RU2245871C2 - ПРОИЗВОДНЫЕ НИТРИЛОВ β-АМИНОКИСЛОТ - Google Patents
ПРОИЗВОДНЫЕ НИТРИЛОВ β-АМИНОКИСЛОТ Download PDFInfo
- Publication number
- RU2245871C2 RU2245871C2 RU2002135634/04A RU2002135634A RU2245871C2 RU 2245871 C2 RU2245871 C2 RU 2245871C2 RU 2002135634/04 A RU2002135634/04 A RU 2002135634/04A RU 2002135634 A RU2002135634 A RU 2002135634A RU 2245871 C2 RU2245871 C2 RU 2245871C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- alkyl
- aryl
- ness
- cyano
- cyclohexyl
- Prior art date
Links
- -1 beta-amino acid nitriles Chemical class 0.000 title claims abstract description 116
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 144
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 102
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 84
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 54
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 45
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 39
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 38
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims abstract description 34
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 31
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 24
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 24
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical group N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 22
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 22
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims abstract description 20
- 102000005927 Cysteine Proteases Human genes 0.000 claims abstract description 19
- 108010005843 Cysteine Proteases Proteins 0.000 claims abstract description 19
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 19
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 15
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims abstract description 14
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims abstract description 14
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 11
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 11
- 229910052717 sulfur Chemical group 0.000 claims abstract description 11
- 125000000000 cycloalkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 9
- 102000005600 Cathepsins Human genes 0.000 claims abstract description 8
- 108010084457 Cathepsins Proteins 0.000 claims abstract description 8
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims abstract description 8
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 8
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 7
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 7
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims abstract description 7
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 7
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims abstract description 3
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims abstract 5
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 54
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 38
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims description 35
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 34
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 claims description 30
- PUJDIJCNWFYVJX-UHFFFAOYSA-N benzyl carbamate Chemical compound NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 PUJDIJCNWFYVJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 27
- 125000003762 3,4-dimethoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1* 0.000 claims description 26
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 24
- ZBNZSUFWSZOXCU-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(3-hydroxyphenyl)acetonitrile Chemical compound N#CC(N)C1=CC=CC(O)=C1 ZBNZSUFWSZOXCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 9
- 239000000460 chlorine Chemical group 0.000 claims description 9
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 9
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 claims description 7
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 7
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 7
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N carbonic acid monoamide Natural products NC(O)=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 6
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 claims description 6
- QPRIYTXODSNORM-UHFFFAOYSA-N 2-amino-n-(cyanomethyl)cyclohexane-1-carboxamide Chemical compound NC1CCCCC1C(=O)NCC#N QPRIYTXODSNORM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000004179 3-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(Cl)=C1[H] 0.000 claims description 5
- 125000004207 3-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C1[H] 0.000 claims description 5
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical group [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- UFIWDKQQDTVKDH-ZFXTZCCVSA-N [(1r,2r)-2-[[cyano-(3-hydroxyphenyl)methyl]carbamoyl]cyclohexyl]carbamic acid Chemical compound OC(=O)N[C@@H]1CCCC[C@H]1C(=O)NC(C#N)C1=CC=CC(O)=C1 UFIWDKQQDTVKDH-ZFXTZCCVSA-N 0.000 claims description 5
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims description 5
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- KOFLODYJSIMXGT-VXGBXAGGSA-N (1r,2r)-2-[(4-chlorophenyl)sulfonylamino]cyclohexane-1-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCC[C@H]1NS(=O)(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 KOFLODYJSIMXGT-VXGBXAGGSA-N 0.000 claims description 4
- 125000004800 4-bromophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Br 0.000 claims description 4
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000005196 alkyl carbonyloxy group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000005605 benzo group Chemical group 0.000 claims description 4
- QYSJVOLZCSTRBH-OSBQEZSISA-N benzyl n-[(1r,2r)-2-[[(3-bromophenyl)-cyanomethyl]carbamoyl]cyclohexyl]carbamate Chemical compound BrC1=CC=CC(C(NC(=O)[C@H]2[C@@H](CCCC2)NC(=O)OCC=2C=CC=CC=2)C#N)=C1 QYSJVOLZCSTRBH-OSBQEZSISA-N 0.000 claims description 4
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 claims description 4
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical group BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052794 bromium Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 4
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 4
- AWBOSXFRPFZLOP-UHFFFAOYSA-N 2,1,3-benzoxadiazole Chemical group C1=CC=CC2=NON=C21 AWBOSXFRPFZLOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- DQGPBOHOHTVRBM-UHFFFAOYSA-N C(#N)C(C1=CC(=CC=C1)O)NC(=O)C1C(CCCC1)NC(O)=O.S1C=C(C=C1)OC Chemical compound C(#N)C(C1=CC(=CC=C1)O)NC(=O)C1C(CCCC1)NC(O)=O.S1C=C(C=C1)OC DQGPBOHOHTVRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- GNPJACBQBNIIST-UHFFFAOYSA-N [2-[[cyano-(3,4-dimethoxyphenyl)methyl]carbamoyl]cyclohexyl]carbamic acid Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1C(C#N)NC(=O)C1C(NC(O)=O)CCCC1 GNPJACBQBNIIST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- JYPAACYFMMAEOV-LEAGNCFPSA-N benzyl n-[(1r,2r)-2-[[1,3-benzodioxol-5-yl(cyano)methyl]carbamoyl]cyclohexyl]carbamate Chemical compound N([C@H]1[C@@H](CCCC1)C(=O)NC(C#N)C=1C=C2OCOC2=CC=1)C(=O)OCC1=CC=CC=C1 JYPAACYFMMAEOV-LEAGNCFPSA-N 0.000 claims description 3
- MPJHYUZHCCXEMZ-OSBQEZSISA-N benzyl n-[(1r,2r)-2-[[cyano-(3-hydroxyphenyl)methyl]carbamoyl]cyclohexyl]carbamate Chemical compound OC1=CC=CC(C(NC(=O)[C@H]2[C@@H](CCCC2)NC(=O)OCC=2C=CC=CC=2)C#N)=C1 MPJHYUZHCCXEMZ-OSBQEZSISA-N 0.000 claims description 3
- BFAKENXZKHGIGE-UHFFFAOYSA-N bis(2,3,5,6-tetrafluoro-4-iodophenyl)diazene Chemical compound FC1=C(C(=C(C(=C1F)I)F)F)N=NC1=C(C(=C(C(=C1F)F)I)F)F BFAKENXZKHGIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 claims description 3
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 3
- AEWVLAXVTVNXJT-OWZOALSMSA-N n-[(1r,2r)-2-[[cyano(cyclopropyl)methyl]carbamoyl]cyclohexyl]-4-methoxybenzamide Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C(=O)N[C@H]1[C@H](C(=O)NC(C#N)C2CC2)CCCC1 AEWVLAXVTVNXJT-OWZOALSMSA-N 0.000 claims description 3
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 3
- KJAMZCVTJDTESW-UHFFFAOYSA-N tiracizine Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2N(C(=O)CN(C)C)C2=CC(NC(=O)OCC)=CC=C21 KJAMZCVTJDTESW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000006275 3-bromophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Br)=C([H])C(*)=C1[H] 0.000 claims description 2
- 125000004208 3-hydroxyphenyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C([H])C(*)=C1[H] 0.000 claims description 2
- 125000006283 4-chlorobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1Cl)C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000004801 4-cyanophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(C#N)=C([H])C([H])=C1* 0.000 claims description 2
