KR20060065677A - 옥시메타졸린 및/또는 크실로메타졸린을 포함하는 약제학적수용액 - Google Patents
옥시메타졸린 및/또는 크실로메타졸린을 포함하는 약제학적수용액 Download PDFInfo
- Publication number
- KR20060065677A KR20060065677A KR1020067002872A KR20067002872A KR20060065677A KR 20060065677 A KR20060065677 A KR 20060065677A KR 1020067002872 A KR1020067002872 A KR 1020067002872A KR 20067002872 A KR20067002872 A KR 20067002872A KR 20060065677 A KR20060065677 A KR 20060065677A
- Authority
- KR
- South Korea
- Prior art keywords
- zinc
- aqueous solution
- present
- oxymethazolin
- pharmaceutical
- Prior art date
Links
- 239000003186 pharmaceutical solution Substances 0.000 title claims 5
- HUCJFAOMUPXHDK-UHFFFAOYSA-N Xylometazoline Chemical compound CC1=CC(C(C)(C)C)=CC(C)=C1CC1=NCCN1 HUCJFAOMUPXHDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 title abstract description 8
- WYWIFABBXFUGLM-UHFFFAOYSA-N oxymetazoline Chemical compound CC1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C)=C1CC1=NCCN1 WYWIFABBXFUGLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 title abstract description 6
- 229960000833 xylometazoline Drugs 0.000 title abstract description 3
- 229960001528 oxymetazoline Drugs 0.000 title abstract 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims abstract description 49
- 239000000337 buffer salt Substances 0.000 claims abstract description 25
- 150000003751 zinc Chemical class 0.000 claims abstract description 14
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 19
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 16
- WHMDKBIGKVEYHS-IYEMJOQQSA-L Zinc gluconate Chemical compound [Zn+2].OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O.OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O WHMDKBIGKVEYHS-IYEMJOQQSA-L 0.000 claims description 13
- 239000011670 zinc gluconate Substances 0.000 claims description 13
- 235000011478 zinc gluconate Nutrition 0.000 claims description 13
- 229960000306 zinc gluconate Drugs 0.000 claims description 13
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 claims description 11
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical group O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 11
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 10
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 claims description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 5
- 210000002850 nasal mucosa Anatomy 0.000 claims description 5
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 claims description 4
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 claims description 4
- JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L zinc dichloride Chemical group [Cl-].[Cl-].[Zn+2] JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 4
- CANRESZKMUPMAE-UHFFFAOYSA-L Zinc lactate Chemical compound [Zn+2].CC(O)C([O-])=O.CC(O)C([O-])=O CANRESZKMUPMAE-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- ZOIORXHNWRGPMV-UHFFFAOYSA-N acetic acid;zinc Chemical compound [Zn].CC(O)=O.CC(O)=O ZOIORXHNWRGPMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- WGIWBXUNRXCYRA-UHFFFAOYSA-H trizinc;2-hydroxypropane-1,2,3-tricarboxylate Chemical compound [Zn+2].[Zn+2].[Zn+2].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O.[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O WGIWBXUNRXCYRA-UHFFFAOYSA-H 0.000 claims description 2
- 239000004246 zinc acetate Substances 0.000 claims description 2
- 229960000314 zinc acetate Drugs 0.000 claims description 2
- 229940062776 zinc aspartate Drugs 0.000 claims description 2
- 239000011592 zinc chloride Substances 0.000 claims description 2
- 235000005074 zinc chloride Nutrition 0.000 claims description 2
- 229960001939 zinc chloride Drugs 0.000 claims description 2
- 239000011746 zinc citrate Substances 0.000 claims description 2
- 235000006076 zinc citrate Nutrition 0.000 claims description 2
- 229940068475 zinc citrate Drugs 0.000 claims description 2
- 239000011576 zinc lactate Substances 0.000 claims description 2
- 235000000193 zinc lactate Nutrition 0.000 claims description 2
- 229940050168 zinc lactate Drugs 0.000 claims description 2
- 229940046253 zinc orotate Drugs 0.000 claims description 2
- NWONKYPBYAMBJT-UHFFFAOYSA-L zinc sulfate Chemical compound [Zn+2].[O-]S([O-])(=O)=O NWONKYPBYAMBJT-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- 229960001763 zinc sulfate Drugs 0.000 claims description 2
- 229910000368 zinc sulfate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- BRKFIPNBXFDCDM-MDTVQASCSA-L zinc;(2s)-2-amino-3-(1h-imidazol-5-yl)propanoate Chemical compound [Zn+2].[O-]C(=O)[C@@H](N)CC1=CNC=N1.[O-]C(=O)[C@@H](N)CC1=CNC=N1 BRKFIPNBXFDCDM-MDTVQASCSA-L 0.000 claims description 2
- POEVDIARYKIEGF-CEOVSRFSSA-L zinc;(2s)-2-aminobutanedioate;hydron Chemical compound [Zn+2].[O-]C(=O)[C@@H](N)CC(O)=O.[O-]C(=O)[C@@H](N)CC(O)=O POEVDIARYKIEGF-CEOVSRFSSA-L 0.000 claims description 2
