ES2848394T3 - Comprimidos que tienen aceptación mejorada y buena estabilidad durante el almacenamiento - Google Patents

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Abstract

Comprimido que contiene: - febantel, praziquantel y pirantel como principios activos farmacéuticos, - al menos el 28 % en peso de aromatizante cárnico, - al menos el 2 % en peso de croscarmelosa sódica como agente estabilizante y - almidón o un almidón modificado, estando seleccionado el almidón modificado del grupo que comprende almidones pretratados físicamente, hidroxietilalmidón, hidroxipropilalmidón, almidón de metilo, carboximetilalmidón, acetato de almidón, acetato de hidroxipropilalmidón, acetato de hidroxietilalmidón, fosfatos de almidón, sulfatos de almidón, fosfatos de dialmidón, fosfatos de almidones hidroxipropilados, diésteres dicarboxílicos de almidón y sales de derivados de almidón aniónico.

Description

DESCRIPCIÓN
Comprimidos que tienen aceptación mejorada y buena estabilidad durante el almacenamiento
La presente invención se refiere a comprimidos para animales que tienen una aceptación mejorada y buena estabilidad durante el almacenamiento.
La administración de comprimidos a animales es problemática porque los animales no los encuentran atractivos y por lo general únicamente los reciben de forma involuntaria. Normalmente, los comprimidos se deben introducir en alimentos de forma que se puedan administrar. A este respecto, no siempre se garantiza que el fármaco se pueda administrar completo y, por consiguiente, a la dosis correcta. El perfil de liberación del medicamento también puede variar durante la administración en alimentos.
El documento EP279343 ya divulga combinaciones de principios activos compuestas por fenilguanidinas o bencimidazoles y tetrahidropirimidinas, y también formulaciones de los mismos.
El documento WO 2005/000275 describe comprimidos que contienen enrofloxacino y sustancias de sabor o sustancias aromatizantes.
El documento WO 2012/049156 divulga formulaciones masticables sin almidón (“masticables”) que contienen sustancias aromatizantes.
El documento WO 95/20942 describe cebos atractivos para animales, especialmente para perros, en los que se pueden introducir medicamentos y, por tanto, pueden ser administrados.
Los comprimidos masticables usados para administrar ansiolíticos a animales domesticados se describen en el documento WO 2010/132286.
Como se ha mostrado, por ejemplo, en algunos de los documentos mencionados anteriormente, ya se conoce en principio que la palatabilidad se puede aumentar mediante la adición de aromatizantes y/o sustancias de sabor adecuados. No obstante, como resultado de dicha adición, las propiedades de los comprimidos con frecuencia se ven alteradas en una medida que no es aceptable en la práctica. Por ejemplo, los comprimidos se tienen que introducir en alimentos para poder administrarlos. Esto se debe, en particular, al envejecimiento del aromatizante de la carne. Debido a los procesos de envejecimiento del aromatizante cárnico, el tiempo de desintegración de los comprimidos se puede alterar en una medida que no es aceptable para medicamentos. En el caso de los comprimidos que no contienen ningún aromatizante cárnico, generalmente no es difícil conseguir una buena estabilidad durante el almacenamiento. No obstante, el uso de aromatizante cárnico en dichos comprimidos entraña las dificultades tratadas anteriormente.
Por consiguiente, existe la necesidad de comprimidos muy palatables que satisfagan los requisitos de los medicamentos y, en particular, que tengan una buena estabilidad durante el almacenamiento.
La invención proporciona un comprimido que contiene:
- febantel, praziquantel y pirantel como principios activos farmacéuticos,
- al menos el 28 % en peso de aromatizante cárnico,
- al menos el 2 % en peso de croscarmelosa sódica como agente estabilizante y
- almidón o un almidón modificado, estando seleccionado el almidón modificado del grupo que comprende almidones pretratados físicamente, hidroxietilalmidón, hidroxipropilalmidón, almidón de metilo, carboximetilalmidón, acetato de almidón, acetato de hidroxipropilalmidón, acetato de hidroxietilalmidón, fosfatos de almidón, sulfatos de almidón, fosfatos de dialmidón, fosfatos de almidones hidroxipropilados, diésteres dicarboxílicos de almidón y sales de derivados de almidón aniónico.
