CN101576539B - 一种盐酸赛洛唑啉中杂质a的测定方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开一种盐酸赛洛唑啉中杂质A的测定方法,该方法利用盐酸赛洛唑啉在碱性条件下,能在实验室环境下定向破坏为杂质A的化学性质,破坏溶液中同时含有盐酸赛洛唑啉和杂质A,可作为定位对照溶液,在一般实验室条件下用于HPLC系统中的杂质A定位,从而提高了杂质测定的针对性;同时,通过购买欧洲药典的杂质A对照品,准确测定杂质A相对于母体成分盐酸赛洛唑啉的校正因子(f),在以后的日常检验中,通过校正因子,采用自身对照,即可准确获得杂质A的限度,从而提高方法的准确度,本发明的方法针对性强、准确度高,又规避了昂贵杂质对照品的使用,使方法能普及推广使用,具有很好的应用价值。
Description
技术领域
本发明涉及药品检测领域,具体涉及一种盐酸赛洛唑啉中杂质A的测定方法。
背景技术
盐酸赛洛唑啉为咪唑啉类衍生物,其化学结构如式(I)所示,具有直接激动血管α1受体而引起血管收缩的作用,从而减轻炎症所致的充血和水肿,临床上用于减轻急、慢性鼻炎、鼻窦炎等疾病引起的鼻塞症状。
以盐酸赛洛唑啉为原料制备的各种制剂,如滴鼻液等,在制备工艺过程中,常常能降解出部分杂质A,该杂质A的化学结构如式(II)所示。
目前对于盐酸赛洛唑啉原料产品中杂质A的控制检测方法,我国的药品标准和美国药典的方法是用薄层色谱,采用自身对照控制杂质,而这种方法存在针对性不强,准确性、灵敏度和分离度也不足等缺点。英国药典和欧洲药典方法一致,即用HPLC,同时采用杂质对照品(杂质A)进行测定,这种方法虽然针对性强、准确性、灵敏度和分离度也好,但杂质对照品价格非常昂贵,使得该方法的普及有较大困难。
由于我国境内尚未有杂质A对照品的生产机构和供应商,而该杂质又是盐酸赛洛唑啉的必然降解产物,如果要改变我国该品种质量标准中杂质控制缺乏针对性的不足,就必须寻求一种便捷的方式,保证在日常的检验过程中就可轻易的获得含有杂质A的溶液,用于测试分析中的定位确定。
破坏性试验是杂质检测方法建立时验证专属性、检测灵敏度重要试验内容之一。破坏性试验,也称为强制降解试验(stressing test),它是在人为设定的特殊条件下,如酸、碱、氧化、高温、光照等,引起药物的降解,通过对降解产物的测定,验证检测方法的可行性,分析药物可能的降解途径和降解机制。每项破坏性试验通常包括以下内容:酸降解一般采用0.1mol/L~1mol/L盐酸或硫酸;碱降解采用0.1mol/L~1mol/L的氢氧化钠溶液;氧化降解采用合适的过氧化氢溶液等。破坏性试验的具体条件,与具体药物密切相关,需结合具体药物的特点,选择合适的条件,使药物有一定量的降解,并对可能的降解途径和降解机制进行分析,保证实验的意义。药物经强力破坏产生的降解产物通常采用色谱法测定。
发明内容
本发明的目的在于针对现有技术的不足,提供一种无需采用昂贵的杂质对照品,且能针对性、准确性地检测盐酸赛洛唑啉中杂质A的测定方法。
本发明的上述目的是通过如下方案予以实现的:
本发明人通过分析母体药物盐酸赛洛唑啉和其降解产物杂质A的结构,发现母体药物盐酸赛洛唑啉的化学结构中含有咪唑环,而其降解产物杂质A的化学结构中,咪唑环被断裂开环,因此本发明人需要寻找一个简便易行的实验条件,使盐酸赛洛唑啉能定向地反应生产杂质A。通过各种条件的破坏实验,本发明人发现:酸、氧化、光照等破坏条件均不能使盐酸赛洛唑啉定向产生杂质A,而在碱性条件下,盐酸赛洛唑啉可定向地降解出杂质A,降解后的溶液中含有未降解的盐酸赛洛唑啉和杂质A。
根据上述研究结果得出本发明的一种盐酸赛洛唑啉中杂质A的测定方法,该方法包括如下步骤:
(1)将盐酸赛洛唑啉纯品在碱降解下进行破坏试验得到破坏溶液;
