CN101247788A - 含有精油的芬太尼制剂 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及含有低量薄荷醇的芬太尼制剂,尤其是适于舌下递送的泵喷雾制剂。
Description
技术领域
本发明涉及含有精油的芬太尼新制剂。
背景技术
芬太尼是镇痛剂。当舌下施用时,该药物尤其有效。
WO2004/080382(其内容通过参考并入本文)公开了可喷雾的组合物,所述组合物包含通常与水、极性溶剂、柠檬酸盐缓冲剂和薄荷醇一起的芬太尼(例如作为游离碱)。所给出的薄荷醇的量是0.25%至7.5%。
发明内容
现已发现,芬太尼制剂中薄荷醇的含量比之前所认为的更重要。如果该量太高,尤其是如果其大于0.5%,则可能在放大时形成晶体。
根据本发明,改进了WO2004/080382中所述类型的制剂,其中其所含有的薄荷醇(或相似的精油)的量小于0.25%。这样的制剂具有良好的长期化学和物理稳定性。
优选实施方案的描述
本发明的制剂优选作为喷雾剂舌下施用。当施用于敏感的舌下粘膜时,其耐受良好,并且所述施用导致芬太尼的治疗作用的快速起效。
本发明的制剂优选不含有任何抛射剂。具体而言,通过基于水,其避免了有关使用压缩氢氟烃抛射剂的问题。所述制剂优选地部分地被加压并且不含有抛射剂比如挥发性含氯氟烃(例如抛射剂12)、挥发性氢氟烷(例如1,1,1,2-四氟乙烷和1,1,1,2,3,3,3-七氟正丙烷)、挥发性烷烃类(例如丙烷、丁烷)和其它在环境温度和压力下具有明显蒸汽压的物质。
在本发明的一个实施方案中,所述制剂是溶液,而不是混悬液。同时尽管可以将混悬液进行喷雾,大多数混悬液发生沉降这一事实意味着包含在分配剂量中的活性剂的量可能是可变的。虽然在喷雾之前通过摇动组合物可一定程度上降低混悬液的沉降作用,但是一些混悬液可很快沉降,使得仍然可能存在剂量之间的活性剂含量的变化。
可以与极性有机溶剂一起,以水溶性生理可接受的盐的形式施用芬太尼。合适的盐的实例包括盐酸盐、氯化物、硫酸盐、酒石酸盐和柠檬酸盐。优选地,以游离碱施用芬太尼。
优选地,制剂中所用的芬太尼(在本文其将被理解为包含其生理上可接受的盐)的浓度为0.1至10mg/ml,优选0.5至4.4mg/ml(其中重量表示为芬太尼游离碱的重量)。
可用于提高芬太尼在水中溶解性的极性有机溶剂的实例包括低级醇(例如C2-4醇)比如乙醇、低级多元醇(例如C2-4多元醇)比如甘油和丙二醇、以及聚乙二醇比如PEG200和PEG400。
可使用上述物质的混合物。优选的极性有机溶剂是乙醇。
在本发明的另一个实施方案中,所述制剂不含有乙醇。实际上,所述制剂可基本上不含有任何醇,或完全不含有醇。当所述组合物不含有醇时,所用的载体优选是多元醇。优选的多元醇包括丙二醇和甘油。
一般而言,施用最小量的充分溶解芬太尼所需(或适度地超过所需量)的极性有机溶剂将是理想的,使得芬太尼在可能的使用或暴露条件下保持在溶液中。极性有机溶剂的浓度优选为6至50%,更优选20至45%,尤其是35至42%。
优选地,水符合USP(美国药典)或EP(欧洲药典)的“纯化水”标准。
可通过引入一种或多种另外的制剂组分而改善所述制剂的性质。
一种这样的另外成分是缓冲剂。所述缓冲剂优选地适于将所述制剂的pH稳定在pH7.4至8.5,优选地在pH8.0至8.5,更优选地在8.1至8.3,或大约8.2。在较高的pH值下,相对于较低的pH值(例如接近pH6),可提高所述制剂的生物利用度。示例性的缓冲剂体系包括醋酸钠/醋酸、醋酸铵/依地酸二钠(disodium edetate)、硼酸/氢氧化钠、正磷酸/氢氧化钠、碳酸氢钠/碳酸钠、正磷酸氢二钠/柠檬酸(摘自英国药典)。优选使用柠檬酸盐缓冲剂,例如含有柠檬酸、柠檬酸钠和氢氧化钠的缓冲剂。
本发明制剂的含水组分(水或更优选含水缓冲剂)的浓度优选为50至94%,更优选55至80%,尤其是58至65%。
在所述制剂中包含一种或多种下述成分可能是理想的。
1)甜味剂、调味剂或掩味剂(以提高患者的可接受性),例如香草、凤梨提取物、糖精和糖精钠。
2)保湿剂(以提高患者的舒适度并克服乙醇和其它极性有机溶剂的变干燥倾向),例如凤梨提取物、羊毛脂、聚丙二醇和聚乙二醇。
3)粘膜粘附剂(为了增加在粘膜上的保留时间),例如羧基乙烯基聚合物、壳聚糖、聚丙烯酸、明胶和聚乙烯吡咯烷酮。
