RU2377018C2 - Фармацевтические составы с улучшенными фармацевтическими свойствами, содержащие вкусовые вещества - Google Patents

Фармацевтические составы с улучшенными фармацевтическими свойствами, содержащие вкусовые вещества Download PDF

Info

Publication number
RU2377018C2
RU2377018C2 RU2006119294/15A RU2006119294A RU2377018C2 RU 2377018 C2 RU2377018 C2 RU 2377018C2 RU 2006119294/15 A RU2006119294/15 A RU 2006119294/15A RU 2006119294 A RU2006119294 A RU 2006119294A RU 2377018 C2 RU2377018 C2 RU 2377018C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
tablets
pharmaceutical
pradofloxacin
substance
flavoring
Prior art date
Application number
RU2006119294/15A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2006119294A (ru
Inventor
Патрик БОШЕ (DE)
Патрик Боше
Сабине БОНГЕРТС (DE)
Сабине БОНГЕРТС
Венката-Рангарао КАНИКАНТИ (DE)
Венката-Рангарао КАНИКАНТИ
Original Assignee
Байер Энимэл Хельс ГмбХ
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Байер Энимэл Хельс ГмбХ filed Critical Байер Энимэл Хельс ГмбХ
Publication of RU2006119294A publication Critical patent/RU2006119294A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2377018C2 publication Critical patent/RU2377018C2/ru

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A61K9/0056—Mouth soluble or dispersible forms; Suckable, eatable, chewable coherent forms; Forms rapidly disintegrating in the mouth; Lozenges; Lollipops; Bite capsules; Baked products; Baits or other oral forms for animals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2059—Starch, including chemically or physically modified derivatives; Amylose; Amylopectin; Dextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2068—Compounds of unknown constitution, e.g. material from plants or animals

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Physiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Botany (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Abstract

Настоящее изобретение относится к области лекарственных средств, в частности к твердому ветеринарно-медицинскому составу, в форме таблетки, содержащему фармацевтическое действующее вещество (в частности, энрофлоксацин, прадофлоксацин) от 0,001 до 90 мас.%, вкусовое и/или ароматическое вещество, представляющее собой Bayopal и Artificial Beef Flavor, в количестве от 5% до 15% в пересчете на общую массу готового состава и по меньшей мере 1,5 мас.% и не больше 15 вес.% высокодисперсного диоксида кремния в пересчете на общую массу готового состава, а также одно или несколько вспомогательных веществ. Такой качественный и количественных состав таблеток обеспечивает их приемлемые вкусовые свойства при сохранении фармацевтических свойств (в частности, твердость). 2 з.п. ф-лы, 10 ил., 9 табл.

