CZ20032806A3 - Ligandy melanokortinového receptoru - Google Patents

Ligandy melanokortinového receptoru Download PDF

Info

Publication number
CZ20032806A3
CZ20032806A3 CZ20032806A CZ20032806A CZ20032806A3 CZ 20032806 A3 CZ20032806 A3 CZ 20032806A3 CZ 20032806 A CZ20032806 A CZ 20032806A CZ 20032806 A CZ20032806 A CZ 20032806A CZ 20032806 A3 CZ20032806 A3 CZ 20032806A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
nhc
benzyl
group
units
mixtures
Prior art date
Application number
CZ20032806A
Other languages
English (en)
Inventor
Adam Wieslaw Mazur
Xinrong Tian
Xiufeng Eric Hu
Frank Hallock Ebetino
Original Assignee
The Procter & Gamble Company
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by The Procter & Gamble Company filed Critical The Procter & Gamble Company
Publication of CZ20032806A3 publication Critical patent/CZ20032806A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/06—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having one or two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/08—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having one or two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with oxygen atoms directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/04—Antihaemorrhagics; Procoagulants; Haemostatic agents; Antifibrinolytic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/12—Antidiuretics, e.g. drugs for diabetes insipidus
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/02—Non-specific cardiovascular stimulants, e.g. drugs for syncope, antihypotensives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/12—Oxygen or sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/40—Oxygen atoms
    • C07D211/44—Oxygen atoms attached in position 4
    • C07D211/46—Oxygen atoms attached in position 4 having a hydrogen atom as the second substituent in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/06—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having one or two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/06078—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aromatic or cycloaliphatic
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06191—Dipeptides containing heteroatoms different from O, S, or N
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/08—Tripeptides
    • C07K5/0802—Tripeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/0812—Tripeptides with the first amino acid being neutral and aromatic or cycloaliphatic
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/08—Tripeptides
    • C07K5/0821—Tripeptides with the first amino acid being heterocyclic, e.g. His, Pro, Trp
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/08—Tripeptides
    • C07K5/0827—Tripeptides containing heteroatoms different from O, S, or N

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Pregnancy & Childbirth (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)

