- 238000000149 argon plasma sintering Methods 0.000 description 1
- 125000005129 aryl carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- TXJPJZWNYUQWCP-UHFFFAOYSA-N avarol Natural products CC1CCC2(C)C(=CCCC2(C)C1(C)Cc3cc(O)ccc3O)C TXJPJZWNYUQWCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YEJAJYAHJQIWNU-UHFFFAOYSA-N azelastine hydrochloride Chemical compound Cl.C1CN(C)CCCC1N1C(=O)C2=CC=CC=C2C(CC=2C=CC(Cl)=CC=2)=N1 YEJAJYAHJQIWNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 239000002876 beta blocker Substances 0.000 description 1
- 210000000941 bile Anatomy 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000000975 bioactive effect Effects 0.000 description 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- BBBFJLBPOGFECG-VJVYQDLKSA-N calcitonin Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(N)=O)C(C)C)C(=O)[C@@H]1CSSC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1 BBBFJLBPOGFECG-VJVYQDLKSA-N 0.000 description 1
- 229960003773 calcitonin (salmon synthetic) Drugs 0.000 description 1
- 210000000234 capsid Anatomy 0.000 description 1
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004181 carboxyalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000030833 cell death Effects 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 238000007385 chemical modification Methods 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 229940044683 chemotherapy drug Drugs 0.000 description 1
- VNFPBHJOKIVQEB-UHFFFAOYSA-N clotrimazole Chemical compound ClC1=CC=CC=C1C(N1C=NC=C1)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 VNFPBHJOKIVQEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004022 clotrimazole Drugs 0.000 description 1
- 239000000084 colloidal system Substances 0.000 description 1
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 1
- 230000009918 complex formation Effects 0.000 description 1
- 230000000536 complexating effect Effects 0.000 description 1
- 238000012790 confirmation Methods 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 238000004132 cross linking Methods 0.000 description 1
- 239000002577 cryoprotective agent Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 230000001120 cytoprotective effect Effects 0.000 description 1
- 230000001086 cytosolic effect Effects 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 230000006196 deacetylation Effects 0.000 description 1
- 238000003381 deacetylation reaction Methods 0.000 description 1
- JWPGJSVJDAJRLW-UHFFFAOYSA-N debrisoquin Chemical compound C1=CC=C2CN(C(=N)N)CCC2=C1 JWPGJSVJDAJRLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004096 debrisoquine Drugs 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 239000007857 degradation product Substances 0.000 description 1
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 1
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003479 dental cement Substances 0.000 description 1
- 239000005547 deoxyribonucleotide Substances 0.000 description 1
- 125000002637 deoxyribonucleotide group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007933 dermal patch Substances 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- 238000000502 dialysis Methods 0.000 description 1
- DOBMPNYZJYQDGZ-UHFFFAOYSA-N dicoumarol Chemical compound C1=CC=CC2=C1OC(=O)C(CC=1C(OC3=CC=CC=C3C=1O)=O)=C2O DOBMPNYZJYQDGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001912 dicoumarol Drugs 0.000 description 1
- HIZKPJUTKKJDGA-UHFFFAOYSA-N dicumarol Natural products O=C1OC2=CC=CC=C2C(=O)C1CC1C(=O)C2=CC=CC=C2OC1=O HIZKPJUTKKJDGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N diethylene glycol Chemical compound OCCOCCO MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- 239000000428 dust Substances 0.000 description 1
- 238000002296 dynamic light scattering Methods 0.000 description 1
- 239000002158 endotoxin Substances 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 description 1
- 238000009505 enteric coating Methods 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 231100000776 exotoxin Toxicity 0.000 description 1
- 239000002095 exotoxin Substances 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 210000003495 flagella Anatomy 0.000 description 1
- 238000001506 fluorescence spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 150000005699 fluoropyrimidines Chemical class 0.000 description 1
- MKXKFYHWDHIYRV-UHFFFAOYSA-N flutamide Chemical compound CC(C)C(=O)NC1=CC=C([N+]([O-])=O)C(C(F)(F)F)=C1 MKXKFYHWDHIYRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002074 flutamide Drugs 0.000 description 1
- 239000013568 food allergen Substances 0.000 description 1
- 235000012041 food component Nutrition 0.000 description 1
- 239000005428 food component Substances 0.000 description 1
- ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N furosemide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC(C(O)=O)=C1NCC1=CC=CO1 ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003883 furosemide Drugs 0.000 description 1
- 229940080345 gamma-cyclodextrin Drugs 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 1
- 230000008570 general process Effects 0.000 description 1
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 1
- 208000005017 glioblastoma Diseases 0.000 description 1
- 210000004517 glycocalyx Anatomy 0.000 description 1
- PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N gold Chemical compound [Au] PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000010931 gold Substances 0.000 description 1
- 229910052737 gold Inorganic materials 0.000 description 1
- 244000144993 groups of animals Species 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 210000003494 hepatocyte Anatomy 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 1
- 239000000938 histamine H1 antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000028996 humoral immune response Effects 0.000 description 1
- 230000036571 hydration Effects 0.000 description 1
- 238000006703 hydration reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 125000001165 hydrophobic group Chemical group 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical group [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000002519 immonomodulatory effect Effects 0.000 description 1
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 1
- 230000002163 immunogen Effects 0.000 description 1
- 230000001024 immunotherapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- 210000001630 jejunum Anatomy 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 1
- 239000000865 liniment Substances 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 229920006008 lipopolysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 1
- 238000000622 liquid--liquid extraction Methods 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 239000003580 lung surfactant Substances 0.000 description 1
- 238000012792 lyophilization process Methods 0.000 description 1
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 125000000311 mannosyl group Chemical group C1([C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O1)CO)* 0.000 description 1
- 230000000873 masking effect Effects 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 208000023356 medullary thyroid gland carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000003340 mental effect Effects 0.000 description 1
- 230000001394 metastastic effect Effects 0.000 description 1
- 206010061289 metastatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000011987 methylation Effects 0.000 description 1
- 238000007069 methylation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 1
- 229960004584 methylprednisolone Drugs 0.000 description 1
- 229960004438 mibefradil Drugs 0.000 description 1
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 description 1
- 239000011859 microparticle Substances 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 239000002052 molecular layer Substances 0.000 description 1
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 1
- 210000003097 mucus Anatomy 0.000 description 1
- 230000036457 multidrug resistance Effects 0.000 description 1
- 229920005615 natural polymer Polymers 0.000 description 1
- 230000001067 neuroprotector Effects 0.000 description 1
- HYIMSNHJOBLJNT-UHFFFAOYSA-N nifedipine Chemical compound COC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC)C1C1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O HYIMSNHJOBLJNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001597 nifedipine Drugs 0.000 description 1
- 208000002154 non-small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002777 nucleoside Substances 0.000 description 1
- 150000003833 nucleoside derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 150000002482 oligosaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 238000011275 oncology therapy Methods 0.000 description 1
- 229940100688 oral solution Drugs 0.000 description 1
- 231100000418 oral toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 210000003463 organelle Anatomy 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000008055 phosphate buffer solution Substances 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- 238000013379 physicochemical characterization Methods 0.000 description 1
- 239000013612 plasmid Substances 0.000 description 1
- 239000013573 pollen allergen Substances 0.000 description 1
- 229920000747 poly(lactic acid) Polymers 0.000 description 1
- 239000004633 polyglycolic acid Substances 0.000 description 1
- 239000004626 polylactic acid Substances 0.000 description 1
- 238000006116 polymerization reaction Methods 0.000 description 1
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 229960002957 praziquantel Drugs 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 229960004618 prednisone Drugs 0.000 description 1
- XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N prednisone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3C(=O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000001243 protein synthesis Methods 0.000 description 1
- 210000000512 proximal kidney tubule Anatomy 0.000 description 1
- 230000004088 pulmonary circulation Effects 0.000 description 1
- 238000004445 quantitative analysis Methods 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 230000014493 regulation of gene expression Effects 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- PYWVYCXTNDRMGF-UHFFFAOYSA-N rhodamine B Chemical compound [Cl-].C=12C=CC(=[N+](CC)CC)C=C2OC2=CC(N(CC)CC)=CC=C2C=1C1=CC=CC=C1C(O)=O PYWVYCXTNDRMGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002336 ribonucleotide Substances 0.000 description 1
- 125000002652 ribonucleotide group Chemical group 0.000 description 1
- 210000003705 ribosome Anatomy 0.000 description 1
- 108091092562 ribozyme Proteins 0.000 description 1
- 210000003296 saliva Anatomy 0.000 description 1
- 108010068072 salmon calcitonin Proteins 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 238000009751 slip forming Methods 0.000 description 1
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 238000000638 solvent extraction Methods 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 125000000020 sulfo group Chemical group O=S(=O)([*])O[H] 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 239000003356 suture material Substances 0.000 description 1
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 1
- 229920001059 synthetic polymer Polymers 0.000 description 1
- 231100000057 systemic toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 1
- 125000002456 taxol group Chemical group 0.000 description 1
- ILMRJRBKQSSXGY-UHFFFAOYSA-N tert-butyl(dimethyl)silicon Chemical group C[Si](C)C(C)(C)C ILMRJRBKQSSXGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 231100000167 toxic agent Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000583 toxicological profile Toxicity 0.000 description 1
- 231100000041 toxicology testing Toxicity 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 238000005918 transglycosylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001052 transient effect Effects 0.000 description 1
- 230000014616 translation Effects 0.000 description 1
- DSDAICPXUXPBCC-MWDJDSKUSA-N trimethyl-β-cyclodextrin Chemical compound COC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1OC)OC)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](COC)[C@H]([C@@H]([C@H]3OC)OC)O[C@H]3O[C@H](COC)[C@H]([C@@H]([C@H]3OC)OC)O[C@H]3O[C@H](COC)[C@H]([C@@H]([C@H]3OC)OC)O[C@H]3O[C@H](COC)[C@H]([C@@H]([C@H]3OC)OC)O3)[C@H](OC)[C@H]2OC)COC)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@@H]3O[C@@H]1COC DSDAICPXUXPBCC-MWDJDSKUSA-N 0.000 description 1
- 239000000439 tumor marker Substances 0.000 description 1
- 208000029729 tumor suppressor gene on chromosome 11 Diseases 0.000 description 1
- 238000000825 ultraviolet detection Methods 0.000 description 1
- 238000002255 vaccination Methods 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 1
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 description 1
- 238000003260 vortexing Methods 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
- 230000036642 wellbeing Effects 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/51—Nanocapsules; Nanoparticles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/337—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having four-membered rings, e.g. taxol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/69—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit
- A61K47/6949—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit inclusion complexes, e.g. clathrates, cavitates or fullerenes
- A61K47/6951—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit inclusion complexes, e.g. clathrates, cavitates or fullerenes using cyclodextrin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
- A61K9/0065—Forms with gastric retention, e.g. floating on gastric juice, adhering to gastric mucosa, expanding to prevent passage through the pylorus
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/51—Nanocapsules; Nanoparticles
- A61K9/5107—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/513—Organic macromolecular compounds; Dendrimers
- A61K9/5138—Organic macromolecular compounds; Dendrimers obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/51—Nanocapsules; Nanoparticles
- A61K9/5107—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/513—Organic macromolecular compounds; Dendrimers
- A61K9/5161—Polysaccharides, e.g. alginate, chitosan, cellulose derivatives; Cyclodextrin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B82—NANOTECHNOLOGY
- B82Y—SPECIFIC USES OR APPLICATIONS OF NANOSTRUCTURES; MEASUREMENT OR ANALYSIS OF NANOSTRUCTURES; MANUFACTURE OR TREATMENT OF NANOSTRUCTURES
- B82Y5/00—Nanobiotechnology or nanomedicine, e.g. protein engineering or drug delivery
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
- A61K9/145—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
- A61K9/146—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic macromolecular compounds
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Nanotechnology (AREA)
- Optics & Photonics (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
- Physiology (AREA)
- Medical Informatics (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и представляет собой наночастицы, включающие биоразлагаемый полимер, циклодекстрин или его производное и биологически активную молекулу, где указанным биоразлагаемым полимером является сополимер метилвинилового эфира и малеинового ангидрида (PVM/MA); и указанной биологически активной молекулой является вещество, представляющее собой субстрат фермента Р-гликопротеина. Изобретение обеспечивает повышение при пероральном введении биодоступности лекарственных препаратов с липофильной природой и/или тех, которые является субстратом Р-гликопротеина. 3 н. и 6 з.п. ф-лы, 8 ил., 9 табл., 7 пр.
Description
Область изобретения
Изобретение относится к наночастицам с биоадгезивными характеристиками, включающим биоразлагаемый полимер, циклодекстрин или его производное и биологически активную молекулу. Изобретение также относится к способу их получения, к композициям, содержащим указанные наночастицы, и их применениям.
Предшествующий уровень техники изобретения
В последние несколько лет было разработано применение биоразлагаемых полимерных наночастиц в качестве носителей для введения лекарственных средств, особенно пероральным путем. Наночастицы обычно определяют как коллоидные системы типа твердых частиц с размером менее чем один микрометр, образованные природными или синтетическими полимерами. В зависимости от способа, которому следуют при их получении, могут быть получены два типа структур: наносферы или нанокапсулы. Наносферы имеют структуру типа полимерной матрицы, в которой диспергирован активный ингредиент, тогда как нанокапсулы имеют сердцевину, содержащую активный ингредиент, окруженную оболочкой, такой как полимерная оболочка. Из-за высокоспецифичной поверхности таких систем активный ингредиент также может быть адсорбирован на поверхности системы наночастиц.
Пероральный путь является наиболее популярным и привлекательным путем для введения медицинских продуктов. Применение такого пути связано с существенным увеличением приемлемости препарата пациентом и с более низкими медицинскими затратами. Однако существенное количество лекарственных средств имеет очень низкую эффективность при введении посредством такого пути. Такой феномен может быть опосредован одним или несколькими следующими факторами, которые влияют на пероральную биодоступность лекарственного средства: (i) низкая протекающая способность активной молекулы для пересечения слизистых оболочек (обычно ассоциированная с гидрофильными лекарственными средствами), (ii) низкая стабильность в желудочно-кишечной среде (присутствие экстремальных значений рН, ферментов и др.), (iii) неполное высвобождение лекарственного средства из дозированной формы, (iv) низкая растворимость активного ингредиента в желудочно-кишечном окружении (ассоциированная с гидрофобными лекарственными средствами) и (v) пресистемный метаболизм.
В ряде случаев системы наночастиц позволяют существенно увеличить биодоступность биологически активной молекулы и, следовательно, допускают новые методики введения. Улучшение биодоступности, полученное с использованием таких носителей, может быть объяснено способностью полимерных наночастиц развивать биоадгезивные взаимодействия со слизистой оболочкой желудочно-кишечного тракта. Следовательно, когда суспензию наночастиц вводит перорально, такие носители могут взаимодействовать и развивать адгезивные взаимодействия с несколькими компонентами слизистой оболочки. В зависимости от определенных физико-химических параметров (таких как природа полимера, размер, заряд поверхности или присутствие определенных оболочек или лигандов в носителе) биоадгезивные характеристики наночастиц могут варьироваться и позволяют в определенных случаях достичь поверхности энтероцитов и, возможно, развивать биоадгезивные взаимодействия во множестве специфических участков желудочно-кишечного тракта. Все такие феномены приводят к (i) увеличению времени прохождения дозированной формы в тесном контакте с поверхностью слизистой оболочки или к (ii) специфическому расположению носителя (с лекарственным веществом) в определенной области. Когда наночастицы прилипают к слизистой оболочке, они могут запускать абсорбцию несомого лекарственного средства и его доступ в большой круг кровообращения посредством нескольких механизмов.
Иллюстративные примеры лекарственных средств, пероральная биодоступность которых увеличивается посредством их инкапсулирования или ассоциации с наночастицами, включают кальцитонин лосося, фуросемид, аварол, дикумарол, нифедипин, фторпиримидины, плазмиды и др.
Гомо- и сополимеры молочной и гликолевой кислот (PLGA) являются особенно важными в качестве биоразлагаемых полимеров для производства систем частиц, так как они имеют хорошую тканевую совместимость, являются нетоксичными, используются в течение многих лет в качестве реабсорбируемых шовных материалов. Такие (со)полимеры являются растворимыми в органических растворителях, таких как хлороформ, дихлорметан, ацетон и этилацетат, и нерастворимыми в водной среде; однако они могут захватывать воду и в большей или меньшей степени разбухать в зависимости от их молекулярной массы и от их состава. Среди недостатков этих полимеров необходимо отметить, что PLGA могут быть более гидрофобными по сравнению с множеством антигенов, которые они несут. Более того, гидратирование и дегидратирование PLGA являются обязательными требованиями для высвобождения антигена в рамках фазы разрушения. Такое разрушение способствует скорее кислому микроокружению из-за накопления продуктов деградации полимеров, молочной и гликолевой кислот; рН может падать до порядка 2-3. В таких состояниях высвобождаемые белки подвергаются гидролизу и агрегации в подкисленной среде, и множество антигенов теряют свою антигенную способность. Наконец, их высокая стоимость может ограничивать их применение и способствует поиску других менее дорогих материалов.
В качестве альтернативы полиэфирам было доказано, что наночастицы, полученные с другими полимерами, подходят для перорального введения лекарственных средств. Одним из наиболее используемых полимеров является хитозан. Хитозан является полимером, сходным с целлюлозой, образующимся в результате деацетилирования хитина, основного компонента экзоскелета ракообразных. Хитозан может быть введен в наночастицы различных размеров, в которых заключено лекарственное средство. Частицы хитозана могут увеличивать абсорбцию белка на поверхности слизистой оболочки, индуцируя транзиторное открытие плотных соединений. Более того, хитозан может обладать иммуномодулирующим эффектом, стимулируя продукцию цитокинов in vitro и улучшая естественный баланс Th2/Th3 на уровне слизистой оболочки в отсутствие антигена.
Сополимер метилвинилового эфира и малеинового ангидрида (PVM/MA) [Gantrez®] в последнее время был предложен в качестве биоразлагаемого материала для получения наночастиц (Arbos et al., J. Control. Release, 83 (2002) 321-330). Такие сополимеры PVM/MA широко используются в качестве загустителей, стабилизаторов водных растворов, зубных адгезивных компонентов, кожных пластырей и в таблетках для перорального введения. Среди основных преимуществ таких полиангидридов должна быть отмечена их низкая стоимость, их низкая пероральная токсичность и доступность функциональных групп, которые могут легко реагировать с молекулами, содержащими гидроксильные или аминогруппы (Arbos et al., J. Control. Release, 89 (2003) 19-30). Следовательно, в водной среде ангидридная группа гидролизуется, давая две карбоксильные группы, и такая реакция способствует более легкому связыванию лигандов с полимерной цепью или с поверхностью полученных наночастиц.