(2)用上述盐酸赛洛唑啉纯品制备盐酸赛洛唑啉溶液;
(3)用待测样品制备供试品溶液;
(4)将上述破坏溶液、盐酸赛洛唑啉溶液和供试品溶液分别进行液相色谱分析,通过对比液相色谱图谱对待测样品中的杂质A进行测定。
上述步骤(1)中,碱液的作用是在破坏试验中提供一种碱性环境,从而使得盐酸赛洛唑啉能定向地反应生产杂质A;本发明对碱液的用量无需做格外限定,只要是过量即可,碱降解后再加入等量同浓度的酸进行中和即可;具体操作时碱液可选择不同浓度的氢氧化钠溶液,如0.1mol/L~1mol/L;然而本发明中杂质A产生的量与反应的时间、温度及碱性溶液的浓度均有关,为了使实验能简便易行,又可获得合适量的杂质A,上述步骤(1)中破坏试验的优选方案为:取盐酸赛洛唑啉纯品适量,加实验室常备的氢氧化钠溶液(浓度为1mol/L),摇匀,水浴加热约5分钟,使产生杂质A,取出放冷,加1mol/L盐酸溶液10ml中和,使反应停止。
上述步骤(2)和(3)中,盐酸赛洛唑啉溶液和供试品溶液均为水溶液,盐酸赛洛唑啉纯品可选择市售的盐酸赛洛唑啉对照品。
上述步骤(4)中,液相色谱分析采用本领域常规的液相色谱操作即可,因为在液相色谱的实际操作中,杂质A与母体成分盐酸赛洛唑啉的相对位置会因不同的色谱设备等客观原因出现漂移,所以破坏溶液中所含的杂质A作为定位对照溶液。
上述步骤(4)中,破坏溶液可测得杂质A和未完全破坏的盐酸赛洛唑啉这两个色谱峰,两色谱峰的分离度应大于2.5(分离度保证杂质A与被测物的有效分离),盐酸赛洛唑啉溶液中出现盐酸赛洛唑啉色谱峰,供试品溶液中除了出现被测物的色谱峰外,可能出现杂质A的色谱峰,也可能不出现杂质A的色谱峰,若出现和破坏溶液中杂质A色谱行为一致的杂质峰,则说明该供试品降解有杂质A。
本发明利用破坏实验解决了杂质A的定位确定问题,使盐酸赛洛唑啉杂质检测具有了针对性,但为了能准确性地测定杂质A的含量,本发明人又对上述方法进行了改进,利用灵敏度高、分离效果好的高效液相色谱,通过购买英国药典的杂质A对照品,测定得到一个液相色谱校正因子(f),可通过下述公式:
对待测样品中杂质A的量进行测定。
上述校正因子f是通过如下方法得到:
取盐酸赛洛唑啉纯品和杂质A对照品,分别用水溶解并定量稀释成1μg、2μg、5μg、10μg、15μg、20μg和50μg的盐酸赛洛唑啉溶液和杂质A对照品溶液,用液相色谱法分别测定各浓度盐酸赛洛唑啉溶液和杂质A对照品溶液的峰面积,计算在不同浓度时,杂质A相对于盐酸赛洛唑啉的校正因子,取各浓度下测得校正因子的平均值即为校正因子f(注:若各浓度下测定校正因子的RSD大于2.0%,测定结果无效),其计算公式如下。
为了提高校正因子f的准确性,本发明的校正因子f的获得方法还包括如下步骤:
在检测溶液、检测方法和计算公式相同的条件下,采用另外一个型号的色谱仪和色谱柱对已制备的1μg、2μg、5μg、10μg、15μg、20μg和50μg的盐酸赛洛唑啉溶液和杂质A对照品溶液进行液相色谱分析,测定不同浓度时杂质A相对于盐酸赛洛唑啉的校正因子,取各浓度下测得校正因子的平均值即为校正因子f(注:若各浓度下测定校正因子的RSD大于2.0%,测定结果无效),取两次得到的校正因子f的平均值,即为杂质A相对于盐酸赛洛唑啉的校正因子f(注:若两次f的相对偏差大于2.0%,测定结果无效)。
本发明人通过上述方法已经获得一个校正因子f=1.55(RSD=0.2%),根据该校正因子1.55,可通过母体药物盐酸赛洛唑啉来准确定量杂质A。
综上所述,本发明的方法在日常检验工作的操作如下:
(1)取盐酸赛洛唑啉纯品适量,加1mol/L氢氧化钠溶液10ml,摇匀,水浴加热约5分钟,使产生杂质A,取出放冷,加1mol/L盐酸溶液10ml中和,使反应停止,获得含有杂质A的溶液(破坏溶液);