4)防腐剂(以提高对微生物污染的长期抵抗性),例如乙醇、偏亚硫酸氢钠、苯扎氯铵和Nipas。
5)抗氧化剂,例如没食子酸烷基酯、丁基化羟基苯甲醚、丁基化羟基甲苯、去甲二氢愈创木酸、生育酚、抗坏血酸和偏亚硫酸氢钠。
6)阴离子表面活性剂,例如硬脂酸镁、鲸蜡硬脂基硫酸钠(sodiumcetostearyl sulphate)、月桂基硫酸钠、硫酸化蓖麻油、油酸钠、硬脂基富马酸钠和十四烷基硫酸钠。
7)非离子表面活性剂,例如单硬脂酸甘油酯、聚乙二醇鲸蜡硬脂基醚(macrogol cetostearyl ether)、泊洛沙姆、硬脂酸聚烃氧基酯、聚山梨醇酯(polysorbate)、山梨聚糖酯、蔗糖酯、泰洛沙泊、单硬脂酸丙二醇酯、皂树皮、聚烃氧基蓖麻油、壬苯昔醇、卵磷脂以及衍生物、油酸以及衍生物、和油醇以及衍生物。
8)起泡剂,例如藻酸和盐、藻酸丙二醇酯、月桂基硫酸钠、鲸蜡硬脂基硫酸钠、卡波姆和羟乙基纤维素。
上述推荐的一些组分可以为了其它目的而已经包含在本发明的组合物中。合适的保湿剂包括,例如极性有机溶剂比如二醇类(尤其是丙二醇)、以及液体聚乙二醇、甘油、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素(hypromellose)、羟丙基纤维素、以及许多其它取代纤维素。
改善制剂的可接受性和其它性质的多功能组分是薄荷醇。薄荷醇(也对制剂进行调味)具有保湿作用。其还具有用作渗透促进剂的作用。优选地在以下的浓度范围使用薄荷醇:小于0.25%,至少0.01%或0.1%,至多0.2%,最优是0.1%。放大批次中该百分率的任何增加可导致结晶并将较不适于商业/临床用途。
薄荷醇的一个特别优点在于其在喷雾制剂中与芬太尼相容。相比较而言,薄荷油(其中薄荷醇是一种成分)可引起芬太尼降解。
在本发明的一个实施方案中,所述制剂含有甜味剂。优选的甜味剂是糖精或其生理上可接受的盐比如糖精钠。优选地,糖精钠或其生理上可接受盐的浓度是大约0.1至0.5%,例如大约0.28%。
优选地,所述制剂含有糖精。令人惊讶地,我们已经发现含糖精制剂的更长期的稳定性优于含有糖精钠的那些制剂的稳定性。
通常,当存在乙醇(由于其防腐性能)时,在所述制剂中不必要包含防腐剂。
本发明的制剂可用于镇痛和疼痛(例如中度至重度疼痛)的治疗。应当使用治疗有效量的制剂,并且这可容易地由本领域普通技术人员确定。
根据本发明的制剂优选地以含有多个剂量的大体积溶液(bulksolution)的形式被包装到泵喷雾系统中,所述泵喷雾系统包含装有计量泵的密封容器。这样的容器优选地含有20至200个剂量。示例性容器由塑料、玻璃和金属(例如铝)制成;玻璃容器是优选的。玻璃容器具有可看到所述容器内容物的优点(即当所述内容物接近用完时能视觉确定)。此外,玻璃容器较不易被篡改(tamper),这对于麻醉物质而言是需要着重考虑的问题。
优选地,玻璃容器外部覆盖有合适的模制的塑料材料的膜以保护不被打碎。例如,所述膜可由聚丙烯制成。所述材料可以是有色的并且含有UV吸收剂。任选地,所述容器的内部可被涂敷以提高产品的稳定性。涂层包括聚合物和漆但也可用二氧化硅与非反应性涂层一起覆盖所述容器的内部。
本发明的另外一个方面是含有密封容器的计量剂量分配体系,所述密封容器含有本发明的制剂,所述分配体系还包含计量泵、致动器(actuator)和通道装置。所述计量剂量的分配体系优选地适于舌下施用。
合适的计量泵包括那些适于在垂直或颠倒方向上使用容器进行分配的计量泵。优选地所述计量室适于在垂直方向上使用容器进行分配,因为这便于在舌下施用。因此,所述计量室将通过汲取管与大体积制剂(bulk formulation)相通。
合适的计量泵的实例是由Valois制造的和在WO01/66089中举例说明的那些。
所述计量泵优选地是带有汲取管的非通气型。这样的非通气型计量泵可以具有例如100μl的计量室容量。其合适的构建材料包括聚丙烯和聚乙烯。可使用合适的密封材料,例如适于该目的的波纹衬垫(crimpgasket)。此外,可使用特意设计成卷曲到玻璃容器上的合适的铝箍。将优选使用适当级别的不锈钢弹簧。
优选地,设计所述致动器以递送舌下有效的剂量。可通过配置锁定系统(lock-out system)进一步加强包装以促进患者的顺从性。
