KR101325146B1

KR101325146B1 - 약제학적 성질이 개선된 향미 물질-함유 약제학적 제제

Info

Publication number: KR101325146B1
Application number: KR1020067009479A
Authority: KR
Inventors: 파트릭 보셰; 사비네 벡커; 벤카타-랑가라오 카니칸티
Original assignee: 바이엘 인텔렉쳐 프로퍼티 게엠베하
Priority date: 2003-11-04
Filing date: 2004-10-30
Publication date: 2013-11-07
Also published as: AU2004286785A1; BRPI0416188A; CY2011017I1; KR20060109910A; US20110065719A1; TW200517144A; CR8371A; ZA200603451B; NO20062605L; PL1682144T3; CA2544344A1; AR108594A2; HRP20100189T1; IL175147A0; WO2005044271A1; EP1682144A1; UA85691C2; ATE454891T1; CA2544344C; JP2007510001A

Abstract

본 발명은 약제학적 성질이 개선된 향미 물질-함유 약제학적 제제 및 그의 제조방법에 관한 것이다.

Description

약제학적 성질이 개선된 향미 물질-함유 약제학적 제제{Pharmaceutical formulations containing flavouring substances with improved pharmaceutical properties}

수의학 분야에서 약제학적 제제에 있어서 향미제의 용도가 점점 더 중요해지고 있다. 향미제는 동물, 특히 개 또는 고양이에 고형 약물 형태의 투여를 용이하게 할 목적으로 제공된다. 시판 향미제, 예를 들어 Trigarol Bayopal P^®(Haarmam und Reimer GmbH, Holzminden, D) 또는 인공 고기향(Pharma Chemie, Syracuse, Nebraska, USA)은 정제의 약제학적 성질에 불리한 작용을 가진다. 즉, 예를 들어 정제 경도(예컨대 Bauer, Kurt H.; Froemming, Karl-Heinz; Fuehrer, Claus: Lehrbuch der Pharmazeutischen Technologie, 1999년 6번째 개정판에 기술된 바와 같이 측정된 정제 경도)가 감소되거나, 방출 또는 정제 경도의 저하에 의해 정제의 안정성이 불리해진다. 이러한 변화들은 약제학적 제품의 질을 떨어뜨리는 결과를 초래한다.

Botzolakis, Harris 및 Nesbitt는 Pharm. Res.(5, No. 10, Suppl. S253, 1988) 및 EP-A-0345787호 또는 US 04910023호에서 불쾌한 맛의 활성 성분을 함유하는 제제 및 그의 제조방법을 기술하였다. 이 경우, 불쾌한 맛의 흡수성 활성 성분을 물에 현탁시켜 콜로이드성 이산화규소와 함께 건조시킨다. 이에 따라, 흡수성이 덜한 맛좋은 정제가 제공된다.

동물 투여에 적합한 고형의 약제학적 제제가 갖추어야 할 조건은 다음과 같이 다양하다:

- 동물의 만족할만 한 인수성(acceptance), 가장 좋게는 자발적인 섭취

- 우수한 저장 안정성, 특히 수분 흡수이 경향이 낮음

- 우수한 기계적 성질, 특히 정제 경도

- 우수한 붕해 및 방출성.

향미제를 첨가하여 인수성을 증가시킬 수 있다. 오늘날 이와 관련하여 나타나는 문제는 이들 향미제가 상응하는 고형 제제의 약제학적 성질을 저하시킨다는 데에 있다.

놀랍게도, 본 발명에 따라 비교적 다량의 콜로이드성 이산화규소를 첨가함으로써 향미제의 단점을 감소시키거나 완벽하게 보상할 수 있고, 생성된 고형의 약제학적 제제가 상기 언급된 모든 기준에서 우수하거나 매우 우수한 성질을 나타냄이 밝혀졌다. 이와 관련하여 콜로이드성 이산화규소는 현 업계의 상황에서 맛을 차폐시킨다고 제안되기는 하였지만, 향미제의 효과에 거의 영향을 미치지 않는다는 사실을 주목하여야 한다.

따라서, 본 발명은 약제학적 활성 성분, 향미제 및 최종 제제의 총 중량에 기초해 적어도 1.5 중량%의 콜로이드성 이산화규소를 포함하는 고형의 약제학적 제제에 관한 것이다.