Description

Předložený vynález se týká ligandů melanokortinového (MC) receptorů, které mají strukturně omezený kruhový prvek, který zajišťuje zvýšenou aktivitu. Tyto ligandy výhodně vykazují selektivitu na receptory MC-4 a/nebo MC-3 vzhledem k jiným melanokortinovým receptorům (zvláště receptorů MC-1) a jsou vhodné pro použití ve farmaceutických prostředcích a při metodách léčení.
Dosavadní stav techniky
Melanokortinové peptidy (melanokortiny) jsou přírodní peptidové hormony u zvířat a člověka, které se vážou na MC-receptory a stimulují je. Příklady melanokortinů jsou ot-MSH (melanocyt stimulující hormon), β-MSH, γ-MSH, ACTH (adrenokortikotropní hormon) a jejich peptidové fragmenty. MSH je hlavně znám svojí schopností regulovat periferní pigmentaci, zatímco ACTH je znám při indukci steroidoneogenese. Melanokortinové peptidy zprostředkují také četné další fyziologické účinky. Je o nich uváděno, že ovlivňují motivaci, učení, paměť, chování, zánět, tělesnou teplotu, pocit bolesti, krevní tlak, srdeční tep, vaskulární tonus, natriuresis, krevní tok v mozku, růst a opravu nervů, placentální vývoj, syntézu a uvolňování aldosteronu, uvolňování thyroxinu, spermatogenesu, hmotnost vaječníků, sekreci prolaktinu a FSH, děložní krvácení u žen, sekreci kožního mazu a feromonů, pohlavní aktivitu, erekci penisu, hladinu glukosy v krvi, nitroděložní růst plodu, chování motivované potravou a také další události související s porodem.
Jak MC-4 tak MC-3 receptory jsou lokalizovány v hypotalamu, oblasti mozku, o které se předpokládá, že je zahrnuta v modulaci funkce potravy. Bylo ukázáno, že sloučeniny vykazující selektivitu na MC-4/MC-3 receptory mění příjem potravy po intracerebroventrikulámí a periferní injekci u hlodavců. Konkrétně u agonistů bylo ukázáno, že snižují potřebu krmení, zatímco antagonisté vykázaly zvýšení krmení. Role receptorů MC-4 a MC-3 byla definována při regulaci tělesné hmotnosti u savců. Má se za to, že receptor MC-3 ovlivňuje účinnost potravy a rozdělení ukládání zásobního tuku, zatímco receptor MC-4 reguluje spotřebu potravy a možný výdej energie. Tak tyto receptorové subtypy regulují tělesnou hmotnost různými a doplňkovými cestami. Proto sloučeniny, které stimulují jak receptory MC-3, tak MC-4 mohou zvyšovat ztrátu hmotnosti ve srovnání se sloučeninami, • · · · · · • · · ·· 0 · · · · • · · · * 000 _ 0000000 0000 0
Z ·· 000··· ··· · ··· ··· ·· 00 které jsou selektivní buď k subtypovému receptorů MC-3 nebo MC-4.
Choroby tělesné hmotnosti, jako je obezita, anorexie jsou pokládány za důležitou otázku zdraví obyvatelstva a proto je nutná potřeba sloučenin a farmaceutických prostředků, které mohou léčit tyto nemoci.
Přihlašovatelé objevili skupinu sloučenin, která má překvapivě vysokou afinitu pro subtypy receptorů MC-4 a/nebo MC-3 a které jsou typicky selektivní pro tyto MC receptory vzhledem k jiným subtypům melanokrotinových receptorů, zvláště subtypu MC-1.
Podstata vynálezu
Předkládaný vynález se týká třídy sloučenin, které jsou ligandy subtypů receptorů MC-4 a/nebo MC-3 a které obsahují 5-8 atomů v kruhu, které strukturně omezují orientaci 3 pendantních jednotek.
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu zahrnují všechny enantiomerní a diasteromerní formy a jejich farmaceuticky přijatelné soli, kde sloučeniny mají obecný vzorec:
w
z kde A je strukturně omezený kruhový systém, vybraný ze skupiny, kterou tvoří:
a) nearomatické karbocyklické kruhy;
b) aromatické karbocyklické kruhy;
c) nearomatické heterocyklické kruhy;
d) aromatické heterocyklické kruhy; kde uvedené kruhy obsahují 5 až 8 atomů;
W je pendantní jednotka obecného vzorce:
kde R se vybere ze skupiny, kterou tvoří:
a) nearomatické karbocyklické kruhy;
b) aromatické karbocyklické kruhy;
c) nearomatické heterocyklické kruhy;
• ·
d) aromatické heterocyklické kruhy; kde uvedené kruhy obsahují 3 až 12 atomů;
J se vybere ze skupiny, kterou tvoří:
i) -[C(R' ')d]k-; kde každá skupina R'' se vybere nezávisle z vodíku, C1.12 lineárního nebo rozvětveného alkylu, -SUB, kde dvě jednotky R mohou spolu s atomem kyslíku tvořit karbonylovou jednotku, dvě jednotky R z kterýchkoli jednotek J nebo jednotka R a jednotka R'zT jednotky mohou spolu tvořit karbocyklický nebo heterocyklický kondenzovaný kruh, bicyklický kruh, nebo spirocyklický kruh obsahující 3 až 7 atomů; index d má hodnotu 1 nebo 2; index k má hodnotu 1 nebo 2;
ii) -Ň-;
iii) -NR'-; kde R' je vodík, Ci-Cé lineární nebo rozvětvený alkyl, nebo jednotka
SUB;
iv) -O-;
v) -S-;
vi) -P(O)- nebo -P(O)2-;
vii) a jejich směsi.
L je vhodná vazebná jednotka;
B zahrnuje jednotku vybranou ze skupiny, kterou tvoří:
a) vodík;
b) substituované nebo nesubstituované aromatický karbocyklické kruhy;
c) substituované nebo nesubstituované aromatické heterocyklické kruhy; a
d) jejich směsi;
Y je pendantní jednotka, obsahující alespoň jeden heteroatom;
Z je pendantní jednotka, která obsahuje aromatickou cyklickou nebo nearomatickou cyklickou část.
Předkládaný vynález se dále týká farmaceutických prostředků obsahujících zde popsané ligandy receptorů MC3 a/nebo MC4, kde uvedené ligandy mají vysokou aktivitu a selektivitu vůči subtypovým receptorům MC3 a/nebo MC4 v porovnání s receptorovým subtyp em MCI.
Tyto a další předměty, rysy a výhody budou odborníkům zřejmé z následujícího podrobného popisu a přiložených nároků. Všechna procenta, poměry a proporce uvedené v tomto dokumentu jsou, pokud není uvedeno jinak, hmotnostní. Všechny teploty se udávají, • · • · · · pokud není uvedeno jinak, ve stupních Celsia (° C). Všechny citované dokumenty jsou zde uváděny jako odkaz.
Podrobný popis vynálezu
Předkládaný vynález se týká receptorových ligandů. Melakortinová (MC) třída peptidů zprostředkovává široký rozsah fyziologických účinků. Syntetické peptidy a peptidové napodobeniny, které modulují interakce přirozených MC ligandů mají různé stupně selektivity a vazby. Předkládaný vynález se týká ligandů, které jsou selektivní k receptorů MC4 nebo které jsou selektivní jak vůči receptorů MC4 tak receptorů MC3, přičemž minimalizují interakci k receptorům MCI, MC2 a MC5.
S překvapením bylo zjištěno, že omezení rotace podél klíčové peptidové vazby poskytuje receptorové ligandy, mající zvýšenou selektivitu a vazbu. Klíčem k předkládanému vynálezu je zjištění, že konformačně omezená struktura může obsahovat strukturní izostéry v několika provedeních, mezi jiným 5-členné kruhy a 6-členné kruhy a rovněž chemické vazby, které jednoduchým způsobem omezují rotaci normální peptidové vazby.
Aniž bychom se vázali na teorii, jakmile je rotace peptidů nebo napodobenin zafixována, vzniklé připojené části se začnou navzájem mezi sebou lišit, pokud se týká fyziologických a biologických funkcí. Jednotky nebo části připojené ke kruhové struktuře jsou zde popisovány jako „pendantní jednotky W“ nebo, jednotky“, „pendantní jednotky Y“ nebo „jednotky mající bazickou část, kvarterní dusíkatou část nebo jejich směsi“ a pendantní jednotky Z“. Tyto jednotky se tak nazývají proto, aby pomohly nejen odlišit jejich perspektivní funkci, ale také jako mnemotechnická pomůcka pro chemika při pojmovém chápání rozsahu a provedení popsaných v tomto dokumentu. Proto, jednotky obvykle popisované jako jednotky (pendantní jednotky W) mohou hrát jednu nebo více úloh při dosažení požadované fyziologické a biologické odezvy. Rozsah předkládaného vynálezu není omezen potřebou odlišovat dodatky kvůli jasnému definování mezí každé skupiny, jednotky nebo části.
Pokud se týká výrazu aminokyselina pak pro odborníka je zřejmé, že tento výraz znamená v přírodě se vyskytující konstituční prvky peptidů, enzymů a podobně a rovněž varianty, které se v přírodě nevyskytují. Dále je uveden neomezující seznam aminokyselin, společně s jejich zkratkami a jednopísmenými kódy: alanin (Ala; A), arginin (Arg; R), asparagin (Asn; N), kyselina aspartová (Asp; D), cystein (Cys; C), kyselina glutamová (Glu; Q), glutamin (Gin; E), glycin (Gly; G), histidin (His; H), isoleucin (Ile; I), leucin (Leu; L), • · · · · · lysin (Lys; K), methionin (Met; M), fenylalanin (Phe; F), prolin (Pro; P), serin (Ser; S), threonin (Thr; T), tryptofan (Trp; W), tyrosin (Tyr; Y) a valin (Val; V), další aminokyseliny, které se nenacházejí v přírodě zahrnují p-benzoylfenylalanin (Bpa); 3-(l-naftyl)alanin (1Nal); 3-(2-naftyl)alanin (2-Nal); β-cyklohexylalanin (Cha); 3,4-dichlorfenylalanin (3,4-Dcp); 4-fluorfenylalanin (4-Fpa); 4-nitrofenylalanin (4-Npa); 2-thienylalanin (Tha); 1,2,3,4-tetrahydroisochinoIin-3-karboxylová kyselina (Tic); 3-benzothienylalanin (3-Bal); 4-kyanfenylalanin (4-Ypa); 4-jodfenylalanin (4-lpa); 4-bromfenylalanin (4-Rpa); 4,4'-bifenylalanin (Bip); omitin (Orn); sarcosin (Sar); pentafluorfenylalanin (Pfp) a β,β-difenylalanin (Dip). Pro účely předkládaného vynálezu, pokud není uvedeno jinak, aminokyseliny jsou v L-formě (levotočivé). Pro obvyklé aminokyseliny D-forma je indikována jedním malým písmenem, například D-alanin je „a“, D-threonin je „t“.
Pro účely předkládaného vynálezu, může být při popisování zvláštních provedení nebo příkladů jedna nebo více skupin označena hvězdičkou, například R*, J*. Toto slouží pouze k zobrazení jedné jednotky od druhé a ke zdůraznění, že příklad je zaměřen na změny nebo interakce zvláštní jednotky. Například každá jednotka J, bez ohledu zda se jedná o J nebo J* může obsahovat stejné prvky, ale pro zvláštní příklad je zaměření na hodnotu jednotek J.
Substituované jednotky, -SUB
Jednotky SUB jsou jednotky, které jsou schopné nahradit atom vodíku. Výraz „substituovaný“ jak se používá v popise a pro účely předkládaného vynálezu je definován jako „nahrazení atomu vodíku, dvou atomů vodíku nebo tří atomů vodíku za vzniku části nebo nahrazení atomů vodíku ze sousedních atomů uhlíku za vzniku části“. Například substituovaná jednotka, která vyžaduje nahrazení jednoho atomu vodíku zahrnuje halogen, hydroxyl a podobně. Nahrazením dvou atomů vodíku se může získat karbonyl, oximinoskupina atd. Nahrazení tří atomů vodíků zahrnuje kyanoskupinu atd. Výraz substituovaný se používá v předkládaném popise k indikaci, že část, mezi jiným, aromatický kruh, alkylový řetězec může mít jeden nebo více atomů uhlíku nahrazeno substituentem. Například 4-hydoxyfenyl je „substituovaný aromatický karboxylový kruh“ a 3-guanidinopropyl je substituovaná C3 alkylová jednotka. Výraz -SUB' se používá k indikaci, že substituce za vodík je jednotka, která je schopná vázat vodík, mezi jiným hydroxyl, karbonyl.
Dále jsou uvedeny neomezující příklady částí, které mohou nahradit jeden nebo více atomů vodíku na atomu uhlíku za vzniku -SUB jednotek.
i) -NHCOR30;
• · · · · ·
ii) -COR30;
iii) -COOR30;
iv) -COCH=CH2;
V) -C(=NH)NH2;
vi) -NHC(=NH)NH2;
vii) -N(R30)2;
viii) -NHC6H5;
ix) =CHC6H5;
X) -CON(R30)2;
xi) -C0NHNH2;
xii) -NHCN;
xiii) -OCN;
xiv) -CN;
xv) F, Cl, Br, I a jejich směsi;
xvi) =0;
xvii) -OR30;
xvi i i) -NHCHO;
xix) -OH;
xx) -NHN(R30)2;
xxi) =NR30;
xxii) =NOR30;
xxi i i) -NHOR30;
xxiv) -CNO;
xxv) -NCS;
xxvi) =C(R30)2;
xxvii) -SO3M;
xxvi i i) -OSO3M;
xxix) -SCN;
xxxj -P(O)(OH)R30;
xxxi) -P(O)(R30)R30;
xxxii) -P(O)(OH)2;
xxxi i i) -SO2NH2;
xxxiv) -SO2R30;
xxxv) -N02;
• · · · · ·
xxxvi) -CF3, -CCI3, -CBr3; xxxvii) ajejich směsi;
kde R30 je vodík, C1-C20 lineární nebo rozvětvený alkyl, C6-C20 aryl, C7-C20 alkylenaryl, a jejich směsi; M je vodík nebo sůl tvořící kation. Vhodné soli tvořící kationy zahrnují sodík, lithium, draslík, vápník, hořčík, amonium a podobně. Neomezující příklady alkylenarylových jednotek zahrnují benzyl, 2-fenylethyl, 3-fenylpropyl a 2-fenylpropyl. Jak je popsáno v tomto dokumentu dále níže, jednotky definované zde jako „substituované jednotky schopné tvořit vodíkovou vazbu“ jsou -SUB jednotky, například hydroxylová a karbonylová skupina.
Pro ilustrativní účely je dále uvedený strukturně omezený kruh mající připojené jednotky W, Y a Z a rovněž SUB substituovanou jednotku. V tomto případě je -SUB acetátová skupina (skupina ii, kde R30 je methyl):
w
Pro účely předkládaného vynálezu se substituce vodíkového atomu může nacházet na hlavním hydrokarbylovém řetězci nebo na větveném řetězci.
Strukturně omezené ligandy podle vynálezu zahrnují všechny enantiomemí a diastereomerní formy a jejich farmaceuticky přijatelné soli, jak je popsáno dále, kde uvedené ligandy mají vzorec: w z
kde Aje strukturně omezený kruhový systém, vybraný ze skupiny, kterou tvoří:
a) nearomatické karbocyklické kruhy;
b) aromatické karbocyklické kruhy;
c) nearomatické heterocyklické kruhy;
d) aromatické heterocyklické kruhy;
kde uvedené kruhy obsahují 5 až 8 atomů. Syntetický chemik může vybrat z kteréhokoliv těchto čtyř typů kruhových systémů. Pro účely předkládaného vynálezu výraz „karbocyklický kruh“ je zde definován jako „jakýkoliv kruh, který obsahuje pouze atomy uhlíku.“ Atomy uhlíku mohou být zase vázány k atomům vodíku, například jak je tomu v případě cyklohexanylových kruhů, nebo dvě nebo více vazeb může být pojeno dohromady s heteroatomem, například s atomem kyslíku za vzniku karbonylové části. Rovněž dva • · · · · · sousední atomy vodíku nemusí být přítomné, čímž vznikne dvojná vazba mezi dvěma sousedními atomy uhlíku, například cyklohexenylový kruh. Kruhy mohou být substituované, vedle 3 jednotek W, X a Y popsaných dále, jakýmkoliv počtem dalších atomů. Pro účely předkládaného vynálezu výraz „heterocyklický kruh“ je definován v tomto dokumentu jako „kruh, který obsahuje alespoň jeden atom, který je jiný než uhlík, například dusík.“ Neomezující příklady heterocyklických kruhů zahrnují piperidin, ketopiperazin, ketodiazepin, prolin, piperazin, pyrrolin a pyrrolidon.
Neomezená provedení nearomatických, karbocyklických a heterocyklických kruhů zahrnují:
a) w
i
z
b)
c)
d)
e) w
I
f)
Z T • φ
Υ kde jednotky W, Υ a Z jsou popsány dále;
T se vybere ze skupiny, kterou tvoří:
i) C(R')d-; kde každá skupina R' je vodík, Cj-Có lineární nebo rozvětvený alkyl, -SUB a jejich směsi, d je index mající hodnotu 1 nebo 2;
ii) A;
iii) -NR'-; kde R' je vodík, Ci-Có lineární nebo rozvětvený alkyl, -SUB, nebo jednotka W, Y nebo Z; při několika provedeních, R' je vodík, neomezující • · ···· příklady, které zahrnují strukturně omezené analogy s kruhy mají obecný vzorec:
w I /Vy
Hiv)
V) vi)
-O-;
-S-;
-P(O)-; například ve spojení se strukturně omezenými analogy, které mají obecný vzorec:
>Cr z . Zz nebo z
J se vybere ze skupiny, kterou tvoří:
i) -[C(R)d]k-; kde každá skupina R se vybere nezávisle z vodíku, C1-12 lineárního nebo rozvětveného alkylu, -SUB, kde dvě jednotky R mohou spolu s atomem kyslíku tvořit karbonylovou jednotku, dvě jednotky R z kterýchkoli jednotek J nebo jednotka R a jednotka R' z T jednotky mohou spolu tvořit karbocyklický nebo heterocyklický kondenzovaný kruh, bicyklický kruh nebo spirocyklický kruh obsahující 3 až 7 atomů; index d má hodnotu 1 nebo 2; index k má hodnotu 1 nebo 2; v jednom provedení alespoň jedna jednotka J obsahuje část -CF2-; v dalším provedení J má vzorec -CH2-, -C(O)- a jejich směsi; kondenzované kruhové provedení J zahrnuje strukturně omezené kruhy mající vzorec:
w 1
T,
N
avšak R může tvořit heterocyklický kruh, například cyklický ether mající vzorec:
w
o
ii) -N-;
iii) -NR'-; kde R' je vodík, Ci-Cfí lineární nebo rozvětvený alkyl, nebo jednotka SUB;
iv) -Ον) -S-;
vi) -P(O)- nebo -P(O)2-; například ve spojení s jinými jednotkami J nebo T mohou tvořit části mající vzorec -OP(O); OP(O)R30-; -OP(O)O-; nebo -OP(O)R30O-;
vii) a jejich směsi.
Pendantní jednotky W
Jednotky W podle předkládaného vynálezu poskytují první pendantní jednotku vázanou ke strukturně omezenému kruhu. Obecně mají jednotky W obecný vzorec:
kde J má stejný význam jak je definováno shora. Jednotky W podle předkládaného vynálezu mají několik aspektů, které se vztahují, mimo jiné, k výběru jednotky B, výběru jednotek, které obsahují hlavní řetězec jednotky W a výběru jednotky R.
Jednotky R
Jednotky R se vyberou ze skupiny, kterou tvoří:
a) substituované nebo nesubstituované nearomatické karbocyklické kruhy;
b) substituované nebo nesubstituované aromatické karbocyklické kruhy;
c) substituované nebo nesubstituované nearomatické heterocyklické kruhy; b) substituované nebo nesubstituované aromatické heterocyklické kruhy;
kde uvedené kruhy obsahují 3 až 12 atomů. Neomezující příklady aromatických a nearomatických karbocyklických kruhů zahrnují cyklopropyl, cyklobutanyl, cyklopentanyl, cyklohexan, cyklohexenyl, cykloheptanyl, bicyklo[0.1.1]butanyl, bicyklo[0.1.2]pentanyl, bicyklo[0.1.3]hexanyl (thujanyl), bicyklo[0.2.2]hexanyl, bicyklo[0.1.4]heptanyl (caranyl), bicyklo[2.2.1]heptanyl (norboranyl), bicyklo[0.2.4]oktanyl (caryophyllenyl), spiropentanyl, dicyklopentanspiranyl, dekalinyl, fenyl, benzyl, naftyl, indenyl, 2H-indenyl, azulenyl, fenantrenyl, antracenyl, fluorenyl, acenaftylenyl, 1,2,3,4-tetrahydronaftalenyl a podobně. Neomezující příklady aromatických a nearomatických heterocyklických kruhů zahrnují:
pyrrolyl, 2H-pyrrolyl, 3H-pyrrolyl, pyrazolyl, 2H-imidazolyl, 1,2,3-triazolyl, 1,2,4-tríazolyl, izoxazolyl, oxazolyl, 1,2,4-oxadiazolyl, 2H-pyranyl, 4H-pyranyl, 2H-pyran-2-onyl, pyridinyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, piperazinyl, s-triazinyl, 4H-l,2-oxazinyl, 2H-l,3-oxazinyl, 1,4-oxazinyl, morfolinyl, azepinyl, oxepinyl, 4H-l,2-diazepinyl, indenyl, 2H-indenyl, benzofuranyl, izobenzofuranyl, indolyl, 3H-indolyl, ΙΗ-indolyl, benzoxazolyl, 2H-l-benzopyranyl, chinolinyl, izochinolinyl, chinazolinyl, 2H-l,4-benzoxazinyl, pyrrolidinyl, pyrrolinyl, chinoxalinyl, pyrrolyl, furanyl, thiofenyl, benzimidazolyl, a podobně. Každý z těchto kruhů může být vhodně substituován jednou nebo více -SUB jednotkami.
V jednom provedení předkládaného vynálezu jednotky R jsou fenylové a substituované fenylové kruhy, mezi jiným, 3-flurfenyl, 4-fluorfenyl, 3,5-difluorfenyl, 4-chlorfenyl a 4-hydroxyfenyl.
V dalším provedení předkládaného vynálezu jednotky R zahrnují kruhy, které jsou vybrány ze skupiny, kterou tvoří substituovaný nebo nesubstituovaný fenyl, a-naftyl, β-naftyl, 1-chinolinyl, 2-chinolinyl, 3-chinolinyl, 4-chinolinyl, 5-chinolinyl, 6-chinolinyl, 7-chinolinyl, 8-chinolinyl, 1-imidazolyl, 2-imidazolyl, 4-imidazolyl, 1-pyridinyl, 2-pyridinyl, 3-pyridinyl nebo 4-pyridinyl.
Další provedení zahrnuje jednotky R, které jsou fenyl, α-naftyl nebo β-naftyl.
Jednotky L
L je vazebná skupina, která slouží ke spojení dvou nebo více jednotek strukturně omezených receptorových ligandů. Pro vazebné skupiny se v předkládaném vynálezu používá následující definice jednotek L. Vazebné skupiny podle předkládaného vynálezu mohou obsahovat jakýkoli atom nebo skupinu atomů, které vhodným způsobem spojují dvě nebo více jednotek. Jeden příklad vhodné třídy jednotky L se týká „peptidové vazby, karbonylu a modifikované karbonylové jednotky“. V jednom nebo více provedeních podle vynálezu nemusí být jednotka L přítomná.
Neomezující příklady jednotek L z této třídy peptidové vazby, karbonylu a modifikovaných karbonylových jsou vybrány ze skupiny, kterou tvoří:
i) -[C(Rn)2]P-, kde p je 0 až 12;
ii) -[C(R11)2]p(CH=CH)q-; kde p je 0 až 12; q je 1 až 6;
ii) -(RI2)tC(X)(R12)t-;
iii) -C(X)NRn-;
iv) -C(X)R12C(X)-;
···
4··· 4
v) -C(X)NRnC(X)-;
vi) -C(X)NR11R12NR11C(X)-;
vii) -NRnC(X)-;
viii) -NRnC(X)NRn-;
ix) -NR11C(X)R,2NR11-;
x) -NRnR12C(X)NRn-;
xi) -NRnC(X)R12C(X)O-;
xii) -OC(X)R12C(X)NRH-;
xiii) -NRuC(X)NRnR12-;
xiv) -R12NR11C(X)NR11-;
xv) -R12NR11C(X)NR11R12-;
xvi) -NR11-;
xvii) -R12NRn-;
xix) -NRUR12-;
xx) -NR11N=N-;
xxi) -NR11NR11-;
xxii) -OR12-; xxiii) -R12-O-;
xxii) -(R12)tOC(O)(R12)t-; xxiii) -(R12)tC(O)O(R12)t-;
xxiv) -(R12)tOC(O)O(R12)t-;
xxv) -S-;
xxvi) -(R12)tS(R12)t-; xxvii) -(R12)tS(X)(R12)t-; xxviii) -(R12)tS(X)2(R12)t-;
xxix) -(R12)tNR11S(X)(R12)r;
xxx) -(R^SCXjNR11^12)^ xxxi) -(R12)tNR11S(X)2(R12)t-; xxxii) -(R12)tS(X)2NR11(R12)t-;
kde R11 je vodík, lineární nebo rozvětvený Ci-Cio alkyl, hydroxyl, -SUB, nebo jejich směsi; R12jeCi-C i6 lineární nebo rozvětvený, substituovaný nebo nesubstituovaný alkylen, substituovaný nebo nesubstituovaný fenylen nebo jejich směsi; nebo jednotky R11 a R12 mohou spolu tvořit kruh; X je kyslík, síra, ^NR11 a jejich směsi; t je 0 nebo 1.
Následující skupiny se týkají jednoho provedení jednotek L:
0000 · 0 · • 0 · 0 0 0 · · · « 0 0 0 0
000 00 00
i) -C(O)NH-;
ii) -C(O)NHC(O)-;
iii) -NHC(O)-;
iv) -NH-;
v) -(CH2)bNH-; kde b je 1 až 3;
vi) -NH(CH2)b-; kde b je 1 až 3.
Následující skupiny se týkají dalšího provedení jednotek L:
i) -(CH2)P-, kde p je 0 až 12;
ii) -C(O)-;
iii) -(CH2)bNH-; kde b je 1 až 3.
Další provedení předkládaného vynálezu může využívat pouze části -NH- jako vazebné jednotky, zatímco další provedení využívá jak -C(O)NH-, tak NHC(O)-. Ještě při dalším provedení se vybírá rovnoměrně z následujících jednotek L:
i) -C(O)NH-;
ii) -NHC(O)-;
iii) -NH-.
Další provedení může zahrnovat kombinace karbonylových a modifikovaných karbonylových jednotek L mající vzorec:
i) -C(O)-;
ii) -C(=NH)-;
iii) -C(O)NH-;
iv) -C(=NH)NH-;
v) -NHC(O)-;
vi) -NHC(=NH)-;
vii) -NHC(=NH)NH-;
nebo pouze modifikovaných karbonylových jednotek mající vzorec:
i) ,C(=NH)-;
ii) -C(=NH)NH-;
iii) -NHC(=NH);
iv) -NHC(=NH)NH-.
Příklady jednotek L, kde R11 a R12, dvě jednotky R11 nebo dvě jednotky R12 spolu tvoří kruh zahrnují strukturně omezené jednotky L:
• · · · · « fc fcfc fcfc · · · • · fc fc fcfcfc
avšak kruhy tvořené R11 a R12 mohou také obsahovat jeden nebo více heteroatomů, například vazebné jednotky mající vzorec:
R
Jednotky B
Jednotky B podle předkládaného vynálezu zahrnují několik odlišných aspektů, přičemž každý aspekt má násobné provedení, v závislosti na požadavcích, které chemik uvažuje pro receptorový ligand.
Jednotky B nevyžadují chirální centrum, ale mnoho provedení B popsaných v tomto dokumentu obsahuje chirální centrum. Několik neomezujících provedení B, majících chirální a nechirální centra je uvedeno dále.
Chemici připravující ligandy receptorů MC-4, MC-3 a MC-4 a MC-3 poznají, že když kterékoliv dvě ze skupin R2, R3 a R4 jsou stejné, pak B nebude mít chirální centrum, kromě případů, kdy jedna z jednotek R2, R3 aR4 obsahuje chirální centrum nebo dvě z R2, R3 nebo R4 spolu tvoří kruh, který má chirální centrum. Jednotky B jsou představovány obecným vzorcem:
Rl
R* kde R2, R3 a R4 jsou popsány dále.
První aspekt B se týká jednotek, kde jednotky R2, R3 a R4 jsou nezávisle vybrány z následující skupiny:
A) kruh obsahující:
a) substituované nebo nesubstituované aromatické karbocyklické kruhy;
b) substituované nebo nesubstituované aromatické heterocyklické kruhy;
c) jejich směsí
B) vodík;
C) SUB jednotky; a
D) jejich směsi.
Neomezující příklady substituovaných nebo nesubstituovaných kruhů podle A shora φφ φφφφ • ·····«· • · φ φ φ φ φ •••Φ φ · · φ · · φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φφφ φφφ φφ φφ zahrnují: benzyl, 4-hydroxybenzyl, 3-chlorebnzyl, 4-chlorbenzyl, 3,5-dichlorebnzyl, 4-fluorbenzyl, (imidazol-2-yl)methyl, (imidazol-4-yl)methyl, 2-fenylethyl, 2-(4-hydroxyfenyl)ethyl, 3-(hydroxyfenyl)propyl a podobně.
V jednom konkrétním provedení tohoto prvního aspektu jednotek B uvedené jednotky obsahují chirální jednotku, mající obecný vzorec:
kde každá skupina R2 a R3 nezávisle znamená vodík, -C(X)N(R13)2; -N(R13)2; -N4(R13)3D; -C(X)N+(R13)3D'; -NR13C(X)R14; a jejich směsi; s podmínkou, že R2 a R3 nejsou stejné; R13 je vodík, C1-C10 alkyl nebo jejich směsi; R14je C1-C16 lineární nebo rozvětvený, substituovaný nebo nesubstituovaný alkyl, C7-C16 lineární nebo rozvětvený, substituovaný nebo nesubstituovaný alkylenaryl; X je kyslík, síra, =NR13 a jejich směsi; D je anion tvořící sůl; R4 je C7-C16 substituovaný nebo nesubstituovaný alkylarenyl, mezi jiným, benzyl a substituovaný benzyl. Specifické příklady pro R2 a R3 zahrnují -CH2C(O)CH3, -NHC(0)CH3,
-NHC(O)CH2CH3 a -NHC(O)CH2CH2CH3.
Jeden aspekt W zahrnuje jednotky mající obecný vzorec:
kde J má vzorec -(CH2)2-, -C(O)- a jejich směsi;
L jednotky se vyberou ze skupiny, kterou tvoří
i) -C(O)NH-;
ii) -C(O)NHC(O)-;
iii) -NHC(O)-;
iv) -NH-;
v) -(CH2)bNH; kde b je 1 až 3; a vi) -NH(CH2)b-; kde b je 1 až 3;
R je substituovaný nebo nesubstituovaný aryl;
B je vodík nebo jednotka mající obecný vzorec:
kde jednotky R2, R3 a R4 se nezávisle vyberou ze skupiny:
a) kruhy obsahující:
i) substituované nebo nesubstituované aromatické karbocyklické kruhy;
φ φ φ φ ii) substituované nebo nesubstituované aromatické heterocyklické kruhy;
iii) a jejich směsi;
b) vodík;
c) jednotky vybrané ze skupiny, kterou tvoří -CH2C(O)CH3, -NHC(0)CH3,
-NHC(O)CH2CH3 a -NHC(O)CH2CH2CH3;
d) alespoň dvě z R2, R3 nebo R4 mohou spolu tvořit kruh; a
e) jejich směsi.
V jednom zvláštním provedením tohoto aspektu B zahrnuje jednotky R3, které jsou vodík a jednotky R2, které mají vzorec -NR13C(X)R14, kde R14 je C1-C4 lineární alkyl. V jedné konkrétní sérii provedení R je -NHC(0)CH3 a R je vodík, zatímco R je jedna nebo více jednotek vybraných ze skupiny, kterou tvoří benzyl, 4-hydroxybenzyl, 4-chlorbenzyl, 4-methoxybenzyl, 3-nitrobenzyl a jejich směsi, přičemž ostatní provedení kombinuje tyto dvě jednotky s jednotkami R4 vybranými ze skupiny, kterou tvoří benzyl, 2-imidazolylmethyl, 4imidazolylmethyl, 4-fluorbenzyl, 4-hydroxybenzyl a 4-acetoxybenzyl. Tato provedení tohoto aspektu jsou dále uvedena v tabulkách uvedených dále.
Provedení tohoto aspektu mohou snadno využívat L-aminokyseliny a jejich deriváty jako zdroj jednotek B.
V jednom provedení tohoto aspektu se jednotky W týkají kondenzace jednotky B, která je odvozena od L-aminokyseliny s jednotkou R, která je odvozena od D-aminokyseliny. Například jednotka W obsahuje zbytek diaminové kyseliny N-acetyltyrosinyl-D-fenylalaninu (N-acetyl-Yf), mající vzorec:
kde J je -C(O)-, J* je -CH2-, R je fenyl, L je -NHC(O)-.
Další provedení tohoto aspektu předkládaného vynálezu se týká jednotek B, které se mohou obvykle získat z D-aminokyselin jako zdroje chirálního atomu uhlíku, například B jednotek mající obecný vzorec:
R4 · < 2 · · kde R je vodík, R je jedna nebo více jednotek vybraných ze skupiny, kterou tvoří benzyl, 4-hydroxybenzyl, 4-chlorbenzyl, 4-methoxybenzyl, 3-nitrobenzyl a jejich směsi; R4 se vybere ·· ····
z jednotek vybraných z -C(O)NH2, -NH2, -NtjD; -C(O)N+(R14)3D·, -NHC(O)R14 a jejich směsi; R14 je C7-C16 substituovaná nebo nesubstituovaná alkylarylenová jednotka, kde jako neomezující příklady se uvádí benzyl, 4-hydroxybenzyl, 2-fenylethyl, 3-fenylethyl, 2-(4-hydroxyfenyl)ethyl a podobně; D je anion tvořící sůl.
V jednom provedení se jednotky W týkají sloučenin obsahujících jednotku primárního aminu, například W jednotek majících obecný vzorec:
kde SUB jednotka představuje jedno nebo více nahrazení za atomy vodíku jak je definováno v tomto dokumentu shora. Další neomezující příklady tohoto provedení zahrnují:
XSO2
N
U ^.0 kde R2, R3 a R4 mají význam uvedený shora. V jednom provedení se tento aspekt týká receptorových ligandů, kde alespoň dvě ze skupin R2, R3 nebo R4 spolu tvoří kruh nebo kde R4 obsahuje arylovou nebo heteroarylovou skupinu, kde uvedené jednotky jsou vybrány ze souboru, který tvoří fenyl, benzyl, 2-fenylethyl, naftyl, naftalen-2-ylmethyl, naftalen-2-ylethyl a 6-hydroxynaftalen-2-ylmethyl. Jako neomezující příklad se uvádí struktura obecného vzorce:
»· ····
kde R, R9 a R15 představují jakoukoli část popsanou v tomto dokumentu.
Další aspekt předkládaného vynálezu se týká jednotek B, kde alespoň jedna, výhodně alespoň dvě z jednotek R2, R3 nebo R4 obsahují jednotku vázající vodík, vybraných ze skupiny, kterou tvoří:
A) C1-C12 lineární nebo rozvětvené alkylové jednotky substituované jedním nebo více SUB' jednotkami vázajícími vodík;
B) C2-C12 lineární nebo rozvětvené alkenylové jednotky substituované jedním nebo více SUB'jednotkami vázajícími vodík;
C) vodík;
D) SUB'jednotky; a
E) jejich směsi;
kde SUB'jednotky jsou „substituenty za vodík, které obsahují jednotky, které jsou jednotkami vázajícími vodík.“
Neomezující příklady -SUB' jednotek jsou vybrány ze skupiny, kterou tvoří:
i) -NHCOR30;
ii) -OH;
iii) -COOH;
iv) -C(=NH)NH2;
v) -NH2;
vi) -NHC6H5;
vii) -CONH2;
viii) -CONHNH2;
ix) -NHCN;
x) =U;
xi) -NHCHO;
xii) -NHNH2;
·· ···· ·· * • * · • ···· • · ··· · • · · • · t • · · • · · · ·· ·» xiii) -NH;
xiv) -NOH;
xv) -NHOH;
xvi) -CNO;
xvii) -SO3M; xvi i i) -OSO3M;
xix) -P(O)(OH)R30;
xx) -P(O)(R30)R30;
xxi) -P(O)(OH)2;
xxii) -SO2NH2; xxiii) -NO2;
xxiv) a jejich směsi.
Neomezující příklady jednotek W, které obsahují jednotku B, mající alespoň dvě jednotky vázající vodík mají obecný vzorec:
SUB SUB' SUB H
Další aspekt jednotek B se týká jednotek R2, R3 aR4, kde jedna z nich obsahuje jednotku vázající vodík připojenou ke kruhu nebo dvě ze tří jednotek R2, R3 a R4 spolu tvoří kruh, jejímž příkladem je vzorec:
• ·· · ···· · • · » ·
Další příklady tohoto aspektu jednotek W mají vzorec:
o .o «« «···
• · • · • · · • » • ·
• ···· ·
• ·
·· · • · · • ·
Jednotky Y mají obecný vzorec:
-L-R15 kde R15 je skupina obsahující heteroatom.
První aspekt jednotek Y se týká alkyl nebo alkenyl (nižší hydrokarbyl) esterů majících obecný vzorec:
-(CH2)b-R15 kde index b je 1 až 4; R15 je lineární ester nebo amid, kde jako neomezující příklady se uvádí: -C(O)OCH3; -C(O)OCH2CH3; -C(O)OCH2CH2CH3; -C(O)OCH2CH2CH2CH3; C(O)OCH(CH3)2; -C(O)OCH2CH(CH3)2; -C(O)OCH2CH=CHCH3; -C(O)OCH2CH2CH(CH3)2; -C(0)OCH2C(CH3)3; -OC(O)CH3; -OC(O)CH2CH3; -OC(O)CH2CH2CH3; -OC(O)CH(CH3)2; -OC(O)CH2CH2CH2CH3; -OC(O)CH2CH(CH3)2; -OC(O)CH2CH=CHCH3; -OC(O)CH2C(CH3)3; -OC(O)CH2CH2CH(CH3)2; a podobně; a substituované nebo nesubstituované amidy s krátkým řetězcem, kde jako příklady se uvádí -C(O)NHCH3; -C(O)NHCH2CH3; -C(O)NHCH(CH3)2; -C(O)NHCH2CH2CH3; -C(O)NHCH2CH2CH2CH3; -C(O)NHCH2CH(CH3)2; -C(O)NH2; -C(O)NHCH2CH=CHCH3; -C(O)NHCH2CH2CH(CH3)2; -C(O)NHCH2C(CH3)3; -C(O)NHCH2CH2SCH3; -C(O)NHCH2CH2OH; -NHC(O)CH3; -NHC(O)CH2CH3; -NHC(O)CH2CH2CH3; -NHC(O)CH(CH3)2; -NHC(O)CH2CH2CH2CH3; -NHC(O)CH2CH(CH3)2; -NHC(O)2; -NHC(O)CH2CH=CHCH3; -NHC(O)CH2CH2CH(CH3)2; -NHC(O)CH2C(CH3)3; -NHC(O)CH2CH2SCH3; -NHC(O)CH2CH2OH; -NHC(O)CH3; -NHC(O)CH2CH3; -NHC(O)CH2CH2CH3; a podobně.
Druhý aspekt jednotek Y se týká částí, které obsahují guanidin a guanidinové napodobeniny mající obecný vzorec:
-(CH2)z-R15 kde R15 je jednotka, vybraná ze skupiny, kterou tvoří:
a) -C(X)N(R16)2;
• · · · · ·
b) -C(X)NR16N(R16)2;
c) -NR16C(X)N(R16)2; a
d) -NHN(R16)2;
kde Xje =0, =S, NR16 a jejich směsi, R16 je vodík, methyl, kyanoskupina, hydroxyskupina, nitroskupina a jejich směsi; index z je O až 5.
Neomezující příklady jednotek R15, které obsahují tento druhý aspekt jednotek Y zahrnují:
H /
—N
Υ=ΝΗ /
HjN
H /
— N SC=NH /
J%N ,°¾ ,« ,H _N _Ns _Ns
C=NH C=NCa C=NH /
f%N H2N (CH0NH
Oí, Η H
C=NH C=NC% C=NH
H2N H2N (CHj)NH
H ,0¾ — Νχ —N XC=NCN SC=NCN
Z Z
NCNH (HjC)NH
CN CN . / /
C=NCN C^NCHj
H^N NC—NH
Třetí aspekt předkládaného vynálezu, pokud se týká jednotek Y zahrnuje 5-členné heterocyklické kruhy, kde R5 se vybere ze skupiny, kterou tvoří:
i) triazolyl mající vzorec:
ii) iii) tetrazolyl mající vzorec:
v* u * thiazolyl, 2-methylthiazolyl, 4-methylthiazolyl, 5-methylthiazolyl, mající vzorec:
iv) 1,3,4-thiadiazolyl, 2-methyl-1,3,4-thiadiazolyl mající vzorec:
v) 1,2,5-thiadiazolyl, 3-methyl-l,2,5-thiadiazolyl mající vzorec:
• · · · • · · vi) oxazolyl, 2-methyloxazolyl, 4-methyloxazolyl, 5-methyloxazolyl, mající
• · • · · • · • ·
• · ·
• · · · · «
• ·
··· · ··· • ·
> · · · ·· ··
N_ / N-sz vzorec:
-N ^0 ; . <o . .
vii) imidazolyl, 2-methylimidazolyl, 5-methylimidazolyl mající vzorec:
r-N _-N .m —fF —ř >
H; H ; k.
viii) 5-methyl-l,2,4-oxadiazolyl, 2-methyl-1,3,4-oxadiazolyl, 5-amino-l,2,4-oxadiazolyl, mající vzorec:
r-Λ n-n ^-n
-4- y-CH, -[j- CH) —ř y~NIfc
O ; ^0 - N-o ix) 1,2-dihydro[ 1,2,4]triazol-3-on-1 -yl, 2-methyl-1,2-dihydro[ 1,2,4]triazol-3-on-5-yl, mající vzorec:
/==° n .xNn
0¾
x) oxazolidin-2-on-3-yl; 4,4-dimethyloxazolidin-2-on-3-yl; imidazolidin-2-on-l-yl; l-methylimidazolidin-2-on-l-yl, mající vzorec:
r-\ ι'—'λ
I O I O I NΛ ' ν—aii ty O .
O ; O ; O o xi) 2-methyl-1,3,4-oxadiazolyl, 2-amino-l,3,4-oxadiazolyl, 2-(N,N-dimethylamino)- 1,3,4-oxadiazolyl, mající vzorec:
N.N
N-N.
cti nh2 \V-rZ
Cli
Tyto jednotky R15 spolu s L jednotkami vybranými ze skupiny, kterou tvoří:
i) -[C(R11)2]P, kde p je O až 12; a ii) -R12-NRh-;
poskytují heterocyklické jednotky Y, jejichž neomezující příklady zahrnují jednotky, mající vzorec:
·· ····
NH ,N
OČtvrtý aspekt jednotek Y se týká částí, kde R15 obsahuje šestičlenný heterocyklický kruh, jehož neomezující příklady zahrnují:
i) pyridylové jednotky, mající vzorec:
ii) pyrimidinylové jednotky, mající vzorec:
iii) piperidinylové jednotky, mající vzorec:
Další aspekt předkládaného vynálezu se týká j ednotek R15, které j sou -NH2 a -OH.
Nicméně, v širším slova smyslu, R15 může být po spojení s vazebnou skupinou -(CH2)P-, kde p je 0 až 12, jakákoliv jednotka vybraná ze skupiny, kterou tvoří aminoskupina, guanidinoskupina, guanyl, amidinoskupina, pyrrolyl, 2H-pyrrolyl, 3H-pyrrolyl, pyrazolyl, 2H-imidazolyl, 1,2,3-triazolyl, 1,2,4-triazolyl, izoxazolyl, oxazolyl, 1,2,3-izoxazolyl,
1,2,4-oxadiazolyl, 2H-pyranyl, 4H-pyranyl, 2H-pyranyl-2-on-yl, pyridinyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, piperazinyl, s-triazinyl, 4H-l,2-oxazinyl, 2H-l,3-oxazinyl, 1,4-oxazinyl, morfolinyl, azepinyl, oxepinyl, 4H-l,2-diazepinyl, indenyl, 2H-indenyl, benzofuranyl, izobenzofuranyl, indolyl, 3H-indolyl, ΙΗ-indolyl, benzoxazolyl, 2H-l-benzopyranyl, chinolinyl, izochinolinyl, chinazolinyl, 2H-l,4-benzoxazinyl, pyrrolidinyl, pyrrolidonyl, pyrrolinyl, chinoxalinyl, pyrrolyl, benzimidazolyl a jejich směsi.
Jednotky Z
Jednotky Z mají obecný vzorec:
R1 kde R8 a R9 i) ϋ) jsou vždy nezávisle vodík;
substituovaný nebo nesubstituovaný fenyl;
• · · · iii) C7-C16 substituovaný nebo nesubstituovaný alkylarylen;
i v) naftyl;
v) chinolinyl;
vi) imidazolyl;
vii) indolyl;
viii) pyridinyl;
ix) C3-C10 substituovaný nebo nesubstituovaný nearomatický karbocyklický kruh;
x) C2-C10 substituovaný nebo nesubstituovaný nearomatický heterocyklický kruh;
xi) a jejich směsi.
R10 je vodík, -C(X)N(R16)2, -N(R16)2-N+(R16)3D·, -C(X)N+(R16)3D', -NR16C(X)R17 a jejich směsi; R16 je vodík, C1-C10 alkyl nebo jejich směsi; R17 je C1-C16 lineární nebo rozvětvený, substituovaný nebo nesubstituovaný alkyl, C7-C16 lineární nebo rozvětvený, substituovaný nebo nesubstituovaný alkylenaryl; X je kyslík, síra, =NR16 a jejich směsi; D je anion tvořící sůl.
V jednom provedení předkládaného vynálezu R8 je vodík; R9 je indolyl nebo naftyl; a R10 je -NHC(O)CH3.
Nicméně, jednotky Z mohou zahrnovat chirální centrum, představované obecným vzorcem:
R