Description

Описание
Настоящее изобретение относится к фармацевтическим составам с улучшенными фармацевтическими свойствами, содержащим вкусовые вещества, а также к способу их изготовления.
Использование ароматических веществ в фармацевтических составах, предназначенных для ветеринарии, приобретает все большее значение. Ароматические вещества используют для облегчения применения твердых лекарственных форм при лечении животных, например собак и кошек. Рыночные ароматические вещества, такие как, например, Trigarol Bayopal Р® (фирма Haarmann und Reimer GmbH, Хольцминден, Германия) или Artificial Beef Flavor (фирма Pharma Chemie, Сиракьюис, штат Небраска, США), оказывают отрицательное влияние на фармацевтические свойства таблеток. Так, например, уменьшается их твердость (определение твердости таблеток описано, например, в пособии Bauer, Kurt H.; Frömming, KarlHenz; Führer, Claus: Lehrbuch der Pharmazeutischen Technologie, 6, переработанное и исправленное издание, 1999) или отрицательному воздействию подвергается стабильность таблеток вследствие ухудшения высвобождения действующего вещества или уменьшения твердости. Эти изменения обусловливают недостаточное качество соответствующей фармацевтической продукции.
В статье Botzolakis, Harris, Nesbitt, Pharm. Res., 5, №10, Suppl. S253, 1988 и европейской заявке на патент ЕР-А-0345787, соответственно в патенте США US 04910023, описаны фармацевтические составы, содержащие невкусные действующие вещества, и способ изготовления подобных составов. При этом невкусные гигроскопичные действующие вещества суспендируют в воде и сушат вместе с высокодисперсным диоксидом кремния. В результате этого получают обладающие приятным вкусом, менее гигроскопичные таблетки.
К твердым фармацевтическим составам, пригодным для применения при лечении животных, предъявляют следующие разносторонние требования:
- оптимальное восприятие животными, в наилучшем случае добровольный прием фармацевтических составов животными,
- высокая стабильность при хранении, прежде всего незначительная тенденция к влагопоглощению,
- оптимальные механические свойства, прежде всего твердость таблеток,
- оптимальная диссоциация и высвобождение действующего вещества.
Улучшение восприятия твердых фармацевтических составов животными может быть обеспечено благодаря добавлению ароматических, соответственно вкусовых веществ. Существующая до последнего времени проблема состоит в том, что эти ароматические вещества ухудшают фармацевтические свойства соответствующих твердых составов.
Неожиданно было обнаружено, что добавление сравнительно больших количеств высокодисперсного оксида кремния позволяет ограничить или полностью скомпенсировать отрицательное влияние вкусовых, соответственно ароматических веществ, причем получают твердые фармацевтические составы, которые обладают оптимальными или весьма оптимальными свойствами, отвечая всем сформулированным выше требованиям. При этом следует подчеркнуть, что высокодисперсный оксид кремния почти не влияет на действие вкусовых, соответственно ароматических веществ, хотя его согласно уровню техники и предлагается использовать для маскирования вкуса.
Таким образом, настоящее изобретение относится к твердым фармацевтическим составам, содержащим фармацевтическое действующее вещество, вкусовое вещество и по меньшей мере 1,5 мас.% высокодисперсного диоксида кремния в пересчете на общую массу готового фармацевтического состава.
Предлагаемые в изобретении фармацевтические составы обычно содержат от 0,001 до 90 мас.% фармацевтического действующего вещества.
В общем случае речь при этом идет о любых, обычно используемых в ветеринарии фармацевтических действующих веществах. Примерами подобных фармацевтических действующих веществ являются хинолоновые антибиотики, а также лекарственные средства, предназначенные для лечения раковых заболеваний, прежде всего ингибиторы трансмембранного потенциала макрофагов.
Хинолоновые антибиотики описаны, в частности, в патентах США US 4670444 (фирма Вауеr AG), US 4472405 (фирма Riker Labs), US 4730000 (фирма Abbott), US 4861779 (фирма Pfizer), US 4382892 (фирма Daiichi), US 4704459 (фирма Toyama), причем конкретными примерами хинолоновых антибиотиков являются ципрофлоксацин, энрофлоксацин, ибафлоксацин, сарафлоксацин, дифлоксацин, бинфлоксацин, данофлоксацин, марбофлоксацин, бенофлоксацин, офлоксацин, орбифлоксацин, тозуфлоксацин, темафлоксацин, пипемидовая кислота, норфлоксацин, пефлоксацин, офлоксацин, флероксацин. Кроме того, пригодными хинолоновыми антибиотиками являются соединения, описанные в международной заявке WO 97/31001, в особенности прадофлоксацин(8-циано-1-циклопропил-7-((1S,6S)-2,8-диазабицикло[4.3.0]нонан-8-ил-6-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновая кислота), формулы
Figure 00000001
Предпочтительными хинолоновыми антибиотиками в общем случае являются соединения общих формул (I) и (II)
Figure 00000002
,
Figure 00000003
,
в которых
А означает азот или =C-R4,
R4 означает водород, фтор, хлор, циано, нитро или метил,
В означает
Figure 00000004
R5 означает водород, разветвленную или неразветвленную алкильную группу с 1-4 атомами углерода, которая при необходимости может быть замещена гидроксигруппой или метоксигруппой,
R6 означает водород, метил или фенил,
R7 означает водород или метил,
R8 означает амино, алкиламино или диалкиламино с одним или двумя атомами углерода в алкильной группе, аминометил, алкиламинометил или диалкиламинометил с одним или двумя атомами углерода в алкильной группе,
R1 означает алкильный остаток с 1-3 атомами углерода, циклопропил, 2-фторэтил, винил, метокси, 4-фторфенил или метиламино,
R2 означает водород, алкил с 1-6 атомами углерода, циклогексил, бензил, 2-оксопропил, фенацил, а также этоксикарбонилметил,
R3 означает водород, метил или этил,
Z означает кислород, замещенный метилом или фенилом азот, а также СН2
и их фармацевтически приемлемые соли.
Предпочтительными действующими веществами являются хинолонкарбоновые кислоты и их производные формулы (Iа)
Figure 00000005
в которой В означает
Figure 00000006
A, R2, R5, R6 и R7 такие, как указано выше.
Особенно предпочтительными действующими веществами являются хинолонкарбоновые кислоты и их производные формулы (Iа)
Figure 00000005
в которой R2 означает водород, алкил с 1-4 атомами углерода, бензил, 2-оксо-пропил, фенацил, а также этоксикарбонилметил,
В означает
Figure 00000007
R5 означает водород, метил или этил,
R6 означает водород или метил,
R7 означает водород или метил,
А - такой, как указано выше.
Действующими веществами прежде всего являются следующие хинолонкарбоновые кислоты и их производные: 1-циклопропил-6-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-7-(1-пиперазинил)хинолин-3-карбоновая кислота (ципрофлоксацин), 1-циклопропил-6-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-7-(4-метил-1-пиперазинил)хинолин-3-карбоновая кислота (энрофлоксацин), 1-этил-6-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-7-(4-метил-1-пиперазинил)хинолин-3-карбоновая кислота, 1-этил-6-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-7-(1-пиперазинил)хинолин-3-карбоновая кислота, 1-этил-6-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-7-(1-пиперазинил)-1,8-нафтиридин-3-карбоновая кислота, 9-фтор-3-метил-10-(4-метил-1-пиперазинил)-7-оксо-2,3-дигидро-7,Н-пиридо[1,2,3-dе]1,4-бензоксазин-6-карбоновая кислота и их фармацевтически пригодные соли, а также сложные метиловые и этиловые эфиры указанных соединений.
Еще более предпочтительными действующими веществами являются энрофлоксацин и прадофлоксацин, а также их фармацевтически приемлемые соли.
Под фармацевтически приемлемыми солями подразумеваются физиологически совместимые аддитивные соли кислот, а также соли, образованные с основаниями. Соли являются известными соединениями или могут быть получены известными методами.
Под кислотами подразумеваются соляная кислота, серная кислота, фосфорная кислота, органические кислоты, такие как муравьиная кислота, уксусная кислота, молочная кислота, яблочная кислота, фумаровая кислота, лимонная кислота, аскорбиновая кислота, янтарная кислота, винная кислота, малоновая кислота, малеиновая кислота и эмбоновая кислота.
Предпочтительными кислотами являются соляная кислота, уксусная кислота, молочная кислота и эмбоновая кислота.
Солями и основаниями являются, например, соли соответствующих карбоновых кислот, содержащие щелочной металл, щелочно-земельный металл, серебро и гуанидин. Основаниями, пригодными для образования солей, являются, например, неорганические основания, такие как NaOH, КОН, Са(ОН)2, аммиак; органические основания, такие как амины, например, моноамины, диамины, триалкиламины, замещенные амины, например этаноламин, циклические амины, например морфолин, пиперазин; основные аминокислоты, такие как аргинин, лизин, холин, N-метилглюкамин.
Предпочтительными основаниями являются NaOH, КОН, этаноламин, лизин, N-метилглюкамин.
Особенно предпочтительными основаниями являются NaOH и КОН.
Кроме того, могут использоваться пригодные сольваты, прежде всего гидраты действующих веществ или соли и прочие соединения.
Действующие вещества известны или могут быть получены известными методами.
Пригодные ингибиторы трансмембранного потенциала макрофагов подробно описаны в международной заявке WO 96/15 096, используемой в настоящем описании в качестве ссылки. Среди заявленных в этом документе соединений предпочтительными являются соединения, обладающие базовыми структурами бифенила, причем примером особенно предпочтительного соединения является продукт под названием таномастат:
Figure 00000008
Могут использоваться также фармацевтически совместимые соли, гидраты и так далее.
Под предлагаемыми в изобретении вкусовыми, соответственно ароматическими веществами подразумеваются подвергнутые особой обработке смеси белков, жиров и углеводов. В этой связи следует упомянуть прежде всего Trigarol Bayopal Р® фирмы Haarmann und Reimer GmbH, а также Artificial Beef Flavor® фирмы Pharma Chemie (Сиракьюис, штат Небраска, США). Вкусовые, соответственно ароматические вещества в предлагаемых в изобретении фармацевтических составах используют в количестве, составляющем от 1 до 40 мас.%, предпочтительно от 2,5 до 30 мас.%, прежде всего от 4 до 20 мас.% в пересчете на общую массу готового фармацевтического состава.
