RU2343918C2 - Водный фармацевтический раствор, содержащий оксиметазолин и/или ксилометазолин - Google Patents
Водный фармацевтический раствор, содержащий оксиметазолин и/или ксилометазолин Download PDFInfo
- Publication number
- RU2343918C2 RU2343918C2 RU2006107446/15A RU2006107446A RU2343918C2 RU 2343918 C2 RU2343918 C2 RU 2343918C2 RU 2006107446/15 A RU2006107446/15 A RU 2006107446/15A RU 2006107446 A RU2006107446 A RU 2006107446A RU 2343918 C2 RU2343918 C2 RU 2343918C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- zinc
- salt
- pharmaceutical solution
- solution according
- aqueous pharmaceutical
- Prior art date
Links
- WYWIFABBXFUGLM-UHFFFAOYSA-N oxymetazoline Chemical compound CC1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C)=C1CC1=NCCN1 WYWIFABBXFUGLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 62
- 229960001528 oxymetazoline Drugs 0.000 title claims abstract description 33
- 239000003186 pharmaceutical solution Substances 0.000 title claims abstract 17
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 title abstract description 16
- 239000000337 buffer salt Substances 0.000 claims abstract description 26
- 150000003751 zinc Chemical class 0.000 claims abstract description 15
- HUCJFAOMUPXHDK-UHFFFAOYSA-N Xylometazoline Chemical compound CC1=CC(C(C)(C)C)=CC(C)=C1CC1=NCCN1 HUCJFAOMUPXHDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 49
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 36
- 229960000833 xylometazoline Drugs 0.000 claims description 23
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 21
- WHMDKBIGKVEYHS-IYEMJOQQSA-L Zinc gluconate Chemical compound [Zn+2].OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O.OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O WHMDKBIGKVEYHS-IYEMJOQQSA-L 0.000 claims description 13
- 239000011670 zinc gluconate Substances 0.000 claims description 13
- 235000011478 zinc gluconate Nutrition 0.000 claims description 13
- 229960000306 zinc gluconate Drugs 0.000 claims description 13
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 claims description 12
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 12
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 claims description 11
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical group O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 11
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 5
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 claims description 4
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 claims description 4
- JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L zinc dichloride Chemical group [Cl-].[Cl-].[Zn+2] JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 4
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims description 3
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 claims description 3
- 210000002850 nasal mucosa Anatomy 0.000 claims description 3
- 230000008961 swelling Effects 0.000 claims description 3
- CANRESZKMUPMAE-UHFFFAOYSA-L Zinc lactate Chemical compound [Zn+2].CC(O)C([O-])=O.CC(O)C([O-])=O CANRESZKMUPMAE-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- ZOIORXHNWRGPMV-UHFFFAOYSA-N acetic acid;zinc Chemical compound [Zn].CC(O)=O.CC(O)=O ZOIORXHNWRGPMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- WGIWBXUNRXCYRA-UHFFFAOYSA-H trizinc;2-hydroxypropane-1,2,3-tricarboxylate Chemical compound [Zn+2].[Zn+2].[Zn+2].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O.[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O WGIWBXUNRXCYRA-UHFFFAOYSA-H 0.000 claims description 2
- 239000004246 zinc acetate Substances 0.000 claims description 2
- 229960000314 zinc acetate Drugs 0.000 claims description 2
- 229940062776 zinc aspartate Drugs 0.000 claims description 2
- 239000011592 zinc chloride Substances 0.000 claims description 2
- 235000005074 zinc chloride Nutrition 0.000 claims description 2
- 229960001939 zinc chloride Drugs 0.000 claims description 2
- 239000011746 zinc citrate Substances 0.000 claims description 2
- 235000006076 zinc citrate Nutrition 0.000 claims description 2
- 229940068475 zinc citrate Drugs 0.000 claims description 2
- 239000011576 zinc lactate Substances 0.000 claims description 2
- 235000000193 zinc lactate Nutrition 0.000 claims description 2
- 229940050168 zinc lactate Drugs 0.000 claims description 2
- 229940046253 zinc orotate Drugs 0.000 claims description 2
- NWONKYPBYAMBJT-UHFFFAOYSA-L zinc sulfate Chemical compound [Zn+2].[O-]S([O-])(=O)=O NWONKYPBYAMBJT-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- 229960001763 zinc sulfate Drugs 0.000 claims description 2
- 229910000368 zinc sulfate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- BRKFIPNBXFDCDM-MDTVQASCSA-L zinc;(2s)-2-amino-3-(1h-imidazol-5-yl)propanoate Chemical compound [Zn+2].[O-]C(=O)[C@@H](N)CC1=CNC=N1.[O-]C(=O)[C@@H](N)CC1=CNC=N1 BRKFIPNBXFDCDM-MDTVQASCSA-L 0.000 claims description 2
- POEVDIARYKIEGF-CEOVSRFSSA-L zinc;(2s)-2-aminobutanedioate;hydron Chemical compound [Zn+2].[O-]C(=O)[C@@H](N)CC(O)=O.[O-]C(=O)[C@@H](N)CC(O)=O POEVDIARYKIEGF-CEOVSRFSSA-L 0.000 claims description 2
- YNMDOZLVAPMCBD-UHFFFAOYSA-L zinc;2,4-dioxo-1h-pyrimidine-6-carboxylate Chemical compound [Zn+2].[O-]C(=O)C1=CC(=O)NC(=O)N1.[O-]C(=O)C1=CC(=O)NC(=O)N1 YNMDOZLVAPMCBD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- 239000007979 citrate buffer Substances 0.000 claims 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 13
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 abstract description 7