Riu kde R8, R9 a R10 mají stejný význam jak je definováno shora.
Další provedení předkládaného vynálezu zahrnuje jednotky Z, které jsou spojeny můstkem ke strukturně omezené kruhové složce jednotkou T, zahrnující -Ο-, -NH-, -S- a podobně, mající obecný vzorec:
O N
R. “*» rJ^R>
RlO RlO nebo
R9
Rl° kde každá skupina R8, R9 a R10 je nezávisle
i) vodík;
ii) substituovaný nebo nesubstituovaný fenyl;
iii) C7-C16 substituovaný nebo nesubstituovaný alkylarylen;
iv) naftyl;
v) chinolinyl;
vi) imidazolyl;
vii) indolyl;
viii) pyridinyl;
ix) a jejich směsi;
V jednom provedení této jednotky T obsahující můstek, je každá skupina R8 a R9 vždy vodík a R10 se vybere ze souboru, který tvoří:
i) substituovaný nebo nesubstituovaný fenyl;
ii) C7-C16 substituovaný nebo nesubstituovaný alkylarylen;
iii) naftyl, buď vázaný α nebo β;
iv) chinolinyl;
v) imidazolyl;
vi) indolyl;
vii) pyridinyl;
viii) a jejich směsi;
Receptorové ligandy a provedení
Jeden aspekt předkládaného vynálezu se týká kombinací různých aspektů pendantních jednotek W s různými strukturně omezenými kruhy A a různými pendantními jednotkami Y a Z. Některé aspekty jednotek W zahrnují dipeptidový hlavní řetězec, dipeptidy nebo dipeptidové napodobeniny. Tyto variace W mohou být kombinovány s jakkoli velkým strukturně omezeným kruhem, například s kruhy s 5, 6 a 7 atomy v kruhu, které poskytují kostry receptorových ligandů mající obecný vzorec:
kde R je jednotka obsahující alespoň jeden aromatický kruh. Toto provedení podle předkládaného vynálezu znázorňuje široký rozsah nezávislých substitucí, které může organický chemik provést na místech F a G související s velikostí kruhu a pendantními jednotkami A a Z. V příkladech uvedených shora mohou být jednotky G postranní řetězec • ·· · aminokyseliny, zatímco jednotky F mohou být vodík vhodné „capping“skupiny.
V prvním provedení tohoto aspektu je R arylová jednotka, W je dipeptidová napodobenina obsahující jednotky G a F, jak je definováno v tomto dokumentu dále. Jednotky F zahrnují:
a) vodík;
b) SUB jednotky; neomezující příklady zahrnují
i) -NHC(X)R30;
ii) -C(X)R30;
iii) -C(X)N(R30)2;
iv) -R30;
-1Λ kdeR jeC i-C22 lineární nebo rozvětvený, substituovaný nebo nesubstituovaný alkyl; C3-C22 lineární nebo rozvětvený, substituovaný nebo nesubstituovaný cykloalkyl; C2-C22 lineární nebo rozvětvený, substituovaný nebo nesubstituovaný alkenyl; C3-C22 lineární nebo rozvětvený, substituovaný nebo nesubstituovaný cykloalkenyl; Ci-C22 lineární nebo rozvětvený, substituovaný nebo nesubstituovaný heteroalkyl; C1-C22 lineární nebo rozvětvený, substituovaný nebo nesubstituovaný cykloheteroalkyl; C2-C22 lineární nebo rozvětvený, substituovaný nebo nesubstituovaný heteroalkenyl; C2-C22 lineární nebo rozvětvený, substituovaný nebo nesubstituovaný cykloheteralkenyl; a jejich směsi.
Jednotky G zahrnují
a) C6-Ci2 substituovaný nebo nesubstituovaný aryl; například fenyl, 4-hydroxyfenyl, 4-methylfenyl, naftyl;
b) C6-Ci2 substituovaný nebo nesubstituovaný heteroaryl; například indolyl;
c) C7-C12 substituovaný nebo nesubstituovaný alkylenaryl; například benzyl,
4-hydroxybenzyl;
d) C3-C17 substituovaný nebo nesubstituovaný alkylenheteroaryl; a
e) jejich směsi.
Nicméně, jeden aspekt dipeptidového napodobení se týká nepeptidového hlavního řetězce, například receptorové ligandové struktury mající obecný vzorec:
·· ····
Předkládaný vynález také zahrnuje několik aspektů, které se týkají přítomnosti čtyřuhlíkového strukturně omezeného segmentu, vázajícího dipeptidovou jednotku W nebo dipeptidovou napodobenino vou jednotku W a jednotku Z.
·· ····
Jedno provedení předkládaného vynálezu se týká analogů, majících čtyřatomový segment, spojující jednotku W a jednotku Z mající obecný vzorec:
..β
Rx .
j* •p4 γ py,
T<
i z
kde T je -CH-, -N- a jejich směsi; R, J, L, Y, B a Z jsou stejné jak je definováno v tomto dokumentu shora; index n je od 1 do 4.
Pro toto provedení čtyřuhlíkového segmentu, jednotky -J*R spolu tvoří jednotky vybrané ze skupiny, kterou tvoří C1-C12 lineární nebo rozvětvený alkyl; C6-C12 substituovaný nebo nesubstituovaný aryl; C6-C12 substituovaný nebo nesubstituovaný heteroaryl; C7-C17 substituovaný nebo nesubstituovaný alkylenaryl; C3-C17 substituovaný nebo nesubstituovaný alkylenheteroaryl; a jejich směsi.
Další příklad tohoto aspektu má obecný vzorec:
kde R, J, L, J , T, Y, B a Z mají stejný význam jak je definováno shora; index n je od 1 do 4. Jeden aspekt receptorových ligandů podle předkládaného vynálezu se týká strukturně omezených peptidů obsahujících 4 aminokyseliny nebo peptidových napodobenin mající strukturu Y-f-R-W, jako základní aminokyselinové složky, konkrétně [tyrosinyl-D-fenylalanylargininyltryptofanamid (Tyr-D-Phe-Arg-Trb-NH2)], mající primární templát obecného vzorce: w ,Y kde jednotka T ve 4-poloze je -NH; jednotky J ve 3-poloze a 6-polozejsou vždy -C(O)-, za poskytnutí strukturně omezeného kruhu, majícího obecný vzorec:
w
I
M
Z N o H ·· ····
Další provedení tyrosinyl-D-fenylalanylové části obsahující jednotku W se týká sloučenin, jejichž příkladem je ligand receptorů mající obecný vzorec:
Další varianta strukturně omezeného tetrapeptidu se týká peptidů se čtyřmi zbytky, mající strukturu H-f-R-W, jako základní aminokyselinové složky, konkrétně histidinyl-D-fenylalanylargininyltriptofanamid (His-D-Phe-Trp-NH2), je strukturně omezena a dále případně modifikována, za vzniku jednoho nebo více primárních templátů majících obecný vzorec:
w z
kde W je část His-D-Phe. V důsledku přítomnosti jednotky histidinové aminokyseliny jako části jednotek W, toto provedení zahrnuje jednotky B, mající heterocyklickou jednotku R4, která zahrnuje aspekt jednotek B, které se týkají strukturně omezených vodíkových vazebných jednotek B. Změny této kruhové struktury, kde jednotky Y a Z jsou modifikovány a rovněž jednotky J, zahrnují provedení podle vynálezu, které je znázorněno v příkladech uvedených dále v tomto dokumentu.
Dále jsou uvedeny neomezující příklady provedení tohoto strukturně omezeného templátu:
9« ·«··
Další provedení předkládaného vynálezu se týká 5-členných kruhových MC4 a MC4 a/nebo MC3 receptorových ligandů, například ligandů majících strukturně omezený templát mající vzorec:
w
I
navíc s modifikacemi provedenými za poskytnutí následujících neomezených příkladů receptorových ligandů:
Dále je uveden neomezující popis několika provedení podle vynálezu. Dále je uveden klíč k seznamu výhodných strukturně omezených MC-4 a MC-3 a ligandů receptorů MC-4 a MC-3.
Dále jsou uvedeny neomezující příklady strukturně omezených kruhů, indikující ·· ···· *· 9 ·· • < · · » ···· 9 9
9 9
999 9 999 polohy jednotek W, YaZ.
• ·
Jedno provedení předkládaného vynálezu zahrnuje 3-guanidinopropylové jednotky Y vázané ke kruhům A-W, avšak další aspekt předkládaného vynálezu nahrazuje jednotky Y za 3-guanidinopropyl. Jednotky Y jsou vybrány ze skupiny, kterou tvoří:
i) -(CH2)3NHC(=NH)NH2;
ii) -(CH2)4NHC(=NH)NH2;
iii) -(CH2)5NHC(=NH)NH2;
iv) -(CH2)3C(=NH)NH2;
v) -(CH2)4C(=NH)NH2;
vi) -(CH2)5C(=NH)NH2;
vii) -(CH2)3NH2;
viii) -(CH2)4NH2;
ix) -(CH2)5NH2;
x) -(CH2)6NH2.
První kategorie analogů receptorových ligandů podle předkládaného vynálezu se týká strukturně omezených kruhů, obsahujících pyrrolidinovou kostru, mající obecný vzorec:
w
I
I z
kde každý atom uhlíku označený s hvězdičkou může mít jakoukoliv konfiguraci. Tabulka I se týká neomezujících příkladů analogů, obsahujících první aspekt této kategorie, kde uvedené analogy mají obecný vzorec:
·· ···♦
kde R, R2, R3, R4 aR9 jsou uvedeny v tabulce I, nicméně, 3-aminopropylové meziprodukty, jak jsou popsány v příkladu 1 jsou rovněž vhodné analogy receptorových ligandů a představují iteraci tohoto aspektu předkládaného vynálezu.
Tabulka I
č. R R2 R3 R4 Ry
1 fenyl -NHC(O)CH3 H benzyl fenyl
2 benzyl -NHC(O)CH3 H benzyl fenyl
3 3-fluorfenyl -NHC(0)CH3 H benzyl fenyl
4 4-fluorfenyl -NHC(O)CH3 H benzyl fenyl
5 3,5-difluorfenyl -NHC(O)CH3 H benzyl fenyl
6 4-chlorfenyl -NHC(O)CH3 H benzyl fenyl
7 4-hydroxyfenyl -NHC(O)CH3 H benzyl fenyl
8 fenyl -NHC(0)CH3 H 4-imidazolylmethyl fenyl
9 benzyl -NHC(O)CH3 H 4-imidazolylmethyl fenyl
10 3-fluorfenyl -NHC(0)CH3 H 4-imidazolylmethyl fenyl
11 4-fluorfenyl -NHC(0)CH3 H 4-imidazolylmethyl fenyl
12 3,5-difluorfenyl -NHC(O)CH3 H 4-imidazolylmethyl fenyl
13 4-chlorfenyl -NHC(O)CH3 H 4-imidazolylmethyl fenyl
14 4-hydroxyfenyl -NHC(O)CH3 H 4-imidazolylmethyl fenyl
15 fenyl -NHC(O)CH3 H 4-chlorbenzyl fenyl
16 benzyl -NHC(O)CH3 H 4-chlorbenzyl fenyl
17 3-fluorfenyl -NHC(0)CH3 H 4-chlorbenzyl fenyl
18 4-fluorfenyl -NHC(O)CH3 H 4-chlorbenzyl fenyl
Φ· ·ΦΦΦ ·· φ · · • · · · • · φ · · • · · · · φφφ «φ φ*
19 3,5-difluorfenyl -NHC(O)CH3 H 4-chlorbenzyl fenyl
20 4-chlorfenyl -NHC(O)CH3 H 4-chlorbenzyl fenyl
21 4-hydroxyfenyl -NHC(O)CH3 H 4-chlorbenzyl fenyl
22 fenyl -NHC(O)CH3 H 4-hydroxybenzyl fenyl
23 benzyl -NHC(O)CH3 H 4-hydroxybenzyl fenyl
24 3-fluorfenyl -NHC(O)CH3 H 4-hydroxybenzyl fenyl
25 4-fluorfenyl -NHC(O)CH3 H 4-hydroxybenzyl fenyl
26 3,5-difluorfenyl -NHC(O)CH3 H 4-hydroxybenzyl fenyl
27 4-chlorfenyl -NHC(O)CH3 H 4-hydroxybenzyl fenyl
28 4-hydroxyfenyl -NHC(O)CH3 H 4-hydroxybenzyl fenyl
29 fenyl -NHC(O)CH3 H benzyl 2-naftyl
30 benzyl -NHC(O)CH3 H benzyl 2-naftyl
31 3-fluorfenyl -NHC(O)CH3 H benzyl 2-naftyl
32 4-fluorfenyl -NHC(O)CH3 H benzyl 2-naftyl
33 3,5-difluorfenyl -NHC(O)CH3 H benzyl 2-naftyl
34 4-chlorfenyl -NHC(O)CH3 H benzyl 2-naftyl
35 4-hydroxyfenyl -NHC(O)CH3 H benzyl 2-naftyl
36 fenyl -NHC(O)CH3 H 4-imidazolylmethyl 2-naftyl
37 benzyl -NHC(O)CH3 H 4-imidazolylmethyl 2-naftyl
38 3-fluorfenyl -NHC(O)CH3 H 4-imidazolylmethyl 2-naftyl
39 4-fluorfenyl -NHC(O)CH3 H 4-imidazolylmethyl 2-naftyl
40 3,5-difluorfenyl -NHC(O)CH3 H 4-imidazolylmethyl 2-naftyl
41 4-chlorfenyl -NHC(O)CH3 H 4-imidazolylmethyl 2-naftyl
42 4-hydroxyfenyl -NHC(O)CH3 H 4-imidazolylmethyl 2-naftyl
43 fenyl -NHC(O)CH3 H 4-chlorbenzyl 2-naftyl
44 benzyl -NHC(O)CH3 H 4-chlorbenzyl 2-naftyl
45 3-fluorfenyl -NHC(O)CH3 H 4-chlorbenzyl 2-naftyl
46 4-fluorfenyl -NHC(O)CH3 H 4-chlorbenzyl 2-naftyl
47 3,5-difluorfenyl -NHC(O)CH3 H 4-chlorbenzyl 2-naftyl
48 4-chlorfenyl -NHC(O)CH3 H 4-chlorbenzyl 2-naftyl
49 4-hydroxyfenyl -NHC(O)CH3 H 4-chlorbenzyl 2-naftyl
50 fenyl -NHC(O)CH3 H 4-hydroxybenzyl 2-naftyl
51 benzyl -NHC(O)CH3 H 4-hydroxybenzyl 2-naftyl
• · · · · ·
• · • · • · • ·
• · ·
• ···· ·
• ·
·· · ··· • ·
·♦ ·♦
52 3-fluorfenyl -NHC(O)CH3 H 4-hydroxybenzyl 2-naftyl
53 4-fluorfenyl -NHC(O)CH3 H 4-hydroxybenzyl 2-naftyl
54 3,5-difluorfenyl -NHC(O)CH3 H 4-hydroxybenzyl 2-naftyl
55 4-chlorfenyl -NHC(O)CH3 H 4-hydroxybenzyl 2-naftyl
56 4-hydroxyfenyl -NHC(O)CH3 H 4-hydroxybenzyl 2-naftyl
57 4-fluorfenyl H H benzyl 2-naftyl
58 fenyl H H benzyl 2-naftyl
59 4-fluorfenyl H H 4-hydroxybenzyl 2-naftyl
60 fenyl -NHC(O)CH3 H 2-naftylmethyl 2-naftyl
Dále je uveden syntetický postup přípravy analogů 1-60, nicméně modifikací tohoto schématu mohou být připraveny další pyrrolidinové struktury.
C(O)OC(C^)3
N.
^(O)OC(CSb)j
N.
HO HO HO
Reakční činidla a podmínky: (a) (Boc)2O, TEA, 0 °C až tm.
(b) TMEDA, sek-BuLi, -78 °C až -40 °C; CH2=CHCH2Br, -78 °C až teplota místnosti.
HO
C(O)OC(CHj)3 N
C(O)OC(CH3)3
N.
9/^-h
H
Pro sloučeniny 60-68 R9 = fenyl
89-120 R9 - 2-naftyl
Reakční činidla a podmínky (c) NaH, PhCH2Br (analogy 60-88), NaphCH2Br (analogy 61-120), 0°C až tm.
Reakční činidla a podmínky: (d) BH3-THF, H2O2/NaOH, tm; (e) CH3SO2C1, TEA, 0 °C až tm.
n3 ····
Reakční činidla a podmínky: (f) NaN3, 70 °C; (g) TFA-H2O-CH2CI2, tm.
H
H
n3
H R r R»Reakční činidla a podmínky: (h) Boc-D-Phe (analogy 1, 8, 15, 22, 29, 36, 43, 50, 58 a 60), Boc-homo-D-Phe (analogy 2, 9, 16, 23, 30, 37, 44 a 51), Boc-D-Phe(3-F) (analogy 3, 10, 17, 24, 31, 38, 45 a 52), Boc-D-Phe(4-F) (analogy 4, 11, 18, 25, 32, 39, 46, 53, 57 a 59), BocD-Phe(3,5-F) (analogy 5, 12, 19, 26, 33, 40, 47 a 54), Boc-D-Phe(4-Cl) (analogy 6, 13, 20,
27, 34, 41, 48 a 55), Boc-D-Phe(4-OH) (analogy 7, 14, 21, 28, 35, 42, 49 a 56); 1-hydroxybenzotriazol, N-methylmorfolin, l-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimid, tm.
n3
R!
Reakční činidla a podmínky: (i) TFA-H2O-CH2CI2, tm.
n3
R1
H
Reakční činidla a podmínky: (j) AcNHCH(CH2Phe)CO2H (analogy 1-7, 29-35, 57 a 58); N-Ac-histidin (analogy 8-14 a 36-42); AcNHCH[CH2Phe(4-Cl)]CO2H (analogy 15-21, 43-49), N-Ac-tyrosin (analogy 22-28, 50-56 a 59); AcNHCH(CH2Naph)CO2H (analog 60);
···· • ·
1-hydroxybenzotriazol, N-methylmorfolin, l-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimid,
99«
Reakční činidla a podmínky: (1) BocNHC(SCH3)=NBoc, HgCl2, tm.
R H
Λ
H
H
NH u
n^nh2
H
Reakční činidla a podmínky: (m) TFA:CH2Cl2'.anisol, tm.
Příprava pyrrolidinového syntetického meziproduktu
Dále je uveden postup přípravy meziproduktu s pyrrolidinovou kostrou, mající obecný vzorec
·· ···· kde pro tento příklad R9 je 2-naftyIová část.
2-S-(3-Azidopropyl)-4-R-(naftalen-2-ylmethoxy)pyrrolidin
Příprava N-Boc-3-R-hydroxypyrrolidinu, (1): Di-terc-butyldikarbonát (14,0 g, 63,1 mmol) se při teplotě 0 °C přidá k míchanému roztoku 3-R-hydroxypyrrolidinu (5,0 g, 57,4 mol) a triethylaminu (16 ml, 114,8 mmol), rozpuštěnému v dichlormethanu (58 ml). Výsledný roztok se nechá zahřát na teplotu místnosti a míchá se 4 hodiny. Roztok se poté zředí dichlormethanem (50 ml), promyje se dvakrát IN HCl a dvakrát vodným roztokem NaHCOa. Organická vrstva se poté suší nad Na2SO4, filtruje se a koncentruje ve vakuu a získá se žádaný produkt (9,9 g, 92 %) jako bílá pevná látka, která je dostatečně čistá na to, aby mohla být použita bez dalšího čištění.
Příprava N-Boc-2-S-allyl-4-R-hydroxypyrrolidinu, (2): Roztok N-Boc-3-R-hydroxypyrrolidinu, 1, (3,0 g, 16,0 mmol) a TMEDA (6,4 ml, 40,1 mmol) se rozpustí v THF (50 ml) a ochladí se na teplotu -78 °C. K této reakční směs se za míchání přidá roztok 1,3 M sek-butyllithia (50 ml) v cyklohexanech. Výsledná oranžově zbarvená směs se nechá zahřát na teplotu -40 °C a míchá se 2,75 hodiny. Směs se znovu ochladí na teplotu -78 °C a přidá se allylbromid (3,1 ml, 35,3 mmol). Tato směs se za míchání během 4,5 hodiny pomalu zahřeje na teplotu místnosti. Reakční směs se zalije vodným roztokem NH4CI a extrahuje se ethylacetátem (150 ml). Organická vrstva se poté suší nad Na2SO4, filtruje se a koncentruje ve vakuu. Olejový zbytek se čistí na silikagelu (CH2Cl2/aceton, 3:1) a získá se žádaný produkt (2,0 g, 56 %) jako čirý olej.
Příprava N-Boc-2-S-allyl-4-R-(naftalen-2-ylmethoxy)pyrrolidinu, (3): Hydrid sodný (408 mg,
11,5 mmol) se při teplotě 0 °C po částech přidá k míchanému roztoku N-Boc-2-S-allyl-4-R-hydroxypyrrolidinu, 2, (2,0 g, 8,8 mmol) v DMF a reakční směs se míchá 20 minut. Přidá se 2-(brommethyl)naftalen (2,9 g, 13,2 mmol) v DMF (5 ml) a výsledný roztok se míchá 5 hodin při teplotě místnosti. Reakční směs se zalije vodným roztokem NH4C1 a dvakrát se extrahuje ethylacetátem. Spojené organické vrstvy se suší nad Na2SO4, filtrují se a koncentrují ve vakuu na žlutý olej. Olejový zbytek se čistí na silikagelu (hexany/EtOAc, 6.T) a získá se žádaný produkt (2,7 g, 84 %) jako čirý olej.
Příprava N-Boc-2-S-(3-hydroxypropyl)-4-R-(naftalen-2-ylmethoxy)pyrrolidinu (4): 1,0 M roztok komplexu borantetrahydrofuranu v THF (11 ml, 11 mmol) se pomalu přidá k roztoku N-Boc-2-S-allyl-4-R-(naftalen-2-ylmethoxy)pyrrolidinu, 3, (2,7 g, 7,3 mmol) v THF (15 ml) a reakční směs se míchá 0,5 hodiny, a po této době se opatrně přidá H2O (4,1 ml) a následně 3,0 M NaOH (7,3 ml) a 33 % H2O2 (5,0 ml). Tato směs se míchá 2 hodiny a poté se extrahuje EtOAc (50 ml). Organická vrstva se suší nad Na2SO4, filtruje se a koncentruje ve vakuu na žlutý olej. Olejový zbytek se čistí na silikagelu (hexany/EtOAc, 1:1) a získá se žádaný produkt (712 mg) jako olej.
Příprava N-Boc-2-S-(3-methansulfonyloxypropyl)-4-R-(naftalen-2-ylmethoxy)pyrrolidinu (5): Methansulfonylchlorid (0,215 ml, 2,8 mmol) se při teplotě 0 °C přidá k míchanému roztoku N-Boc-2-S-(3-hydroxypropyl)-4-R-(naftalen-2-ylmethoxy)pyrrolidinu, 4, (712 mg) a triethylaminu (0,39 ml, 2,8 mmol) v dichlormethanu (6 ml), a reakční směs se poté míchá při teplotě místnosti 0,75 hodiny. Reakční směs se zalije nasyceným vodným roztokem NaHCO3 a dvakrát se extrahuje dichlormethanem (25 ml). Spojené organické vrstvy se suší nad Na2SO4, filtrují se a koncentrují ve vakuu a získá se žádaný produkt (856 mg, 100 %) jako olej, který je dostatečně čistý na to, aby mohl být použit bez dalšího čištění.
Příprava N-Boc-2-S-(3-azidopropyl)-4-R-(naftalen-2-ylmethoxy)pyrrolidinu (6): Azid sodný (361 mg, 5,50 mmol) se přidá k roztoku N-Boc-2-S-(3-methansulfonyloxypropyl)-4-R-(naftalen-2-ylmethoxy)pyrrolidinu, 5, (856 mg, 1,85 mmol) v DMSO (7 ml) a reakční směs se míchá 3 hodiny při teplotě 70 °C. Reakční směs se zalije H2O a extrahuje se EtOAc (30 ml). Extrakt se suší nad Na2SO4, filtruje se a koncentruje ve vakuu na oranžově zbarvený olej. Olejový zbytek se čistí na silikagelu (hexany/EtOAc, 3:1) a získá se žádaný produkt (584 mg, 78 %) jako bezbarvý olej.
Příprava 2-S-(3-azidopropyl)-4-R-(naftalen-2-ylmethoxy)pyrrolidinu (7): Připravený roztok TFA:H2O:CH2C12 (1:0,1:1, 20 ml) se přidá do baňky s kulatým dnem, naplněné N-Boc-2-S-(3-azidopropyl)-4-R-(naftalen-2-ylmethoxy)pyrrolidinem, 6, (2,85 g, 6,95 mmol) a reakční ·· ···· .:. . · · : ·.
• .··· · · · · · · · • · · · · · · ·
... · ······ ·· ·· směs se míchá 1 hodinu. Směs se koncentruje ve vakuu a získá se žádaný produkt (3,0 g, 100 %) jako sůl TFA. Surový olej se použije dále jako meziprodukt při přípravě produktů podle vynálezu bez dalšího čištění.
Pyrrolidinový syntetický meziprodukt, mající obecný vzorec:
se může připravit nahrazením 2-(brommethyl)naftalenu benzylbromidem za podmínek popsaných dále v tomto dokumentu pro přípravu sloučeniny 3.
Příklad 1
2-S-Acetylamino-N-{2-[2-S-(3-aminopropyl)-4-R-(naftalen-2-ylmethoxy)pyrrolidin-l-yl]-l-R-benzyl-2-oxoethyl}-3-(4-hydroxyfenyl)propionatnid (11)
Příprava 2-S-N-(terc-butoxykarbonyl)amino-l-[2-(3-azidopropyI)-4-R-(naftalen-2-ylmethoxy)pyrrolidin-l-yl]-3-fenylpropan-l-onu (8): K roztoku 2-S-(3-azidopropyl)-4-R-(naftalen-2-ylmethoxy)pyrrolidinu (1,0 g, 2,36 mmol), N-(terc-butoxykarbonyl)-D-fenylalaninu (625 mg, 2,36 mmol), 1-hydroxybenzotriazolu (641 mg, 4,72 mmol) a N-methylmorfolinu (0,8 ml, 7,07 mmol) v DMF (9,4 ml) se přidá l-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidhydrochlorid (506 mg, 2,83 mmol) a tato směs se míchá při teplotě místnosti 1,25 hodiny. Reakční směs se zalije nasyceným vodným roztokem NH4CI a extrahuje se EtOAc (75 ml). Organická vrstva se promyje H2O (100 ml) a solankou (100 ml), suší se nad Na2SO4, filtruje se a koncentruje ve vakuu na hnědě zbarvený olej. Surový olejový zbytek se čistí na silikagelu (hexany/EtOAc, 3:2) a získá se žádaný produkt (986 mg, 75 %) jako bílá pevná látka.
Příprava 2-S-amino-l-[2-(3-azidopropyl)-4-R-(naftalen-2-ylmethoxy)pyrrolidin-l-yl]-3-fenylpropan-l-onu (9): Roztok TF&CFfeC^KfeO (1:1:0,1, 10 ml) se přidá do baňky s kulatým dnem, naplněné 2-S-N-(terc~butoxykarbonyl)amino-l-[2-(3-azidopropyl)-4-R-(naftalen-2-ylmethoxy)pyrrolidin-l-yl]-3-fenylpropan-l-onem, 8, (986 mg, 1,77 mmol), a reakční směs se míchá při teplotě místnosti 1 hodinu. Roztok se koncentruje a získá se sůl kyseliny trifluor• · · · · · ··· · · · β ·· · ··· · · · · · • ···· · · · · · · · • · · · · ♦ · ·
.......... *· ·* octové žádaného produktu (1,0 g, 99 %) jako čirý olej, který je dostatečně čistý na to, aby mohl být v další reakci použit bez dalšího čištění.
Příprava 2-S-acetylamino-N-{2-[2-S-(3-azidopropyl)-4-R-(naftalen-2-ylmethoxy)pyrrolidin-l-yl]-lR-benzyl-2-oxoethyl}-3-(4-hydroxyfenyl)propionamidu (10): K roztoku 2-S-amino-l-[2-(3-azidopropyl)-4-R-(naftalen-2-ylmethoxy)pyrrolidin-l-yl]-3-fenylpropan-l-onu, 9, (1,5 g, 2,63 mmol), N-acetyl-L-tyrosinu (586 mg, 2,63 mmol), 1-hydroxybenzotriazolu (709 mg,
5,25 mmol) a N-methylmorfolinu (0,9 ml, 7,88 mmol) v DMF (8,8 ml) se přidá l-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidhydrochlorid (564 mg, 3,15 mmol) a reakční směs se míchá při teplotě místnosti 1 hodinu. Reakční směs se zalije nasyceným vodným NH4CI a extrahuje se dvakrát EtOAc (75 ml). Spojené organické vrstvy se promyjí H2O (80 ml) a solankou (80 ml), suší se nad Na2SO4, filtrují se a koncentrují na olej. Surový olej se čistí na silikagelu (aceton/CLLCh, 3.2) a získá se žádaný produkt (1,03 mg, 60 %) jako bílá pevná látka.
Příprava 2-S-acetylamino-N-{2-[2-S-(3-aminopropyl)-4-R-(naftalen-2-ylmethoxy)pyrrolidin-l-yl]-l-R-benzyl-2-oxoethyl}-3-(4-hydroxyfenyl)propionamidu (11): Roztok 2-S-acetylamino-N-{2-[2-S-(3-azidopropyl)-4-R-(naftalen-2-ylmethoxy)pyrrolidin-l-yl]-l-R-benzyl-2-oxoethyl}-3-(4-hydroxyfenyl)propionamidu, 10, (1,03 g, 1,56 mmol) a pyridinu (0,07 ml, 0,78 mmol) v methanolu (5,0 ml) se propláchne argonem a poté se přidá 10% palladium na uhlí (500 mg). Reakční směs se míchá v atmosféře vodíku 5 hodin. Reakční směs se poté filtruje přes polštářek celitu, aby došlo k odstranění katalyzátoru, a filtrát se koncentruje ve vakuu a získá se provedení podle předkládaného vynálezu (871 mg, 88 %) jako bílá pevná látka.
Tento postup se může použít k přípravě 3-aminopropylových analogů, které představují jednu iteraci pyrrolidinylové kostry. Takto získané materiály jsou dostatečně čistá, aby se mohly použít přímo pro přípravu guanidinopyrrolidinových analogů podle předkládaného vynálezu.
Příklad 2
2-S-Acetylamino-N-{2-[2-S-(3-guanidinopropyl)-4-R-(naftalen-2-ylmethoxy)pyrrolidin-l-yl]-l-R-benzyl-2-oxoethyl}-3-(4-hydroxyfenyl)propionamid (13) • · · · · ·
Příprava 2-S-acetylamino-N-{l-R-benzyl-2-[2-S-(3-N,N'-bis(terc-butoxykarbonyl)guanidinopropyl)-4-R-(naftalen-2-ylmethoxy)pyrrolidin-1 -yl]-2-oxoethyl} -3 -(4-hydroxyfenyl)propionamidu (12): Chlorid měďnatý (113 mg, 0,24 mmol) se přidá k roztoku 2-S-acetylamino-N-{2-[2-S-(3-aminopropyl)-4-R-(naftalen-2-ylmethoxy)pyrrolidin-l-yI]-l-R-benzyl-2-oxoethyl}-3-(4-hydroxyfenyl)propionamidu, 11, (125 mg, 0,20 mmol), l,3-bis(terc-butoxykarbonyl)-2methyl-2-thiopseudomočoviny (57 mg, 0,2 mmol) a triethylaminu (0,1 ml, 0,59 mmol) v suchém DMF (2 ml) a reakční směs se míchá 1 hodinu při teplotě 0 °C. Reakční směs se poté zředí EtOAc, filtruje se přes polštářek celitu a filtrát se koncentruje ve vakuu a získá se surový produkt jako olej. Surový izolát se čistí na silikagelu (CH2Cl2/methanol, 14:1) a získá se žádaný produkt (170 mg, 98 %) jako bílá pevná látka.
Příprava 2-S-acetylamino-N-{l-R-benzyl-2-[2-S-(3-guanidinopropyl)-4-R-(naftalen-2-ylmethoxy)pyrrolidin-1 -yl]-2-oxoethyl} -3 -(4-hydroxyfenyl)propionamidu (13): Roztok TFA:CH2Cl2:anisol (40:55:5, 3,0 ml) se přidá do baňky s kulatým dnem, naplněné 2-S-acetylamino-N-{l-R-benzyl-2-[2-S-(3-N,N'-bis(terc-butoxykarbonyl)guanidinopropyl)-4-R-(naftalen-2-ylmethoxy)pyrrolidin-1 -yl]-2-oxoethyl} -3 -(4-hydroxyfenyl)propionamidem, 12, (170 mg, 0,19 mmol) a reakční směs se míchá 3,25 hodiny. Reakční směs se poté zředí dichlorethanem a koncentruje se ve vakuu. Surový produkt se čistí reverzní fází preparativní HPLC a získá se produkt č. 50 z tabulky I (57 mg, 44 %) jako bílý prášek.
Další kategorie analogů receptorových ligandů podle předkládaného vynálezu se týká strukturně omezených kruhů, obsahujících piperidinovou strukturu mající obecný vzorec:
Y
kde každý atom uhlíku označený hvězdičkou může mít jakoukoli konfiguraci. Tabulka II uvádí neomezující příklady analogů obsahujících první aspekt této kategorie, kde uvedené analogy mají obecný vzorec:
R.
NH
JJ
N N% I
H « · · · · · • · • · · ·
kde R, R2, R3 a R9 jsou definovány v tabulce II.
Tabulka II
č. R R2 R3 R4 R9
61 fenyl -NHC(O)CH3 H benzyl fenyl
62 4-chlorfenyl -NHC(0)CH3 H benzyl fenyl
63 4-fluorfenyl -NHC(O)CH3 H benzyl fenyl
64 3,4-difluorfenyI -NHC(O)CH3 H benzyl fenyl
65 fenyl -NHC(0)CH3 H 2-imidazolylmethyl fenyl
66 4-chlorfenyl -NHC(O)CH3 H 2-imidazolylmethyl fenyl
67 4-fluorfenyl -NHC(0)CH3 H 2-imidazolylmethyl fenyl
68 3,4-difluorfenyl -NHC(O)CH3 H 2-imidazolylmethyl fenyl
69 fenyl -NHC(O)CH3 H 4-imidazolylmethyl fenyl
70 4-chlorfenyl -NHC(O)CH3 H 4-imidazolylmethyl fenyl
71 4-fluorfenyl -NHC(O)CH3 H 4-imidazolylmethyl fenyl
72 3,4-difluorfenyl -NHC(O)CH3 H 4-imidazolylmethyl fenyl
73 fenyl -NHC(O)CH3 H 4-fluorbenzyl fenyl
74 4-chlorfenyl -NHC(O)CH3 H 4-fluorbenzyl fenyl
75 4-fluorfenyl -NHC(O)CH3 H 4-fluorbenzyl fenyl
76 3,4-difluorfenyl -NHC(O)CH3 H 4-fluorbenzyl fenyl
77 fenyl -NHC(O)CH3 H 4-hydroxybenzyl fenyl
78 4-chlorfenyl -NHC(0)CH3 H 4-hydroxybenzyl fenyl
79 4-fluorfenyl -NHC(O)CH3 H 4-hydroxybenzyl fenyl
80 3,4-difluorfenyl -NHC(O)CH3 H 4-hydroxybenzyl fenyl
81 fenyl -NHC(O)CH3 H 4-chlorbenzyl fenyl
82 4-chlorfenyl -NHC(O)CH3 H 4-chlorbenzyl fenyl
83 4-fluorfenyl -NHC(O)CH3 H 4-chlorbenzyl fenyl
84 3,4-difluorfenyl -NHC(O)CH3 H 4-chlorbenzyl fenyl
85 fenyl -NHC(O)CH3 H 4-acetoxybenzyl fenyl
86 4-chlorfenyl -NHC(0)CH3 H 4-acetoxybenzyl fenyl
87 4-fluorfenyl -NHC(O)CH3 H 4-acetoxybenzyl fenyl
88 3,4-difluorfenyl -NHC(O)CH3 H 4-acetoxybenzyl fenyl
φφ ···· « · φ
89 fenyl -NHC(O)CH3 H benzyl 2-naftyl
90 4-chlorfenyl -NHC(O)CH3 H benzyl 2-naftyl
91 4-fluorfenyl -NHC(O)CH3 H benzyl 2-naftyl
92 3,4-difluorfenyl -NHC(O)CH3 H benzyl 2-naftyl
93 fenyl -NHC(O)CH3 H 2-imidazolylmethyl 2-naftyl
94 4-chlorfenyl -NHC(O)CH3 H 2-imidazolylmethyl 2-naftyl
95 4-fluorfenyl -NHC(O)CH3 H 2-imidazolylmethyl 2-naftyl
96 3,4-difluorfenyl -NHC(O)CH3 H 2-imidazolylmethyl 2-naftyl
97 fenyl -NHC(O)CH3 H 4-ímidazolylmethyl 2-naftyl
98 4-chlorfenyl -NHC(O)CH3 H 4-imidazolylmethyl 2-naftyl
99 4-fluorfenyl -NHC(O)CH3 H 4-imidazolylmethyl 2-naftyl
100 3,4-difluorfenyl -NHC(O)CH3 H 4-imidazolylmethyl 2-naftyl
101 fenyl -NHC(O)CH3 H 4-fluorbenzyl 2-naftyl
102 4-chlorfenyl -NHC(O)CH3 H 4-fluorbenzyl 2-naftyl
103 4-fluorfenyl -NHC(O)CH3 H 4-fluorbenzyl 2-naftyl
104 3,4-difluorfenyl -NHC(O)CH3 H 4-fluorbenzyl 2-naftyl
105 fenyl -NHC(O)CH3 H 4-hydroxybenzyl 2-naftyl
106 4-chlorfenyl -NHC(O)CH3 H 4-hydroxybenzyl 2-naftyl
107 4-fluorfenyl -NHC(O)CH3 H 4-hydroxybenzyl 2-naftyl
108 3,4-difluorfenyl -NHC(O)CH3 H 4-hydroxybenzyl 2-naftyl
109 fenyl -NHC(O)CH3 H 4-chlorbenzyl 2-naftyl
110 4-chlorfenyl -NHC(O)CH3 H 4-chlorbenzyl 2-naftyl
111 4-chlorfenyl -NHC(O)CH3 H 4-chlorbenzyl 2-naftyl
112 3,4-difluorfenyl -NHC(O)CH3 H 4-chlorbenzyl 2-naftyl
113 fenyl -NHC(O)CH3 H 4-acetoxybenzyl 2-naftyl
114 4-chlorfenyl -NHC(O)CH3 H 4-acetoxybenzyl 2-naftyl
115 4-fluorfenyl -NHC(O)CH3 H 4-acetoxybenzyl 2-naftyl
116 3,4-difluorfenyl -NHC(O)CH3 H 4-acetoxybenzyl 2-naftyl
117 fenyl H H benzyl 2-naftyl
118 4-chlorfenyl H H benzyl 2-naftyl
119 4-fluorfenyl H H benzyl 2-naftyl
120 3,4-difluorfenyl H H benzyl 2-naftyl
•9 9999
Dále je uveden syntetický postup přípravy analogů 61-120, ačkoliv se další provedení piperidinové struktury mohou připravit za použití modifikací tohoto obecného schématu.
Reakční činidla a podmínky: (a) CbzCl, 0 °C; CH2=CHCH2MgCl, -78 °C až 0 °C; (b) Zn/HOAc.
Pro sloučeniny 1-28 R9 = fenyl
29-60 R9 - 2-naftyl
Reakční činidla a podmínky: (c) K-selektrid, 10 °C;
(d) NaH, PhCH2Br (slouč. 1-28), NaPhCBbBr (analogy 89-120), 0 °C až tm.
Reakční činidla a podmínky: (e) BH3-THF, ILCh/NaOH, 0 °C až tm.
Reakční činidla a podmínky: (f) (BocNH)2C=NH, diizopropylazodikarboxylát, Ph3P, 0 °C až tm.
• · · · · ·
Η Η η Η
Reakční činidla a podmínky: (g) H2, Pd/C, pyridin, tm.
H H
Reakční činidla a podmínky: (h) Fmoc-D-fenylalanin (analogy 61, 65, 69, 73, 77, 71, 85, 89, 93, 97, 101, 105, 109, 113, a 57), Fmoc-D-(4-chlor)fenylalanin (analogy 62, 66, 70, 74, 78, 82, 86, 90, 94, 98, 102, 106, 110, 114, a 118), Fmoc-D-(4-fluorfenylalanin (analogy 63, 67, 71, 75, 79, 83, 87, 91, 95, 99, 103, 107, 111, 115 a 119), Fmoc-D-(3,4-difluor)fenylalanin (analogy 64, 68, 72, 76, 80, 84, 88, 92, 96, 100, 104, 108, 112, 116 a 120), (izopropyl)2NEt, PyBroP, -20 °C.
Reakční činidla a podmínky: (i) piperidin, tm.
N
I
H
NBoc
NHBoc
• ·· · «·· · ··· ··· ·· ··
Reakční činidla a podmínky: (j) EDCI, HOBt, N-acetyl-L-fenylalanin (analogy 61-64, 89-92, a 117-120), N-acetyl-(2-imidazolinyl)-L-histidin (analogy 65-68 a 93-96), N-acetyl-L-histidin (analogy 69-72 a 97-100), N-acetyl-L-(4-fluor)fenylalanin (analogy 73-76 a 101-104), N-acetyl-L-tyrosin (analogy 77-80 a 105-108), N-acetyl-L-(4-chlor)fenylalanin (slouč. 81-84 a 109112), N-acetyl-L-(4-acetyl)tyrosin (analogy 85-88 a 113-116).
Reakční činidla a podmínky: (k) TFA, tm.
Příprava piperidinového syntetického meziproduktu
Následuje postup pro přípravu pyrrolidinového meziproduktu, majícího obecný vzorec:
kde například R9 je 2-naftylová část.
N,N'-Di-terc-butoxykarbonyl-N-[3-S-[4-R-(naftalen-2-ylmethoxy)piperidin-2-yl]propyl}guanidin (20)
Příprava N-Cbz-6-allyl-2,3-dihydro-lH-pyridin-4-onu (14): K roztoku 4-methoxypyridinu (50 ml, 0,492 ml) v toluenu (1 1) se při teplotě 0 °C přidá benzylchlorformát (70,3 ml, 0,492 mol). Výsledná směs se míchá 30 minut při teplotě 0 °C, poté se ochladí na teplotu -75 °C a přidá se allylmagnesiumchlorid (295,5 ml, 0,591 mol). Roztok se udržuje 4 hodiny při teplotě -75 °C a poté se nechá zahřát na teplotu 0 °C. V tomto okamžiku se reakční směs zalije roztokem 20% HCI. Organická vrstva se izoluje a čistí na silikagelu a získá se žádaný produkt.
4· ··♦·
Příprava N-Cbz-2-S-allylpiperidin-4-onu (15): K roztoku N-Cbz-6-allyl-2,3-dihydro-ΙΗ-pyridin-4-onu, 14, (34,2 g, 0,126 mol) v HOAc (238 ml) se při teplotě místnosti přidá zinkový prášek. Roztok se zahřívá při zpětném toku 30 minut, ochladí se na teplotu místnosti, a pevné látky se odstraní filtrací přes celit. Produkt se izoluje zpracováním na neutrální produkt.
Příprava N-Cbz-2-S-allyl-4-R-hydroxypiperidinu (16): K roztoku N-Cbz-2-S-allylpiperidin-4-onu, 15, (34,2 g, 0,125 mol) v THF (700 ml) se při teplotě 10 °C přidá K-selektrid (135 ml, 0,150 mol). Po 5 minutách se reakční směs zalije vodou (60 ml). Zpracováním na neutrální produkt se získá žádaný materiál, který se čistí na silikagelu.
Příprava N-Cbz-2-S-allyl-4-R-(naftalen-2-ylmethoxy)piperidinu (17): K roztoku N-Cbz-2-S-allyl-4-R-hydroxypiperidinu, 16, (22,11 g, 0,08 mol) v DMF (300 ml) se při teplotě 0 °C přidá 60% NaH (4,2 g, 0,103 mol). Po 30 minutovém míchání se přidá 2-(brommethyl)naftalen (21,3 g, 0,096 mol) a reakční směs se míchá 24 hodin při teplotě místnosti., načež se reakční směs ochladí na teplotu 0 °C a zalije se vodou. Zpracováním na neutrální produkt a následným čištěním na silikagelu se získá žádaný produkt.
Příprava N-Cbz-2-S-(3-hydroxy)propyl-4-R-(naftalen-2-ylmethoxy)piperidinu (18):
K roztoku N-Cbz-2-S-allyl-4-R-(naftalen-2-ylmethoxy)piperidinu, 17, (1,59 g, 3,83 mmol) v THF (39 ml) se při teplotě 0 °C přidá boran/THF (4,2 ml, 4,221 mmol) a reakční směs se během 30 minut nechá zahřát na teplotu místnosti. Reakční směs se zalije vodou a poté 3M NaOH (2,4 ml) a 30% peroxidem vodíku (2,4 ml). Zpracováním na neutrální produkt a následným čištěním na silikagelu se získá žádaný produkt.
Příprava N,N'-di-terc-butoxykarbonyl-N-[3-S-[4-R-(naftalen-2-ylmethoxy)-N-Cbz-piperidin-2-yl]propyl}guanidinu (19): K roztoku N-Boc-2-S-(3-hydroxy)propyl-4-R-(naftalen-2ylmethoxy)piperidinu (4,96 g, 11,89 mmol), trifenylfosfinu (3,74 g, 14,26 mmol) a 1,3-bis(terc-butoxykarbonyl)guanidinu (3,7 g, 14,27 mmol) v THF se při teplotě nižší než 3 °C přidá diizopropylazodikarboxylát (2,81 ml, 14,27 mmol). Roztok se nechá zahřát na teplotu místnosti, zalije se vodou, zpracuje se na neutrální produkt a poté se čistí na silikagelu a získá se žádaný produkt.
• · · ·
Příprava N,N'-di-terc-butoxykarbonyl-N-[3-S-[4-R-(naftalen-2-ylmethoxy)piperidin-2-yljpropyl}guanidinu (20): Suspenze N,N'-di-terc-butoxykarbonyl-N-[3-S-[4-R-(naftalen-2-ylmethoxy)-N-Cbz-piperidin-2-yl]propyl}guanidinu, 19, (9,05 g, 13,43 mmol), pyridinu (1,06 mg, 13,42 mmol) a 10% Pd/C (4,5 g) v methanolu (120 ml) se hydrogenuje při teplotě místnosti. Pevné látky se odstraní filtrací a výsledný zbytek se po koncentraci čistí na silikagelu a získá se žádaný produkt.
Piperidinový syntetický meziprodukt, mající obecný vzorec:
se může připravit nahrazením 2-(brommethyl)naftylenu benzylbormidem za podmínek popsaných dále v tomto dokumentu pro přípravu sloučeniny 17.
Příklad 3
2-Acetylamino-N-{l-(4-fluorbenzyl)-2-[2-(3-guanidinopropyl)-4-(naftalen-2-ylmethoxy)piperidin-1 -yl]-2-oxoethyl} -3 -(4-hydroxyfenyl)propionamid (24)
Příprava 9H-fluoren-9-ylmethylesteru [2-[2-[3-(N',N-di-terc-butoxykarbonylguanidino)propyl]-4-naftylen-2-ylmethoxy)piperidin-l-yl]-l-(4-fluorbenzyl)-2-oxoethyl]karbamové kyseliny (21): K roztoku N,N'-di-terc-butoxykarbonyl-N-[3-S-[4-R-(naftalen-2-ylmethoxy)piperidin-2-yl]propyl}guanidinu, 20, (0,41 g, 0,759 mmol), N-Fmoc-(4-fluor)fenylalaninu (0,339 g, 0,836 mmol), a diizopropylethylaminu (0,529 ml, 3,036 mmol) v dichlormethanu se při teplotě -20 °C přidá PyBroP (0,707 g, 1,517 mmol). Roztok se udržuje při teplotě -20 °C 24 hodin, po nichž se rozpouštědlo odstraní ve vakuu a výsledný zbytek se čistí na silikagelu a získá se žádaný produkt.
4444
444 ·
Příprava Ν,Ν '-di-terc-butoxykarbony l-N {3 -[ 1 -[2-amino-3 -(4-fluorfenyl)propiony 1]-4-(naftylen-2-ylmethoxy)piperidin-2-yl]propyl}guanidinu (22): Roztok 7H-fluoren-9-ylmethylesteru [2-[2-[3-(N',N''-di-terc-butoxykarbonylguanidino)propyl]-4-naftylen-2-ylmethoxy)piperidin-l-yl]-l-(4-fluorbenzyl)-2-oxoethyl]karbamové kyseliny, 21, (0,122 g, 0,132 mmol) a piperidinu (0,25 ml) v dichlormethanu se míchá 30 minut při teplotě místnosti. Koncentrací ve vakuu se získá surový produkt, který se čistí na silikagelu.
Příprava 2-acetylamino-N-[2-[2-[3-N',N-di-terc-butoxykarbonylguanidino)propyl]-4-(naftylen-2-ylmethoxy)piperidin-l-yl]-l-(4-fluorbenzyl)-2-oxoethyl]-3-(4-hydroxyfenyl)propionamidu (23): K roztoku N,N'-di-terc-butoxykarbonyl-N-{3-[l-[2-amino-3-(4-fluorfenyl)propionyl]-4-(naftylen-2-ylmethoxy)piperidin-2-yl]propyl}guanidinu, 22, (77 mg, 0,109 mmol), N-acetyltyrosinu (29,3 mg, 0,131 mmol) a 1-hydroxybenzotriazolu (31 mg, 0,162 mmol) v DMF (2 ml) se při teplotě 0 °C přidá l-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidhydrochlorid. Roztok se míchá 2 hodiny při teplotě 0 °C, poté se rozdělí mezi ether a vodný hydrogenuhličitan, organická fáze se suší, koncentruje ve vakuu a čistí na silikagelu a získá se žádaný produkt.
Příprava 2-acetylamino-[l-(4-fluorbenzyl-2-[2-[3-guanidino)propyl]-4-(naftylen-2-ylmethoxy)piperidin-l-yl]-2-oxoethyl]}-3-(4-hydroxyfenyl)propionamidu (24): K roztoku 2-acetylamino-N-[2-[2-[3 -N',N' '-di-terc-butoxykarbonylguanidino)propyl]-4-(naftylen-2-ylmethoxy)piperidin-l-yl]-l-(4-fluorbenzyl)-2-oxoethyl]-3-(4-hydroxyfenyl)propionamidu, 23, (55 mg, 0,06 mmol) v dichlormethanu (2 ml) se přidá kyselina trifluoroctová (0,3 ml) a roztok se míchá při teplotě místnosti 7 hodin. Koncentrací a čištěním na silikagelu se získá žádaný produkt, analog 107, z tabulky II.