Высокодисперсный диоксид кремния описан, например, в Европейской фармакопее (Ph. Eur., SILICA, COLLOIDAL ANHYDROUS) или Американской фармакопее (USP, Colloidal Silicon dioxide). Соответствующей торговой продукцией является, например, Aerosil (фирма Degussa), Dissolvurol или Entero-Teknosal.
Предлагаемые в изобретении твердые фармацевтические составы содержат по меньшей мере 1,5 мас.%, предпочтительно по меньшей мере 2,5 мас.%, особенно предпочтительно по меньшей мере 4 мас.% высокодисперсного диоксида кремния в пересчете на общую массу готового фармацевтического состава. Предлагаемые в изобретении твердые фармацевтические составы обычно содержат не более 15 мас.%, предпочтительно не более 10 мас.% высокодисперсного диоксида кремния. Особенно предпочтительно, если массовое соотношение между высокодисперсным диоксидом кремния, количество которого ограничено указанными выше пределами, и ароматическим веществом находится в интервале от 1:4 до 1:1.
Кроме того, найден способ изготовления предлагаемых в изобретении твердых фармацевтических составов, состоящий в том, что вкусовое вещество гранулируют с высокодисперсным диоксидом кремния, а также одним или несколькими вспомогательными веществами и обычно используемыми в фармацевтических составах действующими веществами. Предлагаемый в изобретении способ изготовления фармацевтических составов может быть реализован в следующих вариантах:
- добавление вкусового вещества и высокодисперсного диоксида кремния для вторичного перемешивания (то есть к грануляту, состоящему из других ингредиентов) и перемешивание твердых компонентов в пригодном резервуаре в течение периода, составляющего от 2 до 30 минут, после при необходимости осуществляемого просеивания, например, через сито с размерами ячеек от 0,5 до 2 мм.
- водное гранулирование вкусового вещества с высокодисперсным диоксидом кремния при использовании раствора связующего, состоящего из воды или воды, например, с крахмалами (кукурузным крахмалом, рисовым крахмалом, пшеничным крахмалом, картофельным крахмалом), модифицированными крахмалами (предварительно клейстеризованным крахмалом, гидроксиэтилкрахмалом), желатиной, трагантом, производными целлюлозы (метилцеллюлозой, гидроксипропилметилцеллюлозой, гидроксипропилцеллюлозой, натрийкарбоксиметилцеллюлозой) или поливинилпирролидоном (ПВП), добавление полученного гранулята для вторичного перемешивания (то есть к грануляту, состоящему из других ингредиентов) или для дальнейшего гранулирования.
- спиртовое (например, этанольное) гранулирование вкусового вещества с высокодисперсным диоксидом кремния, добавление полученного гранулята для вторичного перемешивания или дальнейшего гранулирования.
- гранулирование вкусового вещества с высокодисперсным диоксидом кремния при использовании другого связующего, добавление полученного гранулята для вторичного перемешивания или дальнейшего гранулирования.
- добавление вкусового вещества с высокодисперсным диоксидом кремния для гранулирования действующего вещества при возможном добавлении других вспомогательных веществ, таких как, например, наполнители, вспомогательные средства для диссоциации или связующие.
Гранулирование может быть осуществлено посредством быстроходного смесителя в виде мокрого гранулирования (деструктирующего гранулирования) с последующей сушкой, например, в сушилке с псевдоожиженным слоем или решетчатой сушилке при температуре поступающего воздуха от 40 до 120°С, или в виде структурирующего гранулирования, например, в грануляторе с псевдоожиженным слоем.
Предлагаемые в изобретении фармацевтические составы пригодны для применения в ветеринарии, например, при содержании или разведении животных. Их можно использовать для лечения пользовательных, племенных, зоопарковых, лабораторных, подопытных и любительских животных.
К пользовательным и племенным животным относятся млекопитающие, например коровы, лошади, овцы, свиньи, козы, верблюды, буйволы, ослы, кролики, лани, северные олени, пушные звери, такие как норка, шиншилла, енот, птицы, такие как куры, гуси, индюшки, утки, голуби, а также птицы домашнего или зоопаркового содержания. К ним относятся также промысловая рыба и декоративные рыбы.
К лабораторным и подопытным животным относятся мыши, крысы, морские свинки, хомяки, собаки и кошки.
К любительским животным относятся собаки и кошки.
Предлагаемыми в изобретении твердыми фармацевтическими составами предпочтительно являются таблетки. Речь может идти также о других твердых лекарственных формах, таких как порошки, предварительно приготовленные смеси (премиксы) или концентраты, крошка, драже, гранулы, капсулы, аэрозоли и средства для ингаляции.
Кроме того, предлагаемые в изобретении твердые фармацевтические составы могут содержать другие фармацевтически совместимые добавки и вспомогательные вещества, например наполнители, а также другие указанные ниже вспомогательные вещества.
Пригодными наполнителями являются любые физиологически совместимые твердые инертные вещества. Наполнители могут быть неорганическими и органическими веществами. Неорганическими веществами являются, например, поваренная соль, карбонаты, такие как карбонат кальция, гидрокарбонаты, оксиды алюминия, кремниевые кислоты, глиноземы, фосфаты.
Органическими веществами являются, например, сахар, молочный сахар (лактоза), маннит, целлюлоза, пищевые продукты и кормовые средства, такие как сухое молоко, мясокостная мука, хлебопекарная мука, зерновой шрот, крахмалы.
Вспомогательными веществами являются антиоксиданты, такие как, например, аскорбиновая кислота, токоферол, красители, которые допущены для применения животными и могут использоваться в растворенном или суспендированном состоянии.
Другими пригодными вспомогательными веществами являются смазки и придающие скользкость вещества, такие как, например, стеарат магния, стеариновая кислота, тальк, бентониты, вещества, способствующие диссоциации, такие как крахмал и производные крахмала, кроскармеллозанатрий (структурированная, частично окисленная натриевая соль карбоксиметилцеллюлозы) или структурированный поливинилпирролидон, связующие, такие как, например, крахмалы (кукурузный крахмал, рисовый крахмал, пшеничный крахмал, картофельный крахмал), модифицированные крахмалы (предварительно клейстеризованный крахмал, гидроксиэтилкрахмал), желатина, трагант, производные целлюлозы (метилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза, натрийкарбоксиметилцеллюлоза) или поливинилпирролидон, а также сухие связующие вещества, такие как микрокристаллическая целлюлоза.
Чертежи
На фиг.1 показана зависимость предела прочности [Н] таблеток согласно примерам 1-4 от усилия прессования [кН] в сравнении со стандартным образцом.
На фиг.2 показана зависимость предела прочности [Н] таблеток согласно примерам 2, 5 и 6, а также стандартного образца, от усилия прессования [кН].
На фиг.3 показан предел прочности при изгибе [Н] таблеток согласно примерам 7-11.
На фиг.4 показано влагопоглощение [%] таблеток согласно примерам 20-23 после их хранения в течение 7 дней.
На фиг.5 показано снижение твердости таблеток согласно примерам 20-23 [%].
На фиг.6 показана зависимость предела прочности [Н] таблеток согласно примерам 20 и 27-30 от усилия прессования [кН].
На фиг.7 показана зависимость времени диссоциации [мин] таблеток согласно примерам 20 и 27-30 от предела прочности [Н], причем горизонтальная линия соответствует верхней границе приемлемого времени диссоциации таблеток. Согласно Европейской фармакопее время диссоциации любых таблеток должно быть значительно меньше требуемого верхнего предельного значения, которое составляет 15 минут, чтобы всегда можно было гарантировать, что время диссоциации всех таблеток укладывается в требуемый предел. В соответствии с этим условием приемлемым считается время диссоциации, составляющее менее 10 минут.
На фиг.8 приведены кинетические кривые высвобождения действующего вещества из таблеток согласно примерам 28 и 30 после их хранения в течение 8 недель во влажной атмосфере. Показана зависимость количества высвобождающегося действующего вещества в процентах от времени высвобождения.
На фиг.9 показана зависимость предела прочности [Н] изготовленных разными методами таблеток, состав которых соответствует примеру 28, от усилия прессования [кН].
На фиг.10 показана зависимость предела прочности [Н] изготовленных разными методами таблеток, состав которых соответствует примеру 30, от усилия прессования [кН].
Примеры
I. Таблетки энрофлоксацина
Figure 00000009
Таблица 1
Испытуемые Фармацевтические составы (состав таблеток указан в мг)
    Пример 1 Пример 2 Пример 3 Пример 4
Ингредиент Стандарт 5% Bayopal 10% Bayopal 15% Bayopal 10% Artificial Beef Flavor
Энрофлоксацин 50,0 50,0 50,0 50,0 50,0
Лактоза 31,0 31,0 31,0 31,0 31,0
Кукурузный крахмал 27,0 27,0 27,0 27,0 27,0
Поливинилпирролидон (ПВП 25) 3,0 3,0 3,0 3,0 3,0
Микрокристаллическая целлюлоза 8,0 8,0 8,0 8,0 8,0
Bayopal   6,0 12,0 18,0  
Artificial Beef Flavor         12,0
Высокодисперсный диоксид кремния 0,2 0,2 0,2 0,2 0,2
Стеарат магния 0,8 0,8 0,8 0,8 0,8
Как показано на фиг.1, твердость таблеток по мере увеличения содержания ароматического, соответственно вкусового вещества, уменьшается.
Твердость таблеток можно повысить путем добавления больших количеств высокодисперсного диоксида кремния (например, продукта Aerosil 200®), а также благодаря добавлению других вспомогательных веществ (фиг.2).
Таблица 2
    Пример 2 Пример 5 Пример 6
Ингредиент Стандарт 10% Bayopal 10% Bayopal + 10% Aerosil Дополнительная микрокристаллическая целлюлоза
Энрофлоксацин 50,0 50,0 50,0 50,0
Лактоза 31,0 31,0 31,0 31,0
Кукурузный крахмалл 27,0 27,0 27,0 27,0
Поливинилпирроли
дон (ПВП 25)		 3,0 3,0 3,0 3,0
Микрокристаллическая целлюлоза 8,0 8,0 8,0 28,0
Bayopal®   12,0 12,0 17,5
Высокодисперсный диоксид кремния 0,2 0,2 12,2 10,0
Кроскармеллозанатрий       7,0
Стеарат магния 0,8 0,8 0,8 0,8
Указано содержание ингредиентов в таблетке в мг
II Таблетки прадофлоксацина
Figure 00000010
Были выбраны разные фармацевтические составы, содержащие прадофлоксацин, и исследовано влияние добавляемого ароматического вещества на свойства соответствующих таблеток.
