ES2337793T3 - Formulaciones farmaceuticas que contienen sustancias saborizantes con propiedades farmaceuticas mejoradas. - Google Patents
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Abstract
Formulación farmacéutica sólida que contiene: - un antibiótico de quinolona como principio activo farmacéutico, - de 4 a 20% en peso, respecto al peso total de la formulación acabada, de una sustancia aromatizante y/o sustancia saborizante, siendo la sustancia saborizante o aromatizante una mezcla de proteínas, grasas e hidratos de carbono; y - de 1,5 a 15% en peso de dióxido de silicio de alta dispersión, respecto al peso total de la formulación acabada, presentándose el dióxido de silicio de alta dispersión y la sustancia saborizante o aromatizante en una relación en peso de 1:4 a 1:1.
Description
Formulaciones farmacéuticas que contienen
sustancias saborizantes con propiedades farmacéuticas mejoradas.
La invención se refiere a formulaciones
farmacéuticas que contienen sustancias saborizantes con propiedades
farmacéuticas mejoradas así como a procedimientos para su
preparación.
El uso de sustancias aromatizantes en
formulaciones farmacéuticas se está haciendo cada vez más importante
en el sector de la veterinaria. Las sustancias aromatizantes deben
facilitar la administración de formas farmacéuticas sólidas a
animales, por ejemplo perros o gatos. Las sustancias aromatizantes
presentes en el mercado como, por ejemplo, Trigarol Bayopal P®
(Haarmann und Reimer GmbH, Holzminden, Alemania) o aroma cárnico
artificial (Pharma Chemie, Syracuse, Nebraska, EE.UU.) tienen una
influencia negativa sobre las propiedades farmacéuticas de los
comprimidos. Así, por ejemplo, reducen la dureza de los comprimidos
(determinación de la dureza de los comprimidos descrita, por
ejemplo, en Bauer, Kurt H.; Frömming, Karl-Heinz;
Führer, Claus: "Lehrbuch der Pharmazeutischen Technologie", 6ª
edición revisada y corregida, 1999) o influyen negativamente en la
estabilidad de los comprimidos por una liberación o dureza de
comprimidos empeorada. Por estas modificaciones, resultan
desventajas para la calidad del producto farmacéutico.
Botzolakis, Harris y Nesbitt describen en
Pharm. Res. (5, Nº 10, supl. S253, 1988) y en los documentos
EP-A-0345787 o US 04910023
formulaciones con principios activos de mal sabor y procedimientos
para su preparación. A este respecto, se suspenden principios
activos higroscópicos de mal sabor en agua y se secan en combinación
con dióxido de silicio de alta dispersión. De este modo, se
obtienen comprimidos de buen sabor y menos higroscópicos.
Los requisitos para una formulación farmacéutica
sólida adecuada para administración a animales son numerosos:
- -
- buena aceptación por los animales, en el mejor caso toma voluntaria,
- -
- buena estabilidad al almacenamiento, particularmente baja tendencia a la captación de agua,
- -
- buenas propiedades mecánicas, particularmente dureza de comprimidos,
- -
- buenas propiedades de disgregación y liberación.
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La aceptación elevada puede alcanzarse mediante
la adición de sustancias aromatizantes y saborizantes. A este
respecto, existía hasta ahora el problema de que estas sustancias
aromatizantes empeoraran las propiedades farmacéuticas de las
correspondientes formulaciones sólidas.
Se ha encontrado ahora sorprendentemente que
mediante la adición de cantidades comparativamente altas de dióxido
de silicio de alta dispersión, pueden reducirse o equilibrarse
totalmente las influencias desventajosas de las sustancias
saborizantes o aromatizantes y se obtienen formulaciones
farmacéuticas sólidas que presentan en todos los criterios
anteriormente citados buenas o muy buenas propiedades. A este
respecto, es destacable que el dióxido de silicio de alta
dispersión apenas influye en el efecto de las sustancias
saborizantes o aromatizantes, aunque se propone en el estado de la
técnica para enmascarar el sabor.
La invención se refiere por tanto a
formulaciones farmacéuticas sólidas que contienen un principio
activo farmacéutico, una sustancia saborizante y al menos un 1,5%
en peso de dióxido de silicio de alta dispersión respecto al peso
total de la formulación acabada.