Další kategorie receptorových ligandových analogů podle předkládaného vynálezu se týká strukturně omezených kruhů, obsahujících 5-ketopiperazinovou kostru mající obecný vzorec:
w
I
z
• · · • ··
·· · • · • · • ·
• · · ♦ • ·
• ···· · ♦ • · ·
• · • • ·
• ·· · ··· »·· • ·
kde atom uhlíku označený hvězdičkou může mít jakoukoliv konfiguraci. Tabulka III uvádí neomezující příklady analogů, obsahujících první aspekt této kategorie, kde uvedené analogy mají obecný vzorec:
kde R, R2, R3, R4 a R9 jsou definovány v tabulce III.
Tabulka III
c. R R2 R3 T Ř5
121 fenyl -NHCOCH3 H benzyl benzyl
122 4-chlorfenyl -NHCOCH3 H benzyl benzyl
123 4-fluorfenyl -NHCOCH3 H benzyl benzyl
124 3,4-difluorfenyl -NHCOCH3 H benzyl benzyl
125 fenyl -NHCOCH3 H 2-imidazolylmethyl benzyl
126 4-chlorfenyl -NHCOCH3 H 2-imidazolylmethyl benzyl
127 4-fluorfenyl -NHCOCH3 H 2-imidazolylmethyl benzyl
128 3,4-difluorfenyl -NHCOCH3 H 2-imidazolylmethyl benzyl
129 fenyl -NHCOCH3 H 4-imidazolylmethyl benzyl
130 4-chlorfenyl -NHCOCH3 H 4-imidazolylmethyl benzyl
131 4-fluorfenyl -NHCOCH3 H 4-imidazolylmethyl benzyl
132 3,4-difluorfenyl -NHCOCH3 H 4-imi dazo lyl methyl benzyl
133 fenyl -NHCOCH3 H 4-fluorbenzyl benzyl
134 4-chlorfenyl -NHCOCH3 H 4-fluorbenzyl benzyl
135 4-fluorfenyl -NHCOCH3 H 4-fluorbenzyl benzyl
136 3,4-difluorfenyl -NHCOCH3 H 4-fluorbenzyl benzyl
137 fenyl -NHCOCH3 H 4-hydroxybenzyl benzyl
138 4-chlorfenyl -NHCOCH3 H 4-hydroxybenzyl benzyl
····
139 4-fluorfenyl -NHCOCH3 H 4-hydroxybenzyl benzyl
140 3,4-difluorfenyl -NHCOCH3 H 4-hydroxybenzyl benzyl
141 fenyl -NHCOCH3 H 4-chlorbenzyl benzyl
142 4-chlorfenyl -NHCOCH3 H 4-chlorbenzyl benzyl
143 4-fluorfenyl -NHCOCH3 H 4-chlorbenzyl benzyl
144 3,4-difluorfenyl -NHCOCH3 H 4-chlorbenzyl benzyl
145 fenyl -NHCOCH3 H 4-acetoxybenzyl benzyl
146 4-chlorfenyl -NHCOCH3 H 4-acetoxybenzyl benzyl
147 4-fluorfenyl -NHCOCH3 H 4-acetoxybenzyl benzyl
148 3,4-difluorfenyl -NHCOCH3 H 4-acetoxybenzyl benzyl
149 fenyl -NHCOCH3 H benzyl 2-naftylmethyl
150 4-chlorfenyl -NHCOCH3 H benzyl 2-naftylmethyl
151 4-fluorfenyl -NHCOCH3 1 benzyl 2-naftylmethyl
152 3,4-difluorfenyl -NHCOCH3 H benzyl 2-naftylmethyl
153 fenyl -NHCOCH3 H 2-imidazolylmethyl 2-naftylmethyl
154 4-chlorfenyl -NHCOCH3 H 2-imidazolylmethyl 2-naftylmethyl
155 4-fluorfenyl -NHCOCH3 H 2-imidazolylmethyl 2-naftylmethyl
156 3,4-difluorfenyl -NHCOCH3 H 2-imidazolylmethyl 2-naftylmethyl
157 fenyl -NHCOCH3 H 4-imidazolylmethyl 2-naftylmethyl
158 4-chlorfenyl -NHCOCH3 H 4-imidazolylmethyl 2-naftylmethyl
159 4-fluorfenyl -NHCOCH3 H 4-imidazolylmethyl 2-naftylmethyl
160 3,4-difluorfenyl -NHCOCH3 H 4-imidazolylmethyl 2-naftylmethyl
161 fenyl -NHCOCH3 H 4-fluorbenzyl 2-naftylmethyl
162 4-chlorfenyl -NHCOCH3 H 4-fluorbenzyl 2-naftylmethyl
163 4-fluorfenyl -NHCOCH3 H 4-fluorbenzyl 2-naftylmethyl
164 3,4-difluorfenyl -NHCOCH3 H 4-fluorbenzyl 2-naftylmethyl
165 fenyl -NHCOCH3 H 4-hydroxybenzyl 2-naftylmethyl
166 4-chlorfenyl -NHCOCH3 H 4-hydroxybenzyl 2-naftylmethyl
167 4-fluorfenyl -NHCOCH3 H 4-hydroxybenzyl 2-naftylmethyl
168 3,4-difluorfenyl -NHCOCH3 H 4-hydroxybenzyl 2-naftylmethyl
169 fenyl -NHCOCH3 H 4-chlorbenzyl 2-naftylmethyl
170 4-chlorfenyl -NHCOCH3 H 4-chlorbenzyl 2-naftylmethyl
171 4-fluorfenyl -NHCOCH3 H 4-chlorbenzyl 2-naftylmethyl
9 99 ·· 9 · ·
9 9 9 9 999
9999 99 9999 9
9 9 9 9999
999 9 999 999 99 99
172 3,4-difluorfenyl -NHCOCH3 H 4-chlorbenzyl 2-naftylmethyl
173 fenyl -NHCOCH3 H 4-acetoxybenzyl 2-naftylmethyl
174 4-chlorfenyl -NHCOCH3 H 4-acetoxybenzyl 2-naftylmethyl
175 4-fluorfenyl -NHCOCH3 H 4-acetoxybenzyl 2-naftylmethyl
176 3,4-difluorfenyl -NHCOCH3 H 4-acetoxybenzyl 2-naftylmethyl
177 fenyl H H benzyl 2-naftylmethyl
178 4-chlorfenyl H H benzyl 2-naftylmethyl
179 4-fluorfenyl H H benzyl 2-naftylmethyl
180 3,4-difluorfenyl H H benzyl 2-naftylmethyl
Dále je uveden postup přípravy analogů 121-180, avšak za použití tohoto obecného schématu se mohou připravit i další 5-ketopiperazinové struktury.
NHBoc NHBoc
HO.
14¾
HO.
Reakční činidla a podmínky: (a) anhydrid kyseliny octové/pyridin, tm.
HO.
NHBoc
CN
OCK NHBoc
I 1
N.
CN
O O
Reakční činidla a podmínky: (b) Ο,Ν-dimethylhydroxylamin, HOBt, EDCI, N-methylmorfolin, DMF, 0 °C.
NHBoc
CN
O
OCH NHBoc I 5 1
CN
O
Reakční činidla a podmínky: (c) LAH, THF, -60 °C.
Reakční činidla a podmínky: (d) NaBH(OAc)3, DMF, 0 °C až tm.
4 ·· 4444
44 4 4 4
Reakční činidla a podmínky: (e) C1CH2COC1, Et3N, CH2C12, 0 °C až tm.
Reakční činidla a podmínky: (f) TFA/CH2C12, tm.
Reakční činidla a podmínky: (g) pyridin, CH2C12, tm.
Reakční činidla a podmínky: (h) N-Boc-aminokyselina, EDCI, HOBt, DMF.
• ·
Reakční činidla a podmínky: (j) N-acetylaminokyselina, EDCI, HOBt, DMF.
Reakční činidla a podmínky: (k) H2, PtO2, MeOH.
Φ··Φ φφφ φφφ
φφφ φ φ φ φ φ φφ φφ
Příprava 5-ketopiperazinového meziproduktu
Dále je uveden způsob přípravy 5-ketopiperazinového meziproduktu obecného vzorce:
H
CN K H kde v tomto příkladu R9 je 2-naftylmethylová část.
3-S-[4-(2-Naftalen-2-ylethyl)-5-oxopiperazin-2-yl]propionitril (31)
Příprava 2-N-(terc-butoxykarbonyl)amino-4-kyanobutanové kyseliny (25): Baňka se naplní N-terc-butoxykarbonylglutaminem (24,6 g, 100 mmol), anhydridem kyseliny octové (112 g, 110 mmol) a pyridinem (180 ml). Směs se míchá 18 hodin a poté se koncentruje ve vakuu. Zbytek se rozdělí mezi EtOAc a vodu a organická vrstva se několikrát promyje roztokem kyseliny citrónové a poté nasyceným NaCl. Organická fáze se suší a koncentruje ve vakuu a získá se žádaný produkt, který se použije bez dalšího čištění.
Příprava terc-butylesteru 3-kyano-l-(methoxymethylkarbamoyl)propyl]karbamové kyseliny (26): Roztok 2-N-(terc-butoxykarbonyl)amino-4-kyanobutanové kyseliny, 25, (22,8 g, 100 mmol), O,N-dimethoxyhydroxylaminhydrochloridu (10,6 g, 110 mmol), hydroxybenzotriazolu (16,2 g, 120 mmol), a N-methylmorfolinu (132 ml, 120 mmol) v DMF (150 ml) se ochladí na teplotu 0 °C a pomalu se přidá l-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimid (24,9 g, 130 mmol). Výsledná směs se míchá 2 hodiny při teplotě 0 °C a poté se zahřeje a míchá se další 2 hodiny při teplotě místnosti. Reakční roztok se zředí vodou a výsledná pevná látka se sebere filtrací, znovu se rozpustí v EtOAc a extrahuje vodou, suší se a koncentruje ve vakuu a získá se zbytek, který se trituruje směsí diethylether/hexan a získá se bílá pevná látka, která se sebere filtrací. Produkt je dostatečně čistý na to, aby mohl být použit bez dalšího čištění
Příprava 2-S-N-Boc-amino-4-kyanobutyraldehydu (27): K roztoku terc-butylesteru 3-kyano-l-(methoxymethylkarbamoyl)propyl]karbamové kyseliny, 26, (27,1 g, 100 mmol) v 500 ml THF se při teplotě mezi -30 °C a -25 °C přidá během 10 minut LAH (100 ml ÍM roztoku φφ ΦΦΦΦ φφ φ φφ φφ φ φ φ φφφ φ · ·ΦΦ
ΦΦΦΦΦ· φ ΦΦΦΦ φ φ φ · φ ΦΦΦΦ
..............
v THF) a reakční směs se poté ochladí na teplotu -55 °C a míchání pokračuje 3 hodiny. Po ochlazení na teplotu -60 °C se reakční směs uhasí přidáním kyseliny citrónové v methanolu (hmotnost 1:1). Během hašení se teplota udržuje na teplotě okolo -45 °C. Směs se poté nechá zahřát na teplotu místnosti a rozdělí se mezi EtOAc a vodu a vodná fáze se znovu extrahuje EtOAc. Organické fáze se spojí a promyjí nasyceným NaCl, suší se a koncentrují ve vakuu a získá se surový aldehyd, který se použije bez dalšího čištění.
Příprava 3-S-N-Boc-amino-4-(2-naftalen-2-ylethylamino)butylnitrilu (28): Surový aldehyd 2-S-N-Boc-amino-4-kyanobutyraldehydu, 27, se rozpustí v DMF (200 ml) a přidá se roztok 2-naftylethylaminu (17,1 g, 100 ml) ve 125 ml DMF. Roztok se ochladí na teplotu 0 °C a přidá se triacetoxyhydrogenboritan sodný (42,4 g, 200 mmol). Suspenze se míchá při teplotě 0 °C a zahřívá se 2 hodiny při teplotě místnosti. Poté se přidává nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného, dokud se nezastaví vývoj plynu. Roztok se extrahuje diethyletherem, suší se a koncentruje a získá se surový produkt, který se čistí na silikagelu.
Příprava 3-S-N-Boc-amino-4-[(2-chloracetyl-2-naftalen-2-ylethyl)amino]butylnitrilu (29):
K roztoku 3-S-N-Boc-amino-4-(2-naftalen-2-ylethylamino)butylnitrilu, 28, (36,8 g, 100 mmol) a triethylaminu (27,8 ml, 200 mmol) v dichlormethanu (500 ml) se při teplotě 0 °C po kapkách přidá chloracetylchlorid (14,7 g, 130 mmol). Výsledný roztok se udržuje v ledové lázni další hodinu, roztok se koncentruje ve vakuu a surový materiál se čistí na silikagelu.
Příprava 3-S-amino-4-[(2-chloracetyl-2-naftalen-2-ylethyl)amino]butylnitrilu (30): Roztok 3-S-N-Boc-amino-4-[(2-chloracetyl-2-naftalen-2-ylethyl)amino]butylnitrilu, 29, (44,4 g, 100 mmol), kyseliny trifluoroctové (50 ml) a dichlormethanu (500 ml) se míchá 30 minut při teplotě místnosti a poté se koncentruje ve vakuu. Surový produkt může být použit bez dalšího čištění.
Příprava 3-S-[4-(2-naftalen-2-ylethyl)-5-oxopiperazin-2-yl]propionitrilu (31): Sůl 3-S-amino-4-[(2-chloracetyl-2-naftalen-2-ylethyl)amino]butylnitriltrifluoroctové kyseliny, 30, (45,8 g,
100 mmol) se přenese do dichlormethanu (1000 ml) a přidá se pyridin (50 ml). Roztok se míchá 24 hodin při teplotě místnosti a poté se koncentruje ve vakuu. Výsledný surový produkt se čistí na silikagelu a získá se žádaný produkt jako trifluoroctová sůl.
Příklad 4
ΦΦ · «φ φφφφ • «φφφ · • « ··· · φφ φφ • φ • · φ φ φφφ φφφ φ φ φ φφφ « φ φ · φ φ φ φ φφ φφ
2- Acetylamino-N- {2-[2-(3-aminopropyl)-4-(2-naftalen-2-ylethyl)-5-oxopiperazin-1 -yl]-1 -benzyl-2-oxoethyl}-3-(4-hydroxyfenyl)propionamid (34)
Příprava terc-butylesteru [2-[2-2-kyanoethyl)-4-(2-naftalen-2-ylethyl)-5-oxopiperazin-l-yl]-l-(4-fluorbenzyl)-2-oxoethyl]karbamové kyseliny (32): Roztok soli 3-S-[4-(2-naftalen-2-ylethyl)-5-oxopiperazin-2-yl]propionitriltrifluoroctové kyseliny, 31, (42,1 g, 100 mmol), (R)-2-N-(terc-butoxykarbonyl)amino-3-(4-fluorfenyl)propanové kyseliny (34,0 g, 120 mmol), 1-hydroxybenzotriazolu (16,2 g, 120 mmol) a N-methylmorfolinu (132 ml, 120 mmol) v DMF (150 ml) se ochladí na teplotu 0 °C a pomalu se přidá l-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimid (24,9 g, 130 mmol). Výsledná směs se míchá 2 hodiny při teplotě 0 °C a poté se zahřeje na teplotu místnosti míchá se další 2 hodiny. Reakční roztok se zředí vodou a výsledná pevná látka se sebere filtrací, znovu se rozpustí v EtOAc a extrahuje se vodou, suší se a koncentruje ve vakuu a získá se bílý pěnovitý zbytek.
Příprava 3-[l-[2-amino-3-(4-fluorfenyl)propionyl]-4-(2-naftalen-2-ylethyl)-5-oxopiperazin-2-yljpropionitrilu (33): Roztok terc-butylesteru [2-[2-2-kyanoethyl)-4-(2-naftalen-2-ylethyl)-5-oxopiperazin-l-yl]-l-(4-fluorbenzyl)-2-oxoethyl]karbamové kyseliny, 32, (57,2 g, 100 mmol), trifluoroctové kyseliny (50 ml), a dichlormethanu (500 ml) se míchá 2 hodiny při teplotě místnosti a poté se koncentruje ve vakuu. Surový produkt se rozpustí v dichlormethanu a organická vrstva se promyje nasyceným hydrogenuhličitanem sodným, suší se a koncentruje se ve vakuu. Žádaný produkt se získá v 94% výtěžku.
Příprava 2-acetylamino-N-[2-[2-(2-kyanoethyl)-4-(2-naftalen-2-ylethyl)-5-oxopiperazin-1 -yl]-l-(4-fluorbenzyl)-2-oxoethyl]-3-(4-hydroxyfenyl)propionamidu (34): Roztok 3-[l-[2-amino-3-(4-fluorfenyl)propionyl]-4-(2-naftalen-2-ylethyl)-5-oxopiperazin-2-yl]propionitrilu, 33, (47,2 g, 100 mmol), N-acetyl-L-tyrosinu (22,3 g, 120 mmol), 1-hydroxybenzotriazolu (16,2 g, 120 mmol), a N-methylmorfolinu (132 ml, 120 mmol) v DMF (150 ml) se ochladí na teplotu 0 °C a pomalu se přidá l-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimid (24,9 g, 130 mmol). Výsledná směs se míchá 2 hodiny při teplotě 0 °C, poté se zahřeje a míchá se další 2 hodiny při teplotě místnosti. Reakční roztok se zředí vodou a výsledná pevná látka se sebere filtrací, znovu se rozpustí v EtOAc a extrahuje se vodou, suší se a koncentruje ve vakuu a získá se surový produkt, který se čistí na silikagelu.
• ·
Příprava 2-acetylamino-N-[2-[2-(3-aminoethyl)-4-(2-naftalen-2-ylethyl)-5-oxopiperazin-l-yl]-l-(4-fluorbenzyl)-2-oxoethyl]-3-(4-hydroxyfenyl)propionamidu (35): K suspenzi 2-acetylamino-N-[2-[2-(2-kyanoethyl)-4-(2-naftalen-2-ylethyl)-5-oxopiperazin-l-yl]-l-(4-fluorbenzyl)-2-oxoethyl]-3-(4-hydroxy feny l)propionamidu, 34, (57 mg) a PtC>2 (11 mg 20% hmotnosti) v methanolu (3 ml) se přidá jedna kapka koncentrované HCI. Roztok se hydrogenuje 1,5 hodiny při 0,316 MPa. Katalyzátor se odstraní filtrací a filtrát se koncentruje ve vakuu a získá se konečný produkt, kteiý se čistí preparativní HPLC za použití směsi acetonitril:TFA:voda a získá se 26 mg. Toto odpovídá analogu 167 z tabulky III.
Další aspekt této kategorie receptorových ligandových analogů se týká strukturně omezených kruhů, obsahujících 5-ketopiperazinovou strukturu mající obecný vzorec:
w
I
Z kde jednotka Y zahrnuje guanidinovou část. Tabulka III obsahuje neomezující příklady analogů obsahujících první aspekt této kategorie, kde uvedené analogy mají obecný vzorec:
kde R, R2, R3, R4 a R9 jsou uvedeny v tabulce IV.
Tabulka IV
Číslo R R2 R3 Ř* R9
181 fenyl -NHCOCH3 H benzyl benzyl
182 4-chlorfenyl -NHCOCH3 H benzyl benzyl
183 4-fluorfenyl -NHCOCH3 H benzyl benzyl
184 3,4-difluorfenyl -NHCOCH3 H benzyl benzyl
• · « · · ·
···· ·
185 fenyl -nhcoch3 H 2-imidazolylmethyl benzyl
186 4-chlorfenyl -NHCOCHa H 2-imidazolylmethyl benzyl
187 4-fluorfenyl -nhcoch3 H 2-imidazolylmethyl benzyl
188 3,4-difluorfenyl -nhcoch3 H 2-imidazolylmethyl benzyl
189 fenyl -nhcoch3 H 4-imidazolylmethyl benzyl
190 4-chlorfenyl -NHCOCH3 H 4-imidazolylmethyl benzyl
191 4-fluorfenyl -NHCOCH3 H 4-imidazolylmethyl benzyl
192 3,4-difluorfenyl -NHCOCHa H 4-imidazolylmethyl benzyl
193 fenyl -nhcoch3 H 4-fluorbenzyl benzyl
194 4-chlorfenyl -NHCOCH3 H 4-fluorbenzyl benzyl
195 4-fluorfenyl -NHCOCHa H 4-fluorbenzyl benzyl
196 3,4-difluorfenyl -NHCOCH3 H 4-fluorbenzyl benzyl
197 fenyl -NHCOCHa H 4-hydroxybenzyl benzyl
198 4-chlorfenyl -NHCOCHa H 4-hydroxybenzyl benzyl
199 4-fluorfenyl -NHCOCHa H 4-hydroxybenzyl benzyl
200 3,4-difluorfenyl -NHCOCHa H 4-hydroxybenzyl benzyl
201 fenyl -NHCOCHa H 4-chlorbenzyl benzyl
202 4-chlorfenyl -NHCOCHa H 4-chlorbenzyl benzyl
203 4-fluorfenyl -NHCOCHa H 4-chlorbenzyl benzyl
204 3,4-difluorfenyl -NHCOCHa H 4-chlorbenzyl benzyl
205 fenyl -NHCOCHa H 4-acetoxybenzyl benzyl
206 4-chlorfenyl -NHCOCHa H 4-acetoxybenzyl benzyl
207 4-fluorfenyl -NHCOCHa H 4-acetoxybenzyl benzyl
208 3,4-difluorfenyl -NHCOCHa H 4-acetoxybenzyl benzyl
209 fenyl -NHCOCHa H benzyl 2-naffylmethyl
210 4-chlorfenyl -NHCOCHa H benzyl 2-naftylmethyl
211 4-fluorfenyl -NHCOCHa H benzyl 2-naffylmethyl
212 3,4-difluorfenyl -NHCOCHa H benzyl 2-naftylmethyl
213 fenyl -NHCOCHa H 2-imidazolylmethyl 2-naftylmethyl
214 4-chlorfenyl -NHCOCHa H 2-imidazolylmethyl 2-naffylmethyl
215 4-fluorfenyl -NHCOCHa H 2-imidazolylmethyl 2-naftylmethyl
216 3,4-difluorfenyl -NHCOCHa H 2-imidazolylmethyl 2-naffylmethyl
217 fenyl -NHCOCHa H 4-imidazolylmethyl 2-naftylmethyl
• · · · · ·
218 4-chlorfenyl -NHCOCH3 H 4-imidazolylmethyl 2-naftylmethyl
219 4-fluorfenyl -NHCOCH3 H 4-imidazolylmethyl 2-naftylmethyl
220 3,4-difluorfenyl -NHCOCH3 H 4-imidazolylmethyl 2-naftylmethyl
221 fenyl -NHCOCH3 H 4-fluorbenzyl 2-naftylmethyl
222 4-chlorfenyl -NHCOCH3 H 4-fluorbenzyl 2-naftylmethyl
223 4-fluorfenyl -NHCOCH3 H 4-fluorbenzyl 2-naftylmethyl
224 3,4-difluorfenyl -NHCOCH3 H 4-fluorbenzyl 2-naftylmethyl
225 fenyl -NHCOCH3 H 4-hydroxybenzyl 2-naftylmethyl
226 4-chlorfenyl -NHCOCH3 H 4-hydroxybenzyl 2-naftylmethyl
227 4-fluorfenyl -NHCOCH3 H 4-hydroxybenzyl 2-naftylmethyl
228 3,4-difluorfenyl -NHCOCH3 H 4-hydroxybenzyl 2-naftylmethyl
229 fenyl -NHCOCH3 H 4-chlorbenzyl 2-naftylmethyl
230 4-chlorfenyl -NHCOCH3 H 4-chlorbenzyl 2-naftylmethyl
231 4-fluorfenyl -NHCOCH3 H 4-chlorbenzyl 2-naftylmethyl
232 3,4-difluorfenyl -NHCOCH3 H 4-chlorbenzyl 2-naftylmethyl
233 fenyl -NHCOCH3 H 4-acetoxybenzyl 2-naftylmethyl
234 4-chlorfenyl -NHCOCH3 H 4-acetoxybenzyl 2-naftylmethyl
235 4-fluorfenyl -NHCOCH3 H 4-acetoxybenzyl 2-naftylmethyl
236 3,4-difluorfenyl -NHCOCH3 H 4-acetoxybenzyl 2-naftylmethyl
237 fenyl H H benzyl 2-naftylmethyl
238 4-chlorfenyl H H benzyl 2-naftylmethyl
239 4-fluorfenyl H H benzyl 2-naftylmethyl
240 3,4-difluorfenyl H H benzyl 2-naftylmethyl
Dále je uveden syntetický postup přípravy analogů 181-240, vycházeje ze syntetického meziproduktu, který se může připravit podobně jako sloučenina příkladu 3, analog 167 shora.
fc · · · · ·
Reakční činidla a podmínky: (b) TFA: CH2CI2, tm.
Příklad 5
2-Acetylamino-N-[2-[2-(3 -guanidinopropyl)-4-(2-naftalen-2-ylethyl)-5-oxopiperazin-1 -yl]-1 -(fluorbenzyl)-2-oxoethyl]-3-(4-hydroxyfenyl)propionamid (37)
Příprava 2-acetylamino-N-[2-[2-[3-(N',N-di-Boc-guanidino)propyl]-4-(2-naftalen-2-ylethyl)-5 -oxopiperazin-1 -yl]-1 -(4-fluorbenzyl)-2-oxoethyl]-3 -(4-hydroxyfenyl)propionamidu (36): Chlorid měďnatý (10,3 g, 0,038 mmol) se přidá k roztoku 2-acetylamino-N-[2-[2-(3-aminoethyl)-4-(2-naftalen-2-ylethyl)-5-oxopiperazin-1 -yl]-1 -(4-fluorbenzyl)-2-oxoethyl]-3 0 0 0 0 • ♦ 0 · 0 ·
0 0 · ♦·
0 0 0 (4-hydroxyfenyl)propionamidu, 35, (26 mg, 0,038 mmol), l,3-bis(terc-butoxykarbonyl)-2-methyl-2-thiopseudomočoviny (11 mg, 0,038 mmol) a triethylaminu (21 μΐ, 0,152 mmol) v suchém DMF (2,0 ml) a reakční směs se míchá 1 hodinu při teplotě 0 °C. Reakční směs se poté zředí EtOAc, filtruje se přes polštářek Celitu a filtrát se koncentruje ve vakuu a získá se surový produkt jako olej. Surový izolát se čistí na silikagelu (CFLCh/methanol, 14:1) a získá se 35 mg žádaného produktu jako bílá pevná látka.
Příprava 2-acetylamino-N-[2-[2-(3-guanidinopropyl)-4-(2-naftalen-2-ylethyl)-5-oxopiperazinl-yl]-l-(4-fluorbenzyl)-2-oxoethyl]-3-(4-hydroxyfenyl)propionamidu (37): Roztok 2-acetylamino-N-[2-[2-[3-(N',N-di-Boc-guanidino)propyl]-4-(2-naftalen-2-ylethyl)-5-oxopiperazin-l-yl]-l-(4-fluorbenzyl)-2-oxoethyI]-3-(4-hydroxyfenyl)propionamidu, 36, (35 mg, 38 mmol), trifluoroctové kyseliny (1 ml) a dichlormethanu (2 ml) se míchá 5 hodin při teplotě místnosti. Roztok se koncentruje ve vakuu a surový produkt se čistí na silikagelu (acetonitril:TFA:voda) a získá se 24 mg (výtěžek 86 %) konečného produktu, který odpovídá analogu 227, tabulka
IV.
Další kategorie receptorových ligandových analogů podle předkládaného vynálezu se týká strukturně omezených kruhů, obsahujících 3-ketopiperazinovou strukturu mající obecný vzorec:
z kde atom uhlíku označený hvězdičkou může mít jakoukoliv konfiguraci. Tabulka V uvádí neomezující příklady analogů obsahujících první aspekt této kategorie, kde uvedené analogy mají obecný vzorec:
kde R, R2, R3, R4 a R9 jsou definovány v tabulce V.
·· ···· « · ·
Tabulka V
Číslo R R2 R3 R Ř9
241 fenyl -NHCOCH3 H benzyl benzyl
242 4-chlorfenyl -NHCOCH3 H benzyl benzyl
243 4-fluorfenyl -nhcoch3 H benzyl benzyl
244 3,4-difluorfenyl -NHCOCH3 H benzyl benzyl
245 fenyl -NHCOCH3 H 2-imidazolylmethyl benzyl
246 4-chlorfenyl -NHCOCH3 H 2-imidazolylmethyl benzyl
247 4-fluorfenyl -NHCOCH3 H 2-imidazolylmethyl benzyl
248 3,4-difluorfenyl -NHCOCH3 H 2-imidazolylmethyl benzyl
249 fenyl -NHCOCH3 H 4-imidazolylmethyl benzyl
250 4-chlorfenyl -NHCOCH3 H 4-imidazolylmethyl benzyl
251 4-fluorfenyl -NHCOCH3 H 4-imidazolylmethyl benzyl
252 3,4-difluorfenyl -NHCOCH3 H 4-imidazolylmethyl benzyl
253 fenyl -NHCOCH3 H 4-fluorbenzyl benzyl
254 4-chlorfenyl -NHCOCH3 H 4-fluorbenzyl benzyl
255 4-fluorfenyl -NHCOCH3 H 4-fluorbenzyl benzyl
256 3,4-difluorfenyl -NHCOCH3 H 4-fluorbenzyl benzyl
257 fenyl -NHCOCH3 H 4-hydroxybenzyl benzyl
258 4-chlorfenyl -nhcoch3 H 4-hydroxybenzyl benzyl
259 4-fluorfenyl -NHCOCH3 H 4-hydroxybenzyl benzyl
260 3,4-difluorfenyl -NHCOCH3 H 4-hydroxybenzyl benzyl
261 fenyl -NHCOCH3 H 4-chlorbenzyl benzyl
262 4-chlorfenyl -NHCOCH3 H 4-chlorbenzyl benzyl
263 4-fluorfenyl -NHCOCH3 H 4-chlorbenzyl benzyl
264 3,4-difluorfenyl -NHCOCH3 H 4-chlorbenzyl benzyl
265 fenyl -NHCOCH3 H 4-acetoxybenzyl benzyl
266 4-chlorfenyl -NHCOCH3 H 4-acetoxybenzyl benzyl
267 4-fluorfenyl -NHCOCH3 H 4-acetoxybenzyl benzyl
268 3,4-difluorfenyl -NHCOCH3 H 4-acetoxybenzyl benzyl
269 fenyl -nhcoch3 H benzyl 2-naftylmethyl
β· 9999 • 9 ·
270 4-chlorfenyl -NHCOCH3 H benzyl 2-naftylmethyl
271 4-fluorfenyl -NHCOCH3 H benzyl 2-naftylmethyl
272 3,4-difluorfenyl -NHCOCH3 H benzyl 2-naftylmethyl
273 fenyl -NHCOCH3 H 2-imidazolylmethyl 2-naftylmethyl
274 4-chlorfenyl -NHCOCH3 H 2-imidazolylmethyl 2-naftylmethyl
275 4-fluorfenyl -NHCOCH3 H 2-imidazolylmethyl 2-naftylmethyl
276 3,4-difluorfenyl -NHCOCH3 H 2-imidazolylmethyl 2-naftylmethyl
277 fenyl -NHCOCH3 H 4-imidazolylmethyl 2-naftylmethyl
278 4-chlorfenyl -NHCOCH3 H 4-imidazolylmethyl 2-naftylmethyl
279 4-fluorfenyl -NHCOCH3 H 4-imidazolylmethyl 2-naftylmethyl
280 3,4-difluorfenyl -NHCOCH3 H 4-imidazolylmethyl 2-naftylmethyl
281 fenyl -NHCOCH3 H 4-fluorbenzyl 2-naftylmethyl
282 4-chlorfenyl -NHCOCH3 H 4-fluorbenzyl 2-naftylmethyl
283 4-fluorfenyl -NHCOCH3 H 4-fluorbenzyl 2-naftylmethyl
284 3,4-difluorfenyl -NHCOCH3 H 4-fluorbenzyl 2-naftylmethyl
285 fenyl -NHCOCH3 H 4-hydroxybenzyl 2-naftylmethyl
286 4-chlorfenyl -NHCOCH3 H 4-hydroxybenzyl 2-naftylmethyl
287 4-fluorfenyl -NHCOCH3 H 4-hydroxybenzyl 2-naftylmethyl
288 3,4-difluorfenyl -NHCOCH3 H 4-hydroxybenzyl 2-naftylmethyl
289 fenyl -NHCOCH3 H 4-chlorbenzyl 2-naftylmethyl
290 4-chlorfenyl -NHCOCH3 H 4-chlorbenzyl 2-naftylmethyl
291 4-fluorfenyl -NHCOCH3 H 4-chlorbenzyl 2-naftylmethyl
292 3,4-difluorfenyl -NHCOCH3 H 4-chlorbenzyl 2-naftylmethyl
293 fenyl -NHCOCH3 H 4-acetoxybenzyl 2-naftylmethyl
294 4-chlorfenyl -NHCOCH3 H 4-acetoxybenzyl 2-naftylmethyl
295 4-fluorfenyl -NHCOCH3 H 4-acetoxybenzyl 2-naftylmethyl
296 3,4-difluorfenyl -NHCOCH3 H 4-acetoxybenzyl 2-naftylmethyl
297 fenyl H H benzyl 2-naftylmethyl
298 4-chlorfenyl H H benzyl 2-naftylmethyl
299 4-fluorfenyl H H benzyl 2-naftylmethyl
300 3,4-difluorfenyl H H benzyl 2-naftylmethyl
• ·
Dále je uveden syntetický postu přípravy analogů 241-300, ačkoliv se mohou za použití modifikací tohoto obecného schématu připravit další piperazinové struktury:
NO,
Reakční činidla a podmínky: (b) TFA:CH2C12:H2O, tm; (c) 2-nitrosulfonylchlorid, TEA CH2C12, 0°Cažtm.
Reakční činidla a podmínky: (d) BrCH2CH2Br, K2CO3, DMF; 55 °C.
• « • * 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 ·
• · · 9 9 9 *
9 9*99 · 9 • 9 ·
• 9 99 · 9 9 99 9 9 9 9 ·
Reakční činidla a podmínky: (e) p-thiofenol, K2CO3, acetonitril; tm.
Reakční činidla a podmínky: (g) H2:PtO2, MeOH.
♦ ···
Příprava 3-ketopiperazinového meziproduktu
Dále je uveden postup přípravy 5-ketopiperazinového meziproduktu, majícího obecný vzorec:
kde pro tento příklad například R9 je 2-naftylová část.
Methylester 2-[3-(3 -benzyloxykarbonylaminopropyI)-2-oxopiperazin-1 -y 1]-3 -naftalen-2-ylpropionové kyseliny
Příprava methylesteru 2-(5-N-Cbz-amino-2-N-Boc-aminopentanoylamino)-3-naftalen-2-ylpropionové kyseliny (38): Roztok methylesteru l-amino-3-naftalen-2-ylpropionové kyseliny (22,9 g, 100 mmol), 5-benzyloxykarbonylamino-2-terc-butoxykarbonylaminopentanoové kyseliny (33,6 g, 100 mmol), hydroxybenzotriazolu (16,2 g, 120 mmol) a N-methylmorfolinu (132 ml, 120 mmol) v DMF (150 ml) se ochladí na teplotu 0 °C a pomalu se přidá l-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimid (24,9 g, 130 mmol). Výsledná směs se míchá 2 hodiny při teplotě 0 °C a poté se ohřeje a míchá se další 2 hodiny při teplotě místnosti. Reakční roztok se zředí vodou a výsledná pevná látka se sebere filtrací, znovu se rozpustí v EtOAc a extrahuje se vodou, suší se a koncentruje ve vakuu a získá se zbytek, který se čistí na silikagelu.
Příprava methylesteru 2-(2-amino-5-N-Cbz-aminopentanoylamino)-3-naftalen-2-ylpropionové kyseliny (39): Methylester 2-(5-N-Cbz-amino-2-N-Boc-amino-pentanoylamino)-3-naftalen-2-ylpropionové kyseliny, 38, (6,0 g, 10,3 mmol) se rozpustí ve 32 ml roztoku připraveného z dichlormethanu, TFA a vody (2:1:0,1). Reakční směs se míchá 3 hodiny. Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu a na zbytek se působí 1,2-dichlormethanem, který se také odstraní ve vakuu. Toto se několikrát opakuje a získá se 9,84 g surového hrubého zbytku, který se v dalším kroku použije bez dalšího čištění.
Příprava methylesteru 2-[5-N-Cbz-amino-2-(2-nitrobenzensulfonylamino)pentanoylamino]-3-naftalen-2-ylpropionové kyseliny (40): Methylester 2-(2-amino-5-N-Cbz-aminopentanoyl·· ····
• · · · 9 amino)-3-naftalen-2-ylpropionové kyseliny, 39, se rozpustí v dichlormethanu (200 ml) a triethylaminu (0,5 ml) a roztok se ochladí v ledové lázni. Přidá se o-nitrosulfonylchlorid (4,5 g, 20,6 mmol) a míchání pokračuje za chlazení 1 hodinu a poté 6 hodin při teplotě místnosti.
Na reakční směs se působí 1M citrónovou kyselinou a roztok se extrahuje ethylacetátem.
Organická vrstva se promyje nasyceným vodným roztokem uhličitanu sodného a vodou.
Surový materiál se čistí na oxidu křemičitém (1:1 hexany/ethylacetát) a získá se žádaný produkt (3,6 g).
Příprava methylesteru 2-[3-(3-benzyloxykarbonylamino-propyl)-4-(2-nitrobenzensulfonyl)-2-oxopiperazin-l-yl]-3-naftalen-2-ylpropionové kyseliny (41): Směs methylesteru 2-[5-benzyloxykarbonylamino-2-(2-nitrobenzensulfonylamino)pentanoylamino]-3-naftalen-2-ylpropionové kyseliny, 40, (2,4 g, 3,63 mmol), dibromethanu (3,8 ml, 4,36 mmol), uhličitanu draselného (5,0 g, 36,3 mmol) v DMF (50 ml) se míchá 18 hodin při teplotě 55 °C. Reakční směs se ochladí na teplotu místnosti, působí se na ni 1M KHSO4 a výsledný roztok se extrahuje ethylacetátem. Surový produkt se čistí na oxidu křemičitém (postupné eluování 1:2, 1:1 směsmi EtOAc/hexany, 100% EtOAc, poté EtOAc s 5% MeOH) a získá se 2,76 g žádaného produktu.
Příprava methylesteru 2-[3-(3-N-benzyloxykarbonylaminopropyl)-2-oxopiperazin-l-yl]-3naftalen-2-ylpropionové kyseliny (42): Směs methylesteru 2-[3-(3-benzyloxykarbonylaminopropyl)-4-(2-nitrobenzensulfonyl)-2-oxopiperazin-1 -yl]-3 -naftalen-2-ylpropionové kyseliny, 41, (1,9 g, 2,8 mmol), p-thiofenolu (1,6 g, 12,4 mmol) a K2CO3 (2,3 g, 16,6 mmol) v acetonitrilu (10 ml) se míchá 18 hodin při teplotě místnosti. Reakční směs se poté koncentruje ve vakuu a na výsledný zbytek se působí 1M HCl (10 ml). Vodná fáze se extrahuje EtOAc a čistí se na oxidu křemičitém (postupné eluování směsí EtOAc/hexany 1:1, 100% EtOAc, poté EtOAc s 5% MeOH) a získá se 2,58 g žádaného produktu.
3-Ketopiperazinový meziprodukt mající obecný vzorec:
H
NHCbz
COiO% ·· ···· • · · • · · • · · · • · · · ·· ·· může být připraven nahrazením methylestereu l-amino-3-naftalen-2-ylpropionové kyseliny fenylalaninmethylesterem v syntéze sloučeniny 38, která je popsána výše.
Příklad 6
2-[4-[2-[2-Acetylamino-3-(4-hydroxyfenyl)propionylamino]-3-(4-fluorfenyl)propionyl]-3-(3-aminopropyl)-2-oxopiperazin-1 -yl]-N-methyl-3-naftalen-2-ylpropionamid (44)
Příprava methylesteru 2-[4-[2-[2-acetylamino-3-(4-hydroxyfenyl)propionylamino]-3-(4-fluorfenyl)propiony 1 j-3 -(3 -N-Cbz-aminopropyl)-2-oxopiperazin-1 -y 1]-3 -naftalen-2-ylpropionové kyseliny (43): Roztok methylesteru 2-[3-(3-N-CBz-aminopropyl)-2-oxopiperazin-l-yl]-3-naftalen-2-ylpropionové kyseliny, 42, (50,4 g, 100 mmol), 2-[2-acetylamino-3-(4-hydroxyfenyl)propionylamino]-3-(4-fluorfenyl)propionové kyseliny (38,8 g, 100 mmol), hydroxybenzotriazolu (16,2 g, 120 mmol) a N-methylmorfolinu (132 ml, 120 mmol) v DMF (150 ml) se ochladí na teplotu 0 °C a pomalu se přidá l-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimid (24,9 g, 130 mmol). Výsledná směs se míchá 2 hodiny pri teplotě 0 °C, poté se nechá ohřát a míchá se další 2 hodiny při teplotě místnosti. Reakční roztok se zředí vodou a výsledná pevná látka se sebere filtrací, znovu se rozpustí v EtOAc a extrahuje se vodou, suší se a koncentruje ve vakuu a získá se zbytek, který se čistí na silikagelu.
Příprava methylesteru 2-[4-[2-[2-acetylamino-3-(4-hydroxyfenyl)propionylamino]-3-(4-fluorfenyl)propionyl]-3-(3-aminopropyl)-2-oxopiperazin-l-yl]-3-naftalen-2-ylpropionové kyseliny (44): Roztok methylesteru 2-[4-[2-[2-acetylamino-3-(4-hydroxyfenyl)propionylamino]-3-(4-fluorfenyl)propionyl]-3-(3-N-CBz-aminopropyl)-2-oxopiperazin-l-yl]-3-naftalen-2-ylpropionové kyseliny, 43, (8,76 g, 10 mmol) se suspenduje v methanolu (100 ml) a hydrogenuje se za přítomnosti 10% Pd/C 16 hodin pri 0,570 MPa. Roztok se filtruje, aby došlo k odstranění katalyzátoru a surový produkt se čistí na preparativní HPLC za použití lineárního gradientu acetonitrilu ve vodě s 0,1% TFA a získá se žádaný produkt, odpovídající analogu 287 tabulky V.
Další iterace této kategorie receptorových ligandových analogů se týká analogů, majících obecný vzorec:
·· ··♦·
kde R, R2, R4 a R9 jsou definovány v tabulce VI
Tabulka VI
Číslo R R2 RJ R4 Ry
301 fenyl -NHCOCH3 H benzyl benzyl
302 4-chlorfenyl -NHCOCH3 H benzyl benzyl
303 4-fluorfenyl -NHCOCH3 H benzyl benzyl
304 3,4-difluorfenyl -NHCOCH3 H benzyl benzyl
305 fenyl -NHCOCH3 H 2-imidazolylmethyl benzyl
306 4-chlorfenyl -NHCOCH3 H 2-imidazolylmethyl benzyl
307 4-fluorfenyl -NHCOCH3 H 2-imidazolylmethyl benzyl
308 3,4-difluorfenyl -NHCOCH3 H 2-imidazolylmethyl benzyl
309 fenyl -NHCOCH3 H 4-imi dazolyl methyl benzyl
310 4-chlorfenyl -NHCOCH3 H 4-imidazolylmethyl benzyl
311 4-fluorfenyl -NHCOCH3 H 4-imidazolylmethyl benzyl
312 3,4-difluorfenyl -NHCOCH3 H 4-imidazolylmethyl benzyl
313 fenyl -NHCOCH3 H 4-fluorbenzyl benzyl
314 4-chlorfenyl -NHCOCH3 H 4-fluorbenzyl benzyl
315 4-fluorfenyl -NHCOCH3 H 4-fluorbenzyl benzyl
316 3,4-difluorfenyl -NHCOCH3 H 4-fluorbenzyl benzyl
317 fenyl -NHCOCH3 H 4-hydroxybenzyl benzyl
318 4-chlorfenyl -NHCOCH3 H 4-hydroxybenzyl benzyl
319 4-fluorfenyl -NHCOCH3 H 4-hydroxybenzyl benzyl
320 3,4-difluorfenyl -NHCOCH3 H 4-hydroxybenzyl benzyl
321 fenyl -NHCOCH3 H 4-chlorbenzyl benzyl
···· • · • · • · • · · ··
322 4-chlorfenyl -NHCOCH3 H 4-chlorbenzyl benzyl
323 4-fluorfenyl -NHCOCH3 H 4-chlorbenzyl benzyl
324 3,4-difluorfenyl -NHCOCH3 H 4-chlorbenzyl benzyl
325 fenyl -NHCOCH3 H 4-acetoxybenzyl benzyl
326 4-chlorfenyl -NHCOCH3 H 4-acetoxybenzyl benzyl
327 4-fluorfenyl -NHCOCH3 H 4-acetoxybenzyl benzyl
328 3,4-difluorfenyl -NHCOCH3 H 4-acetoxybenzyl benzyl
329 fenyl -NHCOCH3 H benzyl 2-naftylmethyl
330 4-chlorfenyl -NHCOCH3 H benzyl 2-naftyl methyl
331 4-fluorfenyl -NHCOCH3 H benzyl 2-naftylmethyl
332 3,4-difluorfenyl -NHCOCH3 H benzyl 2-naftylmethyl
333 fenyl -NHCOCH3 H 2-imidazolylmethyl 2-naftylmethyl
334 4-chlorfenyl -NHCOCH3 H 2-imidazolylmethyl 2-naftylmethyl
335 4-fluorfenyl -NHCOCH3 H 2-imidazolylmethyl 2-naftylmethyl
336 3,4-difluorfenyl -NHCOCH3 H 2-imidazolylmethyl 2-naftylmethyl
337 fenyl -NHCOCH3 H 4-imidazolylmethyl 2-naftylmethyl
338 4-chlorfenyl -NHCOCH3 H 4-imidazolylmethyl 2-naftylmethyl
339 4-fluorfenyl -NHCOCH3 H 4-imidazolylmethyl 2-naftylmethyl
340 3,4-difluorfenyl -NHCOCH3 H 4-imidazolylmethyl 2-naftylmethyl
341 fenyl -NHCOCH3 H 4-fluorbenzyl 2-naftylmethyl
342 4-chlorfenyl -NHCOCH3 H 4-fluorbenzyl 2-naftylmethyl
343 4-fluorfenyl -NHCOCH3 H 4-fluorbenzyl 2-naftylmethyl
344 3,4-difluorfenyl -NHCOCH3 H 4-fluorbenzyl 2-naftylmethyl
345 fenyl -NHCOCH3 H 4-hydroxybenzyl 2-naftylmethyl
346 4-chlorfenyl -NHCOCH3 H 4-hydroxybenzyl 2-naftylmethyl
347 4-fluorfenyl -NHCOCH3 H 4-hydroxybenzyl 2-naftylmethyl
348 3,4-difluorfenyl -NHCOCH3 H 4-hydroxybenzyl 2-naftylmethyl
349 fenyl -NHCOCH3 H 4-chlorbenzyl 2-naftylmethyl
350 4-chlorfenyl -NHCOCH3 H 4-chlorbenzyl 2-naftylmethyl
351 4-fluorfenyl -NHCOCH3 H 4-chlorbenzyl 2-naftylmethyl
352 3,4-difluorfenyl -NHCOCH3 H 4-chlorbenzyl 2-naftylmethyl
353 fenyl -NHCOCH3 H 4-acetoxybenzyl 2-naftylmethyl
354 4-chlorfenyl -NHCOCH3 H 4-acetoxybenzyl 2-naftylmethyl
0· ·
• 00 ·
0 ·
000· 0 · • 0
000 0
355 4-fluorfenyl -NHCOCH3 H 4-acetoxybenzyl 2-naftylmethyI
356 3,4-difluorfenyl -NHCOCH3 H 4-acetoxybenzyl 2-naftyl methyl
357 4-hydroxyfenyl -nhcoch3 H 2-imidazolylmethyl 2-naftylmethyl
358 4-hydroxyfenyl -NHCOCH3 H 4-fluorbenzyl 2-naftylmethyl
359 4-hydroxyfenyl -NHCOCH3 H 4-hydroxybenzyl 2-naftylmethyl
360 4-hydroxyfenyl -nhcoch3 H 4-chlorbenzyl 2-naftylmethyl
Dále je uveden syntetický postup přípravy analogů 301-360, ačkoliv se mohou za použití modifikací tohoto obecného schématu připravit další 3-ketopiperazinové struktury:
Reakční činidla a podmínky: (h) BocNHC(SCH3)=NBoc, Hg2Cl2, tm.
Reakční činidla a podmínky: (i) TFA:CH2C12, tm.
····
Příklad 7
Methylester 2-[4-[2-[2-acetylamino-3-(4-hydroxyfenyl)propionylamino]-3-(4-fluorfenyl)propionyl]-3-(3-guanidinopropyl)-2-oxopiperazin-l-ylpropionové kyseliny (46)
Příprava methylesteru 2-[4-[2-[2-acetylamino-3-(4-hydroxyfenyl)propionylamino]-3-(4-fluorfenyl)propionyl]-3-(3-N,N'-bis(terc-butoxykarbonyl)guanidinopropyl)-2-oxopiperazin-l-ylpropionové kyseliny (45): Chlorid měďnatý (5,7 g, 12 mmol) se přidá k roztoku methylesteru 2-[4-[2-[2-acetylamino-3-(4-hydroxyfenyl)propionylamino]-3-(4-fluorfenyl)propionyl]-3-(3-aminopropyl)-2-oxopiperazin-l-yl]-3-naftalen-2-ylpropionové kyseliny, 44, (7,4g, 10 mmol), l,3-bis(terc-butoxykarbonyl)-2-methyl-2-thiopseudomočoviny (2,9 g, 10 mmol) a triethylaminu (4,2 ml, 30 mmol) v suchém DMF (100,0 ml) a reakční směs se míchá 1 hodinu při teplotě 0 °C. Reakční směs se poté zředí EtOAc, filtruje se přes polštářek Celitu, filtrát se koncentruje ve vakuu a získá se žádaný produkt. Surový izolát se čistí na silikagelu (CHžCb/methanol, 14:1) a získá se žádaný produkt.
Příprava methylesteru 2-[4-[2-[2-acetylamino-3-(4-hydroxyfenyl)propionylamino]-3-(4-fluorfenyl)propionyl]-3-(3-guanidinopropyl)-2-oxopiperazin-l-ylpropionové kyseliny (46): Roztok methylesteru 2-[4-[2-[2-acetylamino-3-(4-hydroxyfenyl)propionylamino]-3-(4-fluorfenyl)propionyl]-3 -(3 -N,N'-bis(terc-butoxykarbonyl)guanidinopropyl)-2-oxopiperazin-1 -ylpropionové kyseliny, 45, (10,4 g, 10 mmol), kyseliny trifluoroctové (5 ml) a dichlormethanu (50 ml) se míchá 2 hodiny při teplotě místnosti a poté se koncentruje ve vakuu. Surový produkt se rozpustí v dichlormethanu a organická vrstva se promyje nasyceným hydrogenuhličitanem sodným, suší se a koncentruje ve vakuu a získá se žádaný produkt.
Další iterace této kategorie se týká analogů, kde R10 je jednotka -CONH2, která poskytuje receptorové ligandy, mající obecný vzorec:
···· • · definovány v tabulce VII nebo receptorových ligandů, majících ·· kdeR, R2,R4aR9jsou obecný vzorec:
kde R, R2, R4 a R9 jsou definovány v tabulce VIII.
Tabulka VII
Číslo R R2 R3 R4 R9
361 fenyl -NHCOCHa H benzyl benzyl
362 4-chlorfenyl -NHCOCHa H benzyl benzyl
363 4-fluorfenyl -NHCOCHa H benzyl benzyl
364 3,4-difluorfenyl -NHCOCHa H benzyl benzyl
365 fenyl -NHCOCHa H 2-imidazolylmethyl benzyl