- 125000004860 4-ethylphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000000040 m-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(=C1[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- RTYMDLPDXBXODW-UHFFFAOYSA-N 1-(3-phenylprop-2-enoylamino)cyclohexane-1-carboxylic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1C=CC(=O)NC1(C(=O)O)CCCCC1 RTYMDLPDXBXODW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- ZFDLFHQAGYPRBY-UHFFFAOYSA-N chloro acetate Chemical group CC(=O)OCl ZFDLFHQAGYPRBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 claims 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 abstract description 30
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 abstract description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 4
- 239000002852 cysteine proteinase inhibitor Substances 0.000 abstract description 3
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 abstract description 3
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 abstract description 2
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 abstract 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 abstract 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 210
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 174
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 74
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 57
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 56
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 54
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 41
- 239000000047 product Substances 0.000 description 40
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 34
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 34
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 27
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- YSHOWEKUVWPFNR-UHFFFAOYSA-N burgess reagent Chemical compound CC[N+](CC)(CC)S(=O)(=O)N=C([O-])OC YSHOWEKUVWPFNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 108090000625 Cathepsin K Proteins 0.000 description 23
- 102000004171 Cathepsin K Human genes 0.000 description 23
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 21
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 17
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 16
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 16
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 15
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 14
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Substances CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 description 13
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 13
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 13
- YEDUAINPPJYDJZ-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxybenzothiazole Chemical compound C1=CC=C2SC(O)=NC2=C1 YEDUAINPPJYDJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 208000007814 Unstable Angina Diseases 0.000 description 12
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 12
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 11
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 11
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 10
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 10
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 10
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 9
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 9
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 8
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 8
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 8
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 8
- BJDCWCLMFKKGEE-CMDXXVQNSA-N chembl252518 Chemical compound C([C@@](OO1)(C)O2)C[C@H]3[C@H](C)CC[C@@H]4[C@@]31[C@@H]2O[C@H](O)[C@@H]4C BJDCWCLMFKKGEE-CMDXXVQNSA-N 0.000 description 8
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 8
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 8
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 8
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 8
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 8
- 201000004792 malaria Diseases 0.000 description 8
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 8
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 7
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 7
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 7
- 201000004569 Blindness Diseases 0.000 description 7
- 206010005184 Blindness transient Diseases 0.000 description 7
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 206010018364 Glomerulonephritis Diseases 0.000 description 7
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 7
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 7
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 7
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 7
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 7
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 7
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 7
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 7
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 description 7
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 7
- 208000023504 respiratory system disease Diseases 0.000 description 7
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 7
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 7
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 7
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- 108090000712 Cathepsin B Proteins 0.000 description 6
- 102000004225 Cathepsin B Human genes 0.000 description 6
- 108090000613 Cathepsin S Proteins 0.000 description 6
- 102100035654 Cathepsin S Human genes 0.000 description 6
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 6
- 208000032109 Transient ischaemic attack Diseases 0.000 description 6
- 238000002399 angioplasty Methods 0.000 description 6
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 6
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 6
- 208000037803 restenosis Diseases 0.000 description 6
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 6
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 6
- 201000010875 transient cerebral ischemia Diseases 0.000 description 6
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 206010002388 Angina unstable Diseases 0.000 description 5
- 108090000624 Cathepsin L Proteins 0.000 description 5
- 102000004172 Cathepsin L Human genes 0.000 description 5
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 description 5
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 5
- 208000002223 abdominal aortic aneurysm Diseases 0.000 description 5
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 5
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 5
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 5
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 5
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 5
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 5
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 5
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 5
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 5
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 5
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 5
- 230000037431 insertion Effects 0.000 description 5
- 201000004332 intermediate coronary syndrome Diseases 0.000 description 5
- 210000002997 osteoclast Anatomy 0.000 description 5
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 5
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 5
- DYLIWHYUXAJDOJ-OWOJBTEDSA-N (e)-4-(6-aminopurin-9-yl)but-2-en-1-ol Chemical compound NC1=NC=NC2=C1N=CN2C\C=C\CO DYLIWHYUXAJDOJ-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 4
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 4
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M Trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 4
- 125000005219 aminonitrile group Chemical group 0.000 description 4
- 208000007474 aortic aneurysm Diseases 0.000 description 4
- 208000021328 arterial occlusion Diseases 0.000 description 4
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 4
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 4
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 4
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 4
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 4
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 4
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 4
- 238000012746 preparative thin layer chromatography Methods 0.000 description 4
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 4
- QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic anhydride Chemical compound FC(F)(F)C(=O)OC(=O)C(F)(F)F QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XJKSATAZLNMPPO-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-cyclopropylacetonitrile;hydrochloride Chemical compound Cl.N#CC(N)C1CC1 XJKSATAZLNMPPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N Benzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC=C1 KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 3
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 3
- 239000001828 Gelatine Substances 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- 206010061876 Obstruction Diseases 0.000 description 3
- 108090000526 Papain Proteins 0.000 description 3
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 3
- KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N chembl1408157 Chemical compound N=1C2=CC=CC=C2C(C(=O)O)=CC=1C1=CC=C(O)C=C1 KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 3
- NZNMSOFKMUBTKW-UHFFFAOYSA-N cyclohexanecarboxylic acid Chemical class OC(=O)C1CCCCC1 NZNMSOFKMUBTKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 3
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 3
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 3
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 3
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 3
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 3
- 229940055729 papain Drugs 0.000 description 3
- 235000019834 papain Nutrition 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 238000010532 solid phase synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 3
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 3
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 3
- DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N tert-butoxycarbonyl anhydride Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- PJZYQISHRHBQIV-GHMZBOCLSA-N (1r,2r)-2-(thiophen-2-ylmethoxycarbonylamino)cyclohexane-1-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCC[C@H]1NC(=O)OCC1=CC=CS1 PJZYQISHRHBQIV-GHMZBOCLSA-N 0.000 description 2
- USQHEVWOPJDAAX-PHDIDXHHSA-N (1r,2r)-2-aminocyclohexane-1-carboxylic acid Chemical compound N[C@@H]1CCCC[C@H]1C(O)=O USQHEVWOPJDAAX-PHDIDXHHSA-N 0.000 description 2
- RPJMLWMATNCSIS-QWHCGFSZSA-N (1s,2r)-2-(phenylmethoxycarbonylamino)cyclohexane-1-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)[C@H]1CCCC[C@H]1NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 RPJMLWMATNCSIS-QWHCGFSZSA-N 0.000 description 2
- ZJIFDEVVTPEXDL-UHFFFAOYSA-N (2,5-dioxopyrrolidin-1-yl) hydrogen carbonate Chemical compound OC(=O)ON1C(=O)CCC1=O ZJIFDEVVTPEXDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OGSYCVCLXAFDNE-DDWIOCJRSA-N (2s)-2-amino-2-phenylacetonitrile;hydrochloride Chemical compound Cl.N#C[C@@H](N)C1=CC=CC=C1 OGSYCVCLXAFDNE-DDWIOCJRSA-N 0.000 description 2
- NXLNNXIXOYSCMB-UHFFFAOYSA-N (4-nitrophenyl) carbonochloridate Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(OC(Cl)=O)C=C1 NXLNNXIXOYSCMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003088 (fluoren-9-ylmethoxy)carbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YVOZGWQKVGJDRK-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(1,3-benzodioxol-5-yl)acetonitrile Chemical compound N#CC(N)C1=CC=C2OCOC2=C1 YVOZGWQKVGJDRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ATRRKUHOCOJYRX-UHFFFAOYSA-N Ammonium bicarbonate Chemical compound [NH4+].OC([O-])=O ATRRKUHOCOJYRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000013 Ammonium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010002329 Aneurysm Diseases 0.000 description 2
- 206010003210 Arteriosclerosis Diseases 0.000 description 2
- 208000037260 Atherosclerotic Plaque Diseases 0.000 description 2
- 208000006386 Bone Resorption Diseases 0.000 description 2
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 0 CCC(C(*)C(N(*)C(C)(*)C=N)=O)N(C)* Chemical compound CCC(C(*)C(N(*)C(C)(*)C=N)=O)N(C)* 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N Phosgene Chemical compound ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OGSYCVCLXAFDNE-UHFFFAOYSA-N [cyano(phenyl)methyl]azanium;chloride Chemical compound [Cl-].N#CC([NH3+])C1=CC=CC=C1 OGSYCVCLXAFDNE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 2
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000012538 ammonium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 239000001099 ammonium carbonate Substances 0.000 description 2
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 2
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- 239000012131 assay buffer Substances 0.000 description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 2
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 2
- 230000024279 bone resorption Effects 0.000 description 2
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 2
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 150000005379 cyclohexanecarboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 150000001934 cyclohexanes Chemical class 0.000 description 2
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 2
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 2
- AQEFLFZSWDEAIP-UHFFFAOYSA-N di-tert-butyl ether Chemical compound CC(C)(C)OC(C)(C)C AQEFLFZSWDEAIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000006806 disease prevention Effects 0.000 description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 2
- FPIQZBQZKBKLEI-UHFFFAOYSA-N ethyl 1-[[2-chloroethyl(nitroso)carbamoyl]amino]cyclohexane-1-carboxylate Chemical compound ClCCN(N=O)C(=O)NC1(C(=O)OCC)CCCCC1 FPIQZBQZKBKLEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 2
- IRXSLJNXXZKURP-UHFFFAOYSA-N fluorenylmethyloxycarbonyl chloride Chemical compound C1=CC=C2C(COC(=O)Cl)C3=CC=CC=C3C2=C1 IRXSLJNXXZKURP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 2
- 125000003630 glycyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 2
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 2
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 2
- 230000002132 lysosomal effect Effects 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 2
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 2
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- ZJVCOOABINHYNE-PWCSWUJKSA-N n-[(1r,2r)-2-[[cyano(cyclopropyl)methyl]carbamoyl]cyclohexyl]-4-ethylbenzamide Chemical compound C1=CC(CC)=CC=C1C(=O)N[C@H]1[C@H](C(=O)NC(C#N)C2CC2)CCCC1 ZJVCOOABINHYNE-PWCSWUJKSA-N 0.000 description 2
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 2
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 2
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 2
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 2
- 125000004962 sulfoxyl group Chemical group 0.000 description 2
- YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dichloride Chemical compound ClS(Cl)(=O)=O YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- JPDKWABQKOBPQR-JTQLQIEISA-N tert-butyl n-[(1s)-2-amino-2-oxo-1-phenylethyl]carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N[C@H](C(N)=O)C1=CC=CC=C1 JPDKWABQKOBPQR-JTQLQIEISA-N 0.000 description 2
- UWMFDFGRVUUNOU-LLVKDONJSA-N tert-butyl n-[(s)-cyano(phenyl)methyl]carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N[C@H](C#N)C1=CC=CC=C1 UWMFDFGRVUUNOU-LLVKDONJSA-N 0.000 description 2
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004001 thioalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHKIEYIESYMHPT-UHFFFAOYSA-N triethyl(methoxycarbonylsulfamoyl)azanium;hydroxide Chemical compound [OH-].CC[N+](CC)(CC)S(=O)(=O)NC(=O)OC VHKIEYIESYMHPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K tripotassium phosphate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 2
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 2
- VBCQTHCAMYBABT-CHWSQXEVSA-N (1r,2r)-2-(benzylsulfonylamino)cyclohexane-1-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCC[C@H]1NS(=O)(=O)CC1=CC=CC=C1 VBCQTHCAMYBABT-CHWSQXEVSA-N 0.000 description 1
- CKKCSKXGEHZQAB-CHWSQXEVSA-N (1r,2r)-2-[(2-phenoxyacetyl)amino]cyclohexane-1-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCC[C@H]1NC(=O)COC1=CC=CC=C1 CKKCSKXGEHZQAB-CHWSQXEVSA-N 0.000 description 1
- CMTYYJOUGGRVSU-CHWSQXEVSA-N (1r,2r)-2-[(2-phenylsulfanylacetyl)amino]cyclohexane-1-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCC[C@H]1NC(=O)CSC1=CC=CC=C1 CMTYYJOUGGRVSU-CHWSQXEVSA-N 0.000 description 1
- XOHWJLDIYHFHME-GHMZBOCLSA-N (1r,2r)-2-[(2-thiophen-2-ylacetyl)amino]cyclohexane-1-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCC[C@H]1NC(=O)CC1=CC=CS1 XOHWJLDIYHFHME-GHMZBOCLSA-N 0.000 description 1