- YNMDOZLVAPMCBD-UHFFFAOYSA-L zinc;2,4-dioxo-1h-pyrimidine-6-carboxylate Chemical compound [Zn+2].[O-]C(=O)C1=CC(=O)NC(=O)N1.[O-]C(=O)C1=CC(=O)NC(=O)N1 YNMDOZLVAPMCBD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- 206010020565 Hyperaemia Diseases 0.000 claims 1
- 239000007979 citrate buffer Substances 0.000 claims 1
- 239000000850 decongestant Substances 0.000 abstract 1
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 18
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000002585 base Substances 0.000 description 15
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 7
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 7
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 6
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 6
- -1 for example Chemical class 0.000 description 5
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 5
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 4
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 4
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 3
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 3
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 2
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 2
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 2
- 239000007857 degradation product Substances 0.000 description 2
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 2
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 2
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007922 nasal spray Substances 0.000 description 2
- 229940097496 nasal spray Drugs 0.000 description 2
- 210000001331 nose Anatomy 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 2
- YGWFCQYETHJKNX-UHFFFAOYSA-N 2-[(4-tert-butyl-2,6-dimethylphenyl)methyl]-4,5-dihydro-1h-imidazol-3-ium;chloride Chemical compound [Cl-].CC1=CC(C(C)(C)C)=CC(C)=C1CC1=NCC[NH2+]1 YGWFCQYETHJKNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000022 2-aminoethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])N([H])[H] 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N boric acid Chemical compound OB(O)O KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004327 boric acid Substances 0.000 description 1
- 235000019846 buffering salt Nutrition 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 230000005660 hydrophilic surface Effects 0.000 description 1
- 125000002636 imidazolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 239000000644 isotonic solution Substances 0.000 description 1
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 1
- OXWQEZCQDVNSNG-UHFFFAOYSA-N n-(2-aminoethyl)-2-(4-tert-butyl-3-hydroxy-2,6-dimethylphenyl)acetamide Chemical compound CC1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C)=C1CC(=O)NCCN OXWQEZCQDVNSNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007923 nasal drop Substances 0.000 description 1
- 229940100662 nasal drops Drugs 0.000 description 1
- 239000005022 packaging material Substances 0.000 description 1
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 1
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 1
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ULWHHBHJGPPBCO-UHFFFAOYSA-N propane-1,1-diol Chemical compound CCC(O)O ULWHHBHJGPPBCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 229910001415 sodium ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 150000005846 sugar alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 229940127230 sympathomimetic drug Drugs 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 239000005526 vasoconstrictor agent Substances 0.000 description 1
- 229960001095 xylometazoline hydrochloride Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/4164—1,3-Diazoles
- A61K31/4174—Arylalkylimidazoles, e.g. oxymetazolin, naphazoline, miconazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/4164—1,3-Diazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0043—Nose
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
- A61P27/14—Decongestants or antiallergics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/16—Otologicals
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
본 발명은 옥시메타졸린 및/또는 크실로메타졸린, 아연 염 및 완충 염을 포함하는 안정한 수용액에 관한 것이다. 본 발명의 수용액은, 충혈 완화제(decongestant)로서 코 내에 국소 투여하기에 특히 적합하다.
Description
본 발명은 옥시메타졸린 및/또는 크실로메타졸린, 아연염 및 완충염을 포함하는 안정한 수용액에 관한 것이다. 수용액은 점막의 충혈을 완화하기 위해 코 내에 국소 투여하기에 특히 적합하다.
옥시메타졸린 [6-3차-부틸-3-(4,5-디하이드로-1-H-이미다졸-2-일메틸)-2,4-디메틸페놀] 및 크실로메타졸린 [2-(4-3차-부틸-2,6-디메틸벤질)-4,5-디하이드로-1-H-이미다졸]은, 바람직하게는 코 내 점막의 충혈 완화를 위해 국소적으로 사용되는, 혈관 수축 작용을 갖는 이미다졸 α-교감신경흥분제이다. 특히 여기서는 수용액을 사용한다.
옥시메타졸린 및 크실로메타졸린은 수용액 상태에서 불안정하다. 옥시메타졸린 및 크실로메타졸린은, 이들의 하이드로클로라이드 염 형태의 수용액 상태에서 더 안정하지만, 저장 시에 특히 승온에서 이들 내에서는, 특히 이미다졸 고리의 가수분해(hydrolytic cleavage)로 인한, 활성 화합물의 바람직하지 못한 가수분해(hydrolytic degradation)가 일어난다. 이 수용액을 약제로 사용하는 경우에 유해한 부작용이 일어날 위험과 연관될 수 있는, 바람직하지 못한 분해 산물이 형성되 며, 활성 성분의 함량은 떨어진다. 총체적으로, 수용액의 저장 수명은 감소된다.