본 발명의 약제학적 제제는 일반적으로 약제학적 활성 성분을 0.001 내지 90 중량%의 양으로 포함한다.

적합한 약제학적 활성 성분은 일반적으로 수의학 분야에 통상적인 모든 성분이다. 이들의 예로 퀴놀론 항생제 및 암 치료제, 특히 MMP 저해제가 언급될 수 있다.

퀴놀론 항생제가 특히 문헌 US 4 670 444호(Bayer AG), US 4 472 405호(Riker Labs), US 4 730 000호(Abbott), US 4 861 779호(Pfizer), US 4 382 892호(Daiichi), US 4 704 459호(Toyama)에 기술되어 있으며, 퀴놀론 항생제의 구체적인 예로 사이프로플록사신, 엔로플록사신, 이바플록사신, 사라플록사신, 디플록사신, 빈플록사신, 다노플록사신, 마보플록사신, 베노플록사신, 오플록사신, 오비플록사신, 토수플록사신, 테마플록사신, 피페미드산, 노르플록사신, 페플록사신, 레보플록사신, 플레록사신이 언급될 수 있다. 또 다른 적합한 퀴놀론 항생제로 WO 97/31001호에 기술된 화합물, 특히 하기 화학식의 프라도플록사신(8-시아노-1-사이클로프로필-7-((1S,6S)-2,8-디아자비사이클로[4.3.0]노난-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린카복실산)이 언급될 수 있다:

바람직한 퀴놀론 항생제는 일반적으로 화학식 (I) 및 (II), 및 이들의 약제학적으로 사용가능한 염으로 나타내어진다:

상기 식에서,

A는 질소 또는 =C-R⁴를 나타내고,

R⁴는 수소, 불소, 염소, 시아노, 니트로 또는 메틸을 나타내며,

B는 하기 구조의 래디칼을 나타내고:

여기에서,

R⁵는 수소, 또는 하이드록실 또는 메톡시 그룹에 의해 임의로 치환될 수 있는 탄소원자수 1 내지 4의 측쇄 또는 비측쇄 알킬 그룹을 나타내며,

R⁶은 수소, 메틸 또는 페닐을 나타내고,

R⁷은 수소 또는 메틸을 나타내며,

R⁸은 아미노, 알킬 그룹에 1 또는 2개의 탄소원자를 가지는 알킬- 또는 디알킬아미노, 아미노메틸, 또는 알킬 그룹에 1 또는 2개의 탄소원자를 가지는 알킬- 또는 디알킬아미노메틸을 나타내고,

R¹은 탄소원자수 1 내지 3의 알킬 래디칼, 사이클로프로필, 2-플루오로에틸, 비닐, 메톡시, 4-플루오로페닐 또는 메틸아미노를 나타내며,

R²는 수소 또는 탄소원자수 1 내지 6의 알킬, 사이클로헥실, 벤질, 2-옥소프로필, 페나실 또는 에톡시카보닐메틸을 나타내고,

R³은 수소, 메틸 또는 에틸을 나타내며,

Z는 산소, 메틸- 또는 페닐-치환된 질소 또는 -CH₂-를 나타낸다.

바람직한 활성 성분은 하기 화학식 (Ia)의 퀴놀린카복실산 및 그의 유도체이다:

상기 식에서,

B는

를 나타내고,

A, R², R⁵, R⁶ 및 R⁷은 상기 언급된 의미를 가진다.

특히 바람직한 활성 성분은 하기 화학식 (Ia)의 퀴놀론카복실산 및 그의 유도체이다:

상기 식에서,

R²는 수소 또는 탄소원자수 1 내지 6의 알킬, 벤질, 2-옥소프로필, 페나실 또는 에톡시카보닐메틸을 나타내고,

B는

를 나타내며,

R⁵는 수소, 메틸 또는 에틸을 나타내고,

R⁶은 수소 또는 메틸을 나타내며,

R⁷은 수소 또는 메틸을 나타내고,

A는 상기 언급된 의미를 가진다.