Las formulaciones farmacéuticas según la
invención contienen habitualmente el principio activo farmacéutico
en una cantidad de 0,001-90% en peso.
Se tienen en cuenta generalmente todos los
principios activos farmacéuticos habituales en veterinaria. Se citan
como ejemplos: antibióticos de quinolona.
Se describen inhibidores de quinolona, entre
otros, en los siguientes documentos: US 4.670.444 (Bayer AG), US
4.472.405 (Riker Labs), US 4.730.000 (Abbott), US 4.861 779
(Pfizer), US 4.382.892 (Daiichi), US 4.704.459 (Toyama), se citan
como ejemplos concretos de antibióticos de quinolona:
ciprofloxacino, enrofloxacino, ibafloxacino, sarafloxacino,
difloxacino, binfloxacino, danofloxacino, marbofloxacino,
benofloxacino, ofloxacino, orbifloxacino, tosufloxacino,
temafloxacino, ácido pipemídico, norfloxacino, pefloxacino,
ofloxacino y fleroxacino. Además, se citan como antibióticos de
quinolona adecuados los compuestos descritos en el documento WO
97/31001, particularmente pradofloxacino (ácido
8-ciano-1-ciclopropil-7-((1S,6S)-2,8-diazabiciclo[4.3.0]nonan-8-il)-6-fluoro-1,4-dihidro-4-oxo-3-quinolincarboxílico)
de fórmula
Se representan antibióticos de quinolona
preferidos en general mediante las fórmulas (I) y (II)
en las
que
- A
- representa nitrógeno o =C-R^{4},
- R^{4}
- representa hidrógeno, flúor, cloro, ciano, nitro o metilo,
- B
- representa
y
- R^{5}
- representa hidrógeno, un grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono ramificado o no ramificado, que puede estar eventualmente sustituido con un grupo hidroxilo o metoxilo,
- R^{6}
- representa hidrógeno, metilo o fenilo,
- R^{7}
- representa hidrógeno o metilo,
- R^{8}
- representa amino, alquilamino o dialquilamino de 1 ó 2 átomos de carbono en el grupo alquilo, aminometilo, alquilaminometilo o dialquilaminometilo de 1 ó 2 átomos de carbono en el grupo alquilo,
- R^{1}
- representa un resto alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, ciclopropilo, 2-fluoroetilo, vinilo, metoxilo, 4-fluorofenilo o metilamino,
- R^{2}
- representa hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, así como ciclohexilo, bencilo, 2-oxopropilo, fenacilo, así como etoxicarbonilmetilo,
- R^{3}
- representa hidrógeno, metilo o etilo,
- Z
- representa oxígeno, nitrógeno sustituido con metilo o fenilo, así como -CH_{2}-,
- \quad
- y sus sales farmacéuticamente utilizables.
Se prefieren como principios activos ácidos
quinolonocarboxílicos y sus derivados de fórmula (Ia)
en la
que
- B
- representa
y
A, R^{2}, R^{5}, R^{6} y R^{7} tienen el
significado anteriormente dado.
Se prefieren especialmente como principios
activos ácidos quinolonocarboxílicos y sus derivados de fórmula
(Ia)
en la
que
- R^{2}
- representa hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, así como bencilo, 2-oxopropilo, fenacilo, así como etoxicarbonilmetilo,
- B
- representa
- R^{5}
- representa hidrógeno, metilo o etilo,
- R^{6}
- representa hidrógeno o metilo,
- R^{7}
- representa hidrógeno o metilo y
- A
- tiene el significado anteriormente dado.