Циклодекстрины (CD) представляют собой группу циклических олигосахаридов, полученных ферментативным разложением крахмала. Они формируются из единиц α-1,4-глюкопиранозы, связанных друг с другом, образуя структуру типа усеченного конуса с гидрофобной внутренней полостью. CD могут содержать более чем 15 единиц α-1,4-глюкопиранозы, хотя наиболее широко распространенные содержат 6 (α-CD), 7 (β-CD) или 8 (γ-CD) единиц α-1,4-глюкопиранозы. В фармацевтических применениях наиболее широко используемыми являются β-CD и его производные, особенно 2-гидроксипропил-β-циклодекстрин (ОН-β-CD). Такой CD имеет высокую растворимость в воде, более низкую токсичность, а также более гидрофобную полость по сравнению с начальным соединением (β-CD). Комплексы, образованные посредством использования циклодекстринов, могут обеспечивать молекулу-носитель со стабильностью и увеличенной водной растворимостью, что может приводить к увеличению биодоступности такой молекулы (например, лекарственного средства) и/или снижению побочных эффектов. Более того, способность увеличивать нагрузочную способность липосом и микрочастиц описана в литературе. CD также могут модифицировать профиль высвобождения инкапсулированного лекарственного средства.
Ряд противоопухолевых средств вводят парентерально, что вызывает несколько проблем. Среди основных преимуществ, обусловленных пероральным введением противоопухолевых средств, должны быть отмечены улучшение качества жизни пациентов, а также снижение медицинских затрат. Такой путь введения допускает длительное воздействие на раковые клетки противоопухолевого средства в подходящем и непрерывном уровне концентрации, что может улучшить терапевтический индекс и снизить побочные эффекты. Однако большинство таких лекарственных средств (например, паклитаксел) имеют низкую биодоступность при пероральном введении.
Паклитаксел (Taxol®, Bristol Myers Squibb Company) - продукт, экстрагированный из дерева Taxus brevifolia, был впервые описан в 1971, и с 1993 он является наиболее используемым химиотерапевтическим средством против рака во всем мире. Паклитаксел действует на клеточном уровне, запуская полимеризацию тубулина. Микротрубочки, образующиеся в присутствии паклитаксела, следовательно, являются чрезвычайно стабильными и нефункциональными, таким образом, вызывая гибель клеток из-за динамической и функциональной неспособности микротрубочек для деления клеток. В Европе этот лекарственный препарат показан и в качестве единственного средства, и в комбинации с другой онкологической терапией для лечения рака яичника, рака молочной железы и немелкоклеточного рака легких, всех прогрессирующих и метастатических.
Основной недостаток такого лекарственного средства лежит в его плохой пероральной биодоступности из-за низкой растворимости в воде и преимущественно из-за эффекта метаболизма первого прохода. После перорального введения паклитаксел является субстратом Р-гликопротеина, а также других членов суперсемейства АВС (АТР-связывающая кассета), таких как BCPR и MRP2. Суперсемейство белковых переносчиков АВС играет центральную роль в защите организма от токсических соединений и от некоторых противораковых средств. Указанные белки (Р-гликопротеин, MRP2 и BCPR) расположены в апикальной области мембран кишечника, печени и почек, опосредуя подачу ксенобиотиков и токсинов в кишечный и желчный просвет и мочу. Более того, и Р-гликопротеин и MRP2 расположены объединенными вместе с CYP3A4, глютатион-S-трансферазой и UDP-глюкуронозилтрансферазой, которые оказывают синергическое действие в регуляции пероральной биодоступности вводимых лекарственных средств.
Из-за вышеуказанного паклитаксел в настоящее время включают в композицию для его применения в клинической практике посредством внутривенного пути в носителе, образованном Chremophor EL:этанолом (1:1). С целью предотвращения и минимизации токсических эффектов Chremophor EL для внутривенного введения и улучшения терапевтического индекса лекарственного средства в последнее время на рынке появилась новая композиция на основе инкапсулирования лекарственного средства в альбуминовых наночастицах, называемая Abraxane® (Green et al., Annals of Oncology 17: 1263-1268, 2006).
Следовательно, необходимо разрабатывать системы введения лекарственных средств, которые могут увеличивать при пероральном введении биодоступность ряда активных ингредиентов, особенно лекарственных препаратов с липофильной природой и/или тех, которые являются субстратом Р-гликопротеина (например, паклитаксел). Преимущественно указанные системы введения должны обладать биоадгезивными свойствами, должны обладать способностью включать различные количества липофильных лекарственных средств и, в идеале, должны быть способны предотвращать действие Р-гликопротеина на транспортируемое лекарственное средство. Такие цели могут быть достигнуты с помощью наночастиц, предоставляемых настоящим изобретением.
Сущность изобретения
Достаточно неожиданно в настоящее время было обнаружено, что ассоциация наночастиц биоразлагаемого полимера, такого как сополимер метилвинилового эфира и малеинового ангидрида (PVM/MA), с циклодекстринами, связанными с биологически активными молекулами, допускает получение наночастиц с физико-химическими характеристиками и характеристиками биоадгезии к слизистой оболочке желудочно-кишечного тракта, что делает их очень интересными системами в качестве транспортеров всех типов биологически активных молекул, особенно гидрофобных (липофильных) биологически активных молекул, таких как паклитаксел. Указанные наночастицы могут удлинять время нахождения в слизистой оболочке после их перорального введения. Более того, указанные наночастицы могут улучшить биодоступность биологически активных молекул, которые могут являться субстратами Р-гликопротеина. Аналогично, указанные наночастицы могут использоваться в качестве систем для введения лекарственных средств с высокой токсичностью (например, цитостатиков), так как они дают длительные и постоянные уровни биологически активной молекулы в плазме в течение периодов времени до 24 часов, что дает возможные варианты альтернативные лечению в больнице, способствуя снижению медицинских затрат на лечение такими видами лекарственных средств.
Следовательно, изобретение предлагает наночастицы со способностью связывать большие количества биологически активных молекул, особенно гидрофобной природы, для их эффективного введения через слизистые оболочки, особенно пероральным путем, из-за того факта, что они имеют подходящие биоадгезивные характеристики, обеспечивающие взаимодействие наночастиц (содержащих биологически активную молекулу) с поверхностью слизистой оболочки, они могут переносить широкий спектр биологически активных молекул, особенно липофильной природы, и, кроме этого, они могут высвобождать биологически активную молекулу, обеспечивая ее устойчивый и постоянный уровень в плазме при их введении перорально или через любые другие слизистые оболочки организма. Если транспортируемая биологически активная молекула представляет собой субстрат Р-гликопротеина, наночастицы по изобретению могут предотвращать действие этого белка на интересующую биологически активную молекулу.
Наночастицы, предлагаемые настоящим изобретением, включают биоразлагаемый полимер, циклодекстрин или его производное, и биологически активную молекулу. В частности, было обнаружено, что наночастицы, образованные сополимером поливинилметилового эфира и малеинового ангидрида и β-циклодекстрина (β-CD), 2-гидроксипропил-β-циклодекстрина (ОН-β-CD) или 6-монодезокси-6-моноамино-β-циклодекстрина (NH-β-CD) легко получать и обеспечивать превосходные характеристики биоадгезии, размера и зета-потенциала, которые делают их подходящими для введения гидрофобных биологически активных молекул (например, паклитаксела). Более того, было обнаружено, что выбор типа циклодекстрина, используемого при их получении, допускает подходящую модуляцию характеристик таких наночастиц, которые могут преимущественно использоваться в соответствии с типом переносимых биологически активных молекул и/или способом введения фармацевтической композиции. Наконец, было обнаружено, что включение паклитаксела в такие наночастицы позволяет очень существенным образом увеличить их пероральную биодоступность, минимизируя эффект Р-гликопротеина на уровне слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта.
Следовательно, в первом аспекте, изобретение относится к наночастицам, включающим биоразлагаемый полимер, циклодекстрин или его производное и биологически активную молекулу, применимым для переноса биологически активных молекул. В определенном варианте осуществления изобретения биоразлагаемый полимер представляет собой сополимер метилвинилового эфира и малеинового ангидрида (PVM/MA). В другом определенном варианте осуществления изобретения циклодекстрин представляет собой β-CD, OH-β-CD или NH-β-CD.
В определенном варианте осуществления изобретения биологически активная молекула, присутствующая в наночастицах по изобретению, представляет собой паклитаксел. В таком случае наночастицы дают эффектное увеличение пероральной биодоступности паклитаксела, пероральное всасывание которого является фактически нулевым из-за его физико-химических характеристик (высокая липофильность) и из-за того факта, что он является субстратом Р-липопротеина, расположенного в желудочно-кишечном тракте.
В другом аспекте изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащий указанные наночастицы.
В другом аспекте изобретение относится к способу получения указанных наночастиц.
Краткое описание чертежей
Фиг.1 представляет собой график, показывающий вариации количества циклодекстрина (CD), ассоциированного с наночастицами PMV/MA, в соответствии с типом используемого CD [β-CD: β-циклодекстрин, OH-β-CD: 2-гидроксипропил-β-циклодекстрин; NH-β-CD: 6-монодезокси-6-моноамино-β-циклодекстрин] и временем инкубации последнего с сополимером метилвинилового эфира и малеинового ангидрида (PVM/MA) (100 мг) перед получением наночастиц. Результаты показывают среднее ± стандартное отклонение (n=8).
Фиг.2 представляет собой фотографию результатов, полученных при подвергании лиофилизированного образца наночастиц, основанных на PVM/MA с β-циклодекстрином (β-CD-NP), сканированию электронной микроскопией.
Фиг.3 представляет собой график, который показывает высвобождение RBITS из наночастиц, содержащих циклодекстрины (β-CD-NP: наночастицы на основе PVM/MA с β-CD; ОН-β-CD-NP: наночастицы на основе PVM/MA с ОН-β-CD; NH-β-CD-NP: наночастицы на основе PVM/MA с NH-β-CD) и из контрольных наночастиц (NP) после их инкубации в стимулированной желудочной среде (в течение первого часа:0-1 ч) и в стимулированной кишечной среде (1-24 ч) при 37±1ºС. Данные показывают среднее ± стандартное отклонение (n=3).
На фиг.4 показана столбчатая диаграмма, представляющая собой распределение (А) наночастиц на основе PVM/MA с гидроксипропил-β-CD (ОН-β-CD-NP); (В) наночастиц на основе PVM/MA с β-CD и (С) контрольных наночастиц (NP) в слизистой оболочке желудочно-кишечного тракта после перорального введения 10 мг наночастиц, флуоресцентно меченных RBITC. Ось Х представляет собой различные сегменты слизистой оболочки; ось y представляет собой фракцию наночастиц, прилипших к слизистой оболочке; и ось Z представляет собой время после введения.
Фиг.5 представляет собой график, показывающий кривые биоадгезии, полученные при представлении фракции наночастиц, прилипших по всему желудочно-кишечному тракту, в отношении времени. Представленные композиции представляют собой (●) ОН- β-CD-NP; (▲)β-CD-NP; и (■) контрольные NP. Значения представляют собой среднее ± стандартное отклонение (n=3).
На фиг.6 представлена группа фотографий, показывающих вид флуоресцентной микроскопии контрольных наночастиц (А) и ОН-β-CD-NP (В,С), прилипших к подвздошной кишке крыс через 2 часа после перорального введения однократной дозы 10 мг.
Фиг.7 представляет собой график, показывающий изменение количества паклитаксела (PTX), инкапсулированного в различные композиции в соответствии с типом используемого циклодекстрина и исходно добавленным количеством лекарственного средства. Результаты показывают среднее ± стандартное отклонение (n=6). PTX-NP: обычные наночастицы PVM/MA с паклитакселом; PTX-β-CD-NP: наночастицы PVM/MA и β-CD с паклитакселом; PTX-ОН-β-CD-NP: наночастицы PVM/MA и ОН-β-CD с паклитакселом; и PTX-NH-β-CD-NP: наночастицы PVM/MA и NH-β-CD с паклитакселом.
Фиг.8 представляет собой группу графиков, представляющих концентрации паклитаксела в плазме (PTX) в соответствии со временем после введения различных композиций PTX лабораторным животным. Результаты показывают среднее ± стандартное отклонение (А). Внутривенный путь, доза: 10 мг/кг. Taxol®: коммерческая композиция паклитаксела. (В) Пероральный путь, доза 10 мг/кг. Taxol®: коммерческая композиция паклитаксела; PTX-β-CD: комплекс β-CD с паклитакселом; PTX-ОН-β-CD: комплекс ОН-β-CD с паклитакселом; PTX-NH-β-CD: комплекс NH-β-CD с паклитакселом. (С) Пероральный путь, доза: 10 мг/кг. PTX-NP: обычные наночастицы PVM/MA с паклитакселом; PTX-β-CD-NP: наночастицы PVM/MA и β-CD с паклитакселом; PTX-ОН-β-CD-NP: наночастицы PVM/MA и ОН-β-CD с паклитакселом; и PTX-NH-β-CD-NP: наночастицы PVM/MA и NH-β-CD с паклитакселом; Taxol®: коммерческая композиция с паклитакселом. Значения, полученные для коммерческой композиции таксола и PTX-NP, перекрываются и указаны на оси Х (Таблица 9).
Подробное описание изобретения
Наночастицы
В одном аспекте изобретение относится к наночастицам, далее в настоящем описании наночастицам по изобретению, включающим биоразлагаемый полимер, циклодекстрин или его производное и биологически активную молекулу.
Наночастицы по изобретению имеют подходящие физико-химические характеристики, характеристики специфичности и биоадгезии к слизистой оболочке желудочно-кишечного тракта, что делает их потенциально применимыми системами для транспортировки биологически активных молекул, особенно липофильных биологически активных молекул (например, паклитаксела, и др.) и/или биологически активных молекул, которые являются субстратами Р-гликопротеина. Наночастицы по изобретению могут улучшить биодоступность биологически активных молекул в общем и, в частности, липофильных биологически активных молекул и/или биологически активных молекул, которые могут являться субстратом Р-гликопротеина. Действительно, наночастицы по изобретению могут удлинять время нахождения в слизистой оболочке после их перорального введения. Также наночастицы по изобретению могут быть использованы в качестве системы для транспортировки биологически активных молекул с высокой токсичностью, например цитостатиков, из-за того факта, что они дают устойчивые и постоянные уровни таких лекарственных препаратов в плазме в течение временных периодов до 24 часов, что позволяет создавать варианты, альтернативные лечению в больнице, приводя к снижению медицинских затрат на лечение с помощью таких видов лекарственных средств.
Как используется в настоящем описании, термин «наночастицы» относится к сферам или сходным формам со средним размером менее чем 1,0 микрометр (мкм). Наночастицы по изобретению обычно имеют средний размер частиц, составляющий между 1 и 999 нанометрами (нм), предпочтительно между 10 и 900 нм. В определенном варианте осуществления изобретения наночастицы по изобретению имеют средний размер частиц, составляющий между 100 и 400 нм.
«Средний размер» понимают как средний диаметр группы наночастиц, двигающихся совместно в водной среде. Средний размер таких систем может быть измерен стандартными методиками, известными специалистам в данной области, и которые описаны, в качестве иллюстрации, в экспериментальной части, сопровождающей описанные ниже примеры. На средний размер частиц могут влиять преимущественно количество и молекулярная масса биоразлагаемого полимера, природа и количество циклодекстрина или его производного, и природа и количество биологически активной молекулы, присутствующей в наночастицах по изобретению (обычно чем выше количество или молекулярная масса указанных компонентов, тем больше средний размер наночастиц), и некоторые параметры способа получения указанных наночастиц, такие как скорость перемешивания и др.
Биоразлагаемый полимер
Наночастицы по изобретению включают биоразлагаемый полимер. Как используется в настоящем описании, термин «биоразлагаемый» относится к полимерам, которые растворяются или разрушаются за период времени, который приемлем для желаемого применения, в данном случае in vivo терапии при воздействии на них физиологического раствора с рН, составляющем между 1 и 9, обычно между 4 и 9 при температуре, составляющей между 25°С и 40°С.
Фактически любой биоразлагаемый полимер, известный в области техники как дающий образование наночастиц, может быть использован для внедрения настоящего изобретения в практику. Иллюстративно, неограничивающие примеры указанных биоразлагаемых полимеров включают полигидроксикислоты, такие как полимолочная кислота, полигликолевая кислота и др., и их сополимеры, например, поли(молочная-ко-гликолевая кислота) [PLGA], и др.; полиангидриды; полиэфиры; полисахариды, и др., хитозан, и др. Молекулярная масса указанных биоразлагаемых полимеров может варьироваться в широком диапазоне, с условием, что он соответствует установленным условиям формирования наночастиц и является биразлагаемым.
В определенном варианте осуществления изобретения используемым биоразлагаемым полимером является сополимер метилвинилового эфира и малеинового ангидрида в ангидридной форме (PVM/MA). В специфическом варианте осуществления изобретения может быть использован, например, сополимер PVM/MA, имеющийся на рынке под торговым наименованием Gantrez® AN. В определенном варианте осуществления изобретения указанный сополимер PVM/MA имеет молекулярную массу, составляющую между 100 и 2400 кДа, предпочтительно между 200 и 2000 кДа, более предпочтительно между 180 и 250 кДа. Такой биоразлагаемый полимер (PVM/MA) является особенно преимущественным, так как он широко используется в фармакологической технологии из-за его низкой токсичности (LD50=8-9 г/кг пероральным путем) и превосходной биосовместимости. Более того, его легко получать и из-за количества и из-за его стоимости. Такой биоразлагаемый полимер (PVM/MA) может реагировать с различными гидрофильными веществами из-за присутствия ангидридных групп, не прибегая к обычным органическим реагентам (глутаральдегид, производные карбодиимида, и др.), которые обладают существенной токсичностью. В водной среде сополимер PVM/MA является нерастворимым, но его ангидридные группы гидролизуются с формированием карбоксильных групп. Растворение медленное и зависит от условий, в которых оно возникает. Из-за доступности функциональных групп в PVM/MA при обычной инкубации в водной среде возникает ковалентная связь молекул с нуклеофильными группами, такими как гидроксид или амино.
Международная патентная заявка WO 02/069938, содержание которой включено в настоящее описание путем ссылки, описывает наночастицы сополимера PVM/MA. В качестве иллюстрации, указанные наночастицы сополимера PVM/MA могут быть легко получены путем десольватации сополимера посредством добавления к его органическому раствору первого полярного растворителя (смешиваемого с раствором сополимера) и последующего добавления второй нерастворяющей жидкости, такой как водноспиртовой раствор. Необязательно, может быть добавлен сшивающий агент.
Циклодекстрин и его производные
Наночастицы по изобретению включают, в добавление к биоразлагаемому полимеру, циклодекстрин или его производное.
Как используется в настоящем описании, термин «циклодекстрин» включает любой циклический олигосахарид, образованный единицами глюкозы, связанными α-1,4 (α-1,4-глюкопираноза) глюкозидными связями. Такие мономеры образуются в результате реакции внутримолекулярного трансгликозилирования разложения крахмала ферментом циклодекстринглюканотрансферазой (CGTазы).
