RU2277535C2 - Лиганды меланокортиновых рецепторов и фармацевтическая композиция на их основе - Google Patents

Лиганды меланокортиновых рецепторов и фармацевтическая композиция на их основе Download PDF

Info

Publication number
RU2277535C2
RU2277535C2 RU2003134019/04A RU2003134019A RU2277535C2 RU 2277535 C2 RU2277535 C2 RU 2277535C2 RU 2003134019/04 A RU2003134019/04 A RU 2003134019/04A RU 2003134019 A RU2003134019 A RU 2003134019A RU 2277535 C2 RU2277535 C2 RU 2277535C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
nhcoch
benzyl
formula
nhc
naphthylmethyl
Prior art date
Application number
RU2003134019/04A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2003134019A (ru
Inventor
Адам Веслав МАЗУР (US)
Адам Веслав МАЗУР
Ксинронг ТИАН (US)
Ксинронг ТИАН
Ксиуфенг Эрик ХУ (US)
Ксиуфенг Эрик ХУ
Фрэнк Хэллок ЭБЕТИНО (US)
Фрэнк Хэллок ЭБЕТИНО
Original Assignee
Дзе Проктер Энд Гэмбл Компани
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Дзе Проктер Энд Гэмбл Компани filed Critical Дзе Проктер Энд Гэмбл Компани
Publication of RU2003134019A publication Critical patent/RU2003134019A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2277535C2 publication Critical patent/RU2277535C2/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/06—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having one or two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/08—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having one or two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with oxygen atoms directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/04—Antihaemorrhagics; Procoagulants; Haemostatic agents; Antifibrinolytic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/12—Antidiuretics, e.g. drugs for diabetes insipidus
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/02—Non-specific cardiovascular stimulants, e.g. drugs for syncope, antihypotensives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/12—Oxygen or sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/40—Oxygen atoms
    • C07D211/44—Oxygen atoms attached in position 4
    • C07D211/46—Oxygen atoms attached in position 4 having a hydrogen atom as the second substituent in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/06—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having one or two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/06078—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aromatic or cycloaliphatic
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06191—Dipeptides containing heteroatoms different from O, S, or N
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/08—Tripeptides
    • C07K5/0802—Tripeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/0812—Tripeptides with the first amino acid being neutral and aromatic or cycloaliphatic
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/08—Tripeptides
    • C07K5/0821—Tripeptides with the first amino acid being heterocyclic, e.g. His, Pro, Trp
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/08—Tripeptides
    • C07K5/0827—Tripeptides containing heteroatoms different from O, S, or N

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Pregnancy & Childbirth (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)

Abstract

Изобретение относится к новым соединениям, включая все его энантиомерные и диастереомерные формы, и к их фармацевтически приемлемым солям, где указанное соединение имеет формулу:
Figure 00000001
где А представляет конформационно ограниченную кольцевую систему, выбранную из группы, включающей:
Figure 00000002
Figure 00000003
Figure 00000004
где атомы углерода, отмеченные звездочками, могут иметь любую стереохимическую конфигурацию или их смеси; где Y имеет формулу: -(СН2)b-R15, где индекс b равен от 1 до 4; R15 представляет ОН, NH2, гуанидино; где Z имеет формулу:
Figure 00000005
где R8 представляет водород; R9 представляет нафтилметил; R10 представляет -C(X)N(R16)2, где каждый R16 независимо представляет водород или C1-С10алкил, а Х представляет кислород; или Z представляет нафтилметил; где W имеет формулу:
Figure 00000006
где R представляет фенил, необязательно замещенный галогеном или ОН группой; где фрагмент L выбран из группы, включающей: -NH- или -NHC(O)-;
В представляет собой водород или фрагмент, имеющий формулу:
Figure 00000007
где фрагменты R2, R3 и R4 независимо выбраны из группы, включающей водород, -NHC(O)СН3, бензил, необязательно замещенный гидроксигруппой или галогеном, имидазолилметил; или фрагменты R2, R3 и R4 вместе представляют нафталинил или изохинолинил; или один из R2, R3 и R4 представляет водород, а два из R2, R3 или R4, взятые вместе, образуют пиперидиновое кольцо или тетрагидроизохинолиновое кольцо, необязательно замещенное группой -С(O)СН3.
Изобретение также относится к фармацевтической композиции, обладающей агонистической активностью в отношении МС-3/МС-4 рецепторов, на основе этих соединений.
Технический результат - получение новых соединений и фармацевтических композиций на их основе в целях лечения нарушений, опосредованных функцией МС-3/МС-4 рецепторов. 2 н. и 15 з.п. ф-лы, 14 табл.