Se citan particularmente como principios activos
los siguientes ácidos quinolonocarboxílicos y sus derivados:
Ácido
1-ciclopropil-6-fluoro-1,4-dihidro-4-oxo-7-(1-piperazinil)quinolin-3-carboxílico
(ciprofloxacino), ácido
1-ciclopropil-6-fluoro-1,4-dihidro-4-oxo-7-(4-metil-1-piperazinil)quinolin-3-carboxílico,
ácido
1-ciclopropil-6-fluoro-1,4-dihidro-4-oxo-7-(4-etil-1-piperazinil)quinolin-3-carboxílico
(enrofloxacino), ácido
1-etil-6-fluoro-1,4-dihidro-4-oxo-7-(4-metil-1-piperazinil)quinolin-3-carboxílico,
ácido
1-etil-6-fluoro-1,4-dihidro-4-oxo-7-(1-piperazinil)quinolin-3-carboxílico,
ácido
1-etil-6-fluoro-1,4-dihidro-4-oxo-7-(1-piperazinil)-1,8-naftiridin-3-carboxílico,
ácido
9-fluoro-3-metil-10-(4-metil-1-piperazinil)-7-oxo-2,3-dihidro-7H-pirido-[1,2,3-de]1,4-benzoxazin-6-carboxílico
y sus sales farmacéuticamente utilizables, así como los ésteres
metílico y etílico de estos compuestos.
Se prefiere muy especialmente utilizar
enrofloxacino y pradofloxacino así como sus sales farmacéuticamente
utilizables.
Se citan como sales farmacéuticamente
utilizables sales de adición de ácido fisiológicamente compatibles
así como sales con bases. Las sales son conocidas o pueden
prepararse análogamente a procedimientos conocidos.
Se citan como ácidos, por ejemplo: ácido
clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácidos orgánicos como
ácido fórmico, ácido acético, ácido láctico, ácido málico, ácido
fumárico, ácido cítrico, ácido ascórbico, ácido succínico, ácido
tartárico, ácido malónico, ácido maleico y ácido embónico.
Se citan preferiblemente ácido clorhídrico,
ácido acético, ácido láctico y ácido embónico.
Son sales y bases, por ejemplo, las sales
alcalinas, alcalinotérreas, de plata y guanidinio de los ácidos
carboxílicos subyacentes. Se citan, por ejemplo, como bases
adecuadas bases inorgánicas como NaOH, KOH,
Ca(OH)_{2}, amoniaco, bases orgánicas como aminas
como monoalquilaminas, dialquilaminas y trialquilaminas, aminas
sustituidas como etanolamina, aminas cíclicas como morfolina y
piperazina, aminoácidos básicos como arginina, lisina, colina y
N-metilglucamina.
Se prefieren las siguientes bases: NaOH, KOH,
etanolamina, lisina y N-metilglucamina.
Se prefieren especialmente las siguientes bases:
NaOH y KOH.
Pueden utilizarse igualmente solvatos
farmacéuticamente aceptables, particularmente hidratos de los
principios activos o de las sales, etc.
Los principios activos son conocidos o pueden
prepararse análogamente a procedimientos conocidos.
En el caso de las sustancias saborizantes o
aromatizantes utilizadas según la invención, se trata de mezclas de
proteínas, grasas e hidratos de carbono que se procesan
especialmente. Se citan particularmente Trigarol Bayopal P® de la
compañía Haarmann & Reimer, así como Artificial Beef Flavor®
(aroma cárnico artificial) de la compañía Pharma Chemie (Syracuse,
Nebraska, EE.UU.). Se utilizan en las formulaciones farmacéuticas
según la invención las sustancias saborizantes o aromatizantes en
una cantidad de 1-40% en peso respecto al peso total
de la formulación acabada, preferiblemente 2,5-30%
en peso, particularmente 4-20% en peso.
El dióxido de silicio de alta dispersión se
describe, por ejemplo, en la Farmacopea Europea (Ph. Eur., sílice
coloidal anhidra) o en la Farmacopea Estadounidense (USP, dióxido de
silicio coloidal). Son productos comerciales, por ejemplo, Aerosil
(Degussa), Dissolvurol o Entero-Teknosal.
Las formulaciones farmacéuticas sólidas según la
invención contienen al menos 1,5% en peso de dióxido de silicio de
alta dispersión respecto al peso total de la formulación acabada,
contienen preferiblemente al menos 2,5% en peso, con especial
preferencia al menos 4% en peso, de dióxido de silicio de alta
dispersión respecto al peso total de la formulación acabada.
