CN105561406A - 一种含复合药物涂层的血管支架 - Google Patents

Abstract

一种含复合药物涂层的血管支架，血管支架基体为常用的裸金属或合金制备成金属网，在血管支架金属网涂覆有复合药物涂层；所述复合药物涂层是一种基于环糊精组织的单种或者多种药物涂层；复合涂层中环糊精分子和药物的摩尔比，不低于2:1，不高于20：1。本发明是一种采用新型复合药物涂层功能化的血管支架。该新型复合涂层是一种基于环糊精组织的单种或者多种药物涂层，尤其是采用γ环糊精，该药物可以是具有抑制再狭窄、控制血脂、血糖、血压或控制血压组分的药物。

Description

一种含复合药物涂层的血管支架

一、技术领域

本发明涉及医用器械，一种将功能药物涂层负载在常见CoPt、不锈钢等合金网格组成的常见支架基材上形成的一种药物负载支架。

二、背景技术

血管支架一般是合金材质，比如医用不锈钢，Ta或者钴铂合金等，利用这类合金编织成网附着在一个球囊和导引装置上构成。在医疗实践中，依靠成像技术辅助，可将金属支架送至血管病变处，达到支撑狭窄闭塞段血管，减少血管弹性回缩及再塑形，保持管腔血流通畅的目的。(美国专利4969458，4733665，,4739762,4776337)。近来也在研究多种聚合物材料和可降解材料材质的支架。

近几十年来，血管支架临床疗效有目共睹，其医疗应用极大改善了患者的生命质量。但是临床中一个典型的问题就是血管再狭窄，普通金属裸支架在植入后会出现支架内血管再堵塞的现象，其发生概率最高达到40％以上，并且再狭窄后的血管修复将比较困难。所以，在支架制造中，将金属表面涂以含治疗功能的药物薄膜逐渐受到重视，并在医疗实践中被采用。多年前，美国专利5697967就公布了这样的一种药物负载支架。美国专利9204982公布了对这类支架进行药物注入的方法。将雷帕素负载在裸支架上应用在血管中，可以有效抑制再狭窄的发生。国外还有在研究紫杉醇等药物的药物涂层支架。

将药物负载在支架上是一个看似容易但实际上有技术要求的任务。一般操作人员很容易的想到：如果把一般需要的药物涂覆在支架上应该起到消毒抗菌或一定的治疗效果，但是实际上却远没有这么简单，其关键是释放速度。从数学上简单考虑药物溶解的模型就可以看出：可负载的药物涂层一般在数十微米厚度的水平，在固定的溶解度下，特别是血管中血液快速流动，等于药物永远面对一个自身的不饱和溶液，药物的释放会十分快速。典型的，药物会在两个小时的时间段释放80％以上，这原小于受损血管愈合所需的时间，所以这种简单处理的涂层最多可以起一点简单的消毒作用，对于血管的实际修复和再狭窄抑制帮助不大。所以，国际上研究者一直在采用各种药物载体或者其他物理、化学的技术组织药物涂层制成支架以期达到药物缓释的效果。比如采用环氧树脂将雷帕素组织制成涂层涂在支架上可以起到雷帕素在血液中缓释的作用。再比如，国外科学家将金属网加工成多孔的形式(比如生长一层多孔氧化铝，并将药物填充进去)制成支架支撑血管，可以起到缓释的作用，支架上药物在血液中释放的时间达到十天以上，也已经到了临床测试的阶段。具有限制再狭窄功效的载药血管支架目前在临床上已经广泛采用，抑制了修复中再狭窄的发生。

这种支架中药物的缓释往往依赖于药物分子与载体分子的特殊性质。环糊精是一种常用的有机分子，而且在食品药品中已经被使用。如图1，其分子结构中含有环状结构，可以束缚药物的分子形成相对稳定的状态，在水溶液中药物分子又可以被无损的受限制的释放。另外，目前流行的药物负载支架以单种功能药物为主。因其分子中含环的数量，有α、β、γ等多种环糊精，部分具有控制血糖和防止败血症的作用(欧洲专利EP1747785)。文献中已经有利用环糊精包裹多种药物分子协助药物缓释的结果(ChemPhramBull,52,900-915(2004))。这被认为是有临床前景的。目前现有技术发现：采用了防狭窄药物的血管支架仍然有一定的修复失败概率，这被认为与待修复区域局部的血脂、血糖环境有关。