- 239000011701 zinc Substances 0.000 abstract description 7
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 abstract description 6
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 abstract description 6
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 abstract description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 4
- 239000013543 active substance Substances 0.000 abstract description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 3
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 abstract 1
- 210000004877 mucosa Anatomy 0.000 abstract 1
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 21
- 239000002585 base Substances 0.000 description 14
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- -1 for example Chemical class 0.000 description 9
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 9
- BEEDODBODQVSIM-UHFFFAOYSA-N oxymetazoline hydrochloride Chemical compound Cl.CC1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C)=C1CC1=NCCN1 BEEDODBODQVSIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229960005162 oxymetazoline hydrochloride Drugs 0.000 description 8
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000005979 Citrus limon Nutrition 0.000 description 3
- 244000131522 Citrus pyriformis Species 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 3
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 3
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 3
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 3
- YGWFCQYETHJKNX-UHFFFAOYSA-N 2-[(4-tert-butyl-2,6-dimethylphenyl)methyl]-4,5-dihydro-1h-imidazol-3-ium;chloride Chemical compound [Cl-].CC1=CC(C(C)(C)C)=CC(C)=C1CC1=NCC[NH2+]1 YGWFCQYETHJKNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000022 2-aminoethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])N([H])[H] 0.000 description 2
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 2
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 2
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 2
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 2
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 2
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 2
- 125000002636 imidazolinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 description 2
- 210000003928 nasal cavity Anatomy 0.000 description 2
- 239000007922 nasal spray Substances 0.000 description 2
- 210000001331 nose Anatomy 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 2
- 229960001095 xylometazoline hydrochloride Drugs 0.000 description 2
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000150 Sympathomimetic Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N boric acid Chemical compound OB(O)O KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004327 boric acid Substances 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 238000010411 cooking Methods 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000005660 hydrophilic surface Effects 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- 239000000644 isotonic solution Substances 0.000 description 1
- 238000000034 method Methods 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 1
- 239000007923 nasal drop Substances 0.000 description 1
- 229940100662 nasal drops Drugs 0.000 description 1
- 229940097496 nasal spray Drugs 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000005022 packaging material Substances 0.000 description 1
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 1
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 1
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 1
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ULWHHBHJGPPBCO-UHFFFAOYSA-N propane-1,1-diol Chemical compound CCC(O)O ULWHHBHJGPPBCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 229910001415 sodium ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 150000005846 sugar alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 229940064707 sympathomimetics Drugs 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 239000005526 vasoconstrictor agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/4164—1,3-Diazoles
- A61K31/4174—Arylalkylimidazoles, e.g. oxymetazolin, naphazoline, miconazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/4164—1,3-Diazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0043—Nose
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
- A61P27/14—Decongestants or antiallergics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/16—Otologicals
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
Настоящее изобретение касается водного фармацевтического раствора, содержащего оксиметазолин и/или ксилометазолин, соль цинка и буферную соль, и его применения для местного введения в нос для снятия отека слизистой оболочки. Заявленный раствор обладает повышенной стабильностью, что достигается уменьшением гидролиза активных веществ в присутствии соли цинка. 2 н. и 15 з.п. ф-лы, 1 табл.
Description
Настоящее изобретение относится к стабильному водному раствору, содержащему оксиметазолин и/или ксилометазолин, соль цинка и буферную соль. Водный раствор в особенности пригоден для местного введения в нос для снятия отека слизистой оболочки.
Оксиметазолин [6-трет-бутил-3-(4,5-дигидро-1-Н-имидазол-2-илметил)-2,4-диметилфенол] и ксилометазолин [2-(4-трет-бутил-2,6-диметилбензил)-4,5-дигидро-1-Н-имидазол] являются имидазольными α-симпатомиметиками с сосудосуживающим действием, которые предпочтительно применяются местно для снятия отека слизистой оболочки носа. В частности, для этого применяются водные растворы.