366 4-chlorfenyl -NHCOCHa H 2-imidazolylmethyl benzyl
367 4-fluorfenyl -NHCOCHa H 2-imidazolylmethyl benzyl
368 3,4-difluorfenyl -NHCOCHa H 2-imidazolylmethyl benzyl
369 fenyl -NHCOCHa H 4-imidazolylmethyl benzyl
370 4-chlorfenyl -NHCOCHa H 4-imidazolylmethyl benzyl
371 4-fluorfenyl -NHCOCHa H 4-imidazolylmethyl benzyl
372 3,4-difluorfenyl -NHCOCHa H 4-imidazolylmethyl benzyl
373 fenyl -NHCOCHa H 4-fluorbenzyl benzyl
374 4-chlorfenyl -NHCOCHa H 4-fluorbenzyl benzyl
375 4-fluorfenyl -NHCOCHa H 4-fluorbenzyl benzyl
376 3,4-difluorfenyl -NHCOCHa H 4-fluorbenzyl benzyl
377 fenyl -NHCOCHa H 4-hydroxybenzyl benzyl
378 4-chlorfenyl -NHCOCHa H 4-hydroxybenzyl benzyl
379 4-fluorfenyl -NHCOCHa H 4-hydroxybenzyl benzyl
·· ···♦ • 9 ·»·· · » · « · · • · · · • 9 9 ·
99
380 3,4-difluorfenyl -NHCOCH3 H 4-hydroxybenzyl benzyl
381 fenyl -NHCOCH3 H 4-chlorbenzyl benzyl
382 4-chlorfenyl -NHCOCH3 H 4-chlorbenzyl benzyl
383 4-fluorfenyl -NHCOCH3 H 4-chlorbenzyl benzyl
384 3,4-difluorfenyl -NHCOCH3 H 4-chlorbenzyl benzyl
385 fenyl -NHCOCH3 H 4-acetoxybenzyl benzyl
386 4-chlorfenyl -NHCOCH3 H 4-acetoxybenzyl benzyl
387 4-fluorfenyl -NHCOCH3 H 4-acetoxybenzyl benzyl
388 3,4-difluorfenyl -NHCOCH3 H 4-acetoxybenzyl benzyl
389 fenyl -NHCOCH3 H benzyl 2-naftylmethyl
390 4-chlorfenyl -NHCOCH3 H benzyl 2-naftylmethyl
391 4-fluorfenyl -NHCOCH3 H benzyl 2-naftylmethyl
392 3,4-difluorfenyl -NHCOCH3 H benzyl 2-naftylmethyl
393 fenyl -NHCOCH3 H 2-imidazolylmethyl 2-naftylmethyl
394 4-chlorfenyl -NHCOCH3 H 2-imidazolylmethyl 2-naftylmethyl
395 4-fluorfenyl -NHCOCH3 H 2-imidazolylmethyl 2-naftylmethyl
396 3,4-difluorfenyl -NHCOCH3 H 2-imidazolylmethyl 2-naftylmethyl
397 fenyl -NHCOCH3 H 4-imidazolylmethyl 2-naftylmethyl
398 4-chlorfenyl -NHCOCH3 H 4-imidazolylmethyl 2-naftylmethyl
399 4-fluorfenyl -nhcoch3 H 4-imidazolylmethyl 2-naftylmethyl
400 3,4-difluorfenyl -NHCOCH3 H 4-imidazolylmethyl 2-naftylmethyl
401 fenyl -NHCOCH3 H 4-fluorbenzyl 2-naftylmethyl
402 4-chlorfenyl -NHCOCH3 H 4-fluorbenzyl 2-naftylmethyl
403 4-fluorfenyl -NHCOCH3 H 4-fluorbenzyl 2-naftylmethyl
404 3,4-difluorfenyl -NHCOCH3 H 4-fluorbenzyl 2-naftylmethyl
405 fenyl -NHCOCH3 H 4-hydroxybenzyl 2-naftylmethyl
406 4-chlorfenyl -NHCOCH3 H 4-hydroxybenzyl 2-naftylmethyl
407 4-fluorfenyl -NHCOCH3 H 4-hydroxybenzyl 2-naftylmethyl
408 3,4-difluorfenyl -NHCOCH3 H 4-hydroxybenzyl 2-naftylmethyl
409 fenyl -NHCOCH3 H 4-chlorbenzyl 2-naftylmethyl
410 4-chlorfenyl -NHCOCH3 H 4-chlorbenzyl 2-naftylmethyl
411 4-fluorfenyl -NHCOCH3 H 4-chlorbenzyl 2-naftylmethyl
412 3,4-difluorfenyl -NHCOCH3 H 4-chlorbenzyl 2-naftylmethyl
•φ «φφφ
413 fenyl -NHCOCH3 H 4-acetoxybenzyl 2-naftylmethyl
414 4-chlorfenyl -NHCOCH3 H 4-acetoxybenzyl 2-naftylmethyl
415 4-fluorfenyl -NHCOCH3 H 4-acetoxybenzyl 2-naftylmethyl
416 3,4-difluorfenyl -NHCOCH3 H 4-acetoxybenzyl 2-naftylmethyl
417 4-hydroxyfenyl -NHCOCH3 H 2-imidazolylmethyl 2-naftylmethyl
418 4-hydroxyfenyl -NHCOCH3 H 4-fluorbenzyl 2-naftylmethyl
419 4-hydroxyfenyl -NHCOCH3 H 4-hydroxybenzyl 2-naftylmethyl
420 4-hydroxyfenyl -NHCOCH3 H 4-chlorbenzyl 2-naftylmethyl
Tabulka VIII
Číslo R R2 RJ R4 R9
421 fenyl -NHCOCH3 H benzyl benzyl
422 4-chlorfenyl -NHCOCH3 H benzyl benzyl
423 4-fluorfenyl -NHCOCH3 H benzyl benzyl
424 3,4-difluorfenyl -NHCOCH3 H benzyl benzyl
425 fenyl -NHCOCH3 H 2-imidazolylmethyl benzyl
426 4-chlorfenyl -NHCOCH3 H 2-imidazolylmethyl benzyl
427 4-fluorfenyl -NHCOCH3 H 2-imidazolylmethyl benzyl
428 3,4-difluorfenyl -NHCOCH3 H 2-imidazolylmethyl benzyl
429 fenyl -NHCOCH3 H 4-imidazolylmethyl benzyl
430 4-chlorfenyl -NHCOCH3 H 4-imidazolylmethyl benzyl
431 4-fluorfenyl -NHCOCH3 H 4-imidazolylmethyl benzyl
432 3,4-difluorfenyl -NHCOCH3 H 4-imidazolylmethyl benzyl
433 fenyl -NHCOCH3 H 4-fluorbenzyl benzyl
434 4-chlorfenyl -NHCOCH3 H 4-fluorbenzyl benzyl
435 4-fluorfenyl -NHCOCHa H 4-fluorbenzyl benzyl
436 3,4-difluorfenyl -NHCOCH3 H 4-fluorbenzyl benzyl
437 fenyl -NHCOCH3 H 4-hydroxybenzyl benzyl
438 4-chlorfenyl -NHCOCH3 H 4-hydroxybenzyl benzyl
439 4-fluorfenyl -NHCOCH3 H 4-hydroxybenzyl benzyl
440 3,4-difluorfenyl -NHCOCH3 H 4-hydroxybenzyl benzyl
441 fenyl -NHCOCH3 H 4-chlorbenzyl benzyl
• · · · · ·
442 4-chlorfenyl -nhcoch3 H 4-chlorbenzyl benzyl
443 4-fluorfenyl -nhcoch3 H 4-chlorbenzyl benzyl
444 3,4-difluorfenyl -nhcoch3 H 4-chlorbenzyl benzyl
445 fenyl -nhcoch3 H 4-acetoxybenzyl benzyl
446 4-chlorfenyl -nhcoch3 H 4-acetoxybenzyl benzyl
447 4-fluorfenyl -NHCOCHj H 4-acetoxybenzyl benzyl
448 3,4-difluorfenyl -NHCOCH3 H 4-acetoxybenzyl benzyl
449 fenyl -NHCOCHj H benzyl 2-naftylmethyl
450 4-chlorfenyl -nhcoch3 H benzyl 2-naftylmethyl
451 4-fluorfenyl -nhcoch3 H benzyl 2-naftylmethyl
452 3,4-difluorfenyl -NHCOCII, H benzyl 2-naftylmethyl
453 fenyl -NHCOCII, H 2-imidazolylmethyl 2-naftylmethyl
454 4-chlorfenyl -nhcoch3 H 2-imidazolylmethyl 2-naftylmethyl
455 4-fluorfenyl -nhcoch3 H 2-imidazolylmethyl 2-naftylmethyl
456 3,4-difluorfenyl -nhcoch3 H 2-imidazolylmethyl 2-naftylmethyl
457 fenyl -NHCOCH3 H 4-imidazolylmethyl 2-naftylmethyl
458 4-chlorfenyl -NHCOCH3 H 4-imidazolylmethyl 2-naftylmethyl
459 4-fluorfenyl -NHCOCH3 H 4-imidazolylmethyl 2-naftylmethyl
460 3,4-difluorfenyl -nhcoch3 H 4-imidazolylmethyl 2-naftylmethyl
461 fenyl -NHCOCHj H 4-fluorbenzyl 2-naftylmethyl
462 4-chlofenyl -nhcoch3 H 4-fluorbenzyl 2-naftylmethyl
463 4-fluorfenyl -NHCOCHs H 4-fluorbenzyl 2-naftylmethyl
464 3,4-difluorfenyl -nhcoch3 H 4-fluorbenzyl 2-naftylmethyl
465 fenyl -NHCOCH3 H 4-hydroxybenzyl 2-naftylmethyl
466 4-chlorfenyl -NHCOCH3 H 4-hydroxybenzyl 2-naftylmethyl
467 4-fluorfenyl -nhcoch3 H 4-hydroxybenzyl 2-naftylmethyl
468 3,4-difluorfenyl -nhcoch3 H 4-hydroxybenzyl 2-naftylmethyl
469 fenyl -nhcoch3 H 4-chlorbenzyl 2-naftylmethyl
470 4-chlorfenyl -nhcoch3 H 4-chlorbenzyl 2-naftylmethyl
471 4-fluorfenyl -nhcoch3 H 4-chlorbenzyl 2-naftylmethyl
472 3,4-difluorfenyl -nhcoch3 H 4-chlorbenzyl 2-naftylmethyl
473 fenyl -nhcoch3 H 4-acetoxybenzyl 2-naftylmethyl
474 4-chlorfenyl -NHCOCH, H 4-acetoxybenzyl 2-naftylmethyl
β· · · « · · te · ·
475 4-fluorfenyl -NHCOCH3 H 4-acetoxybenzyl 2-naftylmethyl
476 3,4-difluorfenyl -NHCOCH3 H 4-acetoxybenzyl 2-naftylmethyl
477 4-hydroxyfenyl -NHCOCH3 H 2-imidazolylmethyl 2-naftylmethyl
478 4-hydroxyfenyl -NHCOCH3 H 4-fluorbenzyl 2-naftylmethyl
479 4-hydroxyfenyl -NHCOCH3 H 4-hydroxybenzyl 2-naftylmethyl
480 4-hydroxyfenyl -NHCOCH3 H 4-chlorbenzyl 2-naftylmethyl
Dále je uveden syntetický způsob přípravy analogů 361-420. V následujícím schématu R9 je 2-naftylmethyl, ačkoliv se mohou za použití modifikací tohoto obecného schématu připravit další piperazinové struktury. Například, když se v přípravě sloučeniny 38 l-amino-3-naftalen-2-ylpropionová kyselina nahradí fenylalaninem, získají se analogy, kde R9 je benzyl.
Reakční činidla a reakční podmínky: (a) LiOH, 0 °C.
Reakční činidla a reakční podmínky: (b) NH2CH3, PyBOP, tm.
Reakční činidla a reakční podmínky: (c) TFA/CH2CI2, tm.
• · o · · ι • · • · · · · • ·
Reakční činidla a reakční podmínky, (d) HOBt, EDCI, N-methylmorfolin, DMF, 0 °C.
NHCbz
NHz
Reakční činidla a reakční podmínky: (e) H2, 10% Pd/C; MeOH.
Příklad 8
2-4-[2-[2-Acetylamino-3 -(4-hydroxyfenyl)propionylamino]-3 -(4-fluorfenyl)propionyl]-3 -(3 -aminopropyl)-2-oxopiperazin-l-yl]-N-methyl-3-naftalen-2-ylpropionamid (51)
Příprava 2- {3 -(N -Cbz-aminopropyl)-4-[2-N-Boc-amino-3 -(4-fluorfenyl)propionyl-2-oxopiperazin-l-yl)-3-naftalen-2-ylpropionové kyseliny (47): Směs methylesteru 2-[5-N-Cbzamino-2-(2-N-Boc-amino)pentanoylamino]-3-naftalen-2-ylpropionové kyseliny (0,755 g, 1 mmol) v THF (15 ml) se ochladí v ledové lázni a působí se na ni roztokem Li OH (0,12 g, 5 mmol) ve vodě (7,5 ml). Roztok se míchá 1 hodinu při teplotě 0 °C a poté se zahřeje na teplotu místnosti a míchá se další 3 hodiny. Reakční směs se poté zředí vodou (30 ml), ochladí se v ledové lázni a okyselí se 1M HCl na pH 3 - 4. Výsledný roztok se extrahuje EtOAc. Organická fáze se suší a koncentruje ve vakuu a získá se 0,58 g (75 %) žádaného produktu.
Příprava benzylesteru {3-[l-[2-N-Boc-amino-3-(4-fluorfenyl)propionyl]-4-(l-methylkarbamoyl-2-naftalen-2-ylethyl)-3-oxopiperazin-2-yl]propyl}karbamové kyseliny (48): Ke směsi • · • · · · '-·.......*
2- {3 -(N-Cbz-aminopropyl)-4-[2-N-Boc-amino-3 -(4-fluorfenyl)propionyl-2-oxopiperazin-1 -yl)-3-naftalen-2-ylpropionové kyseliny, 47, (0,6 g, 0,77 mmol) a 2M methylaminu (3 ml) v DMF (15 ml) se přidá benzotriazol-l-yloxytrispyrrolidÍnolfosfoniumhexafluorfosfát (PyBOP)(0,6 g, 1,15 mmol). Roztok se míchá 18 hodin a poté se zředí vodou (80 ml) a extrahuje EtOAc. Organická fáze se suší a koncentruje ve vakuu a výsledný surový produkt se čistí na silikagelu (EtOAc/hexany 1:3, následně 1:1a 10% methanolem v EtOAc) a získá se 0,56 g žádaného produktu.
Příprava benzylesteru {3-[l-[2-amino-3-(4-fluorfenyl)propionyl]-4-(l-methylkrabmoyl-2-naftyalen-2-ylethyl)-3-oxopiperazin-2-yl]propyl}karbamové kyseliny (49): Roztok benzylesteru
3- [l-[2-N-Boc-amino-3-(4-fluorfenyl)propíonyl]-4-(l-methylkarbamoyl-2-naftalen-2-ylethyl)-3-oxopiperazin-2-yl]propyl}karbamové kyseliny, 48, trifluoroctové kyseliny (50 ml) a dichlormethanu (500 ml) se míchá 2 hodiny při teplotě místnosti a poté se koncentruje ve vakuu. Surový produkt se rozpustí v dichlormethanu a organická vrstva se promyje nasyceným hydrogenuhličitanem sodným, suší se a koncentruje se ve vakuu a získá se žádaný produkt.
Příprava benzylesteru {3-[l-[2-[2-acetylamino-2-(4-hydroxyfenyl)-2-acetylamino]-3-(4-fluorfenylpropionyl]-4-(l-methylkarbamoyl-2-naftylen-2-ylethyl)-3-oxopiperazin-2-yl]propyl}karbamové kyseliny (50): Benzylester {3-[l-[2-amino-3-(4-fluorfenyl)propionyl]-4-(l-methylkarbamoyl-2-naftyalen-2-ylethyl)-3-oxopiperazin-2-yl]propyl}karbamové kyseliny, 49, (66,8 g, 100 mmol), N-acetyl-L-tyrosin (26,8 g, 120 mmol), 1-hydroxybenzotriazol (16,2 g, 120 mmol) a N-methylmorfolin (132 ml, 120 mmol) v DMF (150 ml) se ochladí na teplotu 0 °C a pomalu se přidá l-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimid (24,9 g, 130 mmol). Výsledná směs se míchá 2 hodiny při teplotě 0 °C, poté se zahřeje a míchá se další 2 hodiny při teplotě místnosti. Reakční roztok se zředí vodou a výsledná pevná látka se sebere filtrací, znovu se rozpustí v EtOAc a extrahuje se vodou, suší se a koncentruje ve vakuu a získá se žádaná sloučenina.
Příprava 2-4-[2-[2-acetylamino-3 -(4-hydroxyfenyl)propionylamino]-3 -(4-fluorfenyl)propionyl]-3-(3-aminopropyl)-2-oxopiperazin-l-yl]-N-methyl-3-naftalen-2-ylpropionamidu (51): Benzylester {3-[l-[2-[2-acetylamino-2-(4-hydroxyfenyl)-2-acetyamino]-3-(4-fluorfenylpropionyl]-4-(l-methylkarbamoyl-2-naftylen-2-ylethyl)-3-oxopiperazin-2-yl]propyl}karbamové kyseliny, 50, (8,59 g, 10 mmol) se suspenduje v methanolu (100 ml) a • · hydrogenuje 16 hodin za přítomnosti 10% Pd/C při 0,2812 MPa. Roztok se filtruje, aby došlo k odstranění katalyzátoru, a surový produkt se čistí na preparativní HPLC za použití lineárního gradientu acetonitrilu ve vodě s 0,1% TFA a získá se žádaný produkt, analog receptorového ligandu 457.
Receptorové ligandy podle předkládaného vynálezu, uvedené v tabulce VIII, analogy 421-480 obsahují guanidinopropylovou část. Tyto analogy se mohou vhodně připravit modifikací postupů, které jsou popsány shora pro konverzi sloučeniny 35 na sloučeninu 37
Další aspekt předkládaného vynálezu se týká 3-ketopiperazinových receptorových ligandů majících obecný vzorec:
kde R, R2, R4, R9 a R17 jsou definovány v tabulce IX dále.
Tabulka IX
Číslo R R2 R3 R9 R17
481 fenyl -NHCOCH3 benzyl fenyl methyl
482 4-chlorfenyl -NHCOCH3 benzyl fenyl methyl
483 4-fluorfenyl -nhcoch3 benzyl fenyl methyl
484 3,4-difluorfenyl -NHCOCH3 benzyl fenyl methyl
485 fenyl -NHCOCH3 2-imidazolylmethyl fenyl methyl
486 4-chlorfenyl -NHCOCH3 2-imidazolylmethyl fenyl methyl
487 4-fluorfenyl -NHCOCH3 2-imidazolylmethyl fenyl methyl
488 3,4-difluorfenyl -NHCOCH3 2-imidazolylmethyl fenyl methyl
489 fenyl -NHCOCH3 4-imidazolylmethyl fenyl methyl
490 4-chlorfenyl -nhcoch3 4-imidazolylmethyl fenyl methyl
491 4-fluorfenyl -NHCOCH3 4-imidazolylmethyl fenyl methyl
• · · · • · • · * ·· · ·
492 3,4-difluorfenyl -NHCOCH3 4-imidazolylmethyl fenyl methyl
493 fenyl -NHCOCHa 4-fluorbenzyl fenyl methyl
494 4-chlorfenyl -NHCOCH3 4-fluorbenzyl fenyl methyl
495 4-fluorfenyl -NHCOCHa 4-fluorbenzyl fenyl methyl
496 3,4-difluorfenyl -nhcoch3 4-fluorbenzyl fenyl methyl
497 fenyl -NHCOCHa 4-hydroxybenzyl fenyl methyl
498 4-chlorfenyl -NHCOCHa 4-hydroxybenzyl fenyl methyl
499 4-fluorfenyl -NHCOCHa 4-hydroxybenzyl fenyl methyl
500 3,4-difluorfenyl -NHCOCHa 4-hydroxybenzyl fenyl methyl
501 fenyl -NHCOCHa 4-chlorbenzyl fenyl methyl
502 4-chlorfenyl -NHCOCHa 4-chlorbenzyl fenyl methyl
503 4-fluorfenyl -NHCOCHa 4-chlorbenzyl fenyl methyl
504 3,4-difluorfenyl -NHCOCHa 4-chlorbenzyl fenyl methyl
505 fenyl -NHCOCHa 4-acetoxybenzyl fenyl methyl
506 4-chlorfenyl -NHCOCHa 4-acetoxybenzyl fenyl methyl
507 4-fluorfenyl -NHCOCHa 4-acetoxybenzyl fenyl methyl
508 3,4-difluorfenyl -NHCOCHa 4-acetoxybenzyl fenyl methyl
509 fenyl -NHCOCHa benzyl 2-naftylmethyl methyl
510 4-chlorfenyl -NHCOCHa benzyl 2-naftylmethyl methyl
511 4-fluorfenyl -NHCOCHa benzyl 2-naftylmethyl methyl
512 3,4-difluorfenyl -NHCOCHa benzyl 2-naftylmethyl methyl
513 fenyl -NHCOCHa 2-imidazolylmethyl 2-naftylmethyl methyl
514 4-chlorfenyl -NHCOCHa 2-imidazolylmethyl 2-naftylmethyl methyl
515 4-fluorfenyl -NHCOCHa 2-imidazolylmethyl 2-naftylmethyl methyl
516 3,4-difluorfenyl -NHCOCHa 2-imidazolylmethyl 2-naftylmethyl methyl
517 fenyl -NHCOCHa 4-imidazolylmethyl 2-naftylmethyl methyl
518 4-chlorfenyl -NHCOCHa 4-imidazolylmethyl 2-naftylmethyl methyl
519 4-fluorfenyl -NHCOCHa 4-imidazolylmethyl 2-naftylmethyl methyl
520 3,4-difluorfenyl -NHCOCHa 4-imidazolylmethyl 2-naftylmethyl methyl
521 fenyl -NHCOCHa 4-fluorbenzyl 2-naftylmethyl methyl
522 4-chlorfenyl -NHCOCHa 4-fluorbenzyl 2-naftylmethyl methyl
523 4-fluorfenyl -NHCOCHa 4-fluorbenzyl 2-naftylmethyl methyl
524 3,4-difluorfenyl -NHCOCHa 4-fluorbenzyl 2-naftylmethyl methyl
• · · · · ·
525 fenyl -NHCOCH3 4-hydroxybenzyl 2-naftylmethyl methyl
526 4-chlorfenyl -NHCOCH3 4-hydroxybenzyl 2-naftylmethyl methyl
527 4-fluorfenyl -NHCOCH3 4-hydroxybenzyl 2-naftylmethyl methyl
528 3,4-difluorfenyl -NHCOCH3 4-hydroxybenzyl 2-naftylmethyl methyl
529 fenyl -NHCOCH3 4-chlorbenzyl 2-naftylmethyl methyl
530 4-chlorfenyl -NHCOCH3 4-chlorbenzyl 2-naftylmethyl methyl
531 4-fluorfenyl -NHCOCH3 4-chlorbenzyl 2-naftylmethyl methyl
532 3,4-difluorfenyl -NHCOCH3 4-chlorbenzyl 2-naftylmethyl methyl
533 fenyl -NHCOCH3 4-acetoxybenzyl 2-naftylmethyl methyl
534 4-chlorfenyl -NHCOCH3 4-acetoxybenzyl 2-naftylmethyl methyl
535 4-fluorfenyl -NHCOCH3 4-acetoxybenzyl 2-naftylmethyl methyl
536 3,4-difluorfenyl -NHCOCH3 4-acetoxybenzyl 2-naftylmethyl methyl
COJH
Dále je uveden syntetický způsob přípravy analogů 481-536, avšak za použití modifikací tohoto obecného schématu se může připravit další 3-ketopiperazinová struktura, například R17znamená ethyl, propyl a podobně.
co2h
Reakční činidla a podmínky: (a) TBDMSC1, DMF, 0 °C až tm.
NO2
HzN^/^^OTHDMS SO2
T -—* ř!N\ ,OTI1DMS
COjH γ ccya
Reakční činidla a podmínky: (b) 2-nitrobenzylsulfonylchlorid, K2CO3, DME, 0 °C až tm.
«»· 4 ··· ···
Reakční činidla a podmínky: (d) BrCH2CH2Br, K2CO3, DMF, 55 °C
NO,
NOj
SOz
I
N ^OTBDMS
SO2
I ,N.
OTBDMS
Reakční činidla a podmínky: (e) LiOH, 0 °C.
Reakční činidla a podmínky: (f) NH2CH3, PyBOP, tm.
• · ··· · «« ··
Reakční činidla a podmínky: (g) p-thiofenol, K2CO3, acetonitril, tm.
Reakční činidla a podmínky: (h) (Boc)2O, TEA, DCM, tm.
Reakční činidla a podmínky: (i) tetrabutylamoniumfluorid, voda, tm.
Reakční činidla a podmínky: (j) Ac2O, pyridin, DMAP, DCM, tm.
• · • •00
Reakční činidla a podmínky: (k) TFA, DCM, tm.
Reakční činidla a podmínky: (1) HOBt, EDCI, N-methylmorfolin, DMF, 0 °C.
Reakční činidla a podmínky: (m) TFA, DCM, tm.
• ·
Reakční činidla a podmínky: (n) HOBt, EDCI, N-methylmorfolin, DMF, 0 °C.
Příprava 3-ketopiperazinového meziproduktu
Následuje postup pro přípravu 3-ketopiperazinového meziproduktu, majícího obecný vzorec:
OTBDMS
2- {3 -[2-(terc-Butyldimethylsilanyloxy)ethyl]-2-oxopiperizin-1 -yl} -N-methyl-3-naftalen-2-ylpropionamid (58)
Příprava 2-amino-4-(terc-butyldimethylsilanyloxy)butanové kyseliny (52): Imidazol (20,4 g, 300 mmol) se přidá k roztoku homoserinu (11,9 g, 100 mmol) v DMF (100 ml) a roztok se míchá 15 minut a poté se ochladí na teplotu 0 °C. Přidá se terc-butyldimethylsilylchlorid (13,7 g, 91 mmol) a směs se míchá 10 minut při teplotě 0 °C a 4 hodiny při teplotě místnosti. Reakční směs se vlije do vody (3 1) a výsledná pevná látka se sebere filtrací. Izolovaný produkt se suší a použije se bez dalšího čištění.
• · · ·
« « « • · · • φφφφ · • φ φφφ «
Příprava 4-(terc-butyldimethylsilanyloxy)-2-(2-nitrobenzensulfonylamino)butanové kyseliny (53): 2-Amino-4-(terc-butyldimethylsilanyloxy)butanová kyselina, 52), (23,3 g, 10 mmol) se rozpustí ve směsi 1,2-dimethoxyethanu (800 ml), vody (800 ml) a K2CO3 (20,7 g, 150 mmol) a výsledný roztok se ochladí na teplotu °C. Po 15 minutách se přidá 2nitrobenzylsulfonylchlorid (26,6 g, 120 mmol), ledová lázeň se odstraní, a směs se míchá 18 hodin. Reakční směs se okyselí IN HCI na pH 3 až 4 a roztok se několikrát extrahuje EtOAc. Spojené organické vrstvy se suší a koncentrují ve vakuu a surový produkt se čistí na silikagelu a získá se 19,3 g (46 %) žádaného produktu.
Příprava methylesteru 2-[4-(terc-butyldimethylsilanyloxy)-2-(2-nitrobenzensulfonylamino)butyrylamino]-3-naftalen-2-ylpropionové kyseliny (54): Roztok 4-(terc-butyldimethylsilanyloxy)-2-(2-nitrobenzensulfonylamino)butanové kyseliny, 53, (41,9 g, 100 mmol), methylesteru 2-amino-3-naftalen-2-ylpropionové kyseliny (41,9 g, 100 mmol), methylesteru 2-amino-3-naftalen-2-ylpropionové kyseliny (22,9 g, 100 mmol), hydroxybenzotriazolu (16,2 g, 120 mmol), a N-methylmorfolinu (132 ml, 120 mmol) v DMF (150 ml) se ochladí na teplotu 0 °C a pomalu se přidá l-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimid (24,9 g, 130 mmol). Výsledná směs se míchá 2 hodiny při teplotě 0 °C, poté se zahřeje a míchá se další 2 hodiny při teplotě místnosti. Reakční roztok se zředí vodou a výsledná pevná látka se sebere filtrací, znovu se rozpustí v EtOAc a extrahuje se vodou, suší se a koncentruje ve vakuu a získá se surový produkt, který se čistí na silikagelu a získá se 34,7 g (55 %) produktu.
Příprava methylesteru 2-[3-[2-(terc-butyldimethylsilanyloxy)ethyl]-4-(2-nitrobenzensulfonyl)-2-oxopiperazin-l-yl]-3-naftalen-2-ylpropionové kyseliny (55): Směs methylesteru 2-[4-(terc-butyldimethylsilanyloxy)-2-(2-nitrobenzensulfonylamino)butyrylamino]-3-naftalen-2-ylpropionové kyseliny, 54, (63 g, 100 mmol), 1,2-dibromethanu (10,3 ml, 120 mmol), uhličitanu draselného (138 g, 1 mol) v DMF (500 ml) se míchá 18 hodin při teplotě 55 °C. Reakční směs se ochladí na teplotu místnosti, působí se na ni 1M KHSO4 a výsledný roztok se extrahuje ethylacetátem. Surový produkt se čistí na oxidu křemičitém (postupné eluování směsmi 1:2 a 1:1 EtOAc/hexany, 100% EtOAc, poté EtOAc s 5% MeOH) a získá se 50,8 g (77 %) žádaného produktu.
Příprava 2-[3-[2-terc-butyldimethylsilanyloxy)ethyl]-4-(2-nitrobenzensulfonyl)-2-oxopiperazin-l-yl]-3-naftalen-2-ylpropÍonové kyseliny (56): Směs methylesteru 2-[3-[2-[(terc-butyldimethylsilanyloxy)ethyl]-4-(2-nitrobenzensulfonyl)-2-oxopiperizin-1 -y 1]-3 -naftalen-2-ylpro• · ·· · 0
0 0
00000 0 0
0 0 · 0 pionové kyseliny, 55, (65,6 g, 100 mmol) v THF (1000 ml) se ochladí v ledové lázni a působí se na ni roztokem LiOH (21 g, 500 mmol) ve vodě (750 ml). Roztok se míchá 1 hodinu při teplotě 0 °C, poté se zahřeje na teplotu místnosti a míchá se další 3 hodiny. Reakční směs se poté zředí vodou (3 1), ochladí se v ledové lázni a okyselí se 1M HCI na pH 3 až 4. Výsledný roztok se extrahuje EtOAc. Organická fáze se suší a koncentruje ve vakuu a získá se 48,2 g (75 %) žádaného produktu.
Příprava 2-[3-[2-(terc-butyldimethylsilanyloxy)ethyl]-4-(2-nitrobenzensulfonyl)-2-oxopiperazin-l-yl]-N-methyl-3-naftalen-2-ylpropionamidu (57): Ke směsi 2-[3-[2-terc-butyldimethylsilanyloxy)ethyl]-4-(2-nitrobenzensulfonyl)-2-oxopipperazin-l-yl]-3-naftalen-2-ylpropionové kyseliny, 56, (6,4 g, 10 mmol) a 2M methylaminu (40 ml) v DMF (200 ml) se přidá benzotriazol-l-yloxytrispyrrolidinolfosfoniumhexafluorfosfát (PyBOP)(7,8 g, 15 mmol). Roztok se míchá 18 hodin a poté se zředí vodou (500 ml) a extrahuje EtOAc. Organická fáze se suší, koncentruje ve vakuu a výsledný surový produkt se čistí na silikagelu (EtOAc/hexany 1:3, následně 1:1a 10% methanol v EtOAc) a získá se žádaný produkt.
Příprava 2- {3 -[2-(terc-butyldimethylsilanyloxy)ethyl]-2-oxopiperizin-1 -yl }-N-methyl-3 -naftalen-2-ylpropionamidu (58): 2-[3-[2-(terc-butyldimethylsilanyloxy)ethyl]-4-(2-nitrobenzensulfonyl)-2-oxopiperazin-l-yl]-N-methyl-3-naftalen-2-ylpropionamid, 57, (6,5 g, 10 mmol), kyselina trifluoroctová (5 ml) a dichlormethan (50 ml) se míchá 2 hodiny při teplotě místnosti a poté se koncentruje ve vakuu. Surový produkt se rozpustí v dichlormethanu a organická vrstva se promyje nasyceným hydrogenuhličitanem sodným, suší se a koncentruje ve vakuu a získá se žádaný produkt.
Příklad 9
2-[ 1 - {2-[2-Acetylamino-3 -(hydroxyfenyl)propionylamino]-3 -(4-fluorfenyl)propionyl }-4-( 1 -methylkarbamoyl-2-naftalen-2-ylethyl)piperazin-2-yl]ethylester octové kyseliny
Příprava terc-butylesteru 2-[2-(terc-butyldimethylsilanyloxy)ethyl]-4-(l-methylkarbamoyl-2-naftalen-2-ylethyl)piperazin-1-karboxylové kyseliny (59): Di-terc-butyldikarbonát (26,2 g, 120 mmol) se při teplotě 0 °C přidá k míchanému roztoku 2-{3-[2-(terc-butyldimethylsilanyloxy)ethyl]-2-oxopiperazin-l-yl}-N-methyl-3-naftalen-2-propionamidu, 58, (45,5 g, 100 mmol) a triethylaminu (32 ml, 230 mmol), rozpuštěnému v dichlormethanu (150 ml).
·· φφφφ φφ · φφ φφ φ · φ φφφ φ φ φφφ φφφφφφ φ φ φφ φ φ
QQ « · φφφφφφ yj φφφ · φφφ φφφ φφ φφ
Výsledný roztok se nechá zahřát na teplotu místnosti a míchá se 4 hodiny. Roztok se poté zředí dichlormethanem (100 ml), dvakrát se promyje IN HCI a dvakrát vodným roztokem NaHCCh. Organická vrstva se poté suší nad Na2SO4, filtruje se a koncentruje ve vakuu a získá se žádaný produkt, který je natolik čistý, aby mohl být použit bez dalšího čištění.
Příprava terc-butylesteru 2-(2-hydroxyethyl)-4-( 1 -methylkarbamoyl-2-naftalen-2-ylethyl)piperazin-1-karboxylové kyseliny (60): Roztok terc-butylesteru 2-[2-(terc-butyldimethylsilanyloxy)ethyl]-4-(l-methylkarbamoyl-2-naftalen-2-ylethyl)piperazin- 1-karboxylové kyseliny, 59, (15,9 g, 23,5 mmol) a 1M tetrabutylammoniumfluoridu (40 ml) se míchá 24 hodin. Reakční roztok se filtruje přes polštářek silikagelu, filtrát se koncentruje ve vakuu, a výsledný surový produkt se čistí na silikagelu (EtOAc/hexan 1:2, 1:1, poté 5% methanol v EtOAc) a získá se žádaný produkt.
Příprava terc-butylesteru 2-(2-acetoxyethyl)-4-(l-methylkarbamoyl-2-naftalen-2-ylethyl)piperazin-1-karboxylové kyseliny (61): Roztok terc-butylesteru 2-(2-hydroxyethyl)-4-(l-methylkarbamoyl-2-naftalen-2-ylethyl)piperazin-1-karboxylové kyseliny, 60, (4,4 g, 10 mmol), anhydridu kyseliny octové (13 ml), pyridinu (1 ml), a N,N-dimethylaminopyridinu (0,25 g) v dichlormethanu (50 ml) se míchá 1,5 hodiny. Roztok se poté extrahuje vodou a IN HCI.
Organická fáze se suší a koncentruje ve vakuu a výsledný surový produkt se čistí na silikagelu (EtOAc/hexan 1:3, poté 1:1) a získá se žádaný produkt.
Příprava 2-[4-(l-methylkarbamoyl-2-naftalen-2-ylethylpiperazin-2-yl]ethylesteru kyseliny octové (62): terc-Butylester 2-(2-acetoxyethyl)-4-(l-methylkarbamoyl-2-naftalen-2-ylethyl)piperazin-1-karboxylové kyseliny, 61, (4,8 g, 10 mmol), kyselina trifluoroctová (5 ml) a dichlormethan (50 ml) se míchají 2 hodiny při teplotě místnosti a poté se koncentrují ve vakuu. Surový produkt se rozpustí v dichlormethanu a organická vrstva se promyje nasyceným hydrogenuhličitanem sodným, suší se a koncentruje ve vakuu a získá se žádaný produkt.
Příprava 2-[ 1 -(2-N-Boc-amino-3 -(4-fluorfenyl)propionyl)-4-( 1 -methylkarbamoyl-2-naftalen-2-ylethyl)piperazin-2-yl]ethylesteru kyseliny octové (63): Roztok 2-[4-(l-methylkarbamoyl-2-naftalen-2-ylethylpiperazin-2-yl]ethylesteru kyseliny octové, 62, (38,3 g, 100 mmol), hydroxybenzotriazolu (16,2 g, 120 mmol), a N-methylmorfolinu (132 ml, 120 mmol) v DMF (150 ml) se ochladí na teplotu 0 °C a pomalu se přidá l-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethyl94 φφ φφφφ • · φφ · · • φ φ φ • · · φ · • · · · φφφ φφφ φφ karbodiimid (24,9 g, 130 mmol). Výsledná směs se míchá 2 hodiny při teplotě 0 °C, poté se zahřeje a míchá další 2 hodiny při teplotě místnosti. Reakční roztok se zředí vodou a výsledná pevná látka se sebere filtrací, znovu se rozpustí v EtOAc a extrahuje se vodou, suší se a koncentruje ve vakuu a získá se zbytek, který se čistí na silikagelu.
Příprava 2-{l-[2-amino-3-(4-fluorfenyl)propionyl]-4-(l-methylkarbamoyl-2-naftalen-2-ylethyl)piperazin-2-yl}ethylesteru kyseliny octové (64): Roztok 2-[l-(2-N-Boc-amino-3-(4-fluorfenyI)propionyl)-4-(l-methylkarbamoyl-2-naftalen-2-ylethyl)piperazin-2-yl] ethylesteru kyseliny octové (63) (6,3 g, 10 mmol), kyseliny trifluoroctové (5 ml) a dichlormethanu (50 ml) se míchají 2 hodiny při teplotě místnosti a poté se roztok koncentruje ve vakuu. Surový produkt se rozpustí v dichlormethanu a organická vrstva se promyje nasyceným hydrogenuhličitanem sodným, suší se a koncentruje ve vakuu a získá se žádaný produkt.
Příprava 2-[l-{2-[2-acetylamino-3-(hydroxyfenyl)propionylamino]-3-(4-fluorfenyl)propionyl}-4-(l-methylkarbamoyl-2-naftalen-2-ylethyl)piperazin-2-yl]ethylestru kyseliny octové (65): Roztok 2-{ l-[2-amino-3-(4-fluorfenyl)propionyl]-4-(l-methylkarbamoyl-2-naftalen-2-ylethyl)piperazin-2-yl}ethylesteru kyseliny octové, 64, (54,9 g, 100 mmol), hydroxybenzotriazolu (16,2 g, 120 mmol) a N-methylmorfolinu (132 ml, 120 mmol) v DMF (150 ml) se ochladí na teplotu 0 °C a pomalu se přidá l-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimid (24,9 g, 130 mmol). Výsledná směs se míchá 2 hodiny při teplotě 0 °C, poté se zahřeje a míchá další 2 hodiny při teplotě místnosti. Reakční roztok se zředí vodou a výsledná pevná látka se sebere filtrací, znovu se rozpustí v EtOAc a extrahuje se vodou, suší se a koncentruje ve vakuu a získá se zbytek, který se čistí na silikagelu.
Další iterace této kategorie a iterace aspektu vynálezu, které se týkají jednotek Y, kde R15 obsahuje -NH2 nebo -OH, zahrnuje receptorové ligandy mající obecný vzorec:
kde R, R2, R3, R4 a R9 jsou definovány v tabulce X dále.
·· ···· • ······· • · · · 9 9 9
9999 99 9999 9 • · · · 9 · 9 · 999 999 99 99
Tabulka X
Číslo R R2 R3 T Ry
537 fenyl -NHC(0)CH3 H benzyl fenyl
538 benzyl -NHC(0)CH3 H benzyl fenyl
539 3-fluorfenyl -NHC(0)CH3 H benzyl fenyl
540 4-fluorfenyl -NHC(O)CH3 H benzyl fenyl
541 3,5-difluorfenyl -NHC(0)CH3 H benzyl fenyl
542 4-chlorfenyl -NHC(0)CH3 H benzyl fenyl
543 4-hydroxyfenyl -NHC(O)CH3 H benzyl fenyl
544 fenyl -NHC(O)CH3 H 4-imidazolylmethyl fenyl
545 benzyl -NHC(O)CH3 H 4-imidazolylmethyl fenyl
546 3-fluorfenyl -NHC(0)CH3 H 4-imidazolylmethyl fenyl
547 4-fluorfenyl -NHC(0)CH3 H 4-imidazolylmethyl fenyl
548 3,5-difluorfenyl -NHC(0)CH3 H 4-imidazolylmethyl fenyl
549 4-chlorfenyl -NHC(0)CH3 H 4-imidazolylmethyl fenyl
550 4-hydroxyfenyl -NHC(O)CH3 H 4-imidazolylmethyl fenyl
551 fenyl -NHC(O)CH3 H 4-chlorbenzyl fenyl
552 benzyl -NHC(0)CH3 H 4-chlorbenzyl fenyl
553 3-fluorfenyl -NHC(0)CH3 H 4-chlorbenzyl fenyl
554 4-fluorfenyl -NHC(O)CH3 H 4-chlorbenzyl fenyl
555 3,5-difluorfenyl -NHC(O)CH3 H 4-chlorbenzyl fenyl
556 4-chlorfenyl -NHC(0)CH3 H 4-chlorbenzyl fenyl
557 4-hydroxyfenyl -NHC(O)CH3 H 4-chlorbenzyl fenyl
558 fenyl -NHC(O)CH3 H 4-hydroxybenzyl fenyl
559 benzyl -NHC(O)CH3 H 4-hydroxybenzyl fenyl
560 3-fluorfenyl -NHC(0)CH3 H 4-hydroxybenzyl fenyl
561 4-fluorfenyl -NHC(O)CH3 H 4-hydroxybenzyl fenyl
562 3,5-difluorfenyl -NHC(O)CH3 H 4-hydroxybenzyl fenyl
563 4-chlorfenyl -NHC(0)CH3 H 4-hydroxybenzyl fenyl
564 4-hydroxyfenyl -NHC(O)CH3 H 4-hydroxybenzyl fenyl
565 fenyl -NHC(0)CH3 H benzyl 2-naftyl
φφφφ
Φ φ φ φ φ φ φ φ φ
φφφ φ φ φ
φ φφφφ φ φ φ φ φ
• φ φ φ φ φ
φφ φ φφφ φφφ φ φ φ φ
566 benzyl -NHC(O)CH3 H benzyl 2-naftyl
567 3-fluorfenyl -NHC(O)CH3 H benzyl 2-naftyl
568 4-fluorfenyl -NHC(O)CH3 H benzyl 2-naftyl
569 3,5-difluorfenyl -NHC(O)CH3 H benzyl 2-naftyl
570 4-chlorfenyl -NHC(O)CH3 H benzyl 2-naftyl
571 4-hydroxyfenyl -NHC(O)CH3 H benzyl 2-naftyl
572 fenyl -NHC(O)CH3 H 4-imidazolylmethyl 2-naftyl
573 benzyl -NHC(O)CH3 H 4-imidazolylmethyl 2-naftyl
574 3-fluorfenyl -NHC(O)CH3 H 4-imidazolylmethyl 2-naftyl
575 4-fluorfenyl -NHC(O)CH3 H 4-imidazolylmethyl 2-naftyl
576 3,5-difluorfenyl -NHC(O)CH3 H 4-imidazolylmethyl 2-naftyl
577 4-chlorfenyl -NHC(O)CH3 H 4-imidazolylmethyl 2-naftyl
578 4-hydroxyfenyl -NHC(O)CH3 H 4-imidazolylmethyl 2-naftyl
579 fenyl -NHC(O)CH3 H 4-chlorbenzyl 2-naftyl
580 benzyl -NHC(O)CH3 H 4-chlorbenzyl 2-naftyl
581 3-fluorfenyl -NHC(O)CH3 H 4-chlorbenzyl 2-naftyl
582 4-fluorfenyl -NHC(O)CH3 H 4-chlorbenzyl 2-naftyl
583 3,5-difluorfenyl -NHC(O)CH3 H 4-chlorbenzyl 2-naftyl
584 4-chlorfenyl -NHC(O)CH3 H 4-chlorbenzyl 2-naftyl
585 4-hydroxyfenyl -NHC(O)CH3 H 4-chlorbenzyl 2-naftyl
586 fenyl -NHC(O)CH3 H 4-hydroxybenzyl 2-naftyl
587 benzyl -NHC(O)CH3 H 4-hydroxybenzyl 2-naftyl
588 3-fluorfenyl -NHC(O)CH3 H 4-hydroxybenzyl 2-naftyl
589 4-fluorfenyl -NHC(O)CH3 H 4-hydroxybenzyl 2-naftyl
590 3,5-difluorfenyl -NHC(O)CH3 H 4-hydroxybenzyl 2-naftyl
591 4-chlorfenyl -NHC(O)CH3 H 4-hydroxybenzyl 2-naftyl
592 4-hydroxyfenyl -NHC(O)CH3 H 4-hydroxybenzyl 2-naftyl
593 4-fluorfenyl H H benzyl 2-naftyl
594 fenyl H H benzyl 2-naftyl
595 4-fluorfenyl H H 4-hydroxybenzyl 2-naftyl
596 fenyl -NHC(O)CH3 H 2-naftylmethyl 2-naftyl
•9 1991
0 ·· 11 19 9
111 1 1 111
111119 1 1 11 0 · • 0 0 0 0000
000 9 111 911 00 00
Dále je uveden syntetický způsob přípravy analogů 537-596, avšak za použití modifikací tohoto obecného schématu se může připravit další 3-ketopiperazinová struktura, například 3-hydroxypropylové analogy a podobně.
Reakční činidla a podmínky: (a) NaOCH3/CH3OH
Příklad 10
Příprava 2-[4-[2-[2-acetylamino-3-(4-hydroxyfenyl)propionylamino]-3-(4-fluorfenyl)propionyl]-3-(2-hydroxyethyl)piperazin-l-yl]-N-methyl-3-naftalen-2-ylpropionamidu (66):
K roztoku 2-[l-{2-[2-acetylamino-3-(hydroxyfenyl)propionylamino]-3-(4-fluorfenyl)propionyl}-4-(l-methylkarbamoyl-2-naftalen-2-ylethyl)piperazin-2-yl]ethylestru kyseliny octové, 65, (7,5 g, 10 mmol) v methanolu (50 ml) se přidá čerstvě připravený NaHCO3 (0,55 g, 10,1 mmol) a roztok se míchá přes noc. Roztok se koncentruje ve vakuu, výsledný zbytek se rozdělí mezi dichlormethan a vodu, organická vrstva se suší a koncentruje ve vakuu a získá se žádaný produkt.
Další kategorie receptorových ligandových analogů podle předkládaného vynálezu se týká 2,5-substituovaných 3-ketopiperazinů obsahujících konformačně omezenou kostru, mající obecný vzorec:
γ
Z *XN' I
H ···· • · · kde atomy uhlíku označené hvězdičkou mohou mít jakoukoliv konfiguraci. Tabulka X uvádí neomezující příklady jednoho aspektu analogů této kategorie, kde uvedené katalogy mají obecný vzorec:
kde R, R2, R4 a R9 jsou definovány v tabulce X.
Tabulka XI
Číslo R R2 R3 R4 Ř9
597 fenyl -NHC(O)CH3 H benzyl fenyl
598 benzyl -NHC(O)CH3 H benzyl fenyl
599 3-fluorfenyl -NHC(O)CH3 H benzyl fenyl
600 4-fluorfenyl -NHC(O)CH3 H benzyl fenyl
601 3,5-difluorfenyl -NHC(O)CH3 H benzyl fenyl
602 4-chlorfenyl -NHC(O)CH3 H benzyl fenyl
603 4-hydroxyfenyl -NHC(O)CH3 H benzyl fenyl
604 fenyl -NHC(O)CH3 H 4-imidazolylmethyl fenyl
605 benzyl -NHC(O)CH3 H 4-imidazolylmethyl fenyl
606 3-fluorfenyl -NHC(O)CH3 H 4-imidazolylmethyl fenyl
607 4-fluorfenyl -NHC(O)CH3 H 4-imidazolylmethyl fenyl
608 3,5-difluorfenyl -NHC(O)CH3 H 4-imidazolylmethyl fenyl
609 4-chlorfenyl -NHC(O)CH3 H 4-imidazolylmethyl fenyl
610 4-hydroxyfenyl -NHC(O)CH3 H 4-imidazolylmethyl fenyl
611 fenyl -NHC(O)CH3 1 4-chlorbenzyl fenyl
612 benzyl -NHC(O)CH3 H 4-chlorbenzyl fenyl
613 3-fluorfenyl -NHC(O)CH3 H 4-chlorbenzyl fenyl
614 4-fluorfenyl -NHC(0)CH3 H 4-chlorbenzyl fenyl
615 3,5-difluorfenyl -NHC(O)CH3 H 4-chlorbenzyl fenyl
9999
999
9 9 9
99
616 4-chlorfenyl -NHC(O)CH3 H 4-chlorbenzyl fenyl
617 4-hydroxyfenyl -NHC(O)CH3 H 4-chlorbenzyl fenyl
618 fenyl -NHC(O)CH3 H 4-hydroxybenzyl fenyl
619 benzyl -NHC(O)CH3 H 4-hydroxybenzyl fenyl
620 3-fluorfenyl -NHC(O)CH3 H 4-hydroxybenzyl fenyl
621 4-fluorfenyl -NHC(O)CH3 H 4-hydroxybenzyl fenyl
622 3,5-difluorfenyl -NHC(O)CH3 H 4-hydroxybenzyl fenyl
623 4-chlorfenyl -NHC(O)CH3 H 4-hydroxybenzyl fenyl
624 4-hydroxyfenyl -NHC(O)CH3 H 4-hydroxybenzyl fenyl
625 fenyl -NHC(O)CH3 H benzyl 2-naftyl
626 benzyl -NHC(O)CH3 H benzyl 2-naftyl
627 3-fluorfenyl -NHC(O)CH3 H benzyl 2-naftyl
628 4-fluorfenyl -NHC(O)CH3 H benzyl 2-naftyl
629 3,5-difluorfenyl -NHC(O)CH3 H benzyl 2-naftyl
630 4-chlorfenyl -NHC(O)CH3 H benzyl 2-naftyl
631 4-hydroxyfenyl -NHC(O)CH3 H benzyl 2-naftyl
632 fenyl -NHC(O)CH3 H 4-imidazolylmethyl 2-naftyl
633 benzyl -NHC(O)CH3 H 4-imidazolylmethyl 2-naftyl
634 3-fluorfenyl -NHC(O)CH3 H 4-imidazolylmethyl 2-naftyl
635 4-fluorfenyl -NHC(O)CH3 H 4-imidazolylmethyl 2-naftyl
636 3,5-difluorfenyl -NHC(O)CH3 H 4-imidazolylmethyl 2-naftyl
637 4-chlorfenyl -NHC(O)CH3 H 4-imidazolylmethyl 2-naftyl
638 4-hydroxyfenyl -NHC(O)CH3 H 4-imidazolylmethyl 2-naftyl
639 fenyl -NHC(O)CH3 H 4-chlorbenzyl 2-naftyl
640 benzyl -NHC(O)CH3 H 4-chlorbenzyl 2-naftyl
641 3-fluorfenyl -NHC(O)CH3 H 4-chlorbenzyl 2-naftyl
642 4-fluorfenyl -NHC(O)CH3 H 4-chlorbenzyl 2-naftyl
643 3,5-difluorfenyl -NHC(O)CH3 H 4-chlorbenzyl 2-naftyl
644 4-chlorfenyl -NHC(O)CH3 H 4-chlorbenzyl 2-naftyl
645 4-hydroxyfenyl -NHC(O)CH3 H 4-chlorbenzyl 2-naftyl
646 fenyl -NHC(O)CH3 H 4-hydroxybenzyl 2-naftyl
647 benzyl -NHC(O)CH3 H 4-hydroxybenzyl 2-naftyl
648 3-fluorfenyl -NHC(O)CH3 H 4-hydroxybenzyl 2-naftyl
>· ···· «· ·· » · · • · · · · • · · » · · ft · · · · ·
99· 999 99 99 ····
100
649 4-fluorfenyl -NHC(0)CH3 H 4-hydroxybenzyl 2-naftyl
650 3,5-difluorfenyl -NHC(0)CH3 H 4-hydroxybenzyl 2-naftyl
651 4-chlorfenyl -NHC(0)CH3 H 4-hydroxybenzyl 2-naftyl
652 4-hydroxyfenyl -NHC(0)CH3 H 4-hydroxybenzyl 2-naftyl
653 4-fluorfenyl H H benzyl 2-naftyl
654 fenyl H H benzyl 2-naftyl
655 4-fluorfenyl H H 4-hydroxybenzyl 2-naftyl
656 fenyl -NHC(0)CH3 H 2-naftyl methyl 2-naftyl
Dále je uveden postup přípravy analogů 597-656, avšak za použití modifikace tohoto obecného postupu se mohou připravit další provedení a interace 3-ketopiperazinové kostry.
Reakční činidla a podmínky: (a) Ο,Ν-dimethylhydroxylamin, HOBt, EDCI, N-methylmorfolin, DMF, 0 °C
