PT1682144E

PT1682144E - Formulações médicas contendo aromatizantes com propriedades farmacêuticas aperfeiçoadas

Info

Publication number: PT1682144E
Application number: PT04791080T
Authority: PT
Inventors: Venkata-Rangarao Kanikanti; Sabine Bongaerts; Patrick Bosche
Original assignee: Bayer Animal Health Gmbh
Priority date: 2003-11-04
Filing date: 2004-10-30
Publication date: 2010-03-09
Also published as: RU2377018C2; JP4892351B2; ES2337793T3; PE20050575A1; IL175147A0; US20070196466A1; UA85691C2; MY149864A; AU2004286785A8; AR046226A1; NO20062605L; TW200517144A; US7858120B2; KR20060109910A; NO339326B1; DE502004010644D1; DK1682144T3; RU2006119294A; AU2004286785A1; EP1682144A1

Description

1

DESCRIÇÃO "FORMULAÇÕES MÉDICAS CONTENDO AROMATIZANTES COM PROPRIEDADES FARMACÊUTICAS APERFEIÇOADAS" A presente invenção refere-se a formulações de medicamentos contendo aromatizantes, com propriedades farmacêuticas aperfeiçoadas, bem como ao processo para a sua preparação. A utilização de aromas nas formulações de medicamentos tem vindo a ter um significado cada vez maior no sector da medicina veterinária. Com os aromas pretende-se facilitar a aplicação de formas farmacêuticas sólidas em animais, por exemplo cães ou gatos. Os aromas à venda, como por exemplo Trigarol Bayopal p® (Kaarmam e Reimer GmbH, Hoizminden, A) ou Artificial Beef Flavor (Pharma Chemie, Syracuse, Nebraska, EUA) têm um efeito negativo nas propriedades farmacêuticas dos comprimidos. Assim, por exemplo a dureza do comprimido (determinação da dureza do comprimido, por exemplo, descrita em Bauer, Kurt H.; Fromming, Karl-Heinz; Fiihrer, Claus : Lehrbuch der Pharmazeutischen Technologie, 6a edição revista e corrigida 1999) diminui ou a estabilidade dos comprimidos é negativamente afectada com uma pior libertação ou dureza do comprimido. Estas alterações provocam desvantagens na qualidade dos produtos farmacêuticos.

Botzolakis, Harris e Nesbitt descrevem em Pharm. Res. (5, No. 10, Supl. S253, 1988) e na EP-A-0345787 ou na US 04910023 formulações com substâncias activas de sabor desagradável e o processo para a sua preparação. Durante esta operação suspendem-se substâncias activas higroscópicas, de sabor desagradável em água e secam-se em 2 combinação com dióxido de silício altamente disperso. Nesta operação obtêm-se comprimidos pouco higroscópicos, de sabor agradável.

Os requisitos de uma formulação de medicamento sólida, adequada à aplicação em animais são múltiplos: - boa aceitação pelos animais, no melhor dos casos toma voluntária - boa estabilidade em armazém, especialmente pouca tendência para absorção de água - boas propriedades mecânicas, especialmente dureza dos comprimidos - boas propriedades de desintegração e de libertação A maior aceitação é atingida por meio da adição de aromas ou aromatizantes.

Neste contexto persistia até hoje o problema da degradação das propriedades farmacêuticas das formulações sólidas correspondentes provocada por estes aromas.

Surpreendentemente descobriu-se agora que a adição de quantidades comparativamente elevadas de dióxido de silício altamente disperso pode reduzir ou anular completamente os efeitos desvantajosos dos aromatizantes ou aromas, obtendo-se formulações de medicamentos sólidas com boas ou muito boas propriedades em todos os critérios mencionados anteriormente.

Neste contexto é notável que o dióxido de silício altamente disperso quase não afecta o efeito dos aromatizantes ou aromas, muito embora seja recomendado no estado da técnica para mascarar sabores. A presente invenção refere-se, por conseguinte, a formulações sólidas de medicamentos contendo uma substância 3 activa farmacêutica, um aromatizante e pelo menos 1,5% em peso de dióxido de silício altamente disperso, relativamente ao peso total da formulação pronta.

As formulações de medicamentos de acordo com a presente invenção contêm normalmente a substância activa farmacêutica numa quantidade entre 0,001 a 90% em peso.

Em geral, são tidas em conta todas as substâncias activas farmacêutica correntes em medicina veterinária.

Podem-se citar como exemplos: Antibióticos derivados da quinolona bem como agentes para o tratamento de doenças oncológicas, em especial inibidores de mmp.