Description

ОБЛАСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Данное изобретение касается лигандов меланокортиновых (МС) рецепторов, которые имеют конформационно ограниченный кольцевой элемент, который обеспечивает повышенную активность. Данные лиганды предпочтительно демонстрируют селективность к рецепторам МС-3 и/или МС-4 относительно других меланокортиновых рецепторов (в частности рецепторов МС-1) и подходят для применения в фармацевтических композициях и способах лечения.
ПРЕДПОСЫЛКИ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Меланокортиновые пептиды (меланокортины) представляют собой природные пептидные гормоны животных и человека, которые связывают и стимулируют МС-рецепторы. Примерами меланокортинов являются α-MSH (гормон, стимулирующий меланоциты), γ-MSH, ACTH (адренокортикотропный гормон) и их пептидные фрагменты. MSH известен, главным образом, по его способности регулировать периферическую пигментацию, тогда как АСТН, как известно, индуцирует стероидонеогенез. Меланокортиновые пептиды также опосредуют ряд других физиологических эффектов. Сообщается, что они воздействуют на мотивацию, обучение, память, поведение, воспаление, температуру тела, восприятие боли, кровяное давление, частоту сердечных сокращений, тонус сосудов, натрийурез, кровоток в головном мозге, рост и восстановление нервов, плацентарное развитие, синтез и высвобождение альдостерона, высвобождение тироксина, сперматогенез, вес яичников, секрецию пролактина и FSH, маточное кровотечение у женщин, секрецию сальных желез и феромонов, сексуальную активность, эрекцию, уровни глюкозы в крови, внутриматочный рост плода, поведение, вызываемое пищей, а также другие события, относящиеся к родам.
Рецепторы МС-4 и МС-3 локализованы в гипоталамусе, области головного мозга, которая, как считают, включена в модуляцию пищевого поведения. Показано, что соединения, демонстрирующие селективность относительно рецепторов МС-3/МС-4, изменяют потребление пищи после интрацеребровентрикулярной и периферической инъекции у грызунов. Конкретно, показано, что агонисты снижают потребление пищи, тогда как антагонисты увеличивают потребление пищи. Определена роль рецепторов МС-4 и МС-3 в регуляции массы тела у млекопитающих. Полагают, что рецептор МС-3 влияет на эффективность питания и распределение запасов энергии в жир, тогда как рецептор МС-4 регулирует прием пищи и, возможно, расход энергии. Таким образом, данные подтипы рецепторов, по-видимому, снижают массу тела индивидуальными и взаимно дополняющими путями. Следовательно, соединения, которые стимулируют оба рецептора МС-3 и МС-4, могут дать больший эффект потери массы, чем соединения, которые селективны в отношении или рецептора МС-3, или МС-4.
Широко признано, что нарушения массы тела, такие как ожирение, анорексия и кахексия, являются существенными задачами для здравоохранения, и существует потребность в соединениях и фармацевтических композициях, которые могут лечить такие нарушения.
Заявители обнаружили класс соединений, которые неожиданно имеют высокую аффинность в отношении подтипов рецепторов МС-4 и/или MC-3 и которые обычно селективны в отношении таких МС-рецепторов по сравнению с другими подтипами меланокортиновых рецепторов, в частности подтипа МС-1.
КРАТКОЕ СОДЕРЖАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Настоящее изобретение касается класса соединений, которые представляют собой лиганды для рецепторов МС-3 и/или MC-4 и содержат кольцо из 5-8 атомов, которое конформационно ограничивает ориентацию трех боковых фрагментов.
Соединения настоящего изобретения включают все их энантиомерные и диастереомерные формы и фармацевтически приемлемые соли, причем указанные соединения имеют формулу:
Figure 00000015
где А представляет конформационно ограниченную кольцевую систему, выбранную из группы, включающей:
a) неароматические карбоциклические кольца;
b) ароматические карбоциклические кольца;
c) неароматические гетероциклические кольца;
d) ароматические гетероциклические кольца;
где указанные кольца содержат от 5 до 8 атомов;
W представляет боковой фрагмент, имеющий формулу:
Figure 00000016
где R выбран из группы, включающей:
a) неароматические карбоциклические кольца;
b) ароматические карбоциклические кольца;
c) неароматические гетероциклические кольца;
d) ароматические гетероциклические кольца;
указанные кольца содержат от 3 до 12 атомов;
J выбран из группы, включающей:
i) -[C(R")d]k-, где каждый R" независимо представляет водород, С1-С12 линейный или разветвленный алкил, -SUB, два фрагмента R", взятые вместе с атомом кислорода, могут образовывать карбонильный фрагмент, два фрагмента R" от любых фрагментов J или фрагмент R" и фрагмент R' от фрагмента T, взятые вместе, могут образовывать карбоциклическое или гетероциклическое конденсированное кольцо, бициклическое кольцо или спироаннелированное кольцо, включающее от 3 до 7 атомов; индекс d имеет значение 1 или 2; индекс k имеет значение 1 или 2;
ii) -N-;
iii) -NR'-, где R' обозначает водород, С1-С6 линейный или разветвленный алкил или SUB;
iv) -O-;
v) -S-;
vi) -P(O)- или -P(O)2-;
vii) и их смеси;
L представляет подходящий связывающий фрагмент;
В включает фрагмент, выбранный из группы, включающей:
a) водород;
b) замещенные или незамещенные ароматические карбоциклические кольца;
c) замещенные или незамещенные ароматические гетероциклические кольца;
d) их смеси;
Y представляет боковой фрагмент, включающий, по меньшей мере, один гетероатом;
Z представляет боковой фрагмент, включающий ароматическое или неароматическое кольцо.
Настоящее изобретение касается также фармацевтических композиций, содержащих описанные здесь лиганды рецепторов МС-3 и/или МС-4, причем указанные лиганды обладают высокой аффинностью и селективностью в отношении подтипов рецепторов МС-3 и/или МС-4 по сравнению с подтипом рецепторов МС-1.
Данные и другие цели, признаки и преимущества будут ясны специалистам в данной области из следующего подробного описания и приложенной формулы изобретения. Все проценты, соотношения и пропорции являются массовыми, если не указано иное. Все температуры приведены в градусах Цельсия (°С), если не указано иначе. Все документы, на которые имеются ссылки в материалах заявки, являются ее частью и включены посредством ссылок.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Настоящее изобретение касается лигандов рецепторов. Меланокортиновый (МС) класс пептидов опосредует широкий ряд физиологических эффектов. Синтетические пептиды и миметики пептидов, которые модулируют взаимодействие природных МС-лигандов, обладают различными степенями селективности и связывания. Целью настоящего изобретения являются лиганды, которые селективны в отношении рецептора МС-4 или селективны в отношении обоих рецепторов МС-4 и МС-3 при минимальном воздействии на рецепторы МС-1, МС-2 и МС-5.
Неожиданно обнаружено, что конформационное ограничение вращения вокруг ключевой пептидной связи обеспечивает лиганды рецепторов, обладающие повышенной селективностью и связыванием. Ключевым в настоящем изобретении является открытие, что конформационно ограниченная структура в некоторых вариантах может включать структурные изостеры, среди прочего, 5-членные кольца и 6-членные кольца, а также химические связи, которые просто ограничивают вращение нормальной пептидной связи.
Не желая быть связанными теорией, вероятно, подвешенные (присоединенные) фрагменты, получаемые при фиксировании вращения пептида или миметика пептида, начинают отличаться друг от друга по своим физиологическим и биологическим функциям. Подвешенные фрагменты или части центральной кольцевой структуры описаны здесь как "боковые фрагменты W" или "фрагменты", "боковые фрагменты Y" или "фрагменты, имеющие основную часть, часть с четвертичным азотом или их смеси" и "боковые фрагменты Z". Фрагменты обозначены так не только для облегчения дифференциации их предполагаемой функциональности, а также как мнемонический способ, помогающий специалисту в понимании объема изобретения и описанных здесь вариантов. Следовательно, описанные обычным образом фрагменты (боковые фрагменты W) могут играть одну или более ролей в выявлении необходимых физиологических и биологических реакций. Объем настоящего изобретения не ограничивается этой необходимостью дифференциации боковых фрагментов ради ясного определения границ и связей каждой группы, фрагмента или части.
Что касается термина "аминокислота", специалисту в данной области будет понтно, что данный термин обозначает встречающиеся в природе составные элементы пептидов, ферментов и подобного, а также варианты неприродного происхождения. Далее приведен не ограничивающий изобретение перечень обычных аминокислот вместе с их краткими обозначениями и однобуквенными кодами: аланин (Ala, A), аргинин (Arg, R), аспарагин (Asp, N), аспарагиновая кислота (Asp, D), цистеин (Cys, C), глутаминовая кислота (Glu, Q), глутамин (Gln, E), глицин (Gly, G), гистидин (His, H), изолейцин (Ile, I), лейцин (Leu, L), лизин (Lys, K), метионин (Met, M), фенилаланин (Phe, F), пролин (Pro, P), серин (Ser, S), треонин (Thr, T), триптофан (Trp, W), тирозин (Tyr, Y), валин (Val, V). Другие аминокислоты, не встречающиеся в природе, включают: пара-бензоилфенилаланин (Bpa), β-(1-нафтил)аланин (1-Nal), β-(2-нафтил)аланин (2-Nal), β-циклогексилаланин (Cha), 3,4-дихлорфенилаланин (3,4-Dcp), 4-фторфенилаланин (4-Fpa), 4-нитрофенилаланин (4-Npa), 2-тиенилаланин (Tha), 1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-3-карбоновую кислоту (Tic), 3-бензотиенилаланин (3-Bal), 4-цианофенилаланин (4-Ypa), 4-йодфенилаланин (4-Ipa), 4-бромофенилаланин (4-Rpa), 4,4'-бифенилаланин (Bip), орнитин (Orn), саркозин (Sar), пентафторфенилаланин (Pfp) и β,β-дифенилаланин (Dip). Для целей настоящего изобретения аминокислоты находятся в виде L-формы (левовращающей), если не указано иное. Для обычных аминокислот D-форму обозначают маленькой буквой в однобуквенной аббревиатуре, например, D-аланин обозначают "a", D-треонин обозначают "t".
Для целей настоящего изобретения при описании конкретных вариантов или примеров один или более фрагментов могут быть идентифицированы или выделены звездочкой, например, R*, J*. Это служит только для отличия одного фрагмента от другого и подчеркивания, что пример фокусируется на изменениях или повторениях в конкретном фрагменте. Например, каждый фрагмент J, будь то J или J*, может включать одинаковые элементы, но для конкретного примера интерес сосредоточен на значении фрагментов J.
Замещенные фрагменты, -SUB
SUB-фрагменты представляют собой фрагменты, способные заменять атомы водорода. Термин "замещенный" используют по всему описанию, и для целей настоящего изобретения термин "замещенный" определяют как "замену атома водорода, двух атомов водорода или трех атомов водорода у атома углерода с образованием части молекулы или замену атомов водорода у соседних атомов углерода с образованием части молекулы". Например, заместитель, который требует замены одного атома водорода, включает галоген, гидроксил и подобные. Замену двух атомов водорода включает карбонил, оксимино и подобные. Замену трех атомов водорода включает циано и подобные. Термин "замещенный" используют по всему данному описанию для указания того, что часть молекулы, среди прочего, ароматическое кольцо, алкильная цепь, может иметь один или более атомов водорода, замененных на заместитель. Например, 4-гидроксифенил является "замещенным ароматическим карбоциклическим кольцом", а 3-гуанидинопропил является "замещенным С3 алкильным фрагментом". Обозначение "-SUB'" используют, чтобы показать, что заместителем для водорода является фрагмент, который способен образовывать водородные связи, среди прочего, гидроксил, карбонил.
Далее приведены не ограничивающие изобретение примеры частей молекул, которые могут заменять один или более атомов водорода на углероде с образованием SUB-фрагментов:
i) -NHCOR30;
ii) -COR30;
iii) -COOR30;
iv) -COCH=CH2;
v) -C(=NH)NH2;
vi) -NHC(=NH)NH2;
vii) -N(R30)2;
viii) -NHC6H5;
ix) =CHC6H5;
x) -CON(R30)2;
xi) -CONHNH2;
xii) -NHCN;
xiii) -OCN;
xiv) -CN;
xv) F, Cl, Br, I и их смеси;
xvi) =O;
xvii) -OR30;
xviii) -NHCHO;
xix) -OH;
xx) -NHN(R30)2;
xxi) =NR30;
xxii) =NOR30;
xxiii) -NHOR30;
xxiv) -CNO;
xxv) -NCS;
xxvi) =C(R30)2;
xxvii) -SO3M;
xxviii) -OSO3M;
xxix) -SCN;
xxx) -P(O)(OH)R30;
xxxi) -P(O)(R30)R30;
xxxii) -P(O)(OH)2;
xxxiii) -SO2NH2;
xxxiv) -SO2R30;
xxxv) -NO2;
xxxvi) -CF3, -CCl3, -CBr3;
xxxvii) и их смеси;
где R30 обозначает водород, С1-С20 линейный или разветвленный алкил, С6-С20арил, С7-С20алкиленарил и их смеси; М обозначает водород или солеобразующий катион. Подходящие солеобразующие катионы включают натрий, литий, калий, кальций, магний, аммоний и подобные. Не ограничивающие изобретение примеры алкиленарильного фрагмента включают бензил, 2-фенилэтил, 3-фенилпропил и 2-фенилпропил. Как описано ниже, фрагменты, определенные как "замещенные фрагменты, способные образовывать водородную связь", являются -SUB'-фрагментами, примеры которых включают гидроксил и карбонил.
Для иллюстративных целей далее приведены конформационно ограниченные кольца, имеющие присоединенные к ним фрагменты W, Y и Z, а также SUB-замещенные фрагменты. В данном примере -SUB является ацетатом (группой (ii), в которой R30 обозначает метил):
Figure 00000017
Для целей настоящего изобретения замещение атома водорода может происходить по основной углеводородной цепи или по боковой цепи.
Конформационно ограниченные лиганды настоящего изобретения включают все энантиомерные и диастереомерные формы и их фармацевтически приемлемые соли, которые описаны здесь ниже, причем указанные лиганды имеют формулу:
Figure 00000018
где А представляет конформационно ограниченную кольцевую систему, выбранную из группы, включающей:
a) неароматические карбоциклические кольца;
b) ароматические карбоциклические кольца;
c) неароматические гетероциклические кольца;
d) ароматические гетероциклические кольца;
где указанные кольца содержат от 5 до 8 атомов. Специалист может выбрать любую из указанных четырех типов кольцевых систем. Для целей настоящего изобретения термин "карбоциклическое кольцо" определяют как "любое кольцо, которое включает только атомы углерода". Атомы углерода, в свою очередь, могут быть связаны с атомами водорода, например, как в случае циклогексанильных колец, или двумя или более связями могут быть взяты вместе с гетероатомом, например, атомом кислорода, с образованием карбонильной группы. Также два соседних атома водорода могут отсутствовать, образуя тем самым двойную связь между двумя соседними атомами углерода, например, как в циклогексенильном кольце. Кольца могут быть замещены любым количеством других атомов в дополнение к 3 фрагментам W, Y и Z, описанным здесь ниже. Для целей настоящего изобретения термин "гетероциклическое кольцо" определяют как "кольцо, которое включает, по меньшей мере, один атом, отличный от углерода, в частности азот". Не ограничивающие изобретение примеры гетероциклических колец включают пиперидин, кетопиперазин, кетодиазепин, пролин, пиперазин, пирролин и пирролидон.
Не ограничивающие изобретение примеры неароматических карбоциклических и гетероциклических колец включают:
a)
Figure 00000019
;
b)
Figure 00000020
;
c)
Figure 00000021
;
d)
Figure 00000022
;
e)
Figure 00000023
;
f)
Figure 00000024
;
g)
Figure 00000025
;
h)
Figure 00000026
;
i)
Figure 00000027
;
j)
Figure 00000028
;
k)
Figure 00000029
;
где фрагменты W, Y и Z описаны ниже.
Т выбран из группы, включающей:
i) -C(R')d-, где каждый R' независимо представляет водород, С1-С6 линейный или разветвленный алкил, -SUB или их смесь, d представляет индекс, имеющий значение 1 или 2;
ii) -N-;
iii) -NR'-, где R' представляет водород, С1-С6 линейный или разветвленный алкил, -SUB или фрагмент W, Y или Z; в некоторых вариантах R' представляет водород, не ограничивающие изобретение примеры которых включают конформационно ограниченные аналоги с кольцами, имеющими формулы:
Figure 00000030
iv) -O-
v) -S-
vi) -P(O)-, например, в сочетании с конформационно ограниченными аналогами, кольца которых имеют формулы:
Figure 00000031
.
J выбран из группы, включающей:
i) -[C(R")d]k-, где каждый R" независимо представляет водород, С1-С12 линейный или разветвленный алкил, -SUB, два фрагмента R", взятые вместе с атомом кислорода, могут образовывать карбонильную группу, два фрагмента R" от любых фрагментов J или фрагмент R" и фрагмент R' от фрагмента T, взятые вместе, могут образовывать карбоциклическое или гетероциклическое конденсированное кольцо, бициклическое кольцо или спироаннелированное кольцо, включающее от 3 до 7 атомов; индекс d имеет значение 1 или 2; индекс k имеет значение 1 или 2; в одном варианте, по меньшей мере, один фрагмент J включает группу -CF2-; в другом варианте J имеет формулу -CH2-, -С(О)- и их смесь; варианты конденсированных колец J включают конформационно ограниченные кольца, имеющие формулу:
Figure 00000032
однако R" может образовывать гетероциклические кольца, например, циклический простой эфир, имеющий формулу:
Figure 00000033
ii) -N-;
iii) -NR'-, где R' обозначает водород, С1-С6 линейный или разветвленный алкил или фрагмент SUB;
iv) -O-;
v) -S-;
vi) -P(O)- или -P(O)2-, например, в сочетании с другими фрагментами J или Т могут образовывать части, имеющие формулу -OP(O)-, -OP(O)R30-, -OP(O)O- или -OP(O)R30O-;
vii) и их смеси.
Боковые фрагменты W
Фрагменты W настоящего изобретения представляют собой первый боковой фрагмент, присоединенный к конформационно ограниченному кольцу. Вообще фрагмент W имеет формулу:
Figure 00000034
где J такой, как определено здесь выше. Фрагменты W настоящего изобретения имеют несколько аспектов, которые, между прочим, касаются выбора фрагмента В, выбора фрагментов, которые включают основную цепь фрагмента W, и выбора фрагмента R.
Фрагменты R
R выбран из группы, включающей:
a) замещенные или незамещенные неароматические карбоциклические кольца;
b) замещенные или незамещенные ароматические карбоциклические кольца;
c) замещенные или незамещенные неароматические гетероциклические кольца;
d) замещенные или незамещенные ароматические гетероциклические кольца;
где указанные кольца содержат от 3 до 12 атомов. Не ограничивающие изобретение примеры ароматических и неароматических карбоциклических колец включают циклопропил, циклобутанил, циклопентанил, циклогексанил, циклогексенил, циклогептанил, бицикло[0.1.1]бутанил, бицикло[0.1.2]пентанил, бицикло[0.1.3]гексанил (туйянил), бицикло[0.2.2]гексанил, бицикло[0.1.4]гептанил (каранил), бицикло[2.2.1]гептанил (норборанил), бицикло[0.2.4]октанил (кариофилленил), спиропентанил, дициклопентанспиранил, декалинил, фенил, бензил, нафтил, инденил, 2Н-инденил, азуленил, фенантренил, антраценил, флуоренил, аценафтиленил, 1,2,3,4-тетрагидронафталенил и подобные. Не ограничивающие изобретение примеры ароматических и неароматических гетероциклических колец включают: пирролил, 2Н-пирролил, 3Н-пирролил, пиразолил, 2Н-имидазолил, 1,2,3-триазолил, 1,2,4-триазолил, изоксазолил, оксазолил, 1,2,4-оксадиазолил, 2Н-пиранил, 4Н-пиранил, 2Н-пиран-2-онил, пиридинил, пиридазинил, пиримидинил, пиразинил, пиперазинил, втор.-триазинил, 4Н-1,2-оксазинил, 2H-1,3-оксазинил, 1,4-оксазинил, морфолинил, азепинил, оксепинил, 4Н-1,2-диазепинил, инденил, 2Н-инденил, бензофуранил, изобензофуранил, индолил, 3Н-индолил, 1Н-индолил, бензоксазолил, 2Н-1-бензопиранил, хинолинил, изохинолинил, хиназолинил, 2Н-1,4-бензоксазинил, пирролидинил, пирролинил, хиноксалинил, пирролил, фуранил, тиофенил, бензимидазолил и подобные. Каждое из таких колец может быть замещено подходящим образом одним или более фрагментами -SUB.
В одном варианте настоящего изобретения фрагменты R представляют фенил и замещенный фенил, среди прочего, 3-фторфенил, 4-фторфенил, 3,5-дифторфенил, 4-хлорфенил и 4-гидроксифенил.
В другом варианте настоящего изобретения фрагменты R включают кольца, которые выбраны из группы, включающей замещенный и незамещенный фенил, α-нафтил, β-нафтил, 1-хинолинил, 2-хинолинил, 3-хинолинил, 4-хинолинил, 5-хинолинил, 6-хинолинил, 7-хинолинил, 8-хинолинил, 1-имидазолил, 2-имидазолил, 4-имидазолил, 1-пиридинил, 2-пиридинил, 3-пиридинил или 4-пиридинил.
Другой вариант включает фрагменты R, которые представляют фенил, α-нафтил или β-нафтил.
Фрагменты L
L представляет связывающую группу, которая служит для соединения двух или более фрагментов конформационно ограниченных лигандов рецепторов. Следующее описание фрагментов L применимо к связывающим группам настоящего изобретения. Связывающие группы настоящего изобретения могут включать любые атомы или группы атомов, которые подходящим образом связывают два или более фрагментов. Один пример подходящего класса фрагментов L относится к классу связывающих фрагментов с "пептидной связью, карбонилом и модифицированным карбонильным фрагментом". В одном или более вариантах настоящего изобретения фрагменты L могут отсутствовать.
Не ограничивающие изобретение примеры фрагментов L из данного класса пептидных связей, карбонильных и модифицированных карбонильных фрагментов выбраны из группы, включающей:
i) -[C(R11)2]p-, где р равно от 0 до 12;
ii) -[C(R11)2]p(СН=СН)q-, где р равно от 0 до 12; q равно от 1 до 6;
iii) -(R12)tC(X)(R12)t-;
iv) -C(X)NR11-;
v) -C(X)R12C(X)-;
vi) -C(X)NR11C(X)-;
vii) -C(X)NR11R12NR11C(X)-;
viii) -NR11C(X)-;
ix) -NR11C(X)NR11-;
x) -NR11C(X)R12NR11-;
xi) -NR11R12C(X)NR11-;
xii) -NR11C(X)R12C(X)O-;
xiii) -OC(X)R12C(X)NR11-;
xiv) -NR11C(X)NR11R12-;
xv) -R12NR11C(X)NR11-;
xvi) -R12NR11C(X)NR11R12-;
xvii) -NR11-;
xviii) -R12NR11-;
xix) -NR11R12-;
xx) -NR11N=N-;
xxi) -NR11NR11-;
xxii) -OR12-;
xxiii) -R12O-;
xxiv) -(R12)tOC(O)(R12)t-;
xxv) -(R12)tC(O)O(R12)t-;
xxvi) -(R12)tOC(O)O(R12)t-;
xxvii) -S-;
xxviii) -(R12)tS(R12)t-;
xxix) -(R12)tS(X)(R12)t-;
xxx) -(R12)tS(X)2(R12)t-;
xxxi) -(R12)tNR11S(X)(R12)t-;
xxxii) -(R12)tS(X)NR11(R12)t-;
xxxiii) -(R12)tNR11S(X)2(R12)t-;
xxxiv) -(R12)tS(X)2NR11(R12)t-;
где R11 представляет водород, линейный или разветвленный С1-С10алкил, гидроксил, -SUB или их смеси; R12 представляет С1-С16 линейный или разветвленный, замещенный или незамещенный алкилен, замещенный или незамещенный фенилен или их смеси; или R11 и R12, взятые вместе, могут образовывать кольцо; Х представляет кислород, серу, =NR11 и их смеси; t равно 0 или 1.
Следующий список относится к одному из вариантов фрагментов L:
i) -C(O)NH-;
ii) -C(O)NHC(O)-;
iii) -NHC(O)-;
iv) -NH-;
v) -(CH2)bNH-, где b равно от 1 до 3;
vi) -NH(CH2)b-, где b равно от 1 до 3.
Следующий список относится к другому варианту фрагментов L:
i) -(CH2)p-, где p равно от 0 до 12;
ii) -C(O)-;
iii) -(CH2)bNH-, где b равно от 1 до 3.
Другие варианты настоящего изобретения могут использовать только -NH- группу в качестве связывающего фрагмента, тогда как некоторые варианты используют оба фрагмента -С(О)NH- и -NHC(О)-. Еще другие варианты выбирают в равной степени из следующих фрагментов L:
i) -C(O)NH)-;
ii) -NHC(O);
iii) -NH-.
Другие варианты могут включать комбинации карбонильных и модифицированных карбонильных фрагментов L, например имеющих следующие формулы:
i) -C(O)-;
ii) -C(=NH)-;
iii) -C(O)NH-;
iv) -C(=NH)NH-;
v) -NHC(O)-;
vi) -NHC(=NH)-;
vii) -NHC(=NH)NH-;
или только модифицированные карбонильные фрагменты, имеющие следующие формулы:
i) -C(=NH)-;
ii) -C(=NH)NH-;
iii) -NHC(=NH)-;
iv) -NHC(=NH)NH-.
Примеры фрагментов L, где R11 и R12, два фрагмента R11 или два фрагмента R12, взятые вместе, образуют кольцо, включают конформационно ограниченные фрагменты L:
Figure 00000035
однако кольца, образованные R11 и R12, могут также включать один или более гетероатомов, например, в связывающих фрагментах формулы:
Figure 00000036
Фрагменты В
Фрагменты В настоящего изобретения включают несколько определенных аспектов, причем каждый аспект имеет много вариантов в зависимости от требований, которые специалист устанавливает для лигандов рецептора.
Фрагменты В не требуют наличия хирального центра, но многие варианты В, описанные здесь, включают хиральный центр. Некоторые не ограничивающие изобретение примеры В, имеющие и не имеющие хирального центра, перечислены ниже.
Специалист в области лигандов рецепторов МС-4, МС-3 и МС-4 и МС-3 будет понятно, что когда любые два из R2, R3 и R4 являются одинаковыми, то В не содержит хирального центра, пока ни один из R2, R3 и R4 не содержит хирального центра, или два из R2, R3 и R4, взятые вместе, не образуют кольцо с хиральным центром. Фрагменты В представлены следующей формулой:
Figure 00000037
где R2, R3 и R4 описаны ниже.
Первый аспект В относится к фрагментам, где R2, R3 и R4 независимо выбраны из группы:
А) колец, включающих
a) замещенные или незамещенные ароматические карбоциклические кольца;
b) замещенные или незамещенные ароматические гетероциклические кольца; и
c) их смеси;
B) водорода;
С) SUB-фрагментов и
D) их смесей.
Не ограничивающие изобретение примеры замещенных или незамещенных колец, соответствующих (А), приведенных выше, включают: бензил, 4-гидроксибензил, 3-хлорбензил, 4-хлорбензил, 3,5-дихлорбензил, 4-фторбензил, (имидазол-2-ил)метил, (имидазол-4-ил)метил, 2-фенилэтил, 2-(4-гидроксифенил)этил, 3-(4-гидроксифенил)пропил и подобные.
В одном конкретном варианте данного первого аспекта фрагментов В, указанные фрагменты В включают хиральный фрагмент, имеющий формулу:
Figure 00000038
где R2 и R3 каждый независимо представляет водород, -С(X)N(R13)2, -N(R13)2, -N+(R13)3D-, -С(X)N+(R13)3D-, -N(R13)С(X)R14 и их смеси, при условии, что R2 и R3 не являются одинаковыми; R13 представляет водород, С1-С10алкил или их смеси; R14 представляет С1-С16 линейный или разветвленный, замещенный или незамещенный алкил, С7-С16 линейный или разветвленный, замещенный или незамещенный алкиленарил; Х представляет кислород, серу, =NR13 и их смеси; D представляет солеобразующий анион; R4 представляет С7-С16 замещенный или незамещенный алкиларилен, среди прочих, бензил и замещенный бензил. Конкретные примеры R2 и R3 включают -СН2С(О)СН3, -NHC(О)СН3, -NHC(О)СН2СН3 и -NHC(О)СН2СН2СН3.
Один аспект W включает фрагменты, имеющие формулу:
Figure 00000039
где J имеет формулу -СН2-, -С(О)-, и их смеси;
фрагменты L выбраны из группы, включающей
i) -C(O)NH-;
ii) -C(O)NHC(O)-;
iii) -NHC(O)-;
iv) -NH-;
v) -(CH2)bNH-, где b равно от 1 до 3; и
vi) -NH(CH2)b-, где b равно от 1 до 3;
R представляет замещенный или незамещенный арил;
В представляет водород или фрагмент формулы:
Figure 00000040
где R2, R3 или R4 независимо выбраны из группы:
a) колец, включающих
i) замещенные или незамещенные ароматические карбоциклические кольца;
ii) замещенные или незамещенные ароматические гетероциклические кольца; и
iii) их смеси
b) водорода;
c) фрагмента, выбранного из группы, включающей -СН2С(О)СН3, -NHC(О)СН3, -NHC(О)СН2СН3 и -NHC(О)СН2СН2СН3;
d) по меньшей мере, двух из R2, R3 или R4, взятых вместе, образующих кольцо; и
e) их смесей.
Один особо предпочтительный вариант данного аспекта В включает фрагменты R3, которые представляют водород, и фрагменты R2, которые имеют формулу -NR13C(X)R14, где R14 представляет С1-С4 линейный алкил. В одной конкретной серии вариантов R2 представляет -NHC(О)СН3 и R3 представляет водород, тогда как R4 представляет один или более фрагментов, выбранных из группы, включающей бензил, 4-гидроксибензил, 4-хлорбензил, 4-метоксибензил, 3-нитробензил и их смеси, при том что другой вариант объединяет эти два фрагмента с фрагментами R4, выбранными из группы, включающей бензил, 2-имидазолилметил, 4-имидазолилметил, 4-фторбензил, 4-гидроксибензил и 4-ацетоксибензил. Эти варианты данного аспекта представлены также здесь ниже в таблице аналогов.
Варианты данного аспекта могут легко применять L-аминокислоты и их производные в качестве источника фрагментов В.
Один вариант данного аспекта фрагментов W относится к сочетанию фрагмента В, производного L-аминокислоты, с фрагментом R, производным D-аминокислоты. Например, фрагмент W, содержащий диаминокислотный остаток N-ацетилтирозинил-D-фенилаланин (N-ацетил-Yf), имеет формулу:
Figure 00000041
где J представляет -С(О)-, J* представляет -СН2-, R представляет фенил, L представляет -NHC(О)-.
Другой вариант данного аспекта настоящего изобретения касается фрагментов В, которые можно получить обычным образом из D-аминокислот как источника хирального атома углерода, например, фрагмент В, имеющий формулу:
Figure 00000042
где R3 представляет водород, R2 представляет один или более фрагментов, выбранных из группы, включающей бензил, 4-гидроксибензил, 4-хлорбензил, 4-метоксибензил, 3-нитробензил и их смеси; R4 представляет фрагменты, выбранные из -С(О)N(Н)2, -N(Н)2, -N+(Н)3D-, -С(О)N+(R14)3D-, -N(Н)С(О)R14 и их смесей; R14 представляет С7-С16 замещенный или незамещенный алкиларилен, не ограничивающими изобретение, примерами которого являются бензил, 4-гидроксибензил, 2-фенилэтил, 3-фенилэтил, 2-(4-гидроксифенил)этил и подобные; D представляет солеобразующий анион.
Один вариант фрагментов W относится к соединениям, включающим первичный амин, например, фрагмент W формулы:
Figure 00000043
где SUB-фрагмент представляет одну или более замен атомов водорода, как определено выше. Другие неограничивающие примеры данного варианта включают:
Figure 00000044
Еще один аспект настоящего изобретения касается фрагментов В, взятых вместе с сульфонамидным связывающим фрагментом, обеспечивая лиганды рецепторов, имеющие фрагмент W формулы:
Figure 00000045
где R2, R3 и R4 определены выше. Один вариант данного аспекта касается лигандов рецепторов, в которых, по меньшей мере, два из R2, R3 или R4, взятые вместе, образуют кольцо, или R4 включает арильную или гетероарильную группу, причем указанные фрагменты выбраны из группы, включающей фенил, бензил, 2-фенетил, нафтил, нафталин-2-илметил, нафталин-2-илэтил и 6-гидроксинафталин-2-илметил; не ограничивающий изобретение пример включает скелет, имеющий формулу:
Figure 00000046
где R, R9 и R15 представляют любые описанные группы.
Другой аспект настоящего изобретения касается фрагментов В, где, по меньшей мере, один, предпочтительно два из R2, R3 и R4 включают фрагмент, образующий водородную связь, выбранный из группы:
A) С1-С12 линейных или разветвленных алкильных фрагментов, замещенных одним или более SUB'-фрагментами, образующими водородные связи;
B) С2-С12 линейных или разветвленных алкенильных фрагментов, замещенных одним или более SUB'-фрагментами, образующими водородные связи;
C) водорода;
D) SUB'-фрагментов и
E) их смесей,
где SUB'-фрагменты представляют "замещения атома водорода, которые включают фрагменты, образующие водородные связи".
Не ограничивающие изобретение примеры SUB'-фрагментов выбраны из группы, включающей:
i) -NHCOR30;
ii) -OH;
iii) -COOH;
iv) -C(=NH)NH2;
v) -NH2;
vi) -NHC6H5;
vii) -CONH2;
viii) -CONHNH2;
ix) -NHCN;
x) =O;
xi) -NHCHO;
xii) -NHNH2;
xiii) =NH;
xiv) =NOH;
xv) -NHOH;
xvi) -CNO;
xvii) -SO3M;
xviii) -OSO3M;
xix) -P(O)(OH)R30;
xx) -P(O)(R30)R30;
xxi) -P(O)(OH)2;
xxii) -SO2NH2;
xxiii) -NO2;
xxiv) и их смеси.
Не ограничивающие изобретение примеры фрагментов W, которые включают фрагмент В, имеющий, по меньшей мере, два фрагмента, образующих водородные связи, имеют формулу:
Figure 00000047
Figure 00000048
Figure 00000049
Другой аспект фрагментов В касается R2, R3 и R4, один из которых содержит фрагмент, образующий водородную связь, присоединенный к кольцу, или два или три из R2, R3 и R4, взятые вместе, образуют кольцо, пример которого имеет формулу:
Figure 00000050
Другие примеры данного аспекта фрагментов W имеют формулы:
Figure 00000051
Figure 00000052
Figure 00000053
Figure 00000054
Figure 00000055
Figure 00000056
Фрагменты Y имеют формулу:
-L-R 15
где R15 представляет группу, содержащую гетероатом.
Первый аспект фрагментов Y касается сложных эфиров алкилов или алкенилов с короткой цепью (низших углеводородных радикалов), имеющих формулу:
-(СН 2 ) b -R 15
где индекс b равен от 1 до 4; R15 представляет линейный сложный эфир или амид, неограничивающие примеры которых включают: -C(O)OCH3; -C(O)OCH2CH3; -C(O)OCH2CH2CH3; -C(O)OCH2CH2CH2CH3; -C(O)OCH(CH3)2; -C(O)OCH2CH(CH3)2; -C(O)OCH2CH=CHCH3; -C(O)OCH2CH2CH(CH3)2; -C(O)OCH2C(CH3)3; -OC(O)CH3; -OC(O)CH2CH3; -OC(O)CH2CH2CH3; -OC(O)CH(CH3)2; -OC(O)CH2CH2CH2CH3; -OC(O)CH2CH(CH3)2; -OC(O)CH2CH=CHCH3; -OC(O)CH2C(CH3)3; -OC(O)CH2CH2CH(CH3)2; и подобные; и замещенные или незамещенные амиды с короткой цепью, не ограничивающие примеры которых включают -C(O)NHCH3; -C(O)NHCH2CH3; -C(O)NHCH(CH3)2; -C(O)NHCH2CH2CH3; -C(O)NHCH2CH2CH2CH3; -C(O)NHCH2CH(CH3)2; -C(O)NH2; -C(O)NHCH2CH=CHCH3; -C(O)NHCH2CH2CH(CH3)2; -C(O)NHCH2C(CH3)3; -C(O)NHCH2CH2SCH3; -C(O)NHCH2CH2OH; -NHC(O)CH3; -NHC(O)CH2CH3; -NHC(O)CH2CH2CH3; -NHC(O)CH3; -NHC(O)CH2CH3; -NHC(O)CH(CH3)2; -NHC(O)CH2CH2CH3; -NHC(O)CH2CH2CH2CH3; -NHC(O)CH2CH(CH3)2; -NHC(O)2; -NHC(O)CH2CH=CHCH3; -NHC(O)CH2CH2CH(CH3)2; -NHC(O)CH2C(CH3)3; -NHC(O)CH2CH2SCH3; -NHC(O)CH2CH2OH; -NHC(O)CH3; -NHC(O)CH2CH3; -NHC(O)CH2CH2CH3; и подобные.
Второй аспект фрагментов Y касается частей молекул, которые включают гуанидин и миметики гуанидина, имеющие формулу:
-(СН 2 ) z -R 15
где R15 представляет фрагмент, выбранный из группы, включающей:
a) -С(X)N(R16)2,
b) -C(X)NR16N(R16)2,
c) -NR16С(X)N(R16)2 и
d) -NHN(R16)2,
где Х представляет =О, =S, NR16 и их смеси, R16 представляет водород, метил, циано, гидрокси, нитро и их смеси; индекс z равен от 0 до 5.
Не ограничивающие изобретение примеры фрагментов R15, которые составляют второй аспект фрагментов Y, включают:
Figure 00000057
Figure 00000058
Figure 00000059
Третий аспект настоящего изобретения в отношении фрагментов Y включает 5-членные гетероциклические кольца, где R5 выбран из группы, включающей:
i) триазолил, имеющий формулу:
Figure 00000060
;
ii) тетразолил, имеющий формулу:
Figure 00000061
;
iii) тиазолил, 2-метилтиазолил, 4-метилтиазолил, 5-метилтиазолил, имеющие формулы:
Figure 00000062
iv) 1,3,4-тиадиазолил, 2-метил-1,3,4-тиадиазолил, имеющие формулы:
Figure 00000063
v) 1,2,5-тиадиазолил, 3-метил-1,2,5-тиадиазолил, имеющие формулы:
Figure 00000064
vi) оксазолил, 2-метилоксазолил, 4-метилоксазолил, 5-метилоксазолил, имеющие формулы:
Figure 00000065
vii) имидазолил, 2-метилимидазолил, 5-метилимидазолил, имеющие формулы:
Figure 00000066
viii) 5-метил-1,2,4-оксадиазолил, 2-метил-1,3,4-оксадиазолил, 5-амино-1,2,4-оксадиазолил, имеющие формулы:
Figure 00000067
ix) 1,2-дигидро[1,2,4]триазол-3-он-1-ил, 2-метил-1,2-дигидро[1,2,4]триазол-3-он-5-ил, имеющие формулы:
Figure 00000068
x) оксазолидин-2-он-3-ил, 4,4-диметилоксазолидин-2-он-3-ил, имидазолидин-2-он-1-ил, 1-метилимидазолидин-2-он-1-ил, имеющие формулы:
Figure 00000069
xi) 2-метил-1,3,4-оксадиазолил, 2-амино-1,3,4-оксадиазолил, 2-(N,N-диметиламино)-1,3,4-оксадиазолил, имеющие формулы:
Figure 00000070
Эти фрагменты R15, взятые вместе с фрагментами L, выбранными из группы, включающей:
i) -[CR11)2]p-, где р равно от 0 до 12, и
ii) -R12NR11-;
дают гетероциклические фрагменты Y, неограничивающие примеры которых включают фрагменты, имеющие формулы:
Figure 00000071
.
Четвертый аспект фрагментов Y касается частей, где R15 включает шестичленное гетероциклическое кольцо, неограничивающие примеры которого включают:
i) пиридинильные фрагменты, имеющие формулы:
Figure 00000072
;
ii) пиримидинильные фрагменты, имеющие формулы:
Figure 00000073
;
iii) пиперидинильные фрагменты, имеющие формулы:
Figure 00000074
.
Другой аспект настоящего изобретения касается фрагментов R15, которые представляют -NH2 и ОН.
Однако в наиболее широком смысле R15, взятый вместе со связывающей группой, имеющей -(CH2)р-, где р равно от 0 до 12, может быть любым фрагментом, выбранным из группы, включающей амино, гуанидино, гуанил, амидино, пирролил, 2Н-пирролил, 3Н-пирролил, пиразолил, 2Н-имидазолил, 1,2,3-триазолил, 1,2,4-триазолил, изоксазолил, оксазолил, 1,2,3-изоксазолил, 1,2,4-оксадиазолил, 2Н-пиранил, 4Н-пиранил, 2Н-пиран-2-онил, пиридинил, пиридазинил, пиримидинил, пиразинил, пиперазинил, втор.-триазинил, 4Н-1,2-оксазинил, 2Н-1,3-оксазинил, 1,4-оксазинил, морфолинил, азепинил, оксепинил, 4Н-1,2-диазепинил, инденил, 2Н-инденил, бензофуранил, изобензофуранил, индолил, 3Н-индолил, 1Н-индолил, бензоксазолил, 2Н-1-бензопиранил, хинолинил, изохинолинил, хиназолинил, 2Н-1,4-бензоксазинил, пирролидинил, пирролидонил, пирролинил, хиноксалинил, пирролил, бензимидазолил и их смеси.
Фрагменты Z
Фрагменты Z имеют формулу:
Figure 00000075
где R8 и R9 каждый независимо представляет
i) водород;
ii) замещенный или незамещенный фенил;
iii) С7-С16 замещенный или незамещенный алкиларилен;
iv) нафтил;
v) хинолинил;
vi) имидазолил;
vii) индолил;
viii) пиридинил;
ix) С3-С10 замещенное или незамещенное неароматическое карбоциклическое кольцо;
x) С2-С10 замещенное или незамещенное неароматическое гетероциклическое кольцо;
xi) и их смеси;
R10 представляет водород, -С(X)N(R16)2, -N(R16)2, -N+(R16)3D-, -C(X)N+(R16)3D-, -NR16С(X)R17 и их смеси; R16 представляет водород, С1-С10алкил или их смеси; R17 представляет С1-С10 линейный или разветвленный, замещенный или незамещенный алкил, С7-С16 линейный или разветвленный, замещенный или незамещенный алкиленарил; Х обозначает кислород, серу, =NR16 и их смеси; D представляет солеобразующий анион.
В одном варианте настоящего изобретения R8 представляет водород, R9 представляет индолил или нафтил, и R10 представляет -NHC(O)CH3.
Однако фрагменты Z могут включать хиральный центр, представленный формулой:
Figure 00000076
где R8, R9 и R10 имеют значения, указанные выше.
Другой вариант настоящего изобретения включает фрагменты Z, которые присоединены к конформационно ограниченному кольцевому компоненту посредством фрагмента Т, содержащего -О-, -NH-, -S- и подобное, и имеют формулу:
Figure 00000077
где R8, R9 и R10 каждый независимо представляет
i) водород;
ii) замещенный или незамещенный фенил;
iii) С7-С16 замещенный или незамещенный алкиларилен;
iv) нафтил;
v) хинолинил;
vi) имидазолил;
vii) индолил;
viii) пиридинил;
ix) и их смеси.
В одном варианте данного присоединения, содержащего фрагмент Т, R8 и R9 каждый представляет водород, и R10 выбран из:
i) замещенного или незамещенного фенила;
ii) С7-С16 замещенного или незамещенного алкиларилена;
iii) нафтила, или α-, или β-связанного;
iv) хинолинила;
v) имидазолила;
vi) индолила;
vii) пиридинила;
viii) и их смесей.
Лиганды рецепторов и варианты
Один аспект настоящего изобретения касается комбинации различных аспектов боковых фрагментов W с разнообразными конформационно ограниченными кольцами А и различными боковыми фрагментами Y и Z. Некоторые аспекты фрагментов W включают дипептидную основную цепь, дипептиды или миметики дипептидов. Данные вариации W могут быть комбинированы с конформационно ограниченным кольцом любого размера, например 5-, 6- и 7-атомными кольцами, что обеспечивает скелеты для лигандов рецепторов формулы:
Figure 00000078
где R представляет фрагмент, включающий, по меньшей мере, одно ароматическое кольцо. Данный вариант настоящего изобретения иллюстрирует широкий диапазон независимых замещений, которые может производить специалист по положениям F и G относительно размера кольца А и боковых фрагментов Y и Z. В приведенных выше примерах фрагменты G могут представлять боковую цепь аминокислоты, тогда как фрагменты F могут представлять водород подходящей блокирующей группы.
В первом варианте данного аспекта R представляет арил, W представляет дипептидный миметик, содержащий фрагменты G и F, которые определены ниже.
Фрагменты F включают:
a) водород;
b) фрагменты SUB, неограничивающие примеры которых включают:
i) -NXC(X)R30,
ii) -С(X)R30,
iii) -C(X)N(R30)2,
iv) -R30,
где R30 представляет С1-С22 линейный или разветвленный, замещенный или незамещенный алкил; С3-С22 линейный или разветвленный, замещенный или незамещенный циклоалкил; С2-С22 линейный или разветвленный, замещенный или незамещенный алкенил; С3-С22 линейный или разветвленный, замещенный или незамещенный циклоалкенил; С1-С22 линейный или разветвленный, замещенный или незамещенный гетероалкил; С1-С22 линейный или разветвленный, замещенный или незамещенный циклогетероалкил; С2-С22 линейный или разветвленный, замещенный или незамещенный гетероалкенил; С2-С22 линейный или разветвленный, замещенный или незамещенный циклогетероалкенил и их смеси.
Фрагменты G включают:
a) С6-С12 замещенный или незамещенный арил, например фенил, 4-гидроксифенил, 4-метилфенил, нафтил;
b) С6-С12 замещенный или незамещенный гетероарил, например индолил;
c) С7-С17 замещенный или незамещенный алкиленарил, например бензил, 4-гидроксибензил;
d) С3-С17 замещенный или незамещенный алкиленгетероарил, и
e) их смеси.
Однако один аспект варианта с дипептидным миметиком касается непептидных основных цепей, например, скелетов для лигандов рецепторов, имеющих формулу:
Figure 00000079
Figure 00000080
Figure 00000081
Figure 00000082
Настоящее изобретение включает также некоторые аспекты, которые касаются присутствия 4-углеродного конформационно ограниченного сегмента, связывающего дипептидный фрагмент W или дипептидный миметик W и фрагмент Z.
Один вариант настоящего изобретения, касающийся аналогов, имеющих четырехатомный сегмент, соединяющий фрагменты W и Z, имеет формулу:
Figure 00000083
где Т представляет -СН-, -N- и их смеси; R, J, L, Y, B и Z такие, как определено выше, индекс n равен от 1 до 4.
Для данного варианта 4-атомного углеродного сегмента фрагменты -J*R, взятые вместе, образуют фрагменты, выбранные из группы, включающей С1-С12 линейный или разветвленный алкил, С6-С12 замещенный или незамещенный арил, С6-С12 замещенный или незамещенный гетероарил, С7-С17 замещенный или незамещенный алкиленарил, С3-С17 замещенный или незамещенный алкиленгетероарил и их смеси.
Другой пример данного аспекта имеет формулу:
Figure 00000084
где R, J, L, J*, T, Y, B и Z такие, как определено выше, индекс n равен от 1 до 4.
Один аспект лигандов рецепторов настоящего изобретения касается конформационно ограниченных пептидов, содержащих 4 аминокислоты, или миметиков пептидов, имеющих Y-f-R-W в качестве центральных аминокислотных элементов [тирозинил-D-фенилаланиларгининилтриптофанамид (Tyr-D-Phe-Arg-Trp-NH2)], с основной структурой общей формулы:
Figure 00000085
где фрагмент Т в положении 4 представляет -NH; фрагмент J в положениях 3 и 6 каждый представляет -С(О)-, при условии, что конформационно ограниченное кольцо имеет формулу:
Figure 00000086
Другой вариант тирозинил-D-фенилаланильного остатка, содержащего фрагмент W, касается соединений, примером которых является лиганд рецептора, имеющий формулу:
Figure 00000087
Другой вариант конформационного ограничения тетрапептида касается пептида с 4 остатками, имеющего Н-f-R-W в качестве центральных аминокислотных элементов, гистидинил-D-фенилаланиларгининилтриптофанамид (His-D-Phe-Arg-Trp-NH2), конформационно ограничен и затем необязательно модифицирован с образованием одной или более основных структур общей формулы:
Figure 00000088
где W представляет остаток His-D-Phe. Благодаря наличию аминокислоты гистидина как части фрагмента W данный вариант содержит фрагмент В, имеющий гетероциклический фрагмент R4, который включает аспект фрагментов В, который касается конформационно ограниченных фрагментов В, образующих водородные связи. Вариации данных кольцевых структур, где фрагменты Y и Z модифицированы, так же как и фрагменты J, включают вариант настоящего изобретения, который отражается в перечисленных ниже примерах.
Далее приведены не ограничивающие изобретение примеры вариантов данной конформационно ограниченной структуры:
Figure 00000089
Figure 00000090
Figure 00000091
Другой вариант настоящего изобретения касается 5-членных кольцевых лигандов рецепторов МС-4 и МС-4 и/или МС-3, например, лигандов, имеющих конформационно ограниченную структуру формулы:
Figure 00000092
с их модификациями, которые обеспечивают следующие неограничивающие примеры лигандов рецепторов:
Figure 00000093
Ниже приведено не ограничивающее изобретение описание некоторых вариантов настоящего изобретения. Далее указан код к последующим таблицам конформационно ограниченных лигандов рецепторов МС-4, МС-3 и МС-4 и МС-3.
Следующие формулы представляют неограничивающие примеры конформационно ограниченных колец с указанием положения фрагментов W, Y и Z.
Figure 00000094
Figure 00000095
Figure 00000096
Figure 00000097
Figure 00000098
Figure 00000099
Один вариант настоящего изобретения включает 3-гуанидинопропильный фрагмент Y, присоединенный к кольцам A-W, однако другой аспект настоящего изобретения заменяет 3-гуанидинопропил приведенными ниже фрагментами Y. Y выбраны из группы, состоящей из:
i) -(CH2)3NHC(=NH)NH2;
ii) -(CH2)4NHC(=NH)NH2;
iii) -(CH2)5NHC(=NH)NH2;
iv) -(CH2)3C(=NH)NH2;
v) -(CH2)4C(=NH)NH2;
vi) -(CH2)5C(=NH)NH2;
vii) -(CH2)3NH2;
viii) -(CH2)4NH2;
ix) -(CH2)5NH2;
x) -(CH2)6NH2;
Первая категория аналогов лигандов рецепторов согласно настоящему изобретению относится к конформационно ограниченным кольцам, содержащим пирролидиновый скелет формулы:
Figure 00000100
где каждый углерод, отмеченный звездочкой, может иметь любую конфигурацию. Таблица I содержит не ограничивающие изобретение примеры аналогов, составляющих первый аспект данной категории, причем указанные аналоги имеют формулу:
Figure 00000101
где R, R2, R3, R4 и R9 определены в таблице I, однако 3-аминопропильные промежуточные продукты, которые описаны в примере 1, также являются подходящими аналогами лигандов рецепторов и представляют повторение данного аспекта настоящего изобретения.
ТАБЛИЦА I
№ R R2 R3 R4 R9
1 фенил -NHC(O)CH3 Н бензил фенил
2 бензил -NHC(O)CH3 Н бензил фенил
3 3-фторфенил -NHC(O)CH3 Н бензил фенил
4 4-фторфенил -NHC(O)CH3 Н бензил фенил
5 3,5-дифторфенил -NHC(O)CH3 Н бензил фенил
6 4-хлорфенил -NHC(O)CH3 Н бензил фенил
7 4-гидроксифенил -NHC(O)CH3 Н бензил фенил
8 фенил -NHC(O)CH3 Н 4-имидазолилметил фенил
9 бензил -NHC(O)CH3 Н 4-имидазолилметил фенил
10 3-фторфенил -NHC(O)CH3 Н 4-имидазолилметил фенил
11 4-фторфенил -NHC(O)CH3 Н 4-имидазолилметил фенил
12 3,5-дифторфенил -NHC(O)CH3 Н 4-имидазолилметил фенил
13 4-хлорфенил -NHC(O)CH3 Н 4-имидазолилметил фенил
14 4-гидроксифенил -NHC(O)CH3 Н 4-имидазолилметил фенил
15 фенил -NHC(O)CH3 Н 4-хлорбензил фенил
16 бензил -NHC(O)CH3 Н 4-хлорбензил фенил
17 3-фторфенил -NHC(O)CH3 Н 4-хлорбензил фенил
18 4-фторфенил -NHC(O)CH3 Н 4-хлорбензил фенил
19 3,5-дифторфенил -NHC(O)CH3 Н 4-хлорбензил фенил
20 4-хлорфенил -NHC(O)CH3 Н 4-хлорбензил фенил
21 4-гидроксифенил -NHC(O)CH3 Н 4-хлорбензил фенил
22 фенил -NHC(O)CH3 Н 4-гидроксибензил фенил
23 бензил -NHC(O)CH3 Н 4-гидроксибензил фенил
24 3-фторфенил -NHC(O)CH3 Н 4-гидроксибензил фенил
25 4-фторфенил -NHC(O)CH3 Н 4-гидроксибензил фенил
26 3,5-дифторфенил -NHC(O)CH3 Н 4-гидроксибензил фенил
27 4-хлорфенил -NHC(O)CH3 Н 4-гидроксибензил фенил
28 4-гидроксифенил -NHC(O)CH3 Н 4-гидроксибензил фенил
29 фенил -NHC(O)CH3 Н бензил 2-нафтил
30 бензил -NHC(O)CH3 Н бензил 2-нафтил
31 3-фторфенил -NHC(O)CH3 Н бензил 2-нафтил
32 4-фторфенил -NHC(O)CH3 Н бензил 2-нафтил
33 3,5-дифторфенил -NHC(O)CH3 Н бензил 2-нафтил
34 4-хлорфенил -NHC(O)CH3 Н бензил 2-нафтил
35 4-гидроксифенил -NHC(O)CH3 Н бензил 2-нафтил
36 фенил -NHC(O)CH3 Н 4-имидазолилметил 2-нафтил
37 бензил -NHC(O)CH3 Н 4-имидазолилметил 2-нафтил
38 3-фторфенил -NHC(O)CH3 Н 4-имидазолилметил 2-нафтил
39 4-фторфенил -NHC(O)CH3 Н 4-имидазолилметил 2-нафтил
40 3,5-дифторфенил -NHC(O)CH3 Н 4-имидазолилметил 2-нафтил
41 4-хлорфенил -NHC(O)CH3 Н 4-имидазолилметил 2-нафтил
42 4-гидроксифенил -NHC(O)CH3 Н 4-имидазолилметил 2-нафтил
43 фенил -NHC(O)CH3 Н 4-хлорбензил 2-нафтил
44 бензил -NHC(O)CH3 Н 4-хлорбензил 2-нафтил
45 3-фторфенил -NHC(O)CH3 Н 4-хлорбензил 2-нафтил
46 4-фторфенил -NHC(O)CH3 Н 4-хлорбензил 2-нафтил
47 3,5-дифторфенил -NHC(O)CH3 Н 4-хлорбензил 2-нафтил
48 4-хлорфенил -NHC(O)CH3 Н 4-хлорбензил 2-нафтил
49 4-гидроксифенил -NHC(O)CH3 Н 4-хлорбензил 2-нафтил
50 фенил -NHC(O)CH3 Н 4-гидроксибензил 2-нафтил
51 бензил -NHC(O)CH3 Н 4-гидроксибензил 2-нафтил
52 3-фторфенил -NHC(O)CH3 Н 4-гидроксибензил 2-нафтил
53 4-фторфенил -NHC(O)CH3 Н 4-гидроксибензил 2-нафтил
54 3,5-дифторфенил -NHC(O)CH3 Н 4-гидроксибензил 2-нафтил
55 4-хлорфенил -NHC(O)CH3 Н 4-гидроксибензил 2-нафтил
56 4-гидроксифенил -NHC(O)CH3 Н 4-гидроксибензил 2-нафтил
57 4-фторфенил Н Н бензил 2-нафтил
58 фенил H Н бензил 2-нафтил
59 4-фторфенил H Н 4-гидроксибензил 2-нафтил
60 фенил -NHC(O)CH3 Н 2-нафтилметил 2-нафтил
Далее приведена схема синтетического пути получения аналогов 1-60, однако можно получить другие варианты пирролидонового скелета, применяя модификации данной общей схемы.
Figure 00000102
Реагенты и условия: (а) (Вос)2О, ТЭА, от 0°С до комн.т.; (b) TMEDA, втор-BuLi, от -78°С до -40°С; СН2=CHCH2Br от -78°С до комн.т.
Figure 00000103
Для соединений 60-88 R9 = фенил; для соединений 89-120 R9 = 2-нафтил.
Реагенты и условия: (с) NaH, PhCH2Br (аналоги 60-88), NaphCH2Br (аналоги 61-120), от 0°С до комн.т.
Figure 00000104
Реагенты и условия: (d) BH3-ТГФ, Н2О2/NaOH, комн.т.; (e) CH3SO2Cl, ТЭА, от 0°С до комн.т.
Figure 00000105
Реагенты и условия: (f) NaN3, 70°С; (g) TFA-H2O-CH2Cl2, комн.т.;
Figure 00000106
Реагенты и условия: (h) Boc-D-Phe (аналоги 1, 8, 15, 22, 29, 36, 43, 50, 58 и 60); Boc-homo-D-Phe (аналоги 2, 9, 16, 23, 30, 37, 44 и 51); Boc-D-Phe(3-F) (аналоги 3, 10, 17, 24, 31, 38, 45 и 52); Boc-D-Phe(4-F) (аналоги 4, 11, 18, 25, 32, 39, 46, 53, 57 и 59); Boc-D-Phe(3,5-F) (аналоги 5, 12, 19, 26, 33, 40, 47 и 54); Boc-D-Phe(4-Cl) (аналоги 6, 13, 20, 27, 34, 41, 48 и 55); Boc-D-Phe(4-OH) (аналоги 7, 14, 21, 28, 35, 42, 49 и 56); 1-гидроксибензотриазол, N-метилморфолин, 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимид, комн.т.
Figure 00000107
Реагенты и условия: (i) TFA-H2O-CH2Cl2, комн.т.
Figure 00000108
Реагенты и условия: (j) AcNHCH(CH2Phe)CO2H (аналоги 1-7, 29-35, 57 и 58); N-Ac-гистидин (аналоги 8-14 и 36-42); AcNHCH[CH2Phe(4-Cl)]CO2H (аналоги 15-21, 43-49); N-Ac-тирозин (аналоги 22-28, 50-56 и 59); AcNHCH(CH2Naph)CO2H (аналог 60); 1-гидроксибензотриазол, N-метилморфолин, 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимид, комн.т.
Figure 00000109
Реагенты и условия: (k) H2, Pd/C
Figure 00000110
Реагенты и условия: (l) BocNHC(SCH3)=NBoc, HgCl2, комн.т.
Figure 00000111
Реагенты и условия: (m) TFA:CH2Cl2:анизол, комн.т.
ПОЛУЧЕНИЕ ПИРРОЛИДИНОВЫХ СИНТЕТИЧЕСКИХ ПРОМЕЖУТОЧНЫХ ПРОДУКТОВ
Далее приведена методика получения промежуточного продукта с пирролидиновым скелетом формулы:
Figure 00000112
где R9 для данного примера представляет 2-нафтильный фрагмент.
2-S-(3-Азидопропил)-4-R-(нафталин-2-илметокси)пирролидин
Получение N-Boc-3-R-гидроксипирролидина (1): ди-трет-Бутилдикарбонат (14,0 г, 63,1 ммоль) добавляют к перемешиваемому раствору 3-R-гидроксипирролидина (5,0 г, 57,4 моль) и триэтиламина (16 мл, 114,8 ммоль) в дихлорметане (58 мл) при 0°С. Полученному раствору дают нагреться до комнатной температуры и перемешивают в течение 4 часов. Данный раствор разбавляют дихлорметаном (50 мл), промывают дважды 1N HCl и дважды водным раствором NaHCO3. Затем органический слой сушат над Na2SO4, фильтруют и концентрируют в вакууме, получая требуемый продукт (9,9 г, 92%) в виде белого твердого вещества, которое является достаточно чистым для применения без дополнительной очистки.
Получение N-Boc-2-S-аллил-4-R-гидроксипирролидина (2): Раствор N-Boc-3-R-гидроксипирролидина 1 (3,0 г, 16,0 ммоль) и TMEDA (6,4 мл, 40,1 ммоль) растворяют в ТГФ (50 мл) и охлаждают до -78°С. К данной реакционной смеси добавляют при перемешивании раствор 1,3М втор-бутиллития (50 мл) в циклогексане. Полученной смеси, окрашенной в оранжевый цвет, дают нагреться до -40°С и перемешивают 2,75 часов. Данную смесь снова охлаждают до -78°С и добавляют аллилбромид (3,1 мл, 35,3 ммоль). Данную смесь медленно нагревают до комнатной температуры при перемешивании в течение 4,5 часов. Реакционную смесь гасят водным раствором NH4Cl и экстрагируют этилацетатом (150 мл). Затем органический слой сушат над Na2SO4, фильтруют и концентрируют в вакууме. Маслянистый остаток очищают на силикагеле (СН2Cl2/ацетон, 3:1), получая требуемый продукт (2,0 г, 56%) в виде бесцветного масла.
Получение N-Boc-2-S-аллил-4-R-(нафталин-2-илметокси)пирролидина (3): Гидрид натрия (408 мг, 11,5 ммоль) добавляют частями к перемешиваемому раствору N-Boc-2-S-аллил-4-R-гидроксипирролидина 2 (2,0 г, 8,8 ммоль) в ДМФ при 0°С и реакционную смесь перемешивают в течение 20 минут. Затем добавляют 2-(бромметил)нафталин (2,9 г, 13,2 ммоль) в ДМФ (5 мл) и полученный раствор перемешивают 5 часов при комнатной температуре. Реакционную смесь гасят водным раствором NH4Cl и экстрагируют дважды этилацетатом. Объединенные органические слои сушат над Na2SO4, фильтруют и концентрируют в вакууме, получая желтое масло. Данный маслянистый остаток очищают на силикагеле (гексан/EtOAc, 6:1), получая требуемый продукт (2,7 г, 84%) в виде бесцветного масла.
Получение N-Boc-2-S-(3-гидроксипропил)-4-R-(нафталин-2-илметокси)пирролидина (4): 1,0М Раствор комплекса боран-тетрагидрофуран в ТГФ (11 мл, 11 ммоль) медленно добавляют к раствору N-Boc-2-S-аллил-4-R-(нафталин-2-илметокси)пирролидина 3 (2,7 г, 7,3 ммоль) в ТГФ (15 мл) и реакционную смесь перемешивают 0,5 часа, после чего осторожно добавляют Н2О (4,1 мл), а затем добавляют 3,0 М NaOH (7,3 мл) и 33% Н2O2 (5,0 мл). Данную смесь перемешивают в течение 2 часов и затем экстрагируют EtOAc (50 мл). Органический слой сушат над Na2SO4, фильтруют и концентрируют в вакууме до желтого масла. Маслянистый остаток очищают на силикагеле (гексан/EtOAc, 1:1), получая требуемый продукт (712 мг) в виде масла.
Получение N-Boc-2-S-(3-метансульфонилоксипропил)-4-R-(нафталин-2-илметокси)пирролидина (5): Метансульфонилхлорид (0,215 мл, 2,8 ммоль) добавляют к перемешиваемому раствору N-Boc-2-S-(3-гидроксипропил)-4-R-(нафталин-2-илметокси)пирролидина 4 (712 мг) и триэтиламина (0,39 мл, 2,8 ммоль) в дихлорметане (6 мл) при 0°С и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 0,75 часа. Данную реакционную смесь гасят насыщенным водным раствором NaHCO3 и экстрагируют дважды дихлорметаном (25 мл). Объединенные органические слои сушат над Na2SO4, фильтруют и концентрируют в вакууме, получая требуемый продукт (856 мг, 100%) в виде масла, которое является достаточно чистым для применения без дополнительной очистки.
Получение N-Boc-2-S-(3-азидопропил)-4-R-(нафталин-2-илметокси)пирролидина (6): Азид натрия (361 мг, 5,50 ммоль) добавляют к раствору N-Boc-2-S-(3-метансульфонилоксипропил)-4-R-(нафталин-2-илметокси)пирролидина 5 (856 мг, 1,85 ммоль) в ДМСО (7 мл) и реакционную смесь перемешивают при 70°С в течение 3 часов. Данную реакционную смесь гасят Н2О и экстрагируют EtOAc (30 мл). Экстракт сушат над Na2SO4, фильтруют и концентрируют в вакууме до масла, окрашенного в оранжевый цвет. Маслянистый остаток очищают на силикагеле (гексан/EtOAc, 3:1), получая требуемый продукт (584 мг, 78%) в виде бесцветного масла.
Figure 00000113
Получение 2-S-(3-азидопропил)-4-R-(нафталин-2-илметокси)пирролидина (7): Приготовленный раствор TFA:H2O:CH2Cl2 (1:0,1:1; 20 мл) добавляют в круглодонную колбу, содержащую N-Boc-2-S-(3-азидопропил)-4-R-(нафталин-2-илметокси)пирролидин 6 (2,85 г, 6,95 ммоль) и реакционную смесь перемешивают в течение 1 часа. Данную смесь концентрируют в вакууме, получая требуемый продукт (3,0 г, 100%) в виде соли TFA. Сырое масло используют в качестве промежуточного продукта в синтезе соединений настоящего изобретения без дополнительной очистки.
Пирролидиновый синтетический промежуточный продукт, имеющий формулу:
Figure 00000114
можно получить заменой 2-(бромметил)нафталина бензилбромидом в условиях, описанных выше для получения соединения 3.
ПРИМЕР 1
2-S-Ацетиламино-N-{2-[2-S-(3-аминопропил)-4-R-(нафталин-2-илметокси)пирролидин-1ил]-1-R-бензил-2-оксоэтил}-3-(4-гидроксифенил)пропионамид (11)
Получение 2-S-N-(трет-бутоксикарбонил)амино-1-[2-(3-азидопропил)-4-R-(нафталин-2-илметокси)пирролидин-1-ил]-3-фенилпропан-1-она (8): К раствору 2-S-(3-азидопропил)-4-R-(нафталин-2-илметокси)пирролидина (1,0 г, 2,36 ммоль), N-(трет-бутоксикарбонил)-D-фенилаланина (625 мг, 2,36 ммоль), 1-гидроксибензотриазола (641 мг, 4,72 ммоль) и N-метилморфолина (0,8 мл, 7,07 ммоль) в ДМФ (9,4 мл) добавляют гидрохлорид 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида (506 мг, 2,83 ммоль) и данную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1,25 час. Реакцию гасят насыщенным водным раствором NH4Cl и экстрагируют EtOAc (75 мл). Органический слой промывают Н2О (100 мл), насыщенным раствором соли (100 мл), сушат над Na2SO4, фильтруют и концентрируют в вакууме до масла, окрашенного в коричневый цвет. Сырой маслянистый остаток очищают на силикагеле (гексан/EtOAc, 3:2), получая требуемый продукт (986 мг, 75%) в виде белого твердого вещества.
Получение 2-S-амино-1-[2-(3-азидопропил)-4-R-(нафталин-2-илметокси)пирролидин-1-ил]-3-фенилпропан-1-она (9): Раствор TFA:CH2Cl2:H2O (1:1:0,1; 10 мл) добавляют в круглодонную колбу, содержащую 2-S-N-(трет-бутоксикарбонил)амино-1-[2-(3-азидопропил)-4-R-(нафталин-2-илметокси)пирролидин-1-ил]-3-фенилпропан-1-он 8 (986 мг, 1,77 ммоль) и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1,0 часа. Данный раствор концентрируют, получая соль трифторуксусной кислоты требуемого соединения (1,0 г, 99%) в виде бесцветного масла, которое является достаточно чистым для следующего взаимодействия без дополнительной очистки.
Получение 2-S-ацетиламино-N-{2-[2-S-(3-азидопропил)-4-R-(нафталин-2-илметокси)пирролидин-1-ил]-1-R-бензил-2-оксоэтил}-3-(4-гидроксифенил)пропионамида (10): К раствору 2-S-амино-1-[2-(3-азидопропил)-4-R-(нафталин-2-илметокси)пирролидин-1-ил]-3-фенилпропан-1-она 9 (1,5 г, 2,63 ммоль), N-ацетил-L-тирозина (586 мг, 2,63 ммоль), 1-гидроксибензотриазола (709 мг, 5,25 ммоль) и N-метилморфолина (0,9 мл, 7,88 ммоль) в ДМФ (8,8 мл) добавляют гидрохлорид 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида (564 мг, 3,15 ммоль) и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакцию гасят насыщенным водным раствором NH4Cl и дважды экстрагируют EtOAc (75 мл). Объединенные органические слои промывают Н2О (80 мл), насыщенным раствором соли (80 мл), сушат над Na2SO4, фильтруют и концентрируют в вакууме до масла. Сырое масло очищают на силикагеле (ацетон/CH2Cl2, 3:2), получая требуемое соединение (1,03 г, 60%) в виде белого твердого вещества.
Получение 2-S-ацетиламино-N-{2-[2-S-(3-аминопропил)-4-R-(нафталин-2-илметокси)пирролидин-1-ил]-1-R-бензил-2-оксоэтил}-3-(4-гидроксифенил)пропионамида (11): Раствор 2-S-ацетиламино-N-{2-[2-S-(3-азидопропил)-4-R-(нафталин-2-илметокси)пирролидин-1-ил]-1-R-бензил-2-оксоэтил}-3-(4-гидроксифенил)пропионамида 10 (1,03 г, 1,56 ммоль) и пиридина (0,07 мл, 0,78 ммоль) в метаноле (5,0 мл) продувают аргоном и затем добавляют 10 (мас.%) палладий на углероде (500 мг). Данную реакционную смесь перемешивают в атмосфере водорода в течение 5 часов. Далее реакционную смесь фильтруют через слой целита для удаления катализатора и концентрируют фильтрат в вакууме, получая соединение настоящего изобретения (871 мг, 88%) в виде белого твердого вещества.
Данную методику можно применять для получения 3-аминопропильных аналогов, которые представляют повторение пирролидинильных скелетов. Вещества, получаемые таким образом, являются достаточно чистыми для применения непосредственно при получении гуанидинопирролидиновых аналогов настоящего изобретения.
ПРИМЕР 2
2-S-Ацетиламино-N-{2-[2-S-(3-гуанидинопропил)-4-R-(нафталин-2-илметокси)пирролидин-1-ил]-1-R-бензил-2-оксоэтил}-3-(4-гидроксифенил)пропионамид (13)
Получение 2-S-ацетиламино-N-{1-R-бензил-2-[2-S-(3-N,N'-бис(трет-бутоксикарбонил)гуанидинопропил)-4-R-(нафталин-2-илметокси)пирролидин-1-ил]-2-оксоэтил}-3-(4-гидроксифенил)пропионамида (12): Хлорид ртути(II) (113 мг, 0,24 ммоль) добавляют к раствору 2-S-ацетиламино-N-{2-[2-S-(3-аминопропил)-4-R-(нафталин-2-илметокси)пирролидин-1-ил]-1-R-бензил-2-оксоэтил}-3-(4-гидроксифенил)пропионамида 11 (125 мг, 0,20 ммоль), 1,3-бис(трет-бутоксикарбонил)-2-метил-2-тиопсевдомочевины (57 мг, 0,2 ммоль) и триэтиламина (0,1 мл, 0,59 ммоль) в сухом ДМФ (2 мл) и реакционную смесь перемешивают при 0°С в течение 1 часа. Затем реакционную смесь разбавляют EtOAc (75 мл), фильтруют через слой целита и концентрируют фильтрат в вакууме, получая сырой продукт в виде масла. Сырой продукт очищают на силикагеле (CH2Cl2/метанол, 14:1), получая требуемый продукт (170 мг, 98%) в виде белого твердого вещества.
Получение 2-S-ацетиламино-N-{1-R-бензил-2-[2-S-(3-гуанидинопропил)-4-R-(нафталин-2-илметокси)пирролидин-1-ил]-2-оксоэтил}-3-(4-гидроксифенил)пропионамида (13): Раствор TFA:CH2Cl2:анизол (40:55:5; 3,0 мл) добавляют в круглодонную колбу, содержащую 2-S-ацетиламино-N-{1-R-бензил-2-[2-S-(3-N,N'-бис(трет-бутоксикарбонил)гуанидинопропил)-4-R-(нафталин-2-илметокси)пирролидин-1-ил]-2-оксоэтил}-3-(4-гидроксифенил)пропионамид 12 (170 мг, 0,19 ммоль), и реакционную смесь перемешивают в течение 3,25 часов. Затем реакционную смесь разбавляют дихлорэтаном и концентрируют в вакууме. Сырой продукт очищают методом препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой, получая соединение № 50 из таблицы I (57 мг, 44%) в виде белого порошка.
Другая категория аналогов лигандов рецепторов согласно настоящему изобретению касается конформационно ограниченных колец, включающих пиперидиновый скелет, формулы:
Figure 00000115
где каждый углерод, отмеченный звездочкой, может иметь любую конфигурацию. Таблица II содержит не ограничивающие настоящее изобретение примеры аналогов, включающих первый аспект данной категории, причем указанные аналоги имеют формулу:
Figure 00000116
где R, R2, R3, R4 и R9 определены в таблице II.
ТАБЛИЦА II
№ R R2 R3 R4 R9
61 фенил -NHC(O)CH3 Н бензил фенил
62 4-хлорфенил -NHC(O)CH3 Н бензил фенил
63 4-фторфенил -NHC(O)CH3 Н бензил фенил
64 3,4-дифторфенил -NHC(O)CH3 Н бензил фенил
65 фенил -NHC(O)CH3 Н 2-имидазолилметил фенил
66 4-хлорфенил -NHC(O)CH3 Н 2-имидазолилметил фенил
67 4-фторфенил -NHC(O)CH3 Н 2-имидазолилметил фенил
68 3,4-дифторфенил -NHC(O)CH3 Н 2-имидазолилметил фенил
69 фенил -NHC(O)CH3 Н 4-имидазолилметил фенил
70 4-хлорфенил -NHC(O)CH3 Н 4-имидазолилметил фенил
71 4-фторфенил -NHC(O)CH3 Н 4-имидазолилметил фенил
72 3,4-дифторфенил -NHC(O)CH3 Н 4-имидазолилметил фенил
73 фенил -NHC(O)CH3 Н 4-фторбензил фенил
74 4-хлорфенил -NHC(O)CH3 Н 4-фторбензил фенил
75 4-фторфенил -NHC(O)CH3 Н 4-фторбензил фенил
76 3,4-дифторфенил -NHC(O)CH3 Н 4-фторбензил фенил
77 фенил -NHC(O)CH3 Н 4-гидроксибензил фенил
78 4-хлорфенил -NHC(O)CH3 Н 4-гидроксибензил фенил
79 4-фторфенил -NHC(O)CH3 Н 4-гидроксибензил фенил
80 3,4-дифторфенил -NHC(O)CH3 Н 4-гидроксибензил фенил
81 фенил -NHC(O)CH3 Н 4-хлорбензил фенил
82 4-хлорфенил -NHC(O)CH3 Н 4-хлорбензил фенил
83 4-фторфенил -NHC(O)CH3 Н 4-хлорбензил фенил
84 3,4-дифторфенил -NHC(O)CH3 Н 4-хлорбензил фенил
85 фенил -NHC(O)CH3 Н 4-ацетоксибензил фенил
86 4-хлорфенил -NHC(O)CH3 Н 4-ацетоксибензил фенил
87 4-фторфенил -NHC(O)CH3 Н 4-ацетоксибензил фенил
88 3,4-дифторфенил -NHC(O)CH3 Н 4-ацетоксибензил фенил
89 фенил -NHC(O)CH3 Н бензил 2-нафтил
90 4-хлорфенил -NHC(O)CH3 Н бензил 2-нафтил
91 4-фторфенил -NHC(O)CH3 Н бензил 2-нафтил
92 3,4-дифторфенил -NHC(O)CH3 Н бензил 2-нафтил
93 фенил -NHC(O)CH3 Н 2-имидазолилметил 2-нафтил
94 4-хлорфенил -NHC(O)CH3 Н 2-имидазолилметил 2-нафтил
95 4-фторфенил -NHC(O)CH3 Н 2-имидазолилметил 2-нафтил
96 3,4-дифторфенил -NHC(O)CH3 Н 2-имидазолилметил 2-нафтил
97 фенил -NHC(O)CH3 Н 4-имидазолилметил 2-нафтил
98 4-хлорфенил -NHC(O)CH3 Н 4-имидазолилметил 2-нафтил
99 4-фторфенил -NHC(O)CH3 Н 4-имидазолилметил 2-нафтил
100 3,4-дифторфенил -NHC(O)CH3 Н 4-имидазолилметил 2-нафтил
101 фенил -NHC(O)CH3 Н 4-фторбензил 2-нафтил
102 4-хлорфенил -NHC(O)CH3 Н 4-фторбензил 2-нафтил
103 4-фторфенил -NHC(O)CH3 Н 4-фторбензил 2-нафтил
104 3,4-дифторфенил -NHC(O)CH3 Н 4-фторбензил 2-нафтил
105 фенил -NHC(O)CH3 Н 4-гидроксибензил 2-нафтил
106 4-хлорфенил -NHC(O)CH3 Н 4-гидроксибензил 2-нафтил
107 4-фторфенил -NHC(O)CH3 Н 4-гидроксибензил 2-нафтил
108 3,4-дифторфенил -NHC(O)CH3 Н 4-гидроксибензил 2-нафтил
109 фенил -NHC(O)CH3 Н 4-хлорбензил 2-нафтил
110 4-хлорфенил -NHC(O)CH3 Н 4-хлорбензил 2-нафтил
111 4-фторфенил -NHC(O)CH3 Н 4-хлорбензил 2-нафтил
112 3,4-дифторфенил -NHC(O)CH3 Н 4-хлорбензил 2-нафтил
113 фенил -NHC(O)CH3 Н 4-ацетоксибензил 2-нафтил
114 4-хлорфенил -NHC(O)CH3 Н 4-ацетоксибензил 2-нафтил
115 4-фторфенил -NHC(O)CH3 Н 4-ацетоксибензил 2-нафтил
116 3,4-дифторфенил -NHC(O)CH3 Н 4-ацетоксибензил 2-нафтил
117 фенил Н Н бензил 2-нафтил
118 4-хлорфенил H Н бензил 2-нафтил
119 4-фторфенил H Н бензил 2-нафтил
120 3,4-дифторфенил H Н бензил 2-нафтил
Далее приведена схема синтетического пути получения аналогов 61-120, однако можно получить другие варианты соединений с пиперидиновым скелетом, применяя модификации этой общей схемы.
Figure 00000117
Реагенты и условия: (а) CbzCl, 0°С; СН2=CHCH2MgCl от -78°С до 0°С; (b) Zn/HOAc.
Figure 00000118
Для соединений 1-28 R9 = фенил; для соединений 29-60 R9 = 2-нафтил.
Реагенты и условия: (с) К-селектрид, 10°С; (d) NaH, PhCH2Br (соединения 1-28), NaphCH2Br (аналоги 89-120), от 0°С до комн.т.
Figure 00000119
Реагенты и условия: (e) BH3-ТГФ, Н2О2/NaOH, от 0°С до комн.т.
Figure 00000120
Реагенты и условия: (f) (BocNH)2С=NH, диизопропилазодикарбоксилат Ph3P, от 0°С до комн.т.
Figure 00000121
Реагенты и условия: (g) Н2, Pd/C, пиридин, комн.т.
Figure 00000122
Реагенты и условия: (h) Fmoc-D-фенилаланин (аналоги 61, 65, 69, 73, 77, 71, 85, 89, 93, 97, 101, 105, 109, 113 и 57); Fmoc-D-(4-хлор)фенилаланин (аналоги 62, 66, 70, 74, 78, 82, 86, 90, 94, 98, 102, 106, 110, 114 и 118); Fmoc-D-(4-фтор)фенилаланин (аналоги 63, 67, 71, 75, 79, 83, 87, 91, 95, 99, 103, 107, 111, 115 и 119); Fmoc-D-(3,4-дифтор)фенилаланин (аналоги 64, 68, 72, 76, 80, 84, 88, 92, 96, 100, 104, 108, 112, 116 и 120); (изопропил)2NEt, PyBroP, -20оC.
Figure 00000123
Реагенты и условия: (i) пиперидин, комн.т.
Figure 00000124
Реагенты и условия: (j) EDCI, HOBt, N-ацетил-L-фенилаланин (аналоги 61-64, 89-92 и 117-120); N-ацетил(2-имидазолинил)-L-гистидин (аналоги 65-68 и 93-96); N-ацетил-L-гистидин (аналоги 69-72 и 97-100); N-ацетил-L-(4-фтор)фенилаланин (аналоги 73-76 и 101-104); N-ацетил-L-тирозин (аналоги 77-80 и 105-108); N-ацетил-L-(4-хлор)фенилаланин (соединения 81-84 и 109-112), N-ацетил-L-(4-ацетил)тирозин (аналоги 85-88 и 113-116).
Figure 00000125
Реагенты и условия: (k) TFA, комн.т.
ПОЛУЧЕНИЕ ПИПЕРИДИНОВЫХ СИНТЕТИЧЕСКИХ ПРОМЕЖУТОЧНЫХ ПРОДУКТОВ
Далее приведена методика получения промежуточного продукта с пирролидиновым скелетом формулы:
Figure 00000126
где R9 для данного примера представляет 2-нафтильный фрагмент.
N,N'-Ди-трет-бутоксикарбонил-N"-{3-S-[4-R-(нафталин-2-илметокси)пиперидин-2-ил]пропил}гуанидин (20)
Получение N-Cbz-6-аллил-2,3-дигидро-1Н-пиридин-4-она (14): К раствору 4-метоксипиридина (50 мл, 0,492 моль) в толуоле (1 л) добавляют бензилхлорформиат (70,3 мл, 0,492 моль) при 0°С. Полученную смесь перемешивают при 0°С в течение 30 минут, а затем охлаждают до -75°С и добавляют аллилмагнийхлорид (295,5 мл, 0,591 моль). Раствор выдерживают при -75°С в течение 4 часов и дают ему нагреться до 0°С, тогда добавляют 20% раствор HCl, чтобы погасить реакцию. Органический слой отделяют и очищают на силикагеле, получая требуемый продукт.
Получение N-Cbz-2-S-аллилпиперидин-4-она (15): К раствору N-Cbz-6-аллил-2,3-дигидро-1Н-пиридин-4-она 14 (34,2 г, 0,126 моль) в HOAc (238 мл) при комнатной температуре добавляют цинковую пыль. Раствор кипятят с обратным холодильником 30 минут, охлаждают до комнатной температуры и удаляют твердые вещества фильтрованием через целит. Продукт выделяют путем обработки до нейтрального продукта.
Получение N-Cbz-2-S-аллил-4-R-гидроксипиперидина (16): К раствору N-Cbz-2-S-аллилпиперидин-4-она 15 (34,2 г, 0,125 моль) в ТГФ (700 мл) при 10°С добавляют К-селектрид (135 мл, 0,150 моль). Через 5 минут реакцию гасят водой (60 мл). Обработка до нейтрального продукта дает требуемое вещество, которое очищают на силикагеле.
Получение N-Cbz-2-S-аллил-4-R-(нафталин-2-илметокси)пиперидина (17): К раствору N-Cbz-2-S-аллил-4-R-гидроксипиперидина 16 (22,11 г, 0,08 моль) в ДМФ (300 мл) при 0°С добавляют 60% NaH (4,2 г, 0,103 моль). После перемешивания в течение 30 минут добавляют 2-(бромметил)нафталин (21,3 г, 0,096 моль) и перемешивают реакционную смесь 24 часа при комнатной температуре, после чего реакционную смесь охлаждают до 0°С и гасят, добавляя воду. Обработка до нейтральной реакции после очистки на силикагеле дает требуемый продукт.
Получение N-Cbz-2-S-(3-гидрокси)пропил-4-R-(нафталин-2-илметокси)пиперидина (18): к раствору N-Cbz-2-S-аллил-4-R-(нафталин-2-илметокси)пиперидина 17 (1,59 г, 3,83 ммоль) в ТГФ (39 мл) при 0°С добавляют боран/ТГФ (4,2 мл, 4,221 ммоль) и дают реакционной смеси нагреться до комнатной температуры в течение 30 минут. Реакцию гасят водой, затем 3М NaOH (2,4 мл) и 30% пероксидом водорода (2,4 мл). Обработка до нейтральной реакции после очистки на силикагеле дает требуемый продукт.
Получение N,N'-ди-трет-бутоксикарбонил-N"-{3-S-[4-R-(нафталин-2-илметокси)-N-Cbz-пиперидин-2-ил]пропил}гуанидина (19): К раствору N-Cbz-2-S-(3-гидрокси)пропил-4-R-(нафталин-2-илметокси)пиперидина (4,96 г, 11,89 ммоль), трифенилфосфина (3,74 г, 14,26 ммоль) и 1,3-бис(трет-бутоксикарбонил)гуанидина (3,7 г, 14,27 ммоль) в ТГФ добавляют диизопропилазодикарбоксилат (2,81 мл, 14,27 ммоль) при температуре менее 3°С. Раствору дают нагреться до комнатной температуры, гасят, добавляя воду, обрабатывают до нейтрального продукта, затем очищают на силикагеле, получая требуемый продукт.
Figure 00000127
Получение N,N'-ди-трет-бутоксикарбонил-N"-{3-S-[4-R-(нафталин-2-илметокси)пиперидин-2-ил]пропил}гуанидина (20): Суспензию N,N'-ди-трет-бутоксикарбонил-N"-{3-S-[4-R-(нафталин-2-илметокси)-N-Cbz-пиперидин-2-ил]пропил}гуанидина 19 (9,05 г, 13,43 ммоль), пиридина (1,06 г, 13,42 ммоль) и 10% Pd/C (4,5 г) в метаноле (120 мл) гидрируют при комнатной температуре. Твердые вещества удаляют фильтрованием и полученный остаток после концентрирования очищают на силикагеле, получая требуемый продукт.
Пиперидиновый синтетический промежуточный продукт формулы:
Figure 00000128
можно получить, заменяя 2-(бромметил)нафталин бензилбромидом в условиях, описанных выше для получения соединения 17.
ПРИМЕР 3
2-Ацетиламино-N-{1-(4-фторбензил)-2-[2-(3-гуанидинопропил)-4-(нафталин-2-илметокси)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-3-(4-гидроксифенил)пропионамид (24)
Получение 9Н-флуорен-9-илметилового эфира [2-[2-[3-(N',N"-ди-трет-бутоксикарбонилгуанидино)пропил]-4-нафтилен-2-илметокси)пиперидин-1-ил]-1-(4-фторбензил)-2-оксоэтил]карбаминовой кислоты (21): К раствору N,N'-ди-трет-бутоксикарбонил-N"-{3-S-[4-R-(нафталин-2-илметокси)пиперидин-2-ил]пропил}гуанидина 20 (0,41 г, 0,759 ммоль), N-Fmoc-(4-фтор)фенилаланина (0,339 г, 0,836 ммоль) и диизопропилэтиламина (0,529 мл, 3,036 ммоль) в дихлорметане добавляют PyBroP (0,707 г, 1,517 ммоль) при -20°С. Раствор выдерживают при -20°С в течение 24 часов, после чего удаляют растворитель в вакууме и полученный остаток очищают на силикагеле, получая требуемый продукт.
Получение N,N'-ди-трет-бутоксикарбонил-N"-{3-[1-[2-амино-3-(4-фторфенил)пропионил]-4-(нафтилен-2-илметокси)пиперидин-2-ил]пропил}гуанидина (22): Раствор 9Н-флуорен-9-илметилового эфира [2-[2-[3-(N',N"-ди-трет-бутоксикарбонилгуанидино)пропил]-4-нафтилен-2-илметокси)пиперидин-1-ил]-1-(4-фторбензил)-2-оксоэтил]карбаминовой кислоты 21 (0,122 г, 0,132 ммоль) и пиперидина (0,25 мл) в дихлорметане перемешивают при комнатной температуре в течение 30 минут. Концентрирование в вакууме дает сырой продукт, который очищают на силикагеле.
Получение 2-ацетиламино-N-[2-[2-[3-(N',N"-ди-трет-бутоксикарбонилгуанидино)пропил]-4-(нафтилен-2-илметокси)пиперидин-1-ил]-1-(4-фторбензил)-2-оксоэтил]-3-(4-гидроксифенил)пропионамида (23): К раствору N,N'-ди-трет-бутоксикарбонил-N"-{3-[1-[2-амино-3-(4-фторфенил)пропионил]-4-(нафтилен-2-илметокси)пиперидин-2-ил]пропил}гуанидина 22 (77 мг, 0,109 ммоль), N-ацетилтирозина (29,3 мг, 0,131 ммоль) и 1-гидроксибензотриазола (31 мг, 0,162 ммоль) в ДМФ (2 мл) при 0°С добавляют гидрохлорид 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида. Раствор перемешивают при 0°С в течение 2 часов, затем распределяют между эфиром и водным бикарбонатом, органическую фазу сушат, концентрируют в вакууме и очищают на силикагеле, получая требуемый продукт.
Получение 2-ацетиламино-{1-(4-фторбензил-2-[2-(3-гуанидино)пропил]-4-(нафтилен-2-илметокси)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-3-(4-гидроксифенил)пропионамида (24): К раствору 2-ацетиламино-N-[2-[2-[3-(N',N"-ди-трет-бутоксикарбонилгуанидино)пропил]-4-(нафтилен-2-илметокси)пиперидин-1-ил]-1-(4-фторбензил)-2-оксоэтил]-3-(4-гидроксифенил)пропионамида 23 (55 мг, 0,06 ммоль) в дихлорметане (2 мл) добавляют трифторуксусную кислоту (0,3 мл) и раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 7 часов. Концентрирование и очистка на силикагеле дают требуемый продукт, аналог 107 из таблицы II.
Другая категория аналогов лигандов рецепторов согласно настоящему изобретению касается конформационно ограниченных колец, включающих 5-кетопиперазиновый скелет, формулы:
Figure 00000129
где каждый углерод, отмеченный звездочкой, может иметь любую конфигурацию. Таблица II содержит не ограничивающие данное изобретение примеры аналогов, включающих первый аспект данной категории, причем указанные аналоги имеют формулу:
Figure 00000130
где R, R2, R3, R4 и R9 определены в таблице III.
ТАБЛИЦА III
№ R R2 R3 R4 R9
121 фенил -NHCOCH3 Н бензил бензил
122 4-хлорфенил -NHCOCH3 Н бензил бензил
123 4-фторфенил -NHCOCH3 Н бензил бензил
124 3,4-дифторфенил -NHCOCH3 Н бензил бензил
125 фенил -NHCOCH3 Н 2-имидазолилметил бензил
126 4-хлорфенил -NHCOCH3 Н 2-имидазолилметил бензил
127 4-фторфенил -NHCOCH3 Н 2-имидазолилметил бензил
128 3,4-дифторфенил -NHCOCH3 Н 2-имидазолилметил бензил
129 фенил -NHCOCH3 Н 4-имидазолилметил бензил
130 4-хлорфенил -NHCOCH3 Н 4-имидазолилметил бензил
131 4-фторфенил -NHCOCH3 Н 4-имидазолилметил бензил
132 3,4-дифторфенил -NHCOCH3 Н 4-имидазолилметил бензил
133 фенил -NHCOCH3 Н 4-фторбензил бензил
134 4-хлорфенил -NHCOCH3 Н 4-фторбензил бензил
135 4-фторфенил -NHCOCH3 Н 4-фторбензил бензил
136 3,4-дифторфенил -NHCOCH3 Н 4-фторбензил бензил
137 фенил -NHCOCH3 Н 4-гидроксибензил бензил
138 4-хлорфенил -NHCOCH3 Н 4-гидроксибензил бензил
139 4-фторфенил -NHCOCH3 Н 4-гидроксибензил бензил
140 3,4-дифторфенил -NHCOCH3 Н 4-гидроксибензил бензил
141 фенил -NHCOCH3 Н 4-хлорбензил бензил
142 4-хлорфенил -NHCOCH3 Н 4-хлорбензил бензил
143 4-фторфенил -NHCOCH3 Н 4-хлорбензил бензил
144 3,4-дифторфенил -NHCOCH3 Н 4-хлорбензил бензил
145 фенил -NHCOCH3 Н 4-ацетоксибензил бензил
146 4-хлорфенил -NHCOCH3 Н 4-ацетоксибензил бензил
147 4-фторфенил -NHCOCH3 Н 4-ацетоксибензил бензил
148 3,4-дифторфенил -NHCOCH3 Н 4-ацетоксибензил бензил
149 фенил -NHCOCH3 Н бензил 2-нафтилметил
150 4-хлорфенил -NHCOCH3 Н бензил 2-нафтилметил
151 4-фторфенил -NHCOCH3 Н бензил 2-нафтилметил
152 3,4-дифторфенил -NHCOCH3 Н бензил 2-нафтилметил
153 фенил -NHCOCH3 Н 2-имидазолилметил 2-нафтилметил
154 4-хлорфенил -NHCOCH3 Н 2-имидазолилметил 2-нафтилметил
155 4-фторфенил -NHCOCH3 Н 2-имидазолилметил 2-нафтилметил
156 3,4-дифторфенил -NHCOCH3 Н 2-имидазолилметил 2-нафтилметил
157 фенил -NHCOCH3 Н 4-имидазолилметил 2-нафтилметил
158 4-хлорфенил -NHCOCH3 Н 4-имидазолилметил 2-нафтилметил
159 4-фторфенил -NHCOCH3 Н 4-имидазолилметил 2-нафтилметил
160 3,4-дифторфенил -NHCOCH3 Н 4-имидазолилметил 2-нафтилметил
161 фенил -NHCOCH3 Н 4-фторбензил 2-нафтилметил
162 4-хлорфенил -NHCOCH3 Н 4-фторбензил 2-нафтилметил
163 4-фторфенил -NHCOCH3 Н 4-фторбензил 2-нафтилметил
164 3,4-дифторфенил -NHCOCH3 Н 4-фторбензил 2-нафтилметил
165 фенил -NHCOCH3 Н 4-гидроксибензил 2-нафтилметил
166 4-хлорфенил -NHCOCH3 Н 4-гидроксибензил 2-нафтилметил
167 4-фторфенил -NHCOCH3 Н 4-гидроксибензил 2-нафтилметил
168 3,4-дифторфенил -NHCOCH3 Н 4-гидроксибензил 2-нафтилметил
169 фенил -NHCOCH3 Н 4-хлорбензил 2-нафтилметил
170 4-хлорфенил -NHCOCH3 Н 4-хлорбензил 2-нафтилметил
171 4-фторфенил -NHCOCH3 Н 4-хлорбензил 2-нафтилметил
172 3,4-дифторфенил -NHCOCH3 Н 4-хлорбензил 2-нафтилметил
173 фенил -NHCOCH3 Н 4-ацетоксибензил 2-нафтилметил
174 4-хлорфенил -NHCOCH3 Н 4-ацетоксибензил 2-нафтилметил
175 4-фторфенил -NHCOCH3 Н 4-ацетоксибензил 2-нафтилметил
176 3,4-дифторфенил -NHCOCH3 Н 4-ацетоксибензил 2-нафтилметил
177 фенил Н Н бензил 2-нафтилметил
178 4-хлорфенил H Н бензил 2-нафтилметил
179 4-фторфенил H Н бензил 2-нафтилметил
180 3,4-дифторфенил H Н бензил 2-нафтилметил
Далее приведена схема синтетического пути получения аналогов 121-180, однако можно получить другие варианты соединений с 5-кетопиперазиновым скелетом, применяя модификации этой общей схемы.
Figure 00000131
Реагенты и условия: (а) уксусный ангидрид/пиридин, комн. т.
Figure 00000132
Реагенты и условия: (b) O,N-диметилгидроксиламин, HOBt, EDCI, N-метилморфолин, ДМФ, 0°С.