Habitualmente, las formulaciones farmacéuticas sólidas según la
invención contienen no más de 15% en peso, preferiblemente no más de
10% en peso de dióxido de silicio de alta dispersión. En el marco de
los límites dados anteriormente, se ha mostrado como especialmente
ventajoso procesar el dióxido de silicio de alta dispersión en
relaciones en peso de 1:4 a 1:1 de dióxido de silicio de alta
dispersión a sustancia aromatizante.
Además, se ha encontrado un procedimiento para
la preparación de las formulaciones farmacéuticas sólidas según la
invención en el que se granula la sustancia saborizante con el
dióxido de silicio de alta dispersión así como uno o varios
principios activos y coadyuvantes farmacéuticos habituales. Para el
procedimiento de preparación según la invención, se tienen en
cuenta las siguientes variantes.
- -
- Adición de la sustancia saborizante y del dióxido de silicio de alta dispersión la postmezcla (es decir, a un gránulo compuesto por los demás ingredientes), mezclado de los componentes sólidos, eventualmente después de tamizado por ejemplo por un tamiz de 0,5-2 mm de anchura de malla, en un recipiente adecuado durante 2-30 minutos,
- -
- granulación acuosa de la sustancia saborizante con el dióxido de silicio de alta dispersión usando soluciones aglutinantes compuestas por agua con, por ejemplo, almidones (almidón de maíz, almidón de arroz, almidón de trigo, almidón de patata), almidones modificados (almidón preaglutinado, hidroxietilalmidón), gelatina, tragacanto, derivados de celulosa (metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio) o polivinilpirrolidona, adición de este gránulo a la postmezcla (es decir, a un gránulo compuesto por los demás ingredientes) o a la granulación adicional,
- -
- granulación alcohólica (por ejemplo etanólica) de la sustancia saborizante con el dióxido de silicio de alta dispersión, adición de este gránulo a la postmezcla o a la granulación adicional,
- -
- granulación de la sustancia saborizante con el dióxido de silicio de alta dispersión usando otro aglutinante, adición de este gránulo a la postmezcla o a la granulación adicional,
- -
- adición de la sustancia saborizante con el dióxido de silicio altamente dispersado a la granulación del principio activo, eventualmente con adición de coadyvuantes adicionales como, por ejemplo, cargas, coadyuvantes de disgregación o aglutinantes.
La granulación puede realizarse mediante
mezclador rápido en forma de granulación húmeda (granulación
degradativa) con posterior secado, por ejemplo en secador de lecho
fluidificado o secador de estantes a temperaturas de suministro de
aire de 40-120ºC o en forma de granulación por
aglomeración, por ejemplo en un granulador de lecho
fluidificado.
Las formulaciones farmacéuticas según la
invención son adecuadas para empleo en veterinaria, por ejemplo, en
la ganadería y cría de animales. Pueden administrarse a animales
útiles, de cría, de zoológico, de laboratorio, de ensayo y
mascotas.
Pertenecen a los animales útiles y de cría
mamíferos como, por ejemplo, vacas, caballos, ovejas, cerdos,
cabras, camellos, búfalos de agua, asnos, conejos, gamos, renos,
animales de peletería como, por ejemplo, visones, chinchillas,
mapaches, aves como, por ejemplo, gallinas, gansos, pavos, patos,
palomas, así como especies de aves para tenencia en casa y en
zoológico. Pertenecen además a ellos los peces útiles y
ornamentales.
Pertenecen a los animales de laboratorio y
ensayo ratones, ratas, conejillos de Indias, hámsteres dorados,
perros y gatos.
Pertenecen a las mascotas perros y gatos.
Son formulaciones farmacéuticas sólidas según la
invención preferiblemente comprimidos. Se tienen en cuenta sin
embargo también otros preparados sólidos como polvos, premezclas o
concentrados, gránulos, pellas, bolos, cápsulas, aerosoles e
inhaladores.
Las formulaciones farmacéuticas sólidas según la
invención pueden contener otros aditivos y coadyuvantes
farmacéuticamente compatibles como, por ejemplo vehículos, así como
los coadyuvantes indicados a continuación.
Se citan como vehículos todas las sustancias
inertes sólidas fisiológicamente compatibles. Sirven como tales
sustancias inorgánicas y orgánicas. Son sustancias inorgánicas, por
ejemplo, sal común, carbonatos como carbonato de calcio,
hidrogenocarbonatos, óxidos de aluminio, sílices, arcillas y
fosfatos.