Os antibióticos derivados da quinolona encontram-se descritos, entre outros documentos, em: US 4 670 444 (Bayer AG), US 4 472 405 (Riker Labs), US 4 730 000 (Abbott), US 4 861 779 (Pfizer), US 4 382 892 (Daiichi) , US 4 704 459 (Toyama), podem-se citar como exemplos concretos de antibióticos derivados da quinolona: Ciprofloxacina, Enrofloxacina, Ibafloxacina, Sarafloxacina, Difloxacina, Binfloxacina, Danofloxacina, Marbofloxacina Benofloxacina, Qfioxacina, Orbifloxacina, Tosufloxacina, Tema f1o xac i na, ácido pipemídico, Norfloxacina, Pefloxacina, Ofloxacina, Fleroxacina. Além disso, podem-se citar todos os compostos descritos na WO 97/31001 como antibióticos derivados de quinolona adequados, em especial a Pradofloxacina ácido (8-ciano-l-ciclopropil-7- ( (IS,6S)-2,8- diazabiciclo[4.3.0]nonan-8-il)-6-flúor-l, 4-di-hidro-4-oxo-3-quinolincarboxílico da fórmula 4

COOH

Os antibióticos derivados de quinolona são representados em geral pelas fórmulas (I) e (II)

nas quais A representa azoto ou =C-R4, R4 representa hidrogénio, flúor, cloro, ciano, nitro ou metilo, B representa

e R5 representa hidrogénio, um grupo alquilo de cadeia ramificada ou linear com 1 a 4 átomos de carbono, que pode 5 eventualmente ser substituído por um grupo hidroxilo ou metoxilo, R6 significa hidrogénio, metilo ou fenilo, R7 representa hidrogénio ou metilo, R8 representa amino, alquilamino ou dialquilamino com 1 ou 2 átomos de carbono no grupo alquilo, aminometilo, alquilaminometilo ou dialquilaminometilo com 1 ou 2 átomos de carbono no grupo alquilo, R1 representa um resíduo alquilo com 1 a 3 átomos de carbono, ciclopropilo, 2-fluoretilo, vinilo, metoxilo, 4-fluorofenilo ou metilamino, R2 representa hidrogénio, alquilo com 1 a 6 átomos de carbono, bem como ciclo-hexilo, benzilo, 2-oxopropilo, fenacilo bem como etoxicarbonilmetilo, R3 significa hidrogénio, metilo ou etilo, Z representa oxigénio, azoto substituído por metilo ou fenilo, bem como -CH2-, e respectivos sais farmaceuticamente compatíveis.

As substâncias activas preferidas são ácido quinolonacarboxílico e respectivos derivados da fórmula (la)

em que B representa 6

e A, R2, Fr, Rc: e R7 possuem o significado anteriormente atribuído.

As substâncias activas especialmente preferidas são ácido quinolonacarboxílico e respectivos derivados da fórmula (Ia)

Em que R2 representa hidrogénio, alquilo com 1 a 4 átomos de carbono, bem como benzilo, 2-oxopropilo, fenacilo bem como etoxicarbonilmetilo, B representa -N N.

OU ler

N- H R' R5 significa hidrogénio, metilo ou etilo, R6 representa hidrogénio ou metilo, R7 representa hidrogénio ou metilo e A possui o significado anteriormente atribuído. 7

Em especial, são indicados como substância activa os ácidos quinolonacarboxilicos e respectivos derivados:

Ac í do 1 - ciclopropi 1 6 - f I ύ o r -1, d - d. i -h idro - 4 o xo - 7 - {1 - piperaziníl.) -quinolin-3-carboxílico (ciprofloxacina), ácido 1 - c i c 1 op r op i 1 - 6 - f 1 úo r -1, 4 - di -h í d r o - 4 - o xo - 7 - (4 ---me t í I ---1 ---p i p e r a z í η i 1) - qu i η ο I i n - 3 - c a r b o x 11 i c o, ácido 1~ciclopropil-6-flúor~l,4-di-hidro-4-oxo-7-(4-etil-l-piperazinil)-quinolin-3-carboxílico (enrofloxacina), ácido l---etil---6---f lúor---l, 4-di-hidro-4-oxo-7- (4-metil-l- piperazinil)-quinolin-3-carboxilico, ácido l-etil-6-flúor-1, 4 -di-hidro-4-oxo-7- (1-piperazinil) -quinolín-3-carboxílíco, ácido l-etíl-6-flúor-1,4-di-nídro-4-oxo-7-(1-piperaziníl)-1,8-naftiridin-3-carboxílico, ácido 9-flúor-3-metil-10- (4-metil-l -piperaziníl) 7---gxg-2, 3-di-hidro-7h-pirídG-[1,2,3-de]1,4-benzoxazin-6-carboxílico e respectivos sais farmaceuticamente aceitáveis, bem como os ésteres de metilo e etilo destes compostos. São muito especialmente preferidos a Enrofloxacina e a Pradofloxacina, bem como respectivos sais farmaceuticamente aceitáveis.

