JP2010524902A - シクロデキストリンおよび生物活性分子を含んでなるナノ粒子ならびにその使用 - Google Patents
シクロデキストリンおよび生物活性分子を含んでなるナノ粒子ならびにその使用 Download PDFInfo
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- A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
- A61K9/146—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic macromolecular compounds
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Abstract
Description
本発明は、生物分解性ポリマーと、シクロデキストリンまたはその誘導体と、生物活性分子とを含んでなる生体接着特性を有するナノ粒子に関する。本発明はまた、それらの製造方法、前記ナノ粒子を含む組成物、およびそれらの応用にも関する。
ここ数年で、生物分解性のポリマー性ナノ粒子の、とりわけ経口経路による、薬物投与のための担体としての利用の開発がなされてきている。ナノ粒子は、一般に、天然または合成ポリマーで形成された、1μm未満の大きさの、固体粒子型のコロイド系として定義される。それらの調製方法によっては、二種類の構造(ナノスフェアまたはナノカプセル)が得られる。ナノスフェアは、ポリマーマトリックス型構造を有し、この内部に有効成分が分散されている。一方、ナノカプセルは、ポリマーシェルのようなシェルに取り囲まれた、有効成分を入れるコアを有する。これらの系は比表面積が大きいため、有効成分はナノ粒子系(the nanoparticular system)の表面にも吸着し得る。
メチルビニルエーテルおよび無水マレイン酸(PVM/MA)のコポリマーなどの生物分解性ポリマーのナノ粒子の、生物活性分子と結合したシクロデキストリンとの会合によって、物理化学的特性および消化管粘膜への生体接着特性を有するナノ粒子を得て、あらゆる種類の生物活性分子、とりわけ疎水性(親油性)の生物活性分子例えばパクリタキセルの輸送体として極めて興味深い系にそれらを転換することができることが意外にも見出された。前記ナノ粒子は、それらを経口投与した後の粘膜での滞留時間を伸ばすことができる。さらに、前記ナノ粒子は、P−糖タンパク質の基質であり得る生物活性分子のバイオアベイラビリティを向上させることができる。同様に、前記ナノ粒子は、生物活性分子の持続的かつ一定な血漿レベルを最大24時間提供し、そしてそのことから病院での潅流の考えられる代替治療が可能になる。そして、これらの種類の薬物を用いた治療の公衆衛生コストの削減が可能になる。従って、毒性の高い薬物(例えば細胞増殖抑制薬)の投与のための系としても用いることができる。
一つの態様においては、本発明は、生物分解性ポリマーと、シクロデキストリンまたはその誘導体と、生物活性分子とを含んでなるナノ粒子(以下、本発明のナノ粒子)に関する。
本発明のナノ粒子は、生物分解性ポリマーを含んでなる。本明細書において、「生物分解性」という用語は、ポリマーがpH1−9、典型的にはpH4−9、25℃−40℃の温度の生理学的溶液に暴露されると、所望な応用(この場合は、イン・ビボ療法)に許容可能な時間で溶解または分解するポリマーを表す。
本発明のナノ粒子は、生物分解性ポリマーに加えて、シクロデキストリンまたはその誘導体を含んでなる。
本発明のナノ粒子は、生物分解性ポリマーおよびシクロデキストリンまたはその誘導体に加え、生物活性分子を含んでなる。
ATP+H2O+生体異物(内側)=ADP+リン酸+生体異物(外側)
に従って、ATPを消費することによって、P−糖タンパク質を細胞の外側へと輸送することができるように、P−糖タンパク質の細胞内ドメインと結合する親和性を有する物質、例えば生体異物を表す。