특히, 활성 성분으로 하기 퀴놀론카복실산 및 그의 유도체가 언급될 수 있다:

1-사이클로프로필-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-7-(1-피페라지닐)퀴놀린-3-카복실산(사이프로플록사신), 1-사이클로프로필-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-7-(4-메틸-1-피페라지닐)퀴놀린-3-카복실산, 1-사이클로프로필-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-7-(4-에틸-1-피페라지닐)퀴놀린-3-카복실산(엔로플록사신), 1-에틸-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-7-(4-메틸-1-피페라지닐)퀴놀린-3-카복 실산, 1-에틸-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-7-(1-피페라지닐)퀴놀린-3-카복실산, 1-에틸-6-플루오로-l,4-디하이드로-4-옥소-7-(1-피페라지닐)-1,8-나프티리딘-3-카복실산, 9-플루오로-3-메틸-10-(4-메틸-1-피페라지닐)-7-옥소-2,3-디하이드로-7H-피리도-[l,2,3-de]-1,4-벤족사진-6-카복실산 및 그의 약제학적으로 사용가능한 염, 이들 화합물의 메틸 및 에틸 에스테르.

엔로플록사신 및 프라도플록사신 및 그의 약제학적으로 사용가능한 염이 매우 특히 바람직하게 사용된다.

약제학적으로 사용가능한 염으로 생리적으로 허용되는 산부가염 및 염기와의 염이 언급될 수 있다. 염은 공지되었거나, 공지 방법과 유사한 방식으로 제조될 수 있다.

산의 예로 염산, 황산, 인산, 유기산, 예컨대 포름산, 아세트산, 락트산, 말산, 푸마르산, 시트르산, 아스코르브산, 숙신산, 타르타르산, 말론산, 말레산, 엠보산이 언급될 수 있다.

염산, 아세트산, 락트산, 엠보산이 바람직한 것으로 언급될 수 있다.

염기와의 염의 예로는 기본 카복실산의 알칼리 금속, 알칼리 토금속, 은 및 구아디니늄 염이 언급될 수 있다. 적합한 염기의 예로 무기 염기, 예컨대 NaOH, KOH, Ca(OH)₂, 암모니아, 유기 염기, 예컨대 아민, 이를테면 모노-, 디-, 트리알킬아민, 치환된 아민, 이를테면 에탄올아민, 사이클릭 아민, 이를테면 모르폴린, 피페라진, 염기성 아미노산, 이를테면 아르기닌, 라이신, 콜린, N-메틸글루카민이 언 급될 수 있다.

NaOH, KOH, 에탄올아민, 라이신, N-메틸글루카민이 바람직한 염기이다.

NaOH, KOH가 특히 바람직한 염기이다.

활성 성분 또는 염의 약제학적으로 허용되는 용매화물, 특히 수화물 등이 마찬가지로 사용될 수 있다.

활성 성분은 공지되었거나, 공지 방법과 유사한 방식으로 제조될 수 있다.

적합한 MMP-저해제가 본 원에 참고로 인용되는 WO 96/15 096호에 상세히 기술되었다. 여기에 기술된 화합물중에서 염기성 비페닐 구조를 가지는 것이 바람직하며; 하기 타노마스타트(Tanomastat) 화합물이 특히 바람직한 예로 언급될 수 있다:

약제학적으로 허용되는 염, 수화물 등이 또한 사용될 수 있다.

본 발명에 따라 사용되는 향미제는 특수 가공된 단백질, 지방 및 탄수화물의 혼합물로 구성된다. Haarmann & Reimer 제품인 Trigarol Bayopal P^®및 Pharma Chemie 제품인 Artificial Beef Flavor^®(Syracuse, Nebraska, USA)이 구체적으로 언급될 수 있다. 향미제는 본 발명의 약제학적 제제에 최종 제제의 총 중량에 기초해 1-40 중량%, 바람직하게는 2.5-30 중량%, 특히 4-20 중량%의 양으로 사용된 다.

콜로이드성 이산화규소가 예를 들어 유럽 약전(Ph. Eur., SILICA, COLLOIDAL ANHYDROUS) 또는 미국 약전(USP, Colloidal Silicon dioxide)에 기술되었다. 시판 제품의 예로 Aerosil(Degussa), Dissolvurol 또는 Entero-Teknosal이 있다.