Los principios activos son aquellos contra parásitos (ectoparásitos y / o endoparásitos), tales como principios activos antihelmínticos. Los comprimidos de acuerdo con la invención contienen una combinación de tres partes a partir de febantel, embonato de pirantel y praziquantel.
Los principios activos pueden también usarse, en su caso, en forma de sus sales con ácidos o bases farmacéuticamente aceptables o bien como solvatos, más particularmente hidratos, de los principios activos o sus sales.
También se pueden usar los profármacos de los principios activos.
De acuerdo con la invención, los comprimidos contienen los principios activos en una cantidad farmacéuticamente eficaz, de modo que "cantidad farmacéuticamente eficaz" significa una cantidad no tóxica de ingrediente activo que puede provocar el efecto deseado. La cantidad de ingrediente activo usada depende del ingrediente activo, el animal tratado y de la naturaleza, gravedad y estadio de la enfermedad.
En general, los comprimidos contienen de aproximadamente 0,0001 a 50 % en peso de los principios activos. Los comprimidos pueden contener de 0,01 a 40 % en peso, de 0,1 a 35 % en peso, de 1 a 30 % en peso, de 5 a 30 % en peso o de 10 a 30 % en peso de los principios activos. En realizaciones adicionales, los comprimidos también pueden contener de 1 a 35 % en peso, de 5 a 35 % en peso o de 10 a 35 % en peso de los principios activos.
La cantidad de ingrediente activo también se puede especificar como peso por comprimido, por ejemplo al menos 5 mg, al menos 10 mg, al menos 20 mg, al menos 30 mg, al menos 40 mg, al menos 50 mg o al menos 100 mg de los principios activos. Por ejemplo, los comprimidos pueden contener de 5 a 2000 mg, de 10 a 1500 mg, de 10 a 1000 mg, de 10 a 500 mg, de 20 a 2000 mg, de 20 a 1500 mg, de 20 a 1000 mg, de 20 a 500 mg, de 50 a 2000 mg, de 50 a 1500 mg, de 50 a 1000 mg o de 50 a 500 mg de los principios activos. Febantel se usa preferentemente en concentraciones de 9 a 20 % en peso, preferentemente de 11 al 17 % en peso, particularmente de modo preferente de 12 a 16 % en peso.
Praziquantel se usa preferentemente en concentraciones de 10 % en peso, preferentemente de 2 al 8 % en peso, particularmente de modo preferente de 3 a 7 % en peso.
Pirantel, más particularmente su embonato, se usa preferentemente en concentraciones de 8 a 20 % en peso, preferentemente de 9 al 17 % en peso, particularmente de modo preferente de 11 a 15 % en peso.
Los comprimidos de acuerdo con la invención contienen aromatizante cárnico. Aromatizante cárnico se refiere a un aditivo que es de origen sintético o animal o una mezcla de los dos e imparte a los comprimidos un olor y / o sabor similar al de la carne. Preferentemente se utilizan aromatizantes cárnicos de origen puramente animal. Estos se preparan a partir de, por ejemplo, carne de vaca, pollo, pescado, pieles de animales o hígados de animales. Se da preferencia a los llamados polvos de hígado desecado, por ejemplo de vacas, ovejas, aves de corral o de cerdos y, particularmente de modo preferente, de aves de corral o de cerdos.
El aromatizante cárnico se utiliza, preferentemente, en una cantidad de al menos 28 % en peso, preferentemente al menos 30 % en peso, particularmente de modo preferente al menos 31 % en peso. Normalmente, no más de 40 % en peso del aromatizante cárnico, preferentemente de 30 a 35 % en peso, se utiliza (como en otras partes, los porcentajes en el presente documento son porcentaje en peso de los comprimidos acabados, a menos que se indique lo contrario).