- URFUAWKXNYRZBQ-ZIAGYGMSSA-N (1r,2r)-2-[(4-acetamidophenyl)sulfonylamino]cyclohexane-1-carboxylic acid Chemical compound C1=CC(NC(=O)C)=CC=C1S(=O)(=O)N[C@H]1[C@H](C(O)=O)CCCC1 URFUAWKXNYRZBQ-ZIAGYGMSSA-N 0.000 description 1
- APAGKAPCMFTDTF-CHWSQXEVSA-N (1r,2r)-2-[(4-cyanophenyl)sulfonylamino]cyclohexane-1-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCC[C@H]1NS(=O)(=O)C1=CC=C(C#N)C=C1 APAGKAPCMFTDTF-CHWSQXEVSA-N 0.000 description 1
- JWYOAMOZLZXDER-UHNVWZDZSA-N (1r,2s)-2-azaniumylcyclopentane-1-carboxylate Chemical compound N[C@H]1CCC[C@H]1C(O)=O JWYOAMOZLZXDER-UHNVWZDZSA-N 0.000 description 1
- AVLCRTSRFBUSJZ-SAMMEDMISA-N (2-chlorophenyl)methyl n-[(1r,2r)-2-[[cyano-(3-hydroxyphenyl)methyl]carbamoyl]cyclohexyl]carbamate Chemical compound OC1=CC=CC(C(NC(=O)[C@H]2[C@@H](CCCC2)NC(=O)OCC=2C(=CC=CC=2)Cl)C#N)=C1 AVLCRTSRFBUSJZ-SAMMEDMISA-N 0.000 description 1
- ADGXCILZYJZTFW-OSBQEZSISA-N (2-methoxyphenyl)methyl n-[(1r,2r)-2-[[cyano-(3-hydroxyphenyl)methyl]carbamoyl]cyclohexyl]carbamate Chemical compound COC1=CC=CC=C1COC(=O)N[C@H]1[C@H](C(=O)NC(C#N)C=2C=C(O)C=CC=2)CCCC1 ADGXCILZYJZTFW-OSBQEZSISA-N 0.000 description 1
- VQJBBIKIIYLAAE-JAZPPYFYSA-N (2-methylphenyl)methyl n-[(1r,2r)-2-[[cyano-(3-hydroxyphenyl)methyl]carbamoyl]cyclohexyl]carbamate Chemical compound CC1=CC=CC=C1COC(=O)N[C@H]1[C@H](C(=O)NC(C#N)C=2C=C(O)C=CC=2)CCCC1 VQJBBIKIIYLAAE-JAZPPYFYSA-N 0.000 description 1
- OGSYCVCLXAFDNE-QRPNPIFTSA-N (2r)-2-amino-2-phenylacetonitrile;hydrochloride Chemical compound Cl.N#C[C@H](N)C1=CC=CC=C1 OGSYCVCLXAFDNE-QRPNPIFTSA-N 0.000 description 1
- LOGFVTREOLYCPF-KXNHARMFSA-N (2s,3r)-2-[[(2r)-1-[(2s)-2,6-diaminohexanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-3-hydroxybutanoic acid Chemical compound C[C@@H](O)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H]1CCCN1C(=O)[C@@H](N)CCCCN LOGFVTREOLYCPF-KXNHARMFSA-N 0.000 description 1
- ITMLEDWMRBYBNP-UHFFFAOYSA-N (3,4-dichlorophenyl)methyl carbamate Chemical compound NC(=O)OCC1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 ITMLEDWMRBYBNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CMBCONPVVYUXQX-OSBQEZSISA-N (3-chlorophenyl)methyl n-[(1r,2r)-2-[[cyano-(3-hydroxyphenyl)methyl]carbamoyl]cyclohexyl]carbamate Chemical compound OC1=CC=CC(C(NC(=O)[C@H]2[C@@H](CCCC2)NC(=O)OCC=2C=C(Cl)C=CC=2)C#N)=C1 CMBCONPVVYUXQX-OSBQEZSISA-N 0.000 description 1
- RHVFHZIZSIIUNU-UHFFFAOYSA-N (3-methoxyphenyl)methyl carbamate Chemical compound COC1=CC=CC(COC(N)=O)=C1 RHVFHZIZSIIUNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LJGFFRXSKHXQMI-JAZPPYFYSA-N (3-methylphenyl)methyl n-[(1r,2r)-2-[[cyano-(3-hydroxyphenyl)methyl]carbamoyl]cyclohexyl]carbamate Chemical compound CC1=CC=CC(COC(=O)N[C@H]2[C@@H](CCCC2)C(=O)NC(C#N)C=2C=C(O)C=CC=2)=C1 LJGFFRXSKHXQMI-JAZPPYFYSA-N 0.000 description 1
- IFVNYLXFPKWTKP-JAZPPYFYSA-N (4-methoxyphenyl)methyl n-[(1r,2r)-2-[[cyano-(3-hydroxyphenyl)methyl]carbamoyl]cyclohexyl]carbamate Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1COC(=O)N[C@H]1[C@H](C(=O)NC(C#N)C=2C=C(O)C=CC=2)CCCC1 IFVNYLXFPKWTKP-JAZPPYFYSA-N 0.000 description 1
- SBKPINDNNFBTJP-JAZPPYFYSA-N (4-methylphenyl)methyl n-[(1r,2r)-2-[[cyano-(3-hydroxyphenyl)methyl]carbamoyl]cyclohexyl]carbamate Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1COC(=O)N[C@H]1[C@H](C(=O)NC(C#N)C=2C=C(O)C=CC=2)CCCC1 SBKPINDNNFBTJP-JAZPPYFYSA-N 0.000 description 1
- WOGITNXCNOTRLK-VOTSOKGWSA-N (e)-3-phenylprop-2-enoyl chloride Chemical compound ClC(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WOGITNXCNOTRLK-VOTSOKGWSA-N 0.000 description 1
- FMDZHTUSNZYOPR-UHFFFAOYSA-N 1-(3-cyclopentylpropanoylamino)cyclohexane-1-carboxylic acid Chemical compound C1CCCC1CCC(=O)NC1(C(=O)O)CCCCC1 FMDZHTUSNZYOPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IGPIOJORLRWBNW-UHFFFAOYSA-N 1-(3-phenylpropanoylamino)cyclohexane-1-carboxylic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1CCC(=O)NC1(C(=O)O)CCCCC1 IGPIOJORLRWBNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ACRRMYGNCBLONC-UHFFFAOYSA-N 1-(cyclopentanecarbonylamino)cyclohexane-1-carboxylic acid Chemical compound C1CCCC1C(=O)NC1(C(=O)O)CCCCC1 ACRRMYGNCBLONC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LLXUWSJDODVIOR-UHFFFAOYSA-N 1-(cyclopropanecarbonylamino)cyclohexane-1-carboxylic acid Chemical compound C1CC1C(=O)NC1(C(=O)O)CCCCC1 LLXUWSJDODVIOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IRDXQTMQWOPUMQ-UHFFFAOYSA-N 1-(iodomethyl)pyrrolidine Chemical compound ICN1CCCC1 IRDXQTMQWOPUMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BANPCFUZVLOGOI-UHFFFAOYSA-N 1-[(2-phenoxyacetyl)amino]cyclohexane-1-carboxylic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1OCC(=O)NC1(C(=O)O)CCCCC1 BANPCFUZVLOGOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MLYRYFBCWINUTB-UHFFFAOYSA-N 1-[(2-phenylmethoxyacetyl)amino]cyclohexane-1-carboxylic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1COCC(=O)NC1(C(=O)O)CCCCC1 MLYRYFBCWINUTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IZULJTAUDGNZGX-UHFFFAOYSA-N 1-[(2-phenylsulfanylacetyl)amino]cyclohexane-1-carboxylic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1SCC(=O)NC1(C(=O)O)CCCCC1 IZULJTAUDGNZGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WOXWUZCRWJWTRT-UHFFFAOYSA-N 1-amino-1-cyclohexanecarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1(N)CCCCC1 WOXWUZCRWJWTRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FJRONDBBYXRFLJ-ZWNOBZJWSA-N 2,3-dichloro-n-[(1r,2r)-2-(cyanomethylcarbamoyl)cyclohexyl]benzamide Chemical compound ClC1=CC=CC(C(=O)N[C@H]2[C@@H](CCCC2)C(=O)NCC#N)=C1Cl FJRONDBBYXRFLJ-ZWNOBZJWSA-N 0.000 description 1
- BIQADLKOUXEQAU-BXUZGUMPSA-N 2,6-dichloro-n-[(1r,2r)-2-(cyanomethylcarbamoyl)cyclohexyl]-4-methoxybenzamide Chemical compound ClC1=CC(OC)=CC(Cl)=C1C(=O)N[C@H]1[C@H](C(=O)NCC#N)CCCC1 BIQADLKOUXEQAU-BXUZGUMPSA-N 0.000 description 1
- RPJMLWMATNCSIS-UHFFFAOYSA-N 2-(phenylmethoxycarbonylamino)cyclohexane-1-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1CCCCC1NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 RPJMLWMATNCSIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QJEQJDJFJWWURK-UHFFFAOYSA-N 2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]cyclohexane-1-carboxylic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NC1CCCCC1C(O)=O QJEQJDJFJWWURK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NEOXELVEQAQCRH-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(3,4-dimethoxyphenyl)acetonitrile Chemical compound COC1=CC=C(C(N)C#N)C=C1OC NEOXELVEQAQCRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZJTSSLCMKVEGLB-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(3-bromophenyl)acetonitrile Chemical compound N#CC(N)C1=CC=CC(Br)=C1 ZJTSSLCMKVEGLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SKNIWUSHIRPONJ-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(4-methoxyphenyl)acetonitrile Chemical compound COC1=CC=C(C(N)C#N)C=C1 SKNIWUSHIRPONJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFPIFDIPNZPHQK-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-cyclopropylacetonitrile Chemical compound N#CC(N)C1CC1 UFPIFDIPNZPHQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JTIHSSVKTWPPHI-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-phenylacetonitrile Chemical compound N#CC(N)C1=CC=CC=C1 JTIHSSVKTWPPHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HALMJUWFYPZRQI-UHFFFAOYSA-N 2-anilinocyclohexane-1-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1CCCCC1NC1=CC=CC=C1 HALMJUWFYPZRQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- USQHEVWOPJDAAX-UHFFFAOYSA-N 2-azaniumylcyclohexane-1-carboxylate Chemical compound NC1CCCCC1C(O)=O USQHEVWOPJDAAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UHBSUPZBPRETCA-TZMCWYRMSA-N 2-chloro-n-[(1r,2r)-2-(cyanomethylcarbamoyl)cyclohexyl]-4-fluorobenzamide Chemical compound ClC1=CC(F)=CC=C1C(=O)N[C@H]1[C@H](C(=O)NCC#N)CCCC1 UHBSUPZBPRETCA-TZMCWYRMSA-N 0.000 description 1
- JTNCEQNHURODLX-UHFFFAOYSA-N 2-phenylethanimidamide Chemical compound NC(=N)CC1=CC=CC=C1 JTNCEQNHURODLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AIGARFKQQSLLAX-BXUZGUMPSA-N 3,4-dichloro-n-[(1r,2r)-2-(cyanomethylcarbamoyl)cyclohexyl]benzamide Chemical compound C1=C(Cl)C(Cl)=CC=C1C(=O)N[C@H]1[C@H](C(=O)NCC#N)CCCC1 AIGARFKQQSLLAX-BXUZGUMPSA-N 0.000 description 1
- AOYUYAVBTURJDJ-ZIAGYGMSSA-N 3,5-dichloro-n-[(1r,2r)-2-(cyanomethylcarbamoyl)cyclohexyl]benzamide Chemical compound ClC1=CC(Cl)=CC(C(=O)N[C@H]2[C@@H](CCCC2)C(=O)NCC#N)=C1 AOYUYAVBTURJDJ-ZIAGYGMSSA-N 0.000 description 1
- AJYYFUVEUWOOBR-HZPDHXFCSA-N 3-acetamido-n-[(1r,2r)-2-(cyanomethylcarbamoyl)cyclohexyl]benzamide Chemical compound CC(=O)NC1=CC=CC(C(=O)N[C@H]2[C@@H](CCCC2)C(=O)NCC#N)=C1 AJYYFUVEUWOOBR-HZPDHXFCSA-N 0.000 description 1