본 발명의 고형 약제학적 제제는 최종 제제의 총 중량에 기초해 적어도 1.5 중량%의 콜로이드성 이산화규소를 함유하며, 바람직하게는 최종 제제의 총 중량에 기초해 적어도 2.5 중량%, 특히 바람직하게는 적어도 4 중량%의 콜로이드성 이산화규소를 함유한다. 본 발명의 고형 약제학적 제제는 일반적으로 콜로이드성 이산화규소를 15 중량% 이하, 바람직하게는 10 중량% 이하로 함유한다. 상술한 제한 범위내에서, 콜로이드성 이산화규소 대 향미제의 중량비를 1:4 내지 1:1로 하여 콜로이드성 이산화규소를 처리하는 것이 특히 유리한 것으로 입증되었다.

본 발명의 고형 약제학적 제제를 제조하는 방법이 또한 밝혀졌으며, 여기에서는 향미제를 콜로이드성 이산화규소, 하나 이상의 활성 성분 및 약제학적으로 사용가능한 부형제와 함께 과립화한다. 본 발명의 적합한 제조방법은 다음과 같다:

- 향미제 및 콜로이드성 이산화규소를 혼합물(즉, 기타 성분으로 구성된 과립)에 첨가하여 고형 성분들을 혼합한 후, 경우에 따라, 적절한 용기에서 예컨대 0.5-2 mm 폭 메쉬의 체를 통해 2-30 분간 선별한다.

- 물 또는 물과 예를 들어 전분(옥수수 전분, 쌀 전분, 밀 전분, 감자 전분), 변형 전분(예비젤라틴화 전분, 하이드록시에틸 전분), 젤라틴, 트라가칸드, 셀룰로스 유도체(메틸셀룰로스, 하이드록시프로필메틸셀룰로스, 하이드록시프로필셀 룰로스, 소듐 카복시메틸셀룰로스) 또는 폴리비닐피롤리돈으로 구성된 바인더 용액을 이용하여 향미제와 콜로이드성 이산화규소를 수성 과립화한 후, 혼합물(즉, 기타 성분으로 구성된 과립)에 이들 과립을 첨가하거나, 추가로 더 과립화한다.

- 향미제와 콜로이드성 이산화규소의 알콜(예: 에탄올) 과립화후, 이들 과립을 혼합물에 첨가하거나, 추가로 더 과립화한다.

- 추가의 바인더를 사용하여 향미제와 콜로이드성 이산화규소를 과립화한 후, 이들 과립을 혼합물에 첨가하거나, 추가로 더 과립화한다.

- 향미제와 콜로이드성 이산화규소, 및 경우에 따라 추가의 부형제, 예컨대 충전제, 붕해제 또는 바인더를 첨가하여 활성 성분을 과립화한다.

과립화는 습식 과립화 후, 예를 들어 유동층 또는 트레이 드라이어에서 공기 유입 온도를 40-120 ℃로 하여 건조시키거나, 또는 유동층 제립기에서의 과립화와 같이 고속 믹서 수단으로 수행할 수 있다.

본 발명의 약제학적 제제는, 예를 들어 가축 관리 및 가축 사육에서 수의 약제로 사용하기에 적합하다. 이들은 농업 및 사육 가축, 동물원, 연구소 및 실험실 동물 및 애완동물에 투여될 수 있다.

농업 및 사육 가축에는 예를 들어, 소, 말, 양, 돼지, 염소, 낙타, 물소, 당나귀, 토끼, 다마 사슴 및 순록과 같은 포유 동물, 밍크, 친칠라 및 너구리와 같은 모피 동물, 닭, 거위, 칠면조, 오리, 비둘기, 집 및 동물원에서 기르는 조류종과 같은 조류가 포함된다. 생산성 어류 및 관상용 어류가 또한 포함된다.

연구소 동물 및 실험실 동물은 마우스, 랫트, 기니아 피그, 골든 햄스터, 개 및 고양이를 포함한다.

애완동물은 개 및 고양이를 포함한다.

