MXPA06001596A - Solucion farmaceutica acuosa que comprende oximetazolina y/o xilometazolina. - Google Patents
Solucion farmaceutica acuosa que comprende oximetazolina y/o xilometazolina.Info
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Abstract
La presente invencion se relaciona a una solucion acuosa estable la cual comprende oximetazolina y/o xilometazolina, una sal de zinc y una sal amortiguadora. La solucion acuosa es particularmente adecuada para administracion local en la nariz para descongestionar la membrana mucosa.
Description
SOLUCION FARMACEUTICA ACUOSA QUE COMPRENDE OXIMETAZOLINA Y/O XILOMETAZOLINA
CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se relaciona a una solución acuosa estable la cual comprende oximetazolina y/o xilometazolina, una sal de zinc y una sal amortiguadora. La solución acuosa es particularmente adecuada para administración local en la nariz para descongestionar la membrana mucosa. ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La oximetazolina [6-tert-butil-3 (4 , 5-dihidro-l-H-imidazol-2-ilmetil) -2 , -dimetilfenol] y xilometazolina [2- (4-tert-butil-2 , 6-dimetilbencil) - , 5-dihidro-l-H-imidazol] son iraidazol a-simpatomiméticos con una acción vasoconstrictiva los cuales son preferentemente empleados localmente para descongestionar la membrana mucosa en la nariz . En particular, se usan las soluciones acuosas en la presente. La oximetazolina y xilometazolina son inestables en solución acuosa. Aunque la oximetazolina y xilometazolina son m s estables en solución acuosa en la forma de sus sales de clorhidrato, ocurre degradación hidrolítica no deseada de los compuestos activos, en particular debido a escisión hidrolítica del anillo imidazol, también en estos en almacenamiento, en particular en temperatura elevada. Los productos de degradación no deseados, los cuales pueden ser REF. : 169396 sociados con el riesgo de efectos secundarios peligros en uso de la solución acuosa como medicamento, forma y contenido del compuesto activo disminuye. Sobre todo, la vida media de la solución acuosa se reduce. Como una consecuencia de la escisión hidrolítica del anillo de imidazol, la oximetazolina y xilometazolina en forma de solución acuosa, en particular, N- (2-aminoetil) -2-[4- (1, l-dimetiletil) -3-hidroxi-2, 6-dimetilfenilj-acetamida y N- (2-aminoetil) -2-[4- (1, l-dimetiletil) -2, 6-dimetil-feniljacetamida respectivamente. Estos productos de degradación son también enlistados como impurezas en las monografías con relación a estos compuestos activos en la Farmacopea Europea 2003. La degradación hidrolítica de la oximetazolina y xilometazolina puede ser prevenida si un solvente no acuoso, por ejemplo aceites o solventes orgánicos, son empleados en lugar del solvente acuoso. Sin embargo, los aceites tienen una viscosidad comparativamente mayor y capacidad deficiente para humedecer las superficies hidrofílicas, lo cual está en la forma de distribución fina del compuesto activo presente en la membrana mucosa nasal en el caso de la administración nasal . Los solventes orgánicos son usualmente no aceptables toxicológicamente y/o resultan en irritación de la membrana mucosa nasal. Las formulaciones no acuosas también parecen menos adecuadas para el desarrollo de las soluciones del compuesto activo debido a su viscosidad o posibles interacciones con materiales de empaque y sistemas dispensores, en particular aquellos hechos de plásticos . Esto aplica en particular a botellas de aspersión hechas de plásticos, las cuales son usadas comúnmente para agentes rinologicos . DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN El objeto de la presente invención es proporcionar una solución acuosa de oximetazolina y/o xilometazolina que tiene estabilidad incrementada. En particular, la meta es reducir la degradación hidrolítica como una consecuencia de la escisión del anillo de imidazolina. Sorpresivamente, se ha encontrado que una solución acuosa estable la cual comprende oximetazolina y/o xilometazolina puede ser obtenida si la última comprende una sal de zinc y una sal