Opcionalmente, es además posible utilizar potenciadores del sabor tales como, por ejemplo, levadura, extractos de levadura o glutamato en cantidades habituales, por ejemplo a concentraciones de 1 a 30 % en peso, preferentemente de 1 a 20 % en peso.
Adicionalmente, los comprimidos de acuerdo con la invención contienen un agente estabilizante. Debe entenderse que, en el presente documento, esto significa un excipiente que mejora la vida útil de los comprimidos. Como ya se ha explicado, se requiere el agente estabilizante especialmente en vista de la alta proporción de aromatizante cárnico. Su objetivo es, especialmente, prevenir o reducir los procesos de envejecimiento que se producen en relación con las altas proporciones de aromatizante cárnico. Se ha descubierto que los componentes solubles en agua que tienen una determinada acción disgregante son útiles. El agente estabilizante es croscarmelosa sódica. Los comprimidos de acuerdo con la invención contienen el agente estabilizante en una proporción de al menos 2 % en peso, normalmente de 2 a 15 % en peso, preferentemente de 2 a 10 % en peso, particularmente de modo preferente de 3 a 9 % en peso. En una realización, cantidades relativamente bajas, tales como de 3 a 8 % en peso ya son suficientes.
Los comprimidos de acuerdo con la invención pueden contener otros excipientes:
Preferentemente, los comprimidos de acuerdo con la invención contienen almidón o un derivado de almidón como material de carga, que también actúa en cierta medida como disgregante. El almidón puede ser, por ejemplo, almidón de trigo, arroz, maíz, tapioca, centeno, avena o patatas. Los almidones modificados pueden ser almidones pretratados físicamente tales como almidón precocido o almidones químicamente modificados tales como hidroxietilalmidón, hidroxipropilalmidón, almidón de metilo, carboximetilalmidón, acetato de almidón, acetato de hidroxipropilalmidón, acetato de hidroxietilalmidón, fosfatos de almidón, sulfatos de almidón, o almidones química o iónicamente reticulados tales como fosfatos de dialmidón, fosfatos de almidones hidroxipropilados, diésteres dicarboxílicos de almidón o sales de derivados de almidón aniónico. Preferentemente, el almidón, tal como almidón de maíz, por ejemplo, está presente como material de carga, específicamente en cantidades normalmente de 5 a 30 % en peso, preferentemente de 8 a 20 % en peso, particularmente de modo preferente de 10 a 15 % en peso, basado en el peso total del comprimido.
Los comprimidos de acuerdo con la invención contienen además una carga adicional, tal como celulosa microcristalina, maltodextrina; un azúcar tal como sacarosa, glucosa o lactosa; cargas inorgánicas, tales como carbonato de calcio, fosfato dicálcico o carbonato de magnesio. Se da preferencia al uso de celulosa microcristalina o, más particularmente, lactosa. La lactosa es un excipiente farmacéutico disponible comercialmente que está disponible en diversas formas, por ejemplo lactosa desecada por pulverización o como lactosa anhidra. De acuerdo con la invención, se da preferencia al uso de lactosa monohidrato (por ejemplo, azúcar de la leche, sustancia fina de DMV International). Los comprimidos de acuerdo con la invención contienen de 5 a 20 % en peso de lactosa, preferentemente de 6 a 15 % en peso, particularmente de modo preferente de 8 a 12 % en peso, basado en el peso total del comprimido.
Los comprimidos de acuerdo con la invención contienen, preferentemente, celulosa microcristalina o un excipiente comparable. La celulosa microcristalina es un excipiente farmacéutico disponible comercialmente (por ejemplo, Avicel® PH 101 de FMC). Los comprimidos de acuerdo con la invención contienen de 2 a 10 % en peso, preferentemente de 5 a 10 % en peso, particularmente de modo preferente de 5,5 a 8 % en peso, basado en el peso total del comprimido. En una realización alternativa, los comprimidos contienen preferentemente de 3 a 8 % en peso y particularmente de modo preferente de 4 a 6 % en peso, basado en el peso total del comprimido.