Figure 00000133
Реагенты и условия: (с) LAH, ТГФ, -60°С.
Figure 00000134
Реагенты и условия: (d) NaBH(OAc)3, ДМФ, от 0°С до комн.т.
Figure 00000135
Реагенты и условия: (е) ClCH2COCl, Et3N, CH2Cl2, от 0°С до комн.т.
Figure 00000136
Реагенты и условия: (f) TFA/CH2Cl2, комн.т.
Figure 00000137
Реагенты и условия: (g)) пиридин, CH2Cl2, комн.т.
Figure 00000138
Реагенты и условия: (h) N-Вос-аминокислота, EDCI, HOBt, ДМФ.
Figure 00000139
Реагенты и условия: (i) TFA/CH2Cl2, комн.т.
Figure 00000140
Реагенты и условия: (j) N-ацетиламинокислота, EDCI, HOBt, ДМФ.
Figure 00000141
Реагенты и условия: (k) H2, PtO2, MeOH.
ПОЛУЧЕНИЕ 5-КЕТОПИПЕРАЗИНОВОГО ПРОМЕЖУТОЧНОГО ПРОДУКТА
Далее приведена методика получения 5-кетопиперазинового промежуточного продукта, имеющего формулу:
Figure 00000142
где R9 для данного примера представляет 2-нафтилметильный фрагмент.
3-S-[4-(2-нафталин-2-илэтил)-5-оксопиперазин-2-ил]пропионитрил (31)
Получение 2-N-(трет-бутоксикарбонил)амино-4-цианобутановой кислоты (25): В колбу загружают N-трет-бутоксикарбонилглутамин (24,6 г, 100 ммоль), уксусный ангидрид (112 г, 110 ммоль) и пиридин (180 мл). Смесь перемешивают в течение 18 часов, затем концентрируют в вакууме. Остаток распределяют между EtOAc и водой и органический слой промывают несколько раз раствором лимонной кислоты, затем насыщенным NaCl. Органическую фазу сушат и концентрируют в вакууме, получая требуемый продукт, который используют без дополнительной очистки.
Получение трет-бутилового эфира [3-циано-1-(метоксиметилкарбамоил)пропил]карбаминовой кислоты (26): Раствор 2-N-(трет-бутоксикарбонил)амино-4-цианобутановой кислоты 25 (22,8 г, 100 ммоль), гидрохлорида O,N-диметоксигидроксиламина (10,6 г, 110 ммоль), гидроксибензотриазола (16,2 г, 120 ммоль) и N-метилморфолина (132 мл, 120 ммоль) в ДМФ (150 мл) охлаждают до 0°С и медленно добавляют 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимид (24,9 г, 130 ммоль). Полученную смесь перемешивают в течение 2 часов при 0°С, затем дают нагреться и перемешивают при комнатной температуре еще 2 часа. Реакционный раствор разбавляют водой и полученное твердое вещество собирают фильтрованием, повторно растворяют в EtOAc и экстрагируют водой, сушат и концентрируют в вакууме, получая остаток, который растирают со смесью диэтиловый эфир/гексан, получая белое твердое вещество, которое собирают фильтрованием. Продукт является достаточно чистым для использования без дополнительной очистки.
Получение 2-S-N-Boc-амино-4-цианобутиральдегида (27): К раствору трет-бутилового эфира [3-циано-1-(метоксиметилкарбамоил)пропил]карбаминовой кислоты 26 (27,1 г, 100 ммоль) в 500 мл ТГФ при температуре от -30°С до -25°С добавляют LAH (100 мл 1М раствора в ТГФ) примерно за 10 минут, а затем реакционную смесь охлаждают до -55°С и продолжают перемешивание в течение 3 часов. После охлаждения до -60°С реакцию гасят, добавляя лимонную кислоту в метаноле (1:1 масс.). При гашении температуру поддерживают примерно при -45°С. Затем смеси дают нагреться до комнатной температуры и распределяют между EtOAc и водой и водную фазу снова экстрагируют EtOAc. Органические фазы объединяют и промывают насыщенным раствором NaCl, сушат и концентрируют в вакууме, получая сырой альдегид, который используют без дополнительной очистки.
Получение 3-S-N-Boc-амино-4-(2-нафталин-2-илэтиламино)бутилнитрила (28): Сырой альдегид 2-S-N-Boc-амино-4-цианобутиральдегид 27 растворяют в ДМФ (200 мл) и добавляют раствор 2-нафтилэтиламина (17,1 г, 100 ммоль) в 125 мл ДМФ. Данный раствор охлаждают до 0°С и добавляют триацетоксиборгидрид натрия (42,4 г, 200 ммоль). Суспензию перемешивают при 0°С и дают нагреться в течение 2 час до комнатной температуры. Добавляют насыщенный водный раствор бикарбоната натрия, пока не прекратится выделение газа. Раствор экстрагируют диэтиловым эфиром, сушат и концентрируют, получая сырой продукт, который очищают на силикагеле.
Получение 3-S-N-Boc-амино-4-[(2-хлорацетил-2-нафталин-2-илэтил)амино]бутилнитрила (29): К раствору 3-S-N-Boc-амино-4-(2-нафталин-2-илэтиламино)бутилнитрила 28 (36,8 г, 100 ммоль) и триэтиламина (27,8 мл, 200 ммоль) в дихлорметане (500 мл) при 0°С добавляют по каплям хлорацетилхлорид (14,7 г, 130 ммоль). Полученный раствор выдерживают на бане со льдом еще час, раствор концентрируют в вакууме и сырое вещество очищают на силикагеле.
Получение 3-S-амино-4-[(2-хлорацетил-2-нафталин-2-илэтил)амино]бутилнитрила (30): Раствор 3-S-N-Boc-амино-4-[(2-хлорацетил-2-нафталин-2-илэтил)амино]бутилнитрила 29 (44,4 г, 100 ммоль), трифторуксусной кислоты (50 мл) и дихлорметана (500 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 30 минут и затем концентрируют в вакууме. Сырой продукт можно использовать без дополнительной очистки.
Получение 3-S-[4-(2-нафталин-2-илэтил)-5-оксопиперазин-2-ил]пропионитрила (31): Соль трифторуксусной кислоты 3-S-амино-4-[(2-хлорацетил-2-нафталин-2-илэтил)амино]бутилнитрила 30 (45,8 г, 100 ммоль) помещают в дихлорметан (1000 мл) и добавляют пиридин (50 мл). Раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 24 часов и затем концентрируют в вакууме. Полученный сырой продукт очищают на силикагеле, получая требуемый продукт в виде трифторацетатной соли.
ПРИМЕР 4
2-Ацетиламино-N-{2-[2-(3-аминопропил)-4-(2-нафталин-2-илэтил)-5-оксопиперазин-1-ил]-1-бензил-2-оксоэтил}-3-(4-гидроксифенил)пропионамид (34)
Получение трет-бутилового эфира [2-[2-(2-цианоэтил)-4-(2-нафталин-2-илэтил)-5-оксопиперазин-1-ил]-1-(4-фторбензил)-2-оксоэтил]карбаминовой кислоты (32): Раствор соли трифторуксусной кислоты 3-S-[4-(2-нафталин-2-илэтил)-5-оксопиперазин-2-ил]пропионитрила 31 (42,1 г, 100 ммоль), (R)-2-N-(трет-бутоксикарбонил)амино-3-(4-фторфенил)пропановой кислоты (34,0 г, 120 ммоль), 1-гидроксибензотриазола (16,2 г, 120 ммоль) и N-метилморфолина (132 мл, 120 ммоль) в ДМФ (150 мл) охлаждают до 0°С и медленно добавляют 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимид (24,9 г, 130 ммоль). Полученную смесь перемешивают в течение 2 часов при 0°С, а затем дают смеси нагреться и перемешивают еще 2 часа при комнатной температуре. Реакционный раствор разбавляют водой и полученное твердое вещество собирают фильтрованием, повторно растворяют в EtOAc и экстрагируют водой, сушат и концентрируют в вакууме, получая белый пенистый остаток.
Получение 3-[1-[2-амино-3-(4-фторфенил)пропионил]-4-(2-нафталин-2-илэтил)-5-оксопиперазин-2-ил]пропионитрила (33): Раствор трет-бутилового эфира [2-[2-(2-цианоэтил)-4-(2-нафталин-2-илэтил)-5-оксопиперазин-1-ил]-1-(4-фторбензил)-2-оксоэтил]карбаминовой кислоты 32 (57,2 г, 100 ммоль), трифторуксусной кислоты (50 мл) и дихлорметана (500 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов. Сырой продукт растворяют в дихлорметане и промывают органический слой насыщенным раствором бикарбоната натрия, сушат и концентрируют в вакууме. Требуемый продукт получают с выходом 94%.
Получение 2-ацетиламино-N-[2-[2-(2-цианоэтил)-4-(2-нафталин-2-илэтил)-5-оксопиперазин-1-ил]-1-(4-фторбензил)-2-оксоэтил]-3-(4-гидроксифенил)пропионамида (34): Раствор 3-[1-[2-амино-3-(4-фторфенил)пропионил]-4-(2-нафталин-2-илэтил)-5-оксопиперазин-2-ил]пропионитрила 33 (47,2 г, 100 ммоль), N-ацетил-L-тирозина (22,3 г, 120 ммоль), 1-гидроксибензотриазола (16,2 г, 120 ммоль) и N-метилморфолина (132 мл, 120 ммоль) в ДМФ (150 мл) охлаждают до 0°С и медленно добавляют 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимид (24,9 г, 130 ммоль). Полученную смесь перемешивают в течение 2 часов при 0°С, а затем дают нагреться и перемешивают при комнатной температуре еще 2 часа. Реакционный раствор разбавляют водой и полученное твердое вещество собирают фильтрованием, повторно растворяют в EtOAc и экстрагируют водой, сушат и концентрируют в вакууме, получая сырой продукт, который очищают на силикагеле.
Получение 2-ацетиламино-N-[2-[2-(3-аминоэтил)-4-(2-нафталин-2-илэтил)-5-оксопиперазин-1-ил]-1-(4-фторбензил)-2-оксоэтил]-3-(4-гидроксифенил)пропионамида (35): К суспензии 2-ацетиламино-N-[2-[2-(2-цианоэтил)-4-(2-нафталин-2-илэтил)-5-оксопиперазин-1-ил]-1-(4-фторбензил)-2-оксоэтил]-3-(4-гидроксифенил)пропионамида 34 (57 мг) и PtO2 (11 мг, 20 мас.%) в метаноле (3 мл) добавляют одну каплю концентрированной HCl. Раствор гидрируют при давлении 3,15 кг/см2 (45 psi) в течение 1,5 часов. Катализатор удаляют фильтрованием и фильтрат концентрируют в вакууме, получая конечный продукт, который очищают методом препаративной ВЭЖХ, используя смесь ацетонитрил:TFA:вода и получая 26 мг. Данный продукт соответствует аналогу 167 из таблицы III.
Другой аспект данной категории аналогов лигандов рецепторов касается конформационно ограниченных колец, включающих 5-кетопиперазиновый скелет, формулы:
Figure 00000143
где Y включает гуанидино-фрагмент. Таблица IV содержит не ограничивающие данное изобретение примеры аналогов, включающих первый аспект данной категории, причем указанные аналоги имеют формулу:
Figure 00000144
где R, R2, R3, R4 и R9 определены в таблице IV.
ТАБЛИЦА IV
№ R R2 R3 R4 R9
181 фенил -NHCOCH3 Н бензил бензил
182 4-хлорфенил -NHCOCH3 Н бензил бензил
183 4-фторфенил -NHCOCH3 Н бензил бензил
184 3,4-дифторфенил -NHCOCH3 Н бензил бензил
185 фенил -NHCOCH3 Н 2-имидазолилметил бензил
186 4-хлорфенил -NHCOCH3 Н 2-имидазолилметил бензил
187 4-фторфенил -NHCOCH3 Н 2-имидазолилметил бензил
188 3,4-дифторфенил -NHCOCH3 Н 2-имидазолилметил бензил
189 фенил -NHCOCH3 Н 4-имидазолилметил бензил
190 4-хлорфенил -NHCOCH3 Н 4-имидазолилметил бензил
191 4-фторфенил -NHCOCH3 Н 4-имидазолилметил бензил
192 3,4-дифторфенил -NHCOCH3 Н 4-имидазолилметил бензил
193 фенил -NHCOCH3 Н 4-фторбензил бензил
194 4-хлорфенил -NHCOCH3 Н 4-фторбензил бензил
195 4-фторфенил -NHCOCH3 Н 4-фторбензил бензил
196 3,4-дифторфенил -NHCOCH3 Н 4-фторбензил бензил
197 фенил -NHCOCH3 Н 4-гидроксибензил бензил
198 4-хлорфенил -NHCOCH3 Н 4-гидроксибензил бензил
199 4-фторфенил -NHCOCH3 Н 4-гидроксибензил бензил
200 3,4-дифторфенил -NHCOCH3 Н 4-гидроксибензил бензил
201 фенил -NHCOCH3 Н 4-хлорбензил бензил
202 4-хлорфенил -NHCOCH3 Н 4-хлорбензил бензил
203 4-фторфенил -NHCOCH3 Н 4-хлорбензил бензил
204 3,4-дифторфенил -NHCOCH3 Н 4-хлорбензил бензил
205 фенил -NHCOCH3 Н 4-ацетоксибензил бензил
206 4-хлорфенил -NHCOCH3 Н 4-ацетоксибензил бензил
207 4-фторфенил -NHCOCH3 Н 4-ацетоксибензил бензил
208 3,4-дифторфенил -NHCOCH3 Н 4-ацетоксибензил бензил
209 фенил -NHCOCH3 Н бензил 2-нафтилметил
210 4-хлорфенил -NHCOCH3 Н бензил 2-нафтилметил
211 4-фторфенил -NHCOCH3 Н бензил 2-нафтилметил
212 3,4-дифторфенил -NHCOCH3 Н бензил 2-нафтилметил
213 фенил -NHCOCH3 Н 2-имидазолилметил 2-нафтилметил
214 4-хлорфенил -NHCOCH3 Н 2-имидазолилметил 2-нафтилметил
215 4-фторфенил -NHCOCH3 Н 2-имидазолилметил 2-нафтилметил
216 3,4-дифторфенил -NHCOCH3 Н 2-имидазолилметил 2-нафтилметил
217 фенил -NHCOCH3 Н 4-имидазолилметил 2-нафтилметил
218 4-хлорфенил -NHCOCH3 Н 4-имидазолилметил 2-нафтилметил
219 4-фторфенил -NHCOCH3 Н 4-имидазолилметил 2-нафтилметил
220 3,4-дифторфенил -NHCOCH3 Н 4-имидазолилметил 2-нафтилметил
221 фенил -NHCOCH3 Н 4-фторбензил 2-нафтилметил
222 4-хлорфенил -NHCOCH3 Н 4-фторбензил 2-нафтилметил
223 4-фторфенил -NHCOCH3 Н 4-фторбензил 2-нафтилметил
224 3,4-дифторфенил -NHCOCH3 Н 4-фторбензил 2-нафтилметил
225 фенил -NHCOCH3 Н 4-гидроксибензил 2-нафтилметил
226 4-хлорфенил -NHCOCH3 Н 4-гидроксибензил 2-нафтилметил
227 4-фторфенил -NHCOCH3 Н 4-гидроксибензил 2-нафтилметил
228 3,4-дифторфенил -NHCOCH3 Н 4-гидроксибензил 2-нафтилметил
229 фенил -NHCOCH3 Н 4-хлорбензил 2-нафтилметил
230 4-хлорфенил -NHCOCH3 Н 4-хлорбензил 2-нафтилметил
231 4-фторфенил -NHCOCH3 Н 4-хлорбензил 2-нафтилметил
232 3,4-дифторфенил -NHCOCH3 Н 4-хлорбензил 2-нафтилметил
233 фенил -NHCOCH3 Н 4-ацетоксибензил 2-нафтилметил
234 4-хлорфенил -NHCOCH3 Н 4-ацетоксибензил 2-нафтилметил
235 4-фторфенил -NHCOCH3 Н 4-ацетоксибензил 2-нафтилметил
236 3,4-дифторфенил -NHCOCH3 Н 4-ацетоксибензил 2-нафтилметил
237 фенил Н Н бензил 2-нафтилметил
238 4-хлорфенил H Н бензил 2-нафтилметил
239 4-фторфенил H Н бензил 2-нафтилметил
240 3,4-дифторфенил H Н бензил 2-нафтилметил
Далее приведена схема синтетического пути получения аналогов 181-240 исходя из синтетического промежуточного продукта, который можно получить аналогично соединению, описанному в примере 3, аналог 167 выше.
Figure 00000145
Реагенты и условия: (а) BocNHC(SCH3)=NBoc, HgCl2, комн.т.
Figure 00000146
Реагенты и условия: (b) TFA:CH2Cl2, комн.т.
ПРИМЕР 5
2-Ацетиламино-N-[2-[2-(3-гуанидинопропил)-4-(2-нафталин-2-илэтил)-5-оксопиперазин-1-ил]-1-(фторбензил)-2-оксоэтил]-3-(4-гидроксифенил)пропионамид (37)
Получение 2-ацетиламино-N-[2-[2-[3-(N',N''-ди-Вос-гуанидино)пропил]-4-(2-нафталин-2-илэтил)-5-оксопиперазин-1-ил]-1-(4-фторбензил)-2-оксоэтил]-3-(4-гидроксифенил)пропионамида (36): Хлорид ртути(II) (10,3 мг, 0,038 ммоль) добавляют к раствору 2-ацетиламино-N-[2-[2-(3-аминоэтил)-4-(2-нафталин-2-илэтил)-5-оксопиперазин-1-ил]-1-(4-фторбензил)-2-оксоэтил]-3-(4-гидроксифенил)пропионамида 35 (26 мг, 0,038 ммоль), 1,3-бис(трет-бутоксикарбонил)-2-метил-2-тиопсевдомочевины (11 мг, 0,038 ммоль) и триэтиламина (21 мкл, 0,152 ммоль) в сухом ДМФ (2,0 мл) и реакционную смесь перемешивают при 0°С в течение 1 часа. Затем реакционную смесь разбавляют EtOAc, фильтруют через слой целита и концентрируют фильтрат в вакууме, получая сырой продукт в виде масла. Выделенный сырой продукт очищают на силикагеле (СН2Cl2/метанол, 14:1), получая требуемый продукт в виде белого твердого вещества.
Получение 2-ацетиламино-N-[2-[2-(3-гуанидинопропил)-4-(2-нафталин-2-илэтил)-5-оксопиперазин-1-ил]-1-(4-фторбензил)-2-оксоэтил]-3-(4-гидроксифенил)пропионамида (37): Раствор 2-ацетиламино-N-[2-[2-[3-(N',N''-ди-Boc-гуанидино)пропил]-4-(2-нафталин-2-илэтил)-5-оксопиперазин-1-ил]-1-(4-фторбензил)-2-оксоэтил]-3-(4-гидроксифенил)пропионамида 36 (35 мг, 38 ммоль), трифторуксусной кислоты (1 мл) и дихлорметана (2 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 5 часов. Данный раствор концентрируют в вакууме и сырой продукт очищают на силикагеле (ацетонитрил:TFA:вода), получая 24 мг (выход 84%) конечного продукта, который соответствует аналогу 227 (таблица IV).
Другая категория аналогов лигандов рецепторов согласно настоящему изобретению касается конформационно ограниченных колец, включающих 3-кетопиперазиновый скелет, формулы:
Figure 00000147
где углероды, отмеченные звездочками, могут иметь любую конфигурацию. Таблица V содержит не ограничивающие данное изобретение примеры аналогов, включающих первый аспект данной категории, причем указанные аналоги имеют формулу:
Figure 00000148
где R, R2, R3, R4 и R9 определены в таблице V.
ТАБЛИЦА V
№ R R2 R3 R4 R9
241 фенил -NHCOCH3 Н бензил бензил
242 4-хлорфенил -NHCOCH3 Н бензил бензил
243 4-фторфенил -NHCOCH3 Н бензил бензил
244 3,4-дифторфенил -NHCOCH3 Н бензил бензил
245 фенил -NHCOCH3 Н 2-имидазолилметил бензил
246 4-хлорфенил -NHCOCH3 Н 2-имидазолилметил бензил
247 4-фторфенил -NHCOCH3 Н 2-имидазолилметил бензил
248 3,4-дифторфенил -NHCOCH3 Н 2-имидазолилметил бензил
249 фенил -NHCOCH3 Н 4-имидазолилметил бензил
250 4-хлорфенил -NHCOCH3 Н 4-имидазолилметил бензил
251 4-фторфенил -NHCOCH3 Н 4-имидазолилметил бензил
252 3,4-дифторфенил -NHCOCH3 Н 4-имидазолилметил бензил
253 фенил -NHCOCH3 Н 4-фторбензил бензил
254 4-хлорфенил -NHCOCH3 Н 4-фторбензил бензил
255 4-фторфенил -NHCOCH3 Н 4-фторбензил бензил
256 3,4-дифторфенил -NHCOCH3 Н 4-фторбензил бензил
257 фенил -NHCOCH3 Н 4-гидроксибензил бензил
258 4-хлорфенил -NHCOCH3 Н 4-гидроксибензил бензил
259 4-фторфенил -NHCOCH3 Н 4-гидроксибензил бензил
260 3,4-дифторфенил -NHCOCH3 Н 4-гидроксибензил бензил
261 фенил -NHCOCH3 Н 4-хлорбензил бензил
262 4-хлорфенил -NHCOCH3 Н 4-хлорбензил бензил
263 4-фторфенил -NHCOCH3 Н 4-хлорбензил бензил
264 3,4-дифторфенил -NHCOCH3 Н 4-хлорбензил бензил
265 фенил -NHCOCH3 Н 4-ацетоксибензил бензил
266 4-хлорфенил -NHCOCH3 Н 4-ацетоксибензил бензил
267 4-фторфенил -NHCOCH3 Н 4-ацетоксибензил бензил
268 3,4-дифторфенил -NHCOCH3 Н 4-ацетоксибензил бензил
269 фенил -NHCOCH3 Н бензил 2-нафтилметил
270 4-хлорфенил -NHCOCH3 Н бензил 2-нафтилметил
271 4-фторфенил -NHCOCH3 Н бензил 2-нафтилметил
272 3,4-дифторфенил -NHCOCH3 Н бензил 2-нафтилметил
273 фенил -NHCOCH3 Н 2-имидазолилметил 2-нафтилметил
274 4-хлорфенил -NHCOCH3 Н 2-имидазолилметил 2-нафтилметил
275 4-фторфенил -NHCOCH3 Н 2-имидазолилметил 2-нафтилметил
276 3,4-дифторфенил -NHCOCH3 Н 2-имидазолилметил 2-нафтилметил
277 фенил -NHCOCH3 Н 4-имидазолилметил 2-нафтилметил
278 4-хлорфенил -NHCOCH3 Н 4-имидазолилметил 2-нафтилметил
279 4-фторфенил -NHCOCH3 Н 4-имидазолилметил 2-нафтилметил
280 3,4-дифторфенил -NHCOCH3 Н 4-имидазолилметил 2-нафтилметил
281 фенил -NHCOCH3 Н 4-фторбензил 2-нафтилметил
282 4-хлорфенил -NHCOCH3 Н 4-фторбензил 2-нафтилметил
283 4-фторфенил -NHCOCH3 Н 4-фторбензил 2-нафтилметил
284 3,4-дифторфенил -NHCOCH3 Н 4-фторбензил 2-нафтилметил
285 фенил -NHCOCH3 Н 4-гидроксибензил 2-нафтилметил
286 4-хлорфенил -NHCOCH3 Н 4-гидроксибензил 2-нафтилметил
287 4-фторфенил -NHCOCH3 Н 4-гидроксибензил 2-нафтилметил
288 3,4-дифторфенил -NHCOCH3 Н 4-гидроксибензил 2-нафтилметил
289 фенил -NHCOCH3 Н 4-хлорбензил 2-нафтилметил
290 4-хлорфенил -NHCOCH3 Н 4-хлорбензил 2-нафтилметил
291 4-фторфенил -NHCOCH3 Н 4-хлорбензил 2-нафтилметил
292 3,4-дифторфенил -NHCOCH3 Н 4-хлорбензил 2-нафтилметил
293 фенил -NHCOCH3 Н 4-ацетоксибензил 2-нафтилметил
294 4-хлорфенил -NHCOCH3 Н 4-ацетоксибензил 2-нафтилметил
295 4-фторфенил -NHCOCH3 Н 4-ацетоксибензил 2-нафтилметил
296 3,4-дифторфенил -NHCOCH3 Н 4-ацетоксибензил 2-нафтилметил
297 фенил Н Н бензил 2-нафтилметил
298 4-хлорфенил H Н бензил 2-нафтилметил
299 4-фторфенил H Н бензил 2-нафтилметил
300 3,4-дифторфенил H Н бензил 2-нафтилметил
Далее приведена схема синтетического пути получения аналогов 241-300, однако можно получить другие варианты соединений пиперазинового скелета, используя модификации этой основной схемы.
Figure 00000149
Реагенты и условия: (а) EDCI, HOBt, ДМФ.
Figure 00000150
Реагенты и условия: (b) TFA:CH2Cl2:H2О, комн.т.; (с) 2-нитросульфонилхлорид, ТЕА, CH2Cl2, от 0°С до комн.т.
Figure 00000151
Реагенты и условия: (d) BrCH2CH2Br, K2CO3, ДМФ, 55°С.
Figure 00000152
Реагенты и условия: (e) пара-тиофенол, K2CO3, ацетонитрил, комн.т.
Figure 00000153
Реагенты и условия: (f) EDCI, HOBt, ДМФ.
Figure 00000154
Реагенты и условия: (g) H2:PtO2, MeOH.
ПОЛУЧЕНИЕ 3-КЕТОПИПЕРАЗИНОВОГО ПРОМЕЖУТОЧНОГО ПРОДУКТА
Далее приведена методика получения 3-кетопиперазинового промежуточного продукта формулы:
Figure 00000155
где R9 для данного примера представляет 2-нафтильный фрагмент.
Метиловый эфир 2-[3-(3-бензилоксикарбониламинопропил)-2-оксопиперазин-1-ил]-3-нафталин-2-илпропионовой кислоты (42)
Получение метилового эфира 2-(5-N-Cbz-амино-2-N-Boc-аминопентаноиламино)-3-нафталин-2-илпропионовой кислоты (38): Раствор метилового эфира 1-амино-3-нафталин-2-илпропионовой кислоты (22,9 г, 100 ммоль), 5-бензилоксикарбониламино-2-трет-бутоксикарбониламинопентановой кислоты (33,6 г, 100 мл), гидроксибензотриазола (16,2 г, 120 ммоль) и N-метилморфолина (132 мл, 120 ммоль) в ДМФ (150 мл) охлаждают до 0°С и медленно добавляют 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимид (24,9 г, 130 ммоль). Полученную смесь перемешивают в течение 2 часов при 0°С, затем дают нагреться и перемешивают при комнатной температуре еще 2 часа. Реакционный раствор разбавляют водой и полученное твердое вещество собирают фильтрованием, повторно растворяют в EtOAc и экстрагируют водой, сушат и концентрируют в вакууме, получая остаток, который очищают на силикагеле.
Получение метилового эфира 2-(2-амино-5-N-Cbz-аминопентаноиламино)-3-нафталин-2-илпропионовой кислоты (39): метиловый эфир 2-(5-N-Cbz-амино-2-N-Boc-аминопентаноиламино)-3-нафталин-2-илпропионовой кислоты 38 (6,0 г, 10,3 ммоль) растворяют в 32 мл раствора, полученного из 2:1:0,1 частей дихлорметана/TFA/воды. Реакционную смесь перемешивают в течение 3 часов. Растворитель удаляют в вакууме и остаток обрабатывают 1,2-дихлорметаном, который также удаляют в вакууме. Это повторяют несколько раз и получают 9,84 г сырого остатка, который используют на следующей стадии без дополнительной очистки.
Получение метилового эфира 2-[5-N-Cbz-амино-2-(2-нитробензолсульфониламино)пентаноиламино]-3-нафталин-2-илпропионовой кислоты (40): метиловый эфир 2-(2-амино-5-N-Cbz-аминопентаноиламино)-3-нафталин-2-илпропионовой кислоты 39 растворяют в дихлорметане (200 мл), триэтиламине (0,5 мл) и охлаждают раствор на бане со льдом. Добавляют орто-нитросульфонилхлорид (4,5 г, 20,6 ммоль) и продолжают перемешивание с охлаждением в течение 1 часа, а затем при комнатной температуре еще 6 часов. Реакционную смесь обрабатывают 1М лимонной кислотой и экстрагируют раствор этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным водным раствором карбоната натрия и водой. Сырое вещество очищают на силикагеле (1:1 гексан/этилацетат), получая требуемый продукт (3,6 г).
Получение метилового эфира 2-[3-(3-бензилоксикарбониламинопропил)-4-(2-нитробензолсульфонил)-2-оксопиперазин-1-ил]-3-нафталин-2-илпропионовой кислоты (41): Смесь метилового эфира 2-[5-бензилоксикарбониламино-2-(2-нитробензолсульфониламино)пентаноиламино]-3-нафталин-2-илпропионовой кислоты 40 (2,4 г, 3,63 ммоль), дибромэтана (3,8 мл, 4,36 ммоль), карбоната калия (5,0 г, 36,3 ммоль) в ДМФ (50 мл) перемешивают при 55°С в течение 18 часов. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, обрабатывают 1М KHSO4 и полученный раствор экстрагируют этилацетатом. Сырой продукт очищают на силикагеле (последовательное элюирование смесью EtOAc/гексан 1:2, 1:1, 100% EtOAc, затем EtOAc с 5% МеОН), получая 2,76 г требуемого продукта.
Получение метилового эфира 2-[3-(3-N-бензилоксикарбониламинопропил)-2-оксопиперазин-1-ил]-3-нафталин-2-илпропионовой кислоты (42): Смесь метилового эфира 2-[3-(3-бензилоксикарбониламинопропил)-4-(2-нитробензолсульфонил)-2-оксопиперазин-1-ил]-3-нафталин-2-илпропионовой кислоты 41 (1,9 г, 2,8 ммоль), пара-тиофенола (1,6 г, 12,4 ммоль) и K2CO3 (2,3 г, 16,6 ммоль) в ацетонитриле (10 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 18 часов. Затем реакционную смесь концентрируют в вакууме и полученный остаток обрабатывают 1М HCl (10 мл). Водную фазу экстрагируют EtOAc и очищают на силикагеле (последовательное элюирование смесью EtOAc/гексан 1:1, 100% EtOAc, затем EtOAc с 5% МеОН), получая 2,58 г требуемого продукта.
3-Кетопиперазиновый промежуточный продукт формулы:
Figure 00000156
можно получить, заменяя метиловый эфир 1-амино-3-нафталин-2-илпропионовой кислоты фенилаланином в синтезе соединения 38, описанном здесь выше.
ПРИМЕР 6
2-[4-[2-[2-Ацетиламино-3-(4-гидроксифенил)пропиониламино]-3-(4-фторфенил)пропионил]-3-(3-аминопропил)-2-оксопиперазин-1-ил]-N-метил-3-нафталин-2-илпропионамид (44)
Получение метилового эфира 2-[4-[2-[2-ацетиламино-3-(4-гидроксифенил)пропиониламино]-3-(4-фторфенил)пропионил]-3-(3-N-Cbz-аминопропил)-2-оксопиперазин-1-ил]-3-нафталин-2-илпропионовой кислоты (43): Раствор метилового эфира 2-[3-(3-N-Cbz-аминопропил)-2-оксопиперазин-1-ил]-3-нафталин-2-илпропионовой кислоты 42 (50,4 г, 100 ммоль), 2-[2-ацетиламино-3-(4-гидроксифенил)пропиониламино]-3-(4-фторфенил)пропионовой кислоты (38,8 г, 100 ммоль), гидроксибензотриазола (16,2 г, 120 ммоль) и N-метилморфолина (132 мл, 120 ммоль) в ДМФ (150 мл) охлаждают до 0°С и медленно добавляют 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимид (24,9 г, 130 ммоль). Полученную смесь перемешивают в течение 2 часов при 0°С, а затем дают смеси нагреться до комнатной температуры и перемешивают еще 2 часа. Реакционный раствор разбавляют водой и полученное твердое вещество собирают фильтрованием, повторно растворяют в EtOAc и экстрагируют водой, сушат и концентрируют в вакууме, получая остаток, который очищают на силикагеле.
Получение метилового эфира 2-[4-[2-[2-ацетиламино-3-(4-гидроксифенил)пропиониламино]-3-(4-фторфенил)пропионил]-3-(3-аминопропил)-2-оксопиперазин-1-ил]-3-нафталин-2-илпропионовой кислоты (44): Раствор метилового эфира 2-[4-[2-[2-ацетиламино-3-(4-гидроксифенил)пропиониламино]-3-(4-фторфенил)пропионил]-3-(3-N-Cbz-аминопропил)-2-оксопиперазин-1-ил]-3-нафталин-2-илпропионовой кислоты 43 (8,74 г, 10 ммоль) суспендируют в метаноле (100 мл) и гидрируют в присутствии 10% Pd/C при давлении 2,81 кг/см2 (40 psi) в течение 16 часов. Раствор фильтруют для удаления катализатора и сырой продукт очищают методом препаративной ВЭЖХ, используя линейный градиент ацетонитрила в воде с 0,1% TFA, получая требуемый продукт, соответствующий аналогу 287 таблицы V.
Другая итерация данной категории аналогов лигандов рецепторов касается аналогов формулы:
Figure 00000157
где R, R2, R3, R4 и R9 определены в таблице VI.
ТАБЛИЦА VI
№ R R2 R3 R4 R9
301 фенил -NHCOCH3 Н бензил бензил
302 4-хлорфенил -NHCOCH3 Н бензил бензил
303 4-фторфенил -NHCOCH3 Н бензил бензил
304 3,4-дифторфенил -NHCOCH3 Н бензил бензил
305 фенил -NHCOCH3 Н 2-имидазолилметил бензил
306 4-хлорфенил -NHCOCH3 Н 2-имидазолилметил бензил
307 4-фторфенил -NHCOCH3 Н 2-имидазолилметил бензил
308 3,4-дифторфенил -NHCOCH3 Н 2-имидазолилметил бензил
309 фенил -NHCOCH3 Н 4-имидазолилметил бензил
310 4-хлорфенил -NHCOCH3 Н 4-имидазолилметил бензил
311 4-фторфенил -NHCOCH3 Н 4-имидазолилметил бензил
312 3,4-дифторфенил -NHCOCH3 Н 4-имидазолилметил бензил
313 фенил -NHCOCH3 Н 4-фторбензил бензил
314 4-хлорфенил -NHCOCH3 Н 4-фторбензил бензил
315 4-фторфенил -NHCOCH3 Н 4-фторбензил бензил
316 3,4-дифторфенил -NHCOCH3 Н 4-фторбензил бензил
317 фенил -NHCOCH3 Н 4-гидроксибензил бензил
318 4-хлорфенил -NHCOCH3 Н 4-гидроксибензил бензил
319 4-фторфенил -NHCOCH3 Н 4-гидроксибензил бензил
320 3,4-дифторфенил -NHCOCH3 Н 4-гидроксибензил бензил
321 фенил -NHCOCH3 Н 4-хлорбензил бензил
322 4-хлорфенил -NHCOCH3 Н 4-хлорбензил бензил
323 4-фторфенил -NHCOCH3 Н 4-хлорбензил бензил
324 3,4-дифторфенил -NHCOCH3 Н 4-хлорбензил бензил
325 фенил -NHCOCH3 Н 4-ацетоксибензил бензил
326 4-хлорфенил -NHCOCH3 Н 4-ацетоксибензил бензил
327 4-фторфенил -NHCOCH3 Н 4-ацетоксибензил бензил
328 3,4-дифторфенил -NHCOCH3 Н 4-ацетоксибензил бензил
329 фенил -NHCOCH3 Н бензил 2-нафтилметил
330 4-хлорфенил -NHCOCH3 Н бензил 2-нафтилметил
331 4-фторфенил -NHCOCH3 Н бензил 2-нафтилметил
332 3,4-дифторфенил -NHCOCH3 Н бензил 2-нафтилметил
333 фенил -NHCOCH3 Н 2-имидазолилметил 2-нафтилметил
334 4-хлорфенил -NHCOCH3 Н 2-имидазолилметил 2-нафтилметил
335 4-фторфенил -NHCOCH3 Н 2-имидазолилметил 2-нафтилметил
336 3,4-дифторфенил -NHCOCH3 Н 2-имидазолилметил 2-нафтилметил
337 фенил -NHCOCH3 Н 4-имидазолилметил 2-нафтилметил
338 4-хлорфенил -NHCOCH3 Н 4-имидазолилметил 2-нафтилметил
339 4-фторфенил -NHCOCH3 Н 4-имидазолилметил 2-нафтилметил
340 3,4-дифторфенил -NHCOCH3 Н 4-имидазолилметил 2-нафтилметил
341 фенил -NHCOCH3 Н 4-фторбензил 2-нафтилметил
342 4-хлорфенил -NHCOCH3 Н 4-фторбензил 2-нафтилметил
343 4-фторфенил -NHCOCH3 Н 4-фторбензил 2-нафтилметил
344 3,4-дифторфенил -NHCOCH3 Н 4-фторбензил 2-нафтилметил
345 фенил -NHCOCH3 Н 4-гидроксибензил 2-нафтилметил
346 4-хлорфенил -NHCOCH3 Н 4-гидроксибензил 2-нафтилметил
347 4-фторфенил -NHCOCH3 Н 4-гидроксибензил 2-нафтилметил
348 3,4-дифторфенил -NHCOCH3 Н 4-гидроксибензил 2-нафтилметил
349 фенил -NHCOCH3 Н 4-хлорбензил 2-нафтилметил
350 4-хлорфенил -NHCOCH3 Н 4-хлорбензил 2-нафтилметил
351 4-фторфенил -NHCOCH3 Н 4-хлорбензил 2-нафтилметил
352 3,4-дифторфенил -NHCOCH3 Н 4-хлорбензил 2-нафтилметил
353 фенил -NHCOCH3 Н 4-ацетоксибензил 2-нафтилметил
354 4-хлорфенил -NHCOCH3 Н 4-ацетоксибензил 2-нафтилметил
355 4-фторфенил -NHCOCH3 Н 4-ацетоксибензил 2-нафтилметил
356 3,4-дифторфенил -NHCOCH3 Н 4-ацетоксибензил 2-нафтилметил
357 4-гидроксифенил -NHCOCH3 Н 2-имидазолилметил 2-нафтилметил
358 4-гидроксифенил -NHCOCH3 Н 4-фторбензил 2-нафтилметил
359 4-гидроксифенил -NHCOCH3 Н 4-гидроксибензил 2-нафтилметил
360 4-гидроксифенил -NHCOCH3 Н 4-хлорбензил 2-нафтилметил
Далее приведена схема синтетического пути получения аналогов 301-360, однако можно получить другие варианты соединений с 3-кетопиперазиновым скелетом, используя модификации этой общей схемы.
Figure 00000158
Реагенты и условия: (h) BocNHC(SCH3)=NBoc, HgCl2, комн.т.
Figure 00000159
Реагенты и условия: (i) TFA:CH2Cl2, комн.т.
ПРИМЕР 7
Метиловый эфир 2-[4-[2-[2-ацетиламино-3-(4-гидроксифенил)пропиониламино]-3-(4-фторфенил)пропионил]-3-(3-гуанидинопропил)-2-оксопиперазин-1-ил]пропионовой кислоты (46)
Получение метилового эфира 2-[4-[2-[2-ацетиламино-3-(4-гидроксифенил)пропиониламино]-3-(4-фторфенил)пропионил]-3-(3-N,N'-бис(трет-бутоксикарбонил)гуанидинопропил)-2-оксопиперазин-1-ил]пропионовой кислоты (45): Хлорид ртути(II) (5,7 г, 12 ммоль) добавляют к раствору метилового эфира 2-[4-[2-[2-ацетиламино-3-(4-гидроксифенил)пропиониламино]-3-(4-фторфенил)пропионил]-3-(3-аминопропил)-2-оксопиперазин-1-ил]-3-нафталин-2-илпропионовой кислоты 44 (7,4 г, 10 ммоль), 1,3-бис(трет-бутоксикарбонил)-2-метил-2-тиопсевдомочевины (2,9 г, 10 ммоль) и триэтиламина (4,2 мл, 30 ммоль) в сухом ДМФ (100 мл) и реакционную смесь перемешивают при 0°С в течение 1 часа. Затем реакционную смесь разбавляют EtOAc, фильтруют через целит и концентрируют фильтрат в вакууме, получая сырой продукт. Выделенный сырой продукт очищают на силикагеле (СН2Cl2/метанол, 14:1), получая требуемый продукт.
Получение метилового эфира 2-[4-[2-[2-ацетиламино-3-(4-гидроксифенил)пропиониламино]-3-(4-фторфенил)пропионил]-3-(3-гуанидинопропил)-2-оксопиперазин-1-ил]пропионовой кислоты (46): Раствор метилового эфира 2-[4-[2-[2-ацетиламино-3-(4-гидроксифенил)пропиониламино]-3-(4-фторфенил)пропионил]-3-(3-N,N'-бис(трет-бутоксикарбонил)гуанидинопропил)-2-оксопиперазин-1-ил]пропионовой кислоты 45 (10,4 г, 10 ммоль), трифторуксусной кислоты (5 мл) и дихлорметана (50 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов, а затем концентрируют в вакууме. Сырой продукт растворяют в дихлорметане и органический слой промывают насыщенным раствором бикарбоната натрия, сушат и концентрируют в вакууме, получая требуемый продукт.
Другой аспект данной категории касается аналогов, где R10 представляет фрагмент -CONH2, который обеспечивает лиганды рецепторов формулы:
Figure 00000160
где R, R2, R3, R4 и R9 определены в таблице VII, или лиганды формулы:
Figure 00000161
где R, R2, R3, R4 и R9 определены в таблице VIII.
ТАБЛИЦА VII
№ R R2 R3 R4 R9
361 фенил -NHCOCH3 Н бензил бензил
362 4-хлорфенил -NHCOCH3 Н бензил бензил
363 4-фторфенил -NHCOCH3 Н бензил бензил
364 3,4-дифторфенил -NHCOCH3 Н бензил бензил
365 фенил -NHCOCH3 Н 2-имидазолилметил бензил
366 4-хлорфенил -NHCOCH3 Н 2-имидазолилметил бензил
367 4-фторфенил -NHCOCH3 Н 2-имидазолилметил бензил
368 3,4-дифторфенил -NHCOCH3 Н 2-имидазолилметил бензил
369 фенил -NHCOCH3 Н 4-имидазолилметил бензил
370 4-хлорфенил -NHCOCH3 Н 4-имидазолилметил бензил
371 4-фторфенил -NHCOCH3 Н 4-имидазолилметил бензил
372 3,4-дифторфенил -NHCOCH3 Н 4-имидазолилметил бензил
373 фенил -NHCOCH3 Н 4-фторбензил бензил
374 4-хлорфенил -NHCOCH3 Н 4-фторбензил бензил
375 4-фторфенил -NHCOCH3 Н 4-фторбензил бензил
376 3,4-дифторфенил -NHCOCH3 Н 4-фторбензил бензил
377 фенил -NHCOCH3 Н 4-гидроксибензил бензил
378 4-хлорфенил -NHCOCH3 Н 4-гидроксибензил бензил
379 4-фторфенил -NHCOCH3 Н 4-гидроксибензил бензил
380 3,4-дифторфенил -NHCOCH3 Н 4-гидроксибензил бензил
381 фенил -NHCOCH3 Н 4-хлорбензил бензил
382 4-хлорфенил -NHCOCH3 Н 4-хлорбензил бензил
383 4-фторфенил -NHCOCH3 Н 4-хлорбензил бензил
384 3,4-дифторфенил -NHCOCH3 Н 4-хлорбензил бензил
385 фенил -NHCOCH3 Н 4-ацетоксибензил бензил
386 4-хлорфенил -NHCOCH3 Н 4-ацетоксибензил бензил
387 4-фторфенил -NHCOCH3 Н 4-ацетоксибензил бензил
388 3,4-дифторфенил -NHCOCH3 Н 4-ацетоксибензил бензил
389 фенил -NHCOCH3 Н бензил 2-нафтилметил
390 4-хлорфенил -NHCOCH3 Н бензил 2-нафтилметил
391 4-фторфенил -NHCOCH3 Н бензил 2-нафтилметил
392 3,4-дифторфенил -NHCOCH3 Н бензил 2-нафтилметил
393 фенил -NHCOCH3 Н 2-имидазолилметил 2-нафтилметил
394 4-хлорфенил -NHCOCH3 Н 2-имидазолилметил 2-нафтилметил
395 4-фторфенил -NHCOCH3 Н 2-имидазолилметил 2-нафтилметил
396 3,4-дифторфенил -NHCOCH3 Н 2-имидазолилметил 2-нафтилметил
397 фенил -NHCOCH3 Н 4-имидазолилметил 2-нафтилметил
398 4-хлорфенил -NHCOCH3 Н 4-имидазолилметил 2-нафтилметил
399 4-фторфенил -NHCOCH3 Н 4-имидазолилметил 2-нафтилметил
400 3,4-дифторфенил -NHCOCH3 Н 4-имидазолилметил 2-нафтилметил
401 фенил -NHCOCH3 Н 4-фторбензил 2-нафтилметил
402 4-хлорфенил -NHCOCH3 Н 4-фторбензил 2-нафтилметил
403 4-фторфенил -NHCOCH3 Н 4-фторбензил 2-нафтилметил
404 3,4-дифторфенил -NHCOCH3 Н 4-фторбензил 2-нафтилметил
405 фенил -NHCOCH3 Н 4-гидроксибензил 2-нафтилметил
406 4-хлорфенил -NHCOCH3 Н 4-гидроксибензил 2-нафтилметил
407 4-фторфенил -NHCOCH3 Н 4-гидроксибензил 2-нафтилметил
408 3,4-дифторфенил -NHCOCH3 Н 4-гидроксибензил 2-нафтилметил
409 фенил -NHCOCH3 Н 4-хлорбензил 2-нафтилметил
410 4-хлорфенил -NHCOCH3 Н 4-хлорбензил 2-нафтилметил
411 4-фторфенил -NHCOCH3 Н 4-хлорбензил 2-нафтилметил
412 3,4-дифторфенил -NHCOCH3 Н 4-хлорбензил 2-нафтилметил
413 фенил -NHCOCH3 Н 4-ацетоксибензил 2-нафтилметил
414 4-хлорфенил -NHCOCH3 Н 4-ацетоксибензил 2-нафтилметил
415 4-фторфенил -NHCOCH3 Н 4-ацетоксибензил 2-нафтилметил
416 3,4-дифторфенил -NHCOCH3 Н 4-ацетоксибензил 2-нафтилметил
417 4-гидроксифенил -NHCOCH3 Н 2-имидазолилметил 2-нафтилметил
418 4-гидроксифенил -NHCOCH3 Н 4-фторбензил 2-нафтилметил
419 4-гидроксифенил -NHCOCH3 Н 4-гидроксибензил 2-нафтилметил
420 4-гидроксифенил -NHCOCH3 Н 4-хлорбензил 2-нафтилметил
ТАБЛИЦА VIII
№ R R2 R3 R4 R9
421 фенил -NHCOCH3 Н бензил бензил
422 4-хлорфенил -NHCOCH3 Н бензил бензил
423 4-фторфенил -NHCOCH3 Н бензил бензил
424 3,4-дифторфенил -NHCOCH3 Н бензил бензил
425 фенил -NHCOCH3 Н 2-имидазолилметил бензил
426 4-хлорфенил -NHCOCH3 Н 2-имидазолилметил бензил
427 4-фторфенил -NHCOCH3 Н 2-имидазолилметил бензил
428 3,4-дифторфенил -NHCOCH3 Н 2-имидазолилметил бензил
429 фенил -NHCOCH3 Н 4-имидазолилметил бензил
430 4-хлорфенил -NHCOCH3 Н 4-имидазолилметил бензил
431 4-фторфенил -NHCOCH3 Н 4-имидазолилметил бензил
432 3,4-дифторфенил -NHCOCH3 Н 4-имидазолилметил бензил
433 фенил -NHCOCH3 Н 4-фторбензил бензил
434 4-хлорфенил -NHCOCH3 Н 4-фторбензил бензил
435 4-фторфенил -NHCOCH3 Н 4-фторбензил бензил
436 3,4-дифторфенил -NHCOCH3 Н 4-фторбензил бензил
437 фенил -NHCOCH3 Н 4-гидроксибензил бензил
438 4-хлорфенил -NHCOCH3 Н 4-гидроксибензил бензил
439 4-фторфенил -NHCOCH3 Н 4-гидроксибензил бензил
440 3,4-дифторфенил -NHCOCH3 Н 4-гидроксибензил бензил
441 фенил -NHCOCH3 Н 4-хлорбензил бензил
442 4-хлорфенил -NHCOCH3 Н 4-хлорбензил бензил
443 4-фторфенил -NHCOCH3 Н 4-хлорбензил бензил
444 3,4-дифторфенил -NHCOCH3 Н 4-хлорбензил бензил
445 фенил -NHCOCH3 Н 4-ацетоксибензил бензил
446 4-хлорфенил -NHCOCH3 Н 4-ацетоксибензил бензил
447 4-фторфенил -NHCOCH3 Н 4-ацетоксибензил бензил
448 3,4-дифторфенил -NHCOCH3 Н 4-ацетоксибензил бензил
449 фенил -NHCOCH3 Н бензил 2-нафтилметил
450 4-хлорфенил -NHCOCH3 Н бензил 2-нафтилметил
451 4-фторфенил -NHCOCH3 Н бензил 2-нафтилметил
452 3,4-дифторфенил -NHCOCH3 Н бензил 2-нафтилметил
453 фенил -NHCOCH3 Н 2-имидазолилметил 2-нафтилметил
454 4-хлорфенил -NHCOCH3 Н 2-имидазолилметил 2-нафтилметил
455 4-фторфенил -NHCOCH3 Н 2-имидазолилметил 2-нафтилметил
456 3,4-дифторфенил -NHCOCH3 Н 2-имидазолилметил 2-нафтилметил
457 фенил -NHCOCH3 Н 4-имидазолилметил 2-нафтилметил
458 4-хлорфенил -NHCOCH3 Н 4-имидазолилметил 2-нафтилметил
459 4-фторфенил -NHCOCH3 Н 4-имидазолилметил 2-нафтилметил
460 3,4-дифторфенил -NHCOCH3 Н 4-имидазолилметил 2-нафтилметил
461 фенил -NHCOCH3 Н 4-фторбензил 2-нафтилметил
462 4-хлорфенил -NHCOCH3 Н 4-фторбензил 2-нафтилметил
463 4-фторфенил -NHCOCH3 Н 4-фторбензил 2-нафтилметил
464 3,4-дифторфенил -NHCOCH3 Н 4-фторбензил 2-нафтилметил
465 фенил -NHCOCH3 Н 4-гидроксибензил 2-нафтилметил
466 4-хлорфенил -NHCOCH3 Н 4-гидроксибензил 2-нафтилметил
467 4-фторфенил -NHCOCH3 Н 4-гидроксибензил 2-нафтилметил
468 3,4-дифторфенил -NHCOCH3 Н 4-гидроксибензил 2-нафтилметил
469 фенил -NHCOCH3 Н 4-хлорбензил 2-нафтилметил
470 4-хлорфенил -NHCOCH3 Н 4-хлорбензил 2-нафтилметил
471 4-фторфенил -NHCOCH3 Н 4-хлорбензил 2-нафтилметил
472 3,4-дифторфенил -NHCOCH3 Н 4-хлорбензил 2-нафтилметил
473 фенил -NHCOCH3 Н 4-ацетоксибензил 2-нафтилметил
474 4-хлорфенил -NHCOCH3 Н 4-ацетоксибензил 2-нафтилметил
475 4-фторфенил -NHCOCH3 Н 4-ацетоксибензил 2-нафтилметил
476 3,4-дифторфенил -NHCOCH3 Н 4-ацетоксибензил 2-нафтилметил
477 4-гидроксифенил -NHCOCH3 Н 2-имидазолилметил 2-нафтилметил
478 4-гидроксифенил -NHCOCH3 Н 4-фторбензил 2-нафтилметил
479 4-гидроксифенил -NHCOCH3 Н 4-гидроксибензил 2-нафтилметил
480 4-гидроксифенил -NHCOCH3 Н 4-хлорбензил 2-нафтилметил
Далее приведена схема синтетического пути получения аналогов 361-420. На следующей схеме R9 представляет 2-нафтилметил, однако можно получить другие варианты соединений с пиперазиновым скелетом, используя модификации этой общей схемы. Например, если 1-амино-3-нафталин-2-илпропионовую кислоту заменить на фенилаланин в синтезе соединения 38, в результате получатся аналоги, где R9 представляет бензил.
Figure 00000162
Реагенты и условия: (а) LiOH, 0°С.
Figure 00000163
Реагенты и условия: (b) NH2CH3, PyBOP, комн.т.
Figure 00000164
Реагенты и условия: (с) TFA/CH2Cl2, комн.т.
Figure 00000165
Реагенты и условия: (d) HOBt, EDCI, N-метилморфолин, ДМФ, 0°С.
Figure 00000166
Реагенты и условия: (e) H2, 10% Pd/C, MeOH.
ПРИМЕР 8
2-[4-[2-[2-Ацетиламино-3-(4-гидроксифенил)пропиониламино]-3-(4-фторфенил)пропионил]-3-(3-аминопропил)-2-оксопиперазин-1-ил]-N-метил-3-нафталин-2-илпропионамид (51)
Получение 2-{3-(N-Cbz-аминопропил)-4-[2-N-Boc-амино-3-(4-фторфенил)пропионил-2-оксопиперазин-1-ил]-3-нафталин-2-ил}пропионовой кислоты (47): Смесь метилового эфира 2-[5-N-Cbz-амино-2-(2-N-Boc-амино)пентаноиламино]-3-нафталин-2-илпропионовой кислоты (0,755 г, 1 ммоль) в ТГФ (15 мл) охлаждают на бане со льдом и обрабатывают раствором LiOH (0,12 г, 5 ммоль) в воде (7,5 мл). Данный раствор перемешивают в течение 1 часа при 0°С, затем дают ему нагреться до комнатной температуры и перемешивают еще 3 часа. Затем реакционную смесь разбавляют водой (30 мл), охлаждают на бане со льдом и подкисляют 1М HCl до рН 3-4. Полученный раствор экстрагируют EtOAc. Органическую фазу сушат и концентрируют в вакууме, получая 0,58 г (75%) требуемого продукта.