−「微生物」抗原、すなわち、限定されるものではないが、感染性ウイルス、細菌、真菌、および寄生虫を含む、微生物の抗原、前記抗原としては、天然または人工起源の、完全微生物ならびにそれらの部分、断片、および誘導体、ならびに微生物の天然抗原と同一であるかまたは類似しており、この微生物に特異的な免疫応答を誘発する合成または組換え産物が挙げられる、この意味において、ある化合物が、この微生物の天然抗原のような(体液性および/または細胞性)免疫応答を誘発するならば、それは微生物の天然抗原と類似している、前記抗原は当業者により日常的に用いられる。そして
−「腫瘍」抗原、すなわち、特にMHC分子で提示されたときに免疫応答を引き起こし得る、腫瘍または癌と会合する物質、例えば、ペプチド(「腫瘍マーカー」)、例えばHer2(乳癌)、GD2(神経芽腫)、EGF−R(悪性膠芽腫)、CEA(甲状腺髄様癌)、CD52(白血病)、ヒト黒色腫gp100タンパク質、ヒト黒色腫melan−A/MART−1タンパク質、チロシナーゼ、NA17−A ntタンパク質、MAGE−3タンパク質、p53タンパク質、HPV16E7タンパク質、前記抗原の抗原性断片など。
もう一つの態様では、本発明は、少なくとも一種の本発明のナノ粒子と、薬学上許容される賦形剤、担体、またはアジュバントとを含んでなる医薬組成物に関する。
シクロデキストリンと、場合によって生物活性分子を組み込んだ生物分解性ポリマー(PVM/MA)に基づくナノ粒子の製造方法は、該ポリマーの制御脱溶媒和に基づく前述の一般的方法の改良法である[Arbos et al., J. Control. Release, 83 (2002) 321-330]。その目的に向けて、メチルビニルエーテルおよび無水マレイン酸(PVM/MA)のコポリマーとある特定量のシクロデキストリン、あるいはシクロデキストリン:生物活性分子複合体、通常の方法(例えば、Hamada et al., J Biosci Bioeng 102(4):369-71, 2006)によりアセトン中、磁気攪拌下で得る。インキュベーション後、この相に磁気攪拌下で相溶性有機溶媒(エタノール)と同様の容量の脱イオン水を加え、ナノ粒子の形成が起こり、乳白懸濁液の外観を有する。その後、有機溶媒(エタノールおよびアセトン)を減圧下での蒸発によって除去し、ナノ粒子は安定な水性懸濁液に残る。形成したナノ粒子は、場合によって水溶性生物活性分子でまたは結果として得られるナノ粒子に特異的ターゲッティング特性を付与することができるリガンドでコーティングすることができる。ナノ粒子懸濁液を均質化した後、例えばBuchi R−144 ロータリーエバポレーター(スイス)のようなロータリーエバポレーターを用いることによって、両方の有機溶媒が除去されるまで、減圧下で蒸発させる。続いて、この懸濁液を超遠心分離(Sigma 3k30, ローター No.-12150, ドイツ)によるかまたは接線濾過による精製に供し、あるいは、ナノ粒子をそれらのその後の凍結乾燥や長期間の保存のために−80℃で凍結させることもできる(Virtis Genesis, ニューヨーク、米国)。
ナノ粒子の特性評価には、以下に記載するいくつかの研究が必要であった。物理化学的研究のうち、ナノ粒子の粒径および表面電荷を決定し、表面電荷はζ電位の測定により決定した。どちらのパラメーターも光子相関分光法により、Zetasizer nano Z−S(Malvern Instruments/Optilas, スペイン)を用いて得た。
収率=(凍結乾燥物の重量/初期重量)x100[式1]
(式中、
初期重量は、処方物に加えた生物分解性ポリマー(例えばPVM/MA)およびシクロデキストリンに重量であり、および
凍結乾燥物の重量は、凍結乾燥工程後の処方物の重量である)
に従って、凍結防止剤を含まない凍結乾燥試料の重量を用いて計算した。
収率=(Qinitial−QPVM/MA)x100 [式2]
(式中、
Qinitialは、加えたPVM/MAの初期量であり、および
QPVM/MAは、上清で確認されたPVM/MAの量である)
に従って計算した。
ナノ粒子と会合した非アミノ化シクロデキストリン[例えばシクロデキストリン(β−CD)および2−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン(OH−β−CD)]の量を決定するために、ELSD型検出器を用いたHPLC法を用いた。分析を1100シリーズLC型クロマトグラフ(Agilent, Waldbornn, ドイツ)により行い、データをHewlett-Packard社製コンピューターでChem-Station G2171プログラムにより解析した(Agueros et al., J. Pharm. and Biomed. Anal., 39 (2005) 495-502)。