Оксиметазолин и ксилометазолин нестабильны в водном растворе. Несмотря на то что оксиметазолин и ксилометазолин более стабильны в водном растворе, в воде их хлористоводородных солей, при их хранении, в особенности при повышенной температуре, также наблюдается нежелательное гидролитическое расщепление активных соединений, в частности, вследствие гидролиза имидазольного кольца. При этом образуются нежелательные продукты распада, что может быть связано с риском развития опасных побочных действий при использовании водного раствора в качестве лекарственного средства, а также снижается содержание активного вещества. В целом уменьшается период хранения водного раствора.
В результате гидрогенозиза имидазолинового кольца в водном растворе оксиметазолин и ксилометазолин образуют, в частности, N-(2-аминоэтил)-2-[4-(1,1-диметилэтил)-3-гидрокси-2,6-диметилфенил]ацетамид и N-(2-аминоэтил)-2-[4-(1,1-диметилэтил)-2,6-диметилфенил]ацетамид соответственно. Эти продукты распада также указаны в качестве примесей в монографиях, относящихся к этим активным соединениям в Европейской Фармакопеи 2003.
Гидролитическое расщепление оксиметазолина и ксилометазолина можно предотвратить, если вместо водного растворителя применять неводный растворитель, например масла или органические растворители. Однако масла обладают относительно высокой вязкостью и низкой способностью к влажным гидрофильным поверхностям, которые задействованы в достаточном распределении активного вещества, находящегося на слизистой оболочке носовой полости при введении в нос. Органические растворители обычно токсикологически неприемлемы и/или приводят к раздражению слизистой оболочки носовой полости. Неводные препараты также являются менее пригодными для разработки растворов активных компонентов вследствие их вязкости или возможных взаимодействий с материалами упаковки и распределяющими системами, в особенности теми, которые изготовлены из пластмассы. Это относится, в особенности, к распылительным флаконам, сделанным из пластмассы, которые широко применяются для средств, вводимых интраназально.
Задачей настоящего изобретения является создание водного раствора оксиметазолина и/или ксилометазолина, обладающего повышенной стабильностью. В частности, целью является уменьшение гидролиза вследствие расщепления имидазолинового кольца.
Неожиданно было обнаружено, что можно получать стабильный водный раствор, содержащий оксиметазолин и/или ксилометазолин, если раствор содержит, дополнительно к оксиметазолину и/или ксилометазолину, также соль цинка и буферную соль. Следовательно, настоящее изобретение относится к водному раствору, который содержит по меньшей мере оксиметазолин и/или ксилометазолин, соль цинка и буферную соль.
Для целей настоящего изобретения под водным раствором подразумевают раствор, в котором по меньшей мере часть растворителя представляет собой воду. Другими компонентами растворителя могут являться все растворители, которые пригодны для интраназального введения, в особенности спирты, такие как, например этанол, пропанол, пропандиол или глицерин. Водный раствор предпочтительно содержит в качестве растворителя воду или смеси этанол/вода, наиболее предпочтительно растворитель представляет собой воду.
В водном растворе в соответствии с изобретением оксиметазолин и/или ксилометазолин предпочтительно находятся в форме одной из их фармацевтически переносимых солей, таких как, например, гидрохлорид или нитрат. Оксиметазолин и/или ксилометазолин каждый более предпочтительно находится в виде гидрохлорида. Любые количественные значения оксиметазолина или ксилометазолина, которые представлены в настоящей патентной заявке, в каждом случае относятся к соответствующим хлористоводородным солям. Другие солевые формы нитрата оксиметазолина или нитрата ксилометазолина применяются в эквимолярном количестве, соответствующем определенной хлористоводородной соли.
В качестве соли цинка в соответствии с изобретением можно применять все фармацевтически приемлемые соли цинка. Предпочтительной солью цинка является хлорид цинка, лактат цинка, сульфат цинка, цитрат цинка, ацетат цинка, гистидинат цинка, оротат цинка, аспартат цинка и/или глюконат цинка. Наиболее предпочтительной солью цинка является глюконат цинка.
Для целей настоящего изобретения под буферными солями подразумевают соли слабых кислот с сильными основаниями или слабых оснований с сильными кислотами, которые полностью диссоциируют в водном растворе и образуют буферную систему в присутствии соответствующей солеобразующей кислоты или соответствующего солеобразующего основания. Буферные соли, которые можно применять в соответствии с изобретением, представляют собой, например, соли щелочных металлов, в частности соли натрия и/или калия, фармацевтически пригодных слабых органических или неорганических кислот, таких как, например, уксусная кислота, или лимонная кислота, или борная кислота. Наиболее предпочтительно буферная соль представляет собой цитрат натрия.