Получение бензилового эфира {3-[1-[2-N-Boc-амино-3-(4-фторфенил)пропионил]-4-(1-метилкарбамоил-2-нафталин-2-илэтил)-3-оксопиперазин-2-ил]пропил}карбаминовой кислоты (48): К смеси 2-{3-(N-Cbz-аминопропил)-4-[2-N-Boc-амино-3-(4-фторфенил)пропионил-2-оксопиперазин-1-ил]-3-нафталин-2-ил}пропионовой кислоты 47 (0,6 г, 0,77 ммоль), 2М метиламина (3 мл) в ДМФ (15 мл) добавляют гексафторфосфат бензотриазол-1-илокситриспирролидинолфосфония (PyBOP) (0,6 г, 1,15 ммоль). Данный раствор перемешивают в течение 18 часов, затем разбавляют водой (80 мл) и экстрагируют раствор EtOAc. Органическую фазу сушат, концентрируют в вакууме и полученный сырой продукт очищают на силикагеле (EtOAc/гексан, 1:3, затем 1:1 и 10% метанол в EtOAc), получая 0,56 г требуемого продукта.
Получение бензилового эфира {3-[1-[2-амино-3-(4-фторфенил)пропионил]-4-(1-метилкарбамоил-2-нафтилин-2-илэтил)-3-оксопиперазин-2-ил]пропил}карбаминовой кислоты (49): Раствор бензилового эфира {3-[1-[2-N-Boc-амино-3-(4-фторфенил)пропионил]-4-(1-метилкарбамоил-2-нафталин-2-илэтил)-3-оксопиперазин-2-ил]пропил}карбаминовой кислоты 48, трифторуксусной кислоты (50 мл) и дихлорметана (500 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов и затем концентрируют в вакууме. Сырой продукт растворяют в дихлорметане и органический слой промывают насыщенным раствором бикарбоната натрия, сушат и концентрируют в вакууме, получая требуемый продукт.
Получение бензилового эфира {3-[1-[2-[2-ацетиламино-2-(4-гидроксифенил)-2-ацетиламино]-3-(4-фторфенил)пропионил]-4-(1-метилкарбамоил-2-нафтилен-2-илэтил)-3-оксопиперазин-2-ил]пропил}карбаминовой кислоты (50): Бензиловый эфир {3-[1-[2-амино-3-(4-фторфенил)пропионил]-4-(1-метилкарбамоил-2-нафтилин-2-илэтил)-3-оксопиперазин-2-ил]пропил}карбаминовой кислоты 49 (66,8 г, 100 ммоль), N-ацетил-L-тирозин (26,8 г, 120 ммоль), 1-гидроксибензотриазол (16,2 г, 120 ммоль) и N-метилморфолин (132 мл, 120 ммоль) в ДМФ (150 мл) охлаждают до 0°С и медленно добавляют 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимид (24,9 г, 130 ммоль). Полученную смесь перемешивают в течение 2 часов при 0°С, затем дают смеси нагреться и перемешивают еще 2 часа при комнатной температуре. Реакционный раствор разбавляют водой и полученное твердое вещество собирают фильтрованием, повторно растворяют в EtOAc, экстрагируют водой, сушат и концентрируют в вакууме, получая требуемое соединение.
Получение 2-[4-[2-[2-ацетиламино-3-(4-гидроксифенил)пропиониламино]-3-(4-фторфенил)пропионил]-3-(3-аминопропил)-2-оксопиперазин-1-ил]-N-метил-3-нафталин-2-илпропионамида (51): Бензиловый эфир {3-[1-[2-[2-ацетиламино-2-(4-гидроксифенил)-2-ацетиламино]-3-(4-фторфенил)пропионил]-4-(1-метилкарбамоил-2-нафтилен-2-илэтил)-3-оксопиперазин-2-ил]пропил}карбаминовой кислоты 50 (8,59 г, 10 ммоль) суспендируют в метаноле (100 мл) и гидрируют в присутствии 10% Pd/C при 2,81 кг/см2 (40 psi) в течение 16 часов. Раствор фильтруют, удаляя катализатор, и сырой продукт очищают методом препаративной ВЭЖХ, используя линейный градиент ацетонитрила в воде с 0,1% TFA и получая требуемый продукт, аналог лиганда рецептора 457.
Примеры лигандов рецепторов настоящего изобретения, представленные в таблице VIII, аналоги 421-480, включают гуанидинопропильный фрагмент. Данные аналоги можно удобно получить модификацией методик, которые описаны здесь выше для превращения соединения 35 в соединение 37.
Другой аспект настоящего изобретения касается 3-кетопиперазиновых лигандов рецепторов формулы:
Figure 00000167
где R, R2, R4, R9 и R17 определены здесь далее в таблице IX.
ТАБЛИЦА IX
№ R R2 R4 R9 R17
481 фенил -NHCOCH3 бензил фенил метил
482 4-хлорфенил -NHCOCH3 бензил фенил метил
483 4-фторфенил -NHCOCH3 бензил фенил метил
484 3,4-дифторфенил -NHCOCH3 бензил фенил метил
485 фенил -NHCOCH3 2-имидазолилметил фенил метил
486 4-хлорфенил -NHCOCH3 2-имидазолилметил фенил метил
487 4-фторфенил -NHCOCH3 2-имидазолилметил фенил метил
488 3,4-дифторфенил -NHCOCH3 2-имидазолилметил фенил метил
489 фенил -NHCOCH3 4-имидазолилметил фенил метил
490 4-хлорфенил -NHCOCH3 4-имидазолилметил фенил метил
491 4-фторфенил -NHCOCH3 4-имидазолилметил фенил метил
492 3,4-дифторфенил -NHCOCH3 4-имидазолилметил фенил метил
493 фенил -NHCOCH3 4-фторбензил фенил метил
494 4-хлорфенил -NHCOCH3 4-фторбензил фенил метил
495 4-фторфенил -NHCOCH3 4-фторбензил фенил метил
496 3,4-дифторфенил -NHCOCH3 4-фторбензил фенил метил
497 фенил -NHCOCH3 4-гидроксибензил фенил метил
498 4-хлорфенил -NHCOCH3 4-гидроксибензил фенил метил
499 4-фторфенил -NHCOCH3 4-гидроксибензил фенил метил
500 3,4-дифторфенил -NHCOCH3 4-гидроксибензил фенил метил
501 фенил -NHCOCH3 4-хлорбензил фенил метил
502 4-хлорфенил -NHCOCH3 4-хлорбензил фенил метил
503 4-фторфенил -NHCOCH3 4-хлорбензил фенил метил
504 3,4-дифторфенил -NHCOCH3 4-хлорбензил фенил метил
505 фенил -NHCOCH3 4-ацетоксибензил фенил метил
506 4-хлорфенил -NHCOCH3 4-ацетоксибензил фенил метил
507 4-фторфенил -NHCOCH3 4-ацетоксибензил фенил метил
508 3,4-дифторфенил -NHCOCH3 4-ацетоксибензил фенил метил
509 фенил -NHCOCH3 бензил 2-нафтилметил метил
510 4-хлорфенил -NHCOCH3 бензил 2-нафтилметил метил
511 4-фторфенил -NHCOCH3 бензил 2-нафтилметил метил
512 3,4-дифторфенил -NHCOCH3 бензил 2-нафтилметил метил
513 фенил -NHCOCH3 2-имидазолилметил 2-нафтилметил метил
514 4-хлорфенил -NHCOCH3 2-имидазолилметил 2-нафтилметил метил
515 4-фторфенил -NHCOCH3 2-имидазолилметил 2-нафтилметил метил
516 3,4-дифторфенил -NHCOCH3 2-имидазолилметил 2-нафтилметил метил
517 фенил -NHCOCH3 4-имидазолилметил 2-нафтилметил метил
518 4-хлорфенил -NHCOCH3 4-имидазолилметил 2-нафтилметил метил
519 4-фторфенил -NHCOCH3 4-имидазолилметил 2-нафтилметил метил
520 3,4-дифторфенил -NHCOCH3 4-имидазолилметил 2-нафтилметил метил
521 фенил -NHCOCH3 4-фторбензил 2-нафтилметил метил
522 4-хлорфенил -NHCOCH3 4-фторбензил 2-нафтилметил метил
523 4-фторфенил -NHCOCH3 4-фторбензил 2-нафтилметил метил
524 3,4-дифторфенил -NHCOCH3 4-фторбензил 2-нафтилметил метил
525 фенил -NHCOCH3 4-гидроксибензил 2-нафтилметил метил
526 4-хлорфенил -NHCOCH3 4-гидроксибензил 2-нафтилметил метил
527 4-фторфенил -NHCOCH3 4-гидроксибензил 2-нафтилметил метил
528 3,4-дифторфенил -NHCOCH3 4-гидроксибензил 2-нафтилметил метил
529 фенил -NHCOCH3 4-хлорбензил 2-нафтилметил метил
530 4-хлорфенил -NHCOCH3 4-хлорбензил 2-нафтилметил метил
531 4-фторфенил -NHCOCH3 4-хлорбензил 2-нафтилметил метил
532 3,4-дифторфенил -NHCOCH3 4-хлорбензил 2-нафтилметил метил
533 фенил -NHCOCH3 4-ацетоксибензил 2-нафтилметил метил
534 4-хлорфенил -NHCOCH3 4-ацетоксибензил 2-нафтилметил метил
535 4-фторфенил -NHCOCH3 4-ацетоксибензил 2-нафтилметил метил
536 3,4-дифторфенил -NHCOCH3 4-ацетоксибензил 2-нафтилметил метил
Далее приведена схема синтетического пути получения аналогов 481-536, другие варианты соединений с 3-кетопиперазиновым скелетом, например, с R17, равным этилу, пропилу, и подобные, можно получить, применяя модификацию данной общей схемы.
Figure 00000168
Реагенты и условия: (а) TBDMSCl, ДМФ, от 0°С до комн.т.
Figure 00000169
Реагенты и условия: (b) 2-нитробензилсульфонилхлорид, К2CO3, DME, от 0°С до комн.т.
Figure 00000170
Реагенты и условия: (с) HOBt, EDCI, N-метилморфолин, ДМФ, 0°С.
Figure 00000171
Реагенты и условия: (d) BrCH2CH2Br, К2CO3, ДМФ, 55°С.
Figure 00000172
Реагенты и условия: (е) LiOH, 0°С.
Figure 00000173
Реагенты и условия: (f) NH2CH3, PyBOP, комн.т.
Figure 00000174
Реагенты и условия: (g) пара-тиофенол, К2CO3, ацетонитрил комн.т.
Figure 00000175
Реагенты и условия: (h) (Boc)2O, TEA, ДХМ, комн.т.
Figure 00000176
Реагенты и условия: (i) тетрабутиламмонийфторид, вода, комн.т.
Figure 00000177
Реагенты и условия: (j) Ac2O, пиридин, DMAP, ДХМ, комн.т.
Figure 00000178
Реагенты и условия: (k) TFA, ДХМ, комн.т.
Figure 00000179
Реагенты и условия: (l) HOBt, EDCI, N-метилморфолин, ДМФ, 0°С.
Figure 00000180
Реагенты и условия: (m) TFA, ДХМ, комн.т.
Figure 00000181
Реагенты и условия: (n) HOBt, EDCI, N-метилморфолин, ДМФ, 0°С.
ПОЛУЧЕНИЕ 3-КЕТОПИПЕРАЗИНОВОГО ПРОМЕЖУТОЧНОГО ПРОДУКТА
Далее приведена методика получения 3-кетопиперазинового промежуточного продукта, имеющего формулу:
Figure 00000182
2-{3-[2-(трет-Бутилдиметилсиланилокси)этил]-2-оксопиперазин-1-ил}-N-метил-3-нафталин-2-илпропионамид (58)
Получение 2-амино-4-(трет-бутилдиметилсиланилокси)масляной кислоты (52): Имидазол (20,4 г, 300 ммоль) добавляют к раствору гомосерина (11,9 г, 100 ммоль) в ДМФ (100 мл) и перемешивают раствор 15 минут при охлаждении до 0°С. Добавляют трет-бутилдиметилсилилхлорид (13,7 г, 91 ммоль) и смесь перемешивают десять минут при 0°С и 4 часа при комнатной температуре. Реакционную смесь выливают в воду (3 л) и полученное твердое вещество собирают фильтрованием. Выделенный продукт сушат и используют без дополнительной очистки.
Получение 4-(трет-бутилдиметилсиланилокси)-2-(2-нитробензолсульфониламино)масляной кислоты (53): 2-Амино-4-(трет-бутилдиметилсиланилокси)масляную кислоту 52 (23,3 г, 10 ммоль) растворяют в смеси 1,2-диметоксиэтана (800 мл), воды (800 мл) и K2CO3 (20,7 г, 150 ммоль) и полученный раствор охлаждают до 0°С. Через 15 минут добавляют 2-нитробензилсульфонилхлорид (26,6 г, 120 ммоль), убирают охлаждающую баню и перемешивают смесь в течение 18 часов. Реакционную смесь подкисляют 1N HCl до рН 3-4 и раствор экстрагируют несколько раз EtOAc. Объединенные органические слои сушат и концентрируют в вакууме и сырой продукт очищают на силикагеле, получая 19,3 г (46%) требуемого продукта.
Получение метилового эфира 2-[4-(трет-бутилдиметилсиланилокси)-2-(2-нитробензолсульфониламино)бутириламино]-3-нафталин-2-илпропионовой кислоты (54): Раствор 4-(трет-бутилдиметилсиланилокси)-2-(2-нитробензолсульфониламино)масляной кислоты 53 (41,9 г, 100 ммоль), метиловый эфир 2-амино-3-нафталин-2-илпропионовой кислоты (22,9 г, 100 ммоль), гидроксибензотриазол (16,2 г, 120 ммоль) и N-метилморфолин (132 мл, 120 ммоль) в ДМФ (150 мл) охлаждают до 0°С и медленно добавляют 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимид (24,9 г, 130 ммоль). Полученную смесь перемешивают 2 часа при 0°С, а затем дают нагреться и перемешивают еще 2 часа при комнатной температуре. Реакционный раствор разбавляют водой и полученное твердое вещество собирают фильтрованием, повторно растворяют в EtOAc и экстрагируют водой, сушат и концентрируют в вакууме, получая сырой продукт, который очищают на силикагеле, получая 34,7 г (55%).
Получение метилового эфира 2-[3-[2-(трет-бутилдиметилсиланилокси)этил]-4-(2-нитробензолсульфонил)-2-оксопиперазин-1-ил]-3-нафталин-2-илпропионовой кислоты (55): Смесь метилового эфира 2-[4-(трет-бутилдиметилсиланилокси)-2-(2-нитробензолсульфониламино)бутириламино]-3-нафталин-2-илпропионовой кислоты 54 (63 г, 100 ммоль), 1,2-дибромэтана (10,3 мл, 120 ммоль), карбоната калия (138 г, 1 моль) в ДМФ (500 мл) перемешивают при 55°С в течение 18 часов. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, обрабатывают 1М KHSO4 и полученный раствор экстрагируют этилацетатом. Сырой продукт очищают на силикагеле (последовательное элюирование смесями EtOAc/гексан 1:2, 1:1, 100% EtOAc, затем EtOAc с 5% MeOH), получая 50,8 г (77%) требуемого продукта.
Получение 2-[3-[2-(трет-бутилдиметилсиланилокси)этил]-4-(2-нитробензолсульфонил)-2-оксопиперазин-1-ил]-3-нафталин-2-илпропионовой кислоты (56): Смесь метилового эфира 2-[3-[2-(трет-бутилдиметилсиланилокси)этил]-4-(2-нитробензолсульфонил)-2-оксопиперазин-1-ил]-3-нафталин-2-илпропионовой кислоты 55 (65,6 г, 100 ммоль) в ТГФ (1000 мл) охлаждают на бане со льдом и обрабатывают раствором LiOH (21 г, 500 ммоль) в воде (750 мл). Данный раствор перемешивают при 0°С в течение 1 часа, а затем дают нагреться до комнатной температуры и перемешивают еще 3 часа. Затем реакционную смесь разбавляют водой (3 л), охлаждают на бане со льдом и подкисляют 1M HCl до рН 3-4. Полученный раствор экстрагируют EtOAc. Органическую фазу сушат и концентрируют в вакууме, получая 48,2 г (75%) требуемого продукта.
Получение 2-[3-[2-(трет-бутилдиметилсиланилокси)этил]-4-(2-нитробензолсульфонил)-2-оксопиперазин-1-ил]-N-метил-3-нафталин-2-илпропионамида (57): К смеси 2-[3-[2-(трет-бутилдиметилсиланилокси)этил]-4-(2-нитробензолсульфонил)-2-оксопиперазин-1-ил]-3-нафталин-2-илпропионовой кислоты 56 (6,4 г, 10 ммоль), 2М метиламина (40 мл) в ДМФ (200 мл) добавляют гексафторфосфат бензотриазол-1-илокситриспирролидинолфосфония (PyBOP) (7,8 г, 15 ммоль). Раствор перемешивают в течение 18 часов, затем разбавляют водой (500 мл) и экстрагируют EtOAc. Органическую фазу сушат, концентрируют в вакууме и полученный сырой продукт очищают на силикагеле (EtOAc/гексан 1:3, затем 1:1 и 10% метанол в EtOAc), получая требуемый продукт.
Получение 2-{3-[2-(трет-бутилдиметилсиланилокси)этил]-2-оксопиперазин-1-ил}-N-метил-3-нафталин-2-илпропионамида (58): 2-[3-[2-(трет-Бутилдиметилсиланилокси)этил]-4-(2-нитробензолсульфонил)-2-оксопиперазин-1-ил]-N-метил-3-нафталин-2-илпропионамид 57 (6,5 г, 10 ммоль), трифторуксусную кислоту (5 мл) и дихлорметан (50 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов и затем концентрируют в вакууме. Сырой продукт растворяют в дихлорметане и органический слой промывают насыщенным раствором бикарбоната, сушат и концентрируют в вакууме, получая требуемый продукт.
ПРИМЕР 9
2-[1-{2-[2-Ацетиламино-3-(гидроксифенил)пропиониламино]-3-(4-фторфенил)пропионил}-4-(1-метилкарбамоил-2-нафталин-2-илэтил)пиперазин-2-ил]этиловый эфир уксусной кислоты
Получение трет-бутилового эфира 2-[2-(трет-бутилдиметилсиланилокси)этил]-4-(1-метилкарбамоил-2-нафталин-2-илэтил)пиперазин-1-карбоновой кислоты (59): ди-трет-Бутилдикарбонат (26,2 г, 120 моль) добавляют к перемешиваемому раствору 2-{3-[2-(трет-бутилдиметилсиланилокси)этил]-2-оксопиперазин-1-ил}-N-метил-3-нафталин-2-илпропионамида 58 (45,5 г, 100 моль) и триэтиламина (32 мл, 230 моль), растворенных в дихлорметане (150 мл) при 0°С. Полученному раствору дают нагреться до комнатной температуры и перемешивают в течение 4 часов. Затем разбавляют раствор дихлорметаном (100 мл), промывают дважды 1N HCl и дважды водным раствором NaHCO3. Органический слой сушат над Na2SO4, фильтруют и концентрируют в вакууме, получая требуемый продукт, который является достаточно чистым для использования без очистки.
Получение трет-бутилового эфира 2-(2-гидроксиэтил)-4-(1-метилкарбамоил-2-нафталин-2-илэтил)пиперазин-1-карбоновой кислоты (60): Раствор трет-бутилового эфира 2-[2-(трет-бутилдиметилсиланилокси)этил]-4-(1-метилкарбамоил-2-нафталин-2-илэтил)пиперазин-1-карбоновой кислоты 59 (15,9 г, 23,5 ммоль) и 1М тетрабутиламмонийфторида (40 мл) перемешивают в течение 24 часов. Реакционный раствор фильтруют через слой силикагеля, фильтрат концентрируют в вакууме и полученный сырой продукт очищают на силикагеле (EtOAc/гексан 1:2, 1:1, затем 5% метанол в EtOAc), получая требуемый продукт.
Получение трет-бутилового эфира 2-(2-ацетоксиэтил)-4-(1-метилкарбамоил-2-нафталин-2-илэтил)пиперазин-1-карбоновой кислоты (61): Раствор трет-бутилового эфира 2-(2-гидроксиэтил)-4-(1-метилкарбамоил-2-нафталин-2-илэтил)пиперазин-1-карбоновой кислоты 60 (4,4 г, 10 ммоль), уксусного ангидрида (13 мл), пиридина (1 мл) и N,N-диметиламинопиридина (0,25 г) в дихлорметане (50 мл) перемешивают в течение 1,5 часов. Затем раствор экстрагируют водой и 1N HCl. Органическую фазу сушат, концентрируют в вакууме и очищают полученный сырой продукт на силикагеле (EtOAc/гексан 1:3, затем 1:1), получая требуемый продукт.
Получение 2-[4-(1-метилкарбамоил-2-нафталин-2-илэтил)пиперазин-2-ил]этилового эфира уксусной кислоты (62): трет-Бутиловый эфир 2-(2-ацетоксиэтил)-4-(1-метилкарбамоил-2-нафталин-2-илэтил)пиперазин-1-карбоновой кислоты 61 (4,8 г, 10 ммоль), трифторуксусную кислоту (5 мл) и дихлорметан (50 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов и затем концентрируют в вакууме. Сырой продукт растворяют в дихлорметане и органический слой промывают насыщенным раствором бикарбоната натрия, сушат и концентрируют в вакууме, получая требуемый продукт.
Получение 2-[1-(2-N-Boc-амино-3-(4-фторфенил)пропионил)-4-(1-метилкарбамоил-2-нафталин-2-илэтил)пиперазин-2-ил]этилового эфира уксусной кислоты (63): Раствор 2-[4-(1-метилкарбамоил-2-нафталин-2-илэтил)пиперазин-2-ил]этилового эфира уксусной кислоты 62 (38,3 г, 100 ммоль), 1-гидроксибензотриазола (16,2 г, 120 ммоль) и N-метилморфолина (132 мл, 120 ммоль) в ДМФ (150 мл) охлаждают до 0°С и медленно добавляют 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимид (24,9 г, 130 ммоль). Полученную смесь перемешивают в течение 2 часов при 0°С, затем дают смеси нагреться и перемешивают еще 2 часа при комнатной температуре. Реакционный раствор разбавляют водой и полученное твердое вещество собирают фильтрованием, повторно растворяют в EtOAc, экстрагируют водой, сушат и концентрируют в вакууме, получая остаток, который очищают на силикагеле.
Получение 2-{1-[2-амино-3-(4-фторфенил)пропионил]-4-(1-метилкарбамоил-2-нафталин-2-илэтил)пиперазин-2-ил}этилового эфира уксусной кислоты (64): 2-[1-(2-N-Boc-амино-3-(4-фторфенил)пропионил)-4-(1-метилкарбамоил-2-нафталин-2-илэтил)пиперазин-2-ил]этиловый эфир уксусной кислоты 63, (6,3 г, 10 ммоль), трифторуксусную кислоту (5 мл) и дихлорметан (50 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов и затем концентрируют в вакууме. Сырой продукт растворяют в дихлорметане и органический слой промывают насыщенным раствором бикарбоната натрия, сушат и концентрируют в вакууме, получая требуемый продукт.
Получение 2-[1-{2-[2-ацетиламино-3-(гидроксифенил)пропиониламино]-3-(4-фторфенил)пропионил}-4-(1-метилкарбамоил-2-нафталин-2-илэтил)пиперазин-2-ил]этилового эфира уксусной кислоты (65): Раствор 2-{1-[2-амино-3-(4-фторфенил)пропионил]-4-(1-метилкарбамоил-2-нафталин-2-илэтил)пиперазин-2-ил}этилового эфира уксусной кислоты 64 (54,9 г, 100 ммоль), 1-гидроксибензотриазола (16,2 г, 120 ммоль) и N-метилморфолина (132 мл, 120 ммоль) в ДМФ (150 мл) охлаждают до 0°С и медленно добавляют 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимид (24,9 г, 130 ммоль). Полученную смесь перемешивают в течение 2 часов при 0°С, затем дают смеси нагреться и перемешивают еще 2 часа при комнатной температуре. Реакционный раствор разбавляют водой и полученное твердое вещество собирают фильтрованием, повторно растворяют в EtOAc, экстрагируют водой, сушат и концентрируют в вакууме, получая остаток, который очищают на силикагеле.
Другая итерация данной категории и итерация аспекта данного изобретения, которая касается фрагмента Y, где R15 включает -NH2 или -ОН, охватывает лиганды рецепторов формулы:
Figure 00000183
где R, R2, R3, R4 и R9 определены здесь далее в таблице X.
ТАБЛИЦА X
№ R R2 R3 R4 R9
537 фенил -NHC(О)CH3 Н бензил фенил
538 бензил -NHC(О)CH3 Н бензил фенил
539 3-фторфенил -NHC(О)CH3 Н бензил фенил
540 4-фторфенил -NHC(О)CH3 Н бензил фенил
541 3,5-дифторфенил -NHC(О)CH3 Н бензил фенил
542 4-хлорфенил -NHC(О)CH3 Н бензил фенил
543 4-гидроксифенил -NHC(О)CH3 Н бензил фенил
544 фенил -NHC(О)CH3 Н 4-имидазолилметил фенил
545 бензил -NHC(О)CH3 Н 4-имидазолилметил фенил
546 3-фторфенил -NHC(О)CH3 Н 4-имидазолилметил фенил
547 4-фторфенил -NHC(О)CH3 Н 4-имидазолилметил фенил
548 3,5-дифторфенил -NHC(О)CH3 Н 4-имидазолилметил фенил
549 4-хлорфенил -NHC(О)CH3 Н 4-имидазолилметил фенил
550 4-гидроксифенил -NHC(О)CH3 Н 4-имидазолилметил фенил
551 фенил -NHC(О)CH3 Н 4-хлорбензил фенил
552 бензил -NHC(О)CH3 Н 4-хлорбензил фенил
553 3-фторфенил -NHC(О)CH3 Н 4-хлорбензил фенил
554 4-фторфенил -NHC(О)CH3 Н 4-хлорбензил фенил
555 3,5-дифторфенил -NHC(О)CH3 Н 4-хлорбензил фенил
556 4-хлорфенил -NHC(О)CH3 Н 4-хлорбензил фенил
557 4-гидроксифенил -NHC(О)CH3 Н 4-хлорбензил фенил
558 фенил -NHC(О)CH3 Н 4-гидроксибензил фенил
559 бензил -NHC(О)CH3 Н 4-гидроксибензил фенил
560 3-фторфенил -NHC(О)CH3 Н 4-гидроксибензил фенил
561 4-фторфенил -NHC(О)CH3 Н 4-гидроксибензил фенил
562 3,5-дифторфенил -NHC(О)CH3 Н 4-гидроксибензил фенил
563 4-хлорфенил -NHC(О)CH3 Н 4-гидроксибензил фенил
564 4-гидроксифенил -NHC(О)CH3 Н 4-гидроксибензил фенил
565 фенил -NHC(О)CH3 Н бензил 2-нафтил
566 бензил -NHC(О)CH3 Н бензил 2-нафтил
567 3-фторфенил -NHC(О)CH3 Н бензил 2-нафтил
568 4-фторфенил -NHC(О)CH3 Н бензил 2-нафтил
569 3,5-дифторфенил -NHC(О)CH3 Н бензил 2-нафтил
570 4-хлорфенил -NHC(О)CH3 Н бензил 2-нафтил
571 4-гидроксифенил -NHC(О)CH3 Н бензил 2-нафтил
572 фенил -NHC(О)CH3 Н 4-имидазолилметил 2-нафтил
573 бензил -NHC(О)CH3 Н 4-имидазолилметил 2-нафтил
574 3-фторфенил -NHC(О)CH3 Н 4-имидазолилметил 2-нафтил
575 4-фторфенил -NHC(О)CH3 Н 4-имидазолилметил 2-нафтил
576 3,5-дифторфенил -NHC(О)CH3 Н 4-имидазолилметил 2-нафтил
577 4-хлорфенил -NHC(О)CH3 Н 4-имидазолилметил 2-нафтил
578 4-гидроксифенил -NHC(О)CH3 Н 4-имидазолилметил 2-нафтил
579 фенил -NHC(О)CH3 Н 4-хлорбензил 2-нафтил
580 бензил -NHC(О)CH3 Н 4-хлорбензил 2-нафтил
581 3-фторфенил -NHC(О)CH3 Н 4-хлорбензил 2-нафтил
582 4-фторфенил -NHC(О)CH3 Н 4-хлорбензил 2-нафтил
583 3,5-дифторфенил -NHC(О)CH3 Н 4-хлорбензил 2-нафтил
584 4-хлорфенил -NHC(О)CH3 Н 4-хлорбензил 2-нафтил
585 4-гидроксифенил -NHC(О)CH3 Н 4-хлорбензил 2-нафтил
586 фенил -NHC(О)CH3 Н 4-гидроксибензил 2-нафтил
587 бензил -NHC(О)CH3 Н 4-гидроксибензил 2-нафтил
588 3-фторфенил -NHC(О)CH3 Н 4-гидроксибензил 2-нафтил
589 4-фторфенил -NHC(О)CH3 Н 4-гидроксибензил 2-нафтил
590 3,5-дифторфенил -NHC(О)CH3 Н 4-гидроксибензил 2-нафтил
591 4-хлорфенил -NHC(О)CH3 Н 4-гидроксибензил 2-нафтил
592 4-гидроксифенил -NHC(О)CH3 Н 4-гидроксибензил 2-нафтил
593 4-фторфенил H Н бензил 2-нафтил
594 фенил H Н бензил 2-нафтил
595 4-фторфенил H Н 4-гидроксибензил 2-нафтил
596 фенил -NHC(О)CH3 Н 2-нафтилметил 2-нафтил
Далее приведена схема синтетического пути получения аналогов 537-596, однако можно получить другие варианты соединений с 3-кетопиперазиновым скелетом, например, 3-гидроксипропильные аналоги и подобные, применяя модификации данной общей схемы.
Figure 00000184
Реагенты и условия: (а) NaOCH3/CH3OH
ПРИМЕР 10
Получение 2-[4-[2-[2-ацетиламино-3-(4-гидроксифенил)пропиониламино]-3-(4-фторфенил)пропионил]-3-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-ил]-N-метил-3-нафталин-2-илпропионамида (66): К раствору 2-[1-{2-[2-ацетиламино-3-(гидроксифенил)пропиониламино]-3-(4-фторфенил)пропионил}-4-(1-метилкарбамоил-2-нафталин-2-илэтил)пиперазин-2-ил]этилового эфира уксусной кислоты 65 (7,5 г, 10 ммоль) в метаноле (50 мл) добавляют свежеприготовленный NaOCH3 (0,55 г, 10,1 ммоль) и перемешивают раствор в течение ночи. Данный раствор концентрируют в вакууме, полученный остаток распределяют между дихлорметаном и водой, органический слой сушат и концентрируют в вакууме, получая требуемый продукт.
Другая категория аналогов лигандов рецепторов, соответствующих настоящему изобретению, относится к 2,5-замещенным 3-кетопиперазинам, включающим конформационно ограниченный кольцевой скелет формулы:
Figure 00000185
где атомы углерода, отмеченные звездочками, могут иметь любую конфигурацию. Таблица XI включает не ограничивающие настоящее изобретение примеры одного аспекта аналогов данной категории, причем указанные аналоги имеют формулу:
Figure 00000186
где R, R2, R4 и R9 определены в таблице XI.
ТАБЛИЦА XI
№ R R2 R3 R4 R9
597 фенил -NHC(О)CH3 Н бензил фенил
598 бензил -NHC(О)CH3 Н бензил фенил
599 3-фторфенил -NHC(О)CH3 Н бензил фенил
600 4-фторфенил -NHC(О)CH3 Н бензил фенил
601 3,5-дифторфенил -NHC(О)CH3 Н бензил фенил
602 4-хлорфенил -NHC(О)CH3 Н бензил фенил
603 4-гидроксифенил -NHC(О)CH3 Н бензил фенил
604 фенил -NHC(О)CH3 Н 4-имидазолилметил фенил
605 бензил -NHC(О)CH3 Н 4-имидазолилметил фенил
606 3-фторфенил -NHC(О)CH3 Н 4-имидазолилметил фенил
607 4-фторфенил -NHC(О)CH3 Н 4-имидазолилметил фенил
608 3,5-дифторфенил -NHC(О)CH3 Н 4-имидазолилметил фенил
609 4-хлорфенил -NHC(О)CH3 Н 4-имидазолилметил фенил
610 4-гидроксифенил -NHC(О)CH3 Н 4-имидазолилметил фенил
611 фенил -NHC(О)CH3 Н 4-хлорбензил фенил
612 бензил -NHC(О)CH3 Н 4-хлорбензил фенил
613 3-фторфенил -NHC(О)CH3 Н 4-хлорбензил фенил
614 4-фторфенил -NHC(О)CH3 Н 4-хлорбензил фенил
615 3,5-дифторфенил -NHC(О)CH3 Н 4-хлорбензил фенил
616 4-хлорфенил -NHC(О)CH3 Н 4-хлорбензил фенил
617 4-гидроксифенил -NHC(О)CH3 Н 4-хлорбензил фенил
618 фенил -NHC(О)CH3 Н 4-гидроксибензил фенил
619 бензил -NHC(О)CH3 Н 4-гидроксибензил фенил
620 3-фторфенил -NHC(О)CH3 Н 4-гидроксибензил фенил
621 4-фторфенил -NHC(О)CH3 Н 4-гидроксибензил фенил
622 3,5-дифторфенил -NHC(О)CH3 Н 4-гидроксибензил фенил
623 4-хлорфенил -NHC(О)CH3 Н 4-гидроксибензил фенил
624 4-гидроксифенил -NHC(О)CH3 Н 4-гидроксибензил фенил
625 фенил -NHC(О)CH3 Н бензил 2-нафтил
626 бензил -NHC(О)CH3 Н бензил 2-нафтил
627 3-фторфенил -NHC(О)CH3 Н бензил 2-нафтил
628 4-фторфенил -NHC(О)CH3 Н бензил 2-нафтил
629 3,5-дифторфенил -NHC(О)CH3 Н бензил 2-нафтил
630 4-хлорфенил -NHC(О)CH3 Н бензил 2-нафтил
631 4-гидроксифенил -NHC(О)CH3 Н бензил 2-нафтил
632 фенил -NHC(О)CH3 Н 4-имидазолилметил 2-нафтил
633 бензил -NHC(О)CH3 Н 4-имидазолилметил 2-нафтил
634 3-фторфенил -NHC(О)CH3 Н 4-имидазолилметил 2-нафтил
635 4-фторфенил -NHC(О)CH3 Н 4-имидазолилметил 2-нафтил
636 3,5-дифторфенил -NHC(О)CH3 Н 4-имидазолилметил 2-нафтил
637 4-хлорфенил -NHC(О)CH3 Н 4-имидазолилметил 2-нафтил
638 4-гидроксифенил -NHC(О)CH3 Н 4-имидазолилметил 2-нафтил
639 фенил -NHC(О)CH3 Н 4-хлорбензил 2-нафтил
640 бензил -NHC(О)CH3 Н 4-хлорбензил 2-нафтил
641 3-фторфенил -NHC(О)CH3 Н 4-хлорбензил 2-нафтил
642 4-фторфенил -NHC(О)CH3 Н 4-хлорбензил 2-нафтил
643 3,5-дифторфенил -NHC(О)CH3 Н 4-хлорбензил 2-нафтил
644 4-хлорфенил -NHC(О)CH3 Н 4-хлорбензил 2-нафтил
645 4-гидроксифенил -NHC(О)CH3 Н 4-хлорбензил 2-нафтил
646 фенил -NHC(О)CH3 Н 4-гидроксибензил 2-нафтил
647 бензил -NHC(О)CH3 Н 4-гидроксибензил 2-нафтил
648 3-фторфенил -NHC(О)CH3 Н 4-гидроксибензил 2-нафтил
649 4-фторфенил -NHC(О)CH3 Н 4-гидроксибензил 2-нафтил
650 3,5-дифторфенил -NHC(О)CH3 Н 4-гидроксибензил 2-нафтил
651 4-хлорфенил -NHC(О)CH3 Н 4-гидроксибензил 2-нафтил
652 4-гидроксифенил -NHC(О)CH3 Н 4-гидроксибензил 2-нафтил
653 4-фторфенил H Н бензил 2-нафтил
654 фенил H Н бензил 2-нафтил
655 4-фторфенил H Н 4-гидроксибензил 2-нафтил
656 фенил -NHC(О)CH3 Н 2-нафтилметил 2-нафтил
Далее приведена схема синтетического пути получения аналогов 597-656, однако можно получить другие варианты и итерации 3-кетопиперазинового скелета, применяя модификации данной общей схемы.
Figure 00000187
Реагенты и условия: (а) O,N-диметилгидроксиламин, HOBt, EDCI, N-метилморфолин, ДМФ, 0°С.
Figure 00000188
Реагенты и условия: (b) LAH, ТГФ, -60°С.
Figure 00000189
Реагенты и условия: (с) NaBH(OAc)3, ДМФ, от 0°С до комн.т.
Figure 00000190
Реагенты и условия: (d) ClCH2COCl, Et3N, ДМФ, CH2Cl2, от 0°С до комн.т.
Figure 00000191
Реагенты и условия: (е) N-Вос-аминокислота, EDCI, HOBt, ДМФ.
Figure 00000192
Реагенты и условия: (f) TFA/CH2Cl2, комн.т.
Figure 00000193
Реагенты и условия: (g) EDCI, HOBt, ДМФ.
Figure 00000194
Реагенты и условия: (h) Pd-чернь, циклогексан, EtOH/AcOH, кипячение с обратным холодильником.
ПОЛУЧЕНИЕ 2,5-ЗАМЕЩЕННОГО 3-КЕТОПИПЕРАЗИНОВОГО ПРОМЕЖУТОЧНОГО ПРОДУКТА
Далее приведена методика получения промежуточного продукта с 2,5-замещенным 3-кетопиперазиновым скелетом формулы:
Figure 00000195
где для следующих примеров R9 представляет 2-нафтил, а R15 представляет 1-бензил-1Н-имидазол-4-ил.
3-(1-Бензил-1Н-имидазол-4-илметил)-6-нафталин-2-илметилпиперазин-2-он (70)
Получение трет-бутилового эфира [1-(метоксиметилкарбамоил)-2-нафталин-2-илэтил]карбаминовой кислоты (67): 2-N-Boc-амино-3-нафталин-2-илпропионовую кислоту (2,0 г, 6,3 ммоль), гидрохлорид O,N-диметоксигидроксиламина (0,61 г, 6,6 ммоль), гидроксибензотриазол (1,2 г, 9,4 ммоль) и N-метилморфолин (2 мл, 18,9 ммоль) в ДМФ (15 мл) охлаждают до 0°С и медленно добавляют 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимид (1,8 г, 9,4 ммоль). Полученную смесь перемешивают в течение 2 часов при 0°С, затем дают смеси нагреться и перемешивают при комнатной температуре в течение 18 часов. Реакционный раствор разбавляют водой и полученное твердое вещество собирают фильтрованием, повторно растворяют в EtOAc и экстрагируют водой, сушат и концентрируют в вакууме, получая маслянистый остаток, который очищают на силикагеле, получая 2,0 г (88%) белого твердого вещества.
Получение трет-бутилового эфира (1-формил-2-нафталин-2-илэтил)карбаминовой кислоты (68): К раствору трет-бутилового эфира [1-(метоксиметилкарбамоил)-2-нафталин-2-илэтил]карбаминовой кислоты 67 (5,0 г, 13,4 ммоль) в ТГФ (40 мл) при температуре от -30°С до -25°С добавляют за 10 минут LAH (16,7 мл 1М раствора в ТГФ), а затем охлаждают реакционную смесь до -55°С и продолжают перемешивание в течение 3 часов. После охлаждения до -60°С реакцию гасят, добавляя лимонную кислоту в метаноле (1:1, масс.). Во время гашения поддерживают температуру примерно при -45°С. Затем дают смеси нагреться до комнатной температуры и распределяют между EtOAc и водой и водную фазу снова экстрагируют EtOAc. Органические фазы объединяют, промывают насыщенным раствором NaCl, сушат и концентрируют в вакууме, получая сырой альдегид в виде белого твердого вещества, которое используют без дополнительной очистки.
Получение метилового эфира 3-(1-бензил-1Н-имидазол-4-ил)-2-(2-N-Boc-амино-3-нафталин-2-илпропил)аминопропионовой кислоты (69): Сырой альдегид: трет-бутиловый эфир (1-формил-2-нафталин-2-илэтил)карбаминовой кислоты 68, растворяют в ТГФ (40 мл) и добавляют раствор гидрохлорида метилового эфира 2-амино-3-(1-бензил-1Н-имидазол-4-ил)пропионовой кислоты (4,6 г, 13,9 ммоль) в ДМФ (40 мл). Данный раствор охлаждают до 0°С и добавляют триацетоксиборгидрид натрия (5,9 г, 27,8 ммоль). Суспензию перемешивают при 0°С и дают нагреться в течение 2 часов до комнатной температуры, а затем перемешивают 18 часов. Добавляют насыщенный водный раствор бикарбоната натрия до прекращения выделения газа. Данный раствор экстрагируют диэтиловым эфиром, сушат и концентрируют, получая сырой продукт, который очищают на силикагеле, получая 4,6 г желтого масла.
Figure 00000196
Получение 3-(1-бензил-1Н-имидазол-4-илметил)-6-нафталин-2-илметилпиперазин-2-она (70): Метиловый эфир 3-(1-бензил-1Н-имидазол-4-ил)-2-(2-N-Boc-амино-3-нафталин-2-илпропил)аминопропионовой кислоты 69 (4,6 г, 8,5 ммоль) растворяют в смеси трифторуксусная кислота/дихлорметан (1:1) (20 мл) и перемешивают 1 час при комнатной температуре. Раствор концентрируют в вакууме до масла, которое несколько раз переносят в диэтиловый эфир и концентрируют в вакууме для удаления следов трифторуксусной кислоты. Полученное масло растворяют в этаноле (35 мл) и кипятят с обратным холодильником в течение 3 часов. Растворитель удаляют в вакууме, получая требуемый продукт.
ПРИМЕР 11
2-Ацетиламино-N-{1-(4-фторбензил)-2-[2-(1H-имидазол-4-илметил)-5-нафталин-2-илметил-3-оксопиперазин-1-ил]-2-оксоэтил}-3-(4-гидроксифенил)пропионамид (74)
Получение трет-бутилового эфира [2-[2-(1-бензил-1H-имидазол-4-илметил)-5-нафталин-2-илметил-3-оксопиперазин-1-ил]-1-(4-фторбензил)-2- оксоэтил]карбаминовой кислоты (71): Раствор 3-(1-бензил-1Н-имидазол-4-илметил)-6-нафталин-2-илметилпиперазин-2-она 70 (1,63 г, 4 ммоль), (R)-2-N-(трет-бутоксикарбонил)амино-3-(4-фторфенил)пропановой кислоты (1,4 г, 4,8 ммоль), 1-гидроксибензотриазола (0,6 г, 4,4 ммоль) и N-метилморфолина (13,2 мл, 12,0 ммоль) в ДМФ (15 мл) охлаждают до 0°С и медленно добавляют 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимид (1,2 г, 6 ммоль). Полученную смесь перемешивают в течение 2 часов при 0°С, затем дают смеси нагреться и перемешивают при комнатной температуре еще 18 часов. Реакционный раствор разбавляют водой и экстрагируют раствор EtOAc. Органические слои объединяют, сушат и концентрируют в вакууме, получая оранжевое липкое твердое вещество, которое очищают на силикагеле (EtOAc/MeOH 9:1), получая 1,2 г белого твердого вещества.
Получение 4-[2-амино-3-(4-фторфенил)пропионил]-3-(1-бензил-1H-имидазол-4-илметил)-6-нафталин-2-илметилпиперазин-2-она (72): трет-Бутиловый эфир [2-[2-(1-бензил-1H-имидазол-4-илметил)-5-нафталин-2-илметил-3-оксопиперазин-1-ил]-1-(4-фторбензил)-2-оксоэтил]карбаминовой кислоты 71 (30 мг, 0,044 ммоль), растворяют в смеси трифторуксусная кислота/дихлорметан (0,5 мл). Через 1 час раствор концентрируют в вакууме и остаток очищают методом С18 препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой, получая 25 мг белого твердого вещества.
Получение 2-ацетиламино-N-[2-[2-(1-бензил-1H-имидазол-4-илметил)-5-нафталин-2-илметил-3-оксопиперазин-1-ил]-(4-фторбензил)-2-оксоэтил]-3-(4-гидроксифенил)пропионамида (73): Раствор 4-[2-амино-3-(4-фторфенил)пропионил]-3-(1-бензил-1H-имидазол-4-илметил)-6-нафталин-2-илметилпиперазин-2-она 72 (0,415 г, 0,615 ммоль), N-ацетил-L-тирозина (0,140 г, 0,615 ммоль), 1-гидроксибензотриазола (0,125 г, 0,922 ммоль) и N-метилморфолина (13,2 мл, 12,0 ммоль) в ДМФ (4 мл) охлаждают до 0°С и медленно добавляют 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимид (0,235 г, 1,23 ммоль). Полученную смесь перемешивают в течение 2 часов при 0°С, затем дают нагреться и перемешивают при комнатной температуре еще 18 часов. Реакционный раствор разбавляют водой и экстрагируют раствор EtOAc. Органические слои объединяют, сушат, концентрируют в вакууме и очищают методом С18 препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой, получая 0,22 г коричневато-белого твердого вещества.
Получение 2-ацетиламино-N-{1-(4-фторбензил)-2-[2-(1H-имидазол-4-илметил)-5-нафталин-2-илметил-3-оксопиперазин-1-ил]-2-оксоэтил}-3-(4-гидроксифенил)пропионамида (74): 2-Ацетиламино-N-[2-[2-(1-бензил-1H-имидазол-4-илметил)-5-нафталин-2-илметил-3-оксопиперазин-1-ил]-1-(4-фторбензил)-2-оксоэтил]-3-(4-гидроксифенил)пропионамид 73 (0,22 г, 0,28 ммоль) растворяют в смеси этанол/уксусная кислота (4:1) (3 мл). Добавляют циклогексан (3 мл) и Pd-чернь и раствор кипятят с обратным холодильником, периодически пополняя циклогексан. Реакционную смесь контролируют методом ТСХ и через 2 дня охлаждают и фильтруют через целит для удаления катализатора. Фильтрат концентрируют в вакууме, получая масло, которое очищают методом С18 препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой, получая требуемый продукт.
Другой аспект настоящего изобретения касается аналогов, где, по меньшей мере, два из R2, R3 и R4, взятые вместе, образуют кольцо, например, лигандов рецепторов формулы:
Figure 00000197
где R, R9 и R10 определены в таблице XII.
ТАБЛИЦА XII
№ R R2 R9
657 фенил Н бензил
658 4-фторфенил Н бензил
659 3,4-дифторфенил Н бензил
660 4-хлорфенил Н бензил
661 4-метил Н бензил
662 4-метокси Н бензил
663 нафтил Н бензил
664 фенил -CO2CH3 бензил
665 4-фторфенил -CO2CH3 бензил
666 3,4-дифторфенил -CO2CH3 бензил
667 4-хлорфенил -CO2CH3 бензил
668 4-метил -CO2CH3 бензил
669 4-метокси -CO2CH3 бензил
670 нафтил -CO2CH3 бензил
671 фенил -CONH2 бензил
672 4-фторфенил -CONH2 бензил
673 3,4-дифторфенил -CONH2 бензил
674 4-хлорфенил -CONH2 бензил
675 4-метил -CONH2 бензил
676 4-метокси -CONH2 бензил
677 нафтил -CONH2 бензил
678 фенил -CONHCH3 бензил
679 4-фторфенил -CONHCH3 бензил
680 3,4-дифторфенил -CONHCH3 бензил
681 4-хлорфенил -CONHCH3 бензил
682 4-метил -CONHCH3 бензил
683 4-метокси -CONHCH3 бензил
684 нафтил -CONHCH3 бензил
685 фенил Н 2-нафтилметил
686 4-фторфенил Н 2-нафтилметил
687 3,4-дифторфенил Н 2-нафтилметил
688 4-хлорфенил Н 2-нафтилметил
689 4-метил Н 2-нафтилметил
690 4-метокси Н 2-нафтилметил
691 нафтил Н 2-нафтилметил
692 фенил -CO2CH3 2-нафтилметил
693 4-фторфенил -CO2CH3 2-нафтилметил
694 3,4-дифторфенил -CO2CH3 2-нафтилметил
695 4-хлорфенил -CO2CH3 2-нафтилметил
696 4-метил -CO2CH3 2-нафтилметил
697 4-метокси -CO2CH3 2-нафтилметил
698 нафтил -CO2CH3 2-нафтилметил
699 фенил -CONH2 2-нафтилметил
700 4-фторфенил -CONH2 2-нафтилметил
701 3,4-дифторфенил -CONH2 2-нафтилметил
702 4-хлорфенил -CONH2 2-нафтилметил
703 4-метил -CONH2 2-нафтилметил
704 4-метокси -CONH2 2-нафтилметил
705 нафтил -CONH2 2-нафтилметил
706 фенил -CONHCH3 2-нафтилметил
707 4-фторфенил -CONHCH3 2-нафтилметил
708 3,4-дифторфенил -CONHCH3 2-нафтилметил
709 4-хлорфенил -CONHCH3 2-нафтилметил
710 4-метил -CONHCH3 2-нафтилметил
711 4-метокси -CONHCH3 2-нафтилметил
712 нафтил -CONHCH3 2-нафтилметил
Далее приведена схема синтетического пути получения аналогов 657-663 и 685-691, однако можно получить другие варианты и итерации 3-кетопиперазинового скелета, применяя модификации данной общей методики.
Figure 00000198
Реагенты и условия: (а) HOBt, EDCI, N-метилморфолин, ДМФ, 0°С.
Figure 00000199
Реагенты и условия: (b) TFA/CH2Cl2, комн.т.
Figure 00000200
Реагенты и условия: (с) HOBt, EDCI, N-метилморфолин, ДМФ, 0°С.
Figure 00000201
Реагенты и условия: (d) TFA/CH2Cl2, комн.т.
Figure 00000202
Реагенты и условия: (е) H2, 10% Pd/C, MeOH.
ПОЛУЧЕНИЕ 3-КЕТОПИПЕРАЗИНОВОГО ПРОМЕЖУТОЧНОГО ПРОДУКТА
Далее приведена методика получения 3-кетопиперазинового промежуточного продукта, имеющего формулу:
Figure 00000203
где для данного примера R9 представляет бензил.
Бензиловый эфир [3-(3-оксо-4-фенетилпиперазин-2-ил)пропил]карбаминовой кислоты (77)
Получение трет-бутилового эфира (4-N-Cbz-амино-1-фенетилкарбамоилбутил)карбаминовой кислоты (75): Раствор фенетиламина (12,1 г, 100 ммоль), 5-бензилоксикарбониламино-2-трет-бутоксикарбониламинопентановой кислоты (33,6 г, 100 ммоль), гидроксибензотриазола (16,2 г, 120 ммоль) и N-метилморфолина (132 мл, 120 ммоль) в ДМФ (15 мл) охлаждают до 0°С и медленно добавляют 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимид (24,9 г, 130 ммоль). Полученную смесь перемешивают в течение 2 часов при 0°С, затем дают смеси нагреться и перемешивают при комнатной температуре еще 2 часа. Реакционный раствор разбавляют водой и полученное твердое вещество собирают фильтрованием, повторно растворяют в EtOAc и экстрагируют водой, сушат и концентрируют в вакууме, получая остаток, который очищают на силикагеле.
Получение бензилового эфира (4-амино-4-фенетилкарбамоилбутил)карбаминовой кислоты (76): трет-Бутиловый эфир (4-N-Cbz-амино-1-фенетилкарбамоилбутил)карбаминовой кислоты 75 (47,0 г, 100 ммоль) растворяют в 300 мл раствора, полученного из 2:1:0,1 частей дихлорметана, TFA и воды. Реакционную смесь перемешивают в течение 3 часов. Растворитель удаляют в вакууме и остаток обрабатывают 1,2-дихлорметаном, который также удаляют в вакууме. Это повторяют несколько раз и получают сырой остаток, который применяют на следующей стадии без дополнительной очистки.