00¾
Reakční činidla a podmínky: (b) LAH, THF, -60 °C.
NHBoc
0'
H2N
101 • 9 · · 99
9 9 9 • 9999 9 9
9 9 •99 9 99·
99 9999
9 9 9
9 9 9
9 9 9 9
9 9 9 9 • 99 99 ·9
Reakční činidla a podmínky: (c) NaBH(OAc)3, DMF, 0 °C až tm.
Reakční činidla a podmínky: (d) C1CH2COC1, Et3N, CH2CI2, 0 °C až tm.
Reakční činidla a podmínky: (e) N-Boc-aminokyselina, EDCI, HOBt, DMF.
Reakční činidla a podmínky: (h) Pd-čerň, cyklohexen, EtOH/AcOH, reflux.
Příprava 2,5-substituovaného 3-ketopiperazinového meziproduktu
Následuje postup přípravy 2,5-substituované 3-ketopiperazinového meziproduktu, majícího obecný vzorec: h
H f
Rs H kde pro následující příklady R je 2-naftyl a R je l-benzyl-lH-imidazol-4-yl.
-(1 -Benzyl- lH-imidazol-4-ylmethyl)-6-naftalen-2-ylmethylpiperazin-2-on (70)
Příprava terc-butylesteru [ 1 -(methoxymethylkarbamoyl)-2-naftalen-2-ylethyl]karbamové kyseliny (67): 2-N-Boc-amino-3-naftalen-2-ylpropionová kyselina (2,0 g, 6,3 mmol), fc « · • fcfcfc ·
103
• ·
O,N-dimethoxyhydroxylaminhydrochlorid (0,61 g, 6,6 mmol), hydroxybenzotriazol (1,2 g, 9,4 mmol) a N-methylmorfolin (2 ml, 18,9 mmol) v DMF (15 ml) se ochladí na teplotu 0 °C a pomalu se přidá l-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimid (1,8 g, 9,4 mmol). Výsledná směs se míchá 2 hodiny při teplotě 0 °C, poté se zahřeje a míchá 18 hodin při teplotě místnosti. Reakční roztok se zředí vodou a výsledná pevná látka se sebere filtrací, znovu se rozpustí v EtOAc a extrahuje se vodou, suší se a koncentruje ve vakuu a získá se olejnatý zbytek, který se čistí na silikagelu a získá se 2,0 g (88 %) bílé pevné látky.
Příprava terc-butylesteru (l-formyl-2-naftalen-2-ylethyl)karbamové kyseliny (68): K roztoku terc-butylesteru [l-(methoxymethylkarbamoyl)-2-naftalen-2-ylethyl]karbamové kyseliny, 67, (5,0 g, 13,4 mmol) v THF (40 ml) se při teplotě -30 °C až -25 °C během 10 minut přidá LAH (16,7 ml 1M roztoku v THF) a reakční směs se poté ochladí na teplotu -55 °C a míchání pokračuje 3 hodiny. Po ochlazení na teplotu -60 °C se reakční směs uhasí přidáním kyseliny citrónové v methanolu (1:1, hmotnostně). Během přidávám se teplota udržuje na zhruba -45 °C. Směs se poté nechá zahřát na teplotu místnosti a rozdělí se mezi EtOAc a vodu a vodná fáze se znovu extrahuje EtOAc. Organické fáze se spojí a promyjí se nasyceným NaCl, suší se a koncentrují ve vakuu a získá se surový aldehyd jako bílá pevná látka, která se použije bez dalšího čištění.
Příprava methylesteru 3-(1-benzyl-lH-imidazol-4-yl)-2-(2-N-Boc-amino-3-naftalen-2-ylpropylaminopropionové kyseliny (69): Surový aldehyd, terc-butylester (l-formyl-2-naftalen2-ylethyl)karbamové kyseliny, 68, se rozpustí v THF (40 ml) a přidá se roztok methylesterhydrochloridu 2-amino-3-(l-benzyl-lH-imidazol-4-yl)propionové kyseliny (4,6 g, 13,9 mmol) v DMF (40 ml). Roztok se ochladí na teplotu 0 °C a přidá se triacetoxyhydrogenboritan sodný (5,9 g, 27,8 mmol). Suspenze se míchá při teplotě 0 °C a nechá se zahřívat 2 hodiny při teplotě místnosti a poté se míchá 18 hodin. Přidává se nasycený vodný roztok hydrogenuhliěitanu sodného, dokud se vývoj plynu nezastaví. Roztok se extrahuje diethyletherem, suší se a koncentruje a získá se surový produkt, který se čistí na silikagelu, a získá se 4,6 g žlutého oleje.
• * · ·
104
Příprava 3-(l-benzyl-lH-imidazol-4-ylmethyl)-6-naftalen-2-ylmethylpiperazin-2-onu (70): Methylester 3-(l-benzyl-lH-imidazol-4-yl)-2-(2-N-Boc-amino-3-naftalen-2-ylpropylaminopropionové kyseliny, 69, (4,6 g, 8,5 mmol) se rozpustí ve směsi kyselina trifluoroctová/dichlormethan (1:1) (20 ml) a jednu hodinu se míchá při teplotě místnosti. Roztok se koncentruje ve vakuu na olej, který se několikrát přenese do diethyletheru a koncentruje se ve vakuu, aby došlo k odstranění všech stop kyseliny trifluoroctové. Výsledný olej se rozpustí v ethanolu (35 ml) a zahřívá se při zpětném toku 3 hodiny. Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu a získá se žádaný produkt.
Příklad 11
2-Acetylamino-N-{l-(4-fluorbenzyl)-2-[2-(lH-imidazol-4-ylmethyl)-5-naftalen-2-ylmethyl-3-oxopiperazin-l-yl]-2-oxoethyl}-3-(4-hydroxyfenyl)propionamid (74)
Příprava terc-butylesteru [2-[2-(l-benzyl-lH-imidazol-4-ylmethyl)-5-naftalen-2-ylmethyl-3-oxopiperazin-l-yl]-l-(4-fluorbenzyl)-2-oxoethyl]karbamové kyseliny (71): Roztok 3-(l-benzyl-lH-imidazol-4-ylmethyl)-6-naftalen-2-ylmethylpÍperazin-2-onu, 70, (1,63 g, 4 mmol), (R)-2-N-(terc-butoxykarbonyl)amino-3-(4-fluorfenyl)propanové kyseliny (1,4 g, 4,8 mmol), 1-hydroxybenzotriazolu (0,6 g, 4,4 mmol) a N-methylmorfolinu (1,3 ml, 12,0 mmol) v DMF (15 ml) se ochladí na teplotu 0 °C a pomalu se přidá l-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimid (1,2 g, 6 mmol). Výsledná směs se míchá 2 hodiny při teplotě 0 °C, poté se nechá zahřát a míchá se při teplotě místnosti dalších 18 hodin. Reakční roztok se zředí vodou a roztok se extrahuje EtOAc. Organické vrstvy se spojí, suší se, a koncentrují ve vakuu a získá se lepivá oranžová pevná látka, která se čistí na silikagelu (EtOAc/MeOH 9:1) a získá se 1,2 g bílé pevné látky.
• · • ·
105 tu
Příprava 4-[2-amino-3-(4-fluorfenyl)propionyl]-3-(l-benzyl-lH-imidazol-4-ylmethyl)-6-naftalen-2-ylmethylpiperazin-2-onu (72): terc-butylester [2-[2-(l-benzyl-lH-imidazol-4-ylmethyl)-5-naftalen-2-ylmethyl-3-oxopiperazin-l-yl]-l-(4-fluorbenzyl)-2-oxoethyl]karbamové kyseliny, 71, (30 mg, 0,044 mmol) se rozpustí ve směsi kyselina trifluoroctová/dichlormethan (0,5 ml). Po jedné hodině se roztok koncentruje ve vakuu a zbytek se čistí Cig preparativní HPLC s reverzními fázemi a získá se 25 mg bílé pevné látky.
Příprava 2-acetylamino-N-[2-[2-(l-benzyl-lH-imidazol-4-ylmethyl)-5-naftalen-2-ylmethyl-3-oxopiperazin-l-yl]-l-(4-fluorbenzyl)-2-oxoethyl]-3-(4-hydroxyfenyl)propionamidu (73): Roztok 4-[2-amino-3-(4-fluorfenyl)propionyl]-3-(l-benzyl-lH-imidazol-4-ylmethyl)-6-naftalen-2-ylmethylpiperazin-2-onu, 72, (0,415 g, 0,615 mmol), N-acetyl-L-tyrosinu (0,140 g, 0,615 mmol), 1-hydroxybenzotriazolu (0,125 g, 0,922 mmol), a N-methylmorfolinu (0,2 ml, 12,0 mmol) v DMF (4 ml) se ochladí na teplotu 0 °C a pomalu se přidá l-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimid (0,235 g, 1,23 mmol). Výsledná směs se míchá 2 hodiny při teplotě 0 °C, poté se nechá zahřát a míchá se při teplotě místnosti dalších 18 hodin. Reakční roztok se zředí vodou a roztok se extrahuje EtOAc. Organické vrstvy se spojí, suší se, koncentrují se ve vakuu a čistí se Cis preparativní HPLC s reverzními fázemi a získá se 0,22 g hnědobílé pevné látky.
Příprava 2-acetylamino-N- {1 -(4-fluorbenzyl)-2-[2-( 1 H-imidazol-4-ylmethyl)-5 -naftalen-2-ylmethyl-3 -oxopiperazin-1 -yl]-2-oxoethyl} -3 -(4-hydroxyfenyl)propionamidu (74): 2-Acetylamino-N-[2-[2-(l-benzyl-lH-imidazol-4-ylmethyl)-5-naftalen-2-ylmethyl-3-oxopiperazin-l-yl]-l-(4-fluorbenzyl)-2-oxoethyl]-3-(4-hydroxyfenyl)propionamid, 73, (0,22 g, 0,28 mmol) se rozpustí ve směsi ethanol/kyselina octová (4:1) (3 ml). Přidá se cyklohexen (3 ml) a Pdčerň a roztok se zahřívá při zpětném toku s pravidelným dodáváním cyklohexenu. Reakce se monitoruje TLC a po 2 dnech se reakční směs filtruje přes Celit, aby se odstranil katalyzátor. Filtrát se koncentruje ve vakuu a získá se olej, který se čistí Cig preparativní HPLC s reverzními fázemi a získá se žádaný produkt.
Další aspekt předkládaného vynálezu se týká analogů, kde alespoň dvě ze skupin R2, R3 a R4 spolu tvoří kruh, například receptorových ligand majících obecný vzorec:
• Φ φφφφ
kde R, R9 a R10 jsou definovány v tabulce XII.
Tabulka XII
Číslo R Ř5 RlO
657 fenyl H benzyl
658 4-fluorfenyl H benzyl
659 3,4-difluorfenyl H benzyl
660 4-chlorfenyl H benzyl
661 4-methyl H benzyl
662 4-methoxy H benzyl
663 naftyl H benzyl
664 fenyl -CO2CH3 benzyl
665 4-fluorfenyl -CO2CH3 benzyl
666 3,4-difluorfenyl -CO2CH3 benzyl
667 4-chlorfenyl -CO2CH3 benzyl
668 4-methyl -CO2CH3 benzyl
669 4-methoxy -CO2CH3 benzyl
670 naftyl -CO2CH3 benzyl
671 fenyl -CONH2 benzyl
672 4-fluorfenyl -CONH2 benzyl
673 3,4-difluorfenyl -CONH2 benzyl
674 4-chlorfenyl -CONH2 benzyl
675 4-methyl -CONH2 benzyl
• · · ·
107
676 4-methoxy -conh2 benzyl
677 naftyl -conh2 benzyl
678 fenyl -conhch3 benzyl
679 4-fluorfenyl -CONHCH3 benzyl
680 3,4-difluorfenyl -CONHCH3 benzyl
681 4-chlorfenyl -CONHCH3 benzyl
682 4-methyl -CONHCH3 benzyl
683 4-methoxy -CONHCH3 benzyl
684 naftyl -CONHCH3 benzyl
685 fenyl H 2-naftylmethyl
686 4-fluorfenyl H 2-naftylmethyl
687 3,4-difluorfenyl H 2-naftylmethyl
688 4-chlorfenyl H 2-naftylmethyl
689 4-methyl H 2-naftylmethyl
690 4-methoxy H 2-naftylmethyl
691 naftyl H 2-naftylmethyl
692 fenyl -CO2CH3 2-naftylmethyl
693 4-fluorfenyl -co2ch3 2-naftylmethyl
694 3,4-difluorfenyl -co2ch3 2-naftylmethyl
695 4-chlorfenyl -co2ch3 2-naftylmethyl
696 4-methyl -co2ch3 2-naftylmethyl
697 4-methoxy -co2ch3 2-naftylmethyl
698 naftyl -co2ch3 2-naftylmethyl
699 fenyl -conh2 2-naftylmethyl
700 4-fluorfenyl -conh2 2-naftylmethyl
701 3,4-difluorfenyl -conh2 2-naftylmethyl
702 4-chlorfenyl -conh2 2-naftylmethyl
703 4-methyl -conh2 2-naftylmethyl
704 4-methoxy -conh2 2-naftylmethyl
705 naftyl -conh2 2-naftylmethyl
706 fenyl -CONHCH3 2-naftylmethyl
707 4-fluorfenyl -CONHCH3 2-naftylmethyl
708 3,4-difluorfenyl -CONHCH3 2-naftylmethyl
• · · » · « ·
108
709 4-chlorfenyl -CONHCH3 2-naftylmethyl
710 4-methyl -CONHCH3 2-naftylmethyl
711 4-methoxy -CONHCH3 2-naftylmethyl
712 naftyl -CONHCH3 2-naftylmethyl
Dále je uveden postup přípravy analogů 657-653 a 685-691, avšak za použití modifikace tohoto obecného postupu se mohou připravit další provedení a interace 3-ketopiperazinové kostry.
NHBoc
COjH
NHCbz
Reakční činidla a podmínky: (a) HOBt, EDCI, N-methylmorfolin, DMF, 0 °C.
NHCbz b
NHCbz
Reakční činidla a podmínky: (b) TFA/CH2CI2, tm.
NHCbz
NHCbz
Reakční činidla a podmínky: (c) HOBt, EDCI, N-methylmorfolin, DMF, 0 °C.
• ·· · ··· ·· · · · · · • · · · · ···
Reakční činidla a podmínky: (d) TFA/CH2C12, tm.
Reakční činidla a podmínky: (e) H2, 10% Pd/C , MeOH.
Příprava 3-ketopiperazinového meziproduktu
Následuje postup pro přípravu 3-ketopiperazinového meziproduktu, majícího obecný vzorec:
kde například R9 je benzyl.
ilO
Benzylester [3-(3-oxo-4-fenetylpiperazin-2-yl)propyl]karbamové kyseliny (76)
Příprava terc-butylesteru (4-N-Cbz-amino-l-fenetylkarbamoylbutyl)karbamové kyseliny (75): Roztok fenetylaminu (12,1 g, 100 mmol), 5-benzyloxykarbonylamino-2-terc-butoxykarbonylaminopentanoové kyseliny (33,6 g, 100 mmol), hydroxybenzotriazolu (16,2 g, 120 mmol), a N-methylmorfolinu (132 ml, 120 mmol) v DMF (150 ml) se ochladí na teplotu 0 °C a pomalu se přidá l-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimid (24,9 g, 130 mmol). Výsledná směs se míchá 2 hodiny při teplotě 0 °C, poté se nechá zahřát a při teplotě místnosti se míchá další 2 hodiny. Reakční roztok se zředí vodou a výsledná pevná látka se sebere filtrací, znovu se rozpustí v EtOAc a extrahuje se vodou, suší se a koncentruje se ve vakuu a získá se zbytek, který se čistí na silikagelu.
Příprava benzylesteru (4-amino-4-fenetylkarbamoylbutyl)karbamové kyseliny (76): terc-Butylester (4-N-CBz-amino-l-fenetylkarbamoylbutyl)karbamové kyseliny, 75, (47,0 g, 100 mmol) se rozpustí ve 300 ml roztoku, připraveného z dichlormethanu, TFA a vody (2:1:0,1). Reakční směs se míchá 3 hodiny. Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu a na zbytek se působí 1,2-dichlormethanem, který se také odstraní ve vakuu. Toto se několikrát opakuje a získá se surový hrubý produkt, který se v dalším kroku použije bez dalšího čištění.
Příprava benzylesteru [3-(3-oxo-4-fenetylpiperazin-2-yl)propyl]karbamové kyseliny (77): Směs benzylesteru 4-amino-4-fenetylkarbamoylbutyl)karbamové kyseliny, 76, (36,9 g, 100 mmol), dibromethanu (12,9 ml, 4,36 mmol) a uhličitanu draselného (69 g, 500 mmol) v DMF (500 ml) se míchá 18 hodin při teplotě 55 °C. Reakční směs se ochladí na teplotu místnosti, působí se na ni 1M KHSO4 a výsledný roztok se extrahuje ethylacetátem. Surový produkt se čistí na oxidu křemičitém (postupné eluování 1:2, 1:1 směsí EtOAc/hexan, 100% EtOAc, poté EtOAc s 5% MeOH) a získá se žádaný produkt.
Příklad 12
Methylester 2-(3-(3-aminopropyl)-4-{3-(4-fluorfenyl)-2-[(l,2,3,4-tetrahydroiochinolin-3-karbonyl)amino]propionyl}-2-oxopiperazin-l-yl)-3-naftalen-2-ylpropionové kyseliny (82) ·
111
Příprava benzylesteru (3-{ l-[2-N-Boc-amino-3-(4-fluorfenyI)propionyl]-3-oxo-4-fenetylpiperazin-2-yl}propyl)karbamové kyseliny (78): Roztok benzylesteru [3-(3-oxo-4-fenetylpiperazin-2-yl)propyl]karbamové kyseliny, 77, (3,95 g, 10 mmol), (R)-2-N-(terc-butoxykarbonyl)amino-3-(4-fluorfenyl)propanové kyseliny (3,40 g, 12 mmol), 1-hydroxybenzotriazolu (1,62 g, 12 mmol), a N-methylmorfolinu (13 ml, 12 mmol) v DMF (15 ml) se ochladí na teplotu 0 °C a pomalu se přidá l-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimid (2,49 g, 13 mmol). Výsledná směs se míchá 2 hodiny při teplotě 0 °C, poté se nechá zahřát a míchá se při teplotě místnosti další 2 hodiny. Reakční roztok se zředí vodou a výsledný roztok se extrahuje EtOAc, suší se a koncentruje se ve vakuu a získá se žádaný produkt.
Příprava benzylesteru (3-{ l-[2-amino-3-(4-fluorfenyl)propionyl]-3-oxo-4-fenetylpiperazin-2-yl}propyl)karbamové kyseliny (79): Roztok benzylesteru (3-{ l-[2-N-Boc-amino-3-(4-fluorfenyl)propionyl]-3-oxo-4-fenetylpiperizin-2-yl}propyl)karbamové kyseliny, 78, (6,6 g, 10 mmol), kyseliny trifluoroctové (5 ml) a dichlormethanu (50 ml) se míchá 2 hodiny při teplotě místnosti a poté se koncentruje ve vakuu. Surový produkt se rozpustí v dichlormethanu a organická vrstva se promyje nasyceným hydrogenuhličitanem sodným, suší se a koncentruje se ve vakuu a získá se žádaný produkt.
Příprava terc-butylesteru 3 -[2-[2-(3-N-Cbz-aminopropyl)-3-oxo-4-fenetylpiperazin-1 -yl]-1 -(4-fluorbenzyl)-2-oxoethylkarbamoyl]-3,4-dihydro-lH-izochinolin-2-karboxylové kyseliny (80): Roztok benzylesteru (3-{l-[2-amino-3-(4-fluorfenyl)propionyl]-3-oxo-4-fenethylpiperazin-2-yl}propyl)karbamové kyseliny, 79, (5,6 g, 10 mmol), N-Boc-1,2,3,4-tetrahydroizochinolin-3-karboxylové kyseliny (3,8 g, 10 mmol), hydroxybenzotriazolu (1,62 g, 12 mmol), a N-methylmorfolinu (13 ml, 12 mmol) v DMF (50 ml) se ochladí na teplotu 0 °C a pomalu se přidá l-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimid (2,49 g, 13 mmol). Výsledná směs se míchá 2 hodiny při teplotě 0 °C, poté se nechá zahřát a při teplotě místnosti se míchá další 2 hodiny. Reakční roztok se zředí vodou a výsledný roztok se extrahuje EtOAc, suší se a koncentruje se ve vakuu a získá se surový produkt, který se čistí na silikagelu.
Příprava benzylesteru [3 -(1 - {3-(4-fluorfenyl)-2-( 1,2,3,4-tetrahydroizochinolin-3 -karbony 1)amino]propionyl}-3-oxo-4-fenethylpiperazin-2-yl)propyl]karbamové kyseliny (81): Roztok terc-butylesteru 3-[2-[2-(3-N-Cbz-aminopropyl)-3-oxo-4-fenethylpiperazin-l-yl]-l-(4-fluorbenzyl)-2-oxoethylkarbamoyl]-3,4-dihydro-lH-izochinolin-2-karboxylové kyseliny, 80, (8,2 g, 10 mmol), kyseliny trifluoroctové (5 ml) a dichlormethanu (50 ml) se míchá při teplotě
112
místnosti 2 hodiny a poté se koncentruje ve vakuu. Surový produkt se rozpustí v dichlormethanu a organická vrstva se promyje nasyceným hydrogenuhličitanem sodným, suší se a koncentruje se ve vakuu a získá se žádaný produkt.
Příprava methylesteru 2-(3 -(3 -aminopropyl)-4- {3 -(4-fluorfenyl)-2-[( 1,2,3,4-tetrahydroizochinolin-3-karbonyl)amino]propionyl}-3-oxo-4-fenethylpiperazin-2-yl)propyl]karbamové kyseliny (82): Roztok benzylesteru [3-(l-{3-(4-fluorfenyl)-2-[(l,2,3,4-tetrahydroizochinolin-3-karbonyl)amino]propionyl}-3-oxo-4-fenethylpiperazin-2-yl)propyl]karbamové kyseliny, 81, (7,2 g, 10 mmol) se suspenduje v methanolu (100 ml) a hydrogenuje se za přítomnosti 10% Pd/C 24 hodin při 0,282 MPa. Roztok se filtruje, aby se odstranil katalyzátor a surový produkt se čistí preparativní HPLC za použití lineárního gradientu acetonitrilu ve vodě s 0,1% TFA a získá se žádaný produkt.
Předkládaný vynález se dále týká způsobů léčení jednoho nebo více chorobných stavů. Jeden aspekt předkládaného vynálezu se týká způsobu léčení chorob vybraných ze skupiny, kterou tvoří odolnost vůči insulinu, nesnášenlivost glukózy, diabet mellitus typu 2, nemoc koronární artérie, zvýšený krevní tlak, hypertenze, dyslipidemie, rakovina (například endometriální, cervikální rakovina, rakovina vaječníků, prsu, prostaty, žlučníku, střeva), nepravidelnosti v menstruaci, hirsutsismus, neplodnost, nemoci žlučníku, restriktivní plicní nemoc, krátkodobé zastavení dýchání ve spánku, dna, osteoartritida a tromboembolické nemoci. Tento vynález se dále týká léčení poruch souvisejících s chováním, pamětí (včetně učení) u savčího objektu v případě potřeby takové léčby, kde uvedený způsob zahrnuje podání uvedenému subjektu sloučeniny jak je popsána shora.
V dalším aspektu se předkládaný vynález týká způsobů léčení jedné nebo více chorob vybraných ze skupiny, kterou tvoří ztráta tělesné hmotnosti, deprese CNS, choroby související s chováním, choroby související s pamětí, kardiovaskulární funkce, zánět, sepse, septický šok, kardiogenní šok, hypovolemický šok, pohlavní disfunkce, dysfunkce erekce, atrofíe svalů, nemoci spojené růstem a opravou nervů a intrauteriním růstem plodu, kde uvedený způsob zahrnuje podání uvedenému subjektu sloučeniny popsané shora.
Jedno zvláštní provedení předkládaného vynálezu se týká způsobu regulace chorob tělesné hmotnosti, vybraných z obesity, anorexie a kachexie.
IV. Melanokortinová funkční aktivita a selektivita ·· ····
113 .:. : .:. .:. ·..·*.
Funkční aktivita může být vyhodnocována použitím různých způsobů známých v oblasti techniky. Příklady takových způsobů jsou měření odpovědí druhého mesengeru, zvláště cAMP, použití modifikovaných buněčných systémů k zajištění barevné reakce po akumulaci prvků druhého mesengeru, jako je cAMP, např. jak je popsáno Chenem a spol.: Anal. Biochem. 1995, 226, str. 349 až 354. Mohou se použít techniky Cytosensor Microphysiometer (viz Boyfíeld a spol. 1996) nebo studie fysiologických účinků způsobených sloučeninami podle předloženého vynálezu použitím sloučenin podle vynálezu samotných nebo v kombinaci s přírodními nebo syntetickými MSH-peptidy.
Sloučeniny podle předloženého vynálezu budou preferenčně (tj. selektivně) interagovat s MC-4 a/nebo MC-3 při srovnání s jinými melanokortinovými receptory. Selektivita je zvláště důležitá, jestliže se sloučeniny podávají lidem nebo jiným živočichům, aby se minimalizovaly vedlejší účinky související s jejich podáváním. MC-3/MC-4 selektivita sloučeniny je zde definována jako poměr EC50 pro MC-1 receptor („EC50-MC-I“) k EC50 sloučeniny pro MC-3 (EC5o-MC-3)/MC-4 (ECso-MC-4) receptor, přičemž hodnoty EC50 jsou měřeny jak je popsáno shora. Vzorce jsou následující :
MC-3 selektivita = [EC5o-MC-1]/[EC50-MC-3]
MC-4 selektivita = [EC5o-MC-l]/[EC5o-MC-4]
Sloučenina je definována jako sloučenina, která je „selektivní pro MC-3 receptor“, když shora uvedený poměr „MC-3 selektivity“ je alespoň 10, výhodně alespoň 100 a výhodněji alespoň 500.
Sloučenina je definována jako sloučenina, která je „selektivní pro MC-4 receptor“, když shora uvedený poměr „MC-4 selektivity“ je alespoň 10, výhodně alespoň 100 a výhodněji alespoň 500.
V. Způsoby použití a prostředky
Předkládaný vynález se dále týká prostředků, které obsahují shora popsané receptorové ligandy.
Například, předkládaný vynález se týá farmaceutického prostředku, který obsahuje:
a) bezpečné a účinné množství sloučeniny nebo její farmaceuticky přijatelné soli a
b) zbytek farmaceuticky přijatelný nosič, excipient a doplňující složky.
• 0 0··0
114 „Bezpečné a účinné množství“ sloučeniny podle vynálezu znamená takové množství, které je účinné při interakci s MC-4 a/nebo MC-3 receptorem v živočichovi, s výhodou v savci, výhodněji v člověku, bez nepatřičných vedlejších účinků (jako je toxicita, dráždění nebo alergická odpověď), souměřitelně s odůvodněným poměrem příznivé účinky/riziko, jestliže se používá způsobem podle předloženého vynálezu. Specifické „bezpečné a účinné množství“ se bude zřejmě měnit podle takových faktorů, jako je příslušný stav, který je léčen, fyzikální stav pacienta, trvání léčení, povaha současně probíhající terapie (pokud nějaká existuje), specifická použitá dávková forma, použité pomocné látky, rozpustnost sloučeniny obecného vzorce I a režim dávkování pro daný prostředek.
Vedle předmětné sloučeniny prostředky podle předloženého vynálezu obsahují jednu nebo více farmaceuticky přijatelných pomocných látek. Pojem „farmaceuticky přijatelné pomocné látky“, jak je zde používán, znamená jednu nebo více slučitelných pevných nebo kapalných složek, které jsou vhodné pro podávání živočichům, zvláště savcům, výhodněji člověku. Pojem slučitelný, jak se zde používá, znamená, že složky prostředku jsou schopny být smíchány s předmětnou sloučeninou a navzájem takovým způsobem, že neexistuje žádná interakce, která by podstatně snížila farmaceutickou účinnost prostředku za podmínek obvyklého používání. Farmaceuticky přijatelná pomocná musí mít ovšem dostatečně vysokou čistotu a dostatečně nízkou toxicitu, aby byla vhodná pro podávání živočichovi, s výhodou savci, výhodněji člověku, který je léčen.
Některé příklady látek, které se mohou používat jako farmaceuticky přijatelná pomocná látka nebo jejich složky jsou cukry, jako je laktóza, glukóza a sacharóza; škroby, jako je kukuřičný škrob a bramborový škrob; celulóza a její deriváty, jako je sodná sůl karboxymethylcelulózy, ethylcelulóza a methylcelulóza; práškovaný tragant; slad; želatina; talek; pevná mazadla, jako je kyselina stearová a stearát hořečnatý; rostlinné oleje, jako je podzemnicový olej, bavlníkový olej, sezamový olej, olivový olej, kukuřičný olej a kakaový olej; polyoly, jako je propylenglykol, glycerin, sorbitol, mannitol a polyethylenglykol; agar, kyselina alginová; smáčecí činidla a mazadla, jako je laurylsulfát sodný; barvící činidla; ochucovací činidla; tabletovací činidla; stabilizátory; antioxidační činidla; ochranná činidla; apyrogenní voda; isotonický solný roztok; a puířy, jako je fosforečnan, citrát a acetát.
Výběr farmaceuticky přijatelných pomocných látek, které se používají spolu s předmětnou sloučeninou, je v podstatě dán sloučeninou, která se má podávat. Jestliže se ·· 99·· předmětná sloučenina podává injekčně, výhodnou farmaceuticky přijatelnou pomocnou látkou je sterilní voda, fyziologický solný roztok nebo jejich směs, jejichž pH se upraví na 4 až 10 farmaceutickým pufrem; může být žádoucí také slučitelné suspendační činidlo.
Zejména mezi farmaceuticky přijatelné pomocné látky pro systémové podávání patří cukry, škroby, celulóza a její deriváty, slad, želatina, mastek, síran vápenatý, laktóza, rostlinné oleje, syntetické oleje, polyoly, kyselina alginová, fosforečnanové, acetátové a citrátové pufrovací roztoky, emulgační činidla, isotonický solný roztok a apyrogenní voda. Mezi výhodné pomocné látky pro parenterální podávání patří propylenglykol, ethyloleát, pyrrolidon, ethanol a sezamový olej. Farmaceuticky přijatelná pomocná látka je v prostředcích pro parenterální podávání s výhodou obsažena v množství alespoň 90 % hmotn. z hmotnosti celého prostředku.
Prostředky podle předloženého vynálezu se s výhodou připravují v jednotkové dávkové formě. „Jednotková dávková forma“, jak se zde používá, znamená prostředek podle předloženého vynálezu obsahující takové množství sloučeniny obecného vzorce I, které je vhodné pro podávání živočichovi, s výhodou savci, výhodněji člověku, v jediné dávce, podle dobré lékařské praxe. Tyto prostředky s výhodou obsahují od 1 mg do 750 mg, výhodněji od 3 mg do 500 mg, ještě výhodněji od 5 mg do 300 mg sloučeniny obecného vzorce I.
Na základě schopnosti agonizovat nebo antagonizovat MC-4 a/nebo MC-3 receptor, předkládaný vynález se týká také použití ligandů popsaných v tomto dokumentu při způsobech léčení obezity stejně jako dalších poruchách tělesné hmotnosti, mezi něž patří anorexie a kachexie. Sloučeniny podle vynálezu mohou být také použity k léčení chorob, které jsou výsledkem chorob souvisejících s tělesnou hmotností, zahrnující, nikoliv však s omezením, odolnost vůči insulinu, nesnášenlivost glukózy, diabet mellitus typu 2, nemoc koronární artérie, zvýšený krevní tlak, hypertenzi, dyslipidemii, rakovinu (například endometriální, cervikální rakovina, rakovina vaječníku, prsu, prostaty, žlučníku, střeva), nepravidelnosti v menstruaci, hisutismus, neplodnost, nemoci žlučníku, restriktivní plicní nemoc, krátkodobé zastavení dýchání ve spánku, dnu, osteoartritidu a tromboembolické nemoci. Tento vynález se dále týká léčení poruch souvisejících s chováním, pamětí (včetně učení), kardiovaskulární funkcí, zánětem, aseptickým, kardiogenním a hypovolemickým šokem, pohlavní disfunkcí, erekcí penisu, atrofií svalů, růstem a opravou nervů, intrauteriním růstem plodu a podobně.
·· ····
116 • · · 9
99
Pojmy ošetření a léčení jsou zde používány tak, že znamenají, minimálně, podávání sloučeniny podle předloženého vynálezu k zmírnění stavu onemocnění působením na MC-3 nebo MC-4 receptor. Tento pojem tedy zahrnuje: předcházení stavu onemocnění před tím, aby se vyskytoval u savců, zvláště tehdy, když savec je predisponován k získání takového onemocnění, ale ještě u něho nebylo diagnostikováno, inhibování progrese stavu onemocnění a/nebo zmírnění nebo reversi stavu onemocnění.
Sloučeniny podle předloženého vynálezu mohou být formulovány do farmaceutických prostředků pro použití při léčení nebo prolyfaxi těchto stavů. Používají se standardní farmaceutické přípravky, jako jsou ty, které jsou uvedeny v Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, Pa, poslední vydání, a Peptide and Protein Drug Delivery, Marcel Dekker, NY, 1991.
Prostředky podle předloženého vynálezu mohou existovat v rozmanitých formách vhodných (například) pro orální, rektální, místní, nazální, oční, transdermální, pulmonární nebo parenterální podávání. Podle příslušného žádaného způsobu podávání se mohou používat rozmanité farmaceuticky přijatelné pomocné látky, dobře známé ve stavu techniky. Patří mezi ně pevná nebo kapalná plnidla, ředidla, hydrotropní činidla, povrchově aktivní činidla a zapouzdřovací látky. Mohou zde být zahrnuty případné farmaceuticky aktivní materiály, které v podstatě neinterferují s inhibiční aktivitou sloučeniny obecného vzorce I. Množství pomocné látky používané společně se sloučeninou obecného vzorce I by mělo být dostatečné, aby bylo dosaženo praktického množství materiálu pro podávání jednotkové dávky sloučeniny obecného vzorce I. Způsoby a prostředky pro výroby dávkových forem užitečných ve způsobech podle vynálezu jsou popsány v následujících odkazech, které jsou zde všechny zahrnuty jako citace: ModernPharmaceutics, kapitola 9 a 10 (Bankéř & Rbodes, red., 1979), Lieberman a spol.: Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets (1981) a Ansel: Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms, druhé vydání (1976).
Mohou se používat různé orální dávkové formy, mezi které patří takové pevné formy, jako jsou tablety, tobolky, granule a objemné prášky. Tyto orální formy obsahují bezpečné a efektivní množství, obvykle alespoň 5 %, s výhodou od 25 % do 50 % hmotn. sloučeniny obecného vzorce I. Tablety mohou být lisovány, může jít o tablety pro rozetření na prášek, mohou být entericky potaženy, potaženy cukrem, potaženy filmem nebo násobně vylisovány,
ΦΦ 9999
117
Φ Φ·
Φ Φ *
Φ ΦΦΦΦΦ Φ 9 Φ Φ
ΦΦΦ Φ ΦΦΦ
Φ Φ Φ
Φ Φ Φ Φ
ΦΦ ΦΦ při čemž obsahují vhodná pojivá, mazadla, ředidla, dezitegrační činidla, barvící činidla, ochucovací činidla, činidla indukující sypkost a tavící činidla. Mezi kapalné orální dávkové formy patří vodné roztoky, emulze, suspenze, roztoky a/nebo suspenze rekonstituované z neefervescentních granulí a efervescentní přípravky rekonstituované z efervescentních granulí obsahující vhodná rozpouštědla, ochranná činidla, emulgační činidla, suspendační činidla, ředidla, sladidla, tavící činidla, barvící činidla a ochucovací činidla.
Farmaceuticky přijatelné nosiče vhodné pro přípravu jednotkových dávkových forem pro perorální podávání jsou dobře známy v oblasti techniky. Tablety typicky obsahují konvenční farmaceuticky slučitelné pomocné látky, jako inertní ředidla, jako je uhličitan vápenatý, uhličitan sodný, mannitol, laktóza a celulóza, pojivá, jako je škrob, želatina, polyvinylpyrrolidon a sacharóza, dezintegrační činidla, jako je škrob, kyselina alginová a kroskarmelóza, mazadla, jako je stearát hořečnatý, kyselina stearová a mastek. Kluzná činidla, jako je oxid křemičitý, se mohou používat pro zlepšení sypkosti práškované směsi. Kvůli vzhledu se mohou přidávat barvící činidla, jako jsou barviva FD&C. Jako pomocné látky pro žvýkatelné tablety jsou užitečná sladidla a ochucovací činidla, jako je aspartam, sacharin, menthol, máta peprná a ovocné příchutě. Tobolky typicky obsahují jedno nebo více shora popsaných pevných ředidel. Výběr složek nosiče závisí na sekundárních úvahách, jako je chuť, cena a stabilita v balení, které nejsou rozhodující pro účely předloženého vynálezu, a mohou se snadno vyrábět zručným odborníkem z oblasti techniky.
Mezi perorální prostředky patří také kapalné roztoky, emulze, suspenze a podobné. Farmaceuticky přijatelné pomocné látky vhodné pro přípravu takových prostředků jsou dobře známé v oblasti techniky. Mezi typické složky pomocných látek pro sirupy, elixíry, emulze a suspenze patří ethanol, glycerol, propylenglykol, polyethylenglykol, kapalná sacharóza, sorbitol a voda. U suspenzí mezi typická suspendační činidla patří methylcelulóa, sodná sůl karboxymethylcelulózy, Avicel® RC-591, tragant a alginát sodný; mezi typická smáčecí činidla patří lecithin a polysorbát 80; a mezi typická ochranná činidla patří methylparaben, propylparaben a benzoát sodný. Perorální kapalné prostředky mohou obsahovat také jednu nebo více složek, jako jsou shora uvedená sladidla, ochucovací činidla a barviva.
Tyto prostředky mohou být také konvenčními způsoby potaženy, typicky potahy závislými na pH nebo čase, takže předmětná sloučenina se uvolňuje v gastrointestinálním traktu v blízkosti žádané místní aplikace nebo v rozmanitých dobách tak, aby se prodloužil
118
999 9
9 9
9 9 9
9 9 9
99 99 žádaný účinek. Tyto dávkové formy typicky zahrnují, ale bez omezení, jednu nebo více z následujících složek: acetátftalát celulózy, ftalát polyvinylacetátu, ftalát hydroxypropylmethylcelulózy, ethylcelulózu, Eudragitové potahy, vosky a šelak.
Protože sloučeniny podle předloženého vynálezu jsou peptidické povahy, výhodným způsobem podávání je parenterální (výhodněji intravenózní injekce) nebo nazální podávání ve formě jednotkové dávkové formy. Mezi výhodné jednotkové formy patří suspenze a roztoky, které obsahují bezpečné a účinné množství sloučeniny obecného vzorce I. Jestliže se podává parenterálně, tato jednotková dávková forma bude typicky obsahovat od 1 mg do 3 g, výhodněji od 10 mg do 1 g sloučeniny obecného vzorce I, ačkoliv množství podané sloučeniny bude závislé na relativní afinitě pro subtypy receptorů MC-4/MC-3, jejich selektivitě vůči jiným receptorům, včetně jiných melanokortinových receptorů, atd.
Prostředky podle předloženého vynálezu mohou popřípadě obsahovat jiná účinná léčiva.
Mezi další prostředky užitečné pro dosažení systémového dodávání předmětných sloučenin patří sublinguální a bukální dávkové formy. Takové prostředky typicky obsahují jednu nebo více rozpustných plnících látek, jako je sacharóza, sorbitol a mannitol, a pojivá, jako je akácie, mikrokrystalická celulóza, karboxymethylcelulóza a hydroxypropylmethylcelulóza. V prostředcích mohou být obsažena také shora popsaná kluzná činidla, mazadla, sladidla, barviva, antioxidační činidla a ochucovací činidla.
VI. Způsoby podávání:
Prostředky podle tohoto vynálezu se mohou podávat místně nebo systémově. Mezi systémové aplikace patří jakýkoliv způsob zavádějící sloučeninu obecného vzorce I do tkání těla, např. intraartikulámí, intratekální, epidurální, intramuskulární, transdermální, intravenózní, intraperitoneální, subkutánní, sublinguální, rektální, nazální, pulmonámí a orální podávání. Sloučeniny obecného vzorce I podle předloženého vynálezu se s výhodou podávají systémově, výhodněji parenterálně a nej výhodněji intravenózní injekcí.
Specifické dávkování sloučeniny, která se podává, stejně jako trvání léčení a to, jestli léčení je místní nebo systémové, jsou na sobě nezávislé. Dávkování a režim léčení bude ·· ····
119 záviset také na takových faktorech, jako je specifická použitá sloučenina obecného vzorce I, indikace léčení, osobní vlastnosti subjektu (jako je hmotnost), slučitelnost s režimem léčení a přítomnost a intenzita jakýchkoliv vedlejších účinků léčení.
Typicky se dospělému člověku (o hmotnosti 70 kg) podává od 1 mg do 6 g, výhodně od 100 mg do 3 g sloučeniny obecného vzorce I za den při systémovém podávání. Tomu je třeba rozumět tak, že tato rozmezí dávkování jsou jenom pouhé příklady a že denní podávání může být upraveno podle shora uvedených faktorů.
Jak je známo a praktikováno v oblasti techniky, všechny prostředky pro parenterální podávání musí být sterilní. U savců, zvláště u člověka (za předpokladu přibližné tělesné hmotnosti 70 kg) je výhodné jednotkové dávkování od 0,001 mg do 100 mg.
Výhodným způsobem systémového podávání je intravenózní podávání. Jednotlivé dávky od 0,01 mg do 100 mg, s výhodou do 0,1 mg do 100 mg jsou výhodné, jestliže se používá tento způsob podávání.
Ve všech předcházejících způsobech se sloučeniny podle předloženého vynálezu ovšem mohou podávat samotné nebo jako směsi a prostředky mohou dále obsahovat další léčiva nebo pomocné látky, jak je to vhodné pro danou indikaci.
Sloučenina podle předloženého vynálezu se může podávat na výhodné místo v těle vhodným systémem pro dodávání léčiva. Systémy pro dodávání léčiva jsou dobře známy v oblasti techniky. Například způsobem dodávání léčiva užitečným pro sloučeniny podle předloženého vynálezu je konjugace sloučeniny s aktivní molekulou schopnou být transportována biologickou barierou (viz např. Zlokovic Β. V.: Pharmaceutical Research 1995, 12, str. 1395 až 1406). Specifický příklad představuje kondenzování sloučeniny podle vynálezu s fragmenty insulinu, aby se dosáhl transport přes krevní barieru v mozku (Fukuta M. a spol: Pharmaceutical Res. 1994, 11, str. 1681 až 1688.). Pro obecný přehled technologií dodávání léčiv vhodných pro sloučeniny podle vynálezu viz Zlokovic Β. V.: Pharmaceutical Res. 1995, 12, str. 1395 ažl406, aPardridge W. M.: Pharmacol. Toxicol. 1992, 71, str.3 až