Os sais farmaceuticamente aceitáveis são sais de adição ácida fisiologicamente aceitáveis, bem como sais com bases. Os sais são conhecidos ou podem ser preparados de modo análogo a processos conhecidos.

Por exemplo podem-se citar como ácidos: Ácido clorídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácidos orgânicos como ácido fórmico, ácido acético, ácido láctico, ácido málico, ácido fumárico, ácido cítrico, ácido ascórbico, ácido succínico, ácido tartárico, ácido malónico, ácido maleico, ácido pamóico.

Podem-se citar preferencialmente o ácido clorídrico, ácido acético, ácido láctico, ácido pamóico.

Os sais e as bases são por exemplo os sais alcalinos, alcalino-terrosos, sais de prata e sais de guanidinio dos ácidos carboxilicos básicos. Podem-se citar a titulo de exemplo de bases adequadas, bases inorgânicas como NaOH, KOH, Ca (OH)2, amoníaco, bases orgânicas como aminas, como monoalquilamina, dialquilamina, tríalquilamina, aminas bstituídas como etanolamina, aminas cíclicas como rfolina, p.i iperazina, aminoácídos básicos como arginina, sina, colín a, N-metilglucamina„ São preferidas as seguintes bases: NaOH, KOH, etanolamina, lisina, N-metilglucamina. São especialmente preferidas as seguintes bases: NaOH, KOH.

Podem igualmente ser utilizados, os solvatos farmaceuticamente aceitáveis, em especial hidratos da substância activa ou respectivos sais, etc.

As substâncias activas são conhecidas ou podem ser preparadas de modo análogo a processos conhecidos.

Os inibidores MMP adequados encontram-se detalhadamente descritos na WO 96/15 096, sendo este documento incorporado por referência. Entre os compostos divulgados nesse documento são preferidos os com estruturas básicas bifenilo; como exemplo especialmente preferido indica-se o tanomastat. É igualmente possível a utilização de sais, hidratos, etc. farmaceuticamente aceitáveis.

Os aromatizantes ou aromas utilizados de acordo com a presente invenção são misturas de proteínas, gorduras e hidratos de carbono, processados especialmente. Pode-se citar em especial Trigarol Bayopal P®, da Haarmann & Reimer 9 bem como Artificial Beef Flavor da Pharma Chemie (Syracuse, Nebraska, EUA). Nas formulações de medicamento de acordo com a presente invenção, os aromatizantes ou aromas são utilizados numa quantidade entre 1 e 40% em peso, relativamente ao peso total da formulação pronta, de preferência 2,5 a 30% em peso, especialmente 4 a 20% em peso. O dióxido de silício altamente disperso encontra-se descrito por exemplo na Farmacopeia europeia (Ph. Eur., sílica, COLLOIDAL ANHYDROUS) ou na Farmacopeia norte-americana (USP, Colloidal Silicon dioxide). Os produtos comerciais são, por exemplo Aerosil (Degussa), Dissolvurol ou EnteroTeknosal.

As formulações de medicamento sólidas, de acordo com a presente invenção, contêm pelo menos 1,5% em peso de dióxido de silicio altamente disperso relativamente ao peso total da formulação pronta, de preferência contêm pelo menos 2,5% em peso, mais preferencialmente pelo menos 4% em peso de dióxido de silicio altamente disperso relativamente ao peso total da formulação pronta.

Habitualmente, as formulações de medicamento sólidas de acordo com a presente invenção não contêm mais de 15% em peso, de preferência não contêm mais de 10% em peso de dióxido de silicio altamente disperso. No âmbito dos limites presentemente indicados, verificou-se ser especialmente vantajoso processar o dióxido de silício numa proporção de peso de 1:4 a 1:1 de dióxido de silício altamente disperso para o aroma.

Além disso, descobriu-se um processo para a preparação das formulações de medicamento sólidas de acordo com a presente invenção, em que se granula o aromatizante com o dióxido de silício, bem como um ou mais do que um adjuvante 10 e substâncias activas farmaceuticamente habituais. Para o processo de preparação de acordo com a presente invenção existem as seguintes variantes.