Получение бензилового эфира [3-(3-оксо-4-фенетилпиперазин-2-ил)пропил]карбаминовой кислоты (77): Смесь бензилового эфира (4-амино-4-фенетилкарбамоилбутил)карбаминовой кислоты 76 (36,9 г, 100 ммоль), дибромэтана (12,9 мл, 4,36 ммоль), карбоната калия (69 г, 500 ммоль) в ДМФ (500 мл) перемешивают при 55°С в течение 18 часов. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, обрабатывают 1М KHSO4 и полученный раствор экстрагируют этилацетатом. Сырой продукт очищают на силикагеле (последовательное элюирование смесью EtOAc/гексан 1:2, 1:1, 100% EtOAc, затем EtOAc с 5% МеОН), получая требуемый продукт.
ПРИМЕР 12
Метиловый эфир 2-(3-(3-аминопропил)-4-{3-(4-фторфенил)-2-[(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-3-карбонил)амино]пропионил}-2-оксопиперазин-1-ил)-3-нафталин-2-илпропионовой кислоты (82)
Получение бензилового эфира (3-{1-[2-N-Boc-амино-3-(4-фторфенил)пропионил]-3-оксо-4-фенетилпиперазин-2-ил}пропил)карбаминовой кислоты (78): Раствор бензилового эфира [3-(3-оксо-4-фенетилпиперазин-2-ил)пропил]карбаминовой кислоты 77 (3,95 г, 10 ммоль), (R)-2-N-(трет-бутоксикарбонил)амино-3-(4-фторфенил)пропановой кислоты (3,40 г, 12 ммоль), 1-гидроксибензотриазола (1,62 г, 12 ммоль) и N-метилморфолина (13,2 мл, 12,0 ммоль) в ДМФ (15 мл) охлаждают до 0°С и медленно добавляют 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимид (2,49 г, 13 ммоль). Полученную смесь перемешивают в течение 2 часов при 0°С, затем дают смеси нагреться и перемешивают при комнатной температуре еще 2 часа. Реакционный раствор разбавляют водой и полученный раствор экстрагируют EtOAc, сушат и концентрируют в вакууме, получая требуемый продукт.
Получение бензилового эфира (3-{1-[2-амино-3-(4-фторфенил)пропионил]-3-оксо-4-фенетилпиперазин-2-ил}пропил)карбаминовой кислоты (79): Раствор бензилового эфира (3-{1-[2-N-Boc-амино-3-(4-фторфенил)пропионил]-3-оксо-4-фенетилпиперазин-2-ил}пропил)карбаминовой кислоты 78 (6,6 г, 10 ммоль), трифторуксусной кислоты (5 мл) и дихлорметана (50 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов и затем концентрируют в вакууме. Сырой продукт растворяют в дихлорметане и органический слой промывают насыщенным раствором бикарбоната натрия, сушат и концентрируют в вакууме, получая требуемый продукт.
Получение трет-бутилового эфира 3-[2-[2-(3-N-Cbz-аминопропил)-3-оксо-4-фенетилпиперазин-1-ил]-1-(4-фторбензил)-2-оксоэтилкарбамоил]-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-карбоновой кислоты (80): Раствор бензилового эфира (3-{1-[2-амино-3-(4-фторфенил)пропионил]-3-оксо-4-фенетилпиперазин-2-ил}пропил)карбаминовой кислоты 79 (5,6 г, 10 ммоль), N-Boc-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-3-карбоновой кислоты (3,8 г, 10 ммоль), гидроксибензотриазола (1,62 г, 12 ммоль) и N-метилморфолина (13,2 мл, 12 ммоль) в ДМФ (50 мл) охлаждают до 0°С и медленно добавляют 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимид (2,49 г, 13 ммоль). Полученную смесь перемешивают в течение 2 часов при 0°С, затем дают смеси нагреться и перемешивают при комнатной температуре еще 2 часа. Реакционный раствор разбавляют водой и полученный раствор экстрагируют EtOAc, сушат и концентрируют в вакууме, получая сырой продукт, который очищают на силикагеле.
Получение бензилового эфира [3-(1-{3-(4-фторфенил)-2-[(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-3-карбонил)амино]пропионил}-3-оксо-4-фенетилпиперазин-2-ил)пропил]карбаминовой кислоты (81): Раствор трет-бутилового эфира 3-[2-[2-(3-N-Cbz-аминопропил)-3-оксо-4-фенетилпиперазин-1-ил]-1-(4-фторбензил)-2-оксоэтилкарбамоил]-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-карбоновой кислоты 80 (8,2 г, 10 ммоль), трифторуксусной кислоты (5 мл) и дихлорметана (50 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов и затем концентрируют в вакууме. Сырой продукт растворяют в дихлорметане и органический слой промывают насыщенным раствором бикарбоната натрия, сушат и концентрируют в вакууме, получая требуемый продукт.
Получение метилового эфира 2-(3-(3-аминопропил)-4-{3-(4-фторфекил)-2-[(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-3-карбонил)амино]пропионил}-2-оксопиперазин-1-ил)-3-нафталин-2-илпропионовой кислоты (82): Раствор бензилового эфира [3-(1-{3-(4-фторфенил)-2-[(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-3-карбонил)амино]пропионил}-3-оксо-4-фенетилпиперазин-2-ил)пропил]карбаминовой кислоты 81 (7,2 г, 10 ммоль) суспендируют в метаноле (100 мл) и гидрируют в присутствии 10% Pd/C при 2,81 кг/см2 (40 psi) в течение 24 часов. Раствор фильтруют для удаления катализатора и сырой продукт очищают методом препаративной ВЭЖХ, используя линейный градиент ацетонитрила в воде с 0,1% TFA и получая требуемый продукт.
В соответствии с вышеизложенными способами были получены также следующие соединения настоящего изобретения:
(S)-2-(S)-4-((R)-2-амино-3-(4-фторфенил)пропаноил)-3-(2-гидроксиэтил)-2-оксопиперазин-1-ил)-N-метил-3-(нафталин-2-ил)пропанамид:
HRFAB(полож.) m/е: Вычислено для С29Н33FN4O4 (M+H)+ 521,2564, Найдено 521,2575.
2-[4-[2-Амино-3-(4-фторфенил)пропионил]-3-(3-аминопропил)-2-оксопиперазин-1-ил]-N-метил-3-нафталин-2-илпропионамил:
1H ЯМР (CD3OD, δ) (ротомер): 7,98-7,82 (м, 3Н), 7,75-7,70 (м, 1Н), 7,64-7,45 (м, 3Н), 7,40-7,22 (м, 2Н), 7,18-7,05 (м, 2Н), 5,75-5,40 (м, 1Н), 5,10-4,90 (м, 4Н), 4,70-4,35 (м, 2Н), 3,70-3,05 (м, 7Н), 2,96-2,55 (м, SH), 2,50-2,10(м, 2Н), 1,40-0,62 (м, 4Н);
13С ЯМР, δ: 170,8, 168,2, 165,0, 161,0, 134,7, 133,6, 132,7, 131,6, 131,4, 130,1, 128,1, 127,6, 126,4, 125,9, 115,8, 115,6, 57,3, 56,4, 55,3, 51,4, 51,0, 42,1, 41,4, 41,1, 38,3, 36,5, 34,4, 29,1, 25,3, 23,7;
HRFAB(полож.) m/e: Вычислено для C30H36FN5O3 (М+Н)+: 534,2880, Найдено: 534,2893; Элементный анализ: Вычислено для C30H36FN5O3·(2,98 ТФУ·0,16 Н2O) (MB 876,31): С 49,28%, Н 4,52%, N 7,99%, Найдено: С 49,28%, Н 4,52%, N 8,36%.
2-[4-[2-Амино-3-(4-фторфенил)пропионил]-3-(3-гуанидино-пропил)-2-оксопиперазин-1-ил]-N-метил-3-нафталин-2-илпропионамид:
1H ЯМР (CDCl3, δ) (ротомер): 7,92-7,65 (м, 5Н), 7,58-7,35 (м, 4Н), 7,32-7,15 (м, 3Н), 7,12-6,95 (м, 3Н), 5,70-5,60 (м, 1H), 4,65-5,50 (м, 2Н), 3,71-3,38 (м, 2Н), 3,35-3,00 (м, 6Н), 2,98-2,30 (м, 5Н), 2,72 (с, 2Н), 1,20-1,08 (м, 2Н), 0,85-0,62 (м, 3Н);
13С ЯМР, δ: 175,0, 170,0, 168,0, 166,0, 165,9, 162,7, 162,2,158,8, 136,1, 135,2, 134,3, 133,2, 133,1, 132,5, 131,5, 129,7, 129,1, 128,9, 128,8, 127,9, 127,4, 117,7, 117,4, 117,1, 113,7, 67,3, 58,6, 58,0, 57,7, 57,0, 52,4, 43,3,43,1, 42,8, 41,7, 39,5, 38,6, 38,1, 36,6, 36,0, 31,4, 30,4, 26,8, 26,0, 25,7, 15,8;
HRFAB(полож,) m/e: 576,3098 Вычислено для C31H38FN7O3 (M+H)+, Найдено 576,3106; Элементный анализ: Вычислено для С31Н38FN7O3, (2,9TFA) (MB 906,35): С 48,77%, Н 4,55%, N 10,82%, Найдено: С 49,18%, Н 4,25%, N 11,12%,
2-[4-[2-[2-Ацетиламино-3-(4-гидроксифенил)пропиониламино]-3-(4-фторфенил)пропионил]-3-(3-гуанидинопропил)-2-оксопиперазин-1-ил]-N-метил-3-нафталин-2-илпропионамид:
1H ЯМР (CDCl3, δ): 8,18-8,02 (м, 1Н), 7,80-7,70 (м, 6Н), 7,24-7,20 (м, 18Н), 7,10-6,98 (м, 4Н), 6,95-6,82 (м, 5Н), 6,38-4,70 (м, 9Н), 4,22 (с, 1Н), 3,65-3,55 (м, 1Н), 3,25-3,22 (м, 2Н), 3,22-3,00 (м, 3Н), 2,98-2,60 (м, 8Н), 1,30 (с, 9Н), 1,22-0,85 (м, 6Н);
13С ЯМР, δ: 168,7, 168,5, 167,3, 167,1, 166,9, 166,0, 161,1, 160,4, 158,4, 155,3, 153,1, 153,0, 151,1, 134,5, 134,3, 134,2, 132,2, 131,5, 131,3, 131,0, 130,7, 129,7, 129,4, 128,6, 128,5, 128,4, 128,2, 127,8, 127,7, 126,4, 126,2, 126,1, 126,0, 125,9, 125,7, 125,6, 125,4, 125,3, 125,0, 124,9, 124,8, 124,7, 124,6, 124,4, 123,8, 123,3, 113,0, 112,8, 112,3, 77,2, 74,9, 67,3, 65,5, 64,5, 63,2, 61,8, 57,8, 55,1, 53,2, 47,7, 47,3, 38,6, 37,6, 36,3, 35,8, 35,5, 34,9, 34,4, 32,1, 31,8, 28,1, 27,6, 26,6, 25,7, 23,7, 22,4, 22,0, 18,4, 16,6, 12,8, 11,7, 11,2,
2-[4-[2-Ацетиламино-3-(4-фторфенил)пропионил]-3-(3-гуанидинопропил)-2-оксопиперазин-1-ил]-N-метил-3-нафталин-2-ил-пропионамид:
1H ЯМР (CD3OD, δ): 7,90-7,68 (м, 4Н), 7,52-7,38 (м, 3Н), 7,30-7,15 (м, 2Н), 7,05-6,92 (м, 2Н), 5,62-5,48 (м, 1Н), 4,80-4,50 (м, 1Н), 4,20-3,85 (м, 1Н), 3,70-2,32 (м, 13Н), 1,92 (с, 3Н), 1,25-0,68 (м, 4Н);
13С ЯМР, δ: 173,0, 172,0, 171,9, 171,0, 169,0, 166,0, 164,0, 162,1, 158,8, 136,3, 135,2, 134,2, 134,1, 134,0, 132,8, 132,7, 132,3, 132,2, 129,6, 129,2, 129,1, 128,9, 127,9, 127,4, 117,1, 116,8, 116,5, 112,3, 59,1, 58,5, 58,0, 56,7, 52,3, 52,1, 49,5, 43,4, 42,9, 42,5, 41,8, 38,5, 35,7, 30,2, 27,0, 26,1, 25,9, 22,8, 22,7;
HRFAB(полож.) m/e: Вычислено для С33Н10FN7O4 (М+Н)+: 618,3204, Найдено: 618,3213; Элементный анализ: Вычислено для С33Н40FN7O4, (2,75·TFA, 0,8·СН3CN) (MB 964,13): С 49,96%, Н 4,72%, N 11,33%, Найдено: С 51,89%, Н 4,64%, N 11,34%,
{1-(4-Фторбензил)-2-[2-(3-гуанидинопропил)-4- (1-метилкарбамоил-2-нафталин-2-илэтил)-3-оксопиперазин-1-ил]-2-оксоэтил}амид 2-ацетил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-3-карбоновой кислоты:
1H ЯМР (CD3OD, δ): 8,32-6,85 (м, 15Н), 5,50-4,38 (м, 13Н), 4,05-2,20 (м, 17Н), 1,10-0,5 (м, 4Н);
13С ЯМР, δ: 174,9, 174,0, 173,5, 173,0, 172,8, 171,0, 168,0, 166,0, 163,0, 158,8, 136,3, 135,2, 134,2, 134,0, 132,7, 132,6, 129,6, 129,3, 129,2, 129,1, 128,9, 128,6, 128,5, 127,8, 127,5, 127,3, 116,7, 116,5, 116,4, 67,3, 58,9, 58,3, 56,8, 56,0, 52,0, 51,8, 50,3, 49,7, 49,5, 49,2, 48,9, 43,1, 42,5, 41,7, 38,3, 35,7, 32,9, 30,3, 27,0, 25,9, 22,6, 22,5;
HRFAB (полож.) m/e: Вычислено для C43H49FN8O5 (M+H)+: 777,3888, Найдено: 777,39000; Элементный анализ: Вычислено для C43H49FN8O5, (1,80·TFA, 0,09·Н2О) (MB 983,77): С 56,89%, Н 5,22%, N 11,39%, Найдено: С 56,99%, Н 5,24%, N 11,57%,
2-[4-[2-Амино-3-фенилпропионил]-3-(3-гуанидинопропил)-2-оксопиперазин-1-ил]-N-метил-3-нафталин-2-илпропионамид:
1H ЯМР (CD3OD, δ): 7,92-7,12 (м, 11Н), 5,69-5,60 (м, 1Н), 4,65-4,05 (м, 2Н), 3,65-3,00 (м, 9Н), 2,80-2,35 (м, 5Н), 1,28-1,08 (м, 1Н), 0,75 (уш. с, 2Н);
13С ЯМР, δ: 175,0, 171,0, 169,0, 163,6, 163,2, 162,7, 158,8, 136,0, 135,5, 135,2, 134,3, 131,2, 130,5, 129,7, 129,1, 129,0, 128,7, 127,9, 127,4, 120,3, 116,4, 61,2, 58,5, 57,9, 57,1, 52,4, 50,3, 42,9, 42,8, 41,7, 39,1, 38,4, 36,0, 30,4, 26,8, 26,0; HRFAB (полож.) m/e: Вычислено для C31H39N7O3 (M+H)+: 558,3193, Найдено: 558,3180; Элементный анализ: Вычислено для C31H39N7O3, (2,91·TFA, 0,08·H2O) (MB 890,62): С 49,65%, Н 4,75%, N 11,01%, Найдено: С 49,65%, Н 4,76%, N 10,83%,
2-[4-[2-[2-Амино-3-(4-гидроксифенил)пропиониламино]-3-фенилпропионил]-3-(3-гуанидинопропил)-2-оксопиперазин-1-ил]-N-метил-3-нафталин-2-илпропионамид:
1H ЯМР (CD3OD, δ) (ротомер): 7,68-7,42 (м, 6Н), 7,38-7,15 (м, 5Н), 7,08-6,92 (м, 8Н), 6,82-6,70 (м, 3Н), 6,60-6,48 (м, 3Н), 5,48-5,38 (м, 1Н), 4,95-4,85 (м, 2Н), 4,35-4,25 (м, 1Н), 3,82-3,68 (м, 2Н), 3,58-3,42 (м, 1Н), 3,22-2,92 (м, 3Н), 2,85-2,48 (м, 8Н), 2,45-2,32 (м, 1Н), 2,28-2,15 (м, 1Н), 0,88-0,38 (м, 4Н);
13С ЯМР, δ: 175,0, 176,0, 175,0, 172,0, 170,0, 158,7, 137,7, 136,0, 135,2, 134,3, 132,0, 130,9, 130,1, 129,7, 129,0, 128,9, 128,8, 128,7, 127,8, 127,4, 126,2, 117,2, 58,9, 57,8, 56,9, 56,0, 52,1, 50,3, 43,0, 41,8, 39,3, 38,2, 36,1, 30,3, 26,8, 25,9;
HRFAB(полож.) m/e: Вычислено для C40H48N8O5 (M+H)+: 721,3826, Найдено: 721,3807; Элементный анализ: Вычислено для C40H48N8O5 (3,4·TFA, 0,3·СН3CN) (MB 1120,9): С 50,79%, Н 4,70%, N 10,37%, Found: С 51,16%, Н 4,62%, N 10,40%,
2-[4-[2-[2-Ацетиламино-3-(4-гидроксифенил)пропиониламино]-3-фенилпропионил]-3-(3-гуанидинопропил)-2-оксопиперазин-1-ил]-N-метил-3-нафталин-2-илпропионамид:
1H ЯМР(CD3OD, δ): 7,85-7,30 (м, 7Н), 7,30-7,05 (м, 5Н), 7,04-6,90 (м, 2Н), 6,72-6,55 (м, 2Н), 5,68-5,40(м, 1Н), 4,62-4,35 (м, 2Н), 4,18-3,06 (м, 7Н), 2,98-2,31 (м, 10Н), 1,90 (с, 3Н), 1,30-0,50 (м, 4Н);
13С ЯМР, δ: 174,0, 173,5, 173,0, 172,5, 171,0, 168,0, 159,0, 157,8, 138,0, 136,3, 135,2, 134,2, 131,7, 130,9, 130,9, 130,2, 130,0, 129,6, 129,2, 129,0, 128,9, 128,6, 127,8, 127,3, 116,6, 59,0, 58,0, 56,7, 52,0, 50,3, 50,0, 49,7, 49,4, 49,1, 42,9, 42,6, 41,8; 39,5, 39,3, 38,8, 38,5, 35,7, 31,7, 30,2, 27,0, 26,0, 25,8, 22,8;
HRFAB(полож.) m/e: Вычислено для C42H50N8O6 (M+H)+: 763,3932, Найдено: 763,3918; Элементный анализ: Вычислено для C42H50N8O6 (2,1·TFA, 0,5·CH3CN) (MB 1022,88): С 55,42%, Н 528%, N 11,64%, Найдено: С 56,30%, Н 521%, N 11,69%,
2-[4-[2-[2-Ацетиламино-3-(1Н-имидазол-5-ил)пропиониламино]-3-фенилпропионил]-3-(3-гуанидинопропил)-2-оксопиперазин-1-ил]-N-метил-3-нафталин-2-илпропинамид:
1H ЯМР (CD1OD, δ): 8,78 (с, 1Н), 7,90-7,65 (м, 5Н), 7,36-7,40 (м, 4Н), 7,35-7,18 (м, 8Н), 5,70-5,65 (м, 1Н), 4,75-4,55 (м, 4Н), 4,25-3,78 (м, 2Н), 3,62-3,45 (м, 3Н), 3,25-3,10 (м, 3Н), 3,08-2,82 (м, 5Н), 2,78 (с, 3Н), 2,70-2,42 (м, 3Н), 1,95 (с, 3Н), 1,10-1,00 (м, 1Н), 0,85-0,65 (м, 3Н);
13С ЯМР, δ: 174,0, 173,0, 171,0, 169,0, 164,0, 163,0, 158,0, 137,9, 136,2, 135,3, 135,2, 134,3, 131,3, 131,0, 1302, 130,0, 129,6, 129,2, 129,0, 128,9, 128,8, 128,7, 127,8, 127,3, 120,3, 118,8, 116,5, 114,6, 59,1, 58,0, 56,8, 54,0, 53,7, 52,2, 50,3, 50,0, 43,0, 42,8, 41,8, 39,3, 35,9, 31,6, 30,3, 28,6, 26,9, 26,1, 25,9, 22,9,
HRFAB(полож.) m/e: Вычислено для C39H48N10O5 (M+H)+: 737,3887, Найдено: 737,3888; Элементный анализ: Вычислено для C39H48N10O5 (4,0·TFA, 1,7·Н3О) (MB 1223,59): С 46,14%, Н 4,56%, N 11,45%, Найдено: С 46,84%, Н 4,56%, N 11,49%,
2-S-Ацетиламино-Н-{1-R-бензил-2-[2-S-(3-гуанидинопропил)-4-R-(нафталин-2-илметокси)пирролидин-1-ил]-2-оксоэтил}-3-(4-гидроксифенил)пропионамид:
MC(ESI) m/z: 679 (M+1); 1H ЯМР (300 МГц, CD3OD) δ: 7,70-7,90 (м, 4Н), 7,40-7,60 (м, 3Н), 7,00-7,30 (м, 7Н), 6,74 (м, 2Н), 4,50-4,80 (м, 4Н), 3,85-4,20 (м, 2Н), 2,70-3,30 (м, 8Н), 1,40-2,10 (м, 9Н).
(S)-N-((R)-1-((2S,4R)-2-(3-гуанидинопропил)-4-(нафталин-2-илметокси)пирролидин-1-ил)-1-оксо-3-фенилпропан-2-ил)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-3-карбоксамид:
MC(ESI) m/z: 633 (M+1);
1H ЯМР (300 МГц, CD3OD) 7,70-7,90 (м, 4 Н), 7,10-7,60 (м, 12Н), 4,92 (м, 2Н), 4,68 (м, 2Н), 4,40 (м, 2Н), 4,00-4,30 (м, 4Н), 2,90-3,50 (м, 6Н), 1,80-2,20 (м, 3Н), 1,58 (м, 3Н).
(R)-2-ацетамидо-N-((R)-1-((2S,4R)-2-(3-гуанидинопропил)-4-(нафталин-2-илметолкси)пирролидин-1-ил)-1-оксо-3-фенилпропан-2-ил)-3-фенилпропанамид: PG-701985,
MC(ESI) m/z: 663 (M+1);
1H ЯМР (300 МГц, CD3OD) 7,70-8,00 (м, 4Н), 7,00-7,60 (м, 13Н), 4,50-4,80 (м, 4Н), 3,80-4,20 (м, 3Н), 2,70-3,70 (м, 8Н), 1,60-2,10 (м, 6Н), 1,48 (м, 3Н).
(R)-2-ацетамидо-N-((R)-1-((2S,4R)-2-(3-гуанидинопропил)-4-(нафталин-2-илметокси)пирролидин-1-ил)-1-оксо-3-фенилпропан-2-ил)-3-(1Н-имидазол-4-ил)пропанамид:
MC(ESI) m/z: 653 (М+Н);
1H ЯМР (300 МГц, CD3OD) 7,70-8,00 (м, 4Н), 7,40-7,60 (м, 3Н), 7,10-7,35 (м, 7Н), 4,50-4,90 (м, 4Н), 3,90-4,30 (м, 3Н), 2,90-3,60 (м, 8Н), 1,80-2,20 (м, 6Н), 1,40-1,60 (м, 3Н).
(S)-2-ацетамидо-N1-((R)-1-(2S,4R)-2-(3-гуанидинопропил)-4-(нафталин-2-илметокси)пирролидин-1-ил)-1-оксо-3-фенилпропан-2-ил)пентандиамид:
MC(ESI)m/z: 644 (М+1);
1H ЯМР (300 МГц, CD3OD) 7,70-7,90 (м, 4Н), 7,10-7,60 (м, 8Н), 4,30-4,80 (м, 4Н), 3,90-4,25 (м, 3Н), 2,90-3,80 (м, 6Н), 1,75-2,40 (м, 10Н), 1,40-1,60 (м, 3Н).
(S)-N-((R)-1-((2S,4R)-2-(3-гуанидинопропил)-4-(нафталин-2-илметокси)пирролидин-1-ил)-1-оксо-3-фенилпропан-2-ил)пиперидин-2-карбоксамид:
MC(ESI) m/z: 585 (М+1);
1H ЯМР (300 МГц, CD3OD) 7,75-8,00 (м, 4Н), 7,10-7,60 (м, 8Н), 4,50-5,00 (м, 4Н), 3,90-4,30 (м, 3Н), 2,90-3,85 (м, 7Н), 1,30-2,20 (м, 12Н).
N-((R)-1-((2S,4R)-2-(3-гуанидинопропил)-4-(нафталин-2-илметокси)пирролидин-1-ил)-1-оксо-3-фенилпропан-2-ил)-3-фенилпропанамид:
MC(ESI) m/z: 606 (М+1);
1H ЯМР (300 МГц, CD3OD) 7,75-7,90 (м, 4Н), 7,10-7,60 (м, 13Н), 4,50-4,90 (м, 3Н), 3,80-4,20 (м, 2Н), 2,80-3,60 (м, 8Н), 2,56 (м, 2Н),), 1,70-2,10 (м, 3Н), 1,30-1,60 (м, 21Н).
(R)-2-ацетамидо-N-((R)-3-(4-фторфенил)-1-((2S,4R)-2-(3-гуанидинопропил)-4-(нафталин-2-илметокси)пирролидин-1-ил1)-1-оксопропан-2-ил1)-3-фенилпропанамид:
MC(ESI) m/z681 (М+1);
1H ЯМР (300 МГц, CD3COCD3) 6,70-8,00 (м, 16Н), 4,60-5,10 (м, 4Н), 4,00-4,40 (м, 2Н), 2,60-3,80(м, 8Н), 1,40-2,10 (м, 9Н).
(R)-2-ацетамидо-3-(4-хлофенил)-N-((R)-3-(4-фторфенил)-1-((2S,4R)-2-(3-гуанидинопропил)-4-(нафталин-2-илметокси)-пирролидин-1-ил)-1-оксопропан-2-ил)пропанамид:
MC(ESI) m/z: 715 (М+1);
1H ЯМР (300 МГц, CD3COCD3) 7,00-8,00 (м, 15Н), 4,60-5,10 (м, 3Н), 4,10-4,40 (м, 2Н), 2,60-3,80(м, 9Н), 1,40-2,20 (м, 9Н).
N-((R)-3-(4-фторфенил)-1-((2S,4R)-2-(3-гуанидинопропил)-4-(нафталин-2-илметокси)пирролидин-1-ил)-1-оксопропан-2-ил)-3-(4-гидроксифенил)пропанамид:
MC(ESI) m/z: 640 (М+1);
1H ЯМР (300 МГц, CD3COCD3) 6,70-8,00 (м, 15Н), 4,60-5,10 (м, 3Н), 4,10-4,50 (м, 2Н), 2,40-3,70 (м, 9Н), 1,40-2,10 (м, 6Н).
(S)-2-ацетамидо-N-((R)-3-(4-хлорфенил)-1-((2S,4R)-2-(3-гуанидинопропил)-4-(нафталин-2-илметокси)пирролидин-1-ил)-1-оксопропан-2-ил)-3-фенилпропанамид:
MC(ESI) m/z: 697 (М+1);
1H ЯМР (300 МГц, CD3OD) 7,75-7,90 (м, 4Н), 7,40-7,55 (м, 3Н), 7,10-7,30 (м, 9Н), 3,90-4,90 (м, 6Н), 2,70-3,60 (м, 8Н), 1,40-2,20 (м, 9Н).
(S)-2-ацетамидо-N-((R)-1-((2S,4R)-2-(3-гуанидинопропил)-4-(нафталин-2-илметокси)пирролидин-1-ил)-3-(4-гидроксифенил)-1-оксопропан-2-ил)-3-фенилпропанамид:
MC(ESI) m/z: 679 (М+1);
1H ЯМР (300 МГц, CD3OD) 7,70-7,90 (м, 4Н), 7,40-7,55 (м, 3Н), 7,15-7,35 (м, 5Н), 6,95-7,10 (м, 2Н), 6,70-6,80 (м, 2Н), 4,55-4,90 (м, 4Н), 3,80-4,20 (м, 2Н), 2,60-3,60 (м, 8Н), 2,70-3,60 (м, 8Н), 1,40-2,20 (м, 9Н).
Настоящее изобретение касается также способов лечения одного или более болезненных состояний. Один аспект настоящего изобретения касается способа лечения нарушения, выбранного из группы, включающей невосприимчивость к инсулину, непереносимость глюкозы, сахарный диабет типа 2, болезнь коронарной артерии, повышенное кровяное давление, гипертензию, дислипидемию, рак (например, эндометриальный, цервикальный, овариальный, молочной железы, предстательной железы, желчного пузыря, толстой кишки), нерегулярность менструаций, гирсутизм, бесплодие, болезнь желчного пузыря, рестриктивную патологию легких, приступы апноэ во сне, подагру, остеоартрит и тромбоэмболическую болезнь, у нуждающегося в этом млекопитающего, причем указанный способ включает стадию введения указанному пациенту соединения, которое описано выше.
Другой аспект настоящего изобретения касается способов лечения одного или более нарушений, выбранных из группы, включающей нарушение массы тела, ЦНС-дипрессию, поведенческие нарушения, нарушения памяти, нарушение сердечно-сосудистой функции, воспаление, сепсис, септический шок, кардиогенный шок, гиповолемический шок, половую дисфункцию, эректильную дисфункцию, атрофию мышц, заболевания, связанные с ростом и восстановлением нервов и внутриматочным развитием плода, у нуждающихся в этом животных, причем указанный способ включает стадию введения указанному пациенту соединения, которое описано здесь выше.
Одно конкретное воплощение настоящего изобретения направлено на способ регуляции нарушения массы тела, выбранного из группы, включающей ожирение, анорексию и кахексию.
Меланокортиновая функциональная активность и селективность
Функциональную активность можно оценить, применяя различные способы, известные в данной области. Примерами таких способов являются измерения реакции вторичных мессенджеров, в частности цАМФ, применение модифицированных клеточных систем, дающих цветную реакцию при накоплении вторичных информационных элементов, таких как цАМФ, например, как описано в работе Chen et al. 1995 (Anal. Biochem. 1995, 226, 349-54), Cytosensor Microphysiometer techniques (цитосенсорные микрофизиометрические методики) (см. Boyfield et al. 1996), или можно применять исследование физиологических эффектов, вызванных соединениями данного изобретения, при использовании соединений данного изобретения самих по себе или в комбинации с природными или синтетическими MSH-пептидами.
Соединения настоящего изобретения предпочтительно (то есть селективно) взаимодействуют с МС-4 и/или МС-3 по сравнению с другими меланокортиновыми рецепторами. Селективность особо важна, когда соединения вводят людям или другим животным для снижения количества побочных эффектов, связанных с их введением. МС-3/МС-4 селективность соединения определяют здесь как соотношение ЕС50 соединения для рецептора МС-1 ("EC50-MC-1") к EC50 соединения для рецептора МС-3 ("ЕС50-МС-3")/МС-4 ("EC50-MC-4"), причем величины ЕС50 измеряют, как описано выше. Далее приведены формулы:
МС-3 селективность=[ЕС50-МС-1]/[EC50-MC-3]
МС-4 селективность=[EC50-MC-1]/[ЕС50-МС-4]
Соединение определяют здесь как "селективное относительно рецептора МС-3", если указанное выше соотношение для "МС-3 селективности" составляет, по меньшей мере, около 10, предпочтительно, по меньшей мере, около 100 и более предпочтительно, по меньшей мере, около 500.
Соединение определяют здесь как "селективное относительно рецептора МС-4", если указанное выше соотношение для "МС-4 селективности" составляет, по меньшей мере, около 10, предпочтительно, по меньшей мере, около 100 и более предпочтительно, по меньшей мере, около 500.
Результаты испытаний ряда заявленных соединений представлены в Таблицах XIII и XIV.
Способы применения и композиции
Настоящее изобретение, кроме того, касается композиций, которые содержат описанные выше лиганды рецепторов.
Например, настоящее изобретение касается фармацевтических композиций, содержащих:
a) эффективное количество соединения или одной или более его фармацевтически приемлемых солей и
b) фармацевтически приемлемые носители, эксципиенты и дополнительные ингредиенты до баланса.
"Безопасное и эффективное количество" соединения настоящего изобретения составляет количество, которое эффективно при взаимодействии с рецепторами МС-4 и/или МС-3 у животных, предпочтительно млекопитающих, более предпочтительно у людей, без чрезмерных вредных побочных эффектов (таких как токсичность, раздражение или аллергическая реакция), соответствующих разумному соотношению польза/риск при применении согласно данному изобретению. Ясно, что конкретное "безопасное и эффективное количество" меняется в зависимости от таких факторов, как конкретное состояние, подлежащее лечению, физическое состояние пациента, продолжительность лечения, природа сопутствующего лечения (если таковое имеется), конкретная используемая дозированная форма, используемые эксципиенты, растворимость в них соединения формулы (I) и схема приема, необходимая для данной композиции.
Композиции данного изобретения содержат кроме рассматриваемого соединения один или более фармацевтически приемлемых эксципиентов. Используемое в данном описании выражение "фармацевтически приемлемый эксципиент" обозначает один или большее количество совместимых твердых или жидких ингредиентов, которые подходят для введения животному, предпочтительно млекопитающему, более предпочтительно человеку. Используемый термин "совместимые" означает, что компоненты композиции способны смешиваться с рассматриваемым соединением и друг с другом таким образом, чтобы не происходило взаимодействия, которое существенно снизило бы фармацевтическую эффективность композиции при обычном применении. Фармацевтически приемлемые эксципиенты, конечно, должны иметь достаточно высокую чистоту и достаточно низкую токсичность, чтобы быть подходящими для введения животному, предпочтительно млекопитающему, более предпочтительно человеку, подлежащему лечению.
Некоторыми примерами веществ, которые могут служить в качестве фармацевтически приемлемых эксципиентов или их компонентов, являются сахара, такие как лактоза, глюкоза и сахароза; крахмалы, такие как кукурузный крахмал и картофельный крахмал; целлюлоза и ее производные, такие как натрийкарбоксиметилцеллюлоза, этилцеллюлоза и метилцеллюлоза; порошковый трагакант; солод; желатин; тальк; твердые лубриканты, такие как стеариновая кислота и стеарат магния; растительные масла, такие как арахисовое масло, хлопковое масло, кунжутное масло, оливковое масло, кукурузное масло и какао-масло; полиолы, такие как пропиленгликоль, глицерин, сорбит, маннит и полиэтиленгликоль; агар; альгиновая кислота; смачивающие агенты и лубриканты, такие как лаурилсульфат натрия; подкрашивающие агенты; ароматизаторы; агенты для таблетирования; стабилизаторы; антиоксиданты; консерванты; апирогенная вода; изотонический физиологический раствор и буферы, такие как фосфат, цитрат и ацетат.
Выбор фармацевтически приемлемых эксципиентов, используемых в сочетании с рассматриваемым соединением, определяется, главным образом, предполагаемым способом введения соединения. Если рассматриваемое соединение следует вводить в виде инъекции, предпочтительными фармацевтически приемлемыми эксципиентами являются стерильная вода, физиологический раствор или их смеси, рН которых предпочтительно доводят примерно до 4-10 при помощи фармацевтического буфера; может также потребоваться суспендирующий агент.
В частности, фармацевтически приемлемые эксципиенты для системного применения включают сахара, крахмалы, целлюлозу и ее производные, солод, желатин, тальк, сульфат кальция, лактозу, растительные масла, синтетические масла, полиолы, альгиновую кислоту, фосфатный, ацетатный и цитратный буферные растворы, эмульгаторы; изотонический физиологический раствор и апирогенную воду. Предпочтительные эксципиенты для парентерального введения включают пропиленгликоль, этилолеат, пирролидон, этанол и кунжутное масло. Фармацевтически приемлемый эксципиент в композициях для парентерального введения предпочтительно составляет, по меньшей мере, около 90 мас.% от всей композиции.
Композиции данного изобретения предпочтительно предлагаются в виде единичной дозированной формы. Используемое здесь выражение "единичная дозированная форма" обозначает композицию данного изобретения, содержащую некоторое количество соединения формулы (I), которое подходит для введения животному, предпочтительно млекопитающему, более предпочтительно человеку в виде разовой дозы в соответствии с надлежащей медицинской практикой. Данные композиции предпочтительно содержат примерно от 1 до 750 мг, более предпочтительно примерно от 3 до 500 мг, еще более предпочтительно примерно от 5 до 300 мг соединения формулы (I).
Основываясь на их способности агонизировать или антагонизировать рецепторы МС-4 и/или МС-3, настоящее изобретение касается также применения описываемых лигандов, в способах лечения ожирения и других нарушений массы тела, включая, например, анорексию и кахексию. Данные соединения можно также применять в способах лечения нарушений, которые являются результатом нарушения массы тела, включая, но не ограничиваясь ими, невосприимчивость к инсулину, непереносимость глюкозы, сахарный диабет типа 2, болезнь коронарной артерии, повышенное кровяное давление, гипертензию, дислипидемию, рак (например, эндометриальный, цервикальный, овариальный, рак молочной железы, предстательной железы, желчного пузыря, толстой кишки), нерегулярность менструаций, гирсутизм, бесплодие, болезнь желчного пузыря, рестриктивную патологию легких, приступы апноэ во сне, подагру, остеоартрит и тромбоэмболическую болезнь. Данное изобретение касается также лечения нарушений, относящихся к поведению, памяти (включая обучение), сердечно-сосудистой функции, воспалению, сепсису, кардиогенному и гиповолемическому шоку, половой дисфункции, эректильной дисфункции, атрофии мышц, росту и восстановлению нервов, внутриматочному развитию плода и подобному.
Термины "обработка" и "лечение" использованы здесь для обозначения того, что введение соединения настоящего изобретения как минимум облегчает заболевание посредством воздействия через рецепторы МС-3 или МС-4. Таким образом, указанные термины включают: профилактику появления болезненного состояния у млекопитающего, особенно если млекопитающее предрасположено к приобретению болезни, но пока еще болезнь не диагностируют; ингибирование развития болезненного состояния; и/или облегчение или реверсию болезненного состояния.
Следовательно, соединения данного изобретения можно получить в виде фармацевтических композиций для применения при лечении или профилактике таких состояний. Используют стандартные методики приготовления фармацевтических препаратов, такие как раскрытые в Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, Pa., последнее издание и Peptide and Protein Drug Delivery/ Marcel Dekker, NY, 1991.
Композиции данного изобретения могут быть в любой из разнообразных форм, подходящих, например, для перорального, ректального, локального, носового, глазного, трансдермального, легочного или парентерального введения. В зависимости от конкретного необходимого способа введения можно применять разнообразные фармацевтически приемлемые эксципиенты, хорошо известные в данной области. Они включают твердые или жидкие наполнители, разбавители, гидротропы, поверхностно-активные агенты и инкапсулирующие вещества. Можно включать обычные фармацевтически активные материалы, которые по существу не мешают ингибирующей активности соединения формулы (I). Количество эксципиента, используемого в сочетании с соединением формулы (I), является достаточным для обеспечения практического количества материала для введения в виде единичной дозы соединения. Методики и композиции для изготовления дозированных форм, полезных в способах данного изобретения, описаны в Modern Pharmaceutics, Chapters 9 and 10 (Banker & Rhodes, editors, 1979); Lieberman et al., Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets (1981); and Ansel, Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms, 2d Edition (1976), включенных в материалы заявки посредством ссылок.
Можно применять разнообразные дозированные формы для перорального ведения, включая твердые формы, такие как таблетки, капсулы, гранулы и объемные порошки. Данные формы для перорального приема включают безопасное и эффективное количество, обычно, по меньшей мере, 5% и предпочтительно примерно от 25 до 50% соединения формулы (I). Таблетки могут представлять прессованные таблетки, таблетки, растертые в порошок, таблетки с энтеросолюбильным покрытием, покрытые сахаром, покрытые пленкой или многократно прессованные таблетки, содержащие подходящие связующие, лубриканты, разбавители, дезинтегрирующие агенты, красители, ароматизаторы, агенты, способствующие течению, и агенты плавления. Жидкие дозированные формы для перорального приема включают водные растворы, эмульсии, суспензии, растворы и/или суспензии, восстанавливаемые из нешипучих гранул, и шипучие препараты, восстанавливаемые из шипучих гранул, содержащие подходящие растворители, консерванты, эмульгаторы, суспендирующие агенты, разбавители, подслащающие агенты, агенты плавления, красители и ароматизаторы.
Фармацевтически приемлемые эксципиенты, подходящие для получения единичных дозированных форм, хорошо известны в данной области. Таблетки обычно содержат общеизвестные фармацевтически совместимые адъюванты в качестве инертных разбавителей, такие как карбонат кальция, карбонат натрия, маннит, лактоза и целлюлоза; связующие, такие как крахмал, желатин, поливинилпирролидон и сахароза; дезинтегрирующие агенты, такие как крахмал, альгиновая кислота и кроскармелоза; лубриканты, такие как стеарат магния, стеариновая кислота и тальк. Для улучшения характеристик течения порошковой смеси можно применять агенты скольжения, такие как диоксид кремния. Для улучшения внешнего вида можно добавлять подкрашивающие агенты, такие как красители FD&C. Подслащающие агенты и ароматизаторы, такие как аспартам, сахарин, ментол, перечная мята и фруктовые ароматы, являются полезными адъювантами для жевательных таблеток. Капсулы обычно включают один или более твердых разбавителей, раскрытых выше. Выбор компонентов эксципиента зависит от вторичных соображений, таких как вкус, цена и стабильность при хранении, которые не являются критичными для целей данного изобретения и могут быть легко выполнены специалистом в данной области.
Композиции для перорального приема включают также жидкие растворы, эмульсии, суспензии и подобное. Фармацевтически приемлемые эксципиенты, подходящие для препаратов таких композиций, хорошо известны в данной области. Типичные компоненты эксципиентов для сиропов, эликсиров, эмульсии и суспензий включают этанол, глицерин, пропиленгликоль, полиэтиленгликоль, жидкую сахарозу, сорбит и воду. Типичные суспендирующие агенты для суспензий включают метилцеллюлозу, натрийкарбоксиметилцеллюлозу, Avicel® RC-591, трагакант и альгинат натрия; типичные смачивающие агенты включают лецитин и полисорбат 80; и типичные консерванты включают метилпарабен, пропилпарабен и бензоат натрия. Жидкие композиции для перорального приема могут также содержать один или более компонентов, таких как подслащающие агенты и красители, раскрытые выше.
На такие композиции также можно нанести покрытие общеизвестными способами, обычно рН-зависящие покрытия или зависящие от времени, так чтобы рассматриваемое соединение высвобождалось в желудочно-кишечном тракте поблизости от места необходимого локального применения или в разное время, продлевая необходимое действие. Такие дозированные формы обычно включают, но не ограничены этим, один или более из следующих материалов: ацетатфталат целлюлозы, поливинилацетатфталат, фталат гидроксипропилметилцеллюлозы, этилцеллюлоза, покрытия Eudragit®, воски и шеллак.
Так как соединения настоящего изобретения имеют пептидную природу, предпочтительным способом введения является парентеральное (более предпочтительна внутривенная инъекция) или носовое введение в виде единичной дозированной формы. Предпочтительные единичные дозированные формы включают суспензии и растворы, содержащие безопасное и эффективное количество соединения формулы (I). При парентеральном введении единичная дозированная форма обычно содержит примерно от 1 мг до 3 г, чаще примерно от 10 мг до 1 г соединения формулы (I), хотя количество вводимого соединения зависит, например, от относительной аффинности к подтипам рецепторов МС-4/МС-3, его селективности относительно других рецепторов, включая другие меланокортиновые рецепторы и др.
Композиции рассматриваемого изобретения могут необязательно включать другие активные лекарства.
Другие композиции, полезные для обеспечения системной доставки рассматриваемых соединений, включают дозированные формы для подъязычного и трансбуккального приема. Такие композиции обычно содержат одно или более растворимых веществ-наполнителей, таких как сахароза, сорбит и маннит; и связующих, таких как аравийская камедь, микрокристаллическая целлюлоза, карбоксиметилцеллюлоза и гидроксипропилметилцеллюлоза. Можно также включить агенты, способствующие скольжению, лубриканты, подслащающие агенты, красители, антиоксиданты и ароматизаторы, раскрытые выше.
Способы введения
Как показано, композиции данного изобретения можно применять локально или системно. Системное применение включает любые способы введения соединения формулы (I) в ткани организма, а именно, внутрисуставное, внутриоболочечное, эпидуральное, внутримышечное, трансдермальное, внутривенное, внутрибрюшинное, подкожное, подъязычное, ректальное, носовое, легочное и пероральное введение. Соединения формулы (I) настоящего изобретения предпочтительно вводить системно, более предпочтительно парентерально и наиболее предпочтительно путем внутривенной инъекции.
Конкретная дозировка соединения, подлежащего введению, продолжительность лечения, а также локальное или системное лечение взаимозависимы. Дозировка и схема приема зависят также от таких факторов, как конкретное используемое соединение формулы (I), показания к лечению, персональные свойства пациента (такие как масса), согласие со схемой лечения и наличие и тяжесть побочных эффектов лечения.
Обычно взрослому человеку с массой примерно 70 кг вводят примерно от 1 мг до 6 г, чаще примерно от 100 мг до 3 г соединения формулы (I) в день при системном приеме. Понятно, что такие диапазоны доз указаны только для примера и что дневной прием можно регулировать в зависимости от перечисленных выше факторов.
Как известно и практикуется в данной области, все препараты для парентерального введения должны быть стерильными. Для млекопитающих, в особенности для людей (принимая массу тела равной примерно 70 кг) предпочтительны индивидуальные дозы примерно от 0,001 до 100 мг.
Предпочтительным способом системного введения является внутривенная доставка. При данном способе доставки предпочтительны индивидуальные дозы примерно от 0,01 до 100 мг, более предпочтительно примерно от 0,1 до 100 мг.
Во всех предыдущих случаях соединения данного изобретения, конечно, можно вводить по одному или в виде смеси, и композиции также могут включать дополнительные лекарства или эксципиенты, как подходит для показаний.
Соединение данного изобретения можно доставлять к предпочтительному месту в организме, применяя подходящую систему доставки лекарств. Системы доставки лекарств хорошо известны в данной области. Например, методика доставки лекарства, полезная для соединений настоящего изобретения, представляет связывание данного соединения с активной молекулой, способной проходить через биологический барьер (см., например, Zlokovic, B.V., Pharmaceutical Research, Vol. 12, pp. 1395-1406 (1995)). Конкретный пример представляет взаимодействие соединения данного изобретения с фрагментом инсулина для осуществления транспорта через гематоэнцефалический барьер (Fukuta, M. et al., Pharmaceutical Res., Vol. 11, pp.1681-1688 (1994)). Общий обзор методик доставки лекарств, подходящей для соединений данного изобретения, см. Zlokovic, B.V., Pharmaceutical Res., Vol.12, pp.1395-1406 (1995) и Pardridge, W.M., Pharmacol. Toxicol., Vol.71, pp.3-10 (1992).
Figure 00000204
Таблица XIII
Связывание и агонистическая активность аналогов 2,4-кетопиперазина
Соединение R1 R2 MC1 МС3 МС4
Ki EC50 (Emax) Ki ЕС50 (Emax) Ki ЕС50 (Emax)
PG-771950 F H 750 15180 (122) 51 52 (108) 6 0,6 (131)
PG-772006 F Ac 21 1,5 (98) 7 10 (64) 1,5 0,28 (94)
PG-771990 F
Figure 00000205
 3,5 6,5 (128) 0,9 2 (77) 0,5 0,6 (152)
PG-772512 F
Figure 00000206
 313 31 (152) 90 128 (89) 6 8 (99)
PG-970951 H H 42 98 (90) 86 232 (41) 5,5 10 (84)
Figure 00000207
Таблица XIV
Связывание и агонистическая активность аналогов 2,5-кетопиперазина
Соединение R1 R2 MC1 МС3 МС4
Ki EC50 (Emax) Ki EC50 (Emax) Ki ЕС50 (Emax)
PG-741335 F
Figure 00000206
 98 10 (112) 17   60 7,5 (103)
PG-772006 F
Figure 00000208
 334 10 (175) 249   4 13 (78)
PG-714922 F
Figure 00000205
 62 54 (79) 62   20 3,7 (35)
PG-714924 F
Figure 00000209
 129 90 (86) 95   0,8 2,8 (100)
PG-742006 H
Figure 00000209
 325 151 (104) 537 466 (112) 102 35 (109)
PG-742007 F
Figure 00000205
 128 72 (105) 215 811 (95) 65 17 (106)
PG-742737 F
Figure 00000210
 9,2 26 (110) 84 5(104) 24 6 (110)
PG-759004 OH Ac 248 8 (136) 252 25 (179) 28 8,5 (106)
PG-743250 H
Figure 00000211
 253 82 (114) 853 684 (55) 72 78 (79)
PG-759393 H
Figure 00000205
 147 10 (109) 946 267 (118) 108 10 (134)
PG-762565 H
Figure 00000210
 157 13 (119) 180 4 (116) 34 3 (98)
PG-767017 F Ac 329 147 (119) 177 15290 (96) 75 167 (81)
PG-773396 F
Figure 00000212
 2706 14380 (141) 273 614 (55) 93 220 (68)