- YIUBWNQERRIPIA-UKRRQHHQSA-N 3-bromo-n-[(1r,2r)-2-(cyanomethylcarbamoyl)cyclohexyl]-4-methylbenzamide Chemical compound C1=C(Br)C(C)=CC=C1C(=O)N[C@H]1[C@H](C(=O)NCC#N)CCCC1 YIUBWNQERRIPIA-UKRRQHHQSA-N 0.000 description 1
- SUISZCALMBHJQX-UHFFFAOYSA-N 3-bromobenzaldehyde Chemical compound BrC1=CC=CC(C=O)=C1 SUISZCALMBHJQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZYJSTSMEUKNCEV-UHFFFAOYSA-N 3-diazo-1-diazonioprop-1-en-2-olate Chemical class [N-]=[N+]=CC(=O)C=[N+]=[N-] ZYJSTSMEUKNCEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ITOBMTWEYXANOF-OSBQEZSISA-N 3-thiophen-2-ylpropyl n-[(1r,2r)-2-[[cyano-(3-hydroxyphenyl)methyl]carbamoyl]cyclohexyl]carbamate Chemical compound OC1=CC=CC(C(NC(=O)[C@H]2[C@@H](CCCC2)NC(=O)OCCCC=2SC=CC=2)C#N)=C1 ITOBMTWEYXANOF-OSBQEZSISA-N 0.000 description 1
- UUKYJAWWBMGAFN-HZPDHXFCSA-N 4-(cyanomethyl)-n-[(1r,2r)-2-(cyanomethylcarbamoyl)cyclohexyl]benzamide Chemical compound N#CCNC(=O)[C@@H]1CCCC[C@H]1NC(=O)C1=CC=C(CC#N)C=C1 UUKYJAWWBMGAFN-HZPDHXFCSA-N 0.000 description 1
- GERXWNUVVBUMPI-HZPDHXFCSA-N 4-acetamido-n-[(1r,2r)-2-(cyanomethylcarbamoyl)cyclohexyl]benzamide Chemical compound C1=CC(NC(=O)C)=CC=C1C(=O)N[C@H]1[C@H](C(=O)NCC#N)CCCC1 GERXWNUVVBUMPI-HZPDHXFCSA-N 0.000 description 1
- ZLYBFBAHAQEEQQ-UHFFFAOYSA-N 4-chlorobenzenesulfonyl chloride Chemical compound ClC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 ZLYBFBAHAQEEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004176 4-fluorobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1F)C([H])([H])* 0.000 description 1
- LUQVCHRDAGWYMG-UHFFFAOYSA-N 4-phenylbenzamide Chemical compound C1=CC(C(=O)N)=CC=C1C1=CC=CC=C1 LUQVCHRDAGWYMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BYAHDLQWNHORBO-TZMCWYRMSA-N 5-chloro-n-[(1r,2r)-2-(cyanomethylcarbamoyl)cyclohexyl]-2-methoxybenzamide Chemical compound COC1=CC=C(Cl)C=C1C(=O)N[C@H]1[C@H](C(=O)NCC#N)CCCC1 BYAHDLQWNHORBO-TZMCWYRMSA-N 0.000 description 1
- XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 6-(4-aminophenyl)sulfonylpyridin-3-amine Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC=C(N)C=N1 XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical class CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010025544 Bleomycin hydrolase Proteins 0.000 description 1
- 102100027058 Bleomycin hydrolase Human genes 0.000 description 1
- BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N Borate Chemical compound [O-]B([O-])[O-] BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LPAPIIPVOHQKOB-MQMHXKEQSA-N BrC1=C(COC(N[C@@H]2CC[C@H](CC2)C(NCC#N)=O)=O)C=CC=C1 Chemical compound BrC1=C(COC(N[C@@H]2CC[C@H](CC2)C(NCC#N)=O)=O)C=CC=C1 LPAPIIPVOHQKOB-MQMHXKEQSA-N 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- XYZFMPKCEITWJA-JOCQHMNTSA-N C1(=CC=CC=C1)OC(N[C@@H]1CC[C@H](CC1)C(NCC#N)=O)=O Chemical compound C1(=CC=CC=C1)OC(N[C@@H]1CC[C@H](CC1)C(NCC#N)=O)=O XYZFMPKCEITWJA-JOCQHMNTSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- YGGCXCAIVKGIOM-MQMHXKEQSA-N ClC1=C(COC(N[C@@H]2CC[C@H](CC2)C(NCC#N)=O)=O)C=CC=C1 Chemical compound ClC1=C(COC(N[C@@H]2CC[C@H](CC2)C(NCC#N)=O)=O)C=CC=C1 YGGCXCAIVKGIOM-MQMHXKEQSA-N 0.000 description 1
- 101000749287 Clitocybe nebularis Clitocypin Proteins 0.000 description 1
- 101000767029 Clitocybe nebularis Clitocypin-1 Proteins 0.000 description 1
- 102000029816 Collagenase Human genes 0.000 description 1
- 108060005980 Collagenase Proteins 0.000 description 1
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 1
- 229940094664 Cysteine protease inhibitor Drugs 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 108090000371 Esterases Proteins 0.000 description 1
- 108010037362 Extracellular Matrix Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000010834 Extracellular Matrix Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 102000013382 Gelatinases Human genes 0.000 description 1
- 108010026132 Gelatinases Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 1
- 102000003777 Interleukin-1 beta Human genes 0.000 description 1
- 108090000193 Interleukin-1 beta Proteins 0.000 description 1
- 101710192606 Latent membrane protein 2 Proteins 0.000 description 1
- 206010027452 Metastases to bone Diseases 0.000 description 1
- 239000004909 Moisturizer Substances 0.000 description 1
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 1
- 101100059320 Mus musculus Ccdc85b gene Proteins 0.000 description 1
- 206010061309 Neoplasm progression Diseases 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 102000016387 Pancreatic elastase Human genes 0.000 description 1
- 108010067372 Pancreatic elastase Proteins 0.000 description 1
- 239000004793 Polystyrene Substances 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101710109576 Terminal protein Proteins 0.000 description 1
- 229920004890 Triton X-100 Polymers 0.000 description 1
- 239000013504 Triton X-100 Substances 0.000 description 1
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical class NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFIWDKQQDTVKDH-MGPQQGTHSA-N [(1r,2r)-2-[[(s)-cyano-(3-hydroxyphenyl)methyl]carbamoyl]cyclohexyl]carbamic acid Chemical compound OC(=O)N[C@@H]1CCCC[C@H]1C(=O)N[C@H](C#N)C1=CC=CC(O)=C1 UFIWDKQQDTVKDH-MGPQQGTHSA-N 0.000 description 1
- IYXHDXJORAXORH-UHFFFAOYSA-N [2-[[cyano(cyclopropyl)methyl]carbamoyl]cyclohexyl]carbamic acid Chemical compound OC(=O)NC1CCCCC1C(=O)NC(C#N)C1CC1 IYXHDXJORAXORH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFIWDKQQDTVKDH-UHFFFAOYSA-N [2-[[cyano-(3-hydroxyphenyl)methyl]carbamoyl]cyclohexyl]carbamic acid Chemical compound OC(=O)NC1CCCCC1C(=O)NC(C#N)C1=CC=CC(O)=C1 UFIWDKQQDTVKDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ALLYYSOJFYKHBE-UHFFFAOYSA-N [4-(trifluoromethyl)phenyl]methyl n-[2-[[cyano-(3-hydroxyphenyl)methyl]carbamoyl]cyclohexyl]carbamate Chemical compound OC1=CC=CC(C(NC(=O)C2C(CCCC2)NC(=O)OCC=2C=CC(=CC=2)C(F)(F)F)C#N)=C1 ALLYYSOJFYKHBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YNGSRDBRSWWZPV-HDJSIYSDSA-N [N+](=O)([O-])C=1C=C(COC(N[C@@H]2CC[C@H](CC2)C(NCC#N)=O)=O)C=CC1 Chemical compound [N+](=O)([O-])C=1C=C(COC(N[C@@H]2CC[C@H](CC2)C(NCC#N)=O)=O)C=CC1 YNGSRDBRSWWZPV-HDJSIYSDSA-N 0.000 description 1
- VPMAWWKDEFLLBU-UHFFFAOYSA-N [dimethylamino-(2-oxopyridin-1-yl)oxymethylidene]-dimethylazanium Chemical compound CN(C)C(=[N+](C)C)ON1C=CC=CC1=O VPMAWWKDEFLLBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003187 abdominal effect Effects 0.000 description 1
- UOIFTOBIGNZZSO-UHFFFAOYSA-N acetic acid;ethyl acetate;hexane Chemical compound CC(O)=O.CCCCCC.CCOC(C)=O UOIFTOBIGNZZSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003668 acetyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)O[*] 0.000 description 1
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 210000000702 aorta abdominal Anatomy 0.000 description 1
- 125000002102 aryl alkyloxo group Chemical group 0.000 description 1
- 238000011914 asymmetric synthesis Methods 0.000 description 1
- 230000003143 atherosclerotic effect Effects 0.000 description 1
- 125000000499 benzofuranyl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- RQJHAFNESLKLCV-HUUCEWRRSA-N benzyl n-[(1r,2r)-2-(cyanomethylcarbamoyl)cyclohexyl]carbamate Chemical compound C=1C=CC=CC=1COC(=O)N[C@@H]1CCCC[C@H]1C(=O)NCC#N RQJHAFNESLKLCV-HUUCEWRRSA-N 0.000 description 1
- MPJHYUZHCCXEMZ-NJDAHSKKSA-N benzyl n-[(1r,2r)-2-[[(s)-cyano-(3-hydroxyphenyl)methyl]carbamoyl]cyclohexyl]carbamate Chemical compound OC1=CC=CC([C@H](NC(=O)[C@H]2[C@@H](CCCC2)NC(=O)OCC=2C=CC=CC=2)C#N)=C1 MPJHYUZHCCXEMZ-NJDAHSKKSA-N 0.000 description 1
- JBRPDOSRLVWZNO-OSBQEZSISA-N benzyl n-[(1r,2r)-2-[[cyano(phenyl)methyl]carbamoyl]cyclohexyl]carbamate Chemical compound O=C([C@@H]1CCCC[C@H]1NC(=O)OCC=1C=CC=CC=1)NC(C#N)C1=CC=CC=C1 JBRPDOSRLVWZNO-OSBQEZSISA-N 0.000 description 1
- KQDICQBDDBIXAN-JAZPPYFYSA-N benzyl n-[(1r,2r)-2-[[cyano-(3-methoxyphenyl)methyl]carbamoyl]cyclohexyl]carbamate Chemical compound COC1=CC=CC(C(NC(=O)[C@H]2[C@@H](CCCC2)NC(=O)OCC=2C=CC=CC=2)C#N)=C1 KQDICQBDDBIXAN-JAZPPYFYSA-N 0.000 description 1
- VCOVUYXJMHMVNV-FMYROPPKSA-N benzyl n-[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(2s)-5-(diaminomethylideneamino)-1-[(4-methyl-2-oxochromen-7-yl)amino]-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-methyl-1-oxobutan-2-yl]amino]-3-methyl-1-oxobutan-2-yl]carbamate Chemical compound N([C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NC=1C=C2OC(=O)C=C(C)C2=CC=1)C(=O)OCC1=CC=CC=C1 VCOVUYXJMHMVNV-FMYROPPKSA-N 0.000 description 1