Son sustancias orgánicas, por ejemplo, azúcares,
azúcar de la leche, manita, celulosa, nutrientes y piensos como
leche en polvo, harinas animales, harinas y granos de cereales y
almidones.
Son coadyuvantes antioxidantes como, por
ejemplo, ácido ascórbico, tocoferol o colorantes que están admitidos
para aplicación a animales y pueden utilizarse disueltos o
suspendidos.
Son coadyuvantes adecuados adicionales
lubricantes y deslizantes como, por ejemplo, estearato de magnesio,
ácido esteárico, talco, bentonita, sustancias potenciadoras de la
disgregación como almidón y derivados de almidón, croscarmelosa de
sodio o polivinilpirrolidona reticulada, aglutinantes como, por
ejemplo, almidones (almidón de maíz, almidón de arroz, almidón de
trigo, almidón de patata), almidones modificados (almidón
preaglutinado, hidroxietilalmidón), gelatina, tragacanto, derivados
de celulosa (metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa,
hidroxipropilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio) o
polivinilpirrolidona, así como aglutinantes de secado como celulosa
microcristalina.
Figuras:
La Figura 1 muestra la dependencia de la
resistencia a la rotura [N] de la fuerza de compresión empleada [kN]
para los ejemplos 1 a 4 en comparación con el patrón.
La Figura 2 muestra la dependencia de las
resistencias a la rotura [N] de la fuerza de compresión empleada
[kN] para los ejemplos 2, 5 y 6 así como el patrón.
La Figura 3 muestra la resistencia a la flexión
[N] para los ejemplos 7 a 11.
La Figura 4 muestra la aborción de agua [%] para
los ejemplos 20 a 23 durante un periodo de 7 días.
La Figura 5 muestra la reducción de la dureza de
comprimidos [%] para los ejemplos 20 a 23.
La Figura 6 muestra la dependencia de las
resistencias a la rotura [N] de la fuerza de compresión empleada
[kN] para los ejemplos 20 así como 27 a 30.
La Figura 7 muestra la dependencia del tiempo de
disgregación [min] de la resistencia a la rotura [N] para los
ejemplos 20 así como 27 a 30; se registra el límite superior para un
tiempo de disgregación aceptable. Los límites superiores requeridos
por la Farmacopea Europea de 15 minutos deben quedar ampliamente por
encima para garantizar que todos los comprimidos cumplen siempre los
límites requeridos. Por esta razón, se califica como aceptable un
tiempo de disgregación de menos de 10 minutos.
La Figura 8 muestra la cinética de liberación de
comprimidos de los ejemplos 28 y 30 después de 8 semanas de
almacenamiento en condiciones húmedas. La proporción porcentual de
principio activo liberado se representa frente al tiempo.
La Figura 9 muestra la dependencia de las
resistencias a la rotura [N] de la fuerza de compresión empleada
[kN] para comprimidos preparados de distintos modos de la
composición del ejemplo 28.
La Figura 10 muestra la dependencia de las
resistencias a la rotura [N] de la fuerza de compresión empleada
[kN] para comprimidos preparados de distintos modos de la
composición del ejemplo 30.
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Mediante la adición de la sustancia
aromatizante, se reduce la dureza de los comprimidos con una
proporción creciente de sustancia saborizante, como muestra la
figura 1.
Mediante la adición de grandes cantidades de
dióxido de silicio de alta dispersión, por ejemplo, Aerosil 200®),
así como mediante la adición de otros coadyuvantes, puede mejorarse
la dureza de los comprimidos (Figura 2).
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Para el pradofloxacino (fórmula estructural) se
eligieron distintas preparaciones de formulación y se ensayó la
influencia de una sustancia aromatizante añadida sobre las
propiedades del comprimido.
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Mediante la adición de Bayopal, se reduce la
dureza de los comprimidos (dada como rendimiento de dureza =
relación de resistencia a la flexión/fuerza de compresión). En
comparación con la formulación exenta de sustancia aromatizante,
baja la resistencia a la flexión de los comprimidos oblongos.