«Циклодекстрин» может содержать более чем 15 единиц α-1,4-глюкопиранозы, хотя наиболее обычные содержат 6, 7 или 8 единиц α-1,4-глюкопиранозы, образуя так называемые альфа-циклодекстрины (α-CD), бета-циклодекстрины (β-CD) или гамма-циклодекстрины (γ-CD) соответственно. Все из них имеют структуру типа усеченного конуса с гидрофобной внутренней полостью и гидрофильной наружной поверхностью. Это происходит из-за того факта, что гидроксильные группы ориентированы в направлении от циклодекстрина, т.е. в их гидрофобную внутреннюю полость, она покрыта водородами метиленовой группы, а также кислородами типа простого эфира. Следовательно, они действуют в качестве носителя посредством полного или частичного захвата инородной молекулы. В определенном варианте осуществления изобретения указанный циклодекстрин представляет собой альфа-циклодекстрин, бета-циклодекстрин или гамма-циклодекстрин.
Как используется в настоящем описании, термин «производное циклодекстрина» включает любой циклодекстрин, имеющий, по меньшей мере, одну модифицированную гидроксильную группу. Химическая модификация циклодекстринов может изменять их физико-химические свойства, улучшая растворимость, стабильность и регулируя химическую активность молекул, с которыми они связаны (инородные молекулы). Было описано включение алкила, арила, карбоксиалкила, цианоалкила, гидроксиалкила, сульфоалкила, амино, азидо, гетероциклической, ацетильной, бензоильной, сукциновой групп и других групп, содержащих фосфор, серу и др. посредством реакции ОН групп циклодекстринов (Robyt (1998) “Essentials of carbohydrate chemistry”, Ed. Charles R. Canto, Springer Advanced Text in Chemistry). В определенном варианте осуществления изобретения по меньшей мере одна из указанных концевых гидроксильных групп модифицирована с заменой водорода линейной или разветвленной С1-С8 алкильной группой, например метил, этил, пропил, и др.; три(С1-С8)алкилсилил, например т-бутилдиметилсилил, и др., С1-С8гидроксиалкил, например 2-гидроксиэтил, 2-гидроксипропил, и др.; (С1-С8)алкилкарбонил, необязательно замещенный карбоксильной группой, например ацетил, сукцинил, и др.; арилкарбонил, например, бензоил, и др.; (С1-С2)цианоалкил, например, цианометил, цианоэтил; амино, необязательно замещенная; азидо; сульфо; (С1-С4)сульфоалкил; или сахаридный радикал, например глюкозил, маннозил, и др. В другом определенном варианте осуществления изобретения две или более концевых гидроксильных групп CD, например, 2, 3, 4, 5, 6 или 7 концевых гидроксильных группы, присутствующие в β-CD, модифицированы любой из указанных групп.
Исходные циклодекстрины (т.е. без изменений), особенно β-CD, обладают ограниченной водной растворимостью по сравнению с ациклическими сахаридами, частично из-за сильных связей между молекулами циклодекстрина в кристаллическом состоянии. Более того, β-CD могут образовывать внутримолекулярные водородные связи между вторичными гидроксильными группами, таким образом давая неблагоприятные энтальпии раствора и, следовательно, низкую водную растворимость. Замещение любой из водородных связей гидрофобными группами, такими как метокси- или этокси-, приводит к увеличению водной растворимости. Например, водная растворимость β-CD составляет 1,85% (мас./об.) при комнатной температуре, но она может увеличиваться до 150 раз при увеличении степени метилирования (метил-β-CD). Другим особенно важным производным циклодекстрина является 2-гидроксипропил-β-циклодекстрин (ОН-β-CD), полученный после обработки β-CD пропиленоксидом, который обладает водной растворимостью 60% (мас./об.). Аналогично, такие производные могут улучшить токсикологический профиль, способность инкапсулировать биологически активные молекулы и модулировать их профиль высвобождения. Основной проблемой исходных циклодекстринов является нефротоксичность после парентерального введения, преимущественно для β-CD, из-за его низкой водной растворимости. Следовательно, наиболее гидрофильные производные, такие как ОН- β-CD, уменьшают такие проблемы нефротоксичности, так как они могут легче выделяться. То же самое не имеет места для метилированных производных β-CD, которые, несмотря на то, что являются более растворимыми, чем β-CD, не исключают развития системной токсичности из-за их большей способности взаимодействовать с эндогенными липидами, что ограничивает их парентеральное применение. Наоборот, исследования токсичности, проводимые после перорального введения, показывают, что циклодекстрины, а также их производные, нетоксичны при таком пути введения.
Циклодекстрины являются водорастворимыми макромолекулами, которые одобрены для перорального, парентерального и местного введения лекарственных средств. Применение циклодекстринов при пероральном введении лекарственных средств происходит преимущественно из-за улучшения пероральной биодоступности лекарственного средства, из-за увеличения растворимости, увеличения стабильности лекарственного средства в желудочно-кишечном тракте и/или в композиции. Более того, для определенных лекарственных средств среди остальных интересна эффективность циклодекстринов в уменьшении местного раздражения, вызванного самим лекарственным препаратом, контроль за высвобождением лекарственного средства на протяжении желудочно-кишечного тракта или маскировка нежелательных органолептических характеристик. Таким является случай итраконазола, который имеется на рынке в Соединенных Штатах и Европе, ассоциированный с ОН-β-CD для перорального введения, существенно снижая раздражение в желудочно-кишечном тракте при отдельном введении.
Кроме того, циклодекстрины также используются из-за их способности увеличивать проникновение лекарственного средства через кожу и слизистые оболочки, что вызывает лучшее и более однородное всасывание лекарственного средства. Это приводит к увеличению активности лекарственного средства после его введения, такого как, например, комплекс, образованный между флутамидом и ОН-β-CD, существенно улучшая всасывание лекарственного средства после его перорального введения.
В определенном варианте осуществления изобретения указанным производным циклодекстрина является производное альфа-циклодекстрина или производное бета-циклодекстрина или производное гамма-циклодекстрина. Иллюстративно, неограничивающим примером производных циклодекстрина, которые могут использоваться для внесения настоящего изобретения в практику, являются этил-β-CD, гептакис(2,3,6-три-О-этил)-β-CD, 2-гидроксипропил-β-CD, 2-О-гидроксипропил-β-CD, 2-гидроксиэтил-β-CD, сукцинилированные производные β-CD, сукцинилированные производные 2-гидроксипропил-β-CD, бутил-β-CD, гептакис(2,6-ди-О-н-бутил)-β-CD, гептакис(2,6-ди-О-н-пентил)-β-CD, метил-β-CD, метил-β-CD, карбоксиметил-β-CD, карбоксиэтил-β-CD, гептакис(2,6-ди-О-метил)-β-CD, гептакис(2,3,6-три-О-метил)-β-CD, ацетил-β-CD, гептакис(3-О-ацетил-2,6-ди-О-н-пентил)-β-CD, гептакис(3-О-ацетил-2,6-ди-О-метил)-β-CD, сульфо-β-CD, сульфапропил-β-CD, н-бутил-β-CD, гептакис(3-О-н-бутирил-2,6-ди-О-пентил)-β-CD, 2-цианоэтил-β-CD, 6-монодезокси-6-моноазидо-β-CD, гептакис(2,3,6-три-О-бензил)-β-CD, гептакис(2,3,6-три-О-бензоил)-β-CD, 6-монодезокси-6-моноамино-β-CD, гептакис(2,6-ди-О-н-пентил-3-О-трифторацетил)-β-CD, гептакис(2,3,6-три-О-н-октил)-β-CD, гептакис(2,3-ди-О-ацетил-6-О-трет-бутилдиметилсилил)-β-CD, гептакис(6-О-трет-бутилдиметилсилил)-β-CD, гептакис(6-О-трет-бутилдиметилсилил-2,3-ди-О-метил)-β-CD, гептакис(2,6-ди-трет-бутилдиметилсилил)-β-CD, гептакис(2,3,6-три-О-трифторацетил)-β-CD, гептакис(2,6-ди-О-метил-3-О-н-пентил)-β-CD.
Массовое соотношение между циклодекстрином или его производными и биоразлагаемым полимером может варьироваться в широком диапазоне, в определенном варианте осуществления изобретения указанное массовое соотношение циклодекстрина (или его производного): биоразлагаемого полимера составляет 1:1-10, предпочтительно 1:1-5, более предпочтительно около 1:4. В определенном варианте осуществления изобретения указанным биоразлагаемым полимером является PVM/MA.
Как было упомянуто ранее, наиболее широко используемыми в фармацевтических применениях являются β-CD и его производные, особенно 2-гидроксипропил-β-циклодекстрин (ОН-β-CD), так как он имеет высокую водную растворимость, низкую токсичность и более гидрофобную полость, чем таковая β-CD.
В определенном варианте осуществления изобретения циклодекстрин, присутствующий в наночастицах по изобретению, не имеет каких-либо замещенных гидроксильных групп. В специфическом варианте осуществления изобретения указанным циклодекстрином является бета-циклодекстрин (β-CD), содержащий 7 единиц α-1,4-глюкопиранозы. Хотя массовое соотношение β-CD:биоразлагаемый полимер составляет 1:1-10, предпочтительно 1:1-5, соотношение 1:4 дает хорошие результаты. В качестве иллюстрации приблизительно 0,25 мг β-CD/мг биоразлагаемого полимера дает эффективную ассоциацию. В таком случае количество β-CD, ассоциированое с наночастицами, составляет приблизительно 90 микрограмм/мг наночастиц. Такие наночастицы характеризуются обычно как имеющие сферическую форму и размер близкий к 150 нм.
В другом определенном варианте осуществления изобретения циклодекстрин, присутствующий в наночастицах по изобретению, является более гидрофильным производным β-CD, таким как гидроксилированное производное β-CD, включающее одну или более гидроксиалкильных групп (например, гидроксипропил). В предпочтительном определенном варианте осуществления изобретения используется 2-гидроксипропил-β-циклодекстрин (ОН-β-CD). Массовое соотношение ОН-β-CD:биоразлагаемый полимер составляет 1:1-10, предпочтительно 1:1-5, хотя массовое соотношение 1:4 дает хорошие результаты. В качестве иллюстрации приблизительно 0,25 мг ОН-β-CD/мг биоразлагаемого полимера дает эффективную ассоциацию. В таком случае количество β-CD, ассоциированного с наночастицами, составляет приблизительно 65 микрограмм/мг наночастиц. Такие наночастицы характеризуются как имеющие обычно сферическую форму и размер, близкий к 150 нм.
В другом определенном варианте осуществления изобретения циклодекстрин, присутствующий в наночастицах по изобретению, представляет собой производное CD, имеющее одну или более концевых функциональных групп, отличных от гидроксила, например одну или более необязательно замещенных аминогрупп. Аминогруппы могут в свою очередь быть замещенными и иметь другие функциональные группы, например С1-С4алкил; иллюстративные примеры указанных замещенных аминогрупп включают метиламин, этиламин, диэтиламин, и др.). В предпочтительном определенном варианте осуществления изобретения указанная аминогруппа представляет собой свободную аминогруппу, без замещения (-NH2). В некоторых проведенных анализах наблюдали, что при указанных группах наночастицы по изобретению, вводимые перорально, накапливаются в определенных сегментах кишечного тракта, что допускает специфическое введение. В специфическом варианте осуществления изобретения производное циклодекстрина, присутствующее в наночастицах по изобретению, представляет собой 6-монодезокси-6-моноамино-β-циклодекстрин (NH-β-CD). Массовое соотношение NH-β-CD:биоразлагаемый полимер составляет 1:1-10, предпочтительно 1:1-5, хотя соотношение 1:4 дает хорошие результаты. Такие наночастицы характеризуется как обычно имеющие сферическую форму и размер, близкий к 150 нм.
В определенном варианте осуществления изобретения циклодекстрин или его производное, присутствующее в наночастицах по изобретению, выбирают из группы, состоящей из β-циклодекстрина (β-CD), 2-гидроксипропил-β-циклодекстрина (ОН-β-CD), 6-монодезокси-6-моноамино-β-циклодекстрина (NH-β-CD) и их смесей.
Несколько исследований, проводимых авторами изобретения, показали, что наночастицы, основанные на биоразлагаемом полимере, содержащем циклодекстрин, допускают образование непосредственных биоадгезивных взаимодействий между такими носителями (наночастицами) и компонентами поверхности желудочно-кишечного тракта. Такой тесный контакт интересен в отношении увеличения биодоступности биологически активных молекул, когда их вводят посредством любого пути, дающего доступ к слизистой оболочке (например, пероральным, ректальным, вагинальным, глазным или назальным путем).
Наночастицы, основанные на биоразлагаемом полимере (например, PVM/MA), содержащие циклодекстрин (пустые наночастицы, т.е. без биологически активных молекул) могут быть получены способом, основанным на методе замены растворителя, описанным, например, в международной патентной заявке WO 09/069938. В качестве иллюстрации, указанные пустые наночастицы, включающие биоразлагаемый полимер (например, PVM/MA) и циклодекстрин или его производное, могут быть получены двумя альтернативными способами, особенно посредством одновременной инкубации двух компонентов, биоразлагаемого полимера (например, PVM/MA) и циклодекстрина или его производного (например, β-CD, ОН-β-CD или NH-β-CD) в органической фазе [альтернатива 1] или посредством инкубации наночастиц биоразлагаемого полимера (например, PVM/MA) с водным раствором циклодекстрина или его производного (например, β-CD, ОН-β-CD или NH-β-CD) [альтернатива 2].
Биологически активные молекулы
Наночастицы по изобретению включают, в добавление к биоразлагаемому полимеру и циклодекстрину или его производному, биологически активные молекулы.
Как используется в настоящем описании, термин «биологически активная молекула» относится к любому веществу, которое вводят пациенту, предпочтительно человеку, с профилактическими или лечебными целями, т.е. любому веществу, которое может быть использовано в лечении, излечении, профилактике или диагностике заболевания или для улучшения физического или психического самочувствия людей и животных. Указанный термин «биологически активная молекула» обычно включает и лекарственные средства, и антигены и аллергены.
Наночастицы по изобретению могут включать одну или более биологически активных молекул, независимо от ее характеристик растворимости, хотя для указанных наночастиц было доказано, что они являются особенно применимыми системами для введения гидрофобных биологически активных молекул.
Наночастицы по изобретению допускают модификацию распределения биологически активных молекул, которые они содержат, при их введении любым путем, давая доступ к любой слизистой оболочке организма (например, пероральным, ректальным, назальным, вагинальным, глазным путем и др.).
Химическая природа биологически активных молекул может варьироваться в широком диапазоне, от небольших молекул до макромолекулярных соединений (пептиды, полинуклеотиды и др.)
В определенном варианте осуществления изобретения указанная биологически активная молекула представляет собой пептид или белок. Как используется в настоящем описании, термин «пептид» относится к соединению, образованному аминокислотами, связанными посредством пептидных связей, и включает олигопептиды (образованные 10 или менее аминокислотами) и полипептиды (образованные более чем 10 аминокислотами). Аналогично, как используется в настоящем описании, термин «белок» относится к макромолекулам с высокой молекулярной массой, образующим линейные цепи аминокислот, связанных посредством пептидных связей; белки могут быть образованы одной или несколькими пептидными цепями.
В другом определенном варианте осуществления изобретения указанная биологически активная молекула включает нуклеозид, нуклеотид, олигонуклеотид, полинуклеотид или нуклеиновую кислоту. Как используется в настоящем описании «олигонуклеотид» представляет собой полимер нуклеотидов, связанных посредством 5'-3' фосфодиэфирных связей с длиной, равной или меньшей чем 50 нуклеотидов, тогда как «полинуклеотид» представляет собой полимер нуклеотидов, связанных 5'-3' фосфодиэфирными связями с длиной больше чем 50 единиц. Аналогично, термин «нуклеиновая кислота» также относится к полимеру нуклеотидов, связанных 5'-3' фосфодиэфирными связями; в зависимости от того, являются ли они рибонуклеотидами или дезоксирибонуклеотидами, нуклеиновая кислота будет РНК или ДНК соответственно. Нуклеиновые кислоты имеют различные функции в клетках живых организмов, такие как хранение генетической информации и ее передача последующему поколению (ДНК) или экспрессия этой информации в рамках синтеза белка (мРНК и тРНК), они являются структурным компонентом органелл клеток, таких как рибосомы (рРНК), они катализируют определенные химические реакции (рибозимы) и участвуют в механизмах регуляции экспрессии генов (посредством комплементарных РНК мРНК или dsРНК в нарушениях РНК).
В другом определенном варианте осуществления указанная биологически активная молекула представляет собой небольшую (органическую или неорганическую) молекулу; обычно такие молекулы получают химическим синтезом, или полусинтетическими методами, или, альтернативно, их выделяют из их источников. В специфическом варианте осуществления изобретения указанные небольшие (органические или неорганические) молекулы имеют относительно низкую молекулярную массу, обычно равную или меньшую чем 5000, обычно равную или меньшую чем 2500, преимущественно равную или меньшую чем 1500. Ряд терапевтически активных ингредиентов обладает такими характеристиками и, следовательно, может использоваться для внедрения настоящего изобретения в практику.
Хотя биологически активная молекула, присутствующая в наночастицах по изобретению, может быть и гидрофильным веществом и гидрофобным веществом, в определенном варианте осуществления изобретения наночастицы по изобретению являются особенно применимыми для ведения гидрофобных биологически активных молекул. Следовательно, в определенном варианте осуществления изобретения биологически активная молекула, присутствующая в наночастицах по изобретению, представляет собой гидрофобное вещество. Как используется в настоящем описании, «гидрофобное вещество» представляет собой вещество, которое из-за его свойств или состава, является не очень растворимым в водной среде, обычно имея растворимость менее чем 1% (1 грамм активного ингредиента на 100 мл водного растворителя) при 20°С при рН, составляющим между 1-7,5, и атмосферном давлении.
Фактически любая биологически активная молекула может использоваться для внедрения настоящего изобретения в практику. Иллюстративные неограничивающие примеры гидрофобных биологически активных молекул, которые могут присутствовать в наночастицах по изобретению, включают противопаразитарные средства (например, альбендазол, мебендазол, празиквантел и др.); противогрибковые средства (например, клотримазол, итраконазол и др.), антибиотики (например, сульфаметизон, гентамицин, гризеофульвин, и др.), кардиотонические средства (например, дигоксин и др.), противоопухолевые средства (например, камптотекин, метотрексат, доцетаксел, фторурацил, паклитаксел, и др.), иммуносупрессанты (например, такролимус, циклоспорин), (глюко)кортикоиды (например, кортизон, дексаметазон, преднизолон, преднизон, триамцинолон и др.), и др.
В другом определенном варианте осуществления изобретения биологически активная молекула, присутствующая в наночастицах по изобретению, представляет собой вещество, которое является субстратом Р-гликопротеина. Действительно, важное применение наночастиц по изобретению лежит в их способности минимизировать отрицательные эффекты Р-гликопротеина на всасывание через слизистые оболочки определенных лекарственных средств.