В соответствии с предпочтительным вариантом осуществления изобретения, водный раствор дополнительно содержит фармацевтически приемлемую кислоту или фармацевтически приемлемое основание. Такая кислота или основание могут представлять собой любые фармацевтически приемлемые кислоты или основания, которые совместимы с другими составляющими водного раствора в соответствии с изобретением. Такая кислота предпочтительно представляет собой соответствующую кислоту, образующую буферную соль, то есть кислоту, образующую анион, который содержится в буферной соли, или основание предпочтительно представляет собой основание, образующее буферную соль, то есть основание, образующее катион, который содержится в буферной соли. Например, водный раствор в соответствии с изобретением может содержать, кроме буферной соли цитрата натрия, также лимонную кислоту, то есть кислоту, образующую цитратные ионы, которые являются анионами буферной соли, или NaOH, то есть основание, образующее ионы натрия, которые являются катионами буферной соли.
Водный раствор в соответствии с изобретением для интраназального введения может применяться во всех лекарственных формах, которые пригодны для интраназального введения, таких как, например, носовые капли или аэрозоли для носа, при помощи дозирующих устройств, которые являются пригодными для этого, таких как флаконы с капельным устройством или назальные аэрозольные насосы.
В соответствии с предпочтительным вариантом осуществления изобретения, водный раствор имеет значение рН от 4 до 7,5, предпочтительно рН от 5,0 до 7,2, наиболее предпочтительно значение рН около 6,0. В данном случае значение рН может быть точно установлено путем добавления кислоты или основания, которая(ое) соответствует буферной соли, и/или путем добавления другой физиологически переносимой кислоты или основания. Например, требуемое значение рН раствора, содержащего цитрат натрия, может быть установлено путем добавления кислоты, образующей анион буферной соли, то есть путем добавления лимонной кислоты, или путем добавления основания, образующего катион буферной соли, то есть путем добавления NaOH, и/или путем добавления другой кислоты или основания, в частности путем добавления соляной кислоты или раствора гидроксида натрия.
Для улучшения переносимости водного раствора при введении на слизистую оболочку носовой полости необходимо приготавливать его в виде изотонического раствора. Под изотоничностью подразумевают осмотическое давление, равное приблизительно 280 мосмоль. Осмотическое давление можно устанавливать путем изменения количеств растворенных веществ, которые находятся в водном растворе, кроме оксиметазолина и/или ксилометазолина, то есть соли цинка, буферной соли и любых других содержащихся веществ, и/или путем добавления изотонического средства, предпочтительно физиологически переносимой соли, такой как, например, хлорид натрия или хлорид калия, или физиологически переносимого полиола, такого как, например, сахароспирт, в особенности сорбит или глицерин, в концентрации, необходимой для обеспечения изотоничности. Предпочтительно осмотическое давление устанавливают путем подбора количеств растворенных веществ, находящихся в водном растворе, таким образом, чтобы не было необходимости добавления изотонического средства.
Водный раствор в соответствии с изобретением содержит оксиметазолин и/или ксилометазолин в концентрации от 0,005 мас.% до 1,0 мас.%. Оксиметазолин и/или ксилометазолин предпочтительно содержится в концентрации от 0,01 мас.% до 0,5 мас.%, более предпочтительно в концентрации от 0,05 мас.% до 0,1 мас.%.
Водный раствор в соответствии с изобретением содержит соль цинка в пропорции от 0,1 мас.% до 10 мас.%. Соль цинка предпочтительно содержится в пропорции от 1,8 до 6,0 мас.%. Буферная соль содержится в пропорции от 0,01 мас.% до 3,0 мас.%. Предпочтительно буферная соль содержится в пропорции 0,2-1,5 мас.%.
В соответствии с предпочтительным вариантом осуществления изобретения, водный раствор в соответствии с изобретением содержит 0,005 мас.% - 0,1 мас.% гидрохлорида оксиметазолина или гидрохлорида ксилометазолина, 1 мас.% - 10 мас.% глюконата цинка и 0,5 мас.% - 5 мас.% цитрата и его значение рН приблизительно равно 6.
В соответствии с предпочтительным вариантом осуществления изобретения, водный раствор содержит только одно из активных соединений: оксиметазолин или ксилометазолин в виде его хлористоводородной соли.
Примеры поясняют изобретение, но никоим образом его не ограничивают.
Пример 1
| Гидрохлорид оксиметазолина | 2,625 г |
| Глюконат цинка | 300,00 г |
| NaOH, 1 моль/л | 51,20 мл |
| Цитрат натрия | 41,440 г |
| Вода для инъекций | 4604,735 г |
| рН | 5,99 |
| Осмотическое давление | 280 мосмоль/л |
Способ приготовления
Вначале вносят воду для инъекций. Добавляют взвешенные вещества в определенных пропорциях при перемешивании и растворяют. Готовый раствор фильтруют через стерильный фильтр с размерами пор 0,2 мкм и переносят в контейнеры, предназначенные для этой цели.