Adição do aromatizante e do dióxido de silicio altamente disperso para mistura a posteriori (isto é, com um granulado constituído pelos outros componentes), mistura dos componentes sólidos, eventualmente após tamisagem, por exemplo através de um tamis de 0,5 a 2 mm de largura da malha, num recipiente adequado durante 2 a 30 minutos. - granulação aquosa do aromatizante com o dióxido de silicio altamente disperso, recorrendo a soluções aglutinantes constituídas por água ou água com, por exemplo, amidos (amido de milho, amido de arroz, amido de trigo, amido de batata), amidos modificados (amido pré-gelatinizado, hidroxietilo de amido), gelatina, goma de tragacanta, derivados de celulose (meticelulose, hidroxipropilmetilcelulose, hidroxipropilcelulose, carboximetilcelulose de sódio) ou polivinilpirrolidona, adição deste granulado para mistura a posteriori (isto é, com um granulado constituído pelos outros componentes) ou para prosseguir a granulação. granulação alcoólica (por exemplo etanólica) do aromatizante com o dióxido de silício altamente disperso, adição deste granulado para mistura a posteriori ou para prosseguir a granulação. - granulação do aromatizante com o dióxido de silício altamente disperso, recorrendo a um aglutinante adicional, adição deste granulado para mistura a posteriori ou para prosseguir a granulação - adição do aromatizante com o dióxido de silício altamente disperso para granulação da substância activa, 11 eventualmente recorrendo a um adjuvante adicional como por exemplo agentes de carga, agentes desintegrantes ou aglutinantes. A granulação pode ser efectuada por meio de misturador de alta velocidade, como granulação a húmido (granulação de fragmentação) seguida de secagem em secador de leito fluidizado ou secador de bandeja a temperaturas de circulação do ar entre 40 e 120 °C ou como granulação por aglomeração, por exemplo num granulador de leito fluidizado.

As formulações de medicamento de acordo com a presente invenção são adequadas para aplicação em medicina veterinária, por exemplo na criação de animais ou pecuária. Podem ser administradas a animais úteis, animais reprodutores, animais em jardins zoológicos, animais de laboratório, animais experimentais e animais domésticos.

Os animais úteis e criadores são mamíferos, como por exemplo bovinos, cavalos, ovinos, porcos, cabras, camelos, búfalos de água, burros, coelhos, animais de caça, renas, animais de pelo, como por exemplo arminho, chinchila, guaxinim, aves como por exemplo galináceos, gansos, perus, patos, pombos, bem como espécies de aves domésticas e exóticas. Contam-se ainda entre estes os peixes úteis e ornamentais.

Estre os animais de laboratório e experimentais contam-se ratinhos, ratos, cobaias, hamsters dourados, cães e gatos.

Entre os animais domésticos contam-se cães e gatos.

As formulações de medicamentos sólidas de acordo com a presente invenção são, preferencialmente, comprimidos. No entanto, podem também ser outras composições, como pós, 12 misturas prévias ou concentrados, granulados, pellets, boli, cápsulas, aerossóis e substâncias.

As formulações de medicamentos sólidas podem conter outros aditivos e adjuvantes farmaceuticamente aceitáveis, como por exemplo veículos, bem como os adjuvantes indicados de seguida.

Os veículos mencionados são todas as substâncias inertes sólidas fisiologicamente aceitáveis. Estas podem ser substâncias inorgânicas e orgânicas. Substâncias inorgânicas são, por exemplo cloreto de sódio, carbonatos, tal como carbonato de cálcio, bicarbonato, óxido de alumínio, ácidos silícicos, aluminas, fosfatos.

As substâncias orgânicas são, por exemplo açúcar, lactose, manitol, celulose, produtos alimentares e nutritivos como leite em pó, farinhas animais, farinhas e cascas de cereais, amidos.

Os adjuvantes são antioxidantes, como por exemplo ácido ascórbico, tocoferol, corantes autorizados para administração a animais e que podem ser dissolvidos ou suspensos.

Outros adjuvantes adequados são lubrificantes e agentes deslizantes como por exemplo estearato de magnésio, ácido esteárico, talco, bentonite, substâncias fragmentadoras como amidos e derivados de amido, croscarmelose de sódio ou polivinilpirrolidona reticulada, aglutinantes como por exemplo amidos (amido de milho, amido de arroz, amido de trigo, amido de batata), amidos modificados (amido pré-gelatinizado, hidroxietilo de amido), gelatina, goma de tragacanta, derivados de celulose (meticelulose, hidroxipropilcelulose hidroxipropilmetilcelulose, 13 carboximetilcelulose de sódio) ou polivinilpirrolidona, bem como aglutinantes secos como celulose microcristalina.