Los comprimidos de acuerdo con la invención pueden contener preferentemente dióxido de silicio, más particularmente dióxido de silicio coloidal anhidro, en cantidades de 0,01 a 0,3 % en peso, más particularmente de 0,05 a 0,2 % en peso, basado en el peso total del comprimido.
Los comprimidos pueden contener otros excipientes farmacéuticos habituales. Ejemplos de estos son: lubricantes y deslizantes tales como, por ejemplo, estearato de magnesio, ácido esteárico, talco, bentonitas; aglutinantes tales como, por ejemplo, almidón, gelatina, éter de celulosa o polivinilpirrolidona lineal y, también, aglutinantes secos tales como celulosa microcristalina.
Preferentemente, los comprimidos de acuerdo con la invención contienen un lubricante, más particularmente estearato de magnesio, en cantidades de 0,1 a 1,0 % en peso, preferentemente de 0,1 a 0,5 % en peso, basado en el peso total del comprimido.
Adicionalmente, los comprimidos de acuerdo con la invención pueden contener un aglutinante, tal como, por ejemplo, povidona. La povidona se refiere a polímeros de polivinilpirrolidona hidrófilos, aquellos con un valor K de 30 o menos, preferentemente usada como aglutinante. La povidona se usa a concentraciones de 0,5 a 5 % en peso, preferentemente de 1 a 3 % en peso.
Adicionalmente, los comprimidos de acuerdo con la invención pueden contener lauril sulfato sódico o un excipiente comparable. El laurilsulfato sódico se usa a concentraciones de 0,05 a 1 % en peso, preferentemente de 0,1 a 0,3 % en peso.
Si esto es necesario para otras actividades terapéuticas, se puede añadir un ingrediente activo adicional al comprimido. Si dicho ingrediente activo no debería ser compatible con otros ingredientes del comprimido, sus gránulos pueden aplicarse o introducirse como una capa separada. De esta manera, se puede preparar un comprimido de 2 capas.
Adicionalmente, el comprimido de acuerdo con la invención puede contener al menos un antioxidante para evitar la oxidación de los principios activos. Ejemplos de antioxidantes son butilhidroxitolueno (BHT) y galato de propilo. Los comprimidos pueden prepararse de acuerdo con un procedimiento en el cual
(a) los principios activos, y cualquier excipiente adicional, se mezclan, granulan, y, en caso necesario, los gránulos se muelen.
(b) el aromatizante cárnico y cualquier excipiente adicional se añaden a la mezcla de (a) y todo se procesa para formar una mezcla homogénea comprimible, y
(c) la mezcla se procesa posteriormente para formar comprimidos.
Los comprimidos de acuerdo con la invención pueden prepararse de acuerdo con un procedimiento en el cual (a) los principios activos, y cualquier excipiente adicional, se mezclan, granulan, y, en caso necesario, los gránulos se tamizan.
(b) el aromatizante cárnico se mezcla homogéneamente y se granula en seco, posiblemente con otros excipientes,
(c) cualquier excipiente adicional se añade a la mezcla de (a) y (b) y todo se procesa para formar una mezcla homogénea comprimible, y
(d) la mezcla se procesa posteriormente para formar comprimidos.
Las etapas de preparación (a) pueden llevarse a cabo como granulación en húmedo. Como alternativa, las etapas de preparación (a) pueden llevarse a cabo como granulación en seco; los componentes que faltan se procesan después en un procedimiento de granulación en húmeda separado. También es posible granular en seco todos los componentes con croscarmelosa sódica en un sola etapa. Después, la mezcla se lleva a cabo con, por ejemplo, estearato de magnesio y dióxido de silicio coloidal para obtener una mezcla comprimible.