三、发明内容

本发明目的是，提出采用环糊精负载药物分子形成复合涂层，并将该复合涂层应用在裸合金支架上形成复合药物涂层血管支架，而且可以负载多种药物形成协同作用。比如除已有的抑制再狭窄药物以外，还可以引入控制血脂、血糖的组分，结合环糊精分子本身的作用，达到控制局部血管微环境，从而改善血管愈合的效果。采用环糊精还有可能造成多种药物协同作用的疗效。尤其是防狭窄药物的血管支架的应用。

本发明技术方案是：一种含复合药物涂层的血管支架，即采用新型复合药物涂层功能化的血管支架，血管支架基体为常用的裸金属或合金(或其其他支架材料)，在血管支架金属网处涂覆有复合药物涂层。血管支架固定在导引装置上应用。

所述复合药物涂层是一种基于环糊精组织的单种或者多种药物涂层。复合药物涂层的组织采用γ型环糊精会有更好效果。

一种采用新型复合药物涂层功能化的血管支架，其复合涂层中环糊精分子和药物的摩尔比，不低于2:1，不高于20：1。

复合药物涂层中可以含有多种功能组分的药物，比如降脂功能，限制狭窄、控血压、限制血液组分等，比如可以是辛伐他汀、阿司匹林、乌拉地儿、紫杉醇、雷帕素等，比如辛伐他汀/阿司匹林混合涂层。药物协同作用，可以取得单独采用一种药物更好的疗效。辛伐他汀、阿司匹林与雷帕素三种药物具有更好的疗效。药物的量指三种混和药物的量。

一种采用新型复合药物涂层功能化的血管支架，其涂层中的药物可以在血管环境中缓慢的释放，达到数星期的时间。

一种含复合药物涂层的血管支架的制备方法，其典型的复合药物涂层液体制造工艺是，将环糊精溶于乙醇和水的混合液中，之后将药物溶于其中并加热到40—80℃，并保持一段时间直至均匀。环糊精的质量数是药物质量的2～20倍之间。

一种采用新型复合药物涂层功能化的血管支架，其典型制造工艺是，将金属支架基体固定并保持在60±10℃，将复合药物涂层液体滴在支架基体上烘干，反复3-10次滴至涂层厚度达到10-100微米；或者将金属支架浸泡在复合药物涂层液体中，后烘干形成涂层，反复多次至需要的涂层厚度。

将支架基本固定在球囊和导引装置上形成完整的手术产品——复合涂层支架。

有益效果：本发明是一种采用新型复合药物涂层功能化的血管支架。该新型复合涂层是一种基于环糊精组织的单种或者多种药物涂层，尤其是采用γ环糊精，该药物可以是具有抑制再狭窄、控制血脂、血糖、血压或控制血压组分的药物，比如辛伐他汀、阿司匹林、乌拉地儿、紫杉醇、雷帕素等血液药物中的一种或者多种。本支架送入血管中可以观察到药物的缓慢释放，达到数星期的时间，并具有改善支架周围血管微环境的作用，实现更好的血管愈合并保持术后畅通。本发明得到涂层可以组织多种功能药物，并实现药物在血液中的长效缓释，已在动物实验中验证其辅助血管修复的效果。

四、附图说明

图1环糊精分子典型构形；

图2含复合涂层血管支架照片(长度尺度25mm)；

图3复合涂层支架的药物缓释效果，x轴为时间，y轴为已经释放的药物含量，1为100％；

图4猪后腿血管的修复效果对比，(a)：对照组，(b)：本发明效果图。

五、具体实施方式

举例说明本发明及有益效果。

将1mmolγ-环糊精溶入酒精/水混合液中，并加入0.05mmol阿司匹林，将溶液加热到60度并搅拌，静置15分钟。再加入0.05mmol辛伐他汀，将溶液加热到60度并搅拌，静置15分钟。