Как известно, Р-гликопротеин (PGY1; фермент ЕС 3.6.3.44) представляет собой белок, который у людей кодируется геном АВСВ1, также называемым геном MDR1 (множественной лекарственной устойчивости). Р-гликопротеин действует как трансмембранный переносчик или насос, который переносит свой субстрат (обычно лекарственные средства и другие ксенобиотики) из его внутриклеточного отдела в его внеклеточный отдел. В зависимости от его анатомического расположения Р-гликопротеин выполняет свою функцию 3 основными путями: (1) Р-гликопротеин ограничивает вход лекарственного вещества в организм после его перорального введения в результате его экспрессии в просветной мембране энтероцитов; (2) когда лекарственное средство достигает кровотока, Р-гликопротеин обеспечивает его выделение в желчь и в мочу в результате его экспрессии в каналикулярной мембране гепатоцитов и в просветной мембране клеток проксимальных канальцев почек; и (3) находясь в большом круге кровообращения, он ограничивает проникновение лекарственного средства в чувствительные ткани.
Следовательно, вещество субстрат Р-гликопротеина относится к веществу, например, ксенобиотику, со способностью связывать внутриклеточный домен Р-гликопротеина так, что посредством потребления АТФ, он может быть перенесен из клетки в соответствии со следующей реакцией:
АТФ+Н2О+ксенобиотик (внутри) = АДФ+фосфат+ксенобиотик (снаружи).
Иллюстративно, неограничивающие примеры известных субстратов Р-гликопротеина, которые могут присутствовать в наночастицах по изобретению в качестве биологически активных молекул, включают, среди остальных (Fromm MF; Trends 2004; 25: 423-429), противоопухолевые средства (например, доцетаксел, этопозид, иматиниб, паклитаксел, тенипозид, винбластин, винкристин, антрациклины (например, доксорубицин, даунорубицин, эпирубицин, и др.); антагонисты β-адренорецепторов (например, бунитролол, карведилол, целипролол, талинолол и др.); блокаторы Са2+ каналов (например, дилтиазем, мибефрадил, верапамил, и др.); кардиотонические лекарственные средства (например, дигитоксин, дигоксин, хинидин и др.), противовирусные средства (например, ампренавир, индинавир, нелфинавир, саквинавир, ритонавир, и др.); стероиды (например, дексаметазон, метилпреднизолон, и др.); иммуносупрессанты (например, циклоспорин А, сиролимус, такролимус и др.); противорвотные средства (домперидон, ондансетрон, и др.); антибиотики (например, эритромицин, левофлоксацин и др.); антилипидемические средства (например, аторвастатин, ловастатин, и др.); антагонисты рецепторов гистамина Н1 (например, фексофенадин, терфенадин, и др.); и лекарственные средства других терапевтических групп (например, амитриптилин, колхицин, дебрисоквин, итраконазол, лозартан, морфин, фенитоин, рифампин, актиномицин D, топотекан, эстрадиол, рапамицин, FK506 и др.).
В определенном варианте осуществления изобретения указанные биологически активные молекулы представляют собой гидрофобное вещество или вещество-субстрат фермента Р-гликопротеина, выбираемое из группы, состоящей из актиномицина D, альбендазола, амитриптилина, ампренавира, аторвастатина, бунитролола, камптотецина, карведилола, целипролола, циклоспорина, клотримазола, колхицина, кортизона, даунорубицина, дебризоквина, дексаметазона, дигитоксина, дигоксина, дилтиазема, доцетаксела, домперидона, доксорубицина, эпирубицина, эритромицина, эстрадиола, этопозида, фенитоина, фексофенадина, FK506, фторурацила, гентамицина, гризеофульвина, иматиниба, индинавира, итраконазола, левофлоксацина, лозартана, ловастатина, мебендазола, метилпреднизолона, метотрексата, мибефрадила, морфина, нелфинавира, ондансетрона, паклитаксела, празиквантела, преднизолона, преднизона, хинидина, рапамицина, рифампицина, саквинавира, сиролимуса, сульфметизола, ритонавира, такролимуса, талинолола, тенипозида, терфенадина, топотекана, триамцинолона, верапамила, винбластина, винкристина и их смесей.
В предпочтительном варианте осуществления изобретения биологически активная молекула, присутствующая в наночастицах по изобретению, представляет собой паклитаксел.
В определенном варианте осуществления изобретения фармацевтическая композиция по изобретению включает наночастицы по изобретению, содержащие одно или более различных лекарственных средств. Иллюстративно, неограничивающие примеры указанных лекарственных средств включают средства, принадлежащие к различным терапевтическим группам, например противоопухолевые средства, антагонисты β-адренорецепторов, обезболивающие средства, блокаторы Са2+ каналов, кардиотонические лекарственные средства, противовирусные средства, стероиды, иммуносупрессоры, противорвотные средства, антибиотики (например, антибактериальные, противогрибковые, противовирусные, противопаразитические средства и др.), антилипидемические средства, антагонисты рецепторов гистамина Н1, противовоспалительные средства, нейропротекторы, противоаллергические средства, антиастматические средства, антибиотики, легочные поверхностно-активные вещества, и др.
Как может быть отмечено, некоторые биологически активные молекулы, которые являются субстратом Р-гликопротеина, имеют гидрофобную природу. Аналогично, системы для введения биологически активных молекул, обеспечиваемых настоящим изобретением, предусматривают возможность введения лекарственных средств ряда терапевтических групп.
В другом определенном варианте осуществления изобретения фармацевтическая композиции по изобретению включает наночастицы по изобретению, содержащие один или больше различных антигенов для целей вакцинирования или один или больше различных аллергенов для иммунотерапевтических целей в качестве биологически активной молекулы.
Как используется в настоящем описании, термин «антиген» относится к любому веществу, которое может быть распознано иммунной системой пациента и/или может индуцировать у пациента гуморальный иммунный ответ или клеточный иммунный ответ, приводящий к активации В и/или Т клеток при его введении пациенту; в качестве иллюстрации, указанный термин включает любой природный или рекомбинантный иммуногенный продукт, полученный от высшего организма или из микроорганизма, например бактерии, вируса, паразита, простейшего, грибов и др., который содержит одну или больше антигенных детерминант, например структурные компоненты указанных организмов; токсины, например, экзотоксины и др. Фактически любой антиген может быть использован в получении наночастиц по изобретению, нагруженных антигеном. В качестве неограничивающей иллюстрации, термин «антиген» включает:
- «микробные» антигены, т.е. антигены микроорганизмов, включая, но не ограничиваясь, инфекционные вирусы, бактерии, грибы и паразиты; указанные антигены включают интактные микроорганизмы, а также их части, фрагменты и производные, природного или искусственного происхождения, а также синтетические или рекомбинантные продукты, которые идентичны или сходны с природными антигенами микроорганизма и вызывают специфический иммунный ответ для этого микроорганизма; в таком смысле соединение сходно с природным антигеном микроорганизма, если оно вызывает (гуморальный и/или клеточный) иммунный ответ, как таковой для природного антигена на этот микроорганизм; указанные антигены обычно используются специалистами в области техники; и
- «опухолевые» антигены, т.е. вещества, например пептиды, ассоциированные с опухолью или раком («опухолевый маркер»), которые могут вызывать иммунный ответ, особенно когда представлены в контексте молекулы МНС, например Her2 (рак молочной железы); GD2 (нейробластома); EGF-R (злокачественная глиобластома); СЕА (медуллярный рак щитовидной железы); CD52 (лейкемия); белок g100 человеческой меланомы; белок melan-A/MART-1 человеческой меланомы; белок MAGE-3; белок Р53; белок HPV16E7; антигенные фрагменты указанных антигенов и др.
Как используется в настоящем описании, термин «аллерген» относится к веществу, к которому пациент является чувствительным и которое вызывает иммунную реакцию, например экстракты аллергенов пыльцы, экстракты аллергенов насекомых, экстракты аллергенов пищи или пищевых продуктов, компоненты, присутствующие в слюне, клещах или жалах насекомых, индуцирующие реакции гиперчувствительности у пациента, компоненты, присутствующие в растениях, индуцирующие у пациента реакции гиперчувствительности, и др., например, экстракты белков пыльцы, такие как пыльца злаков, аллергенные экстракты Lolium perenne, аллергенные экстракты масел (оливковое) и др., экстракт белков насекомых, такие как из пылевых клещей и др., аллергенные экстракты пищевых компонентов и др. Фактически любой аллерген может использоваться при получении наночастиц, нагруженных аллергеном композиции по изобретению; тем не менее, в определенном варианте осуществления изобретения указанным аллергеном является яичный альбумин (OVA), белок, широко используемый в качестве экспериментальной модели аллергии.
Иллюстративно, неограничивающие примеры указанных биологически активных молекул, которые могут содержать наночастицы по изобретению, включают бактериальные антигены: цитоплазматические, периплазматические антигены, антигены клеточной оболочки (например, белки внутренней мембраны, белки наружной мембраны, липополисахариды и смешанные комплексы, белки, ассоциированные с клеточной стенкой и др.) и др.; антигены поверхностных структур (например, фимбрии, гликокаликс, жгутики и др.), включая таковые внутриклеточных патогенов, такие как, например, Brucella sp., Salmonella sp., и др.; и растворимые и поверхностные антигены эукариотических микроорганизмов; вирусные антигены, например матрикс, капсид, оболочка, внутренние (включая ферментные) антигены, аллергены видов животных (клещи и др.), растений (злаки и др.), и др.
Наночастицы по изобретению могут быть получены посредством способа, основанного на методе замены растворителя, описанного, например, в международной патентной заявке WO 02/069938, который включает (i) образование комплекса (циклодекстрин или его производное) - (биологически активные молекулы), далее комплекса [CD:BAM] и (ii) включение указанного комплекса [CD:BAM] в раствор биоразлагаемого полимера в органическом растворителе перед образованием наночастиц.
Коротко, образование указанного комплекса [CD:BAM] включает добавление раствора биологически активной молекулы (ВАМ) к органическому растворителю, такому как спирт, этанол, например к водному раствору циклодекстрина или его производного (CD). Смесь подвергают перемешиванию до достижения равновесия. Воду и органический растворитель (например, этанол) затем удаляют любым обычным методом, например выпариванием при пониженном (давлении) или любой другой системой для удаления растворителей.
Молярное соотношение CD:BAM, присутствующее в указанном комплексе [CD:BAM], может варьироваться в широком диапазоне в зависимости от, среди других факторов, циклодекстрина или его производных (CD) и биологически активных молекул (ВАМ) присутствующих в указанном комплексе; тем не менее, в определенном варианте осуществления изобретения молярное соотношение CD:BAM, присутствующее в комплексе [CD:BAM] составляет 1:1-4, обычно 1:1-2. В специфическом варианте осуществления изобретения биологически активной молекулой является паклитаксел, молярное соотношение CD:BAM в указанном комплексе [CD:BAM] составляет 1:1.
Включение указанного комплекса [CD:BAM] в раствор биоразлагаемого полимера в органическом растворителе перед получением наночастиц может проводиться посредством добавления указанного комплекса к раствору биоразлагаемого полимера и впоследствии одновременной инкубации обоих компонентов, биоразлагаемого полимера (например, PVM/MA) и комплекса [CD:BAM] в органической фазе (например, ацетон), включающей биоразлагаемый полимер (например, PVM/MA) в течение подходящего периода времени, обычно составляющего между 10 и 60 минутами, при температуре, составляющей между 20°С и 30°С приблизительно (в определенном варианте осуществления изобретения, когда биологически активной молекулой является паклитаксел, инкубацию могут проводить в течение периода времени 30 минут при комнатной температуре (25°С)), при перемешивании, например, посредством использования ультразвуковой, магнитной или механической мешалки); путем такой операции обычно получают высокую степень ассоциации комплекса [CD:BAM] с биоразлагаемым полимером. Коротко, такая стадия включает одновременное растворение и/или диспергирование биоразлагаемого полимера и комплекса [CD:BAM] в органическом растворителе (например, ацетоне). Смесь инкубируют при перемешивании при комнатной температуре в течение определенного периода времени. Концентрация биоразлагаемого полимера предпочтительно составляет между 0,001% и 10% мас./об. и таковая комплекса [CD:BAM] между 0,001% и 5% мас./об. Необязательно, при необходимости, к указанному раствору добавляют определенный объем полярного растворителя, смешиваемого с раствором полимеров (например, этанол). Также, необязательно, при желании сшивающий агент может быть использован для улучшения стабильности наночастиц, как описано в WO 02/069938. Иллюстративные примеры сшивающих агентов, которые могут быть использованы, включают диаминированные молекулы (например, 1,3-диаминопропан, и др.), полисахариды или простые сахариды, белки и, в общем, любую молекулу, имеющую функциональные группы, которые могут реагировать с группами, присутствующими в биоразлагаемом полимере, например с ангидридными группами, присутствующими в PVM/MA. Тем не менее, обычно нет необходимости сшивать, так как это возникает одновременно из-за присутствия циклодекстрина или его производного. В случае, когда желательны сшивки, может быть добавлено небольшое количество любого из указанных продуктов.
Затем с целью получения наночастиц по изобретению к предшествующей смеси добавляют сходный объем второй жидкости не-растворителя, предпочтительно водно-спиртового раствора. В определенном варианте осуществления изобретения используется вода фармацевтического качества (очищенная вода или вода для инъекций (вди), в соответствии с применением). Соотношение органическая фаза:водно-спиртовой раствор предпочтительно включено в диапазон, составляющий между 1:1 и 1:10 по объему. Наночастицы непрерывно образуются в среде при появлении мутной суспензии. Органические растворители могут быть удалены любым подходящим способом, таким как выпаривание при пониженном давлении, наночастицы остаются в стабильной водной суспензии. При желании наночастицы вероятно могут быть очищены обычными средствами, такими как центрифугирование, ультрацентрифугирование, тангенциальная фильтрация или выпаривание, включая использование вакуума. Наконец, при желании, наночастицы могут быть лиофилизированы для их длительного хранения и консервации. Для облегчения лиофилизации могут быть использованы обычные криопротективные средства, такие как сахароза, лактоза или маннит, предпочтительно в концентрации между 0,1% и 10 мас.%.
Альтернативно, наночастицы, основанные на биоразлагаемом полимере, могут быть получены посредством способа, который включает инкубацию частиц биоразлагаемого полимера (например, PVM/MA) с водным раствором, включающим комплекс [CD:BAM]. Коротко, такая альтернатива включает растворение биоразлагаемого полимера в органическом растворителе, таком как ацетон. Впоследствии к полученному раствору добавляют определенный объем водно-спиртового раствора, такого как этанол, и, наконец, такой же объем воды. Наночастицы немедленно образуются в среде при появлении мутной суспензии. Органические растворители удаляют образом, сходным с таковым, описанным в предшествующем способе, например выпариванием при пониженном давлении, наночастицы остаются в стабильной водной суспензии. Наночастицы биоразлагаемого полимера затем инкубируют в водном растворе, включающем полученный ранее комплекс [CD:BAM]. Инкубация наночастиц из биоразлагаемого полимера с комплексом [CD:BAM] может проводиться при перемешивании (например, посредством использования ультразвуковой, магнитной или механической мешалки) в течение определенного периода времени при подходящей температуре в условиях, сходных с таковыми, упомянутыми в связи с предшествующим способом (например, в течение периода времени, обычно составляющего между 10 и 60 минутами, при температуре, составляющей между 20°С и 30°). Наночастицы впоследствии очищали обычными способами, центрифугированием например, и, наконец, их лиофилизировали, при желании следуя таким же описанным ранее способам.
Массовое соотношение ВАМ:биоразлагаемого полимера, присутствующих в наночастицах по изобретению, может варьироваться в широком диапазоне в зависимости от, среди других факторов, биоразлагаемого полимера (например, PVM/MA) и от биологически активной молекулы (ВАМ), присутствующих в указанных наночастицах; тем не менее, в определенном варианте осуществления изобретения массовое соотношение ВАМ:биоразлагаемый полимер, присутствующих в указанных наночастицах по изобретению, составляет 1:4-20, предпочтительно 1:10.
Соотношение комплекса [CD:BAM]:биоразлагаемый полимер, присутствующих в наночастицах по изобретению, может варьироваться в широком диапазоне в зависимости от, среди других факторов, биоразлагаемого полимера (например, PVM/MA), циклодекстрина или его производного и биологически активной молекулы (ВАМ), присутствующих в указанных наночастицах; тем не менее, в определенном варианте осуществления изобретения массовое соотношение комплекса [CD:BAM]:биоразлагаемый полимер, присутствующих в указанных наночастицах по изобретению составляет 1:1-20, преимущественно, 1:2-20, предпочтительно, 3:10 (приблизительно 1:3,3) по массе.
В определенном варианте осуществления изобретения биоразлагаемый полимер представляет собой PVM/MA.
В другом определенном варианте осуществления изобретения биологически активной молекулой является паклитаксел.
В другом определенном варианте осуществления изобретения производным циклодекстрина является β-циклодекстрин (β-CD), 2-гидроксипропил-β-циклодекстрин (ОН-β-CD) или 6-монодезокси-6-моноамино-β-циклодекстрин (NH-β-CD).
В другом определенном варианте осуществления изобретения биологически активной молекулой является паклитаксел и молярное соотношение (циклодекстрин или его производное):паклитаксел составляет 1:1.
В специфическом варианте осуществления изобретения комплекс [CD:BAM] представляет собой комплекс β-CD:паклитаксел, в молярном соотношении 1:1, и массовое соотношение паклитаксела:биоразлагаемого полимера (например, PVM/MA) составляет 1:4-20, хотя соотношения, близкие к 1:10, дают хорошие результаты. В качестве иллюстрации, приблизительно 0,25 мг паклитаксела в комплексе β-CD:паклитаксел, в молярном соотношении 1:1, на мг полимера дает эффективную ассоциацию. В таком случае количество лекарственного средства, ассоциированного с наночастицами, составляет приблизительно 40 микрограмм паклитаксела/мг наночастиц. Такие наночастицы характеризуются как имеющие сферическую форму и размер, близкий к 300 нм.
В другом специфическом варианте осуществления изобретения комплекс [CD:BAM] представляет собой комплекс ОН-β-CD в молярном соотношении 1:1 и массовое соотношение паклитаксел:биоразлагаемый полимер (например, PVM/MA) составляет 1:4-20, хотя соотношения, близкие к 1:10, дают хорошие результаты. В качестве иллюстрации, приблизительно 0,25 мг паклитаксела в комплексе ОН-β-CD:паклитаксел, в молярном соотношении 1:1, на мг полимера дает эффективную ассоциацию. В таком случае количество лекарственного средства, ассоциированного с наночастицами, составляет приблизительно 170 микрограмм паклитаксела/мг наночастиц. Такие наночастицы характеризуются как имеющие сферическую форму и размер, близкий к 300 нм.