Los comprimidos de acuerdo con la invención se utilizan para la administración simple de los principios activos farmacéuticos administrables por vía oral. Por lo tanto, los medicamentos de acuerdo con la invención son adecuados para la profilaxis y el tratamiento de las enfermedades correspondientes, y en una realización preferida se utilizan en el control de endoparásitos, más particularmente helmintos, en animales. Las composiciones de acuerdo con la invención son, en general, adecuadas para su uso en ganadería y la cría de animales en el caso de los animales de granja, animales de cría, animales de zoológicos, animales de laboratorio, animales de investigación y mascotas. Preferentemente, se utilizan en animales en los que es de esperar que el aditivo aromatizante cárnico mejore la palatabilidad. Estos suelen ser consumidores de carne.
Los animales de granja y los animales de cría incluyen mamíferos tales como, por ejemplo, ganado vacuno, caballos, ovejas, cerdos, cabras, camellos, búfalos de agua, burros, conejos, gamos, renos, animales de pieles tales como, por ejemplo, visones, chinchillas o mapaches.
Los animales de laboratorio y los animales de investigación incluyen, por ejemplo, ratones, ratas, cobayas, hámsteres dorados, perros y gatos.
Las mascotas incluyen, por ejemplo, perros y gatos.
Las composiciones de acuerdo con la invención se usan particularmente de modo preferente en perros y gatos, más particularmente perros.
Los comprimidos de acuerdo con la invención son notables por su excelente palatabilidad. Las propiedades mecánicas de los comprimidos son buenas. El uso de acuerdo con la invención de un agente estabilizante también tuvo como resultado que los comprimidos sean suficientemente estables durante el almacenamiento. Los comprimidos que no contienen ningún agente estabilizante, o una proporción excesivamente baja del mismo, presentan un cambio en la cinética de disgregación durante el almacenamiento: los tiempos de disgregación de estos comprimidos que no están conforme a la invención aumentan marcadamente, mientras que con los comprimidos de acuerdo con la invención se pueden lograr tiempos de disgregación en gran medida constantes durante un período de almacenamiento de al menos un año, en general incluso de dos años, preferentemente de más de 3 años. Esto se logra mediante la adición de acuerdo con la invención de agentes estabilizantes que pueden impedir, en presencia de proporciones elevadas de aromatizantes cárnicos, el proceso de envejecimiento que se produce. En caso de duda, los tiempos de disgregación se determinan de acuerdo con el "procedimiento de disgregación 2.9.1 (Ensayo B)" de la Farmacopea Europea 6, en el que también se especifican las tolerancias permisibles para los tiempos de disgregación.
Ejemplos
Figure imgf000005_0001
Procedimiento de preparación:
1a etapa de preparación (“premezcla”)
Praziquantel, febantel y embonato de pirantel y también algunos de almidón de maíz y lactosa monohidrato se mezclan en un granulador mezclador. La mezcla se granula con una solución acuosa de povidona y lauril sulfato sódico, posteriormente se seca y se tamiza cuidadosamente.
2a etapa de preparación (“posmezcla”)
El aromatizante cárnico, el resto del almidón de maíz y la celulosa microcristalina se mezclan en seco, se compactan y se tamizan.
Preferentemente, el aromatizante cárnico tiene, a este respecto, un contenido de humedad de al menos 5,5 % (determinado mediante valoración de Karl Fischer). Esto da gránulos que tienen un comportamiento de flujo aceptable. Esto es porque el aromatizante cárnico es higroscópico y no fluye bien como resultado. El uso de un procedimiento de granulación en húmedo es menos preferido, ya que, en este caso, el aromatizante pierde sus componentes volátiles durante la etapa de secado.
3a etapa de preparación (“mezcla final” y compresión)
Las cantidades requeridas de premezcla y posmezcla se mezclan con croscarmelosa sódica, estearato de magnesio y dióxido de silicio anhidro. La mezcla final se procesa después para formar comprimidos.
Como alternativa, la etapa de preparación 1 puede llevarse a cabo como granulación en seco.
En lugar de las etapas de preparación 1 y 2, los componentes de estas dos etapas también se pueden granular en seco con la croscarmelosa sódica en una etapa y mezclarse después con estearato de magnesio y dióxido de silicio anhidro.