Пример 2:
| Гидрохлорид оксиметазолина | 2,625 г |
| Глюконат цинка | 200 г |
| NaOH 1 моль/л | 32 мл |
| Цитрат натрия | 65,94 г |
| Вода для инъекций | 4699,435 г |
| рН | 6,00 |
| Осмотическое давление | 280 мосмоль/л |
Водный раствор получали аналогично примеру 1.
Пример 3
| Гидрохлорид оксиметазолина | 2,625 г |
| Глюконат цинка | 90,0 г |
| Лимонная кислота | 2,140 г |
| Цитрат натрия | 105,84 г |
| Вода для инъекций | 4799,395 г |
| рН | 6,00 |
| Осмотическое давление | 280 мосмоль/л |
Водный раствор получали аналогично примеру 1.
Пример 4 (сравнительный пример без соли цинка)
| Гидрохлорид оксиметазолина | 2,625 г |
| Лимонная кислота | 8,480 г |
| Цитрат натрия | 144,100 г |
| Вода для инъекций | 4844,795 г |
| рН | 5,99 |
| Осмотическое давление | 291 мосмоль/л |
Водный раствор получали аналогично примеру 1.
Пример 5
| Гидрохлорида ксилометазолина | 1,000 г |
| Глюконат цинка | 60,00 г |
| NaOH, 1 моль/л | 10,24 мл |
| Цитрат натрия | 8,288 г |
| Вода для инъекций | 954,0 г |
| рН | 6,0 |
| Осмотическое давление | 290 мосмоль/л |
Водный раствор получали аналогично примеру 1.
Пример 6
| Гидрохлорид оксиметазолина | 0,500 г |
| Глюконат цинка | 60,00 г |
| NaOH, 1 моль/л | 22,0 мл |
| Цитрат натрия | 8,288 г |
| Вода для инъекций | 942,1 г |
| рН | 7,0 |
| Осмотическое давление | 302 мосмоль/л |
Водный раствор получали аналогично примеру 1.
Пример 7
| Гидрохлорид оксиметазолина | 0,500 г |
| Глюконат цинка | 60,00 г |
| Лимонная кислота | 1,441 г |
| Цитрат натрия | 8,288 г |
| Вода для инъекций | 963,7 г |
| рН | 5,0 |
| Осмотическое давление | 302 мосмоль/л |
Водный раствор получали аналогично примеру 1.
Пример 8
| Гидрохлорид оксиметазолина | 0,525 г |
| Глюконат цинка | 60,00 г |
| Ацетат натрия | 9,935 г |
| Вода для инъекций | 959,5 г |
| рН | 6,0 |
| Осмотическое давление | 285 мосмоль/л |
Водный раствор получали аналогично примеру 1.
Стабильность лекарственного средства в соответствии с изобретением исследовали в нагрузочном тесте. Для этого контейнеры, содержащие растворы согласно примеру 1, и, для сравнения, контейнеры, содержащие раствор согласно примеру 4, хранили при 30°С и относительной атмосферной влажности (OB) 65%, OB и 40°С и 75%. Перед хранением и после хранения в течение 52 недель или 26 недель, 2 контейнера удаляли для определения содержания оксиметазолина, а также для определения его продуктов распада и исследовали с помощью жидкостной хроматографии высокого давления (ЖХВД).
Хроматографическое исследование с помощью ЖХВД осуществляли с буферным раствором со значением рН 2,5 / ацетонитрилом 828/172 (об./об.) в качестве элюента. Колонка: LiChrospher® 100 CN, определение при 215 нм.
Результаты исследования стабильности приведены в таблице 1.
| Таблица 1: Данные стабильности оксиметазолина и цинка | |||||
| 0,05% оксиметазолина без цинка(пример 4) | 0,05% оксиметазолина с 1,8% цинка (пример 3) | ||||
| Хранение [недели] | Условия хранения | Оксиметазолин [%] | Продукт гидролиза [%] | Оксиметазолин [%] | Продукт гидролиза [%] |
| 0 | 101,7 | 0,05 | 100,6 | 0,05 | |
| 26 | 30°С/65% ОВ | 103,4 | 0,33 | 101,9 | 0,27 |
| 26 | 40°С/75% ОВ | 100,2 | 1,50 | 99,6 | 1,17 |
| 52 | 30°С/65% ОВ | 101,5 | 0,68 | 101,1 | 0,58 |
| 0,05% оксиметазолина с 6,0% цинка (пример 1) | |||
| Хранение [недели] | Условия хранения | Оксиметазолин [%] | Продукт гидролиза [%] |
| 0 | 102,5 | 0,05 | |
| 26 | 30°C/65% OB | 104,0 | 0,27 |
| 26 | 40°C/75% OB | 98,3 | 0,98 |
| 52 | 30°C/65% OB | 102,5 | 0,59 |
Приведенные результаты убедительно свидетельствуют о том, что лекарственное средство в соответствии с изобретением обладает существенно повышенной стабильностью по сравнению со сравнительным раствором без цинка.