В другом специфическом варианте осуществления изобретения комплекс [CD:BAM] представляет собой комплекс NH-β-CD в молярном соотношении 1:1 и массовое соотношение паклитаксел:биоразлагаемый полимер (например, PVM/MA) составляет 1:4-20, хотя соотношения, близкие к 1:10, дают хорошие результаты. В качестве иллюстрации приблизительно 0,25 мг паклитаксела в комплексе ОН-β-CD:паклитаксел, в молярном соотношении 1:1, на мг полимера дает эффективную ассоциацию. В таком случае количество лекарственного средства, ассоциированного с наночастицами, составляет приблизительно 100 микрограмм паклитаксела/мг наночастиц. Такие наночастицы характеризуются как имеющие сферическую форму и размер, близкий к 300 нм.
В определенном варианте осуществления изобретения когда дозу 10 мг/г паклитаксела, рецептированного в наночастицах по изобретению с β-CD, вводят перорально, постоянный и устойчивый уровень в плазме получают в течение по меньшей мере 24 часов, после достижения максимальной концентрации в плазме (Cmax) в момент времени приблизительно 5 часов. Максимальная концентрация в плазме (Cmax) сходна с таковой, полученной после внутривенного введения коммерческой композиции. Площадь под кривой концентрации в плазме (AUC) паклитаксела, полученная с такой композицией, приблизительно в 5 раз больше, чем полученная при внутривенном введении коммерческого медицинского продукта, вводимого в той же дозе. Такая композиция характеризуется развитием среднего времени нахождения (MRT) лекарственного средства в организме, приблизительно в 4 раза больше, чем таковое, полученное после внутривенного введения коммерческой композиции.
В другом определенном варианте осуществления изобретения, когда дозу 10 мг/кг паклитаксела, рецептированного в наночастицах по изобретению с ОН-β-CD, вводят перорально, постоянный и устойчивый уровень в плазме получают в течение, по меньшей мере, 24 часов, после достижения максимальной концентрации в плазме (Cmax) в момент времени приблизительно 6 часов. Максимальная концентрация в плазме составляет в 2 раза больше, чем полученная после внутривенного введения коммерческой композиции. Площадь под кривой концентрации в плазме (AUC) паклитаксела, полученной для такой композиции, приблизительно в 5 раз больше, чем полученная при внутривенном введении коммерческого медикамента, вводимого в той же дозе. Такая композиция характеризуется развитием среднего времени нахождения (MRT) лекарственного средства в организме приблизительно в 3,5 раза больше, чем полученное после внутривенного введения коммерческой композиции.
В другом определенном варианте осуществления изобретения, когда дозу 10 мг/кг паклитаксела, рецептированного в наночастицах по изобретению с NH-β-C, вводят перорально, постоянный и устойчивый уровень в плазме получают в течение, по меньшей мере, 24 часов после достижения максимальной концентрации в плазме (Cmax) в момент времени приблизительно 4,7 часов. Максимальная концентрация в плазме составляет приблизительно половину той, которая получена после внутривенного введения коммерческой композиции. Площадь под кривой концентрации в плазме (AUC) паклитаксела, полученной для этой композиции, приблизительно равна таковой, полученной при внутривенном введении коммерческого медицинского продукта, вводимого в той же дозе. Такая композиция характеризуется развитием среднего времени нахождения (MRT) лекарственного средства в организме приблизительно в 3 раза выше, чем полученное после внутривенного введения коммерческой композиции.
Фармацевтические композиции
В другом аспекте изобретение относится к фармацевтической композиции, включающей, по меньшей мере, наночастицы по изобретению и фармацевтические приемлемый эксципиент, носитель или адъювант.
Указанная биологически активная молекула обычно образует комплекс с циклодекстрином или его производным, и указанный комплекс будет преимущественно находиться внутри наночастиц по изобретению; тем не менее, может так случиться, что относительная доля указанного комплекса, содержащего биологически активную молекулу, также связывается с поверхностью наночастиц, хотя большая его часть находится внутри (например, инкапсулированная) наночастиц по изобретению.
Наночастицы по изобретению могут использоваться для модификации распределения ассоциированных биологически активных молекул, когда их вводят путем, дающим доступ к любой слизистой оболочке организма (включая пероральный, ректальный, назальный, вагинальный или глазной путь). Кроме того, их также можно вводить парентерально.
Примеры фармацевтических композиций включают любую жидкую композицию (суспензию или дисперсию наночастиц) для перорального, буккального, сублингвального, местного, глазного, назального, вагинального или парентерального введения; любую композицию в форме геля, мази, крема или бальзама для его местного, глазного, назального или вагинального введения; или любую твердую композицию (таблетки, капсулы) для его перорального введения. В определенном варианте осуществления изобретения фармацевтическую композицию вводят перорально. В другом определенном варианте осуществления изобретения указанную фармацевтическую композицию вводят парентерально.
Описанная фармацевтическая композиция будет включать подходящие эксципиенты для каждой композиции. Например, в случае пероральных композиций в форме таблеток или капсул, если необходимо, будут включены связующие средства, дезинтегрирующие вещества, лубриканты, наполнители, средства для покрытия кишечно-растворимой оболочкой. Пероральные твердые композиции обычно получают смешиванием, влажной или сухой грануляцией и включением наночастиц по изобретению. Фармацевтические композиции также могут быть адаптированы для парентерального введения в форме, например, стерильных растворов, суспензий или лиофилизированных продуктов, в подходящей дозированной форме; в таком случае, указанные фармацевтические композиции будут включать подходящие эксципиенты, такие как буферы, поверхностно-активные вещества и др. В любом случае эксципиенты будут выбраны в соответствии с выбранной дозированной формой. Обзор различных фармацевтических дозированных форм лекарственных препаратов и их получения может быть обнаружен в книге “Tratado de Farmacia Galenica”, Fauli I Trillo, 10th Edition, 1993, Luzan 5, S.A. de Ediciones.
Доля биологически активных молекул, включенных в наночастицы по изобретению, может варьировать в широком диапазоне, например, она может составлять до 25 мас.% в отношении общей массы наночастиц. Тем не менее, подходящая доля будет в каждом случае зависеть от включенной биологически активной молекулы.
Вводимая доза наночастиц по изобретению может варьироваться в широком диапазоне, например, между приблизительно 0,01 и приблизительно 10 мг на кг массы тела, предпочтительно между 0,1 и 2 мг на кг массы тела.
Изобретение описано ниже посредством нескольких примеров, которые не ограничивают, но скорее иллюстрируют изобретение.
Примеры
Следующие примеры описывают получение и характеристики наночастиц на основе биоразлагаемого полимера (PVM/MA), включающих циклодекстрин (Примеры 1-5), и наночастиц на основе биоразлагаемого полимера (PVM/MA), включающих циклодекстрин и биологически активные молекулы (Примеры 6 и 7), которые ассоциированы с циклодекстрином и/или биоразлагаемым полимером (PVM/MA), образующим матрицу указанных наночастиц. Указанные примеры показывают способность указанных наночастиц формировать биоадгезивные взаимодействия со слизистой оболочкой и обеспечивать пероральное всасывание биологически активной молекулы, такой как паклитаксел. Как можно отметить в указанных примерах, когда паклитаксел используют в качестве биологически активной молекулы, его включение в указанные наночастицы, основанные на PVM/MA, включающие циклодекстрин, особенно 2-гидроксипропил-β-циклодекстрин, позволяет получать постоянный и устойчивый уровень указанного лекарственного вещества в плазме в течение, по меньшей мере, 24 часов.
Общие способы, используемые для получения и характеристики указанных наночастиц, описаны ниже.
А. Получение наночастиц, содержащих циклодекстрины и, необязательно, биологически активную молекулу
Способ для получения наночастиц на основе биоразлагаемого полимера (PVM/MA), включающих циклодекстрин и, необязательно, биологически активную молекулу, представляет собой модификацию ранее описанного общего процесса на основе контролируемой десольватации полимера [Arbos et al., J. Control. Release, 83 (2002) 321-330]. Для этого сополимер метилвинилового эфира и малеинового ангидрида (PVM/MA) и определенное количество циклодекстрина, или, альтернативно, комплекса циклодекстрин:биологически активная молекула, полученного обычными методами (например, Hamada et al., J Biosci Bioeng 102(4): 369-71, 2006) в ацетоне при магнитном перемешивании. После инкубации смешиваемый органический растворитель (этанол) и такой же объем деионизированной воды добавляют к этой фазе и при магнитном перемешивании, давая наночастицы при образовании мутной суспензии. Органические растворители (этанол и ацетон) затем удаляют посредством выпаривания при пониженном давлении, частицы остаются в стабильной водной суспензии. Образующиеся наночастицы могут необязательно быть покрыты оболочкой из водорастворимой биологически активной молекулы или лиганда, которые могут обладать специфическими нацеливающими свойствами для полученных наночастиц. После возможности суспензии наночастиц гомогенизироваться, ее выпаривают при пониженном давлении, например, посредством роторного испарителя, такого как роторный испаритель Buchi R144 (Швейцария), до удаления обоих органических растворителей. Впоследствии суспензию подвергают очистке ультрацентрифугированием (Sigma 3k30, № ротора 12150, Германия) или посредством тангенциальной фильтрации, и наночастицы могут вероятно быть заморожены при -80°С для их последующей лиофилизации и длительной консервации (Virtis Genesis, New York, United States).
В. Физико-химическая характеристика наночастиц
Характеристика наночастиц повлекла за собой несколько исследований, которые описаны ниже. Среди физико-химических исследований определяли размер частиц и заряд поверхности наночастиц, последний посредством измерения зета-потенциала. Оба параметра получали фотонной корреляционной спектроскопией с использованием Zetasizer nano Z-S (Malvern Instruments/Optilas, Spain).
Выход способа рассчитывали двумя способами. В первом способе выход рассчитывали гравиметрически с использованием массы лиофилизированных образцов без цитопротективного агента в соответствии с Уравнением 1:
Выход = (масса лиофилизата/исходная масса)×100
[Уравнение 1]
где
исходная масса представляет собой массу биоразлагаемого полимера (например, PVM/MA) и циклодекстрина, добавленного к композиции; и
масса лиофилизата представляет собой массу композиций после процесса лиофилизации.
Второй метод основан на количественной оценке посредством высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ), совмещенной с ELSD детектором типа (испарительное определение рассеяния света) (Agueros et al., J. Pharm. And Biomed. Anal., 39 (2005) 495-502) посредством способа, описанного ниже, который позволяет количественную оценку циклодекстринов и сополимера PVM/MA. В таком случае выход рассчитывали в соответствии с Уравнением 2:
Выход = (Qисходное-QPVM/MA)×100
[Уравнение 2]
где
Qисходное представляет собой исходное добавленное количество PVM/MA; и
QPVM/MA представляет собой количество PVM/MA, определенное в надосадочной жидкости.
Морфологию наночастиц наблюдали сканирующей электронной микроскопией (Zeiss, DSM 940A Germany). Для этого лиофилизированные наночастицы покрывали молекулярным слоем золота около 9 нм (Emitech K550 Equipment, Sputter Coater, United Kingdom) и получали фотографии с помощью микроскопа Zeiss, DSM 940A (United States).
Для подтверждения присутствия циклодекстринов, ассоциированных с наночастицами (метод количественного определения описан ниже), проводили элементный анализ различных композиций наночастиц с использованием элементного анализатора модель LECO CHN-900 (LECO Corporation, United States).
Количественное определение количества циклодекстрина, ассоциированного с наночастицами
Для определения количества неаминированного циклодекстрина [(например, β-циклодекстрина (β-CD) и 2-гидроксипропил-β-циклодекстрина (ОН-β-CD)], ассоциированного с наночастицами, использовали способ ВЭЖХ, связанный с детектором типа ELSD. Анализ проводили в хроматографе модели LC серии 1100 (Agilent, Waldbornn, Germany) и данные анализировали на компьютере Hewlett-Packard с помощью программы Chem-Station G2171 (Aqueros et al., J. Pharm. and Biomed. Anal., 39 (2005) 495-502).
Для анализа образцов надосадочные жидкости, полученные после процесса очистки наночастиц, разводили до 10 мл очищенной водой. После добавления внутреннего стандарта (PEG6000) 1 мл аликвоты надосадочной жидкости получали в качестве образцов. Образцы анализировали с использованием колонки Zorbax Eclipse XDB-Phenyl (Agilent 150 мм ×2,1 мм) и смеси воды/ацетонитрила в градиенте (см. Таблицу 1) в качестве подвижной фазы с током 0,25 мл/мин.
Таблица 1 | ||
Градиентные условия для подвижной фазы (А: ацетонитрил; В: вода) | ||
Время (мин) | А (%) | В (%) |
0 | 0 | 100 |
2 | 0 | 100 |
9 | 60 | 40 |
11 | 71 | 29 |
12 | 0 | 100 |
Условия детектора (ELSD) оптимизировали до достижения максимальной чувствительности в соответствии с градиентом, используемым в подвижной фазе (температура небулайзера: 115°С; ток азота: 3,2 мл/мин). Хроматографическое разделение различных циклодекстринов, PVM/MA и внутреннего стандарта (PEG 6000) проводили в течение менее чем 15 минут.
Время удерживания составило:
1,08±0,05 минут для PVM/MA;
4,58±0,07 минут для β-CD;
10,27±0,06 минут для OH-β-CD;
13,60±0,04 минуты для внутреннего стандарта.
Предел количественного определения составил 0,2 мг/мл для циклодекстринов и 0,05 мг/мл для полимера (PVM/MA). Точность не превосходила предел 7%.
В случае количественного анализа аминированного циклодекстрина [например, 6-монодезокси-6-моноамино-β-циклодекстрин (NH-β-CD)], ассоциированного с наночастицами, вариант вышеописанного способа использовали для предотвращения наложения пиков циклодекстрина и полимера. Следовательно, образцы анализировали с использованием колонки NH2-Zorbax (Agilent 4,6×150 мм, 5 мкм), нагревания до 40°С и смеси метанол/вода (80/20 об/об) в качестве подвижной фазы со скоростью потока 1 мл/мин). Условия детектора (ELSD) были следующими: температура небулайзера: 71ºС и ток азота: 1,9 мл/мин. Хроматографическое разделение 6-монодезокси-6-моноамино-β-циклодекстрина проводили в течение менее чем 7 минут. Время удерживания составило 3,8±0,07 минут.
Наконец, количество циклодекстрина (CD), ассоциированного с наночастицами, рассчитывали как различие между количеством исходно добавленного CD и количеством CD, определяемым в надосадочной жидкости.
Количественное определение RBITC
Количество изотиоцианата родамина В (RBITC), включенного в наночастицы, определяли колориметрией при длине волны 540 нм (Labsystems iEMS Reader MF, Finland). Для такого количественного определения использовали калибровочные кривые RBITC в 0,1 Н NaOH в диапазоне 5-50 мкг/мл; r=0,999.
Количество RBITC оценивали как разницу между исходным добавленным количеством и количеством, обнаруженным после полного гидролиза определенного количества наночастиц в 0,1 Н NaOH (24 ч, 37°С).
Высвобождение RBITC
Кинетику высвобождения RBITC из наночастиц проводили в диализных пробирках Vivaspin® 100000 MWCO (VIVASPIN, Hannover, Germany). Для этого 10 мг наночастиц диспергировали в 1 мл стимулированной желудочной среды (0-1 ч) или стимулированной кишечной среды (1-24 ч) (USP XXIII) при 37±1°С. В определенные моменты времени суспензии наночастиц центрифугировали (5000×g, 15 мин) и количество RBITC в фильтратах оценивали количественно колориметрией (λ=540 нм).
Количественное определение паклитаксела
Количество паклитаксела, инкапсулированное в наночастицах, определяли ВЭЖХ. Анализ проводили в хроматографе LC модели серии 1100 (Agilent, Waldbornn, Germany), соединенном с системой определения диодно-лучевого УФ. Данные анализировали на компьютере Hewlett-Packard с помощью программы Chem-Station G2171. Для отделения паклитаксела использовали колонку с обращенной фазой Phenomenex Gemini C18 (150 мм ×3 мм; 5 мкм), нагретую до 30°С. Подвижную фазу образовывали смесью фосфатного регулирующего раствора (рН 2; 0,01М) и ацетонитрила (в соотношении 50/50 по объему) и прокачивали со скоростью 0,5 мл/мин. Определение проводили при 228 нм.
Для анализа свежего образца получали 100 мкл водной суспензии наночастиц и заполняли 100 мкл ацетонитрила. Растворители выпаривали (центрифужный испаритель) и образец восстанавливали в используемой подвижной фазе. 100 мкл аликвоты вводили в колонку ВЭЖХ для анализа.
С. Исследования биоадгезии
Исследования биоадгезии проводили с использованием ранее описанного протокола (Arbos et al., Int. J. Pharm., 242 (2002) 129-136), в соответствии с правилами Этического Комитета Университета Наварры и Европейского законодательства по экспериментальным животным (86/609/EU).
Для этого самцов крыс Wistar со средней массой 225 г (Harlan, Spain) содержали в обычных условиях без пищи и воды. 1 мл водной суспензии, содержащей 10 мг наночастиц, меченных RBITC, вводили животным перорально. Животных умерщвляли в различные моменты времени (0,5, 1, и 3 и 8 часов) посредством вывиха шеи. Брюшную полость открывали, желудочно-кишечный тракт удаляли и делили на шесть анатомических участков: желудок (Sto), тонкая кишка (I1, I2, I3 и I4) и слепая кишка (Се). Каждый сегмент слизистой оболочки открывали продольно и промывали PBS (рН 7,4). Каждую часть в свою очередь нарезали на пять одинаковых частей и ткань разрушали с помощью 1 мл 3 М NaOH в течение 24 часов. 2 мл метанола использовали для экстракции родамина, смесь перемешивали в течение 1 минуты с помощью вортекса и затем центрифугировали при 2000×g в течение 10 минут (центрифуга 5804R, ротор А-4-44, Germany). 1 мл аликвоты полученной надосадочной жидкости разводили водой (3 мл) и анализировали спектрофлуорометрией при λex 540 нм и λem 580 нм (GENios, Austria) для оценки фракции наночастиц, прилипших к слизистой оболочке. Калибровочные кривые получали посредством добавления растворов RBITC в 3 М NaOH (0,5-10 мкг/мл) к контрольным сегментам ткани, которые подвергали тем же стадиям экстракции (r>0,996).
С целью сравнения различных композиций исследовали кинетику и кривые биоадгезии. Для этого фракцию прилипших наночастиц наносили на график относительно времени, таким образом получая кривые биоадгезии. На основании последнего и использования компьютерного приложения WinNonlin 1.5 (Pharsight Corporation, United Stetes) определяли следующие параметры кинетики биоадгезии: Qmax, AUCadh, Tmax, MRTadh и Kadh (Arbos et al., J. Control. Release, 89 (2003) 19-30). Qmax (мг) представляет собой исходную максимальную способность наночастиц прилипать к слизистой оболочке желудочно-кишечного тракта и связана с их способностью развивать биоадгезивные взаимодействия. AUCadh (мг.ч) представляет собой площадь под кривой прилипшей фракции наночастиц и представляет собой интенсивность биоадгезии. MRTadh (ч) представляет собой оцененное среднее время, в течение которого композиции остаются прилипшими к слизистой оболочке. Kadh определяют как скорость удаления фракции, прилипшей к слизистой оболочке. Все такие параметры оценивали между 0 и 8 часами. Расчет проводили с использованием программы WinNonlin 1.5 (Pharsight Corporation, USA).