(2)取被测物适量,用水配制成供试品溶液;另取盐酸赛洛啉对照品,用水配制成盐酸赛洛啉溶液;
(3)取上述各溶液注入液相色谱仪,分析:破坏溶液可测得杂质A和未完全破坏的盐酸赛洛唑啉色谱峰,两色谱峰的分离度应大于2.5(分离度保证杂质A与被测物的有效分离),盐酸赛洛啉溶液中出现盐酸赛洛唑啉色谱峰,供试品溶液中除了出现被测物的色谱峰外,可能出现杂质A的色谱峰,也可能不出现杂质A的色谱峰,这取决于产品的质量;
(4)若供试品溶液的色谱图中出现与破坏溶液中杂质A色谱行为一致的杂质峰,按下式计算被测供试品中杂质A的含量。
与现有技术相比,本发明具有如下有益效果:
1.本发明通过一个简单的在实验室即可操作的破坏试验,并测得了杂质A相对于盐酸赛洛唑啉的校正因子,在日常的检验工作中,只需要通过一个比较容易获得的盐酸赛洛唑啉对照品(国内有供应),就可以准确而又有针对性地测定被测物中的杂质A含量,从而有效控制产品的质量;
2.根据本发明的方法,只需要针对自己所用色谱柱、色谱测定条件得到一个校正因子f,就不需要再购买杂质A对照品(价格昂贵),每次检测的时候通过破坏试验以及该校正因子f,即可获得待测样品中杂质A的含量;
3.本发明所用的试剂和仪器都是实验室的常备设施,价格低廉易得,可解决杂质A对照品价高难得的问题;
4.本发明巧妙地利用盐酸赛洛唑啉在碱性条件下,能在实验室环境下定向破坏为杂质A的化学性质,破坏溶液中含有盐酸赛洛唑啉和杂质A两种物质,可作为定位对照溶液,在一般实验室条件下用于HPLC系统中的杂质A定位,从而提高了杂质测定的针对性;同时,通过购买欧洲药典的杂质A对照品,准确测定杂质A相对于母体成分盐酸赛洛唑啉的校正因子(f),在以后的日常检验中,通过校正因子,采用自身对照,即可准确获得杂质A的限度,从而提高方法的准确度,本发明的方法针对性强、准确度高,又规避了昂贵杂质对照品的使用,使方法能普及推广使用,具有很好的应用价值。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明做进一步地描述,但具体实施例并不对本发明做任何限定。
本发明人已经根据本发明校正因子f的获得方法,得到了校正因子1.55,因此各实施例均采用该校正因子。
实施例1对盐酸赛洛唑啉原料的测定
本实施例采用市售盐酸赛洛唑啉原料(批号:C13-070902)为检测对象,其测定步骤如下:
(1)取盐酸赛洛唑啉对照品(市售)0.025g,置于50ml容量瓶中,加1mol/L氢氧化钠溶液10ml,摇匀,水浴加热约5分钟,使产生杂质A,取出放冷,加1mol/L盐酸溶液10ml中和,使反应停止,用水稀释至50ml刻度,摇匀,所得溶液即为含有杂质A破坏溶液;
(2)取盐酸赛洛唑啉原料(批号:C13-070902,市售)0.02511g,置50ml容量瓶中,加水溶解并稀释至50ml,作为供试品溶液;另取盐酸赛洛啉对照品0.01010g,置100ml容量瓶中,加水溶解并稀释至100ml刻度,摇匀,取5ml,置500ml量瓶中,用水稀释至500ml刻度,作为盐酸赛洛唑啉对照品溶液;
(3)取上述破坏溶液、盐酸赛洛唑啉对照品溶液和供试品溶液各10μl,注入液相色谱仪,用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂;乙腈-0.1%三乙胺(用冰醋酸调节pH值为5.0)(55∶45,体积比)为流动相;检测波长为220nm,记录色谱图,分析结果如下。
破坏溶液中杂质A的色谱保留时间为5.2分钟,供试品主峰保留时间为7.1分钟,供试品在保留时间5.21分钟处显示的杂质A峰面积为A1;对照品溶液中盐酸赛洛唑啉峰面积为A2,以校正因子f(1.55)计算供试品中杂质A的含量如下:
为了验证方法的准确可靠,我们同时用欧洲药典的杂质A对照品测定供试品中杂质A的含量,具体操作为:取杂质A对照品0.001151mg,置20ml容量瓶中,加水溶解并稀释至刻度,取2ml,置100ml量瓶中,加水稀释至刻度,摇匀,同上法注入液相色谱仪中,记录杂质A对照品峰面积为A3,按杂质对照品法计算供试品中杂质A的含量如下:
上述两种方法测定的供试品中杂质A的含量是一致的。
实施例2对盐酸赛洛唑啉原料的测定
本实施例采用市售盐酸赛洛唑啉原料(批号C13-070906)为检测对象,其测定步骤如下:
(1)取盐酸赛洛唑啉对照品(市售)0.025g,置于50ml容量瓶中,加1mol/L氢氧化钠溶液10ml,摇匀,水浴加热约5分钟,使产生杂质A,取出放冷,加1mol/L盐酸溶液10ml中和,使反应停止,用水稀释至50ml刻度,摇匀,所得溶液即为含有杂质A破坏溶液;
(2)取盐酸赛洛唑啉原料(批号080906,市售)0.02496g,置50ml容量瓶中,加水溶解并稀释至50ml,作为供试品溶液;另取盐酸赛洛啉对照品0.01010g,置100ml容量瓶中,加水溶解并稀释至100ml刻度,摇匀,取5ml,置500ml量瓶中,用水稀释至500ml刻度,作为盐酸赛洛唑啉对照品溶液;
(3)取上述破坏溶液、盐酸赛洛唑啉对照品溶液和供试品溶液各10μl,注入液相色谱仪,用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂;乙腈-0.1%三乙胺(用冰醋酸调节pH值为5.0)(55∶45,体积比)为流动相;检测波长为220nm,记录色谱图,分析结果如下。
破坏溶液中杂质A的色谱保留时间为5.2分钟,供试品主峰保留时间为7.11分钟,供试品在保留时间5.21分钟处显示的杂质A峰面积为B1;对照品溶液中盐酸赛洛唑啉峰面积为B2,以校正因子f(1.55)计算供试品中杂质A的含量如下:
用杂质A测定供试品中杂质A的含量如下:(杂质A对照品溶液的配制和测定同实施例1)
上述两种方法测定的供试品中杂质A的含量是一致的。
实施例3对滴鼻液的测定
本实施例采用市售滴鼻液(批号071101,规格:10ml:10mg)为检测对象,其测定步骤如下:
(1)取盐酸赛洛唑啉对照品(市售)0.025g,置于50ml容量瓶中,加1mol/L氢氧化钠溶液10ml,摇匀,水浴加热约5分钟,使产生杂质A,取出放冷,加1mol/L盐酸溶液10ml中和,使反应停止,用水稀释至50ml刻度,摇匀,所得溶液即为含有杂质A破坏溶液;
(2)取滴鼻液(批号071101,规格:10ml:10mg,市售)5ml,置10ml容量瓶中,加水溶解并稀释至10ml,作为供试品溶液;另取盐酸赛洛啉对照品0.01010g,置100ml容量瓶中,加水溶解并稀释至100ml刻度,摇匀,取5ml,置500ml量瓶中,用水稀释至500ml刻度,作为盐酸赛洛唑啉对照品溶液;
(3)取上述破坏溶液、盐酸赛洛唑啉对照品溶液和供试品溶液各10μl,注入液相色谱仪,用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂;乙腈-0.1%三乙胺(用冰醋酸调节pH值为5.0)(55∶45,体积比)为流动相;检测波长为220nm,记录色谱图,分析结果如下。
破坏溶液中杂质A的色谱保留时间为5.2分钟,供试品主峰保留时间为7.13分钟,供试品在保留时间5.22分钟处显示的杂质A峰面积为D1;对照品溶液中盐酸赛洛唑啉峰面积为D2,以校正因子f(1.55)计算供试品中杂质A的含量如下:
用杂质A测定供试品中杂质A的含量如下:(杂质A对照品溶液的配制和测定同实施例1)
上述两种方法测定的供试品中杂质A的含量是一致的。