amortiguadora además de la oximetazolina y/o xilometazolina. La presente invención por lo tanto se relaciona a una solución acuosa la cual comprende por lo menos oximetazolina y/o xilometazolina, una sal de zinc y una sal amortiguadora. Para los propósitos de la invención, está presente una solución acuosa si por lo menos algún solvente presente consiste de agua. Los constituyentes de solventes adicionales que pueden estar presentes son todos solventes los cuales son adecuados para administración nasal, en particular alcoholes, tales como, por ejemplo, etanol, propanol, propanodiol o glicerol. La solución acuosa comprende preferentemente agua o mezclas de etanol/agua como solvente, el solvente particular y preferentemente consiste de agua. En la solución acuosa de acuerdo con la invención, la oximetazolina y/o xilometazolina están presentes preferentemente en la forma de una de sus sales toleradas farmacéuticamente, tales como, por ejemplo, como clorhidrato o como nitrato. La oximetazolina y/o xilometazolina son particular y preferentemente cada una presentes como clorhidrato. Cualquier dato de cantidad de oximetazolina o xilometazolina contenidas en la solicitud de patente presente en cada caso se relacionan a las sales de clorhidrato correspondientes . Otras formas de sal de nitrato de oximetazolina o . itrato de xilometazolina son empleadas en una cantidad equimolar "que corresponde a la sal de clorhidrato respectiva. Como la sal de zinc, puede hacerse uso de acuerdo con la invención de todas las sales de zinc aceptables farmacéuticamente. Se da preferencia al cloruro de zinc, lactato de zinc, sulfato de zinc, citrato de zinc, acetato de zinc, histidinato de zinc, orotato de zinc, aspartato de zinc y/o gluconato de zinc. La sal de zinc presente es particular y preferentemente gluconato de zinc. Para los propósitos de la presente invención, las sales de amortiguador son las sales de ácidos débiles con bases fuertes o de bases débiles con ácidos fuertes, los cuales se disocian completamente en solución acuosa y forman un sistema de amortiguador en la presencia del ácido o base formador de sal respectiva. Las sales de amortiguador las cuales pueden ser usadas de acuerdo con la invención son, por ejemplo, sales de metal alcalino, en particular las sales de sodio y/o potasio, de ácidos orgánicos o inorgánicos débiles usables farmacéuticamente, tales como, por ejemplo, ácido acético o ácido cítrico, o ácido bórico. La sal amortiguadora presente es particular y preferentemente citrato de sodio. De acuerdo a una modalidad ventajosa de la invención, la solución acuosa adicionalmente comprende un ácido o base aceptable farmacéuticamente. El ácido o base presente puede ser cualquier ácido o base aceptable farmacéuticamente los cuales no resultan en incompatibilidades con los otros constituyentes de la solución acuosa de acuerdo a la invención. El ácido presente es preferentemente el ácido respectivo que forma la sal amortiguadora, es decir la forma ácida del anión presente en la sal amortiguadora, o la base presente es preferentemente la base que forma la sal amortiguadora, es decir la forma de base del catión presente en la sal amortiguadora. Por ejemplo, la solución acuosa de acuerdo a la invención puede, además del citrato de sodio de sal amortiguadora, comprender ácido cítrico, es decir la forma ácida de los iones citratos presentes como anión en la sal amortiguadora o NaOH, es decir la forma de base de los iones sodio presentes como catión en la sal amortiguadora. La solución acuosa de acuerdo a la invención puede, para administración nasal, ser aplicada en todas las formas de medicamento las cuales son adecuadas para administración nasal, tales como, por ejemplo, gotas nasales o aspersiones nasales, por medio de dispositivos de suministro adecuados para este propósito, tales como botellas con dispositivo de goteo o bombas de aspersión nasal. De acuerdo a una modalidad ventajosa de la invención, la solución acuosa tiene un pH de pH 4 a pH 7.5, preferentemente un pH de pH 5.0 a pH 7.2, particular y preferentemente