이미다졸 고리의 가수 분해 결과로, 수용액 형태의 옥시메타졸린 및 크실로메타졸린은, 특히 N-(2-아미노에틸)-2-[4-(1,1-디메틸에틸)-3-하이드록시-2,6-디메틸페닐]-아세트아미드 및 N-(2-아미노에틸)-2-[4-(1,1-디메틸에틸)-2,6-디메틸페닐]아세트아미드)를 각각 형성한다. 이들 분해 산물은 또한, 유럽 약전 2003(European Pharmacopoeia 2003) 내 이들 활성 화합물과 관련있는 모노그래프에 불순물로 기재되어 있다.
옥시메타졸린 및 크실로메타졸린의 가수분해는, 예를 들어 오일 또는 유기 용매와 같은 비-수성 용매를 수성 용매 대신 사용하면 막을 수 있다. 그러나, 오일은 점도가 비교적 높고 친수성 표면을 적시는(wet) 능력이 열등하며, 이로 인해 코에 투여하는 경우에 코 점막 상의 활성 화합물이 미세하게 분포되는 것이 방해된다. 유기 용매는 일반적으로 독물학적으로 허용가능하지 않으며, 및/또는 코점막을 자극한다. 비-수성 조성물은 또한, 이들의 점도 또는 포장 재료 및 투여(dispensing) 시스템(특히 플라스틱으로 만들어진 것)과의 상호작용 가능성으로 인해 활성-화합물 용액을 전개시키기에는 덜 적합한 것으로 보인다. 이는, 비과학적 약제(rhinological agents)에 널리 사용되는, 플라스틱으로 만들어진 스프레이 용기에 특히 적용된다.
본 발명의 목적은, 안정성이 증가된 옥시메타졸린 및/또는 크실로메타졸린 수용액을 제공하는 것어었다. 특히, 이미다졸린 고리의 분해로 인한 가수분해를 감소시키는 것이 목적이었다.
놀랍게도, 이것이 옥시메타졸린 및/또는 크실로메타졸린에 추가하여 아연 염 및 완충 염을 포함한다면, 옥시메타졸린 및/또는 크실로메타졸린을 포함하는 안정한 수용액을 얻을 수 있는 것으로 밝혀졌다. 따라서 본 발명은 적어도 옥시메타졸린 및/또는 크실로메타졸린, 아연 염 및 완충 염을 포함하는 수용액에 관한 것이다.
본 발명의 목적을 위하여, 존재하는 용매 중 적어도 일부가 물로 구성된다면, 수용액은 존재한다. 존재할 수 있는 추가 용매 구성성분은, 코 투여에 적합한 모든 용매, 특히 예를 들어 에탄올, 프로판올, 프로판디올 또는 글리세롤과 같은 알콜이다. 수용액은 바람직하게는 용매로서 물 또는 에탄올/물 혼합물을 포함하여 이루어지며, 용매는 특히 바람직하게는 물로 구성된다.
본 발명에 따른 수용액에서, 옥시메타졸린 및/또는 크실로메타졸린은 바람직하게는, 예를 들어 하이드로클로라이드 또는 니트레이트와 같은, 이의 약제학적으로 허용되는 염 중 하나의 형태로 존재한다. 옥시메타졸린 및/또는 크실로메타졸린은 특히 각각 하이드로클로라이드로서 존재하는 것이 바람직하다. 각 경우에 본 특허 출원에 포함되는 임의의 옥시메타졸린 또는 크실로메타졸린의 양 데이터는, 대응하는 하이드로클로라이드 염과 관련있다. 다른 염 형태의 옥시메타졸린 니트레이트 또는 크실로메타졸린 니트레이트는, 각 하이드로클로라이드 염에 대응하는 등몰량으로 사용한다.
아연 염으로서, 모든 약제학적으로 허용가능한 아연 염을 본 발명에 따라 사용할 수 있다. 바람직하게는, 아연 클로라이드, 아연 락테이트, 아연 술페이트, 아연 시트레이트, 아연 아세테이트, 아연 히스티디네이트, 아연 오로테이트, 아연 아스파르테이트 및/또는 아연 글루코네이트이다. 존재하는 아연 염은 특히 아연 글루코네이트가 바람직하다.
본 발명의 목적을 위해, 완충 염은 약산과 강염기 또는 약염기와 강산의 염이며, 이는 수용액 상태에서 완전히 해리되고, 각 염-형성 산 또는 염기의 존재 하에 완충 시스템을 형성한다. 본 발명에 따라 사용가능한 완충염은, 예를 들어 약제학적으로 사용가능한 유기 또는 무기 약산(예를 들어 아세트산 또는 시트르산 또는 붕산)의 알칼리 금속염, 특히 나트륨 및/또는 칼륨 염이다. 존재하는 완충염은 특히 나트륨 시트레이트가 바람직하다.