Prueba a largo plazo de las propiedades de desintegración
La Fig. 1 muestra el cambio en los tiempos de disgregación durante una prueba de estrés a 40 °C de formulaciones que contienen diferentes cantidades de croscarmelosa sódica (AcDiSol). Para los datos marcados como "40 mg de AcDiSol" (40 mg de croscarmelosa sódica) se prepararon comprimidos en forma de hueso de la composición de acuerdo con el Ejemplo 1. En el ejemplo comparativo, la composición se mantuvo aparte de la menor cantidad de 20 mg de croscarmelosa sódica ("20 mg de AcDiSol"). Los comprimidos se almacenaron a 40 °C durante el período indicado en el día ("Tiempo [d]"); las propiedades de disgregación se comprobaron de vez en cuando. Los resultados se muestran en la figura 1.
En el presente documento es evidente que los comprimidos que contienen 20 mg de croscarmelosa sódica (AcDiSol) exhiben, después de aproximadamente 100 días, un tiempo de disgregación marcadamente aumentado, que aumenta aún más fuertemente en un plazo de más de un año. Por el contrario, el tiempo de disgregación de los comprimidos que contienen 40 mg de croscarmelosa sódica ("40 mg de AcDiSol") permanece sustancialmente constante durante todo el período de examen. Dado que, en el presente caso, un tiempo de disgregación más largo se asocia con, entre otras cosas, una liberación alterada, en este caso retrasada, del ingrediente activo y, por lo tanto, un perfil alterado por completo de la acción con respecto al comprimido preparado originalmente, tal aumento o desviación es claramente desventajoso. Esta desventaja se elimina mediante la consiguiente mejora de la estabilidad durante el almacenamiento debido al mayor contenido del agente estabilizador, en este caso con un contenido de 40 mg de croscarmelosa sódica, por ejemplo. Con respecto al Ejemplo 1, la cantidad de 20 mg de croscarmelosa sódica (AcDiSol) corresponde a un contenido de menos de 2 % en peso, basado en el peso total del comprimido.

Claims (8)

REIVINDICACIONES
1. Comprimido que contiene:
- febantel, praziquantel y pirantel como principios activos farmacéuticos,
- al menos el 28 % en peso de aromatizante cárnico,
- al menos el 2 % en peso de croscarmelosa sódica como agente estabilizante y
- almidón o un almidón modificado, estando seleccionado el almidón modificado del grupo que comprende almidones pretratados físicamente, hidroxietilalmidón, hidroxipropilalmidón, almidón de metilo, carboximetilalmidón, acetato de almidón, acetato de hidroxipropilalmidón, acetato de hidroxietilalmidón, fosfatos de almidón, sulfatos de almidón, fosfatos de dialmidón, fosfatos de almidones hidroxipropilados, diésteres dicarboxílicos de almidón y sales de derivados de almidón aniónico.
2. Comprimido de acuerdo con la reivindicación 1, que contiene al menos el 30 % en peso de aromatizante cárnico.
3. Comprimido de acuerdo con las reivindicaciones 1 o 2, que contiene del 3 al 8 % en peso de croscarmelosa sódica como agente estabilizante.
4. Comprimido de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que contiene lactosa.
5. Comprimido de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 4, en el que el pirantel está en forma de embonato de pirantel.
6. Comprimido de acuerdo con la reivindicación 1, para su uso en el control de enfermedades en animales.
7. Comprimido de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 6, para su uso en el control de helmintos en animales.
8. Procedimiento para la preparación de los comprimidos de acuerdo con la reivindicación 1, en el que
(a) los principios activos, así como dado el caso excipientes adicionales, se mezclan, granulan, y, en caso necesario, se tamizan los gránulos,
(b) el aromatizante cárnico se mezcla homogéneamente y se granula en seco, dado el caso, con otros excipientes,
(c) se añade a la mezcla de (a) y (b) dado el caso otros excipientes adicionales y todo se procesa para formar una mezcla homogénea comprimible, y
(d) la mezcla se procesa posteriormente para formar comprimidos.
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