D. Визуализация наночастиц, прилипших к слизистой оболочке
Визуальное изображение наночастиц, содержащих циклодекстрины и, необязательно, биологически активную молекулу, в желудочно-кишечной оболочке наблюдали посредством флуоресцентной микроскопии. Для этого использовали композиции, содержащие RBITS. Указанные композиции (10 мг наночастиц) перорально вводили лабораторным животным (самцам крыс Wistar), которых умерщвляли через два часа. После умерщвления желудочно-кишечный тракт извлекали, получая различные части тонкой кишки, которые промывали фосфатным буферным раствором (рН 7,4, 0,15 М), как было описано ранее для исследований биоадгезии. Различные сечения кишечника обрабатывали O.C.T.TM (Sakura, Netherlands) и замораживали в жидком азоте. Образцы тканей впоследствии нарезали на сечения толщиной 5 мкм в криостате (2800 Frigocut E, Reichert-Jung, Germany) и фиксировали к подложке для их визуализации посредством флуоресцентной микроскопии.
Е. Исследования фармакокинетики
Исследования фармакокинетики проводили в соответствии с правилами Этического Комитета Университета Наварры, а также Европейским законодательством по экспериментальным животным (86/609/EU). Для этого самцов крыс Wistar со средней массой 225 г (Harlan, Spain) изолировали в метаболические клетки за 12 часов до введения композиции, без доступа к пище, позволяя им свободный доступ к питьевой воде.
Животных делили на 8 групп лечения (по 6 животных в группе) и лечили однократными дозами 10 мг/кг (2,25 мг) паклитаксела, включенного в любую из следующих композиций:
(i) в/в раствор Taxol® (Bristol-Myers Squibb, Madrid, Spain);
(ii) пероральный раствор Taxol®;
(iii) комплекс паклитаксел (PTX)-2-гидроксипропил-β-циклодекстрин (ОН-β-CD) [PTX-OH-β-CD];
(iv) комплекс паклитаксел (PTX)-β-циклодекстрин (β-CD) [PTX-β-CD];
(v) комплекс паклитаксел (PTX)-6-монодезокси-6-моноамино-β-циклодекстрин (NH-β-CD) [PTX-NH-β-CD];
(vi) комплекс паклитаксел (PTX)-2-гидроксипропил-β-циклодекстрин (ОН-β-CD)-наночастицы, основанные на PVM/MA (NP) [PTX-OH-β-CD-NP];
(vii) комплекс паклитаксел (PTX)-β-циклодекстрин (β-CD)-наночастицы, основанные на PVM/MA (NP) [PTX-β-CD-NP]; и
(viii) комплекс паклитаксел (PTX)-6-монодезокси-6-моноамино-β-циклодекстрин-наночастицы, основанные на PVM/MA (NP) [PTX-NH-β-CD-NP].
1 мл различных композиций, растворенных или диспергированных в воде, вводили животным, за исключением случая в/в раствора (коммерческая композиция), который вводили в хвостовую вену (0,3 мл).
После введения отбирали объем крови приблизительно 300 мкл в различные моменты времени с использованием этилендиаминтетрауксусной кислоты (ЭДТА) в качестве антикоагулянта и восстанавливая объем крови животного (крысы) эквивалентным объемом физиологического раствора внутрибрюшинным (в/б) путем. Кровь центрифугировали при 5000 об/мин в течение 10 минут, и надосадочную жидкость (плазму) замораживали при температуре -80°С. Исследование проводили соответствии с принципами, включенными в международные руководства для экспериментов на животных (WHO Chronicle, 39 (2): 51-56, 1985; A CIOMS Ethical Code for Animal Experimentation), с помощью протокола, одобренного Этическим Комитетом по экспериментам на животных Университета Наварры.
Предварительная обработка образцов
Экстракцию паклитаксела из плазмы проводили посредством процесса жидкость-жидкостной экстракции с использованием т-бутилметилового эфира в качестве экстракционного растворителя. Для этого получали аликвоты плазмы (0,1 мл), доводили до объема 1 мл водой и добавляли к ним 0,2 мкг доцетаксела в качестве внутреннего стандарта. Затем добавляли 4 мл трет-бутилметилового эфира и их перемешивали в течение 1 минуты. Затем образец центрифугировали при 10000 об/мин в течение 10 минут и надосадочную жидкость (органическую фазу) собирали и выпаривали в центрифужном испарителе (Savant, Barcelona, Spain). Полученный таким образом экстракт восстанавливали в 200 мкл смеси (50/50 об/об) ацетонитрила и фосфатного регулирующего раствора (рН 2; 0,01 М) посредством перемешивания с помощью вортекса в течение 1 минуты. Полученный раствор переносили в инъекционный флакон.
Аналитический метод: ВЭЖХ
Количественное определение паклитаксела проводили высокоэффективной жидкостной хроматографией (ВЭЖХ) с определением видимого ультрафиолета. Доцетаксел использовали в качестве внутреннего стандарта. Анализ проводили в хроматографе модели LC серии 1100 (Agilent, Waldbornn, Germany). Данные анализировали на компьютере Hewlett-Packard с помощью программы Chem-Station G2171. Для отделения паклитаксела использовали колонку с обращенной фазой Gemini C18 (Phenomenex) 150 мм × 3 мм; 5 мкм, нагретую до 30°С. Подвижную фазу образовывали смесью фосфатного регулирующего раствора (рН 2; 0,01 М) и ацетонитрила (в объемном соотношении 50/50) и пропускали через колонку с током 0,5 мл/мин. Определение проводили при 228 нм.
Используемый аналитический метод был утвержденным, было подтверждено линейное взаимоотношение между ответом детектора и концентрациями паклитаксела в плазме на всем протяжении подтвержденного диапазона концентраций, составляющих между 40 и 3200 нг/мл.
Фармакокинетический анализ
Фармакокинетический анализ данных концентрации в плазме, полученных после введения паклитаксела, проводили с использованием некомпартментного процесса корректировки фармакокинетической стабилизационной программы WinNonlin 1.5 (Pharsight Corporation, Mountain View, United States).
Рассчитывали следующие фармакокинетические параметры: максимальная концентрация (Cmax); время, в которое достигалась Cmax (tmax); площадь под кривой уровня в плазме (AUC0-inf); среднее время нахождения (MRT) и биологический период полужизни в конечной стадии элиминации (t1/2z), клиренс (Cl) и объем стабильного распределения.
Среднее время нахождения (MRT) рассчитывали посредством соотношения между значением AUMC (площадь под кривой в первый момент концентрации в плазме) и таковым AUC. Клиренс (Cl) рассчитывали как Доза × Биодоступность/AUC, и объем стабильного распределения (Vss) рассчитывали как соотношение между клиренсом и константой конечной элиминации (k), рассчитанной как 1/MRT.
F. Статистический анализ
Для исследований биоадгезии и фармакокинетики композиции анализировали с использованием непараметрического критерия «Манна-Уитни». Значения р<0,05 расценивали статистически значимыми. Все расчеты проводили с использованием статистического программного обеспечения SPSS® (SPSS®, Microsoft, United States).
Пример 1
Оптимизация процесса ассоциации между биоразлагаемым полимером (PVM/MA) и циклодекстрином для получения наночастиц
Наночастицы получали путем контролируемой десольватации после модификации ранее описанного способа [Arbos et al., J. Control. Release, 83 (2002) 321-330]. Для этого сополимер метилвинилового эфира и малеинового ангидрида (PVM/MA) и определенное количество β-циклодекстрина (β-CD), 2-гидроксипропил-β-циклодекстрина (ОН-β-CD) или 6-монодезокси-6-моноамино-β-циклодекстрина (NH-β-CD) инкубировали в ацетоне при магнитном перемешивании. После инкубации смешиваемый органический растворитель (этанол) и такой же объем деионизированной воды добавляли к этой фазе и при магнитном перемешивании, давая образование наночастиц при возникновении мутной суспензии. После возможности суспензии наночастиц гомогенизироваться ее выпаривали при пониженном давлении (роторный испаритель Buchi R-144, Switzerland) до устранения обоих органических растворителей. Суспензию впоследствии очищали ультрацентрифугированием (Sigma 3k30, rotor No. -12150, Germany). Часть полученных наночастиц замораживали при -80°С для их последующей лиофилизации и длительного консервирования (Virtis Genesis, New York, United States).
На фиг.1 показано количество циклодекстрина, ассоциированное с наночастицами, в соответствии со временем инкубации с биоразлагаемым полимером (PVM/MA) при получении наночастиц. Во всех случаях наблюдали оптимальное время инкубации между CD и полимером. Такое время инкубации составило 30 минут. Наконец, необходимо отметить, что β-CD ассоциируется с наночастицами PVM/MA более эффективно, чем его гидроксилированное (ОН-β-CD) или аминированное (NH-β-CD) производное.
В соответствии с полученными результатами для последующих исследований были выбраны следующие экспериментальные условия:
- соотношение циклодекстрин:сополимер PVM/MA (1:4);
- время инкубации 30 минут.
Пример 2
Получение наночастиц, содержащих циклодекстрины
2.1 Получение наночастиц, содержащих циклодекстрины
Наночастицы получали контролируемой десольватацией после модификации ранее описанного способа [Arbos et al., J. Control. Release, 83 (2002) 321-330]. Для этого 25 мг β-CD, ОН-β-CD или NH-β-CD диспергировали в 2 мл ацетона с помощью ультразвука (MicrosonTM или ультразвуковая баня в течение 1 минуты при охлаждении). Такую суспензию добавляли к раствору 100 мг сополимера метилвинилового эфира и малеинового ангидрида (PVM/MA) (Gantrez® AN 119) в 3 мл ацетона и смеси позволяли инкубироваться в течение 30 минут. Впоследствии добавляли 10 мл этанола и 10 мл деионизированной воды к этой фазе и при магнитном перемешивании. Полученной смеси позволяли гомогенизироваться в течение 5 минут. Суспензию наночастиц затем выпаривали при пониженном давлении (Buchi R-144, Switzerland) до удаления обоих органических растворителей, и конечный объем доводили водой до 10 мл. Суспензию впоследствии подвергали очистке ультрацентрифугированием (20 минут при 27000×g) (Sigma 3k30, rotor No. -12150, Germany). Надосадочные жидкости элиминировали, и остаток ресуспендировали в воде или в 5% водном растворе сахарозы. Возможно, часть полученных наночастиц замораживали при -80°С для их последующей лиофилизации и длительного хранения (Virtis Genesis, New York, United States).
2.2 Физико-химическая характеристика различных полученных наночастиц на основе PVM/MA, содержащих циклодекстрины
Определение физико-химических характеристик позволило подтвердить что, независимо от используемого CD, наночастицы имели сходные размеры и поверхностный заряд. Более того, такой заряд был аналогичен таковому необработанных наночастиц, следовательно, может расцениваться, что большая часть CD расположена внутри наночастиц и не абсорбирована на их поверхности. В таблице 2 суммированы основанные физико-химические характеристики анализируемых наночастиц.
Таблица 2 | |||||
Физико-химические характеристики различных композиций наночастиц, основанных на PVM/MA, содержащих циклодекстрины | |||||
Композиция | Размер (нм) | Зета потенциал (мВ) | Выход (%) | Ассоциированный CD (мкг/мг) | Ассоциированная эффективность (%) |
NP | 179±2 | -48,1±0,8 | 91,3±3,1 | - | - |
β-CD | 144±6 | -51,1±8,8 | 94,4±5,3 | 88,4±9,9 | 30,2±7,8 |
ОН-β-CD | 140±7 | -52,1±3,7 | 91,1±4,1 | 68,4±4,3 | 22,8±4,7 |
NH-β-CD | 151±7 | -49,3±2,4 | 86,2±3,9 | 71,2±8,4 | 25,4±5,4 |
Данные показывают среднее±стандартное отклонение (SD) (n=12).
Условия эксперимента: PVM/MA: 100 мг; циклодекстрин: 25 мг; время инкубации: 30 мин. Данные показывают среднее±стандартное отклонение (SD) (n=12). NP: наночастицы на основе PVM/MA без циклодекстрина.
Как может быть видно из Таблицы 2, независимо от используемого циклодекстрина наночастицы имеют такой же размер и поверхностный заряд. Более того, такой заряд сходен с таковым необработанных наночастиц, следовательно, может быть расценено так, что большая часть циклодекстрина располагается внутри наночастиц и не адсорбирована на их поверхности. Ассоциация между циклодекстринами и наночастицами, основанными на PVM/MA, позволяет получать наночастицы размера, меньшего чем обычные наночастицы (NP). Как показано в таблице 2, наночастицы на основе PVM/MA, содержащие циклодекстрины, имеют размер близкий к 150 нм. Такое уменьшение размера может быть ассоциировано с высоким выходом способа для получения наночастиц. Такой выход получают посредством определения их массы в конце процесса и после их лиофилизации. Выход производства выражается в процентах, рассчитанных на основании исходной массы сополимера PVM/MA и циклодекстрина.
Количество циклодекстрина, ассоциированного с наночастицами, варьирует в соответствии с типом используемого олигосахарида, составляя около 90 мкг/мг для β-CD и 70 мкг/мг для ОН-β-CD и NH-β-CD. Подтверждение присутствия CD, ассоциированного с наночастицами на основе PVM/MA, проводили после элементного анализа различных композиций. Полученные результаты (Таблица 3) подтверждают присутствие CD из-за существенного увеличения доли кислорода в композициях, имеющих ассоциированный CD, а также снижение процента углерода по сравнению с контрольными наночастицами.
Таблица 3 | ||||
Результаты элементного анализа контрольных (NP) композиций и композиций наночастиц, основанных на PVM/MA, ассоциированных с CD | ||||
Композиция | С (%) | Н (%) | О (%) | N (%) |
NP | 52,52 | 5,09 | 42,46 | -0,07 |
β-CD-NP | 42,37 | 5,94 | 51,61 | 0,08 |
ОН-β-CD-NP | 41,27 | 5,92 | 52,84 | -0,04 |
NH-β-CD-NP | 43,12 | 5,78 | 51,17 | -0,07 |
NP: контрольные наночастицы на основе PVM/MA без CD (пустые); β-CD-NP: наночастицы на основе PVM/MA с β-CD; ОН-β-CD-NP: наночастицы на основе PVM/MA с OH-β-CD; NH-β-CD-NP: наночастицы на основе PVM/MA с NH-β-CD.
Морфологию наночастиц оценивали сканирующей электронной микроскопией (Zeiss, Germany), в результате чего наблюдали типичную сферическую форму наночастиц, однородность и размер, составляющий между 80 и 200 нм. На фиг.2 показаны результаты проведения сканирующей электронной микроскопии лиофилизированного образца наночастиц на основе PVM/MA с β-CD (β-CD-NP).
Пример 3
Получение наночастиц, содержащих циклодекстрины и RBITC
Наночастицы получали контролируемой десольватацией после модификации ранее описанного процесса [Arbos et al., J. Control. Release, 83 (2002) 321-330]. Для этого 25 мг β-CD, OH-β-CD или NH-β-CD диспергировали в 2 мл ацетона с помощью ультразвука (MicrosonTM или в ультразвуковой бане в течение 1 минуты при охлаждении). Полученную суспензию добавляли к раствору 100 мг сополимера метилвинилового эфира и малеинового альдегида (PVM/MA) [Gantrez® AN 119] в 3 мл ацетона, и смеси позволяли инкубироваться в течение 30 минут. Впоследствии добавляли 10 мл этанола и 10 мл деионизированной воды к этой фазе и при магнитном перемешивании. Полученной смеси позволяли гомогенизироваться в течение 5 минут. Суспензию наночастиц затем выпаривали при пониженном давлении (Buchi R-144, Switzerland) до удаления обоих органических растворителей, и конечный объем доводили водой до 10 мл. Затем к наночастицам добавляли водный раствор изотиоцианата родамин В (RBITC) и позволяли инкубироваться в течение 5 минут при комнатной температуре и при магнитном перемешивании. Суспензию впоследствии подвергали очистке ультрацентрифугированием (20 минут при 27000×g) (Sigma 3k30, rotor No. - 12150, Germany). Надосадочные жидкости удаляли, и осадок ресуспендировали в воде или в 5% водном растворе сахарозы. Возможно, часть полученных наночастиц замораживали при -80°С для их последующей лиофилизации и длительной консервации (Virtis Genesis, New York, United States).
Количество RBITC оценивали как разницу между исходным добавленным количеством и количеством, обнаруженным после полного гидролиза определенного количества наночастиц в 0,1 Н NaOH (24 ч, 37°С). В таблице 4 показаны значения RBITC (мкг RBITC/мг наночастиц) для различных оцениваемых композиций.
Таблица 4 | ||
RBITC (мкг/мг), ассоциированный с наночастицами | ||
Композиция | Размер (нм) | RBITC (мкг/мг) |
NP | 179±2 | 10,9±0,3 |
β-CD-NP | 144±6 | 13,3±2,1 |
ОН-β-CD-NP | 140±7 | 12,4±1,3 |
NH-β-CD-NP | 151±7 | 11,8±0,7 |
Данные показывают среднее±SD (n=8). Условия эксперимента: PVM/M: 100 мг; циклодекстрин: 25 мг; время инкубации: 30 мин. NP: контрольные наночастицы на основе PVM/MA без CD (пустые); β-CD-NP: наночастицы на основе PVM/MA с β-CD; ОН-β-CD-NP - наночастицы на основе PVM/MA с OH-β-CD; NH-β-CD-NP наночастицы на основе PVM/MA с NH-β-CD.
На фиг.3 показана кинетика высвобождения RBITC из наночастиц в стимулированной желудочной среде (0-1 ч) и в стимулированной кишечной среде (1-24 ч) при 37±1°С. Во всех случаях подтверждали, что процент RBITC, высвобождаемый после 24 часов инкубации, всегда был меньше чем 10% количества, ассоциированного с наночастицами. Следовательно, может быть предположено, что результаты, полученные в последующих исследованиях биоадгезии, а также флуоресцентной микроскопии, интенсивность флуоресценции соответствует RBITC, ассоциированному с наночастицами.
Пример 4
Оценка биоадгезивных характеристик наночастиц, содержащих циклодекстрины, в желудочно-кишечном тракте крыс
На фиг.4 показан профиль биоадгезии оцениваемых композиций, представляющих собой прилипшую фракцию наночастиц в различных сегментах желудочно-кишечного тракта (желудок; тонкая кишка: I1-I4; слепая кишка) через 30 минут, 1 ч, 3 ч и 8 ч после перорального введения в соответствии с ранее описанной методологией. Как может быть отмечено на указанном чертеже, наночастицы, ассоциированные с циклодекстринами, показывают профиль биоадгезии, отличающийся от такового контрольных наночастиц. В недавних работах было доказано, что биоадгезивный потенциал сополимера PVM/MA существенно выше при включении в наночастицы, чем когда его вводят в форме простого водного раствора (Arbos et al., J. Control. Release, 89 (2003) 19-30). Этот факт согласуется с предыдущими работами, которые предполагают, что форма наночастиц облегчит и исходный контакт и адгезивные взаимодействия с компонентами слизистой оболочки.