通常,通过1至4次致动(例如1次或2次致动)从喷雾泵舌下施用治疗患者。舌下喷雾递送的一个优点是,其易于通过单次致动以所需的1个或2个剂量滴定患者。利用其它形式的药物递送(贴片、锭剂、片剂、栓剂),则情况并非如此。
下述实施例举例说明本发明,并且还包括对比研究,提供本发明所基于的证据。
实施例1
下述制剂由以下制成:
芬太尼碱 0.43%
无水乙醇 44.69%
薄荷醇 0.75%
糖精 0.25%
柠檬酸盐缓冲液 53.88%
将来自大体积制剂填充到10ml玻璃Purguard容器中并储存在25℃。在稳定性试验之前检查单位(unit)的一致性。检查时,所述单位在汲取管底部已显示出晶体生长。进一步超声(sonified)10个单位,晶体溶解,但随后又回复。
利用3个不同批次的薄荷醇重复试验,其中所述薄荷醇溶解在乙醇中并加入柠檬酸缓冲溶液。评价了3个不同水平的薄荷醇,即0.25%、0.50%和0.75%。
以小量制备制剂单位,将所需的各个百分比的每个强度(strength)准备6个Purguard瓶。应当注意,利用0.75%薄荷醇可能制备小量,但是在全部百分比的6个单位以上的放大时,以及甚至在一些0.5%的样品中,有晶体形成。停止晶体生长的方法是使用更低强度的薄荷醇。
该实验的结论表明必须谨慎考虑在该特殊类型的泵喷雾制剂中所用的薄荷醇,并且在商业生产的放大中,应当使用约0.1%的水平。在环境温度下储存于玻璃容器中时可随时间而看到结晶作用,这取决于所用薄荷醇的量。这在200、400和600μg的强度之间是一致的。
实施例2
举例说明本发明并适于舌下泵喷雾的制剂的实例(提供20μg/剂)其包括:
芬太尼碱 0.2017%
无水乙醇 40.4371%
柠檬酸缓冲剂 59.0602%
薄荷醇 0.1013%
糖精 0.1997%
柠檬酸盐缓冲液由以下组成:
无水柠檬酸 1.0%
柠檬酸钠 0.5%
氢氧化钠 0.5%
纯化水 至100%
根据需要,在所述缓冲剂最终配制至重量之前,利用氢氧化钠溶液或柠檬酸溶液将缓冲液调节到pH8.2。
已经成功地大规模制备出含有0.1%薄荷醇的制剂。在各个不同强度下已经制备出1kg的批次大小。在此规模下,用4.3g溶液填充了约2500个10ml玻璃Purgard容器。
Claims (20)
1.一种药物液体喷雾制剂,其包含:
(a)芬太尼或其药学可接受的盐;
(b)作为载体的水;和
(c)足够提高芬太尼或其盐在水中溶解性的量的极性有机溶剂;和
(d)小于0.25wt%的量的薄荷醇(或等效的精油)。
2.根据权利要求1的制剂,其中芬太尼以游离碱存在。
3.根据权利要求1或权利要求2的制剂,其被部分地加压。
4.根据前述权利要求中任一项的制剂,其中所述芬太尼或盐以0.1至10mg/ml浓度存在。
5.根据前述权利要求中任一项的制剂,其中所述极性有机溶剂选自乙醇、丙二醇、甘油、聚乙二醇及其混合物。
6.根据权利要求5的制剂,其中所述极性有机溶剂是乙醇。
7.根据前述权利要求中任一项的制剂,其中所述极性有机溶剂以6至50%w/w的量存在。
8.根据权利要求7的制剂,其中所述极性有机溶剂以35至42%w/w的量存在。
9.根据前述权利要求中任一项的制剂,其被缓冲处理。
10.根据权利要求9的制剂,其被柠檬酸盐缓冲剂缓冲处理。
11.根据前述权利要求中任一项的制剂,其pH在7.4至8.5之间。
12.根据权利要求11的制剂,其pH是约8.2。
13.根据前述权利要求中任一项的制剂,其含有甜味剂。
14.根据权利要求13的制剂,其中所述甜味剂是糖精。
16.根据前述权利要求中任一项的制剂,用于治疗疼痛或用作镇痛剂。
17.一种含有根据前述权利要求中任一项的制剂的喷雾装置,作为喷雾剂舌下施用。
19.一种含有多个剂量的根据权利要求1至16中任一项的制剂的密封容器。
20.根据权利要求19的容器,其由玻璃制成。
21.一种计量剂量的分配体系,所述分配体系含有根据权利要求19或权利要求20的密封容器,并装有计量泵、致动器和通道装置。
22.根据权利要求21的分配体系,其含有适于在垂直方向上利用容器进行分配的计量室,并且其中所述计量室通过汲取管与所述制剂相通。
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