Figuras: A figura 1 mostra a relação entre a resistência ao esmagamento [N] e a capacidade de prensagem [kN] aplicada para os exemplos 1 a 4 em comparação com o padrão. A figura 2 mostra a relação entre a resistência ao esmagamento [N] e a capacidade de prensagem [kN] aplicada para os exemplos 1 a 6 para o padrão. A figura 3 mostra o módulo de ruptura [N] para os exemplos 7 a 11. A figura 4 mostra a capacidade de absorção de água [%] para os exemplos 20 a 23 durante um espaço de 7 dias. A figura 5 mostra a redução da dureza do comprimido [%] para os exemplos 20 a 23. A figura 6 mostra a relação entre a resistência ao esmagamento [N] e a capacidade de prensagem [kN] aplicada para o exemplo 20, bem como os exemplos 27 a 30. A figura 7 mostra a relação entre o tempo de desintegração da resistência ao esmagamento [N] para o exemplo 20, bem como os exemplos 27 a 30; é incluído o limite superior para um tempo aceitável de desintegração. Deve-se ficar muito aquém do limite superior exigido pela farmacopeia europeia de 15 minutos para garantir que todos os comprimidos respeitem sempre os limites exigidos. Por este motivo considerou-se aceitável um tempo de desintegração inferior a 10 minutos. A figura 8 mostra a cinética de libertação de comprimidos dos exemplos 28 e 30 após armazenagem durante 8 14 semanas em condições de humidade. A percentagem de substância activa libertada é comparada com o tempo. A figura 9 mostra a relação entre a resistência ao esmagamento [N] e a capacidade de prensagem [kN] aplicada para comprimidos da composição do exemplo 28 preparados de diversas formas. A figura 10 mostra a relação entre a resistência ao esmagamento [N] e a capacidade de prensagem [kN] aplicada para comprimidos da composição do exemplo 30 preparados de diversas formas.

Exemplo I.

Comprimido de Enrofloxacina

Formulações examinadas: Composição do comprimido [mg/contprirnido} Exemplo 1 Exemplo 2 Exemplo 3 Exemplo 4 Substância padrão 5% Bayopal 10% Bayopal 15% Bayopal 10% Artificial Beef Flavor Enrofloxacina 50,0 50,0 50, 0 50, 0 50,0 Lactose 31,0 31,0 31, 0 31, 0 31,0 Amido de milho 27,0 27,0 27, 0 27, 0 27,0 15 PVP 2 5 3,0 3,0 3,0 3,0 3,0 Celulose microcristalina O oo O oo O oo O oo O oo Bayopal 6, 0 12,0 18,0 Artificial Beef Flavor 12,0 Dióxido de silicio altamente disperso 0,2 0,2 0,2 0,2 0,2 Estearato de magnésio 0,8 0, 8 0,8 0,8 0,8

Com a adição do aroma, a dureza do comprimido diminui com o aumento da percentagem do aromatizante, como se vê na figura 1.

Mediante a adição de grandes quantidades de dióxido de silicio altamente disperso (por exemplo Aerosil 200®) bem como mediante a adição de outros adjuvantes, é possível melhorar a dureza do comprimido (figura 2).

Quadro 2 (exemplo de referência)

Exemplo 2 Exemplo 5 Exemplo 6 Substância padrão 10% Bayopal 10% Bayopal + 10% Aerosil MCC adicional Enrofloxacin a 50,0 50,0 50, 0 50,0 Lactose 31,0 31,0 31, 0 31,0 Amido de milho 27,0 27,0 27, 0 27,0 16 PVP 25 3,0 3,0 3,0 3,0 Celulose microcristalina 8, 0 8, 0 8,0 28,0 Bayopal® 12,0 12, 0 17,5 Dióxido de silício altamente disperso 0,2 0,2 12,2 10,0 Croscarmelos e de sódio 7,0 Estearato de magnésio 0, 8 0,8 0,8 0, 8 Dados quantitativos da substância em mg/comprimido II. Comprimidos de Pradofloxacina

Para a Pradofloxacina (fórmula estrutural) foral escolhidas várias formulações e testou-se o efeito de um aroma adicionado nas propriedades do comprimido.

Quadro 3

Formulações à base de manitol: Exemplo 7 Exemplo 8 Exemplo 9 Exemplo 10 Exemplo 11 Pradofloxacina 100 100 100 100 100 Celulose 20 20 20 20 20 17 microcristalina manitol 157, 5 157, 5 157,5 157, 5 157, 5 PVP 25 15 15 15 15 15 Artificial Beef Flavor 15 Bayopal® 15 15 15 Croscarmelose de sódio 6 6 6 6 6 Dióxido de silício altamente disperso 15 3,75 15 Estearato de magnésio 1,5 1,5 1,5 1,5 1,5 Relação resistência ao esmagamento/capacidad e de prensagem 2,1 3xlCT3 2, 0 OxlCT3 3,0 3xl0~ 2,3 6xl0“3 2,3 OxlO^3 Dados quantitativos da substância em mg/comprimido Formato do comprimido: oblongo 14 x 6 r 5 [mm] A adição de Bayopal diminui a dureza do comprimido (indicada como rendimento de dureza = relação resistência ao esmagamento/capacidade de prensagem). Comparativamente com as formulações isentas de aromas, a resistência ao esmagamento dos comprimidos oblongos retrocede. A adição de dióxido de silício altamente disperso aumenta claramente a dureza do comprimido, comportando vantagens tanto no acabamento (transporte, embalamento) como na aplicação dos comprimidos. 18