Mediante la adición de dióxido de silicio de alta dispersión, puede
aumentar claramente la dureza de los comprimidos, lo que tiene
ventajas tanto en la fabricación (transporte, envasado) como en la
aplicación de los comprimidos.
Resultan ventajas adicionales para las
formulaciones con dióxido de silicio de alta dispersión en el
almacenamiento en condiciones húmedas. Después de una semana de
almacenamiento a una humedad del aire >80%, se reduce la
resistencia a la flexión de todos los comprimidos con sustancias
aromatizantes. Con el empleo de grandes cantidades de dióxido de
silicio de alta dispersión, puede reducirse esta bajada en una
medida aceptable en la práctica, como muestra la siguiente Figura
3.
El principio de mejora de la dureza del
comprimido ya descrito varias veces es válido también para
formulaciones de pradofloxacino que están basadas en celulosa
microcristalina. En estos comprimidos, la adición de sustancias
aromatizantes influye de forma especialmente desventajosa como
muestra la tabla anterior, sobre la dureza del comprimido, lo que
puede evitarse mediante la adición de dióxido de silicio de alta
dispersión.
Comprimidos de pradofloxacino con lactosa y
celulosa microcristalina: La siguiente mezcla puede comprimirse
hasta comprimidos de distinto tamaño:
Son por ejemplo posibles comprimidos con los
siguientes tamaños y dosificaciones:
| Dosis de pradofloxacino | Formato de comprimido | |
| Ejemplo 17: | 15 mg | 8 x 4 r 4,5 [mm] |
| Ejemplo 18: | 60 mg | 14 x 7 r 6 [mm] |
| Ejemplo 19: | 120 mg | 18 x 8 r 6 [mm] |
Los comprimidos pequeños se comportan con
especial sensibilidad frente a la humedad. Si se almacenan los
comprimidos del ejemplo 17 abiertos sin envasado protector,
mantienen una dureza suficiente para su tamaño, lo que se representa
a continuación y confirma y completa los hallazgos de los ejemplos
de comprimidos de pradofloxacino previos.
Se analizó el tanomostat (fórmula estructural)
en forma de distintos comprimidos de sabor optimizado.
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El ejemplo 20 representa como comparación una
formulación sin sustancia saborizante. Si se almacenan las
formulaciones que contienen saborizantes en condiciones húmedas
absorben agua, lo que se muestra en la siguiente Figura 4 para las
formulaciones de ejemplo. Mediante la adición de dióxido de silicio
de alta dispersión en grandes cantidades, puede reducirse esto.
Durante el almacenamiento, los comprimidos
pierden adicionalmente claramente dureza, lo que puede conducir a
problemas en el mercado (reclamaciones de clientes). También este
problema puede reducirse mediante las medidas según la invención
(véase la Figura 5).
La formulación correspondiente al ejemplo 23
puede comprimirse hasta comprimidos de distinto tamaño, como se
representa por ejemplo a continuación:
Todas estas formulaciones presentan las ventajas
anteriormente descritas con almacenamiento en húmedo.
\vskip1.000000\baselineskip
Mediante la adición de Bayopal, las
formulaciones pierden dureza. Esto puede evitarse como se describe
ya para otros principios activos o sustancias saborizantes mediante
la adición de dióxido de silicio de alta dispersión (véase la Figura
6).
Además de la influencia negativa sobre la dureza
de comprimidos, la sustancia saborizante empeora también las
propiedades de disgregación y liberación. También estos efectos
negativos pueden reducirse mediante las medidas descritas según la
invención.
La disgregación de comprimidos con dióxido de
silicio de alta dispersión es más rápida, a pesar de la dureza de
comprimido mejorada, que en comprimidos con sustancia saborizante
sin dióxido de silicio de alta dispersión
(Figura 7).
(Figura 7).
Después de 8 semanas de almacenamiento en
condiciones húmedas, los comprimidos que se han preparado
análogamente a la composición de los ejemplos 28 y 30 en forma de
comprimidos con 50 mg de principio activo, muestran una liberación
mejorada cuando se ha incorporado una proporción alta de dióxido de
silicio de alta dispersión
(Figura 8).
(Figura 8).