Claims (25)

1. Sloučenina, včetně všech enantiomerních a diasteromerních forem ajejich farmaceuticky přijatelné soli, kde sloučenina má obecný vzorec:
kde Aje strukturně omezený kruhový systém, vybraný ze skupiny, kterou tvoří:
a) nearomatické karbocyklické kruhy;
b) aromatické karbocyklické kruhy;
c) nearomatické heterocyklické kruhy;
d) aromatické heterocyklické kruhy; kde uvedené kruhy obsahují 5 až 8 atomů;
W je pendantní jednotka obecného vzorce kde R se vybere ze skupiny, kterou tvoří:
a) nearomatické karbocyklické kruhy;
b) aromatické karbocyklické kruhy;
c) nearomatické heterocyklické kruhy;
d) aromatické heterocyklické kruhy; kde uvedené kruhy obsahují 3 až 12 atomů;
J se vybere ze skupiny, kterou tvoři:
i) -[C(R )d]k-; kde každá skupina R se vybere nezávisle z vodíku, Cu2 lineárního nebo rozvětveného alkylu, -SUB, kde dvě jednotky R mohou spolu s atomem kyslíku tvořit karbonylovou jednotku, dvě jednotky R z kterýchkoli jednotek J nebo jednotka R a jednotka R' z T jednotky mohou spolu tvořit karbocyklický nebo heterocyklický kondenzovaný kruh, bicyklický kruh nebo spirocyklický kruh obsahující 3 až 7 atomů; index d má hodnotu 1 nebo 2; index k má hodnotu 1 nebo 2;
ii) -N-;
99 ····
121 • · 11 11 ·· (φ 99 99 * · 111 1 1 11 9 9111 1 t 9 9 9 9 1 · 1 · · · 999 · 9·· 999 99 iii) -NR'-; kde R'je vodík, Ci-Có lineární nebo rozvětvený alkyl, nebo jednotka SUB; iv) -O-; V) -S-; vi) -P(O)- nebo -P(O)2-; vii) a jejich směsi.
L je vazebná jednotka;
B zahrnuje jednotku vybranou ze skupiny, kterou tvoří:
a) vodík;
b) substituované nebo nesubstituované aromatické karbocyklické kruhy;
c) substituované nebo nesubstituované aromatické heterocyklické kruhy; a
d) jejich směsi;
Y je pendantní jednotka, obsahující alespoň jeden heteroatom;
Z je pendantní jednotka, která obsahuje aromatický karbocyklický kruh.
2. Sloučenina podle nároku 1, kde A je strukturně omezený kruhový systém, vybraný ze skupiny, kterou tvoří a)
b)
c) w
I z
d) • ·
122 w
I
H kde atomy uhlíku označené hvězdičkou mají jakoukoliv stereochemickou konfiguraci nebo jejich směsi.
3. Sloučenina podle nároku 1 nebo 2, kde W má obecný vzorec:
kde J má vzorec -(CH2)-, -C(O)- a jejich směsi; jednotky L se vyberou ze skupiny, kterou tvoří
i) -C(O)NH-;
ii) -C(O)NHC(O)-;
iii) -NHC(O)-;
iv) -NH-;
v) -(CH2)bNH-; kde b je 1 až 3; a vi) -NH(CH2)b-; kde b je 1 až 3;
R je substituovaný nebo nesubstituovaný aryl;
B je vodík nebo jednotka mající obecný vzorec:
R2
R3
R4 kde jednotky R2, R3 a R4 jsou navzájem vybrány ze skupiny kterou tvoří:
a) kruhy obsahující:
i) substituované nebo nesubstituované aromatické karbocyklické kruhy;
ii) substituované nebo nesubstituované aromatické heterocyklické kruhy;
t
123 iii) a jejich směsi;
b) vodík;
c) jednotky vybrané ze skupiny, kterou tvoří -CH2C(O)CH3, -NHC(O)CH3,
-NHC(O)CH2CH3 a -NHC(O)CH2CH2CH3;
d) alespoň dvě z R2, R3 nebo R4 mohou spolu tvořit kruh; a
e) jejich směsi.
4. Sloučenina podle nároků 1-3, kde W má obecný vzorec:
R se vybere ze skupiny, kterou tvoří fenyl, benzyl, 3-fluorfenyl, 4-fluorfenyl, 3,5-difluorfenyl, 4-chlorfenyl, 4-hydroxyfenyl a jejich směsi.
5. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 1-4, kde W má obecný vzorec:
nebo obecný vzorec:
kde jednotky R2, R3 a R4 jsou navzájem vybrány ze skupiny kterou tvoří:
a) kruhy obsahující:
i) substituované nebo nesubstituované aromatické karbocyklické kruhy;
ii) substituované nebo nesubstituované aromatické heterocyklické kruhy;
iii) a jejich směsi;
b) vodík;
c) jednotky vybrané ze skupiny, kterou tvoří -CH2C(O)CH3, -NHC(O)CH3, -NHC(O)CH2CH3 a -NHC(O)CH2CH2CH3;
d) jejich směsi. Sl
6.
Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 1-5, kde R2 je -NHC(O)CH3 a R4 je jednotka ·· ····
0 · ·
0 ·· «
124 vybraná ze skupiny, kterou tvoří benzyl, 2-imidazolylmethyl, 4-imidazolylmethyl, 4-fluorbenzyl, 4-hydroxybenzyl a 4-acetoxybenzyl.
7. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 1-6, kde alespoň dvě ze skupin Ri) 2, R3 a R4 spolu tvoří kruh.
8. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 1-7, kde W má obecný vzorec:
9. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 1-8, kde Y má obecný vzorec:
-(CH2)b-R kde R15 obsahuje heteroatom a index b je 1 až 4
10. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 1-9, kde R15 je ester vybraný ze skupiny, kterou tvoří:
i) -C(O)OCH3;
ii) -C(O)OCH2CH3;
iii) -C(O)OCH2CH2CH3;
iv) -C(O)OCH2CH2CH2CH3;
v) -C(O)OCH(CH3)2;
vi) -C(O)OCH2CH(CH3)2;
vii) -C(O)OCH2CH=CHCH3;
viii) -C(O)OCH2CH2CH(CH3)2;
ix) -C(O)OCH2C(CH3)3;
x) -OC(O)CH3;
xi) -OC(O)CH2CH3;
xii) -OC(O)CH2CH2CH3;
·· ····
125 xiii) -OC(O)CH(CH3)2;
xiv) -OC(O)CH2CH2CH2CH3;
xv) -OC(O)CH2CH(CH3)2;
xvi) -OC(O)CH2CH=CHCH3;
xvii) -OC(O)CH2C(CH3)3; a xviii) -OC(O)CH2CH2CH(CH3)2;
nebo amid vybraný ze skupiny, kterou tvoří:
i) -C(O)NHCH3;
ii) -C(O)NHCH2CH3;
iii) -C(O)NHCH2CH2CH3;
iv) -C(O)NHCH2CH2CH2CH3;
v) - C(O)NHCH(CH3)2;
vi) -C(O)NHCH2CH(CH3)2;
vii) -C(O)NHCH2CH=CHCH3;
viii) -C(O)NHCH2CH2CH(CH3)2;
ix) -C(O)NHCH2C(CH3)3;
x) -NHC(O)CH3;
xi) -NHC(O)CH2CH3;
xii) -NHC(O)CH2CH2CH3;
xiii) -NHC(O)CH(CH3)2;
xiv) -NHC(O)CH2CH2CH2CH3;
xv) -NHC(O)CH2CH(CH3)2;
xvi) -NHC(O)CH2CH=CHCH3;
xvii) -NHC(O)CH2C(CH3)3; a xviii) -NHC(O)CH2CH2CH(CH3)2;
11. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 1-9, kde R11 * * * 15 je jednotka, vybraná ze skupiny, kterou tvoří:
a) -C(X)N(R16)2;
b) -C(X)NR16N(R16)2;
c) -NR16C(X)N(R16)2; a
d) -NHN(R16)2;
kde Xje =0, =S, NR16 a jejich směsi, R16 je vodík, methyl, kyanoskupina, hydroxyskupina, nitroskupina a jejich směsi; index z je O až 5.
• » · · · ·
126 • · ··
12. Sloučenina podle nároku 11, kde R15 má vzorec:
p —N XC=NH / HiN fík —\ C=NH / h2n H Z __N C=NC^ HiN Xc= NH Z (CHj)NH H CHj H z H z z C=NH C=NH C=NC^ —N XC=NH Z / Η,Ν HiN h2n (CT^)NH H pk CN z CN z Z —\ C=NCN f —Ns C=NCN C=NCN / —N SC=NCH, Z NCNH (I%C)NH H2N 1 'ÍC—NH
13. Sloučenina podle nároku 12, kde Y má vzorec:
H
14. Sloučenina podle nároku 12, kde R15 se vybere ze skupiny, kterou tvoří:
i) triazolyl mající vzorec:
'M--N
D
XT ii) tetrazolyl mající vzorec:
iii) vzorec:
thiazolyl, 2-methylthiazolyl, 4-methylthiazolyl, 5-methylthiazolyl, mající ^N (--Λ
-C> h0 τ£;>
ρ . ο . C . HjC s iv) 1,3,4-thiadiazolyl, 2-methyl-1,3,4-thiadiazolyl mající vzorec:
v) 1,2,5-thiadiazolyl, 3-methyl-l,2,5-thiadiazolyl mající vzorec:
127 vzorec:
vi) oxazolyl, 2-methyloxazolyl, 4-methyloxazolyl, 5-methyloxazolyl, mající
-Ν -Ν η3<Χ ν .--Λ
-0 H0 ^o · o · ^o - Hjcr ° .
vii) imidazolyl, 2-methylimidazolyl, 5-methylimidazolyl mající vzorec:
Η · Η ; H viii) 5-methyl-1,2,4-oxadiazolyl, 2-methyl-1,3,4-oxadiazolyl, 5-amino-l,2,4-oxadiazolyl, mající vzorec:
___Ν r—N
-4-^-0¼ -£>-nh2 ix) 1,2-dihydro[l,2,4]triazol-3-on-1 -yl, 2-methyl-1,2-dihydro[ 1,2,4]triazol-3-on-5-yl, mající vzorec:
)=c ,N- '
N
O I >=o z N H \
0¾
x) oxazolidin-2-on-3-yl; 4,4-dimethyloxazolidin-2-on-3-yl; imidazolidin-2-on-l-yl; l-methylimidazolidin-2-on-l-yl, mající vzorec:
r\ “40 o·-* ry™, '0 ''i „ - o ; O ; u ;
xi) 2-methyl-l,3,4-oxadiazolyl, 2-amino-1,3,4-oxadiazolyl, 2-(N,N-dimethylamino)-1,3,4-oxadiazolyl, mající vzorec:
-N
N
CH,
N-N νΛ \\—N
0¾
15. Sloučenina podle nároku 12, kde R15 se vybere ze skupiny, kterou tvoří:
i) pyridylové jednotky, mající vzorec:
ii) pyrimidinylové jednotky, mající vzorec:
·· ····
128 iii) piperidinylové jednotky, mající vzorec:
-N
NH
16. Sloučenina podle nároku 12, kde R15 se vybere ze skupiny, kterou tvoří aminoskupina, guanidinoskupina, guanyl, amidinoskupina, pyrrolyl, 2H-pyrrolyl, 3H-pyrrolyl, pyrazolyl, 2H-imidazolyl, 1,2,3-triazolyl, 1,2,4-triazolyl, izoxazolyl, oxazolyl, 1,2,3-izoxazolyl, 1,2,4-oxadiazolyl, 2H-pyranyl, 4H-pyranyl, 2H-pyran-2-on-yl, pyridinyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, piperazinyl, s-triazinyl, 4H-l,2-oxazinyl, 2H-l,3-oxazinyl, 1,4-oxazinyl, morfolinyl, azepinyl, oxepinyl, 4H-l,2-diazepinyl, indenyl, 2H-indenyl, benzofuranyl, izobenzofuranyl, indolyl, 3H-indolyl, ΙΗ-indolyl, benzoxazolyl, 2H-1-benzopyranyl, chinolinyl, izochinolinyl, chinazolinyl, 2H-l,4-benzoxazinyl, pyrrolidinyl, pyrrolidonyl, pyrrolinyl, chinoxalinyl, pyrrolyl, benzimidazolyl a jejich směsi.
17. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 1-16, kde Z má obecný vzorec:
kde R8 je vodík; R9 je fenyl, benzyl, 1-naftyl, 2-naftyl, 1-naftylmethyl, 2-naftylmethyl; R10 je vodík, -C(X)N(R16)2, -N(R16)2-N+(R16)3D‘, -qxXCR16}^·, -NR16C(X)R17 a jejich směsi; R16 je vodík, Ci-Cio alkyl nebo jejich směsi; R17 je Cj-Cie lineární nebo rozvětvený, substituovaný nebo nesubstituovaný alkyl, C7-C16 lineární nebo rozvětvený, substituovaný nebo nesubstituovaný alkylenaryl; X je kyslík, síra, =NR16 a jejich směsi; D je anion tvořící sůl.
18. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 1-17, kde R10 je -CO2H, -CO2CH3, -CONH2 a -CONHCH3.
19. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 1-18, kde R9 je fenyl, benzyl, 2-naftyl nebo 2-naftylmethyl.
20. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 1-19, zahrnující strukturu vybranou ze skupiny, kterou tvoří:
·· ····
129 o
130 ·· ····
131 ·· · · · · ·· ···· kde R se vybere ze skupiny, kterou tvoří fenyl, benzyl, 3-fluorfenyl, 4-fluorfenyl, 3,5-difluorfenyl, 4-chlorfenyl, 4-hydroxyfenyl ajejich směsi; R2 je jednotka, vybraná ze skupiny, kterou tvoří vodík, -CH2C(O)CH3, -NHC(O)CH3, -NHC(O)CH2CH3 a -NHC(O)CH2CH2CH3; R3 je vodík; R4 je jednotka vybraná ze skupiny, kterou tvoří benzyl, 2-imidazolylmethyl, 4-imidazolylmethyl, 4-fluorbenzyl, 4-hydroxybenzyl, 4-acetoxybenzyl, 2-fenylethyl, 1-naftylmethyl a 2-naftylmethyl; R9 fenyl, benzyl, 1-naftyl, 2-naftyl, 1-naftylmethyl, 2-naftylmethyl; R10je vodík, -CO2CH3, -CO2H; -CONH2; a -CONHCH3.
21. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 1-20, kde L se vybere ze skupiny, kterou tvoří:
i) -[C(R11)2]P-, kde p je 0 až 12;
ii) -[C(Rn)2]p(CH=CH)q-; kde p je 0 až 12; q je 1 až 6;
ii) -(R12)tC(X)(R12)t-;
iii) -C(X)NRn-;
iv) -C(X)R12C(X)-;
v) -C(X)NRhC(X)-;
vi) -C(X)NRi1R12NR11C(X)-;
vii) -NRnC(X)-;
viii) -NR11C(X)NR11-;
ix) -NR11C(X)R12NR11-;
x) -NRUR12C(X)NR11-;
xi) -NRnC(X)R12C(X)0-;
xii) -0C(X)R12C(X)NRn-;
xiii) -NR^QXjNR1^12-;
xiv) -R12NR11C(X)NR11-;
··♦· xv) -R,2NR11C(X)NR11R12-;
xvi) -NR11-;
xvii) -R12NR“-;
xix) -NRnR12-;
xx) -NRnN=N-;
xxi) -NR11NR11-;
xxii) -OR12-; xxiii) -R12O-;
xxii) -(R12)tOC(O)(R12)t-; xxiii) -(R12)tC(O)O(R12)t-;
xxiv) -(R12)tOC(O)O(R12)t-;
xxv) -S-;
xxvi) -(R12)tS(R12)t-; xxvii) -(R12)tS(X)(R12)t-; xxviii) -(R12)tS(X)2(R12)t-;
xxix) -(R12)tNR11S(X)(R12)t-;
xxx) -(R12)tS(X)NRn(R12)t-;
xxxi) -(R12)tNR11S(X)2(R12)t-; xxxii) -(R^SCX^NR11^-;
kde R11 je vodík, lineární nebo rozvětvený C1-C10 alkyl, hydroxyl, -SUB, nebo jejich směsi; R12jeC 1-C16 lineární nebo rozvětvený, substituovaný nebo nesubstituovaný alkylen, substituovaný nebo nesubstituovaný fenylen nebo jejich směsi; nebo jednotky R11 aR12 mohou spolu tvořit kruh; X je kyslík, síra, =NRn a jejich směsi; t je 0 nebo 1.
22. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 1-21, kde jednotky SUB se vyberou ze skupiny, kterou tvoří:
i) -NHCOR22 * * * * * * * 30;
ii) -COR30;
iii) -COOR30;
iv) -COCH=CH2;
v) -C(=NH)NH2;
vi) -NHC(=NH)NH2;
vii) -N(R30)2;
viii) -NHC6H5;
·· ···· • · • · ···· ·
134 ix) =CHC6H5;
x) -CON(R30)2;
xi) -CONHNH2;
xii) -NHCN;
xiii) -OCN;
xiv) -CN;
xv) F, Cl, Br, I a jejich směsi;
xvi) =0;
xvii) -OR30; xviii) -NHCHO;
xix) -OH;
xx) -NHN(R30)2;
xxi) =NR30;
xxii) -NOR30; xxiii) -NHOR30;
xxiv) -CNO;
xxv) -NCS;
xxvi) =C(R30)2; xxvii) -SO3M; xxviii) -OSO3M;
xxix) -SCN;
xxx) -P(O)H2;
xxxi) -P(0)2; xxxii) -P(O)(OH)2; xxxiii) -SO2NH2; xxxiv) -SO2R30; xxxv) -N02;
xxxvi) -CF3, -CCb, -CBr3; xxxvii)a jejich směsi;
kde R30 je vodík, C1-C20 lineární nebo rozvětvený alkyl, C6-C20 aryl, C7-C20 alkylenaryl, a jejich směsi; M je vodík nebo sůl tvořící kation.
23. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje:
« φ • φ
Φ·Φ φ
135
A) účinné množství sloučeniny, včetně všech jejích enantiomerních a diastereomerních forem a farmaceuticky přijatelných solí, kde uvedená sloučenina má obecný vzorec:
z kde A je strukturně omezený kruhový systém, vybraný ze skupiny, kterou tvoří:
a) nearomatické karbocyklické kruhy;
b) aromatické karbocyklické kruhy;
c) nearomatické heterocyklické kruhy;
d) aromatické heterocyklické kruhy; kde uvedené kruhy obsahují 5 až 8 atomů;
W je pendantní jednotka, mající obecný vzorec:
kde jednotky R se vyberou ze skupiny, kterou tvoří:
a) nearomatické karbocyklické kruhy;
b) aromatické karbocyklické kruhy;
c) nearomatické heterocyklické kruhy;
b) aromatické heterocyklické kruhy;
kde uvedené kruhy obsahují 3 až 12 atomů uhlíku;
J se vybere ze skupiny, kterou tvoří:
i) _[C(R )d]k-; kde každá skupina R” se vybere nezávisle z vodíku, C1-12 lineárního nebo rozvětveného alkylu, -SUB, kde dvě jednotky R mohou spolu s atomem kyslíku tvořit karbonylovou jednotku, dvě jednotky R z kterýchkoli jednotek J nebo jednotka R'' a jednotka R' z T jednotky mohou spolu tvořit karbocyklický nebo heterocyklický kondenzovaný kruh, bicyklický kruh nebo spirocyklický kruh obsahující 3 až 7 atomů; index d má hodnotu 1 nebo 2; index k má hodnotu 1 nebo 2;
ii) -N-;
iii) -NR'-; kde R' je vodík, Ci-Cé lineární nebo rozvětvený alkyl, nebo jednotka SUB:
·· ···· • · • · ·
136 iv)
V) vi)
-0-;
S-;
P(0> nebo -P(0)2 vii) a jejich směsi;
L je vazebná jednotka;
B zahrnuje jednotku vybranou ze skupiny, kterou tvoří:
a) vodík;
b) substituované nebo nesubstituované aromatické karbocyklické kruhy;
c) substituované nebo nesubstituované aromatické heterocyklické kruhy; a
d) jejich směsi;
Y je pendantní jednotka, obsahující alespoň jeden heteroatom;
Z je pendantní jednotka, která obsahuje aromatické karbocyklické kruhy; a
B) zbytek nosiče, excipienty a doplňující složky.
24. Způsob léčení chorob vybraných ze skupiny, kterou tvoří odolnost vůči insulinu, nesnášenlivost glukózy, diabet mellitus typu 2, nemoc koronární artérie, zvýšený krevní tlak, hypertenze, dyslipidemie, rakovina (například endometriální, cervikální rakovina, rakovina vaječníku, prsu, prostaty, žlučníku, střeva), nepravidelnosti v menstruaci, hirsutismus, neplodnost, nemoci žlučníku, restriktivní plicní nemoc, krátkodobé zastavení dýchání ve spánku, dna, osteoartritida a tromboembolické nemoci, u živočišného subjektu v případě potřeby takové léčby, vyznačující se tím, že se podá uvedenému subjektu sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 1-22.
25. Způsob léčení chorob vybraných ze skupiny, kterou tvoří choroby spojené se ztrátou tělesné hmotnosti, deprese CNS, poruchy související s chováním, choroby spojené s pamětí, kardiovaskulární funkcí, zánětem, sepsí, septickým šokem, kardiogenním šokem, hypovolemickým šokem, pohlavní disfunkcí, erekcí penisu, atrofíí svalů, růstem a opravou nervů, intrauteriním růstem plodu u živočichů, vyznačující se tím, že se podá uvedenému subjektu sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 1-22.
CZ20032806A 2001-04-25 2002-04-24 Ligandy melanokortinového receptoru CZ20032806A3 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US28661001P 2001-04-25 2001-04-25