본 발명의 유리한 실시형태에 따르면, 수용액은 또한 약제학적으로 허용가능한 산 또는 염기를 포함하여 이루어진다. 존재하는 산 또는 염기는, 본 발명에 따른 수용액의 다른 구성성분과 비적합성(incompatibilities)이 없는 임의의 약제학적으로 허용가능한 산 또는 염기가 될 수 있다. 존재하는 산은 바람직하게는, 완충 염을 형성하는 개별 산, 즉 완충 염 내에 존재하는 음이온의 산 형태이고, 또는 존재하는 염기는 바람직하게는 완충 염을 형성하는 염기, 즉 완충 염 내에 존재하는 양이온의 염기 형태이다. 예를 들어, 본 발명에 따른 수용액은, 나트륨 시트레이트 완충염 외에, 시트르산, 즉 완충염 내에 음이온으로서 존재하는 시트레이트 이온의 산 형태, 또는 NaOH, 즉 완충 염 내에 양이온으로서 존재하는 나트륨 이온의 염기 형태를 포함하여 이루어질 수 있다.
본 발명에 따른 수용액은, 코 투여를 위해, 점적(drop) 장치 또는 코 스프레이 펌프를 갖는 용기(bottles)와 같은, 이러한 목적에 적합한 투여 장치를 사용하여, 예를 들어 점비액(nasal drops) 또는 코 스프레이와 같은 코 투여에 적합한 모든 약제 형태로 적용될 수 있다.
본 발명의 유리한 실시형태에 따르면, 수용액은 pH 4 내지 pH 7.5의 pH, 바람직하게는 pH 5.0 내지 pH 7.2의 pH, 특히 바람직하게는 약 pH 6.0의 pH를 갖는다. 이 때, pH는, 완충 염에 대응하는 산 또는 염기를 첨가함으로써 및/또는 다른 생리학적으로 허용되는 산 또는 염기를 첨가함으로써, 정확히 설정 가능하다. 예를 들어 나트륨 시트레이트-함유 용액의 원하는 pH는, 완충 염 내에 존재하는 음이온의 산 형태를 첨가함으로써, 즉 시트르산을 첨가함으로써, 또는 완충 염 내에 존재하는 양이온의 염기 형태를 첨가함으로써, 즉 NaOH를 첨가함으로써, 및/또는 다른 산 또는 염기를 첨가함으로써, 특히 하이드로클로라이드산 또는 수산화나트륨 용액을 첨가함으로써 설정가능하다.
코 점막에 투여시 허용되는 수용액의 능력을 개선하기 위하여, 이를 등장 용액으로 조성하는 것이 유리하다. 등장성(isotonicity)은 약 280mOsm의 오스몰랄 농도(osmolality)에서 존재한다. 오스몰랄 농도는 옥시메타졸린 및/또는 크실로메타졸린 외에 수용액에 존재하는 용해된 물질, 즉 아연 염, 완충 염 및 존재하는 어떤 추가 물질의 양을 변화시킴으로써, 및/또는 등장제(isotonicity agent), 바람직하게는 생리학적으로 허용되는 염, 예를 들어 염화나트륨 또는 염화칼륨 등, 또는 생리학적으로 허용되는 폴리올, 예를 들어 당 알콜, 특히 솔비톨 또는 글리세롤 등을 등장이 되기에 필요한 농도로 첨가함으로써 설정할 수 있다. 오스몰랄 농도는, 등장제를 첨가하는 것이 불필요하도록, 수용액 내에 존재하는 용해된 물질의 양을 선택함으로써 설정하는 것이 바람직하다.
본 발명에 따른 수용액은 옥시메타졸린 및/또는 크실로메타졸린을 0.005 중량% 내지 1.0 중량%의 농도로 포함하여 이루어진다. 옥시메타졸린 및/또는 크실로메타졸린은 바람직하게는 0.01 중량% 내지 0.5 중량%, 매우 더 바람직하게는 0.05 중량% 내지 0.1 중량%의 농도로 존재한다.
본 발명에 따른 수용액은, 아연염을 0.1 중량% 내지 10 중량%의 비율로 포함하여 이루어진다. 아연 염은 바람직하게는 1.8 내지 6.0 중량%의 비율로 존재한다. 완충 염은 0.01 중량% 내지 3.0 중량%의 비율로 존재한다. 완충 염은 바람직하게는 0.2 내지 1.5 중량%의 비율로 존재한다.
유리한 실시형태에 따르면, 본 발명에 따른 수용액은, 0.005 중량% 내지 0.1 중량%의 옥시메타졸린 하이드로클로라이드 또는 크실로메타졸린 하이드로클로라이드, 1 중량% 내지 10 중량%의 아연 글루코네이트 및 0.5 중량% 내지 5 중량%의 시트레이트를 포함하여 이루어지며, pH는 약 6이다.
본 발명의 유리한 실시형태에 따르면, 수용액은 단지 하나의 활성 화합물 옥시메타졸린 및 크실로메타졸린을 이의 하이드로클로라이드 염의 형태로 포함하여 이루어진다.
실시예는 본 발명을 설명하며, 이에 제한되지 않는다.