본 발명의 고형 약제학적 제제는 바람직하게는 정제이다. 그러나, 다른 고형 제제, 이를테면 산제, 프리믹스 또는 농축액, 과립제, 펠렛, 거환제, 캅셀제, 에어로졸 및 흡입제가 또한 적합하다.

본 발명의 고형 약제학적 제제는 추가의 약제학적으로 허용되는 첨가제 및 부형제, 예컨대 담체 및 이후 상세히 기술되는 부형제를 포함할 수 있다.

담체로는 모든 생리적으로 허용되는 고체 불활성 물질들이 언급될 수 있다. 무기 및 유기 물질이 그 자체로 사용된다. 무기 물질의 예로는 염화나트륨, 탄산칼슘과 같은 탄산염, 중탄산염, 산화알루미늄, 실리카, 알루미나 및 포스페이트가 있다.

유기 물질의 예에는 당, 락토스, 만니톨, 셀룰로스, 인간 및 동물 식량, 이를테면 분유, 동물 먹이, 분쇄 및 으깬 그레인, 전분이 있다.

부형제는 동물 사용에 승인된 것으로 용액 또는 현탁액으로 사용될 수 있는 항산화제, 예를 들어 아스코르브산, 토코페롤, 착색제이다.

추가의 적합한 부형제는 활택제 및 윤활제, 예를 들어 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산, 활석, 벤토나이트, 붕해 촉진 물질, 예를 들어 전분 및 전분 유도체, 크로스카멜로스 소듐 또는 가교화 폴리비닐피롤리돈, 바인더, 예를 들어 전분(옥수수 전분, 쌀 전분, 밀 전분, 감자 전분), 변형 전분(예비젤라틴화 전분, 하이드록시에틸 전분), 젤라틴, 트라가칸드, 셀룰로스 유도체(메틸셀룰로스, 하이드록 시프로필메틸셀룰로스, 하이드록시프로필셀룰로스, 소듐 카복시메틸셀룰로스) 또는 폴리비닐피롤리돈 및 건조 바인더, 예를 들어 미정질 셀룰로스이다.

도 1은 실시예 1 내지 4에 대해 가해진 하중[kN]에 대한 내분쇄성[N] 의존성을 표준과 비교하여 나타낸 것이다.

도 2는 실시예 2, 5 및 6, 및 표준에 대해 가해진 하중[kN]에 대한 내분쇄성[N] 의존성을 나타낸 것이다.

도 3은 실시예 7 내지 11에 대한 굽힘 강도[N]를 나타낸다.

도 4는 7 일간에 걸친 실시예 20 내지 23에 대한 흡수율[%]을 나타낸다.

도 5는 실시예 20 내지 23에 대한 정제 경도[%]를 나타낸다.

도 6은 실시예 20 및 27 내지 30에 대해 가해진 하중[kN]에 대한 내분쇄성[N] 의존성을 나타낸다.

도 7은 실시예 20 및 27 내지 30의 내분쇄성[N]에 대한 붕해 시간[분] 의존성을 나타낸다; 허용 붕괴 시간의 상한이 제시되었다. 시간은 모든 정제가 항상 필요한 한계를 만족하도록 보장하기 위하여 유럽 약전에서 필요로 하는 15 분 상한의 훨씬 아래이어야 한다. 이러한 이유로, 10 분 미만의 붕해 시간이 허용가능한 것으로 판단된다.

도 8은 습식 조건하에 8 주간 저장후 실시예 28 및 30의 정제로부터 방출 키네틱을 나타낸다. 방출된 활성 성분의 백분율을 시간에 대해 그래프화하였다.

도 9는 다양한 방법으로 제조된 실시예 28 조성의 정제에 대해 가해진 하중[kN]에 대한 내분쇄 성[N]의존성을 나타낸 것이다.

도 10은 다양한 방법으로 제조된 실시예 30 조성의 정제에 대해 가해진 하중[kN]에 대한 내분쇄성[N] 의존성을 나타낸 것이다.

실시예

I. 엔로플록사신 정제

표 1

조사한 제제:

정제 조성[mg/정제]

도 1에 도시된 바와 같이, 향미제 첨가로 향미제 함량이 증가함에 따라 정제가 단단해 진다.