- XUSJREQKHZJHAJ-UHFFFAOYSA-N benzyl n-[2-[[cyano(cyclopropyl)methyl]carbamoyl]cyclohexyl]carbamate Chemical compound C=1C=CC=CC=1COC(=O)NC1CCCCC1C(=O)NC(C#N)C1CC1 XUSJREQKHZJHAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PHHXVONQGVKZOZ-UHFFFAOYSA-N benzyl n-[2-[[cyano-(3,4-dimethoxyphenyl)methyl]carbamoyl]cyclohexyl]carbamate Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1C(C#N)NC(=O)C1C(NC(=O)OCC=2C=CC=CC=2)CCCC1 PHHXVONQGVKZOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- HXDRSFFFXJISME-UHFFFAOYSA-N butanedioic acid;2,3-dihydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)CCC(O)=O.OC(=O)C(O)C(O)C(O)=O HXDRSFFFXJISME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical compound OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000845 cartilage Anatomy 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 208000037976 chronic inflammation Diseases 0.000 description 1
- 230000006020 chronic inflammation Effects 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 239000002299 complementary DNA Substances 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- VZFUCHSFHOYXIS-UHFFFAOYSA-N cycloheptane carboxylic acid Natural products OC(=O)C1CCCCCC1 VZFUCHSFHOYXIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000596 cyclohexenyl group Chemical group C1(=CCCCC1)* 0.000 description 1
- JMYVMOUINOAAPA-UHFFFAOYSA-N cyclopropanecarbaldehyde Chemical compound O=CC1CC1 JMYVMOUINOAAPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 description 1
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 1
- AFOSIXZFDONLBT-UHFFFAOYSA-N divinyl sulfone Chemical class C=CS(=O)(=O)C=C AFOSIXZFDONLBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003246 elastolytic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 230000003628 erosive effect Effects 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 1
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 239000007850 fluorescent dye Substances 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N heptanoic acid Chemical compound CCCCCCC(O)=O MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940042795 hydrazides for tuberculosis treatment Drugs 0.000 description 1
- 210000003559 hypertrophic chondrocyte Anatomy 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000036039 immunity Effects 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 230000008595 infiltration Effects 0.000 description 1
- 238000001764 infiltration Methods 0.000 description 1
- 229940102223 injectable solution Drugs 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 239000008011 inorganic excipient Substances 0.000 description 1
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 1
- 238000007917 intracranial administration Methods 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 230000009545 invasion Effects 0.000 description 1
- 229960004903 invert sugar Drugs 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000002540 isothiocyanates Chemical class 0.000 description 1
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000012417 linear regression Methods 0.000 description 1
- 108010045758 lysosomal proteins Proteins 0.000 description 1
- 210000003712 lysosome Anatomy 0.000 description 1
- 230000001868 lysosomic effect Effects 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 230000001394 metastastic effect Effects 0.000 description 1
- 206010061289 metastatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- AWIJRPNMLHPLNC-UHFFFAOYSA-N methanethioic s-acid Chemical class SC=O AWIJRPNMLHPLNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MGJXBDMLVWIYOQ-UHFFFAOYSA-N methylazanide Chemical compound [NH-]C MGJXBDMLVWIYOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001333 moisturizer Effects 0.000 description 1
- BZPQXXMDRAAJQC-UKRRQHHQSA-N n-[(1r,2r)-2-(cyanomethylcarbamoyl)cyclohexyl]-2-methoxy-3-methylbenzamide Chemical compound COC1=C(C)C=CC=C1C(=O)N[C@H]1[C@H](C(=O)NCC#N)CCCC1 BZPQXXMDRAAJQC-UKRRQHHQSA-N 0.000 description 1
- UPSFMJHZUCSEHU-JYGUBCOQSA-N n-[(2s,3r,4r,5s,6r)-2-[(2r,3s,4r,5r,6s)-5-acetamido-4-hydroxy-2-(hydroxymethyl)-6-(4-methyl-2-oxochromen-7-yl)oxyoxan-3-yl]oxy-4,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-3-yl]acetamide Chemical compound CC(=O)N[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](NC(C)=O)[C@H](OC=2C=C3OC(=O)C=C(C)C3=CC=2)O[C@@H]1CO UPSFMJHZUCSEHU-JYGUBCOQSA-N 0.000 description 1
- HOUQJHISVWSHTF-UHFFFAOYSA-N n-[cyano(phenyl)methyl]-2-(4-ethoxyanilino)cyclohexane-1-carboxamide Chemical compound C1=CC(OCC)=CC=C1NC1C(C(=O)NC(C#N)C=2C=CC=CC=2)CCCC1 HOUQJHISVWSHTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000006199 nebulizer Substances 0.000 description 1
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 description 1
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 239000008012 organic excipient Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- IPBVNPXQWQGGJP-UHFFFAOYSA-N phenyl acetate Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1 IPBVNPXQWQGGJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BSCCSDNZEIHXOK-UHFFFAOYSA-N phenyl carbamate Chemical compound NC(=O)OC1=CC=CC=C1 BSCCSDNZEIHXOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000035479 physiological effects, processes and functions Effects 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229920002223 polystyrene Polymers 0.000 description 1
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 1
- 229910000343 potassium bisulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000160 potassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011009 potassium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000017854 proteolysis Effects 0.000 description 1
- 230000002797 proteolythic effect Effects 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- JPDKWABQKOBPQR-SNVBAGLBSA-N tert-butyl n-[(1r)-2-amino-2-oxo-1-phenylethyl]carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N[C@@H](C(N)=O)C1=CC=CC=C1 JPDKWABQKOBPQR-SNVBAGLBSA-N 0.000 description 1
- UWMFDFGRVUUNOU-NSHDSACASA-N tert-butyl n-[(r)-cyano(phenyl)methyl]carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N[C@@H](C#N)C1=CC=CC=C1 UWMFDFGRVUUNOU-NSHDSACASA-N 0.000 description 1
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- ZPHGMBGIFODUMF-UHFFFAOYSA-N thiophen-2-ylmethanol Chemical compound OCC1=CC=CS1 ZPHGMBGIFODUMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 238000000844 transformation Methods 0.000 description 1
- 230000001052 transient effect Effects 0.000 description 1
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000005751 tumor progression Effects 0.000 description 1
- 229910052721 tungsten Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052720 vanadium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
- C07C311/15—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
- C07C311/20—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
- A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/16—Antivirals for RNA viruses for influenza or rhinoviruses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P33/00—Antiparasitic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P33/00—Antiparasitic agents
- A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
- A61P33/06—Antimalarials
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/02—Non-specific cardiovascular stimulants, e.g. drugs for syncope, antihypotensives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/06—Antiarrhythmics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
- C07C255/01—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C255/24—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms containing cyano groups and singly-bound nitrogen atoms, not being further bound to other hetero atoms, bound to the same saturated acyclic carbon skeleton
- C07C255/29—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms containing cyano groups and singly-bound nitrogen atoms, not being further bound to other hetero atoms, bound to the same saturated acyclic carbon skeleton containing cyano groups and acylated amino groups bound to the carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
- C07C255/01—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C255/32—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms having cyano groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring
- C07C255/42—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms having cyano groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring the carbon skeleton being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being further bound to other hetero atoms
- C07C255/44—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms having cyano groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring the carbon skeleton being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being further bound to other hetero atoms at least one of the singly-bound nitrogen atoms being acylated
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