실시예 1
옥시메타졸린 하이드로클로라이드 2.625g
아연 글루코네이트 300.00g
NaOH, 1mol/l 51.20ml
나트륨 시트레이트 41.440g
주입용 물 4604.735g
pH 5.99
오스몰랄 농도 280mOsm/l
제조 공정
주입용 물을 먼저 도입한다. 달아 나눈(weighed-out) 물질을 교반하면서 일부분씩 첨가하여 용해시킨다. 완성된 용액을 0.2㎛ 멸균 필터를 통해 여과하여, 이목적을 위해 제공된 용기로 옮긴다.
실시예 2:
옥시메타졸린 하이드로클로라이드 2.625g
아연 글루코네이트 200g
NaOH, 1mol/l 32ml
나트륨 시트레이트 65.94g
주입용 물 4699.435g
pH 6.00
오스몰랄 농도 280 mOsm/l
수용액은 실시예 1과 유사하게 제조한다.
실시예 3
옥시메타졸린 하이드로클로라이드 2.625g
아연 글루코네이트 90.0g
시트르산 2.140g
나트륨 시트레이트 105.84g
주입용 물 4799.395g
pH 6.00
오스몰랄 농도 280 mOsm/l
수용액을 실시예 1과 유사하게 제조한다.
실시예 4(아연 염이 없는 비교예)
옥시메타졸린 하이드로클로라이드 2.625g
시트르산 8.480g
나트륨 시트레이트 144.100g
주입용 물 4844.795g
pH 5.99
오스몰랄 농도 291 mOsm/l
수용액을 실시예 1과 유사하게 제조한다.
실시예 5
크실로메타졸린 하이드로클로라이드 1.000g
아연 글루코네이트 60.00g
NaOH, 1mol/l 10.24ml
나트륨 시트레이트 8.288g
주입용 물 954.0g
pH 6.0
오스몰랄 농도 290 mOsm/l
수용액을 실시예 1과 유사하게 제조한다.
실시예 6
옥시메타졸린 하이드로클로라이드 0.500g
아연 글루코네이트 60.00g
NaOH, 1mol/l 22.0ml
나트륨 시트레이트 8.288g
주입용 물 942.1g
pH 7.0
오스몰랄 농도 302 mOsm/l
수용액을 실시예 1과 유사하게 제조한다.
실시예 7
옥시메타졸린 하이드로클로라이드 0.500g
아연 글루코네이트 60.00g
시트르산 1.441g
나트륨 시트레이트 8.288g
주입용 물 963.7g
pH 5.0
오스몰랄 농도 302 mOsm/l
수용액을 실시예 1과 유사하게 제조한다.
실시예 8
옥시메타졸린 하이드로클로라이드 0.525g
아연 글루코네이트 60.00g
나트륨 아세테이트 9.935g
주입용 물 959.5g
pH 6.0
오스몰랄 농도 285 mOsm/l
수용액을 실시예 1과 유사하게 제조한다.
본 발명에 따른 조성물의 안정성을 스트레스 시험으로 시험하였다. 이러한 목적으로, 실시예 1에 따른 용액을 포함하는 용기 및 비교 목적으로, 실시예 4에 따른 용액 함유 용기를, 30℃ 및 65% 상대 대기 습도(RH), RH 및 40℃ 및 75%에서 저장하였다. 저장 전 및 52주 또는 26주의 저장 기간 후에, 두 용기를 옥시메타졸린 함량의 결정 및 또한 이의 분해 산물의 결정 모두를 위해 옮기고, 고압 액체 크로마토그래피(HPLC)를 사용하여 조사하였다.
HPLC 크로마토그래피 조사는, 용리액으로서 완충 용액 pH 2.5/아세토니트릴 828/172(v/v)를 사용하여 실시하였다. 칼럼: LiChrospher® 100CN, 215nm에서 검출.
안정성 조사 결과는 표 1a 및 1b에 나타낸다.
| 아연 없는 0.05%의 옥시메타졸린 (실시예 4) | 1.8%의 아연을 갖는 0.05%의 옥시메타졸린(실시예 3) | ||||
| 저장(주) | 저장 조건 | 옥시메타졸린[%] | 가수분해 산물[%] | 옥시메타졸린[%] | 가수분해 산물[%] |
| 0 | 101.7 | <0.05 | 100.6 | <0.05 | |
| 26 | 30℃/65% RH | 103.4 | 0.33 | 101.9 | 0.27 |
| 26 | 40℃/75% RH | 100.2 | 1.50 | 99.6 | 1.17 |
| 52 | 30℃/65% RH | 101.5 | 0.68 | 101.1 | 0.58 |
| 6.0%의 아연을 갖는 0.05%의 옥시메타졸린 (실시예 1) | |||
| 저장(주) | 저장 조건 | 옥시메타졸린[%] | 가수분해 산물[%] |
| 0 | 102.5 | <0.05 | |
| 26 | 30℃/65% RH | 104.0 | 0.27 |
| 26 | 40℃/75% RH | 98.3 | 0.98 |
| 52 | 30℃/65% RH | 102.5 | 0.59 |
이 결과는, 본 발명에 따른 조성물이, 아연 없는 비교 용액에 비해 안정성이 훨씬 증가되었음을 명백히 보여준다.