다량의 콜로이드성 이산화규소(예: Aerosil 200^®) 및 추가의 부형제를 첨가하여 정제 경도를 개선시킬 수 있다(도 2).

표 2

지정된 양의 성분 mg/정제

II. 프라도플록사신 정제

프라도플록사신(구조식)에 대해 다양한 제제를 선택하여 향미제 첨가가 정제 성질에 미치는 효과를 시험하였다.

표 3

만니톨을 기본으로 한 제제:

지정된 양의 성분 mg/정제

정제 형태: 14 × 6 r 5 [mm]의 직사각형

Bayopal의 첨가는 정제 경도를 감소시킨다(정제 일드 = 굽힘 강도/하중 비로 표시). 향미제를 함유하지 않는 제제에 비해 직사각형 정제의 굽힘 강도가 저하되었다. 콜로이드성 이산화규소를 첨가하여 정제 경도를 현저히 증가시킬 수 있었으며, 이는 제조(운송, 포장) 및 정제 투여 둘다에 유리하다.

습식 조건하에 저장시에 콜로이드성 이산화규소를 첨가한 제제에서 추가의 이점이 나타난다. > 80% 습도에서 1 주간 저장후, 향미제를 함유한 모든 정제는 굽힘 강도가 감소하였다. 이러한 감소는, 도 3에 도시된 바와 같이, 다량의 콜로이드성 이산화규소를 사용하여 실용 수준으로 감소시킬 수 있다.

표 4

미정질 셀룰로스를 기본으로 한 제제

지정된 양의 성분 mg/정제

정제 형태: 14 × 6 r 5 [mm]의 직사각형

상기에서 이미 여러번 기술한 정제 경도를 향상시키는 원리가 또한 미정질 셀룰로스를 기본으로 한 프라도플록사신 제제에 적용된다. 상기 표에 열거된 바와 같이, 향미제 첨가는 이들 정제의 정제 경도에 특히 불리한 영향을 미치지만, 이는 콜로이드성 이산화규소를 첨가하여 해결할 수 있다.

락토스 및 미정질 셀룰로스를 기본으로 한 프라도플록사신 정제:

하기 혼합물을 다양한 크기의 정제로 압축할 수 있다:

표 5

프라도플록사신	15.0%
미정질 셀룰로스	35.0%
락토스	24.0%
PVP 25	5.0%
인공 고기향	10.0%
크로스카멜로스 소듐	7.5%
콜로이드성 이산화규소	2.5%
마그네슘 스테아레이트	1.0%

예를 들어, 하기 크기 및 용량의 정제가 가능하다:

프라도플록사신 용량 정제 형태

실시예 17: 15 mg 8 × 4 r 4.5 [mm]

실시예 18: 60 mg 14 × 7 r 6 [mm]

실시예 19: 120 mg 18 × 8 r 6 [mm]

소형 정제가 수분에 특히 민감하다. 실시예 17의 정제를 보호 포장없이 개방된 상태로 저장하는 동안 이들은, 후술하는 바와 같이 그의 크기에 충분한 경도를 보유하고, 상기 프라도플록사신 정제 실시예로부터 확인한 결과를 입증하며 보완해 준다.

표 6

85% 상대습도에서 15 일간 개방된 상태로 저장한 후 정제 경도

하중[kN]	개방된 상태로 저장한 후 정제 경도[N]
9	32
12	34
13.5	36

III. 타노마스타트 정제

타노마스타트(구조식)를 다양한 맛의 최적의 정제 형태로 조사하였다.

표 7

인공 고기향이 첨가된 제제

지정된 양의 성분 mg/정제

실시예 20은 비교용으로 향미제가 첨가되지 않은 제제이다. 향미제가 첨가된 제제를 습식 조건하에 저장하면 이들은, 예시적인 제제에 대해 도 4에 도시된 바와 같이, 수분을 흡수한다. 이는 다량의 콜로이드성 이산화규소를 첨가하여 감소시킬 수 있다.

저장중에, 정제는 또한 경도를 현저한 정도로 상실하며, 시판에 문제를 일으킬 수 있다(고객 불만). 이러한 문제는 또한 본 발명으로 감소시킬 수 있다(도 5 참조).