PVM/MAでは1.08±0.05分、
β−CDでは4.58±0.07分、
OH−β−CDでは10.27±0.06、および
内部標準では13.60±0.04分
であった。
ナノ粒子中に組み込まれたローダミンBイソチオシアネート(RBITC)の量を比色定量により波長540nmで決定した(Labsystems iEMS Reader MF, フィンランド)。この定量では、0.1N NaOH中のRBITCの5−50μg/mlの範囲の較正曲線、r=0.999、を用いた。
ナノ粒子からのRBITCの放出の動力学をVivaspin 100,000 MWCO透析チューブ(VIVASPIN, Hannover, ドイツ)において実行した。その目的に向けて、10mgのナノ粒子を1mlの模擬胃環境(0−1時間)中または模擬腸環境(1−24時間)(USP XXIII)中に37+1℃で分散させた。ある特定の時期において、ナノ粒子懸濁液を遠心分離し(5,000xg, 15分)、濾液中のRBITCの量を比色定量(λ=540nm)により定量した。
ナノ粒子中に封入されているパクリタキセルの量をHPLCにより決定した。分析は、ダイオード−アレイUV検出システムと連結した1100シリーズLC型クロマトグラフ(Agilent, Waldbornn, ドイツ)により行った。データはHewlett−Packard社製コンピューターでChem−Station G2171プログラムにより解析した。パクリタキセルの分離には、30℃に加熱したPhenomenex Gemini C18逆相カラム(150mmx3mm、5μm)を用いた。移動相は、リン酸塩調節溶液(pH=2、0.01M)と、アセトニトリルの(50/50容量比の)混合物とし、流量0.5ml/分で注入した。検出は228nmで行った。
生体接着研究は、前述のプロトコール[Arbos et al., Int. J. Pharm., 242 (2002) 129−136]を用いて、ナバラ大学の倫理委員会の規則に従い実験動物に関する欧州法(86/609/EU)に従って行った。
消化管粘膜における、シクロデキストリンと、場合によって生物活性分子を含むナノ粒子を蛍光顕微鏡検査法により観察した。その目的に向けて、RBITCを含む処方物を用いた。前記処方物(10mgのナノ粒子)を実験動物(雄Wistarラット)に経口投与し、これらの動物を2時間後に犠牲にした。犠牲にした後、生体接着研究に関して前述したように、消化管を摘出し、小腸の様々な部分を集め、それらをリン酸緩衝生理食塩水(pH=7.4、0.15M)で洗浄した。様々な腸切片をO.C.T.(Sakura、オランダ)で処理し、液体窒素中で凍結させた。続いて、組織試料をクライオスタット(2800 Frigocut E, Reichert−Jung, ドイツ)で5μm厚の切片に切断し、蛍光顕微鏡検査法によりそれらを観察するために支持体に固定した。
薬物動態研究は、ナバラ大学の倫理委員会の規則に従い実験動物に関する欧州法(86/609/EU)に従って行った。その目的に向けて、平均重量225gの雄Wistarラット(Harlan、スペイン)を、処方物の投与の12時間前に代謝ケージに隔離し、食物は与えなかったが、飲料水は自由に与えた。
(i)Taxol(Bristol−Myers Squibb, マドリード, スペイン)のi.v.溶液、
(ii)Taxolの経口溶液、
(iii)パクリタキセル(PTX)−2−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン(OH−β−CD)[PTX−OH−β−CD]複合体、
(iv)パクリタキセル(PTX)−β−シクロデキストリン(β−CD)[PTX−β−CD]複合体、
(v)パクリタキセル(PTX)−6−モノデオキシ−6−モノアミノ−β−シクロデキストリン(NH−β−CD)[PTX−NH−β−CD]複合体、
(vi)パクリタキセル(PTX)−2−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン(0H−β−CD)−PVM/MAに基づくナノ粒子(NP)[PTX−OH−β−CD−NP]複合体、