- C07C271/06—Esters of carbamic acids
- C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C271/24—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atom of at least one of the carbamate groups bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
- C07C311/01—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C311/12—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing rings
- C07C311/13—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing rings the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
- C07C311/30—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
- C07C311/45—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups at least one of the singly-bound nitrogen atoms being part of any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom, e.g. N-acylaminosulfonamides
- C07C311/46—Y being a hydrogen or a carbon atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
- C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C323/51—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
- C07C323/60—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton with the carbon atom of at least one of the carboxyl groups bound to nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
- C07D307/82—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D307/84—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
- C07D307/85—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 2
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
- C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
- C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
- C07D317/50—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
- C07D317/60—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
- C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D333/30—Hetero atoms other than halogen
- C07D333/32—Oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
- C07C2601/02—Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
- C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
- C07C2601/14—The ring being saturated
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
- Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
- Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Immunology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Oncology (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Virology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Hematology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Compounds That Contain Two Or More Ring Oxygen Atoms (AREA)
- Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
Abstract
Изобретение относится к соединениям формулы (I)
где R1 означает -CO-Ra или -SO2-Rb или арил, необязательно замещенный низшим алкоксилом, где Ra означает циклоалкил, циклоалкил(низш.)алкил, циклоалкилокси, арил, арилокси, арил(низш.)алкил, арил(низш.)алкокси, арилокси(низш.)алкил, арил-S-(низш.)алкил, арил(низш.)алкенил, при этом арильная группа может быть необязательно замещена галоидом, (низш.)алкилом, гидроксилом, нитро, цианогруппой, (низш.)алкоксилом, фенилом, CF3, CF-(низш.)алкилом, низш.алкил-С(O)NH, низш.алкил-(СО) и низш.алкил-S; гетероарил, гетероарил(низш.)алкил или гетероарил(низш.)алкокси, причем гетероарил представляет собой 5 или 6-членное кольцо или бициклическую ароматическую группу, состоящую из двух 5- или 6-членных колец, содержащих 1-3 гетероатома, выбранные из кислорода, азота или серы, причем гетероарильная группа может быть необязательно замещена низшим алкоксилом; Rb означает арил, арил(низш.)алкил или гетероарил, причем арильная группа может быть замещена галогеном, CN, низш.алкил-С(O)NH; R2 означает водород; R3 означает водород; R4 означает водород или низший алкил; R5 означает водород, (низш.)алкил, циклоалкил, бензодиоксил или арил, необязательно замещенный низшим алкилом, галогеном, низшим алкоксилом, гидроксилом, (низш.)алкил-С(O)O; n означает 1 или 2, и фармацевтически приемлемые соли и/или их фармацевтически приемлемые сложные эфиры. Предложены соединения формулы (Ia), (Ib), (Ic). Предложен способ получения указанных соединений. Также предложена фармацевтическая композиция, обладающая ингибирующей активностью в отношении цистеиновых протеаз семейства катепсинов, включающая соединение формулы (I) и фармацевтически приемлемый носитель и/или вспомогательное вещество. Технический результат - производные нитрилов β-аминокислот формулы (I), обладающие ингибирующей активностью в отношении цистеиновых протеаз семейства катепсинов. 8 н. и 26 з.п. ф-лы, 2 табл.
Description
Настоящее изобретение относится к новым производным нитрилов β-аминокислот, их получению и применению в качестве лекарственных средств. В частности, изобретение относится к новым производным нитрилов β-аминокислот общей формулы (I)
где
R1 означает водород, арил, -CO-Ra или -SO2-Rb, где
Ra означает (низш.)алкил, (низш.)алкокси, циклоалкил,
циклоалкил(низш.)алкил, циклоалкил(низш.)алкокси, циклоалкилокси, арил, арилокси, арил(низш.)алкил, арил(низш.)алкокси, арилокси(низш.)алкил, арил-S-(низш.)алкил, арил(низш.)алкенил, гетероарил, гетероарил(низш.)алкил или гетероарил(низш.)алкокси,
Rb означает арил, арил(низш.)алкил или гетероарил,
R2 означает водород или (низш.)алкил,
R3 означает водород или (низш.)алкил,
R4 означает водород или (низш.)алкил,
R5 означает водород, (низш.)алкил, циклоалкил или арил,
n означает 1 или 2,
и фармацевтически приемлемые соли и/или их фармацевтически приемлемые сложные эфиры.
Цистеиновые протеазы рассматриваются в качестве лизосомальных медиаторов терминальной белковой деградации. Однако некоторые вновь открытые члены этого класса ферментов являются регулируемыми протеазами с ограниченной экспрессией в тканях, которая подразумевает специфическую роль в клеточной физиологии и, следовательно, допускает специфическую направленность этих видов активности, не перекрывающуюся с обычной деградацией лизосомальных белков. Создание ингибиторов специфических цистеиновых протеаз предвещает получение новых препаратов для коррекции иммунитета, остеопороза, нейродегенерации, хронического воспаления, рака и малярии ( Drug News Perspect 1999, 12(2), 73-82; Chapman и др., Annu. Rev. Phys. 1997, 59, 63-88).
Цистеиновые протеазы можно сгруппировать в два подсемейства: семейство ферментов, связанных с превращением интерлейкина 1β (ICE), и папаиновое надсемейство цистеиновых протеаз. В настоящее время существует, по меньшей мере, 12 человеческих протеаз папаинового надсемейства, из которых получены последовательности (катепсин В, L, H, S, О, К, С, W, F, V(L2), Z(X) и блеомицингидролаза). Катепсин К был впервые открыт в виде кДНК, характерной для кроличьих остеокластов и обозначенной как ОС-2 (Tezuka и др., J. Biol. Chem. 1994, 269, 1106-1109). Недавние наблюдения указывают на то, что катепсин К является наиболее мощной из описанных до сих пор эластазой млекопитающих. Катепсин К, а также катепсины S и L являются к тому же мощными коллагеназами и желатиназами. Макрофаги при особых обстоятельствах, видимо, способны мобилизовать к клеточной поверхности активные протеазы внутри эндосомальных и/или лизосомальных компартментов. В этом случае поверхность раздела клеточной поверхности/субстрата становится компартментом, из которого исключаются эндогенные ингибиторы, и может рассматриваться как физиологическое расширение лизосомы. Данный физиологический тип является природным признаком остеокластов, костных макрофагов и может также использоваться другими макрофагами или клетками в контексте воспаления. Избыток катепсина К в остеокластах приводит к предположению о том, что катепсин К играет важную роль в костной резорбции, Исследования показали, что катепсин К является преобладающей цистеиновой протеазой в остеокластах и специфически экспрессируется в человеческих остеокластах. Сообщено о корреляции между ингибированием активности цистеиновой протеазы и костной резорбцией (Lerner и др., J.Bone Min. Res. 1992, 7, 433; Everts и др., J.Cell. Physiol. 1992, 750, 221). Катепсин К был определен в синовиальных фибробластах пациентов с радиоактивностью, а также в мышиных гипертрофических хондроцитах (Hummel и др., J.Rheumatol. 1998, 25(10), 1887-1894). Оба результата указывают на непосредственную роль катепсина К в эрозии хряща. В публикации Р.Libby (Libby и др., J.Clin. Invest. 1998, 102 (3), 576-583) сообщалось, что нормальные артерии содержат мало или не содержат совсем катепсин К или S, тогда как макрофаги в атероме содержат избыточное количество иммунореактивных катепсинов К и S. Наибольшая часть эластолитической активности в тканевых экстрактах, ассоциированная с человеческой атеромой, по сравнению с неатеросклеротическими артериями могла быть подавлена с помощью Е64, неселективного ингибитора цистеиновой протеазы.