Claims (17)

1. Соединение, включая все его энантиомерные и диастереомерные формы и фармацевтически приемлемые соли, причем указанное соединение имеет формулу:
Figure 00000213
где А представляет конформационно ограниченную кольцевую систему, выбранную из группы, включающей:
Figure 00000214
Figure 00000215
Figure 00000216
где атомы углерода, отмеченные звездочками, могут иметь любую стереохимическую конфигурацию или их смеси;
где Y имеет формулу
-(СН2)b-R15,
где индекс b равен от 1 до 4;
R15 представляет ОН, NH2, гуанидино;
где Z имеет формулу
Figure 00000217
где R8 представляет водород; R9 представляет нафтилметил; R10 представляет -С(Х)N(R16)2, где каждый R16 независимо представляет водород или C1-С10алкил, а Х представляет кислород;
или Z представляет нафтилметил;
где W имеет формулу:
Figure 00000218
где R представляет фенил, необязательно замещенный галогеном или ОН группой;
где фрагмент L выбран из группы, включающей
-NH- или -NHC(О)-;
В представляет собой водород или фрагмент, имеющий формулу:
Figure 00000219
где фрагменты R2, R3 и R4 независимо выбраны из группы, включающей водород, -NHC(O)СН3, бензил, необязательно замещенный гидроксигруппой или галогеном, имидазолилметил;
или фрагменты R2, R3 и R4 вместе представляют нафталинил или изохинолинил;
или один из R2, R3 и R4 представляет водород, а два из R2, R3 или R4, взятые вместе, образуют пиперидиновое кольцо или тетрагидроизохинолиновое кольцо, необязательно замещенное группой -С(O)СН3.
2. Соединение по п.1, где А представляет конформационно ограниченную кольцевую систему, выбранную из группы, включающей
Figure 00000214
Figure 00000215
где атомы углерода, отмеченные звездочками, могут иметь любую стереохимическую конфигурацию или их смеси.
3. Соединение по п.1 или 2, где W имеет формулу
Figure 00000218
где R представляет фенил, необязательно замещенный галогеном; фрагмент L представляет группу -NHC(O)-.
4. Соединение по п.3, где R выбран из группы, включающей фенил, 3-фторфенил, 4-фторфенил, 4-хлорфенил.
5. Соединение по п.1 или 2, где фрагмент W имеет формулу:
Figure 00000220
или формулу
Figure 00000221
где R2, R3 и R4 независимо выбраны из группы, включающей водород, -NHC(O)CH3, бензил, необязательно замещенный гидроксигруппой или галогеном, имидазолилметил.
6. Соединение по п.5, где R2 представляет -NHC(O)CH3 и R4 представляет фрагмент, выбранный из группы, включающей бензил, 2-имидазолилметил, 4-имидазолилметил, 4-фторбензил и 4-гидроксибензил.
7. Соединение по п.1 или 2, где фрагмент W имеет формулу
Figure 00000221
где один из R2, R3 и R4 представляет водород, а два из R2, R3 или R4, взятые вместе, образуют пиперидиновое кольцо или тетрагидроизохинолиновое кольцо, необязательно замещенное группой -С(O)СН3.
8. Соединение по п.1, где Y имеет формулу
-(СН2)b-R15,
где R15 представляет гуанидино и индекс b равен от 1 до 3.
9. Соединение по п.1, где Y имеет формулу
-(СН2)b-R15,
где R15 представляет -NH2 и индекс b равен 3.
10. Соединение по п.1, где Y имеет формулу
-(СН2)b-R15,
где R15 представляет -ОН и индекс b равен 3.
11. Соединение по п.1, где Y имеет формулу
Figure 00000222
12. Соединение по п.1, где Z имеет формулу
Figure 00000217
где R8 представляет водород; R9 представляет 1-нафтилметил, 2-нафтилметил; R10 представляет -C(X)N(R16)2, где каждый R16 независимо представляет водород или С1-С10алкил, а Х представляет кислород.
13. Соединение по п.12, где R10 представляет -CONH2, -CONHCH3.
14. Соединение по п.13, где R9 представляет 2-нафтилметил,
15. Соединение по п.1, содержащее структуру, выбранную из
Figure 00000223
Figure 00000224
или
Figure 00000225
16. Соединение по п.1, где L представляет группу -NH-.
17. Фармацевтическая композиция, обладающая агонистической активностью в отношении МС-3/МС-4 рецепторов, содержащая
А) эффективное количество соединения, включая все его энантиомерные и диастереомерные формы и фармацевтически приемлемые соли, причем указанное соединение имеет формулу
Figure 00000213
где А представляет конформационно ограниченную кольцевую систему, выбранную из группы, включающей
Figure 00000214
Figure 00000215
Figure 00000216
где атомы углерода, отмеченные звездочками, могут иметь любую стереохимическую конфигурацию или их смеси;
где Y имеет формулу
-(СН2)b-R15,
где индекс b равен от 1 до 4;
R15 представляет ОН, NH2, гуанидино;
где Z имеет формулу
Figure 00000217
где R8 представляет водород; R9 представляет нафтилметил; R10 представляет -C(X)N(R16)2, где каждый R16 независимо представляет водород или C1-С10алкил, а Х представляет кислород;
или Z представляет нафтилметил;
где W имеет формулу:
Figure 00000218
где R представляет фенил, необязательно замещенный галогеном или ОН группой;
где фрагмент L выбран из группы, включающей
-NH- или -NHC(O)-;
В представляет собой водород или фрагмент, имеющий формулу
Figure 00000219
где фрагменты R2, R3 и R4 независимо выбраны из группы, включающей водород, -NHC(O)CH3, бензил, необязательно замещенный гидроксигруппой или галогеном, имидазолилметил;
или фрагменты R2, R3 и R4 вместе представляют нафталинил или изохинолинил;
или один из R2, R3 и R4 представляет водород, а два из R2, R3 или R4, взятые вместе, образуют пиперидиновое кольцо или тетрагидроизохинолиновое кольцо, необязательно замещенное группой -С(O)СН3,
В) носители, эксципиенты и вспомогательные ингредиенты.
RU2003134019/04A 2001-04-25 2002-04-24 Лиганды меланокортиновых рецепторов и фармацевтическая композиция на их основе RU2277535C2 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US28661001P 2001-04-25 2001-04-25
US60/286,610 2001-04-25