(vii)パクリタキセル(PTX)−β−シクロデキストリン(β−CD)−PVM/MAに基づくナノ粒子(NP)[PTX−β−CD−NP]複合体、および
(viii)パクリタキセル(PTX)−6−モノデオキシ−6−モノアミノ−β−シクロデキストリン−PVM/MAに基づくナノ粒子(NP)[PTX−NH−β−CD−NP]複合体
のいずれかに組み込んだ単回用量10mg/kg(2.25mg)のパクリタキセルで処置した。
血漿からのパクリタキセルの抽出を、液−液抽出法により、抽出溶媒としてブチルメチルエーテルを用いて行った。その目的に向けて、血漿アリコート(0.1ml)を採取し、水で容量1mlに調製し、それらに内部標準として0.2μgのドセタキセルを加えた。次いで、4mlのtert−ブチルメチルエーテルを加え、それらを1分間攪拌した。その後、試料を10,000rpmで10分間遠心分離し、上清(有機相)を集め、遠心エバポレーター(Savant, バルセロナ, スペイン)で蒸発させた。このようにして得た抽出物を、アセトニトリルとリン酸塩調節溶液(pH=2、0.01 M)の混合物(50/50 v/v)200μLで、ボルテックスしながら1分間攪拌することにより再構成した。得た溶液を注射用バイアルに移した。
パクリタキセルの定量を、紫外可視検出を用いた高速液体クロマトグラフィー(HPLC)により行い、ドセタキセルを内部標準として用いた。分析は、1100シリーズLC型クロマトグラフ(Agilent, Waldbornn、ドイツ)により行った。データはHewlett−Packard社製コンピューターでChem−Station G2171プログラムにより解析した。パクリタキセルの分離には、30℃に加熱したGemini C18逆相カラム(Phenomenex) 150mmx3mm、5μmを用いた。移動相はリン酸塩調節溶液(pH=2、0.01M)とアセトニトリルの(50/50容量比の)混合物とし、流量0.5ml/分でカラムに通した。検出は228nmで行った。
パクリタキセルの投与後に得た経時的血漿中濃度データの薬物動態解析を、WiNNonlin 1.5薬物動態調整プログラム(Pharsight Corporation, マウンテンヴュー, 米国)の非コンパートメント調整工程を用いて行った。
生体接着および薬物動態研究では、処方物をノンパラメトリックの「マンホイットニー」検定を用いて解析した。P<0.05の値を有意と見なした。総ての計算を、SPSS統計ソフトウェアプログラム(SPSS 10, Microsoft, 米国)を用いて行った。
ナノ粒子を得るための生物分解性ポリマー(PVM/MA)と、シクロデキストリンとの会合方法の最適化
ナノ粒子を、前述の方法の改良後の制御脱溶媒和により調製した [Arbos et al., J. Control. Release, 83 (2002) 321−330]。その目的に向けて、メチルビニルエーテルおよび無水マレイン酸(PVM/MA)のコポリマーと、ある特定量のβ−シクロデキストリン(β−CD)、2−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン(OH−β−CD)、または6−モノデオキシ−6−モノアミノ−β−シクロデキストリン(NH−β−CD)をアセトン中、磁気攪拌下でインキュベートした。インキュベーション後、この相に磁気攪拌下で相溶性有機溶媒(エタノール)と同様の容量の脱イオン水を加え、ナノ粒子の形成が生じ、乳白懸濁液の外観を有した。ナノ粒子懸濁液を均質化した後、両方の有機溶媒が除去されるまで、減圧下で蒸発させた(Buchi R−144 ロータリーエバポレーター、スイス)。続いて、この懸濁液を超遠心分離(Sigma 3k30、ローター No.−12150、ドイツ)により精製した。得たナノ粒子の一部をそれらのその後の凍結乾燥や長期間の保存のために−80℃で凍結させた(Virtis Genesis、ニューヨーク、米国)。
−シクロデキストリン:PVM/MAコポリマー(1:4)比、および
−30分のインキュベーション時間。
シクロデキストリンを含むナノ粒子の製造
2.1 シクロデキストリンを含むナノ粒子の製造