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ20032806A3 true CZ20032806A3 (cs) 2004-02-18

Family

ID=23099366

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20032806A CZ20032806A3 (cs) 2001-04-25 2002-04-24 Ligandy melanokortinového receptoru

Country Status (22)

Country Link
US (3) US6911447B2 (cs)
EP (1) EP1390361A4 (cs)
JP (1) JP2005503342A (cs)
KR (2) KR100662309B1 (cs)
CN (1) CN1543461A (cs)
AR (1) AR035863A1 (cs)
AU (1) AU2002254744B2 (cs)
BR (1) BR0209193A (cs)
CA (1) CA2444599A1 (cs)
CZ (1) CZ20032806A3 (cs)
HU (1) HUP0500870A3 (cs)
IL (1) IL157969A0 (cs)
MA (1) MA27016A1 (cs)
MX (1) MXPA03009791A (cs)
NO (1) NO20034774L (cs)
NZ (1) NZ528262A (cs)
PE (1) PE20021087A1 (cs)
PL (1) PL373503A1 (cs)
RU (1) RU2277535C2 (cs)
SK (1) SK13222003A3 (cs)
WO (1) WO2002085925A2 (cs)
ZA (1) ZA200307439B (cs)

Families Citing this family (52)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6455734B1 (en) * 2000-08-09 2002-09-24 Magnesium Diagnostics, Inc. Antagonists of the magnesium binding defect as therapeutic agents and methods for treatment of abnormal physiological states
CA2453515A1 (en) 2001-07-11 2003-01-23 Palatin Technologies, Inc. Linear and cyclic melanocortin receptor-specific peptides
WO2003013571A1 (en) 2001-08-10 2003-02-20 Palatin Technologies, Inc. Peptidomimetics of biologically active metallopeptides
US7732451B2 (en) * 2001-08-10 2010-06-08 Palatin Technologies, Inc. Naphthalene-containing melanocortin receptor-specific small molecule
US7354923B2 (en) * 2001-08-10 2008-04-08 Palatin Technologies, Inc. Piperazine melanocortin-specific compounds
US7718802B2 (en) 2001-08-10 2010-05-18 Palatin Technologies, Inc. Substituted melanocortin receptor-specific piperazine compounds
US7655658B2 (en) * 2001-08-10 2010-02-02 Palatin Technologies, Inc. Thieno [2,3-D]pyrimidine-2,4-dione melanocortin-specific compounds
US7456184B2 (en) * 2003-05-01 2008-11-25 Palatin Technologies Inc. Melanocortin receptor-specific compounds
US7390813B1 (en) 2001-12-21 2008-06-24 Xenon Pharmaceuticals Inc. Pyridylpiperazines and aminonicotinamides and their use as therapeutic agents
US20050119251A1 (en) * 2001-12-21 2005-06-02 Jian-Min Fu Nicotinamide derivatives and their use as therapeutic agents
TW200504033A (en) 2002-10-23 2005-02-01 Procter & Gamble Melanocortin receptor ligands
US7727991B2 (en) 2003-05-01 2010-06-01 Palatin Technologies, Inc. Substituted melanocortin receptor-specific single acyl piperazine compounds
US7968548B2 (en) 2003-05-01 2011-06-28 Palatin Technologies, Inc. Melanocortin receptor-specific piperazine compounds with diamine groups
US7727990B2 (en) 2003-05-01 2010-06-01 Palatin Technologies, Inc. Melanocortin receptor-specific piperazine and keto-piperazine compounds
US6974187B2 (en) * 2004-01-28 2005-12-13 Tachi-S Co., Ltd. Vehicle seat structure
US7709484B1 (en) 2004-04-19 2010-05-04 Palatin Technologies, Inc. Substituted melanocortin receptor-specific piperazine compounds
FR2870244B1 (fr) 2004-05-11 2011-01-07 Centre Nat Rech Scient Conjugues dipeptidiques antagonistes de l'alpha-msh
FR2870242B1 (fr) * 2004-05-11 2010-08-20 Inst Europeen Biologie Cellulaire Peptides ou conjugues peptidiques derives de la msh et leur utilisation dans le traitement cosmetique de la canitie.
FR2870243B1 (fr) 2004-05-11 2010-11-19 Centre Nat Rech Scient Conjugues tripeptidiques agonistes de la msh
WO2006034341A2 (en) * 2004-09-20 2006-03-30 Xenon Pharmaceuticals Inc. Pyridazine derivatives for inhibiting human stearoyl-coa-desaturase
US7592343B2 (en) * 2004-09-20 2009-09-22 Xenon Pharmaceuticals Inc. Pyridazine-piperazine compounds and their use as stearoyl-CoA desaturase inhibitors
US8071603B2 (en) * 2004-09-20 2011-12-06 Xenon Pharmaceuticals Inc. Heterocyclic derivatives and their use as stearoyl-CoA desaturase inhibitors
AR051294A1 (es) * 2004-09-20 2007-01-03 Xenon Pharmaceuticals Inc Derivados heterociclicos y su uso como inhibidores de la estearoil-coa desaturasa
CA2580787A1 (en) 2004-09-20 2006-03-30 Xenon Pharmaceuticals Inc. Heterocyclic derivatives for the treatment of diseases mediated by stearoyl-coa desaturase enzymes
EP1799668A1 (en) * 2004-09-20 2007-06-27 Xenon Pharmaceuticals Inc. Heterocyclic derivatives and their use as mediators of stearoyl-coa desaturase
BRPI0515488A (pt) * 2004-09-20 2008-07-29 Xenon Pharmaceuticals Inc derivados de heterocìclicos e seu uso como agentes terapêuticos
JP4958786B2 (ja) 2004-09-20 2012-06-20 ゼノン・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド 複素環誘導体および治療薬としてのそれらの使用
US20080167321A1 (en) * 2004-09-20 2008-07-10 Xenon Pharmaceuticals Inc. Pyridine Derivatives For Inhibiting Human Stearoyl-Coa-Desaturase
JP4731495B2 (ja) * 2004-12-13 2011-07-27 ルネサスエレクトロニクス株式会社 半導体装置
BRPI0611187A2 (pt) * 2005-06-03 2010-08-24 Xenon Pharmaceuticals Inc derivados aminotiazàis como inibidores da estearoil-coa desaturase humana
US7964181B2 (en) * 2006-03-30 2011-06-21 Palatin Technologies, Inc. Amino acid surrogates for peptidic constructs
EA200802060A1 (ru) * 2006-03-30 2009-10-30 Палатин Текнолоджиз, Инк. Суррогаты аминокислот для пептидных конструктов
US8114844B2 (en) 2006-03-30 2012-02-14 Palatin Technologies, Inc. Linear and cyclic melanocortin receptor-specific peptidomimetics
US7795221B2 (en) 2006-03-30 2010-09-14 Palatin Technologies, Inc. Linear natriuretic peptide constructs
WO2007115175A2 (en) * 2006-03-30 2007-10-11 Palatin Technologies, Inc. Cyclic natriuretic peptide constructs
WO2008017852A1 (en) * 2006-08-11 2008-02-14 Palatin Technologies, Inc. Diamine-containing, tetra- substituted piperazine compounds as melanocortin receptor modulators
US7834017B2 (en) 2006-08-11 2010-11-16 Palatin Technologies, Inc. Diamine-containing, tetra-substituted piperazine compounds having identical 1- and 4-substituents
UA99555C2 (en) 2008-11-12 2012-08-27 Элджи Лайф Саенсез Лтд. Melanocortin receptor agonists
WO2010056717A1 (en) 2008-11-17 2010-05-20 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted bicyclic amines for the treatment of diabetes
CA2743700C (en) * 2008-12-15 2016-07-12 Taigen Biotechnology Co., Ltd. Stereoselective synthesis of piperidine derivatives
WO2011011506A1 (en) 2009-07-23 2011-01-27 Schering Corporation Spirocyclic oxazepine compounds as stearoyl-coenzyme a delta-9 desaturase inhibitors
WO2011011508A1 (en) 2009-07-23 2011-01-27 Schering Corporation Benzo-fused oxazepine compounds as stearoyl-coenzyme a delta-9 desaturase inhibitors
CN102093260B (zh) * 2009-12-14 2014-03-05 太景生物科技股份有限公司 哌啶衍生物的立体有择合成
US8476227B2 (en) 2010-01-22 2013-07-02 Ethicon Endo-Surgery, Inc. Methods of activating a melanocortin-4 receptor pathway in obese subjects
US9044606B2 (en) 2010-01-22 2015-06-02 Ethicon Endo-Surgery, Inc. Methods and devices for activating brown adipose tissue using electrical energy
US8785634B2 (en) 2010-04-26 2014-07-22 Merck Sharp & Dohme Corp Spiropiperidine prolylcarboxypeptidase inhibitors
EP2568812B1 (en) 2010-05-11 2016-10-26 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel prolylcarboxypeptidase inhibitors
US9006268B2 (en) 2010-06-11 2015-04-14 Merck Sharp & Dohme Corp. Prolylcarboxypeptidase inhibitors
US10080884B2 (en) 2014-12-29 2018-09-25 Ethicon Llc Methods and devices for activating brown adipose tissue using electrical energy
US10092738B2 (en) 2014-12-29 2018-10-09 Ethicon Llc Methods and devices for inhibiting nerves when activating brown adipose tissue
PL3333165T3 (pl) * 2015-08-04 2019-12-31 Astellas Pharma Inc. Pochodne piperazyny
CN108742570B (zh) * 2018-06-20 2021-10-01 博动医学影像科技（上海）有限公司 基于冠脉优势类型获取血管压力差的装置

Family Cites Families (35)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6534536B1 (en) * 1994-03-16 2003-03-18 Bristol-Myers Squibb Company Alkylsulfonamido heterocyclic thrombin inhibitors
US5583146A (en) * 1992-12-02 1996-12-10 Bristol-Myers Squibb Company Heterocyclic thrombin inhibitors
CZ151495A3 (en) 1992-12-11 1995-12-13 Merck & Co Inc Spiropiperidine derivatives, process of their preparation and a pharmaceutical composition containing thereof
US5536716A (en) 1992-12-11 1996-07-16 Merck & Co., Inc. Spiro piperidines and homologs which promote release of growth hormone
US5494919A (en) * 1993-11-09 1996-02-27 Merck & Co., Inc. 2-substituted piperidines, pyrrolidines and hexahydro-1H-azepines promote release of growth hormone
US5492916A (en) * 1993-12-23 1996-02-20 Merck & Co., Inc. Di- and tri-substituted piperidines, pyrrolidines and hexahydro-1H-azepines promote release of growth hormone
US5721251A (en) * 1993-12-10 1998-02-24 Merck & Co., Inc. Piperidine, pyrrolidine and hexahydro-1H-azepines promote release of growth hormone
US5721250A (en) * 1993-12-23 1998-02-24 Merck & Co. Inc. Di-and tri-substituted piperidines, pyrrolidines and hexahydro-1H-azepines promote release of growth hormone
US5783582A (en) * 1994-07-20 1998-07-21 Merck & Co., Inc. Piperidines and hexahydro-1H-azepines spiro substituted at the 4-position promote release of growth hormone
US5767118A (en) 1994-10-26 1998-06-16 Merck & Co., Inc. 4-Heterocyclic peperidines promote release of growth hormone
EP0828754B1 (en) * 1995-05-29 2005-02-02 Pfizer Inc. Dipeptides which promote release of growth hormone
GB9612276D0 (en) * 1996-06-12 1996-08-14 Merck & Co Inc 4-Spiroindoline piperidines promote release of growth hormone
US5804578A (en) * 1996-04-03 1998-09-08 Merck & Co., Inc. Piperidines, pyrrolidines and hexahydro-1H-azepines promote release of growth hormone
US5877182A (en) * 1996-09-13 1999-03-02 Merck & Co., Inc. Piperidines promote release of growth hormone
WO1998010653A1 (en) 1996-09-13 1998-03-19 Merck & Co., Inc. Piperidines, pyrrolidines and hexahydro-1h-azepines promote release of growth hormone
US5965565A (en) * 1996-12-12 1999-10-12 Merck & Co., Inc. Piperidines promote release of growth hormone
EP1076649A4 (en) 1998-04-28 2010-06-02 Trega Biosciences Inc ISOQUINOLINE-BASED COMPOUNDS IN PLACE OF MELANOCORTIN RECEPTOR LIGANDS AND METHODS OF USE
PL194560B1 (pl) 1998-05-11 2007-06-29 Novo Nordisk As Związki o właściwościach uwalniania hormonu wzrostu, kompozycja farmaceutyczna zawierająca te związki oraz ich zastosowanie
EP1085869A4 (en) 1998-06-11 2001-10-04 Merck & Co Inc SPIRO PIPERID DERIVATIVES AS MELANOCORTIN RECEPTORAGONISTS
US6294534B1 (en) * 1998-06-11 2001-09-25 Merck & Co., Inc. Spiropiperidine derivatives as melanocortin receptor agonists
WO2000074679A1 (en) 1999-06-04 2000-12-14 Merck & Co., Inc. Substituted piperidines as melanocortin-4 receptor agonists
AU4929601A (en) 2000-03-23 2001-10-03 Merck & Co Inc Substituted piperidines as melanocortin receptor agonists
AU4928101A (en) 2000-03-23 2001-10-03 Merck & Co Inc Spiropiperidine derivatives as melanocortin receptor agonists
JP2001316378A (ja) * 2000-04-28 2001-11-13 Takeda Chem Ind Ltd ベンズアミド誘導体およびその用途
AU2001264977B2 (en) 2000-05-30 2005-04-14 Merck & Co., Inc. Melanocortin receptor agonists
KR20030017571A (ko) 2000-06-28 2003-03-03 화이자 프로덕츠 인크. 멜라노코르틴 수용체 리간드
CA2419310A1 (en) 2000-08-23 2002-02-28 Merck & Co., Inc. Substituted piperidines as melanocortin receptor agonists
US7169777B2 (en) * 2001-01-23 2007-01-30 Eli Lilly And Company Melanocortin receptor agonists
JP2004523530A (ja) 2001-01-23 2004-08-05 イーライ・リリー・アンド・カンパニー メラノコルチン受容体アゴニストとしてのピペラジンおよびピペリジン誘導体
US7157463B2 (en) 2001-01-23 2007-01-02 Eli Lilly And Company Substituted piperidines/piperazines as melanocortin receptor agonists
EP1372653B1 (en) 2001-02-28 2006-10-04 Merck & Co., Inc. Acylated piperidine derivatives as melanocortin-4 receptor agonists
HUP0303376A3 (en) 2001-02-28 2007-08-28 Merck & Co Inc Acylated piperidine derivatives as melanocortin-4 receptor agonists, and pharmaceutical compositions containing them and use thereof
CA2438272A1 (en) 2001-03-02 2002-10-10 John Macor Compounds useful as modulators of melanocortin receptors and pharmaceutical compositions comprising same
WO2003031410A1 (en) 2001-10-09 2003-04-17 Neurocrine Biosciences, Inc. Ligands of melanocortin receptors and compositions and methods related thereto
ITTO20040423A1 (it) * 2004-06-23 2004-09-23 Thermoplay Spa Piastra di distribuzione per uno stampo per lo stampaggio ad iniezione di materiali plastici.

Also Published As

Publication number Publication date
US20040224985A1 (en) 2004-11-11
MA27016A1 (fr) 2004-12-20
ZA200307439B (en) 2004-10-06
SK13222003A3 (sk) 2004-04-06
HUP0500870A3 (en) 2008-03-28
KR100662309B1 (ko) 2007-02-28
EP1390361A4 (en) 2005-10-05
KR20040007509A (ko) 2004-01-24
KR20060029706A (ko) 2006-04-06
NZ528262A (en) 2007-04-27
US20060106059A1 (en) 2006-05-18
AU2002254744B2 (en) 2006-02-23
HUP0500870A2 (hu) 2005-12-28
PE20021087A1 (es) 2003-02-20
JP2005503342A (ja) 2005-02-03
EP1390361A2 (en) 2004-02-25
PL373503A1 (en) 2005-09-05
BR0209193A (pt) 2005-10-25
NO20034774L (no) 2003-12-29
MXPA03009791A (es) 2004-01-29
RU2277535C2 (ru) 2006-06-10
IL157969A0 (en) 2004-03-28
RU2003134019A (ru) 2005-06-10
WO2002085925A3 (en) 2003-12-11
US7087759B2 (en) 2006-08-08
US20030109556A1 (en) 2003-06-12
US6911447B2 (en) 2005-06-28
NO20034774D0 (no) 2003-10-24
AR035863A1 (es) 2004-07-21
WO2002085925A2 (en) 2002-10-31
CN1543461A (zh) 2004-11-03
CA2444599A1 (en) 2002-10-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ20032806A3 (cs) Ligandy melanokortinového receptoru
AU2002254744A1 (en) Melanocortin receptor ligands
US20060247224A1 (en) Melanocortin receptor ligands
US5190922A (en) Terminally modified tri-, tetra- and pentapeptide anaphylatoxin receptor ligands
US20050171158A1 (en) Melanocortin receptor ligands
CA2420045A1 (en) Melanocortin receptor ligands
AU2003234094B2 (en) N-acyl piperidine derivatives for use as melanocortin receptor ligands in the treatment of feeding disorders
CA2006839A1 (en) Renin inhibitors containing c-terminal dihydroxy amides