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2003134019A RU2003134019A (ru) 2005-06-10
RU2277535C2 true RU2277535C2 (ru) 2006-06-10

Family

ID=23099366

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2003134019/04A RU2277535C2 (ru) 2001-04-25 2002-04-24 Лиганды меланокортиновых рецепторов и фармацевтическая композиция на их основе

Country Status (22)

Country Link
US (3) US6911447B2 (ru)
EP (1) EP1390361A4 (ru)
JP (1) JP2005503342A (ru)
KR (2) KR100662309B1 (ru)
CN (1) CN1543461A (ru)
AR (1) AR035863A1 (ru)
AU (1) AU2002254744B2 (ru)
BR (1) BR0209193A (ru)
CA (1) CA2444599A1 (ru)
CZ (1) CZ20032806A3 (ru)
HU (1) HUP0500870A3 (ru)
IL (1) IL157969A0 (ru)
MA (1) MA27016A1 (ru)
MX (1) MXPA03009791A (ru)
NO (1) NO20034774L (ru)
NZ (1) NZ528262A (ru)
PE (1) PE20021087A1 (ru)
PL (1) PL373503A1 (ru)
RU (1) RU2277535C2 (ru)
SK (1) SK13222003A3 (ru)
WO (1) WO2002085925A2 (ru)
ZA (1) ZA200307439B (ru)

Families Citing this family (52)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6455734B1 (en) 2000-08-09 2002-09-24 Magnesium Diagnostics, Inc. Antagonists of the magnesium binding defect as therapeutic agents and methods for treatment of abnormal physiological states
CA2453515A1 (en) 2001-07-11 2003-01-23 Palatin Technologies, Inc. Linear and cyclic melanocortin receptor-specific peptides
US7718802B2 (en) 2001-08-10 2010-05-18 Palatin Technologies, Inc. Substituted melanocortin receptor-specific piperazine compounds
US7354923B2 (en) * 2001-08-10 2008-04-08 Palatin Technologies, Inc. Piperazine melanocortin-specific compounds
AU2002331064B2 (en) * 2001-08-10 2007-08-23 Palatin Technologies, Inc. Peptidomimetics of biologically active metallopeptides
US7732451B2 (en) * 2001-08-10 2010-06-08 Palatin Technologies, Inc. Naphthalene-containing melanocortin receptor-specific small molecule
US7456184B2 (en) * 2003-05-01 2008-11-25 Palatin Technologies Inc. Melanocortin receptor-specific compounds
US7655658B2 (en) * 2001-08-10 2010-02-02 Palatin Technologies, Inc. Thieno [2,3-D]pyrimidine-2,4-dione melanocortin-specific compounds
US7390813B1 (en) 2001-12-21 2008-06-24 Xenon Pharmaceuticals Inc. Pyridylpiperazines and aminonicotinamides and their use as therapeutic agents
US20050119251A1 (en) * 2001-12-21 2005-06-02 Jian-Min Fu Nicotinamide derivatives and their use as therapeutic agents
US7132539B2 (en) 2002-10-23 2006-11-07 The Procter & Gamble Company Melanocortin receptor ligands
US7968548B2 (en) 2003-05-01 2011-06-28 Palatin Technologies, Inc. Melanocortin receptor-specific piperazine compounds with diamine groups
US7727991B2 (en) 2003-05-01 2010-06-01 Palatin Technologies, Inc. Substituted melanocortin receptor-specific single acyl piperazine compounds
US7727990B2 (en) 2003-05-01 2010-06-01 Palatin Technologies, Inc. Melanocortin receptor-specific piperazine and keto-piperazine compounds
US6974187B2 (en) * 2004-01-28 2005-12-13 Tachi-S Co., Ltd. Vehicle seat structure
US7709484B1 (en) 2004-04-19 2010-05-04 Palatin Technologies, Inc. Substituted melanocortin receptor-specific piperazine compounds
FR2870244B1 (fr) 2004-05-11 2011-01-07 Centre Nat Rech Scient Conjugues dipeptidiques antagonistes de l'alpha-msh
FR2870243B1 (fr) 2004-05-11 2010-11-19 Centre Nat Rech Scient Conjugues tripeptidiques agonistes de la msh
FR2870242B1 (fr) * 2004-05-11 2010-08-20 Inst Europeen Biologie Cellulaire Peptides ou conjugues peptidiques derives de la msh et leur utilisation dans le traitement cosmetique de la canitie.
AU2005286648A1 (en) * 2004-09-20 2006-03-30 Xenon Pharmaceuticals Inc. Heterocyclic derivatives and their use as stearoyl-CoA desaturase inhibitors
CA2580787A1 (en) 2004-09-20 2006-03-30 Xenon Pharmaceuticals Inc. Heterocyclic derivatives for the treatment of diseases mediated by stearoyl-coa desaturase enzymes
EP2269610A3 (en) * 2004-09-20 2011-03-09 Xenon Pharmaceuticals Inc. Heterocyclic derivatives and their use as stearoyl-coa desaturase inhibitors
TW200626138A (en) * 2004-09-20 2006-08-01 Xenon Pharmaceuticals Inc Heterocyclic derivatives and their use as therapeutic agents
TW200626148A (en) * 2004-09-20 2006-08-01 Xenon Pharmaceuticals Inc Heterocyclic derivatives and their use as therapeutic agents
CN101083992A (zh) * 2004-09-20 2007-12-05 泽农医药公司 抑制人硬脂酰CoA去饱和酶的哒嗪衍生物
MX2007003327A (es) * 2004-09-20 2007-06-05 Xenon Pharmaceuticals Inc Derivados heterociclicos, y su uso como mediadores de estearoil-coa desaturasa.
AR051092A1 (es) 2004-09-20 2006-12-20 Xenon Pharmaceuticals Inc Derivados heterociclicos y su uso como inhibidores de la estearoil-coa
AR051095A1 (es) * 2004-09-20 2006-12-20 Xenon Pharmaceuticals Inc Derivados heterociclicos y su uso comoinhibidores de la estearoil-coa desaturasa
US7759793B2 (en) * 2004-12-13 2010-07-20 Renesas Technology Corp. Semiconductor device having elastic solder bump to prevent disconnection
CA2618646A1 (en) * 2005-06-03 2007-11-15 Xenon Pharmaceuticals Inc. Aminothiazole derivatives as human stearoyl-coa desaturase inhibitors
AU2007233123A1 (en) 2006-03-30 2007-10-11 Palatin Technologies, Inc. Linear natriuretic peptide constructs
US7964181B2 (en) 2006-03-30 2011-06-21 Palatin Technologies, Inc. Amino acid surrogates for peptidic constructs
CA2647143A1 (en) * 2006-03-30 2007-10-11 Palatin Technologies, Inc. Cyclic natriuretic peptide constructs
JP5424867B2 (ja) * 2006-03-30 2014-02-26 パラティン・テクノロジーズ・インコーポレーテッド ペプチド構築物のためのアミノ酸代用物
US8114844B2 (en) 2006-03-30 2012-02-14 Palatin Technologies, Inc. Linear and cyclic melanocortin receptor-specific peptidomimetics
WO2008017852A1 (en) * 2006-08-11 2008-02-14 Palatin Technologies, Inc. Diamine-containing, tetra- substituted piperazine compounds as melanocortin receptor modulators
US7834017B2 (en) 2006-08-11 2010-11-16 Palatin Technologies, Inc. Diamine-containing, tetra-substituted piperazine compounds having identical 1- and 4-substituents
UA99555C2 (en) 2008-11-12 2012-08-27 Элджи Лайф Саенсез Лтд. Melanocortin receptor agonists
CA2743489A1 (en) 2008-11-17 2010-05-20 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted bicyclic amines for the treatment of diabetes
TWI386395B (zh) * 2008-12-15 2013-02-21 Taigen Biotechnology Co Ltd 哌啶衍生物的立體有擇合成
WO2011011508A1 (en) 2009-07-23 2011-01-27 Schering Corporation Benzo-fused oxazepine compounds as stearoyl-coenzyme a delta-9 desaturase inhibitors
WO2011011506A1 (en) 2009-07-23 2011-01-27 Schering Corporation Spirocyclic oxazepine compounds as stearoyl-coenzyme a delta-9 desaturase inhibitors
CN102093260B (zh) * 2009-12-14 2014-03-05 太景生物科技股份有限公司 哌啶衍生物的立体有择合成
US9044606B2 (en) 2010-01-22 2015-06-02 Ethicon Endo-Surgery, Inc. Methods and devices for activating brown adipose tissue using electrical energy
US8476227B2 (en) 2010-01-22 2013-07-02 Ethicon Endo-Surgery, Inc. Methods of activating a melanocortin-4 receptor pathway in obese subjects
EP2563764B1 (en) 2010-04-26 2015-02-25 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel spiropiperidine prolylcarboxypeptidase inhibitors
US9365539B2 (en) 2010-05-11 2016-06-14 Merck Sharp & Dohme Corp. Prolylcarboxypeptidase inhibitors
WO2011156246A1 (en) 2010-06-11 2011-12-15 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel prolylcarboxypeptidase inhibitors
US10080884B2 (en) 2014-12-29 2018-09-25 Ethicon Llc Methods and devices for activating brown adipose tissue using electrical energy
US10092738B2 (en) 2014-12-29 2018-10-09 Ethicon Llc Methods and devices for inhibiting nerves when activating brown adipose tissue
EP3333165B1 (en) * 2015-08-04 2019-09-18 Astellas Pharma Inc. Piperazine derivative
CN108742570B (zh) * 2018-06-20 2021-10-01 博动医学影像科技（上海）有限公司 基于冠脉优势类型获取血管压力差的装置

Family Cites Families (35)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5583146A (en) * 1992-12-02 1996-12-10 Bristol-Myers Squibb Company Heterocyclic thrombin inhibitors
US6534536B1 (en) * 1994-03-16 2003-03-18 Bristol-Myers Squibb Company Alkylsulfonamido heterocyclic thrombin inhibitors
US5578593A (en) 1992-12-11 1996-11-26 Merck & Co., Inc. Spiro piperidines and homologs promote release of growth hormone
PL176993B1 (pl) 1992-12-11 1999-08-31 Merck & Co Inc Nowe związki spiropiperydynowe oraz sposób ich wytwarzania
US5492916A (en) 1993-12-23 1996-02-20 Merck & Co., Inc. Di- and tri-substituted piperidines, pyrrolidines and hexahydro-1H-azepines promote release of growth hormone
US5494919A (en) 1993-11-09 1996-02-27 Merck & Co., Inc. 2-substituted piperidines, pyrrolidines and hexahydro-1H-azepines promote release of growth hormone
US5721251A (en) 1993-12-10 1998-02-24 Merck & Co., Inc. Piperidine, pyrrolidine and hexahydro-1H-azepines promote release of growth hormone
US5721250A (en) 1993-12-23 1998-02-24 Merck & Co. Inc. Di-and tri-substituted piperidines, pyrrolidines and hexahydro-1H-azepines promote release of growth hormone
US5783582A (en) 1994-07-20 1998-07-21 Merck & Co., Inc. Piperidines and hexahydro-1H-azepines spiro substituted at the 4-position promote release of growth hormone
US5767118A (en) 1994-10-26 1998-06-16 Merck & Co., Inc. 4-Heterocyclic peperidines promote release of growth hormone
US5936089A (en) 1995-05-29 1999-08-10 Pfizer Inc Dipeptides which promote release of growth hormone
GB9612276D0 (en) 1996-06-12 1996-08-14 Merck & Co Inc 4-Spiroindoline piperidines promote release of growth hormone
US5804578A (en) 1996-04-03 1998-09-08 Merck & Co., Inc. Piperidines, pyrrolidines and hexahydro-1H-azepines promote release of growth hormone
US5877182A (en) 1996-09-13 1999-03-02 Merck & Co., Inc. Piperidines promote release of growth hormone
AU4342097A (en) 1996-09-13 1998-04-02 Merck & Co., Inc. Piperidines, pyrrolidines and hexahydro-1h-azepines promote release of growth hormone
US5965565A (en) 1996-12-12 1999-10-12 Merck & Co., Inc. Piperidines promote release of growth hormone
WO1999055679A1 (en) 1998-04-28 1999-11-04 Trega Biosciences, Inc. Isoquinoline compound melanocortin receptor ligands and methods of using same
RU2243215C2 (ru) 1998-05-11 2004-12-27 Ново Нордиск А/С Производные пиперидинкарбоновых кислот, фармацевтические композиции, содержащие их, способ стимуляции секреции гормона роста
US6294534B1 (en) 1998-06-11 2001-09-25 Merck & Co., Inc. Spiropiperidine derivatives as melanocortin receptor agonists
JP2002517444A (ja) 1998-06-11 2002-06-18 メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド メラノコルチン受容体作動薬としてのスピロピペリジン誘導体
WO2000074679A1 (en) 1999-06-04 2000-12-14 Merck & Co., Inc. Substituted piperidines as melanocortin-4 receptor agonists
AU4928101A (en) 2000-03-23 2001-10-03 Merck & Co Inc Spiropiperidine derivatives as melanocortin receptor agonists
AU4929601A (en) 2000-03-23 2001-10-03 Merck & Co Inc Substituted piperidines as melanocortin receptor agonists
JP2001316378A (ja) * 2000-04-28 2001-11-13 Takeda Chem Ind Ltd ベンズアミド誘導体およびその用途
EP1289526A4 (en) 2000-05-30 2005-03-16 Merck & Co Inc MELANOCORTIN RECEPTOR AGONISTS
KR20030017571A (ko) 2000-06-28 2003-03-03 화이자 프로덕츠 인크. 멜라노코르틴 수용체 리간드
CA2419310A1 (en) 2000-08-23 2002-02-28 Merck & Co., Inc. Substituted piperidines as melanocortin receptor agonists
ES2247298T3 (es) 2001-01-23 2006-03-01 Eli Lilly And Company Derivados de piperazina y piperidina como agonistas del receptor de melanocortina.
JP2004524297A (ja) * 2001-01-23 2004-08-12 イーライ・リリー・アンド・カンパニー メラノコルチン受容体アゴニスト
US7157463B2 (en) 2001-01-23 2007-01-02 Eli Lilly And Company Substituted piperidines/piperazines as melanocortin receptor agonists
EP1372653B1 (en) 2001-02-28 2006-10-04 Merck & Co., Inc. Acylated piperidine derivatives as melanocortin-4 receptor agonists
EP1383501B1 (en) 2001-02-28 2007-04-04 Merck & Co., Inc. Acylated piperidine derivatives as melanocortin-4 receptor agonists
HUP0401544A2 (hu) 2001-03-02 2004-12-28 Bristol-Myers Squibb Company Melanokortin receptor modulátoraiként hasznos vegyületek és a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények
EP1465867A1 (en) 2001-10-09 2004-10-13 Neurocrine Biosciences, Inc. Ligands of melanocortin receptors and compositions and methods related thereto
ITTO20040423A1 (it) * 2004-06-23 2004-09-23 Thermoplay Spa Piastra di distribuzione per uno stampo per lo stampaggio ad iniezione di materiali plastici.

Also Published As

Publication number Publication date
PE20021087A1 (es) 2003-02-20
PL373503A1 (en) 2005-09-05
US6911447B2 (en) 2005-06-28
HUP0500870A2 (hu) 2005-12-28
KR20060029706A (ko) 2006-04-06
WO2002085925A3 (en) 2003-12-11
JP2005503342A (ja) 2005-02-03
CA2444599A1 (en) 2002-10-31
EP1390361A4 (en) 2005-10-05
WO2002085925A2 (en) 2002-10-31
AU2002254744B2 (en) 2006-02-23
NO20034774L (no) 2003-12-29
CZ20032806A3 (cs) 2004-02-18
US20040224985A1 (en) 2004-11-11
EP1390361A2 (en) 2004-02-25
RU2003134019A (ru) 2005-06-10
MA27016A1 (fr) 2004-12-20
SK13222003A3 (sk) 2004-04-06
ZA200307439B (en) 2004-10-06
AR035863A1 (es) 2004-07-21
IL157969A0 (en) 2004-03-28
US7087759B2 (en) 2006-08-08
US20030109556A1 (en) 2003-06-12
HUP0500870A3 (en) 2008-03-28
CN1543461A (zh) 2004-11-03
NZ528262A (en) 2007-04-27
KR100662309B1 (ko) 2007-02-28
NO20034774D0 (no) 2003-10-24
US20060106059A1 (en) 2006-05-18
KR20040007509A (ko) 2004-01-24
BR0209193A (pt) 2005-10-25
MXPA03009791A (es) 2004-01-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2277535C2 (ru) Лиганды меланокортиновых рецепторов и фармацевтическая композиция на их основе
AU2002254744A1 (en) Melanocortin receptor ligands
EP1265606B1 (en) Cell adhesion inhibitors
US5190922A (en) Terminally modified tri-, tetra- and pentapeptide anaphylatoxin receptor ligands
JP2004509974A (ja) メラノコルチンの受容体リガンド
AU2003286557A1 (en) 2 - alkyl - (2 - amino - 3 - aryl - propionyl) - piperazine derivatives and related compounds as melanocortin receptor ligands for the treatment of obesity
NZ235057A (en) Amino acid derivatives and pharmaceutical compositions thereof
JPH03106877A (ja) レニン阻害作用を有するアミノ酸誘導体
EP1149843A1 (en) Substituted phenethylamine derivatives
JP2019513704A (ja) ニューロペプチドｓ受容体（ｎｐｓｒ）アゴニスト
JP4116097B2 (ja) 成長ホルモン放出特性をもつ化合物
CA2140931A1 (en) Non-peptidic surrogates of the ldv sequence and their use in the treatment of inflammation, autoimmune disease and tumour progression
JP2005525410A (ja) 摂食異常の治療のためのメラノコルチン受容体リガンドとしての使用のためのｎ−アシルピペラジン誘導体
JP3654908B2 (ja) Ｎｋ１およびｎｋ２アンタゴニストとしてのアシルアミノアルケニレン―アミド誘導体
US5140011A (en) Amino acid derivatives which have renin inhibiting activity
CA2001265C (en) Analogs of peptidase substrates
US5198426A (en) Renin inhibitors containing c-terminal dihydroxy amides
US5043346A (en) Amino acid esters, pharmaceuticals containing them, and the use thereof in learning disorders
CA2013475A1 (en) Amino acid derivatives
NOVEL Type 2 diabetes mellitus also known as “non-insulin dependent diabetes mellitus”

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A The patent is invalid due to non-payment of fees

Effective date: 20080425