实施例4对滴鼻液的测定
本实施例采用市售滴鼻液(批号080101,规格:10ml:10mg)为检测对象,其测定步骤如下:
(1)取盐酸赛洛唑啉对照品(市售)0.025g,置于50ml容量瓶中,加1mol/L氢氧化钠溶液10ml,摇匀,水浴加热约5分钟,使产生杂质A,取出放冷,加1mol/L盐酸溶液10ml中和,使反应停止,用水稀释至50ml刻度,摇匀,所得溶液即为含有杂质A破坏溶液;
(2)取滴鼻液(批号080101,规格:10ml:10mg,市售)5ml,置10ml容量瓶中,加水溶解并稀释至10ml,作为供试品溶液;另取盐酸赛洛啉对照品0.01010g,置100ml容量瓶中,加水溶解并稀释至100ml刻度,摇匀,取5ml,置500ml量瓶中,用水稀释至500ml刻度,作为盐酸赛洛唑啉对照品溶液;
(3)取上述破坏溶液、盐酸赛洛唑啉对照品溶液和供试品溶液各10μl,注入液相色谱仪,用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂;乙腈-0.1%三乙胺(用冰醋酸调节pH值为5.0)(55∶45,体积比)为流动相;检测波长为220nm,记录色谱图,分析结果如下。
破坏溶液中杂质A的色谱保留时间为5.2分钟,供试品主峰保留时间为7.08分钟,供试品在保留时间5.17分钟处显示的杂质A峰面积为E1;对照品溶液中盐酸赛洛唑啉峰面积为E2,以校正因子f(1.55)计算供试品中杂质A的含量如下:
用杂质A测定供试品中杂质A的含量如下:(杂质A对照品溶液的配制和测定同实施例1)
上述两种方法测定的供试品中杂质A的含量是一致的。
实施例5对滴鼻液的测定
本实施例采用市售滴鼻液(批号080302,规格:10ml:5mg)为检测对象,其测定步骤如下:
(1)取盐酸赛洛唑啉对照品(市售)0.025g,置于50ml容量瓶中,加1mol/L氢氧化钠溶液10ml,摇匀,水浴加热约5分钟,使产生杂质A,取出放冷,加1mol/L盐酸溶液10ml中和,使反应停止,用水稀释至50ml刻度,摇匀,所得溶液即为含有杂质A破坏溶液;
(2)取滴鼻液(批号080302,规格:10ml:5mg,市售)5ml,置10ml容量瓶中,加水溶解并稀释至10ml,作为供试品溶液;另取盐酸赛洛啉对照品0.01010g,置100ml容量瓶中,加水溶解并稀释至100ml刻度,摇匀,取5ml,置500ml量瓶中,用水稀释至500ml刻度,作为盐酸赛洛唑啉对照品溶液;
(3)取上述破坏溶液、盐酸赛洛唑啉对照品溶液和供试品溶液各10μl,注入液相色谱仪,用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂;乙腈-0.1%三乙胺(用冰醋酸调节pH值为5.0)(55∶45,体积比)为流动相;检测波长为220nm,记录色谱图,分析结果如下。
破坏溶液中杂质A的色谱保留时间为5.2分钟,供试品主峰保留时间为7.14分钟,供试品在保留时间5.19分钟处显示的杂质A峰面积为H1;对照品溶液中盐酸赛洛唑啉峰面积为H2,以校正因子f(1.55)计算供试品中杂质A的含量如下:
用杂质A测定供试品中杂质A的含量如下:(杂质A对照品溶液的配制和测定同实施例1)
上述两种方法测定的供试品中杂质A的含量是一致的。
由实施例1~实施例5可以看出,本发明的方法对供试品中杂质A含量的测定,其结果准确性已经等同于欧洲药典的杂质A对照品的检测,但是本发明的方法其操作简单,无需用到杂质A对照品那么昂贵的药品,成本低廉,有利于大规模推广使用。
Claims (3)
1.一种盐酸赛洛唑啉中杂质A的测定方法,其特征在于该方法包括如下步骤:
(1)将盐酸赛洛唑啉纯品在碱降解下进行破坏试验得到破坏溶液;