Claims (17)
- 적어도 옥시메타졸린 및/또는 크실로메타졸린, 아연 염 및 완충 염을 포함하여 이루어지는 약제학적 수용액.
- 제 1항에 있어서,존재하는 활성 화합물이, 이의 하이드로클로라이드 염 형태의 옥시메타졸린 및/또는 크실로메타졸린인 것을 특징으로 하는 약제학적 수용액.
- 제 1항 또는 제 2항에 있어서,존재하는 아연 염이 아연 클로라이드, 아연 락테이트, 아연 술페이트, 아연 시트레이트, 아연 아세테이트, 아연 히스티디네이트, 아연 오로테이트, 아연 아스파르테이트 및/또는 아연 글루코네이트인 것을 특징으로 하는 약제학적 수용액.
- 제 3항에 있어서,존재하는 아연 염이 아연 글루코네이트인 것을 특징으로 하는 약제학적 수용액.
- 제 1항 내지 제 4항 중의 어느 한 항에 있어서,존재하는 완충 염이 나트륨 시트레이트인 것을 특징으로 하는 약제학적 수용 액.
- 제 1항 내지 제 5항 중의 어느 한 항에 있어서,하나 이상의 산(들) 또는 하나 이상의 염기(들)가 더 존재하는 것을 특징으로 하는 약제학적 수용액.
- 제 6항에 있어서,존재하는 산이 완충 염을 형성하는 개별 산, 즉 완충 염 내에 존재하는 음이온의 산 형태이거나, 또는 존재하는 염기가 완충 염을 형성하는 염기, 즉 완충 염 내에 존재하는 양이온의 염기 형태인 것을 특징으로 하는 약제학적 수용액.
- 제 1항 내지 제 7항 중의 어느 한 항에 있어서,용액이 pH 4 내지 pH 7.5의 pH를 갖는 것을 특징으로 하는 약제학적 수용액.
- 제 8항에 있어서,용액이 pH 5.0 내지 pH 7.2의 pH, 특히 약 pH 6.0의 pH를 갖는 것을 특징으로 하는 약제학적 수용액.
- 제 1항 내지 제 9항 중의 어느 한 항에 있어서,용액이 약 280 mOsm의 오스몰랄 농도를 갖는 것을 특징으로 하는 약제학적 수용액.
- 제 1항 내지 제 10항 중의 어느 한 항에 있어서,옥시메타졸린 및/또는 크실로메타졸린이 0.005 중량% 내지 1.0 중량%의 농도로 존재하는 것을 특징으로 하는 약제학적 수용액.
- 제 11항에 있어서,옥시메타졸린 및/또는 크실로메타졸린이 0.01 중량% 내지 0.5 중량%의 농도, 특히 의 0.05 중량% 내지 0.1 중량%의 농도로 존재하는 것을 특징으로 하는 약제학적 수용액.
- 제 1항 내지 제 12항 중의 어느 한 항에 있어서,아연 염이 0.1 중량% 내지 10 중량%의 농도로 존재하는 것을 특징으로 하는 약제학적 수용액.
- 제 1항 내지 제 13항 중의 어느 한 항에 있어서,완충 염이 0.01 중량% 내지 3 중량%의 농도로 존재하는 것을 특징으로 하는 약제학적 수용액.
- 제 1항 내지 제 14항 중의 어느 한 항에 있어서,이는 약 0.005 중량% 내지 0.1 중량%의 옥시메타졸린 및/또는 크실로메타졸린, 1 중량% 내지 10 중량%의 아연 글루코네이트 및 약 6.0의 pH를 갖는 시트레이트 완충액을 포함하여 이루어지는 것을 특징으로 하는 약제학적 수용액.
- 제 1항 내지 제 15항 중의 어느 한 항에 있어서,단지 하나의 활성 화합물 옥시메타졸린 및 크실로메타졸린이 이의 하이드로클로라이드 염의 형태로 존재하는 것을 특징으로 하는 약제학적 수용액.