Таблица 3
Фармацевтические составы на основе маннита
  Пример 7 Пример 8 Пример 9 Пример 10 Пример 11
Прадофлоксацин 100 100 100 100 100
Микрокристаллическая целлюлоза 20 20 20 20 20
Маннит 157,5 157,5 157,5 157,5 157,5
Поливинилпирролидон (ПВП 25) 15 15 15 15 15
Artificial Beef Flavor         15
Bayopal®   15 15 15  
Кроскармеллозанатрий 6 6 6 6 6
Высокодисперсный диоксид кремния     15 3,75 15
Стеарат магния 1,5 1,5 1,5 1,5 1,5
Отношение предела прочности при изгибе к усилию прессования 2,13×10-3 2,00×10-3 3,03×10-3 2,36×10-3 2,30×10-3
Указано содержание ингредиентов в таблетке в мг
Продолговатая форма таблеток (14×6 мм, радиус закругления r 5 мм)
Добавление ароматического вещества Bayopal приводит к снижению твердости таблеток (показателем твердости является отношение предела прочности при изгибе к усилию прессования). Прочность при изгибе продолговатых таблеток, содержащих ароматическое вещество, меньше по сравнению с составом, не содержащим ароматического вещества. Добавление высокодисперсного диоксида кремния приводит к существенному увеличению твердости таблеток, что обеспечивает преимущества как при их изготовлении (транспортировке, упаковке), так и при применении.
Дополнительные преимущества содержащих высокодисперсный диоксид кремния составов проявляются при их хранении во влажной атмосфере. После недельного хранения в атмосфере воздуха, влажность которого превышает 80%, предел прочности при изгибе всех содержащих ароматические вещества таблеток уменьшается. Как показано на фиг.3, добавление больших количеств высокодисперсного диоксида кремния способствует тому, что этот показатель снижается до приемлемого для практического использования таблеток уровня.
Таблица 4
Фармацевтические составы на основе микрокристаллической целлюлозы
  Пример 12 Пример 13 Пример 14 Пример 15 Пример 16
Прадофлоксацин 100 100 100 100 100
Микрокристаллическая целлюлоза 152,8 152,8 152,8 152,8 152,8
Поливинилпирролидон (ПВП 25) 30 30 30 30 30
Artificial Beef Flavor         15
Bayopal®   15 15 15  
Кроскармеллозанатрий 15 15 15 15 15
Высокодисперсный диоксид кремния 0,9 0,9 15,9 4,65 15,9
Стеарат магния 1,35 1,35 1,35 1,35 1,35
Отношение предела прочности при изгибе к усилию прессования 6,53×10-3 4,25×10-3 5,29×10-3 4,68×10-3 6,46×10-3
Указано содержание ингредиентов в таблетке в мг
Продолговатая форма таблеток (14×6 мм, радиус закругления г 5 мм)
Неоднократно описанный принцип повышения твердости таблеток, основанный на использовании микрокристаллической целлюлозы, оправдывает себя и при его применении к фармацевтическим составам на основе прадофлоксацина. Как следует из приведенных в таблице 4 данных, добавление ароматических веществ оказывает особенно неблагоприятное воздействие на твердость таблеток, которое может быть уменьшено благодаря введению высокодисперсного диоксида кремния.
Ниже речь идет о таблетках на основе прадофлоксацина, содержащих лактозу и микрокристаллическую целлюлозу.
Указанные таблетки разных размеров могут быть получены путем прессования смеси следующего состава.
Таблица 5
Прадофлоксацин 15,0%
Микрокристаллическая целлюлоза 35,0%
Молочный сахар 24,0%
Поливинилпирролидон (ПВП 25) 5,5%
Artificial Beef Flavor 10,0%
Кроскармеллозанатрий 7,5%
Высокодисперсный диоксид кремния 2,5%
Стеарат магния 1,0%
Таблетки обладают, например, следующими размерами и содержанием прадофлоксацина:
Содержание прадофлоксацина   Форма таблетки
Пример 17 15 мг 8×4 мм (радиус закругления r 4,5 мм)
Пример 18 60 мг 14×7 мм (радиус закругления r 6 мм)
Пример 19 120 мг 18×8 (радиус закругления r 6 мм)
Особенно высокой чувствительностью к влаге обладают мелкие таблетки. Если таблетки согласно примеру 17 хранить в открытом состоянии без защитной упаковки, то они сохраняют достаточную для их размера твердость, что показано ниже и подтверждает, и дополняет результаты предыдущих примеров для содержащих прадофлоксацин таблеток.
Таблица 6
Твердость таблеток после хранения в течение 15 дней при относительной влажности воздуха 85%
Усилие прессования [кН] Твердость таблеток после хранения в открытом состоянии [Н]
9 32
12 34
13,5 36
III. Таблетки таномастата
Figure 00000011
Таномастат исследовали в виде обладающих улучшенным вкусом таблеток.
Таблица 7
Фармацевтические составы с Artificial Beef Flavor
  Пример 20 Пример 21 Пример 22 Пример 23
Таномастат 200,0 200,0 200,0 200,0
Лактоза 121,20 121,20 121,20 121,20
  Пример 20 Пример 21 Пример 22 Пример 23
Микрокристаллическая целлюлоза 60,80 60,80 60,80 60,80
Лаурилсульфат натрия 2,0 2,0 2,0 2,0
Artificial Beef Flavor   40,0 40,0 20,0
Кроскармеллозанатрий 12,0 12,0 12,0 12,0
Высокодисперсный диоксид кремния     10,0 20,0
Стеарат магния 4,0 4,0 4,0 4,0
Указано содержание ингредиентов в таблетке в мг
Состав согласно примеру 20 является не содержащим вкусовое вещество сравнительным фармацевтическим составом. Если содержащие вкусовое вещество фармацевтические составы хранить во влажной атмосфере, то они поглощают влагу, как показано для соответствующих примеров на фиг.4. Влагопоглощение этих фармацевтических составов можно уменьшить благодаря добавлению высокодисперсного оксида кремния.
В процессе хранения таблеток происходит дополнительное снижение твердости, что может оказаться причиной возникновения проблем со сбытом соответствующей фармацевтической продукции (рекламации потребителей). Предлагаемое в изобретении решение позволяет уменьшить снижение твердости таблеток (см. фиг.5).
Таблица 8
  Пример 23 Пример 24 Пример 25 Пример 26
Таномастат 200,0 50,0 300,0 400,0
Лактоза 121,20 30,3 181,8 242,4
Микрокристаллическая целлюлоза 60,80 15,2 91,2 121,6
Лаурилсульфат натрия 2,0 0,5 3,0 4,0
Artificial Beef Flavor 20,0 5,0 30,0 40,0
Кроскармеллозанатрий 12,0 3,0 18,0 24,0
Высокодисперсный диоксид кремния 20,0 5,0 30,0 40,0
Стеарат магния 4,0 1,0 6,0 8,0
Форма таблеток 16×6 r 5 9×4 r 4,5 17×7 r 6 18×8 r 6
Содержание ингредиентов в таблетке указано в мг, размер таблеток в мм.
Все приведенные в таблице 8 фармацевтические составы обладают указанными выше преимуществами, проявляющимися при хранении во влажной атмосфере.
Таблица 9
Фармацевтические составы, содержащие Bayopal
  Пример 20 Пример 27 Пример 28 Пример 29 Пример 30
Таномастат 200,0 200,0 200,0 200,0 200,0
Лактоза 121,20 121,20 121,20 121,20 121,20
Микрокристаллическая целлюлоза 60,80 60,80 60,80 60,80 60,80
Лаурилсульфат натрия 2,0 2,0 2,0 2,0 2,0
  Пример 20 Пример 27 Пример 28 Пример 29 Пример 30
Bayopal   40,0 40,0 40,0 40,0
Кроскармеллозанатрий 12,0 12,0 12,0 12,0 12,0
Высокодисперсный диоксид кремния     40,0 20,0 10,0
Стеарат магния 4,0 4,0 4,0 4,0 4,0
Указано содержание ингредиентов в таблетке в мг
При добавлении ароматического вещества Bayopal фармацевтические составы утрачивают твердость. Аналогично рассмотренным выше составам, содержащим другие действующие, соответственно вкусовые вещества, добавление высокодисперсного диоксида кремния позволяет избежать уменьшения твердости (см. фиг.6).
Наряду с отрицательным влиянием на твердость вкусовые вещества вызывают также ухудшение способности таблеток к диссоциации и высвобождению действующих веществ. Рассмотренное выше предлагаемое в изобретении решение позволяет избежать и этого отрицательного воздействия вкусовых веществ.
Как показано на фиг.7, диссоциация содержащих высокодисперсный диоксид кремния таблеток несмотря на их более высокую твердость происходит быстрее по сравнению с содержащими вкусовое вещество таблетками без высокодисперсного диоксида кремния.
Таблетки, по своему составу аналогичные примерам 28 и 30 и изготовленные с 50 мг действующего вещества, после хранения в течение 8 недель во влажной атмосфере диссоциировали лучше, если в них было введено большее количество высокодисперсного диоксида кремния (фиг.8).
IV. Исследование восприятия на собаках
Фармацевтические составы согласно примерам 23 и 24 испытывали на собаках. В отличие от описанного в европейском патенте ЕР 00345787, соответственно патенте США US 04910023, маскирования вкусовыми веществами испытуемые фармацевтические составы добровольно принимали 92,5% подопытных собак, что доказывает неожиданное отсутствие потери функциональных свойств добавляемого в эти составы вкусового вещества.
V. Влияние способа изготовления
Для изготовления всех рассмотренных выше фармацевтических составов можно использовать следующие способы:
- добавление вкусового вещества и высокодисперсного диоксида кремния для вторичного перемешивания,
- водное гранулирование вкусового вещества с высокодисперсным диоксидом кремния, добавление полученного гранулята для вторичного перемешивания или дальнейшего гранулирования,
- спиртовое (например, этанольное) гранулирование вкусового вещества с высокодисперсным диоксидом кремния, добавление полученного гранулята для вторичного перемешивания или дальнейшего гранулирования,
- гранулирование вкусового вещества с высокодисперсным диоксидом кремния при использовании другого связующего и добавление полученного гранулята для вторичного перемешивания или дальнейшего гранулирования,
- добавление вкусового вещества с высокодисперсным диоксидом кремния для гранулирования действующего вещества при возможном добавлении других вспомогательных веществ, например наполнителей, вспомогательных средств для диссоциации или связующих.
Независимо от того, какой из указанных выше способов используют, получают таблетки, обладающие идентичными свойствами. Этот факт подтверждают показанные на фиг.9 результаты испытания твердости таблеток с составом согласно примеру 28, которые изготавливали, используя варьируемые методы гранулирования.
Если для изготовления таблеток согласно примеру 30 выбрать разные способы, то получаемые в этом случае таблетки также обладают практически одинаковым характером зависимости твердости от усилия прессования (см. фиг.10).
Приведенные выше данные свидетельствуют о том, что использование принципа введения больших количеств высокодисперсного диоксида кремния в содержащие вкусовые вещества фармацевтические составы обеспечивает улучшение фармацевтических свойств таблеток независимо от выбранного метода гранулирования, соответственно таблетирования.