ナノ粒子を、前述の方法の改良後の制御脱溶媒和により調製した[Arbos et al., J. Control. Release, 83 (2002) 321-330]。その目的に向けて、25mgのβ−CD、OH−β−CDまたはNH−β−CDを、超音波を用いて(Microsonすなわち超音波浴中冷却下で1分間)2mlのアセトンに分散した。この懸濁液をアセトン3ml中のメチルビニルエーテルおよび無水マレイン酸(PVM/MA)のコポリマー[Gantrez AN 119]100mgの溶液に加え、この混合物を30分間インキュベートした。続いて、この相に磁気攪拌下で10mlのエタノールと10mlの脱イオン水を加えた。結果として得られた混合物を5分間均質化した。その後、両方の有機溶媒が除去されるまで、ナノ粒子懸濁液を減圧下で蒸発させ(Buchi R−144、スイス)、最終容量を水で10mlに調製した。続いて、懸濁液を超遠心分離(27,000xgで20分)(Sigma 3k30、ローター No.−12150、ドイツ)による精製に供した。上清を除去し、残渣を水にまたは5%スクロース水溶液に再懸濁した。あるいは、得られたナノ粒子に一部をそれらのその後の凍結乾燥や長期間の保存のために−80℃で凍結させた(Virtis Genesis、ニューヨーク、米国)。
物理化学的特性を決定することにより、ナノ粒子が、用いたCDとは関係なく、同様の大きさおよび表面電荷を有する次第を確かめることが可能になる。さらに、この表面電荷は、処理していないナノ粒子の表面電荷と同様であり、そのため、CDの大部分はナノ粒子内部に存在し、ナノ粒子の表面には吸着されないと考えることができる。表2に解析したナノ粒子の主要な物理化学的特性を要約する。
シクロデキストリンおよびRBITCを含むナノ粒子の製造
ナノ粒子を、前述の方法の改良後の制御脱溶媒和により調製した[Arbos et al., J. Control. Release, 83 (2002) 321-330]。その目的に向けて、25mgのβ−CD、OH−β−CD、またはNH−β−CDを、超音波を用いて(Microsonすなわち超音波浴中冷却下で1分間)2mlのアセトンに分散した。この懸濁液をアセトン3ml中のメチルビニルエーテルおよび無水マレイン酸(PVM/MA)のコポリマー[Gantrez AN 119]100mgの溶液に加え、この混合物を30分間インキュベートした。続いて、この相に磁気攪拌下で10mlのエタノールと10mlの脱イオン水を加えた。結果として得た混合物を5分間均質化した。その後、両方の有機溶媒が除去されるまで、ナノ粒子懸濁液を減圧下で蒸発させ(Buchi R−144、スイス)、最終容量を水で10mlに調製した。さらに、ナノ粒子にローダミンBイソチオシアネート(RBITC)水溶液を加え、それを室温で5分間磁気攪拌しながらインキュベートした。続いて、懸濁液を超遠心分離(27,000xgで20分)(Sigma 3k30、ローター No.−12150、ドイツ)による精製に供した。上清を除去し、残渣を水にまたは5%スクロース水溶液に再懸濁した。あるいは、得たナノ粒子の一部をそれらのその後の凍結乾燥や長期間の保存のために−80℃で凍結させた(Virtis Genesis、ニューヨーク、米国)。
ラットの消化管におけるシクロデキストリンを含むナノ粒子の生体接着特性の評価
図4は、前述の方法による、経口投与の30分後、1時間後、3時間後、および8時間後の異なる消化管セグメント(胃、小腸:I1−I4、盲腸)における接着したナノ粒子画分を表す、アッセイした処方物の生体接着プロファイルを示す。図4より分かるように、シクロデキストリンと会合したナノ粒子は、対照ナノ粒子とは異なる生体接着プロファイルを示した。最近の研究において、PVM/MAコポリマーの生体接着能力は、それを単純な水溶液として投与した場合よりもナノ粒子に組み込んだ場合にずっと高いことが証明された(Arbos et al., J. Control. Release, 89 (2003) 19−30)。この事実は、ナノ粒子の形状が粘膜の成分との初期接触および接着相互作用の両方を容易にすることを示唆した先行研究と一致する。
消化管粘膜におけるシクロデキストリンを含むナノ粒子の観察