- 코 내 점막의 국소 충혈 완화를 위한, 제 1항 내지 제 16항 중의 어느 한 항에 따른 약제학적 수용액의 용도.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE10337186A DE10337186A1 (de) | 2003-08-13 | 2003-08-13 | Wässrige Wirkstoff-Lösung |
| DE10337186.9 | 2003-08-13 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| KR20060065677A true KR20060065677A (ko) | 2006-06-14 |
Family
ID=34201503
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| KR1020067002872A KR20060065677A (ko) | 2003-08-13 | 2004-07-14 | 옥시메타졸린 및/또는 크실로메타졸린을 포함하는 약제학적수용액 |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20060222718A1 (ko) |
| EP (1) | EP1663141B1 (ko) |
| JP (1) | JP4750703B2 (ko) |
| KR (1) | KR20060065677A (ko) |
| CN (1) | CN100531733C (ko) |
| AT (1) | ATE357212T1 (ko) |
| AU (1) | AU2004266443A1 (ko) |
| BR (1) | BRPI0413478A (ko) |
| CA (1) | CA2535533C (ko) |
| CY (1) | CY1107633T1 (ko) |
| DE (2) | DE10337186A1 (ko) |
| DK (1) | DK1663141T3 (ko) |
| ES (1) | ES2282871T3 (ko) |
| MX (1) | MXPA06001596A (ko) |
| PL (1) | PL1663141T3 (ko) |
| PT (1) | PT1663141E (ko) |
| RU (1) | RU2343918C2 (ko) |
| WO (1) | WO2005018601A1 (ko) |
| ZA (1) | ZA200602071B (ko) |
Families Citing this family (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2005075735A (ja) * | 2003-08-28 | 2005-03-24 | Rohto Pharmaceut Co Ltd | オキシメタゾリン含有組成物 |
| DE102007052380A1 (de) † | 2007-10-31 | 2009-05-07 | Bitop Ag | Osmolythaltige Zubereitungen zur Anwendung bei trockenen Schleimhäuten |
| CN101576539B (zh) * | 2009-06-19 | 2012-05-23 | 广东省药品检验所 | 一种盐酸赛洛唑啉中杂质a的测定方法 |
| DE102012005452A1 (de) * | 2011-12-30 | 2013-07-04 | Maria Clementine Martin Klosterfrau Vertriebsgesellschaft Mbh | Zusammensetzung für die nasale Applikation mit verbesserter Stabilität |
| US10598672B2 (en) | 2014-02-18 | 2020-03-24 | Cyrano Therapeutics, Inc. | Methods and compositions for diagnosing and treating loss and/or distortion of taste or smell |
| EP3236933B1 (en) | 2014-12-24 | 2018-11-14 | JADRAN - GALENSKI LABORATORIJ d.d. | A nasal composition containing sea water as stability-improving excipient |
| MX2018013475A (es) * | 2016-05-17 | 2019-08-12 | Proponent Biotech Gmbh | Acido carboxilico para tratar/prevenir congestion nasal. |
| DE102017117987A1 (de) | 2017-07-31 | 2019-01-31 | Maria Clementine Martin Klosterfrau Vertriebsgesellschaft Mbh | Neue Zusammensetzung für die nasale Applikation |
| CN107362141B (zh) * | 2017-08-16 | 2018-06-05 | 深圳大佛药业股份有限公司 | 一种盐酸羟甲唑啉鼻喷雾剂及其制备方法 |
| WO2020009812A1 (en) * | 2018-07-02 | 2020-01-09 | Bayer Healthcare Llc | Stable pharmaceutical formulations of oxymetazoline |
| US10799481B1 (en) * | 2019-05-06 | 2020-10-13 | Rvl Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods for treating ocular disorders |
| WO2023046590A1 (en) | 2021-09-22 | 2023-03-30 | Jadran - Galenski Laboratorij D.D. | An improved pharmaceutical composition for nasal use, preparation, and use thereof |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5478565A (en) * | 1990-03-27 | 1995-12-26 | Warner-Lambert Company | Treatment of sinus headache |
| DE19549421C2 (de) * | 1995-11-10 | 1999-11-18 | Klosterfrau Mcm Vetrieb Gmbh | Pharmazeutische Zubereitung zur Behandlung akuter Rhinitiden |
| AU741364B2 (en) * | 1998-01-30 | 2001-11-29 | Novartis Consumer Health S.A. | Nasal solutions |
| JPH11302184A (ja) * | 1998-04-21 | 1999-11-02 | Taisho Pharmaceut Co Ltd | 点鼻用組成物 |
| CA2376121C (en) * | 1999-06-22 | 2008-06-10 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Stable xylometazoline and oxymetazoline solution |
| EP1328214A4 (en) * | 2000-09-20 | 2009-07-29 | Shahinian Lee Jr | NASAL, INHALABLE AND LOCAL OPHTHALMIC PREPARATIONS AND MEDICATIONS WITH SPONTANEOUS CONSERVATION |
-
2003
- 2003-08-13 DE DE10337186A patent/DE10337186A1/de not_active Withdrawn
-
2004
- 2004-07-14 DE DE502004003305T patent/DE502004003305D1/de active Active
- 2004-07-14 MX MXPA06001596A patent/MXPA06001596A/es active IP Right Grant
- 2004-07-14 JP JP2006522915A patent/JP4750703B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2004-07-14 EP EP04740995A patent/EP1663141B1/de active Active