Verificam-se ainda vantagens adicionais para as formulações com dióxido de silicio altamente disperso durante a armazenagem em condições de humidade. Após uma armazenagem durante algumas semanas a uma humidade relativa >80%, a resistência ao esmagamento sofre uma redução em todos os comprimidos com aromas. No caso da utilização de elevadas quantidades de dióxido de silicio altamente disperso, é possível reduzir este retrocesso, ilustrado na figura 3, para uma escala aceitável na prática.

Quadro 4

Formulações à base de celulose microcristalina: Exemplo 12 Exemplo 13 Exemplo 14 Exemplo 15 Exempl o 16 Pradofloxacina 100 100 100 100 100 Celulose microcristalina 152, 8 152,8 152, 8 152, 8 152,8 PVP 2 5 30 30 30 30 30 Artificial Beef Flavor 15 Bayopal® 15 15 15 Croscarmelose de sódio 15 15 15 15 15 Dióxido de silicio altamente disperso 0,9 0,9 15, 9 LO *3* 15,9 Estearato de magnésio 1,35 1, 35 1, 35 1, 35 1, 35 Relação 6,5 4,25 5,2 4,6 6,46x10 19 resistência ao 3x10-3 xlO-3, 9x10-3, 8x10-3 -3 esmagamento/capacidad e de prensagem

Dados quantitativos da substância em mg/comprimido

Formato do comprimido: oblongo 14 x 6 r 5 [mm] 0 principio, já várias vezes descrito, do aperfeiçoamento da dureza dos comprimidos, aplica-se também a formulações de Pradofloxacina à base de celulose microcristalina. No caso destes comprimidos, como se verifica no presente quadro, a adição dos aromas tem um efeito especialmente desvantajoso na dureza dos comprimidos, o que pode ser evitado por meio da adição de dióxido de silicio altamente disperso.

Comprimidos de Pradofloxacina com lactose e celulose microcristalina: A mistura seguinte pode ser prensada em comprimidos de variados tamanhos:

Quadro 5

Pradofloxacin 15, 0% Celulose microcristalina 35, 0% Lactose 24,0% PVP 25 5,0% Artificial Beef Flavor 10, 0% Croscarmelose de sódio 7,5% Dióxido de silicio altamente disperso 2,5% Estearato de magnésio 1,0% 20

Por exemplo, são possíveis comprimidos com os seguintes tamanhos e dosagens:

Dose de Formato do Pradofloxacina comprimido Exemplo 15 mg 8 x 4 r 4, 5 [mm] Exemplo 60 mg 14 x 7 r 6 [n mi] Exemplo 120 mg 18 x 8 r 6 [n να] 19:

Os comprimidos pequenos são especialmente sensíveis à humidade. Se os comprimidos do exemplo 17 forem guardados ao ar, sem embalagem protectora, deve-se ter em consideração uma dureza suficiente para o seu tamanho, tal como é representado em seguida, confirmando e completando as descobertas dos exemplos precedentes de comprimidos de Pradofloxacina.

Quadro 6

Dureza do comprimido após armazenagem ao ar, a 85% de humidade relativa, ao fim de 15 dias: Capacidade de prensagem Dureza do comprimido [kN] após armazenagem ao ar [N] 9 32 12 34 13, 5 36 21

Iil. Comprimidos de Tanomastat

0 Tanomastat (formula estrutural) foi investigado na forma de variados comprimidos de sabor optimizado.

Quadro 7 (exemplo de referência)

Formulações com Artificial Beef Flavor Exemplo 20 Exemplo 21 Exemplo 22 Exemplo 23 Tanomastat 200, 0 200, 0 200,0 200, 0 Lactose 121,20 121,20 121,20 121,20 Celulose microcristalina 60, 8 60,80 60, 80 60, 80 Laurilsulfa to-Na 2, 0 2, 0 2, 0 2, 0 Aritificial Beef Flavor — 40,0 40, 0 20, 0 Croscarmelo se de sódio 12,0 12,0 12, 0 12, 0 Dióxido de silicio altamente disperso 10, 0 20, 0 22

Estearato 4,0 4,0 4,0 4,0 de magnésio

Dados quantitativos da substância em mg/comprimido * Exemplo de referência 0 exemplo 20 apresenta uma formulação sem aromatizante como comparação. Se as formulações com aromatizante forem armazenadas em condições de humidade, estas absorvem a água, tal como revela a figura 4 seguinte para as formulações de exemplo. A adição de grandes quantidades de dióxido de silício permite reduzir este problema.