Claims (3)

1. Твердый ветеринарно-медицинский состав, представляющий собой таблетку, содержащий фармацевтическое действующее вещество от 0,001 до 90 мас.%, вкусовое и/или ароматическое вещество, представляющее собой Bayopal и Artificial Beef Flavor, в количестве от 5 до 15% в пересчете на общую массу готового состава и, по меньшей мере, 1,5 мас.% и не больше 15 мас.% высокодисперсного диоксида кремния в пересчете на общую массу готового состава, а также одно или несколько вспомогательных веществ.
2. Твердый ветеринарно-медицинский состав по п.1, содержащий в качестве фармацевтического действующего вещества энрофлоксацин, соль энрофлоксацина или гидрат энрофлоксацина или его соль.
3. Твердый ветеринарно-медицинский состав по п.1, содержащий в качестве фармацевтического действующего вещества прадофлоксацин, соль прадофлоксацина или гидрат прадофлоксацина или его соль.
RU2006119294/15A 2003-11-04 2004-10-30 Фармацевтические составы с улучшенными фармацевтическими свойствами, содержащие вкусовые вещества RU2377018C2 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE10351448.1 2003-11-04
DE10351448A DE10351448A1 (de) 2003-11-04 2003-11-04 Geschmackstoffhaltige Arzneimittelformulierungen mit verbesserten pharmazeutischen Eigenschaften