消化管粘膜における、シクロデキストリンと会合したナノ粒子の分布を蛍光顕微鏡検査法により観察した。その目的に向けて、RBITCで標識した異なる処方物を実験動物に投与した。それらの投与の二時間後に動物を犠牲にし、小腸の様々な部分を調べた。図6は、回腸試料におけるナノ粒子の分布を観察することができる数枚の写真を示す。
パクリタキセルを含んでなるシクロデキストリン含有ナノ粒子
パクリタキセルを含むシクロデキストリン含有ナノ粒子の製造方法は、二つの異なる工程:
1)形成と形成された複合体の精製の両方を含む、パクリタキセル−シクロデキストリン複合体の製造、および
2)パクリタキセル−シクロデキストリン複合体を含むナノ粒子の製造
からなる。
このために、シクロデキストリン(β−CD、OH−β−CD、またはNH−β−CD)の水溶液を調製し、これをパクリタキセル(PTX)薬物のエタノール溶液に80:20(v:v)比で加え、薬物:シクロデキストリン(1:1)モル比であった。この混合物を、平衡に達するまで、暗所、室温で磁気攪拌下で(300rpm)維持した(少なくとも72時間)。その後、減圧蒸発下でエタノールを除去し、懸濁液を濾過して(0.45μm)溶けていない薬剤結晶を除去した。最後に、最終的な水溶液から減圧下での蒸発により水分を完全に除去し、パクリタキセル−シクロデキストリン複合体が残り、白色粉末の外観を有していた。
ナノ粒子を、前述の方法の改良後の制御脱溶媒和により得た(Arbos et al., 2002、前記)。その目的に向けて、パクリタキセルとシクロデキストリン(β−CD、OH−β−CD、またはNH−β−CD)とで事前に作製したある特定量の複合体を2mlのアセトンに分散した。この懸濁液をアセトン3ml中のメチルビニルエーテルおよび無水マレイン酸(PVM/MA)のコポリマー[Gantrez AN 119]100mgの溶液に加え、この混合物を30分間インキュベートした。続いて、この相に磁気攪拌下で10mlのエタノールと、10mlの脱イオン水とを加えた。結果として得た混合物を5分間均質化した。その後、両方の有機溶媒が除去されるまで、ナノ粒子懸濁液を減圧下で蒸発させ(Buchi R−144, スイス)、最終容量を水で10mlに調製した。続いて、懸濁液を超遠心分離(27,000xgで20分)(Sigma 3k30、ローター No.−12150、ドイツ)による精製に供した。上清を除去し、残渣を水にまたは5%スクロース水溶液に再懸濁した。得たナノ粒子の一部をそれらのその後の凍結乾燥や長期間の保存のために−80℃で凍結させた(Virtis Genesis、ニューヨーク、米国)。
図7は、用いたシクロデキストリンの量および種類による、シクロデキストリンおよびPTXを含むナノ粒子中のPTX含量の展開を示す。最初に、PTX単独(すなわちCDと複合体を形成していないPTX)では、ナノ粒子に含まれる可能性がなく、濾過によるナノ粒子の精製工程で除去されることを強調すべきである。ゆえに、パクリタキセル−シクロデキストリン(PTX−CD)複合体を形成する必要がある。異なる使用シクロデキストリンに関しては、PTXがOH−β−CD、続いてNH−β−CD、そして非置換のβ−CDと複合体を形成した場合にどのように最良の封入効率が得られるかを観察した。
異なるパクリタキセル処方物の経口投与後の薬物動態研究
パクリタキセルは、用量依存的な薬物動態プロファイルを有することを特徴とする薬物である。そのため、市販のパクリタキセル処方物を、ナノ粒子中のその処方物の選択用量(10mg/kg)で経口または静脈内投与した後の薬物動態プロファイルを事前に決定することが必要であった。
Claims (14)
- 生物分解性ポリマーと、シクロデキストリンまたはその誘導体と、生物活性分子とを含んでなる、ナノ粒子。
- 前記生物分解性ポリマーが、メチルビニルエーテルおよび無水マレイン酸(PVM/MA)のコポリマーである、請求項1に記載のナノ粒子。
- 前記シクロデキストリンまたはその誘導体が、β−シクロデキストリン、2−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、6−モノデオキシ−6−モノアミノ−β−シクロデキストリン、およびそれらの混合物からなる群から選択されるものである、請求項1に記載のナノ粒子。
- 二種以上の生物活性分子を含んでなる、請求項1に記載のナノ粒子。