Claims (17)
1. Водный фармацевтический раствор, который содержит, по меньшей мере, оксиметазолин и/или ксилометазолин, соль цинка и буферную соль.
2. Водный фармацевтический раствор по п.1, отличающийся тем, что активным соединением является оксиметазолин и/или ксилометазолин в виде его хлористоводородной соли.
3. Водный фармацевтический раствор по п.1, отличающийся тем, что соль цинка представляет собой хлорид цинка, лактат цинка, сульфат цинка, цитрат цинка, ацетат цинка, гистидинат цинка, оротат цинка, аспартат цинка и/или глюконат цинка.
4. Водный фармацевтический раствор по п.3, отличающийся тем, что соль цинка представляет собой глюконат цинка.
5. Водный фармацевтический раствор по п.1, отличающийся тем, что буферная соль представляет собой цитрат натрия.
6. Водный раствор по п.1, отличающийся тем, что дополнительно содержит одну или несколько кислот или одно или несколько оснований.
7. Водный раствор по п.6, отличающийся тем, что кислота представляет собой соответствующую кислоту, образующую буферную соль, то есть кислоту, образующую анион, который содержится в буферной соли, или основание представляет собой основание, образующее буферную соль, то есть основание, образующее катион, которые содержится в буферной соли.
8. Водный фармацевтический раствор по п.1, отличающийся тем, что значение рН раствора составляет от 4 до 7,5.
9. Водный фармацевтический раствор по п.8, отличающийся тем, что значение рН раствора составляет от 5,0 до 7,2, в частности около 6,0.
10. Водный фармацевтический раствор по п.1, отличающийся тем, что раствор имеет осмотическое давление около 280 мосмоль.
11. Водный фармацевтический раствор по п.1, отличающийся тем, что он содержит оксиметазолин и/или ксилометазолин в концентрации от 0,005 до 1,0 мас.%.
12. Водный фармацевтический раствор по п.11, отличающийся тем, что он содержит оксиметазолин и/или ксилометазолин в концентрации от 0,01 до 0,5 мас.%, предпочтительно в концентрации от 0,05 до 0,1 мас.%.
13. Водный фармацевтический раствор по п.1, отличающийся тем, что он содержит соль цинка в концентрации от 0,1 до 10 мас.%.
14. Водный фармацевтический раствор по п.1, отличающийся тем, что он содержит буферную соль в концентрации от 0,01 до 3 мас.%.
15. Водный фармацевтический раствор по п.1, отличающийся тем, что он содержит приблизительно от 0,005 до 0,1 мас.% оксиметазолина и/или ксилометазолина, от 1 до 10 мас.% глюконата цинка, и цитратный буфер, имеющий рН около 6,0.
16. Водный фармацевтический раствор по п.2, отличающийся тем, что только одно из активных соединений: оксиметазолин или ксилометазолин находится в виде его хлористоводородной соли.