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2006119294A RU2006119294A (ru) 2007-12-27
RU2377018C2 true RU2377018C2 (ru) 2009-12-27

Family

ID=34559323

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2006119294/15A RU2377018C2 (ru) 2003-11-04 2004-10-30 Фармацевтические составы с улучшенными фармацевтическими свойствами, содержащие вкусовые вещества

Country Status (31)

Country Link
US (2) US7858120B2 (ru)
EP (2) EP2080515A1 (ru)
JP (1) JP4892351B2 (ru)
KR (2) KR101325146B1 (ru)
CN (2) CN102335117A (ru)
AR (2) AR046226A1 (ru)
AT (1) ATE454891T1 (ru)
AU (1) AU2004286785B2 (ru)
BR (1) BRPI0416188A (ru)
CA (1) CA2544344C (ru)
CR (1) CR8371A (ru)
CY (2) CY1110541T1 (ru)
DE (2) DE10351448A1 (ru)
DK (1) DK1682144T3 (ru)
ES (1) ES2337793T3 (ru)
HK (1) HK1107008A1 (ru)
HR (1) HRP20100189T1 (ru)
IL (1) IL175147A (ru)
LU (1) LU91882I2 (ru)
MY (1) MY149864A (ru)
NO (1) NO339326B1 (ru)
NZ (1) NZ546921A (ru)
PE (1) PE20050575A1 (ru)
PL (1) PL1682144T3 (ru)
PT (1) PT1682144E (ru)
RU (1) RU2377018C2 (ru)
SI (1) SI1682144T1 (ru)
TW (1) TWI343819B (ru)
UA (1) UA85691C2 (ru)
WO (1) WO2005044271A1 (ru)
ZA (1) ZA200603451B (ru)

Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE10351448A1 (de) * 2003-11-04 2005-06-09 Bayer Healthcare Ag Geschmackstoffhaltige Arzneimittelformulierungen mit verbesserten pharmazeutischen Eigenschaften
CN100360131C (zh) * 2006-01-24 2008-01-09 新昌国邦化学工业有限公司 一种掩味恩诺沙星的生产方法
DE102006049520A1 (de) 2006-10-20 2008-04-24 Bayer Healthcare Ag Verfahren zur Herstellung von Pradofloxacin
DE102007004732A1 (de) * 2007-01-31 2008-08-07 Bayer Healthcare Ag Enrofloxacin-Hexahydrat
FR2918567B1 (fr) * 2007-07-11 2012-08-03 Pf Medicament Composition pharmaceutique stable d'un sel hydrosoluble de vinorelbine.
GB0722484D0 (en) * 2007-11-15 2007-12-27 Ucl Business Plc Solid compositions
DE102008022520A1 (de) * 2008-05-07 2009-11-12 Bayer Animal Health Gmbh Feste Arzneimittelformulierung mit verzögerter Freisetzung
US20110223297A1 (en) * 2010-03-12 2011-09-15 Pepsico., Inc. Anti-Caking Agent for Flavored Products
US10543170B2 (en) * 2012-12-19 2020-01-28 Bayer Animal Health Gmbh Tablets with improved acceptance and good storage stability
WO2015042596A1 (en) * 2013-09-23 2015-03-26 Kindred Biosciences, Inc Treatment of atopic dermatitis in non-human animals
WO2017188362A1 (ja) * 2016-04-27 2017-11-02 富山化学工業株式会社 トスフロキサシントシル酸塩、崩壊剤および酸性アミノ酸を含む錠剤
WO2017188361A1 (ja) * 2016-04-27 2017-11-02 富山化学工業株式会社 トスフロキサシントシル酸塩を含む錠剤
CN105997908B (zh) * 2016-06-03 2019-06-21 湖北回盛生物科技有限公司 一种马波沙星牛肉风味片及其制备方法
CN111989314B (zh) 2018-04-25 2024-04-30 拜耳动物保健有限责任公司 喹诺酮甲酸酯水解的方法

Family Cites Families (39)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA413698A (en) * 1943-07-06 Frederick Dauster John Breathing valve
JPS5746986A (en) 1980-09-02 1982-03-17 Dai Ichi Seiyaku Co Ltd Pyrido(1,2,3-de)(1,4)benzoxazine derivative
US4670444B1 (en) 1980-09-03 1999-02-09 Bayer Ag and-naphthyridine-3-carboxylic acids and antibacte7-amino-1-cyclopropyl-4-oxo-1,4-dihydro-quinoline-rial agents containing these compounds
US4472405A (en) 1982-11-12 1984-09-18 Riker Laboratories, Inc. Antimicrobial 6,7-dihydro-5,8-dimethyl-9 fluoro-1-oxo-1H, 5H-benzo (ij) quinolizine-2-carboxylic acid and derivatives
US4730000A (en) 1984-04-09 1988-03-08 Abbott Laboratories Quinoline antibacterial compounds
AT392789B (de) 1985-01-23 1991-06-10 Toyama Chemical Co Ltd Verfahren zur herstellung von 1-substituierten aryl-1,4-dihydro-4-oxonaphthyridinderivaten
IN166416B (ru) 1985-09-18 1990-05-05 Pfizer
DE3719764A1 (de) * 1987-06-13 1988-12-22 Bayer Ag Ionenaustauscherharze beladen mit chinoloncarbonsaeurederivaten, ihre herstellung und verwendung
US4910023A (en) * 1988-06-09 1990-03-20 Warner-Lambert Company Drug in combination with flavor masking agent and method for making same
US5256699A (en) * 1988-10-18 1993-10-26 Ciba-Geify Corporation Dispersible tablet formulation of diclofenac acid free base
GB8824392D0 (en) * 1988-10-18 1988-11-23 Ciba Geigy Ag Dispersible formulation
HU207988B (en) * 1988-10-20 1993-07-28 Biorex Kutato Fejlesztoe Kft Process for producing halogenides of o-/3-amino-2-hydroxy-propyl/hydroximic acid and pharmaceutical compositions containing them as active components
US5328908A (en) * 1988-10-24 1994-07-12 Procter & Gamble Pharmaceuticals, Inc. Antimicrobial quinolone thioureas
WO1994028870A1 (en) * 1993-06-04 1994-12-22 Warner-Lambert Company Preparations containing silicon dioxide to improve the taste thereof
ES2082723B1 (es) * 1994-07-20 1996-10-01 Lilly Sa Formulacion farmaceutica de fluoxetina en forma dispersable.
US5789434A (en) 1994-11-15 1998-08-04 Bayer Corporation Derivatives of substituted 4-biarylbutyric acid as matrix metalloprotease inhibitors
GB9501127D0 (en) * 1995-01-20 1995-03-08 Wellcome Found Tablet
ES2154748T3 (es) * 1995-02-04 2001-04-16 Degussa Granulados a base de dioxido de silicio preparado por via pirogena, procedimiento para su preparacion y su empleo.
CZ291251B6 (cs) 1996-02-23 2003-01-15 Bayer Aktiengesellschaft Popřípadě substituované 8-kyan-1-cyklopropyl-7-(2,8-diazabicyklo-[4,3,0]-nonan-8-yl)-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylové kyseliny a jejich deriváty, způsob jejich výroby, léčiva tyto látka obsahující a jejich pouľití
US20010018417A1 (en) * 1996-07-01 2001-08-30 Carson James W. Virginiamycin mixture
GB9616536D0 (en) 1996-08-06 1996-09-25 Quadrant Holdings Cambridge Co-amoxiclav dosage form
DE19633480A1 (de) * 1996-08-20 1998-02-26 Bayer Ag Oral applizierbare Formulierungen von Chinolon- und Naphthyridoncarbonsäuren
CA2216215A1 (en) * 1997-04-05 1998-10-05 Isa Odidi Controlled release formulations using intelligent polymers having opposing wettability characteristics of hydrophobicity and hydrophilicity
US6607754B1 (en) * 1997-07-11 2003-08-19 Upsher-Smith Laboratories, Inc. Delivery of Hypericum perforatum (St. John's Wort) in tablet form
JP2002505269A (ja) * 1998-03-06 2002-02-19 エウランド インターナショナル ソシエタ ペル アチオニ 急速崩壊錠剤
US6419953B1 (en) * 1998-12-18 2002-07-16 Abbott Laboratories Controlled release formulation of divalproex sodium
HU227070B1 (en) * 1999-08-11 2010-06-28 Egis Gyogyszergyar Nyilvanosan Immediate release pharmaceutical composition containing ciprofloxacin and process for its production
AR026148A1 (es) * 2000-01-21 2003-01-29 Osmotica Argentina S A Dispositivo osmotico con pasaje preformado que aumenta de tamano
IL151553A0 (en) 2000-03-03 2003-04-10 Ranbaxy Lab Ltd Orally administered controlled delivery system for once daily administration of ciprofloxacin
DE10031044A1 (de) * 2000-06-26 2002-01-03 Bayer Ag Endoparasitizide Mittel zur freiwilligen oralen Aufnahme durch Tiere
ES2185452B2 (es) * 2000-08-01 2004-03-16 Cinfa S A Lab Composicion farmaceutica de fluoxetina en comprimido dispersable recubierto y su proceso de fabricacion.
EP1247456A3 (en) * 2001-02-28 2003-12-10 Pfizer Products Inc. Palatable pharmaceutical compositions for companion animals
GB0123400D0 (en) * 2001-09-28 2001-11-21 Novartis Ag Organic compounds
US20030235618A1 (en) * 2001-10-22 2003-12-25 Taro Pharmaceutical Industries Ltd. Taste masking spill-resistant formulation
AU2003209673B2 (en) * 2002-03-08 2007-10-18 M/S. Ind-Swift Limited Tasteless directly compressible fast-dissolving complexes and pharmaceutical formulations thereof
US20030229101A1 (en) * 2002-06-06 2003-12-11 Sherman Bernard Charles Tablets comprising ciprofloxacin hydrochloride
DE10250711A1 (de) * 2002-10-31 2004-05-19 Degussa Ag Pharmazeutische und kosmetische Zubereitungen
DE10351448A1 (de) * 2003-11-04 2005-06-09 Bayer Healthcare Ag Geschmackstoffhaltige Arzneimittelformulierungen mit verbesserten pharmazeutischen Eigenschaften
PT2498756T (pt) * 2009-11-09 2019-11-26 Wyeth Llc Formulações de comprimidos de maleato de neratinib