\vskip1.000000\baselineskip
Se ensayaron las formulaciones correspondientes
a los ejemplos 23 y 24 en 40 perros. En contraposición con el
enmascaramiento del sabor descrito en el documento EP 00345787 o US
04910023, se tomaron voluntariamente las formulaciones ensayadas por
un 92,5% de los perros analizados, lo que apoya que la sustancia
aromatizante añadida no ha perdido sorprendentemente su
funcionalidad.
\vskip1.000000\baselineskip
Para todas las formulaciones descritas, pueden
elegirse distintos procedimientos de preparación:
- -
- adición de la sustancia saborizante y del dióxido de silicio de alta dispersión a la postmezcla,
- -
- granulación acuosa de la sustancia saborizante con dióxido de silicio de alta dispersión, adición de este gránulo a la postmezcla o a la granulación adicional,
- -
- granulación alcohólica (por ejemplo etanólica) de la sustancia saborizante con el dióxido de silicio de alta dispersión, adición de este gránulo a la postmezcla o a la granulación adicional,
- -
- granulación de la sustancia saborizante con el dióxido de silicio de alta dispersión usando un aglutinante adicional, adición de este gránulo a la postmezcla o a la granulación adicional,
- -
- adición de la sustancia saborizante con el dióxido de silicio de alta dispersión a la granulación del principio activo eventualmente con adición de otros coadyuvantes como, por ejemplo, cargas, coadyuvantes de disgregación o aglutinantes.
Estos procedimientos de preparación conducen a
comprimidos con propiedades idénticas. En la Figura 9, se representa
esto para la dureza de comprimidos correspondientes a la composición
del ejemplo 28 que se han preparado según distintos procedimientos
de granulación.
Si se eligen para los comprimidos según el
ejemplo 30 distintos procedimientos de preparación, se obtienen
igualmente comprimidos con perfiles de fuerza de compresión/dureza
prácticamente iguales (Figura 10).
Estos datos apoyan que el principio de
incorporación de grandes cantidades de dióxido de silicio de alta
dispersión a formulaciones que contienen sustancias saborizantes
conduce a una mejora de las propiedades farmacéuticas de los
comprimidos, independientemente del procedimiento de granulación o
formación de comprimidos elegido.
Claims (8)
1. Formulación farmacéutica sólida que
contiene:
- -
- un antibiótico de quinolona como principio activo farmacéutico,
- -
- de 4 a 20% en peso, respecto al peso total de la formulación acabada, de una sustancia aromatizante y/o sustancia saborizante, siendo la sustancia saborizante o aromatizante una mezcla de proteínas, grasas e hidratos de carbono; y
- -
- de 1,5 a 15% en peso de dióxido de silicio de alta dispersión, respecto al peso total de la formulación acabada, presentándose el dióxido de silicio de alta dispersión y la sustancia saborizante o aromatizante en una relación en peso de 1:4 a 1:1.
2. Formulación farmacéutica sólida según una de
las reivindicaciones precedentes, que contiene como principio activo
enrofloxacino, una sal de enrofloxacino o un hidrato de
enrofloxacino o su sal.
3. Formulación farmacéutica según una de las
reivindicaciones precedentes, que contiene como principio activo
farmacéutico pradofloxacino, una sal de pradofloxacino o un hidrato
de pradofloxacino o su sal.
4. Formulación farmacéutica sólida según una de
las reivindicaciones precedentes, que contiene al menos un 4% en
peso de dióxido de silicio de alta dispersión respecto al peso total
de la formulación acabada.
5. Formulación farmacéutica sólida según una de
las reivindicaciones precedentes, que contiene no más de un 10% en
peso de dióxido de silicio de alta dispersión.
6. Procedimiento para la preparación de la
formulación farmacéutica sólida según la reivindicación 1, en el que
la sustancia saborizante se granula con el dióxido de silicio de
alta dispersión así como uno o varios principios activos y aditivos
y/o coadyuvantes farmacéuticos habituales.
7. Uso de las formulaciones farmacéuticas
sólidas según una de las reivindicaciones 1 a 5 para la preparación
de medicamentos para empleo en veterinaria.
8. Uso según la reivindicación 7 para la
preparación de medicamentos para perros o gatos.
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