실시예 23에 상응하는 제제를 이후 예시된 바와 같이 다양한 크기의 정제로 압축할 수 있다.

표 8

지정된 양의 성분 mg/정제; 정제 형태(mm)

모든 제제는 습식 조건하에 저장시에 상술한 바와 같은 이점을 나타낸다.

표 9

Bayopal-함유 제제

지정된 양의 성분 mg/정제

제제는 Bayopal 첨가로 경도를 상실하였다. 이는 다른 활성 성분 및 향미제에 대해 상술한 것과 같이, 콜로이드성 이산화규소를 첨가하여 해결할 수 있다(도 6 참조).

정제 경도에 미치는 불리한 점 이외에, 향미제는 또한 붕해 및 방출 속도를 저하시킬 수 있다. 이러한 불리한 점은 또한 본 발명으로 감소시킬 수 있다.

콜로이드성 이산화규소가 첨가된 정제는 개선된 정제 경도에도 불구하고, 콜로이드성 이산화규소를 첨가하지 않은 정제보다 더 빠리 붕해된다(도 7 참조).

습식 조건하에 8 주간 저장후, 실시예 28 및 30의 조성과 마찬가지로 50 mg의 활성 성분을 가지는 정제로서 제조된 정제는 다량의 콜로이드성 이산화규소가 첨가되면 향상된 방출성을 나타낸다(도 8).

IV. 개의 인수 시험

실시예 23 및 24에 상응하는 제제를 40 마리의 개에게 시험하였다. EP 00345787호 또는 US 04910023호에 기술된 맛의 차폐와 달리, 조사 개중 92.5%가 시험 제제를 자발적으로 섭취하였으며, 이는 놀랍게도, 향미제가 그의 기능을 상실하지 않았음을 입증하는 것이다.

V. 제조 공정 효과

기술된 모든 제제에 다음과 같은 다양한 제조 공정이 선택될 수 있다:

- 혼합물에 향미제 및 콜로이드성 이산화규소 첨가.

- 향미제와 콜로이드성 이산화규소를 수성 과립화한 후, 이들 과립을 혼합물에 첨가하거나, 추가로 더 과립화한다.

이들 제조 공정은 동일한 성질을 가지는 정제를 제공한다. 이러한 사실은 상이한 과립화 공정으로 제조된, 실시예 28의 조성에 상응하는 정제의 경도를 나타내고 있는 도 9에 도시되어 있다.

실시예 30에 따른 정제에 상이한 제조공정을 선택하여 실질적으로 동일한 하중/경도 프로파일을 가지는 정제를 얻는다(도 10).

이들 데이터는 향미제를 함유한 제제에 다량의 콜로이드성 이산화규소를 첨가하는 것이 선택한 과립화 또는 타정 공정에 상관없이, 정제의 약제학적 성질을 개선시킴을 입증한다.

Claims

- 약제학적 활성 성분인 퀴놀론 항생제,

- 단백질, 지방 및 탄수화물의 혼합물을 함유하며, 최종 제제의 총 중량을 기준으로 4-20 중량%의 향미제, 및

- 최종 제제의 총 중량을 기준으로 1.5-15 중량%의 콜로이드성 이산화규소를 포함하고, 여기에서 콜로이드성 이산화규소 대 향미제의 중량비가 1:4 내지 1:1인 고형 약제학적 항생 제제 (solid antibiotic pharmaceutical formulation).
제 1 항에 있어서, 약제학적 활성 성분으로 엔로프록사신, 엔로프록사신 염, 또는 엔로프록사신 또는 그의 염의 수화물을 포함하는 고형 약제학적 항생 제제.
제 1 항에 있어서, 약제학적 활성 성분으로 프라도프록사신, 프라도프록사신 염, 또는 프라도프록사신 또는 그의 염의 수화물을 포함하는 고형 약제학적 항생 제제.
단백질, 지방 및 탄수화물의 혼합물인 향미제를 콜로이드성 이산화규소, 하나 이상의 활성 퀴놀론 항생제, 및 첨가제 및 부형제로부터 선택된 약제학적으로 통상적인 물질과 함께 과립화하는 것을 특징으로 하여, 제 1 항에 따른 고형 약제학적 항생 제제를 제조하는 방법.