Через тридцать минут после введения все оцениваемые композиции показали максимум биоадгезии в желудке и в тощей кишке (часть I2 на фиг.4). В любом случае, вероятно, наблюдают взаимодействия с наночастицами, ассоциированными с ОН-β-CD. Следовательно, через 30 минут после введения может быть установлено, что около 12-20% вводимой дозы композиций прилипает в желудке и приблизительно между 14-22% в тонкой кишке. Указанные значения существенно отличались от таковых, обнаруженных для обычных наночастиц (на основе PVM/MA) без CD, в которых менее чем 10% и не более чем 12% вводимой дозы прилипало в желудке и тонкой кишке, соответственно.
Через один час после введения можно наблюдать как фракция наночастиц с циклодекстринами, прилипшая к слизистой оболочке желудочно-кишечного тракта, уменьшалась и продвигалась к дистальной части тракта. В любом случае можно наблюдать, что указанное распределение является гомогенным и ни одна из композиций не проявляет специфичности к какой-либо области желудочно-кишечного тракта.
С целью сравнения адгезивного потенциала различных композиций исследовали кинетику и кривые биоадгезии. Для этого фракцию прилипших наночастиц наносили на график относительно времени, получая таким образом кривые биоадгезии. Такие кривые показаны на фиг.5. На основании последнего и с использованием компьютерного приложения WinNonlin 1.5 (Pharsight Corporation, United States) определяли следующие параметры кинетики биоадгезии: Qmax, AUCadh, Tmax, MRTadh и Kadh (Arbos et al., J.Control. Release, 89 (2003) 19-30). В таблице 5 показаны такие параметры.
Таблица 5 | ||||
Параметры биоадгезии для различных композиций наночастиц | ||||
Qmax (мг) | AUCadh (мг.ч) | Kadh (ч-1) | MRTadh (ч) | |
ОН-β-CD-NP | 3,5±0,5** | 18,16±4,47* | 0,098±0,084** | 3,4±0,41* |
β-CD-NP | 2,3±0,3 | 13,86±1,03 | 0,077±0,029** | 3,5±0,10* |
NP | 2,1±0,2 | 10,49±2,10 | 0,292±0,03 | 2,7±0,23 |
Результаты указаны как среднее±SD (n=3). * p<0,05 ОН-β-CD-NP и β-CD-NP vs NP. ** p<0,01 ОН-β-CD-NP и β-CD-NP vs NP. Qmax (мг): максимальное количество наночастиц, прилипших к слизистой оболочке. AUCadh (мг.ч): площадь под кривой биоадгезии. Kadh (ч-1): скорость элиминации прилипшей фракции. MRTadh (ч): среднее время удержания прилипшей фракции наночастиц. ОН-β-CD-NP: наночастицы на основе PVM/MA с ОН-β-CD. β-CD-NP наночастицы на основе PVM/MA с β-CD. NP: Контрольные наночастицы на основе PVM/MA без CD (пустые).
Как может быть видно, наночастицы, ассоциированные с ОН-β-CD, характеризуются AUCadh (параметром, измеряющим интенсивность биоадгезивных взаимодействий), которая в 1,5 раза выше, чем наблюдаемая для контрольных наночастиц (NP). Аналогично, прилипшая фракция композиций, ассоциированных с циклодекстринами, показала скорость элиминации (Kadh) существенно ниже, чем таковая контрольных NP (p<0,01), и среднее время удержания (MRTadh) приблизительно 3,5 часа. Такие результаты позволили предположить, что присутствие циклодекстринов (особенно, ОН-CD) может облегчить взаимодействия со слизистой оболочкой желудочно-кишечного тракта и развивать адгезивные взаимодействия с компонентами слизистой оболочки сильнее чем NP.
Пример 5
Визуализация наночастиц, содержащих циклодекстрины, в слизистой оболочке желудочно-кишечного тракта
Вид распределения наночастиц, ассоциированных с циклодестринами, в слизистой оболочке желудочно-кишечного тракта наблюдали с помощью флуоресцентной микроскопии. Для этого различные композиции, меченные RBITC, вводили лабораторным животным. Через два часа после введения животных умерщвляли и изучали различные части тонкой кишки. На фиг.6 показаны несколько фотографий, которые позволяют наблюдать распределение наночастиц в образце подвздошной кишки.
В соответствии с исследованиями биоадгезии in vivo наночастицы, ассоциированные с гидроксипропил-β-циклодекстрином, обладали большей способностью устанавливать биоадгезивные взаимодействия со слизистой оболочкой, чем контрольные наночастицы. Обычные наночастицы не были способны достигать энтероцитов, несмотря на их способность проникать в слой слизи, выстилающий слизистую оболочку. Наоборот, наночастицы, ассоциированные с циклодекстринами, значительно прилипали к энтероцитам тонкой кишки.
Пример 6
Наночастицы с циклодекстрином, включающие паклитаксел
Способ для получения наночастиц, включающих циклодекстрин с паклитакселом, делили на две различные стадии:
1) получение комплекса паклитаксел-циклодекстрин, включая и образование и очистку образованного комплекса; и
2) получение наночастиц, содержащих комплекс паклитаксел-циклодекстрин.
Получение комплекса паклитаксел-циклодекстрин
Для этой цели получали водный раствор циклодекстрина (β-CD, OH-β-CD или NH-β-CD), который добавляли к спиртовому раствору лекарственного средства паклитаксела (PTX) в соотношении 80:20 (об:об) и с молярным соотношением лекарственное средство:циклодекстрин (1:1). Смесь выдерживали при магнитном перемешивании (300 об/мин) в темноте и при комнатной температуре до достижения равновесия (по меньшей мере 72 часа). Затем этанол удаляли при выпаривании при пониженном давлении и суспензию фильтровали (0,45 мкм) для устранения нерастворившихся кристаллов лекарственного средства. Наконец, воду полностью устраняли из окончательного водного раствора путем выпаривания при пониженном давлении, комплекс паклитаксел-циклодекстрин оставался при появлении белого порошка.
Получение наночастиц, включающих комплекс паклитаксел-циклодекстрин
Наночастицы получали контролируемой десольватацией после модификации ранее описанного способа (Arbos et al., 2002, упомянутый выше). Для этого определенное количество комплекса, образованного ранее между паклитакселом и циклодекстрином (β-CD, OH-β-CD или NH-β-CD), диспергировали в 2 мл ацетона. Такую суспензию добавляли к раствору 100 мг сополимера метилвинилового эфира и малеинового ангидрида (PVM/MA) [Gantrez® AN 119] в 3 мл ацетона и смеси позволяли инкубироваться в течение 30 минут. Впоследствии 10 мл этанола и 10 мл деионизированной воды добавляли к этой фазе и при магнитном перемешивании. Полученной смеси позволяли гомогенизироваться в течение 5 минут. Затем суспензию наночастиц выпаривали при пониженном давлении (Buchi R-144, Switzerland) до удаления обоих органических растворителей и конечный объем доводили водой до 10 мл. Впоследствии суспензию подвергали очистке ультрацентрифугированием (20 минут 27000×g) (Sigma 3k30, rotor No. -12150, Germany). Надосадочные жидкости устраняли, и остаток ресуспендировали в воде или в 5% водном растворе сахарозы. Часть полученных наночастиц замораживали при -80°С для их последующей лиофилизации и длительной консервации (Virtis Genesis, New York, United States).
Оптимизация способа для инкапсулирования комплекса паклитаксел-циклодекстрин в наночастицах
На фиг.7 показано изменение содержания PTX в наночастицах, содержащих циклодекстрины и PTX, в соответствии с количеством и типом используемого циклодекстрина. Сначала необходимо отметить, что PTX как таковой, т.е. без образования комплекса с CD, не может быть включен в наночастицы, удаляясь в процессе очистки наночастиц фильтрацией. Следовательно, необходимо образовывать комплекс паклитаксел-циклодекстрина (PTX-CD). Для различных используемых циклодекстринов наблюдали, что наилучшую эффективность инкапсуляции получали, когда PTX образовывал комплекс с OH-β-CD с последующим t-NH-β-CD и β-CD без замещения.
Аналогично, также оценивали различные количества PTX (5, 7,5, 10 и 25 мг), всегда сохраняя молярное соотношение 1:1 с соответствующим циклодекстрином и наблюдали, что для количеств, более высоких чем 10 мг PTX [PTX:PVM/MA (1:10)] не получали больших количеств инкапсулированного лекарственного средства и, следовательно, наблюдали снижение эффективности инкапсуляции комплекса PTX-CD в NP. После таких исследований было определено, что в оцениваемых условиях оптимальное количество PTX для включения в различные композиции составило 10 мг, таким образом, давая наилучший выход. В таблице 7 показано количество инкапсулированного PTX, когда исходно добавляли 10 мг в соответствии с различными циклодекстринами, используемыми для образования комплекса.
Таблица 7 | ||
Количество PTX, ассоциированного с различными композициями наночастиц в соответствии с типом используемого циклодекстрина (исходное количество добавленного паклитаксела: 10 мг) | ||
Композиция | Размер (нм) | PTX (мкг/мг) |
PTX-NP | 204±4 | 0,29±0,13 |
PTX-β-CD-NP | 298±6 | 40,5±5,12 |
PTX-OH-β-CD-NP | 307±7 | 171,01±13,41 |
PTX-NH-β-CD-NP | 310±6 | 99,26±10,13 |
Результаты выражены как среднее ± SD (n=6). PTX-NP: обычные наночастицы PVM/MA с паклитакселом; PTX-β-CD-NP: наночастицы PVM/MA и β-CD с паклитакселом; PTX-OH-β-CD-NP: наночастицы PVM/MA и OH-β-CD с паклитакселом; и PTX-NH-β-CD-NP: наночастицы PVM/MA и NH-β-CD с паклитакселом.
Пример 7
Фармакокинетическое исследование после перорального введения различных композиций паклитаксела
Паклитаксел представляет собой лекарственное средство, которое характеризуется как имеющее дозозависимый фармакокинетический профиль. Следовательно, ранее было необходимо определить фармакокинетический профиль после перорального или внутривенного введения коммерческой композиции паклитаксела в выбранной дозе для его композиции в наночастицах (10 мг/кг).
Фармакокинетические исследования проводили в соответствии с правилами Этического Комитета Университета Наварры, а также Европейским Законодательством по экспериментальным животным (86/609/EU). Для этого самцов крыс Wistar со средней массой 225 г (Harlan, Spain) изолировали в метаболических клетках за 12 часов до введения композиций, без доступа к пище, но допуская свободный доступ к питьевой воде.
Таблица 8 | |||||
Физико-химические характеристики различных композиций комплекса паклитаксела-циклодекстрина, используемых в фармакокинетических исследованиях | |||||
Композиция | Размер (нм) | PDI | Зета-потенциал (мВ) | Выход (%) | PTX (мкг/мг) |
PTX-NP | 204±4 | 0,07 | -38,3±2,1 | 51,2±6,6 | 0,29±0,13 |
PTX-β-CD-NP | 298±6 | 0,21 | -39,3±5,2 | 63,3±2,9 | 40,5±5,12 |
PTX-OH-β-CD-NP | 307±7 | 0,24 | -42,1±1,4 | 68,6±4,4 | 171,01±13,41 |
PTX-NH-β-CD-NP | 310±6 | 0,18 | -34,5±3,9 | 59,5±4,6 | 99,26±10,13 |
Результаты выражены как среднее ±SD (n=8). PTX-NP: обычные наночастицы PVM/MA с паклитакселом; PTX-β-CD-NP: наночастицы PVM/MA и β-CD с паклитакселом; PTX-OH-β-CD-NP: наночастицы PVM/MA и OH-β-CD с паклитакселом; и PTX-NH-β-CD-NP: наночастицы PVM/MA и NH-β-CD с паклитакселом.
В таблице 8 суммированы основные физико-химические характеристики наночастиц, оцениваемых в фармакокинетическом исследовании. Контрольные наночастицы (PTX-NP) показывают размер, близкий к 200 нм с отрицательным поверхностным зарядом -38 мВ. Кроме того, наночастицы, содержащие инкапсулированный комплекс PTX-CD, были существенно крупнее (близко к 300 нм) и показывали такой же зета-потенциал во всех случаях. Наконец, необходимо отметить, что присутствие комплекса PTX-CD не оказывает какого-либо эффекта на выход при производстве наночастиц, который варьируется между 50-60%.
Фармакокинетическое исследование делили на три фазы. В первом исследовании 10 мг/кг коммерческой композиции паклитаксела (Taxol®) вводили внутривенно (в/в) и перорально двум группам самцов крыс Wistar (n=6). Вторая группа состояла из перорально вводимых растворов паклитаксела (10 мг/кг) с (i) β-CD, (ii) ОН-β-CD или (iii) NH-β-CD группам крыс, составленным из 6 животных. Наконец, для фармакокинетического исследования различных композиций различные композиции наночастиц (i) PTX-OH-β-CD-NP, (ii) PTX-β-CD-NP, (iii) PTX-NH-β-CD-NP или (iv) PTX-NP вводили перорально различным группам животных. Выбранная доза паклитаксела составила 10 мг/кг.
После введения объем крови приблизительно 300 мкл отбирали в различные моменты времени (0, 10, 30, 60, 90, 180, 360, 480 минут, 24 и 30 часов) с использованием ЭДТА в качестве антикоагулянта и восстанавливали объем крови животного (крысы) эквивалентным объемом физиологического солевого раствора внутрибрюшинным путем (i.p.). Фармакокинетический анализ результатов, полученных после введения паклитаксела, проводили с использованием некомпартментного процесса регулирования фармакокинетической стабилизационной программы WinNonlin 1.5 (Pharsight Corporation, Mountain View, United States).
Полученные результаты показаны на фиг.8. Как можно отметить, в/в введение обычной композиции (коммерческого таксола) показало пик концентрации паклитаксела в плазме в первом полученном образце с последующим двухфазным снижением с течением времени. Указанный профиль сходен с таковым, описанным другими авторами (Yeh et al., Pharm. Res. 22(6):867-74, 2005). Когда указанную коммерческую композицию вводили перорально (фиг.8В), уровень паклитаксела в плазме был нулевым. Подобные результаты получены при введении комплексов PTX:CD, ни один из них не позволил определить, или количественно оценить значительные уровни паклитакстела с течением времени. Наоборот, когда композиции паклитаксела в наночастицах, содержащих циклодекстрины и паклитаксел, вводили перорально, было доказано, что такие композиции давали постоянные уровни в плазме с течением времени в течение, по меньшей мере, 24 часов. В период времени, составляющий от 4 часов до 24 часов после введения указанных наночастиц, для трех композиций можно было наблюдать плато концентрации в плазме, типичное для композиций, которые высвобождают лекарственное средство с кинетикой 0 порядка. В любом случае композиции PTX-β-CD-NP и PTX-OH-β-CD-NP позволяли получать уровни в плазме, которые существенно выше (3-4 раза), чем полученные с композицией PTX-NH-β-CD-NP. Также интересно отметить, что введение паклитаксела в обычных наночастицах не дает абсорбции лекарственного средства.
В таблице 9 показаны значения фармакокинетических параметров, полученных после проведения некомпартментного анализа экспериментальных данных, полученных после введения различных композиций паклитаксела в наночастицах. Как может быть отмечено в указанной таблице, значения AUC и MRT подвергаются существенным вариациям в соответствиями с типом используемого в композиции циклодекстрина. В случае пероральных композиций PTX-OH-β-CD-NP и PTX-β-CD-NP были получены сходные значения AUC. В обеих пероральных композициях (PTX-OH-β-CD-NP и PTX-β-CD-NP) максимальная достигнутая концентрация была существенно выше, чем достигнутая в оставшихся композициях в период времени 6 и 5 часов соответственно. Среднее время удержания (MRT) лекарственного средства в организме было сходно для трех композиций с циклодекстринами. Такие значения составили от 3 до 5 раз выше, чем достигнутые после перорального введения коммерческой композиции (Taxol®).
Аналогично, период полувыведения лекарственного средства в терминальной фазе (Т1/2z) был сходен для композиций наночастиц, содержащих циклодекстрин и паклитаксел, и, в любом случае, меньше чем полученный для вводимой внутривенно коммерческой композиции (Taxol®).
Таблица 9 | ||||||||
Фармакокинетические параметры различных оцениваемых композиций | ||||||||
Композиция | Путь введ. | AUC (нг.ч/мл) | Cmax (нг) | Tmax (ч) | MRT (ч) | T1/2z (ч-1) | Cl/F (1/ч) | Vss/F (L) |
Taxol® | в\в | 11,26 | 2,541 | 0,22 | 3,00 | 3,71 | 0,23 | 0,68 |
Taxol® | пероральный | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 |
PTX-OH-β-CD-NP | пероральный | 67,127* | 5,679 | 6,17 | 11,09* | 1,32 | 0,05 | 0,51 |
PTX-β-CD-NP | пероральный | 65,965* | 3,171 | 4,90 | 13,72* | 1,48 | 0,04 | 0,59 |
PTX-NH-β-CD-NP | пероральный | 14,612 | 1,470 | 4,66 | 9,97* | 0,89 | 0,20 | 1,75 |
PTX-NP | пероральный | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 |
Комплекс PTX-OH-β-CD | пероральный | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 |
Комплекс PTX-β-CD | пероральный | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 |
Комплекс PTX-NH-β-CD | пероральный | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 |
* p<0,05 PTX-OH-β-CD-NP, PTX-β-CD-NP и PTX-NH-β-CD-NP vs коммерческая композиция (Taxol®). Критерий Манна-Уитни.
AUC0-inf: площадь под кривой уровня в плазме; Cmax: максимальная концентрация; Tmax: время, при котором достигается Cmax; MRT: среднее время нахождения; T1/2z: биологический период полужизни в терминальной фазе элиминации. Cl/F: клиренс (Cl = доза биодоступность/AUC); Vss: объем стабильного распределения (Vss = доза х AUMC/AUC2). Значения клиренса и объема распределения стандартизированы в отношении значения пероральной биодоступности каждой композиции
PTX-OH-β-CD-NP: наночастицы PVM/MA и OH-β-CD с паклитакселом; PTX-β-CD-NP: наночастицы PVM/MA и β-CD с паклитакселом; PTX-NH-β-CD-NP: наночастицы PVM/MA и NH-β-CD с паклитакселом; и PTX-NP: обычные наночастицы PVM/MA с паклитакселом.
Claims (9)
1. Наночастицы, включающие биоразлагаемый полимер, циклодекстрин или его производное и биологически активную молекулу, где
указанным биоразлагаемым полимером является сополимер метилвинилового эфира и малеинового ангидрида (PVM/MA); и
указанной биологически активной молекулой является вещество, представляющее собой субстрат фермента Р-гликопротеина.