Also Published As

Publication number Publication date
PT1682144E (pt) 2010-03-09
WO2005044271A1 (de) 2005-05-19
PE20050575A1 (es) 2005-10-27
HRP20100189T1 (hr) 2010-05-31
IL175147A0 (en) 2008-04-13
BRPI0416188A (pt) 2007-01-23
EP2080515A1 (de) 2009-07-22
IL175147A (en) 2014-04-30
US7858120B2 (en) 2010-12-28
NO20062605L (no) 2006-07-25
HK1107008A1 (en) 2008-03-28
EP1682144B1 (de) 2010-01-13
PL1682144T3 (pl) 2010-06-30
CN1972687A (zh) 2007-05-30
RU2006119294A (ru) 2007-12-27
DE10351448A1 (de) 2005-06-09
LU91882I2 (fr) 2013-04-12
CY1110541T1 (el) 2015-04-29
ES2337793T3 (es) 2010-04-29
CA2544344A1 (en) 2005-05-19
AU2004286785A8 (en) 2009-08-13
SI1682144T1 (sl) 2010-05-31
CR8371A (es) 2006-10-10
AR108594A2 (es) 2018-09-05
ATE454891T1 (de) 2010-01-15
US20070196466A1 (en) 2007-08-23
DE502004010644D1 (de) 2010-03-04
AU2004286785A1 (en) 2005-05-19
KR101325146B1 (ko) 2013-11-07
TWI343819B (en) 2011-06-21
EP1682144A1 (de) 2006-07-26
NO339326B1 (no) 2016-11-28
JP4892351B2 (ja) 2012-03-07
ZA200603451B (en) 2007-07-25
AR046226A1 (es) 2005-11-30
CY2011017I1 (el) 2016-12-14
US20110065719A1 (en) 2011-03-17
UA85691C2 (ru) 2009-02-25
DK1682144T3 (da) 2010-05-17
TW200517144A (en) 2005-06-01
KR20060109910A (ko) 2006-10-23
CY2011017I2 (el) 2016-12-14
JP2007510001A (ja) 2007-04-19
MY149864A (en) 2013-10-31
CN102335117A (zh) 2012-02-01
NZ546921A (en) 2009-08-28
CA2544344C (en) 2013-10-15
CN1972687B (zh) 2013-01-23
AU2004286785B2 (en) 2010-08-12
KR20120093299A (ko) 2012-08-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US20110065719A1 (en) Pharmaceutical formulations containing flavouring substances with improved pharmaceutical
KR101612146B1 (ko) 도파민 수용체 리간드를 함유하는 약학적 제형
CA2535810C (en) Tablet containing 3-[(2-{[4-(hexyloxycarbonylamino-imino-methyl)-phenylamino]-methyl}-1-methyl-1h-benzimidazole-5-carbonyl)-pyridin-2-yl-amino]-propionic acid ethylester or the salts thereof
EP2058010B1 (en) Pharmaceutical composition
CA2635841A1 (en) Stable pharmaceutical formulations of montelukast sodium
EP1588707B1 (en) Stable solid medicinal composition for oral administration of ramosetron
JP2012046533A (ja) エンロフロキサシン並びに風味剤および／または芳香化物質を含む錠剤
EP4176902A1 (en) Oral pharmaceutical composition and method for producing same
JP2001233766A (ja) プラバスタチンナトリウムの錠剤
RU2308941C1 (ru) Твердая лекарственная форма, обладающая гистаминоподобным действием, и способ ее получения
MXPA06004857A (en) Pharmaceutical formulations containing flavouring substances with improved pharmaceutical properties
JP2014114243A (ja) 安定な固形製剤の製造方法
JP2002087963A (ja) 直接打錠により製造されたエピナスチン含有錠剤
KR20160141044A (ko) 실데나필 제어방출성 경구제제
KR20010075385A (ko) (2ｓ,3ｓ,5ｒ)-2-(3,5-디플루오로페닐)-3,5-디메틸-2-모르폴린올 및 안정화 유효량의 알긴산을 포함하는 경구 투여 제제
WO2009112870A1 (en) Pharmaceutical composition comprising rosuvastatin calcium and magnesium carbonate hydroxide pentahydrate as a stabilizer
JP2003095939A (ja) 安定なプラバスタチンナトリウム錠
EA012845B1 (ru) Фармацевтическая композиция, содержащая зофеноприл и hctz, для лечения гипертензии
BG10Y1 (bg) Лекарствена форма на база 4-хинолонови производни

Legal Events

Date Code Title Description
TZ4A Amendments of patent specification
PC41 Official registration of the transfer of exclusive right

Effective date: 20130207