将裸支架金属丝网放置在80摄氏度的热盘上，将溶液反复滴在支架上，累积涂层厚度100微米。烘干24小时。

将该金属网固定在球囊和导引装置上形成支架系统组件。

一个典型的涂层液体的制造工艺是，将环糊精溶于酒精和水的混合液中，之后将药物溶于其中并加热到40—80摄氏度，并保持1个小时以上。环糊精的分子数是药物分子数的2～20倍之间。

一个典型的复合涂层支架的制造工艺是，将金属支架固定并保持在60℃，将涂层液体滴在支架上烘干，反复滴至涂层厚度达到10～100微米或者将金属支架浸泡在液体中，后烘干形成涂层。将支架固定在球囊和导引装置上形成复合涂层支架。

图2插图是我们制得的一个血管支架，利用拉曼光谱测量涂层的成分，从拉曼光谱、红外鉴定结果可以看出，被包裹的分子仍然能表现出阿司匹林和辛伐他汀的拉曼特征，这支持我们分子药物的药效可能被有效保持。

将支架浸泡在生理盐水中，利用紫外分光光度计测量了辛伐他汀的药物释放量。在图3中我们也展示了药物直接涂抹在支架上药物释放的效果。我们可以看出药物涂抹裸支架上分子仅两小时就释放了所有药量的80％(浅色最短的曲线)。我们处理好的支架如蓝色、黑色的曲线(深色)，经过1个星期以上才释放药量的80％。这指示我们的方法可以保证药物的缓释，星期级的保持接近了血管愈合的典型时间。阿司匹林的测量也展示了类似的结果。

将裸支架和本复合涂层支架植入实验用猪后腿血管上，饲养足月，检查支架处血管生长情况。发现，裸支架使用后会有一半概率出现血流堵塞的情况，堵塞后的血管造影照片如图4(a)所示。而采用了本方法涂覆药物的支架在目前无1例出现堵塞，会保证血流的通畅图4(b)，比单独采用采用一种药物的堵塞概率更低。

虽然本发明已以实施方式揭露如上，然其并非用以限定本发明，任何本领域普通技术人员，在不脱离本发明的精神和范围内，当可作各种的更动与润饰，因此本发明的保护范围当视后附的权利要求书所界定的范围为准。

Claims (8)

1.一种含复合药物涂层的血管支架，其特征是血管支架基体为常用的裸金属或合金制备成金属网，在血管支架金属网涂覆有复合药物涂层；所述复合药物涂层是一种基于环糊精组织的单种或者多种药物涂层；复合涂层中环糊精分子和药物的摩尔比，不低于2:1，不高于20：1。

2.根据权利要求1所述的含复合药物涂层的血管支架，其特征是复合药物涂层的组织采用γ型环糊精。

3.根据权利要求1所述的含复合药物涂层的血管支架，其特征是复合药物涂层中为溶血栓、降脂，限制狭窄、控血压、限制血液组分的药物的两种或多种。

4.根据权利要求3所述的含复合药物涂层的血管支架，其特征是复合药物涂层中辛伐他汀、阿司匹林、乌拉地儿、紫杉醇、雷帕素采用两种至三种混和药物。

5.根据权利要求4所述的含复合药物涂层的血管支架，其特征是复合药物为辛伐他汀+阿司匹林两种，或辛伐他汀、阿司匹林与雷帕素三种药物。

6.一种根据权利要求1-5之一所述的含复合药物涂层的血管支架的制备方法，其特征是将环糊精溶于乙醇和水的混合液中，之后将药物溶于其中并加热到40—80℃，并保持至液体均匀；环糊精的质量数是药物质量的2～20倍之间。

7.根据权利要求6所述的含复合药物涂层的血管支架的制备方法，其特征是将金属支架基体固定并保持在60±10℃，将复合药物涂层液体滴在支架基体上烘干，反复多次滴至涂层厚度达到10-100微米。

8.根据权利要求6所述的含复合药物涂层的血管支架的制备方法，其特征是将金属支架浸泡在复合药物涂层液体中，后烘干形成涂层，反复多次至需要的涂层厚度。