(2)用上述盐酸赛洛唑啉纯品制备盐酸赛洛唑啉溶液;
(3)用待测样品制备供试品溶液;
(4)将上述破坏溶液、盐酸赛洛唑啉溶液和供试品溶液分别进行液相色谱分析,对比得到的液相色谱图谱,液相色谱条件与下述得到校正因子f的液相色谱条件相同;
(5)若供试品溶液的色谱图中找出与破坏溶液色谱图中杂质A色谱行为一致的杂质峰,则提供一个校正因子f,按照如下公式1计算得到杂质A的含量:
公式1:
其中校正因子f是通过如下方法得到:
A、取盐酸赛洛唑啉纯品和杂质A对照品,分别用流动相溶解并定量稀释成1μg、2μg、5μg、10μg、15μg、20μg和50μg的盐酸赛洛唑啉溶液和杂质A对照品溶液,用液相色谱法分别测定各浓度盐酸赛洛唑啉溶液和杂质A对照品溶液的峰面积,按下述公式2计算在不同浓度时杂质A相对于盐酸赛洛唑啉的校正因子f浓度,取各浓度下测得校正因子的平均值即为校正因子f平均,各浓度下测得的校正因子f浓度的RSD不大于2.0%,否则测定结果无效;
公式2:
f浓度=(杂质A对照品溶液的浓度×盐酸赛洛唑啉峰面积)÷(杂质A对照品溶液峰面积×盐酸赛洛唑啉的浓度);
B、校正因子的验证步骤:在检测溶液、检测方法和计算公式相同的条件下,采用另外一个型号的色谱仪和色谱柱对已制备的1μg、2μg、5μg、10μg、15μg、20μg和50μg的盐酸赛洛唑啉溶液和杂质A对照品溶液进行液相色谱分析,按公式2计算不同浓度时杂质A相对于盐酸赛洛唑啉的校正因子f浓度,各浓度下测得的校正因子f浓度的RSD不大于2.0%,否则测定结果无效;取各浓度下测得校正因子的平均值即为校正因子f平均,两次校正因子f平均的相对偏差不大于2.0%,否则测定结果无效;取两次得到的校正因子f平均的平均值,即为杂质A相对于盐酸赛洛唑啉的校正因子f,代入公式1计算;
所述杂质A的结构式为:
2.根据权利要求1所述测定方法,其特征在于所述碱降解采用0.1mol/L~1mol/L的氢氧化钠溶液。
3.根据权利要求1所述测定方法,其特征在于所述校正因子f为1.55。
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2009
- 2009-06-19 CN CN2009100403868A patent/CN101576539B/zh active Active
Patent Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN1832726A (zh) * | 2003-08-13 | 2006-09-13 | 默克专利有限公司 | 包含羟甲唑啉和/或赛洛唑啉的水性药物溶液 |
Non-Patent Citations (8)
Title |
---|
刘树春 |
国家药典委员会.盐酸赛洛唑啉.《新药转正标准》.2004,第55卷45. * |
徐建民.反相HPLC法测定盐酸赛洛唑啉滴鼻液的含量.《菏泽医专学报》.1997,第9卷(第4期),60-61. |
曹淑英 |
曹淑英;徐建民.反相HPLC法测定盐酸赛洛唑啉滴鼻液的含量.《菏泽医专学报》.1997,第9卷(第4期),60-61. * |
王昕 |
王昕;刘树春;陈红.HPLC法测定盐酸赛洛唑啉滴鼻液的含量.《天津药学》.1999,第11卷(第4期),45-46. * |
陈红.HPLC法测定盐酸赛洛唑啉滴鼻液的含量.《天津药学》.1999,第11卷(第4期),45-46. |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CN101576539A (zh) | 2009-11-11 |
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