17. Применение водного фармацевтического раствора по пп.1-7 для местного снятия отека слизистой оболочки носа.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE10337186A DE10337186A1 (de) | 2003-08-13 | 2003-08-13 | Wässrige Wirkstoff-Lösung |
| DE10337186.9 | 2003-08-13 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2006107446A RU2006107446A (ru) | 2007-09-20 |
| RU2343918C2 true RU2343918C2 (ru) | 2009-01-20 |
Family
ID=34201503
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2006107446/15A RU2343918C2 (ru) | 2003-08-13 | 2004-07-14 | Водный фармацевтический раствор, содержащий оксиметазолин и/или ксилометазолин |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20060222718A1 (ru) |
| EP (1) | EP1663141B1 (ru) |
| JP (1) | JP4750703B2 (ru) |
| KR (1) | KR20060065677A (ru) |
| CN (1) | CN100531733C (ru) |
| AT (1) | ATE357212T1 (ru) |
| AU (1) | AU2004266443A1 (ru) |
| BR (1) | BRPI0413478A (ru) |
| CA (1) | CA2535533C (ru) |
| CY (1) | CY1107633T1 (ru) |
| DE (2) | DE10337186A1 (ru) |
| DK (1) | DK1663141T3 (ru) |
| ES (1) | ES2282871T3 (ru) |
| MX (1) | MXPA06001596A (ru) |
| PL (1) | PL1663141T3 (ru) |
| PT (1) | PT1663141E (ru) |
| RU (1) | RU2343918C2 (ru) |
| WO (1) | WO2005018601A1 (ru) |
| ZA (1) | ZA200602071B (ru) |
Families Citing this family (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2005075735A (ja) * | 2003-08-28 | 2005-03-24 | Rohto Pharmaceut Co Ltd | オキシメタゾリン含有組成物 |
| DE102007052380A1 (de) † | 2007-10-31 | 2009-05-07 | Bitop Ag | Osmolythaltige Zubereitungen zur Anwendung bei trockenen Schleimhäuten |
| CN101576539B (zh) * | 2009-06-19 | 2012-05-23 | 广东省药品检验所 | 一种盐酸赛洛唑啉中杂质a的测定方法 |
| DE102012005452A1 (de) * | 2011-12-30 | 2013-07-04 | Maria Clementine Martin Klosterfrau Vertriebsgesellschaft Mbh | Zusammensetzung für die nasale Applikation mit verbesserter Stabilität |
| US10598672B2 (en) | 2014-02-18 | 2020-03-24 | Cyrano Therapeutics, Inc. | Methods and compositions for diagnosing and treating loss and/or distortion of taste or smell |
| EP3236933B1 (en) | 2014-12-24 | 2018-11-14 | JADRAN - GALENSKI LABORATORIJ d.d. | A nasal composition containing sea water as stability-improving excipient |
| MX2018013475A (es) * | 2016-05-17 | 2019-08-12 | Proponent Biotech Gmbh | Acido carboxilico para tratar/prevenir congestion nasal. |
| DE102017117987A1 (de) | 2017-07-31 | 2019-01-31 | Maria Clementine Martin Klosterfrau Vertriebsgesellschaft Mbh | Neue Zusammensetzung für die nasale Applikation |
| CN107362141B (zh) * | 2017-08-16 | 2018-06-05 | 深圳大佛药业股份有限公司 | 一种盐酸羟甲唑啉鼻喷雾剂及其制备方法 |
| WO2020009812A1 (en) * | 2018-07-02 | 2020-01-09 | Bayer Healthcare Llc | Stable pharmaceutical formulations of oxymetazoline |
| US10799481B1 (en) * | 2019-05-06 | 2020-10-13 | Rvl Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods for treating ocular disorders |
| WO2023046590A1 (en) | 2021-09-22 | 2023-03-30 | Jadran - Galenski Laboratorij D.D. | An improved pharmaceutical composition for nasal use, preparation, and use thereof |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5478565A (en) * | 1990-03-27 | 1995-12-26 | Warner-Lambert Company | Treatment of sinus headache |
| DE19549421C2 (de) * | 1995-11-10 | 1999-11-18 | Klosterfrau Mcm Vetrieb Gmbh | Pharmazeutische Zubereitung zur Behandlung akuter Rhinitiden |
| AU741364B2 (en) * | 1998-01-30 | 2001-11-29 | Novartis Consumer Health S.A. | Nasal solutions |
| JPH11302184A (ja) * | 1998-04-21 | 1999-11-02 | Taisho Pharmaceut Co Ltd | 点鼻用組成物 |
| CA2376121C (en) * | 1999-06-22 | 2008-06-10 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Stable xylometazoline and oxymetazoline solution |
| EP1328214A4 (en) * | 2000-09-20 | 2009-07-29 | Shahinian Lee Jr | NASAL, INHALABLE AND LOCAL OPHTHALMIC PREPARATIONS AND MEDICATIONS WITH SPONTANEOUS CONSERVATION |
-
2003
- 2003-08-13 DE DE10337186A patent/DE10337186A1/de not_active Withdrawn
-
2004
- 2004-07-14 DE DE502004003305T patent/DE502004003305D1/de active Active
- 2004-07-14 MX MXPA06001596A patent/MXPA06001596A/es active IP Right Grant