Durante a armazenagem, é nítido que os comprimidos perdem ainda dureza, o que pode causar problemas no mercado (reclamações dos clientes). Este problema também é passível de ser corrigido por meio das medidas da presente invenção (ver figura 5). A formulação correspondente ao exemplo 23 pode ser prensada em comprimidos de variados tamanhos, por exemplo, como se indica em seguida:

Quadro 8 (exemplo de referência)

Exemplo 23 Exemplo 24 Exemplo 25 Exemplo 26 Tanomastat 200,0 50, 0 300, 0 400, 0 Lactose 121,20 30, 3 181, 8 242, 4 Celulose microcristalina 60,80 15,2 91,2 121, 6 Laurilsulfa 2,00 5 3, 0 4,0 23 to-Na Aritificial Beef Flavor 20,0 5, 0 30, 0 40, 0 Croscarmelo se de sódio 12,0 3,0 18, 0 24,0 Dióxido de silício altamente disperso 20,0 5, 0 30, 0 40, 0 Estearato de magnésio 4,0 1,0 6,0 8,0 Formado do comprimido 16*6 r 5 9*4 r 4,5 17*7 r 6 18*8 r 6 Dados quantitativos da substância em mg/comprimido; Formato do comprimido em mm * Exemplo de referência

Todas estas formulações apresentam as vantagens descritas anteriormente com armazenagem em condições de humidade.

Quadro 9 (exemplos de referência)

Formulações com Bayopal Exemplo 20* Exemplo 27* Exemplo 28* Exemplo 29* Exemplo 30* Tanomastat 200,0 200,0 200,0 200, 0 200,0 Lactose 121,20 121,20 121,20 121,20 121,20 24

Celulose microcristalina 60,80 60, 80 60, 80 60,80 60, 80 Laurilsulfato -Na 2,0 2,0 2,0 2,0 2,0 Bayopal® - 40, 0 40,0 40, 0 40, 0 Croscarmelose de sódio 12, 0 12, 0 12, 0 12,0 12,0 Dióxido de silicio altamente disperso 40, 0 20,0 10,0 Estearato de magnésio 4,0 4,0 4,0 4,0 4,0 Dados quantitativos da substância em mg/comprimido * Exemplo de referência A adição de Bayopal conduz à perda de dureza das formulações. Tal como foi já descrito para outras substâncias activas ou aromatizantes, este problema pode ser evitado com a adição de dióxido de silicio altamente disperso (ver figura 6). A par do efeito negativo na dureza do comprimido, o aromatizante agrava também as propriedades de desintegração e de libertação. Mesmo os efeitos negativos podem ser evitados pelas medidas da presente invenção, descritas. A desintegração dos comprimidos com dióxido de silicio altamente disperso é mais rápida, apesar da dureza do comprimido, do que no caso dos comprimidos com aromatizante sem dióxido de silicio altamente disperso (figura 7).

Passadas 8 semanas de armazenagem em condições de humidade, os comprimidos preparados de modo análogo à 25 composição do exemplo 28 e 30, como comprimidos com 50 mg de substância activa, revelam uma libertação melhorada quando se incorporou uma elevada percentagem de dióxido de silício altamente disperso (figura 8). IV. Experiência de aceitação em cães

As formulações correspondentes aos exemplos 23 e 24 foram testadas em 40 cães. Ao contrário da forma de mascarar o sabor descrito na ep 00345787 ou da US 04910023, as formulações em ensaio foram tomadas voluntariamente por 92,5% dos cães examinados, o que prova surpreendentemente que o aroma adicionado não perdeu a sua funcionalidade. V. Influência do processo de preparação

Para todas as formulações descritas é possível escolher diferentes processos de preparação: - Adição do aromatizante e do dióxido de silício para mistura a posteriori - granulação aquosa do aromatizante com o dióxido de silício altamente disperso, adição deste granulado para mistura a posteriori ou para prosseguir a granulação granulação alcoólica (por exemplo etanólica) do aromatizante com o dióxido de silício altamente disperso, adição deste granulado para mistura a posteriori ou para prosseguir a granulação - granulação do aromatizante com o dióxido de silício altamente disperso, recorrendo a um aglutinante adicional, adição deste granulado para mistura a posteriori ou para prosseguir a granulação - adição do aromatizante com o dióxido de silício altamente disperso para granulação da substância activa, eventualmente recorrendo a um adjuvante adicional como por 26 exemplo agente de carga, agente desintegrante ou aglutinante

Estes processos de preparação produzem comprimidos com propriedades idênticas. Na figura 9 encontra-se representadas as propriedades de dureza de comprimidos correspondentes à composição do exemplo 28, preparados segundo diferentes processos de granulação.