un pH de aproximadamente 6.0. El pH puede ser fijado en forma segura aquí por la adición del ácido o base correspondiente a la sal amortiguadora y/o por la adición de otro ácido o base tolerado fisiológicamente. Por ejemplo, el pH deseado de una solución que contiene citrato de sodio puede ser fijado por adición de la forma de ácido del anión presente en la sal del amortiguador, es decir por adición de ácido cítrico, o por adición de la forma base del catión presente en la sal amortiguadora, es decir por adición de NaOH, y/o por adición de otro ácido o base, en particular por la adición de solución de ácido clorhídrico o de hidróxido de sodio. Con el fin de mejorar la capacidad de la solución acuosa para ser tolerada en la administración a la membrana mucosa nasal, es ventajoso formularla como solución isofcónica. La isotonicidad está presente en una osmolaridad de aproximadamente 280 mOsm. La osmolaridad puede ser fijada por variación de las cantidades de las substancias disueltas presentes en la solución acuosa además de la oximetazolina y/o xilometazolina, es decir la sal de zinc, la sal amortiguadora y cualesquiera substancias adicionales presentes, y/o por adición de un agente de isotonicidad, preferentemente una sal tolerada fisiológicamente, tal como, por ejemplo, cloruro de sodio o •cloruro de potasio, o un poliol tolerado fisiológicamente, tal como, por ejemplo, un alcohol de azúcar, en particular sorbitol o glicerol, en la concentración necesaria para volverla isotónica. La osmolaridad es fijada preferentemente por selección de las cantidades de substancia disueltas presentes en cualquier forma en la solución acuosa, de tal forma que no es necesario agregar un agente de isotonicidad. La solución acuosa de conformidad con la invención comprende oxitemazolina y/o xilometazolina en una concentración de 0.005% en peso a 1.0% en peso. La oximetazolina y/o xilometazolina está presente preferentemente en una concentración de 0.01% en peso a 0.5% en peso, muy particular y preferentemente en una concentración de entre 0.05% en peso a 0.1% en peso. La solución acuosa de acuerdo a la invención comprende la sal de zinc en una proporción de 0.1% en peso a 10% en peso. La sal de zinc está presente preferentemente en una proporción de 1.8-6.0% en peso. La sal amortiguadora está presente preferentemente en una proporción de 0.01% en peso a 3.0% en peso. La sal amortiguadora está presente preferentemente en una proporción de 0.2 -1.5% en peso. De acuerdo a una modalidad ventajosa, la solución acuosa de acuerdo a la invención comprende 0.005% en peso a 0.1% en peso de clorhidrato de oximetazolina o clorhidrato de xilometazolina, 1% en peso a 10% en peso de gluconato de zinc y 0.5% en peso a 5% en peso de citrato y tiene un pH de aproximadamente 6. De acuerdo a una modalidad ventajosa de la invención, la solución acuosa comprende solamente uno de los compuestos activos oximetazolina y xilometazolina en la forma de su sal de clorhidrato . Los ejemplos explican la invención sin estar restringida a ellos . Ejemplo 1 Clorhidrato de oximetazolina 2.625 g Gluconato de zinc 300.00 g NaOH, 1 mol/litro 51.20 mi Citrato de sodio 41.440 g Agua para propósitos de inyección 4604.735 g pH 5.99 Osmolaridad 280 mOsm/1 Proceso de preparación Se introduce inicialmente el agua para propósitos de inyección. Las substancias pesadas son agregadas en porciones con agitación y se disuelven. La solución terminada es filtrada a través de un filtro estéril de 0.2 µp? y se transfiere en los recipientes proporcionados para este propósito. Ejemplo 2 Clorhidrato de oximetazolina 2.625 g Gluconato de zinc 200.00 g NaOH, 1 mol/litro 32 mi Citrato de sodio 65.94 g Agua para propósitos de inyección 4699.435 g pH 6.00 Osmolaridad 280 mOsm/1
Se prepara la solución acuosa análogamente al
Ej emplo 1. Ejemplo 3 Clorhidrato de oximetazolina 2.625 g Gluconato de zinc 90.00 g Ácido cítrico 2.140 mi Citrato de sodio 105.84 g Agua para propósitos de inyección 4799.395' g pH 6.00 Osmolaridad 280 mOsm/1 Se prepara la solución acuosa análogamente al
Ejemplo 1.