- 2004-07-14 JP JP2006522915A patent/JP4750703B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2004-07-14 EP EP04740995A patent/EP1663141B1/de active Active
- 2004-07-14 BR BRPI0413478-8A patent/BRPI0413478A/pt not_active IP Right Cessation
- 2004-07-14 CN CNB2004800227931A patent/CN100531733C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2004-07-14 ES ES04740995T patent/ES2282871T3/es active Active
- 2004-07-14 RU RU2006107446/15A patent/RU2343918C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2004-07-14 AU AU2004266443A patent/AU2004266443A1/en not_active Abandoned
- 2004-07-14 US US10/567,845 patent/US20060222718A1/en not_active Abandoned
- 2004-07-14 WO PCT/EP2004/007780 patent/WO2005018601A1/de active IP Right Grant
- 2004-07-14 PT PT04740995T patent/PT1663141E/pt unknown
- 2004-07-14 AT AT04740995T patent/ATE357212T1/de active
- 2004-07-14 PL PL04740995T patent/PL1663141T3/pl unknown
- 2004-07-14 KR KR1020067002872A patent/KR20060065677A/ko not_active Application Discontinuation
- 2004-07-14 DK DK04740995T patent/DK1663141T3/da active
- 2004-07-14 CA CA2535533A patent/CA2535533C/en not_active Expired - Fee Related
-
2006
- 2006-03-10 ZA ZA200602071A patent/ZA200602071B/en unknown
-
2007
- 2007-05-21 CY CY20071100685T patent/CY1107633T1/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ES2282871T3 (es) | 2007-10-16 |
| CN100531733C (zh) | 2009-08-26 |
| CA2535533C (en) | 2011-10-18 |
| JP4750703B2 (ja) | 2011-08-17 |
| CA2535533A1 (en) | 2005-03-03 |
| MXPA06001596A (es) | 2006-05-19 |
| EP1663141B1 (de) | 2007-03-21 |
| ATE357212T1 (de) | 2007-04-15 |
| AU2004266443A1 (en) | 2005-03-03 |
| DE10337186A1 (de) | 2005-03-17 |
| CN1832726A (zh) | 2006-09-13 |
| EP1663141A1 (de) | 2006-06-07 |
| BRPI0413478A (pt) | 2006-10-17 |
| DE502004003305D1 (de) | 2007-05-03 |
| PT1663141E (pt) | 2007-06-27 |
| CY1107633T1 (el) | 2013-03-13 |
| US20060222718A1 (en) | 2006-10-05 |
| WO2005018601A1 (de) | 2005-03-03 |
| JP2007501817A (ja) | 2007-02-01 |
| RU2006107446A (ru) | 2007-09-20 |
| KR20060065677A (ko) | 2006-06-14 |
| ZA200602071B (en) | 2007-05-30 |
| PL1663141T3 (pl) | 2007-07-31 |
| DK1663141T3 (da) | 2007-07-30 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2343918C2 (ru) | Водный фармацевтический раствор, содержащий оксиметазолин и/или ксилометазолин | |
| JP3090125B2 (ja) | ソフトコンタクトレンズ用の眼科用組成物、ソフトコンタクトレンズの濡れ増強方法およびテルペノイドの吸着抑制方法 | |
| TW581688B (en) | Preservative system for topically administrable pharmaceutical compositions containing a fatty acid/amino acid soap | |
| HU211937A9 (en) | Indole derivatives | |
| JPH01153639A (ja) | 鼻又は目に使用する薬剤及びその製造法 | |
| SK182899A3 (en) | PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING ELETRIPTAN HEMISULPHATEì (54) AND CAFFEINE | |
| FI102873B (fi) | Menetelmä nitroglyseriinipitoisen, hydrofiilisen vesipitoisen pumpatta van sumutteen valmistamiseksi | |
| CN101247788A (zh) | 含有精油的芬太尼制剂 | |
| CZ294919B6 (cs) | Vodná suspenze pro nosní podání | |
| KR101915056B1 (ko) | 암브록솔, 레보드로프로피진 및 완충제를 포함하는 경구용 액상 제제 및 이의 제조방법 | |
| CN103417473A (zh) | 一种阿达帕林凝胶剂及其制备方法 | |
| JP2022062596A (ja) | エピナスチン又はその塩を含有する花粉破裂抑制剤 | |
| EP1297838B1 (en) | Pralmorelin-containing nasal drop preparations | |
| BG62197B1 (bg) | Антимигренно средство за интраназално приложение | |
| CN101756964A (zh) | 一种含有盐酸赛洛唑啉的复方药用鼻腔喷雾剂 | |
| EP4282403A2 (en) | Ophthalmic composition | |
| JPH10259132A (ja) | 点鼻用水性懸濁液 | |
| JPH1149698A (ja) | 安定性を向上させたラクトフェリンの水性製剤 | |
| EP3236933B1 (en) | A nasal composition containing sea water as stability-improving excipient | |
| EP0212927B1 (en) | Pharmaceutical composition comprising sodium cromoglycate and a mucolytic agent | |
| CN115137699A (zh) | 一种增效防腐的右美托咪定鼻喷剂 | |
| JP2011032220A (ja) | エダラボン液剤 | |
| JP2003104889A (ja) | 塩酸ニカルジピン注射用水性製剤 | |
| ITBO970538A1 (it) | Composizioni farmaceutiche contenenti calcitonina in un dosatore spray per somministrazione intranasale. |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PC41 | Official registration of the transfer of exclusive right |
Effective date: 20110615 |
|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20140715 |