указанным биоразлагаемым полимером является сополимер метилвинилового эфира и малеинового ангидрида (PVM/MA); и
указанной биологически активной молекулой является вещество, представляющее собой субстрат фермента Р-гликопротеина.
2. Наночастицы по п.1, где указанный циклодекстрин или его производное выбирают из группы, состоящей из β-циклодекстрина, 2-гидроксипропил-β-циклодекстрина, 6-монодезокси-6-моноамино-β-циклодекстрина и их смесей.
3. Наночастицы по п.1, включающие две или более биологически активных молекул.
4. Наночастицы по п.1, где указанную биологически активную молекулу, которая является субстратом фермента Р-гликопротеина, выбирают из группы, состоящей из актиномицина D, амитриптилина, ампренавира, аторвастатина, бунитролола, карведилола, целипролола, циклоспорина, колхицина, даунорубицина, дебризоквина, дигитоксина, дигоксина, дилтиазема, доцетаксела, домперидона, доксорубицина, эпирубицина, эритромицина, эстрадиола, этопозида, фенитоина, фексофенадина, FK506, иматиниба, индинавира, итраконазола, левофлоксацина, лозартана, ловастатина, мибефрадила, морфина, нелфинавира, ондансетрона, паклитаксела, хинидина, рапамицина, рифампицина, саквинавира, сиролимуса, ритонавира, такролимуса, талинолола, тенипозида, терфенадина, топотекана, верапамила, винбластина, винкристина и их смесей.
5. Фармацевтическая композиция, содержащая, по меньшей мере, наночастицы, включающие биоразлагаемый полимер, циклодекстрин или его производное и биологически активную молекулу по любому из пп.1-4, и фармацевтически приемлемый эксципиент, носитель или адъювант, где
указанным биоразлагаемым полимером является сополимер метилвинилового эфира и малеинового ангидрида (PVM/MA); и
указанной биологически активной молекулой является вещество, представляющее собой субстрат фермента Р-гликопротеина.
указанным биоразлагаемым полимером является сополимер метилвинилового эфира и малеинового ангидрида (PVM/MA); и
указанной биологически активной молекулой является вещество, представляющее собой субстрат фермента Р-гликопротеина.
6. Фармацевтическая композиция по п.5, где указанной биологически активной молекулой является паклитаксел.
7. Фармацевтическая композиция по любому из пп.5 или 6, где указанный циклодекстрин выбирают из β-циклодекстрина, 2-гидроксипропил-β-циклодекстрина, 6-монодезокси-6-моноамино-β-циклодекстрина и их смесей.
8. Фармацевтическая композиция по п.6, где указанные наночастицы включают:
Компонент % по массе в отношении общего
Сополимер метилвинилового эфира и малеинового ангидрида (PVM/MA) 75,00-95,00
β-циклодекстрин 10,00-24,99
паклитаксел 0,01-15,00
или альтернативно
Компонент % по массе в отношении общего
Сополимер метилвинилового эфира и малеинового ангидрида (PVM/MA) 75,00-95,00
2-гидроксипропил-β-циклодекстрин 5,00-24,99
паклитаксел 0,01-20,00
или альтернативно
Компонент % по массе в отношении общего
Сополимер метилвинилового эфира и малеинового ангидрида (PVM/MA) 75,00-95,00
6-монодезокси-6-моноамино-β-циклодекстрин 5,00-24,99
паклитаксел 0,01-20,00
9. Способ получения наночастиц по любому из пп.1-4, включающий стадию одновременной инкубации указанного биоразлагаемого полимера и комплекса (циклодекстрин или его производное) : (биологически активная молекула) ([комплекс CD:BAM]) в органическом растворителе перед десольватацией указанного биоразлагаемого полимера с водно-спиртовым раствором; или альтернативно стадию инкубации наночастиц указанного биоразлагаемого полимера с водным раствором, включающим указанный комплекс [CD:BAM], где
указанным биоразлагаемым полимером является сополимер метилвинилового эфира и малеинового ангидрида (PVM/MA); и
указанной биологически активной молекулой является вещество, представляющее собой субстрат фермента Р-гликопротеина.
указанным биоразлагаемым полимером является сополимер метилвинилового эфира и малеинового ангидрида (PVM/MA); и
указанной биологически активной молекулой является вещество, представляющее собой субстрат фермента Р-гликопротеина.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
ESP200701074 | 2007-04-20 | ||
ES200701074A ES2310122B1 (es) | 2007-04-20 | 2007-04-20 | Nanoparticulas que comprenden una ciclodextrina y una molecula biologicamente activa y sus aplicaciones. |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2009142806A RU2009142806A (ru) | 2011-05-27 |
RU2460518C2 true RU2460518C2 (ru) | 2012-09-10 |
Family
ID=39643881
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2009142806/15A RU2460518C2 (ru) | 2007-04-20 | 2008-04-18 | Наночастицы, включающие циклодекстрин и биологически активную молекулу, и их применение |
Country Status (11)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US9522197B2 (ru) |
EP (1) | EP2153826B1 (ru) |
JP (1) | JP5847397B2 (ru) |
CN (1) | CN101686949A (ru) |
AU (1) | AU2008240545B2 (ru) |
BR (1) | BRPI0810396A2 (ru) |
CA (1) | CA2684560C (ru) |
ES (2) | ES2310122B1 (ru) |
MX (1) | MX2009011247A (ru) |
RU (1) | RU2460518C2 (ru) |
WO (1) | WO2008129106A2 (ru) |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2662778C2 (ru) * | 2012-12-20 | 2018-07-30 | Л'Ореаль | Нерастворимый в воде циклодекстриновый поликонденсат: применение в качестве агента захвата |
RU2664691C2 (ru) * | 2012-10-26 | 2018-08-21 | Люпин Лимитед | Стабильная фармацевтическая композиция на основе слитого белка tnfr:fc |
Families Citing this family (28)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US8372877B2 (en) * | 2010-04-16 | 2013-02-12 | Cumberland Pharmaceuticals | Stabilized statin formulations |
AU2014277744B2 (en) * | 2010-04-16 | 2017-01-19 | Cumberland Pharmaceuticals, Inc. | Stabilized Statin Formulations |
EA016410B1 (ru) * | 2010-11-13 | 2012-04-30 | Ооо "Нпк Наносистема" | Фармацевтическая композиция на основе наночастиц циклодекстрина, содержащих рифабутин, способ ее получения, способ лечения микобактериоза и геликобактерной инфекции (варианты) |
EP2694042A4 (en) * | 2011-04-04 | 2015-06-10 | Univ Nebraska | CONJUGATES OF ACTIVATED NUCLEOSIDE ANALOGUE AND METHODS OF USING SAME |
EP2510930A1 (en) | 2011-04-15 | 2012-10-17 | Bionanoplus, S.L. | Nanoparticles comprising half esters of poly (methyl vinyl ether-co-maleic anhydride) and uses thereof |
JP5391229B2 (ja) * | 2011-04-27 | 2014-01-15 | 富士フイルム株式会社 | 木構造抽出装置および方法ならびにプログラム |
CN102670513B (zh) * | 2012-02-22 | 2014-03-19 | 河南碧云天动物药业有限公司 | 氧氟沙星分子包合纳米制剂及其制备方法 |
EP2826492A4 (en) * | 2012-03-13 | 2015-10-21 | Postech Acad Ind Found | CONJUGATE DRUG DELIVERY DESIGNED FOR PROLONGED RELEASE AND USE THEREOF |
CN102579402B (zh) * | 2012-03-26 | 2013-07-03 | 山东大学 | 一种负载紫杉醇的囊泡的制备方法 |
US8916697B2 (en) * | 2012-03-30 | 2014-12-23 | Purdue Research Foundation | Nucleic acid complexes |
CN103142499B (zh) * | 2013-03-21 | 2014-10-01 | 青岛正大海尔制药有限公司 | 一种依托泊苷颗粒 |
CN103705987B (zh) * | 2014-01-02 | 2015-10-07 | 东南大学 | 一种具有ct造影功能的葡聚糖栓塞微球的制备方法 |
RU2546535C1 (ru) * | 2014-04-09 | 2015-04-10 | Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт химии твердого тела и механохимии Сибирского отделения Российской академии наук (ИХТТМ СО РАН) | Противопаразитарное средство на основе альбендазола и способ его использования для лечения гельминтозов млекопитающих |
WO2016004290A1 (en) * | 2014-07-03 | 2016-01-07 | Bind Therapeutics, Inc. | Targeted therapeutic nanoparticles and methods of making and using same |
CN104387592B (zh) * | 2014-11-29 | 2017-09-26 | 沈阳药科大学 | 环糊精‑甲基乙烯基醚/马来酸酐共聚物及其自组装纳米粒在口服药物传递中应用 |
EP3233126B1 (en) | 2014-12-01 | 2019-02-27 | Innoup Farma, S.L. | Nanoparticles for encapsulating compounds, the preparation and uses thereof |
CN105194687A (zh) * | 2015-10-22 | 2015-12-30 | 浙江医药高等专科学校 | 沙喹那韦或其甲磺酸盐的环糊精包合物制备方法 |
CN105561406A (zh) * | 2016-02-15 | 2016-05-11 | 丹阳纳瑞康纳米科技有限公司 | 一种含复合药物涂层的血管支架 |
CN105695148B (zh) * | 2016-02-24 | 2018-11-02 | 江阴市佐恩精品衣物洗涤护理有限公司 | 一种环保型固体清洗剂组合物 |
BR112019012154A2 (pt) | 2016-12-14 | 2019-11-12 | Janssen Biotech Inc | domínios do tipo iii da fibronectina de ligação a cd8a |
US10800817B2 (en) | 2016-12-19 | 2020-10-13 | Morehouse School Of Medicine | Compositions and methods for treating diseases by inhibiting exosome release |
CN109602724B (zh) * | 2019-02-21 | 2022-02-11 | 江苏省中医药研究院 | 一种牛蒡子苷元口服纳米制剂及其制备方法 |
JP7258351B2 (ja) | 2019-09-13 | 2023-04-17 | 株式会社菊水製作所 | 回転式粉体圧縮成形機 |
EP4045061A4 (en) | 2019-10-14 | 2024-04-17 | ARO Biotherapeutics Company | FIBRONECTIN TYPE III DOMAINS BINDING TO CD137 |
WO2021076574A2 (en) | 2019-10-14 | 2021-04-22 | Aro Biotherapeutics Company | Fn3 domain-sirna conjugates and uses thereof |
CN110898015A (zh) * | 2019-12-31 | 2020-03-24 | 上海汉维生物医药科技有限公司 | 一种伊曲康唑制剂的制备方法 |
CN113777100B (zh) * | 2021-08-27 | 2022-11-01 | 厦门大学 | 一种基于主客体作用的定量物质控释系统及方法 |
CN114053229B (zh) * | 2022-01-17 | 2022-04-22 | 山东国邦药业有限公司 | 一种盐酸沙拉沙星水溶性颗粒剂及其制备方法 |
Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2002041829A2 (en) * | 2000-11-20 | 2002-05-30 | Pr Pharmaceuticals, Inc. | Oral nanosphere delivery |
RU2242974C2 (ru) * | 1996-12-02 | 2004-12-27 | Энджиотек Фармасьютикалз, Инк. | Композиции и способы лечения или предупреждения воспалительных заболеваний |
WO2006128937A2 (es) * | 2005-06-02 | 2006-12-07 | Universidade De Santiago De Compostela | Nanoparticulas que comprenden quitosano y ciclodextrina |
Family Cites Families (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
HU213200B (en) * | 1993-05-12 | 1997-03-28 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet | The cyclodextrin or cyclodextrin derivative cluster complexes of taxol, taxotere, or taxus, pharmaceutical preparations containing them and process for their production |
FR2775435B1 (fr) * | 1998-02-27 | 2000-05-26 | Bioalliance Pharma | Nanoparticules comprenant au moins un polymere et au moins un compose apte a complexer un ou plusieurs principes actifs |
ES2178961B1 (es) | 2001-03-06 | 2004-07-01 | Instituto Cientifico Y Tecnologico De Navarra, S.A. | Fabricacion de nanoparticulas a base del copolimero de metil vinil eter y anhidrido maleico para la administracion de farmacos de naturaleza hidrofilica, en particular de bases puricas y pirimidinicas. |
FR2830017B1 (fr) * | 2001-09-27 | 2005-11-04 | Centre Nat Rech Scient | Materiau compose d'au moins un polymere biodegradable et de cyclodextrines |
GB0127677D0 (en) * | 2001-11-19 | 2002-01-09 | Vianex S A | Inclusion complex |
ES2246694B1 (es) | 2004-04-29 | 2007-05-01 | Instituto Cientifico Y Tecnologico De Navarra, S.A. | Nanoparticulas pegiladas. |
-
2007
- 2007-04-20 ES ES200701074A patent/ES2310122B1/es active Active
-
2008
- 2008-04-18 US US12/596,664 patent/US9522197B2/en active Active
- 2008-04-18 CA CA2684560A patent/CA2684560C/en active Active
- 2008-04-18 AU AU2008240545A patent/AU2008240545B2/en active Active
- 2008-04-18 JP JP2010503534A patent/JP5847397B2/ja active Active
- 2008-04-18 CN CN200880017440A patent/CN101686949A/zh active Pending
- 2008-04-18 RU RU2009142806/15A patent/RU2460518C2/ru active
- 2008-04-18 EP EP08761515.9A patent/EP2153826B1/en active Active
- 2008-04-18 MX MX2009011247A patent/MX2009011247A/es active IP Right Grant
- 2008-04-18 WO PCT/ES2008/000269 patent/WO2008129106A2/es active Application Filing
- 2008-04-18 ES ES08761515.9T patent/ES2684554T3/es active Active
- 2008-04-18 BR BRPI0810396-8A2A patent/BRPI0810396A2/pt not_active Application Discontinuation
Patent Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2242974C2 (ru) * | 1996-12-02 | 2004-12-27 | Энджиотек Фармасьютикалз, Инк. | Композиции и способы лечения или предупреждения воспалительных заболеваний |
WO2002041829A2 (en) * | 2000-11-20 | 2002-05-30 | Pr Pharmaceuticals, Inc. | Oral nanosphere delivery |
WO2006128937A2 (es) * | 2005-06-02 | 2006-12-07 | Universidade De Santiago De Compostela | Nanoparticulas que comprenden quitosano y ciclodextrina |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
Agüeros M, Campanero MA, lrache JM. «Simultaneous quantification of different cyclodextrins and Gantrez by HPLC with evaporative light scattering detection.», J Pharm Biomed Anal. 2005 Sep 15; 39(3-4):495-502. * |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2664691C2 (ru) * | 2012-10-26 | 2018-08-21 | Люпин Лимитед | Стабильная фармацевтическая композиция на основе слитого белка tnfr:fc |
RU2662778C2 (ru) * | 2012-12-20 | 2018-07-30 | Л'Ореаль | Нерастворимый в воде циклодекстриновый поликонденсат: применение в качестве агента захвата |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
ES2310122A1 (es) | 2008-12-16 |
US9522197B2 (en) | 2016-12-20 |
AU2008240545A1 (en) | 2008-10-30 |
CA2684560A1 (en) | 2008-10-30 |
WO2008129106A3 (es) | 2009-03-05 |
CA2684560C (en) | 2016-06-14 |
CN101686949A (zh) | 2010-03-31 |
ES2684554T3 (es) | 2018-10-03 |
EP2153826B1 (en) | 2018-06-27 |
JP5847397B2 (ja) | 2016-01-20 |
EP2153826A2 (en) | 2010-02-17 |
ES2310122B1 (es) | 2009-10-30 |
AU2008240545B2 (en) | 2013-06-06 |
MX2009011247A (es) | 2010-01-29 |
JP2010524902A (ja) | 2010-07-22 |
WO2008129106A2 (es) | 2008-10-30 |
BRPI0810396A2 (pt) | 2014-11-04 |
RU2009142806A (ru) | 2011-05-27 |
US20100136129A1 (en) | 2010-06-03 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
RU2460518C2 (ru) | Наночастицы, включающие циклодекстрин и биологически активную молекулу, и их применение | |
Conceicao et al. | Cyclodextrins as drug carriers in pharmaceutical technology: the state of the art | |
Rasheed | Cyclodextrins as drug carrier molecule: a review | |
Akl et al. | Factorial design formulation optimization and in vitro characterization of curcumin-loaded PLGA nanoparticles for colon delivery | |
Jain et al. | Engineered nanosponges as versatile biodegradable carriers: An insight | |
Jain et al. | Mannosylated gelatin nanoparticles bearing an anti-HIV drug didanosine for site-specific delivery | |
JP5539993B2 (ja) | 薬物送達のためのナノ担体 | |
Agüeros et al. | Bioadhesive properties and biodistribution of cyclodextrin–poly (anhydride) nanoparticles | |
Nehilla et al. | Purified and surfactant-free coenzyme Q10-loaded biodegradable nanoparticles | |
JP2016510001A (ja) | シスプラチン充填キトサンナノ粒子を含む標的化された頬側送達 | |
CN108135917A (zh) | 基于包含多糖-维生素缀合物的颗粒的药物制剂 | |
Gutierrez et al. | A novel approach to the oral delivery of bionanostructures for systemic disease | |
Mehrotra et al. | Preparation and characterization and biodistribution studies of lomustine loaded PLGA nanoparticles by interfacial deposition method | |
Sheng et al. | A new approach for β-cyclodextrin conjugated drug delivery system in cancer therapy | |
Ruiz-Gatón et al. | Nanoparticles from Gantrez® AN-poly (ethylene glycol) conjugates as carriers for oral delivery of docetaxel | |
KR20220035077A (ko) | 난용성 약제를 담지한 알부민 층-고분자 전해질 다층 입자 | |
Kumar et al. | Therapeutic nanomaterials: from a drug delivery perspective | |
Mainardes et al. | Development of praziquantel-loaded PLGA nanoparticles and evaluation of intestinal permeation by the everted gut sac model | |
Ghaemi et al. | Targeted Nano-Delivery of Flutamide with polymeric and lipid nanoparticles | |
Blanco-García et al. | Development of particulate drug formulation against C. parvum: formulation, characterization and in vivo efficacy | |
KR101739194B1 (ko) | N-트리메틸 키토산 결합 팔미트산 중합체로 표면 개질된 지용성 약물 함유 고체 지질 나노입자 | |
Balwe | Nanosponge a novel drug delivery system | |
Zhang et al. | Chitosan surface-modified hydroxycamptothecin loaded nanoparticles with enhanced transport across Caco-2 cell monolayer | |
Selvaraj et al. | Computational and Experimental Binding Interactions of Drug and β-Cyclodextrin as a Drug-Delivery Vehicle | |
Nedra Karunaratne et al. | Nanotechnological strategies to improve water solubility of commercially available drugs |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PC43 | Official registration of the transfer of the exclusive right without contract for inventions |
Effective date: 20131220 |