- 前記生物活性分子が、小化学分子、タンパク質、ペプチド、ヌクレオシド、ヌクレオチド、オリゴヌクレオチド、ポリヌクレオチド、または核酸である、請求項1に記載のナノ粒子。
- 前記生物活性分子が、薬物、抗原、またはアレルゲンである、請求項1に記載のナノ粒子。
- 前記生物活性分子が、疎水性物質またはP−糖タンパク質酵素の基質物質である、請求項1に記載のナノ粒子。
- 前記生物活性分子が、アクチノマイシンD、アルベンダゾール、アミトリプチリン、アンプレナビル、アトルバスタチン、ブニトロロール、カンプトセシン、カルベジロール、セリプロロール、シクロスポリン、クロトリマゾール、コルヒチン、コルチゾン、ダウノルビシン、デブリソキン、デキサメタゾン、ジギトキシン、ジゴキシン、ジルチアゼム、ドセタキセル、ドンペリドン、ドキソルビシン、エピルビシン、エリスロマイシン、エストラジオール、エトポシド、フェニトイン、フェキソフェナジン、FK506、フルオロウラシル、ゲンタマイシン、グリセオフルビン、イマチニブ、インジナビル、イトラコナゾール、レボフロキサシン、ロサルタン、ロバスタチン、メベンダゾール、メチルプレドニゾロン、メトトレキサート、ミベフラジル、モルヒネ、ネルフィナビル、オンダンセトロン、パクリタキセル、プラジカンテル、プレドニゾロン、プレドニゾン、キニジン、ラパマイシン、リファンピシン、サキナビル、シロリムス、スルファメチゾール、リトナビル、タクロリムス、タリノロール、テニポシド、テルフェナジン、トポテカン、トリアムシノロン、ベラパミル、ビンブラスチン、ビンクリスチン、およびそれらの混合物からなる群から選択されるものである、請求項7に記載のナノ粒子。
- 請求項1〜8のいずれか一項に記載の生物分解性ポリマー、シクロデキストリンまたはその誘導体、および生物活性分子を含んでなる少なくとも一種のナノ粒子と、薬学上許容される賦形剤、担体、またはアジュバントとを含んでなる、医薬組成物。
- 前記生物分解性ポリマー、およびシクロデキストリンまたはその誘導体と生物活性分子との複合体([CD:BAM複合体])を有機溶媒中で同時にインキュベートした後、前記生物分解性ポリマーを水性アルコール溶液で脱溶媒和する工程、または前記生物分解性ポリマーのナノ粒子を、前記[CD:BAM]複合体を含んでなる水溶液と共に、インキュベートする工程を含んでなる、請求項1〜8のいずれか一項に記載のナノ粒子の製造方法。
- 請求項1〜8のいずれか一項に記載の生物分解性ポリマー、シクロデキストリン、またはその誘導体、および生物活性分子を含んでなる少なくとも一種のナノ粒子と、薬学上許容される賦形剤、担体、またはアジュバントとを含んでなる医薬組成物であって、かつ前記生物活性分子がパクリタキセルである、医薬組成物。
- 前記生物分解性ポリマーがPVM/MAコポリマーである、請求項11に記載の医薬組成物。
- 前記シクロデキストリンが、β−シクロデキストリン、2−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、6−モノデオキシ−6−モノアミノ−β−シクロデキストリン、およびそれらの混合物から選択されるものである、請求項11または請求項12に記載の医薬組成物。
- 前記ナノ粒子が、下記を含んでなる、請求項11に記載の医薬組成物:
成分 総量に対する重量%
メチルビニルエーテルおよび無水マレイン酸(PVM/MA)のコポリマー 75.00-95.00%
β−シクロデキストリン 10.00-24.99%
パクリタキセル 0.01-15.00%
または、
成分 総量に対する重量%
メチルビニルエーテルおよび無水マレイン酸(PVM/MA)のコポリマー 75.00-95.00%
2−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン 5.00-24.99%
パクリタキセル 0.01-20.00%
または、
成分 総量に対する重量%
メチルビニルエーテルおよび無水マレイン酸(PVM/MA)のコポリマー 75.00-95.00%
6−モノデオキシ−6−モノアミノ−β−シクロデキストリン 5.00-24.99%
パクリタキセル 0.01-20.00%。
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