Se forem escolhidos outros processos de preparação para os comprimidos de acordo com o exemplo 30, obtêm-se igualmente comprimidos com perfis de capacidade de prensagem/dureza praticamente iguais (figura 10).

Estes dados comprovam que o principio de incorporação de grandes quantidades de dióxido de silício altamente disperso em formulações com aromatizante conduz a um melhoramento das propriedades farmacêuticas dos comprimidos, independentemente do processo de granulação ou de prensagem escolhido. 27

REFERÊNCIAS CITADAS NA DESCRIÇÃO

Esta lista dos documentos apresentados pelo requerente destina-se exclusivamente à informação do leitor e não é parte integrante do documento da patente europeia. Embora elaborada com grande cuidado, o iep não assume qualquer responsabilidade por eventuais erros ou omissões.

Documentos de patente citados na descrição • EP 0345787 A [0003] US 04910023 A [0003] [0071] US 4670444 A [0010] . US 4472405 A [0010] • US 4730000 A [0010] • US 4861779 A [0010] • US 4382892 A, Daiichi [0010] • US 4704459 A, Toyama [0010] WO 9731001 A [0010] EP 00345787 A [0071]

Literatura não relacionada com patentes, citada na descrição • Bauer, Kurt H.; • Botzolakis; Harris; Frõmming, Karl-Heinz; Fiihrer, Nesbitt. Pharm. Res., 1988, Claus. Lehrbuch der vol. 5 (10), 253 [0003] Pharmazeutischen Technologie. 1999 [0002]

Lisboa, 3/03/2010

Claims

1 REIVINDICAÇÕES 1. Formulação sólida de medicamento contendo um antibiótico da familia das quinolonas como substância activa farmacêutica, 4 a 20% em peso relativamente ao peso total da formulação pronta de um aroma e/ou um aromatizante, tratando-se o aroma ou aromatizante de uma mistura de proteínas, gorduras e hidratos de carbono, e 1,5 a 15% em peso relativamente ao peso total da formulação pronta de dióxido de silício altamente disperso, estando o dióxido de silício altamente disperso e o aroma ou aromatizante presentes numa proporção de peso de 1:4 a 1:1.

2. Formulação de medicamento sólida de acordo com a reivindicação 1, contendo como substância activa farmacêutica Enrofloxacina, um sal de Enrofloxacina ou um hidrato de Enrofloxacina ou um seu sal.

3. Formulação de medicamento sólida de acordo com uma das reivindicações anteriores, contendo como substância activa farmacêutica Pradofloxacina, um sal de Pradofloxacina ou um hidrato de Pradofloxacina ou um seu sal.

4. Formulação de medicamento sólida de acordo com uma das reivindicações anteriores, contendo pelo menos 4% em peso de dióxido de silício altamente disperso relativamente ao peso total da formulação pronta.

5. Formulação de medicamento sólida de acordo com uma das reivindicações anteriores, contendo não mais de 10% em peso de dióxido de silício altamente.

6. Processo para a preparação das formulações de medicamento sólidas de acordo com a reivindicação 1, em que se granula o aromatizante com o dióxido de silício, 2 bem como uma ou mais do que uma substância activa e aditivos e/ou adjuvantes farmaceuticamente convencionais.

7. Utilização das formulações de medicamento sólidas de acordo com uma das reivindicações 1 a 5 para o fabrico de medicamentos de aplicação veterinária.

8. Utilização de acordo com a reivindicação 7 para a preparação de medicamentos para cães e gatos. Lisboa 3/03/2010 1/5

Figura 1

Figura 2 2/5

Figura 3

Figura 4 3/5

Figura 5

Capacidade de prensagem [kN] 4/5 Figura 6

Tempo [min] Figura 8 5/5

Resistência ao esmagamento [N] Resistência ao esmagamento [N] 0 10 20 30 * Capacidade de prensagem [kN] Figura 9 175 150 ' 125 100 K Limite 75 \ * Intragranular Pré-granulado em húmido com PVP 50 : Pré-granulado em húmido com PVP WSG 25 \ Pré-granulado em húmido Em mistura a dosterioa 0 '-í-h—........... ------1—-->-1-J 0 10 20 30 - Capacidade de prensagem [kN] Figura 10