- 2004-07-14 BR BRPI0413478-8A patent/BRPI0413478A/pt not_active IP Right Cessation
- 2004-07-14 CN CNB2004800227931A patent/CN100531733C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2004-07-14 ES ES04740995T patent/ES2282871T3/es active Active
- 2004-07-14 RU RU2006107446/15A patent/RU2343918C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2004-07-14 AU AU2004266443A patent/AU2004266443A1/en not_active Abandoned
- 2004-07-14 US US10/567,845 patent/US20060222718A1/en not_active Abandoned
- 2004-07-14 WO PCT/EP2004/007780 patent/WO2005018601A1/de active IP Right Grant
- 2004-07-14 PT PT04740995T patent/PT1663141E/pt unknown
- 2004-07-14 AT AT04740995T patent/ATE357212T1/de active
- 2004-07-14 PL PL04740995T patent/PL1663141T3/pl unknown
- 2004-07-14 KR KR1020067002872A patent/KR20060065677A/ko not_active Application Discontinuation
- 2004-07-14 DK DK04740995T patent/DK1663141T3/da active
- 2004-07-14 CA CA2535533A patent/CA2535533C/en not_active Expired - Fee Related
-
2006
- 2006-03-10 ZA ZA200602071A patent/ZA200602071B/en unknown
-
2007
- 2007-05-21 CY CY20071100685T patent/CY1107633T1/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ES2282871T3 (es) | 2007-10-16 |
| CN100531733C (zh) | 2009-08-26 |
| CA2535533C (en) | 2011-10-18 |
| JP4750703B2 (ja) | 2011-08-17 |
| CA2535533A1 (en) | 2005-03-03 |
| MXPA06001596A (es) | 2006-05-19 |
| RU2343918C2 (ru) | 2009-01-20 |
| EP1663141B1 (de) | 2007-03-21 |
| ATE357212T1 (de) | 2007-04-15 |
| AU2004266443A1 (en) | 2005-03-03 |
| DE10337186A1 (de) | 2005-03-17 |
| CN1832726A (zh) | 2006-09-13 |
| EP1663141A1 (de) | 2006-06-07 |
| BRPI0413478A (pt) | 2006-10-17 |
| DE502004003305D1 (de) | 2007-05-03 |
| PT1663141E (pt) | 2007-06-27 |
| CY1107633T1 (el) | 2013-03-13 |
| US20060222718A1 (en) | 2006-10-05 |
| WO2005018601A1 (de) | 2005-03-03 |
| JP2007501817A (ja) | 2007-02-01 |
| RU2006107446A (ru) | 2007-09-20 |
| ZA200602071B (en) | 2007-05-30 |
| PL1663141T3 (pl) | 2007-07-31 |
| DK1663141T3 (da) | 2007-07-30 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR20060065677A (ko) | 옥시메타졸린 및/또는 크실로메타졸린을 포함하는 약제학적수용액 | |
| EP1633388B1 (en) | Liquid stabilized interferon-beta formulations in coated pharmaceutical containers | |
| EP0973501B1 (en) | Aqueous suspension for nasal administration of loteprednol | |
| HU211937A9 (en) | Indole derivatives | |
| EP1904032B1 (en) | Fentanyl formulation containing an essential oil | |
| JPH01153639A (ja) | 鼻又は目に使用する薬剤及びその製造法 | |
| HU192246B (en) | Process for producing of galenic compositions consisting of calcitonin | |
| EP3270892B1 (en) | Fixed dose combination of brimonidine and timolol | |
| KR20190065237A (ko) | 안과용 제품 및 점도 저하 억제 방법 | |
| US20110218206A1 (en) | Individual and combination of mdivi-1 and nutlin-3 for topical or intravitreal ophthalmic use | |
| KR101915056B1 (ko) | 암브록솔, 레보드로프로피진 및 완충제를 포함하는 경구용 액상 제제 및 이의 제조방법 | |
| JP6934581B2 (ja) | エピナスチン又はその塩を含有する水性医薬組成物 | |
| EP2662093B1 (en) | Tobramycin formulation | |
| CN1232305C (zh) | 防腐剂 | |
| EP1297838B1 (en) | Pralmorelin-containing nasal drop preparations | |
| CA2010085C (en) | Pentamidine solutions | |
| JP2022062596A (ja) | エピナスチン又はその塩を含有する花粉破裂抑制剤 | |
| EP2388008A1 (en) | Stable, preservative-free, aqueous formulation for the administration by aerosolization comprising tobramycin | |
| EP0375885A1 (en) | Aqueous elcatonin solution composition | |
| HU219495B (hu) | Intranazális migrénellenes kompozíció, eljárás előállítására és a készítményt tartalmazó nazális porlasztóeszköz | |
| US20230137790A1 (en) | Stable injectable epinephrine formulations including a metal-chelating agent | |
| JP7160799B2 (ja) | タペンタドールの非経口投与用安定製剤 | |
| US6149893A (en) | Pharmaceutical compositions containing calcitonin in a spray dosing feeder for intranasal administration | |
| JPH1149698A (ja) | 安定性を向上させたラクトフェリンの水性製剤 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A201 | Request for examination | ||
| E902 | Notification of reason for refusal | ||
| E601 | Decision to refuse application |