Ejemplo 4 (ejemplo comparativo sin sal de zinc) Clorhidrato de oximetazolina 2.625 g Ácido cítrico 8.480 g Citrato de sodio 144.100 mi Agua para propósitos de inyección 4844.795 g pH 5.99 Osmolaridad 291 mOsm/1
Se prepara la solución acuosa análogamente al
Ej emplo 1.
Ejemplo 5 Clorhidrato de xitometazolina 1.000 g Gluconato de zinc 60.00 g NaOH, 1 mol/litro 10.24 mi Citrato de sodio 8.288 g Agua para propósitos de inyección 954.000 g pH 6.00 Osmolaridad 290 mOsm/1
Se prepara la solución acuosa análogamente al Ejemplo 1.
Ejemplo 6 Clorhidrato de oximetazolina 0.500 g Gluconato de zinc 60.00 g NaOH, 1 mol/litro 22.0 ral Citrato de sodio 8.288 g Agua para propósitos de inyección 942.1 g pH 7.00 Osmolaridad 302 mOsm/1
prepara la solución acuosa análogament
Ejemplo 7 Clorhidrato de oximetazolina 0.500 g Gluconato de zinc 60.00 g Ácido cítrico 1.441 mi Citrato de sodio 8.288 g Agua para propósitos de inyección 963.7 g pH 5.00 Osmolaridad 302 mOsm/1
Se prepara la solución acuosa análogamente al mplo 1.
Ejemplo 8 Clorhidrato de oximetazolina 0.525 g Gluconato de zinc 60.00 g Acetato de sodio 9.935 mi Agua para propósitos de inyección 959.5 g pH S .00 Osmolaridad 285 mOsm/l Se prepara la solución acuosa análogamente al
E emplo 1. Se prueba la estabilidad de la formulación de acuerdo a la invención en una prueba de tensión. Para este fin, los recipientes que contienen las soluciones de acuerdo al Ejemplo 1 y, para propósitos comparativos, recipientes que contienen la solución de acuerdo al Ejemplo 4 se almacenan en 30°C y 65% con relación a la humedad atmosférica (HR) , HR y 40 °C y 75%. Antes del almacenamiento y después de un tiempo de almacenamiento de 52 semanas ó 26 semanas, se remueven 2 recipientes tanto para la determinación del contenido de oximetazolina y también para la determinación de los productos de descomposición de los mismos e investigados por medio de cromatografía de líquidos de alta presión (HPLC por sus siglas en inglés) . Se realizan las investigaciones cromatográficas HPLC con solución de amortiguador pH 2.5/acetonitrilo 828/172 (v/v) como eluyente. Columna: LiChrospher® 100 CN, detección en 215 nm. Se muestran los resultados de las investigaciones de estabilidad en la Tabla 1. Tabla 1 Datos de estabilidad de oximetazolina y zinc. 0.05% de 0.05% de oximatazolina sin oximetazolina zinc (Ejemplo 4) con 1.8% de zinc (Ejemplo 3)
AlmacenaCondición de OximetaProducto miento almacenamiento zolina (%) de (semanas) hidrólisis 0 101.7 <0.05 100.6 <0.05
26 30°C/65% HR 103.4 0.33 101.9 0.27
26 40°C/75% HR 100.2 1.50 99.6 1.17
52 30°C/65% HR 101.5 0.68 101.1 0.58 0.05% de oximetazolina con S.0% de zinc (Ejemplo 1) AlmacenaCondiciones de OximetaProducto de hidrólisis miento almacenamiento zolina (%) (%) (semanas) 0 102.5 <0.05 26 30°C/65% de HR 104.0 0.27 26 40°C/75% de HR 98.3 0.98 52 30°C/65% de HR 102.5 0.59 Los resultados demuestran claramente que la formulación de acuerdo a la invención tiene estabilidad significativamente incrementada comparada con la solución comparativa sin zinc.
Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.
Claims (1)
- REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes 5 reivindicaciones: 1. Una solución farmacéutica acuosa caracterizada porgue comprende por lo menos una oximetazolina y/o xilometazolina, una sal de zinc y una sal amortiguadora. 2. Una solución farmacéutica acuosa de 10 conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porgue el compuesto activo presente es/son oximetazolina y/o xilometazolina en la forma de su sal de clorhidrato. 3. La solución farmacéutica acuosa de conformidad con la reivindicación 1 ó 2, caracterizada porque la sal de 15 zinc presente es cloruro de zinc, lactato de zinc, sulfato de zinc, citrato de zinc, acetato de zinc, histidinato de zinc, orotato de zinc, aspartato de zinc, y/o gluconato de zinc. 4. La solución farmacéutica acuosa de conformidad con la reivindicación 3 , caracterizada porque la sal de zinc •20 presente es gluconato de zinc. 5. La solución farmacéutica acuosa de conformidad con una o más de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizada porgue la sal amortiguadora presente es citrato de sodio. 6. La solución acuosa de conformidad con una o 25 más de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizada porgue uno o más ácidos o una o más bases están adicionalmente presentes . 7. La solución acuosa de conformidad con la reivindicación 6, caracterizada porque el ácido presente es el ácido respectivo que, forma la sal amortiguadora, es decir la forma acida del anión presente en la sal amortiguadora, o la base presente es la base que forma la sal amortiguadora, es decir la forma de base del catión presente en la sal amortiguadora. 8. La solución farmacéutica acuosa de conformidad con una o más de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizada porque la solución tiene un pH de pH 4 a pH 7.5. 9. La solución farmacéutica acuosa de conformidad con la reivindicación 8, caracterizada porque la solución tiene un pH de pH 5.0 a pH 7.2 , en particular un pH de aproximadamente pH 6.0. 10. La solución farmacéutica acuosa de conformidad con una o más de las reivindicaciones 1 a 9, caracterizada porque la solución tiene una osmolaridad de aproximadamente 280 mOsm. 11. La solución farmacéutica acuosa de conformidad con una o más de las reivindicaciones 1 a 10, caracterizada porque la oximetazolina y/o xilometazina está presente en una concentración de 0.005% en peso a 1.0% en peso. 12. La solución f rmacéutica acuosa de conformidad con la reivindicación 11, caracterizada porque la oximetazolina y/o xilometazolina está presente en una concentración de 0.01% en peso a 0.5% en peso, en particular en una concentración de 0.05% en peso a 0.1% en peso. 13. La solución f rmacéutica acuosa de conformidad con una o más de las reivindicaciones 1 a 12, caracterizada porque la sal de zinc está presente en una concentración de 0.1% en peso a 10% en peso. 14. La solución farmacéutica acuosa de conformidad con una o más de las reivindicaciones 1 a 13, caracterizada porque la sal amortiguadora está presente en una concentración de 0.01% en peso a 3% en peso. 15. La solución farmacéutica acuosa de conformidad con una o más de las reivindicaciones 1 a 1 , caracterizada porque ésta comprende aproximadamente 0.005% en peso a 0.1% en peso de oximetazolina y/o xilometazolina, 1% en peso a 10% en peso de gluconato de zinc, y un amortiguador de citrato que tiene un pH de aproximadamente 6.0. 15. La solución farmacéutica acuosa de conformidad con una o más de las reivindicaciones 1 a 15, caracterizada porque solamente uno de los compuestos activos de oximetazolina y xilometazolina está presente en la forma de su sal clorhidrato. 17. El uso de una solución farmacéutica acuosa de conformidad con una o más de las reivindicaciones 1 a 16 para descongestión local de la membrana mucosa en la nariz.
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