Опухолевая прогрессия и метастазы характеризуются инвазией опухолей в соседние ткани, а также распадом опухолевых клеток из первичных новообразований и инфильтрацией метастатических клеток в органы. Эти процессы ассоциированы с деградацией внеклеточных матричных белков и, следовательно, нуждаются в протеолитической активности. Катепсин К идентифицирован в первичных опухолях грудной железы, а также в образующихся из опухоли грудной железы костных метастазах (Littlewood-Evans и др., Cancer Res. 1997, 57, 5386-5390).
Различные классы соединений, такие как альдегиды, α-кетокарбонильные производные, галоидметилкетоны, диазометилкетоны, (ацилокси)метилкетоны, кетометилсульфониевые соли, эпоксисукцинильные производные, винилсульфоны, аминокетоны и гидразиды, идентифицированы в качестве ингибиторов цистеиновой протеазы (Schirmeister и др., Chem. Rev. 1997, 97, 133-171; Veber и др., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1997, 94, 14249-14254). Недостатки этих соединений включают потерю избирательности, плохую растворимость, быстрое удаление из плазмы и цитотоксичность. Поэтому существует необходимость в создании новых ингибиторов, применимых в лечении заболеваний, вызванных патологическими уровнями протеаз, особенно цистеиновых протеаз, включающих катепсины, особенно катепсин К.
Производные нитрилов Р-аминокислот по настоящему изобретению обладают ингибирующей активностью в отношении цистеиновых протеаз, более конкретно в отношении цистеиновых протеаз папаинового надсемейства, даже более конкретно в отношении цистеиновых протеаз семейства катепсинов, наиболее конкретно в отношении катепсина К. Неожиданно было обнаружено, что это ингибирующее действие на катепсин К является селективным по отношению к другим катепсинам. Несмотря на то что соединения общей формулы (I) очень эффективно ингибируют катепсин К, ингибирование других протеаз, таких как катепсин S, катепсин L и катепсин В, намного слабее. Поэтому новые соединения общей формулы (I) являются полезными для специфического ингибирования катепсина К. Соответственно, они могут применяться для лечения заболеваний, которые ассоциированы с цистеиновыми протеазами, таких как остеопороз, остеоартрит, ревматоидный артрит, метастазы опухолей, гломерулонефрит, атеросклероз, инфаркт миокарда, стенокардия, нестабильная стенокардия, инсульт, перфорация тромбоцитов, транзиторные ишемические приступы, преходящая слепота, заболевание, связанное с закупоркой периферических артерий, рестеноз после ангиопластики и введения стента, образование аневризмы абдоминальной аорты, воспаление, аутоиммунные заболевания, малярия, цитопатия ткани глазного дна и респираторные заболевания. Соответственно, настоящее изобретение относится к способу профилактики и/или терапевтического лечения заболеваний, которые ассоциированы с цистеиновыми протеазами, таких как остеопороз, остеоартрит, ревматоидный артрит, метастазы опухолей, гломерулонефрит, атеросклероз, инфаркт миокарда, стенокардия, нестабильная стенокардия, инсульт, перфорация тромбоцитов, транзиторные ишемические приступы, преходящая слепота, заболевание, связанное с закупоркой периферических артерий, рестеноз после ангиопластики и введения стента, образование аневризмы абдоминальной аорты, воспаление, аутоиммунные заболевания, малярия, цитопатия ткани глазного дна и респираторные заболевания, к способу, который включает введение соединения формулы (I) человеку или животному. Настоящее изобретение относится также к фармацевтическим композициям, включающим соединение формулы (I) и фармацевтически приемлемый носитель и/или вспомогательное вещество. Кроме того, настоящее изобретение относится к применению таких соединений в приготовлении лекарственных средств для терапии нарушений, которые ассоциированы с цистеиновыми протеазами. Настоящее изобретение относится также к способам получения соединений формулы (I).
Если не указано иначе, следующие определения приняты для иллюстрации и обозначения смысла и границ различных терминов, используемых в контексте для описания изобретения.
В данном описании термин “низший” применяется для обозначения группы, состоящей из 1-7, предпочтительно из 1-4 атомов углерода.
Термин “алкил” относится к одновалентному насыщенному углеводородному радикалу с разветвленной или линейной цепью из 1-20 атомов углерода, предпочтительно из 1-16 атомов углерода. Алкильные группы могут быть замещены, например, атомами галоида.
Термин “(низш.)алкил” относится к одновалентному алкильному радикалу с разветвленной или линейной цепью из 1-7 атомов углерода, предпочтительно 1-4 атомов углерода. Далее этот термин иллюстрируется в качестве примеров такими радикалами, как метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, втор.-бутил, трет.-бутил и тому подобное.
Термин “циклоалкил” относится к одновалентному карбоциклическому радикалу из 3-10 атомов углерода, предпочтительно 3-6 атомов углерода.
Термин “галоид” относится к фтору, хлору, брому и йоду, причем фтор, хлор и бром являются предпочтительными, более предпочтительными являются хлор и бром.
Термин “алкокси” относится к группе R'-O-, где R' означает алкил. Термин “(низш.)алкокси” относится к группе R'-O-, где R' означает (низш.)алкил.
Термин “алкенил” означает сам по себе или в сочетании с другими группами остаток углеводорода с линейной или разветвленной цепью, содержащей двойную связь и до 20, предпочтительно до 16 атомов углерода. Термин “(низш.)алкенил” относится к остатку углеводорода с линейной или разветвленной цепью, содержащей двойную связь и до 7, предпочтительно до 4 атомов углерода.
Термин “арил” относится к фенильной или нафтильной группе, которая необязательно может быть моно- или многозамещенной алкилом, галоидом, гидрокси, нитро, алкокси, алкилкарбонилокси, арилом, арилокси или арилалкокси. Предпочтительными заместителями являются (низш.)алкил, фтор, хлор, бром, гидрокси, (низш.)алкокси, (низш.)алкилкарбонилокси, фенил, фенокси, арил(низш.)алкил и арил(низш.)алкокси. Более предпочтительными заместителями являются гидрокси, метил, хлор, бром и метокси. Термин “арил”, кроме того, относится к замещенной фенильной группе, которая представляет собой бензо[1,3]диоксол-5-ильную группу.
Термин “гетероарил” относится к ароматическому 5- или 6-членному циклу, который может содержать 1, 2 или 3 атома, выбранных из азота, кислорода или серы, такому как фурил, пиридил, 1,2-, 1,3- и 1,4-диазинил, тиенил, изоксазолил, оксазолил, имидазолил, пирролил, причем фурил и тиенил являются предпочтительными. Термин “гетероарил”, помимо этого, означает бициклические ароматические группы, включающие два 5- или 6-членных цикла, в которых один или оба цикла могут содержать 1, 2 или 3 атома, выбранных из азота, кислорода или серы, такие как, например, бензо[1,2,5]оксадиазол или бензофуранил. Гетероарильная группа может иметь такой характер замещения, который описан ранее в связи с термином “арил”.
Термин “фармацевтически приемлемые соли” включает соли соединений формулы (I) с неорганическими или органическими кислотами, такими как хлористоводородная кислота, бромистоводородная кислота, азотная кислота, серная кислота, фосфорная кислота, лимонная кислота, муравьиная кислота, малеиновая кислота, уксусная кислота, янтарная кислота, винная кислота, метансульфоновая кислота, n-толуолсульфокислота и т.п, кислоты, которые нетоксичны для живых организмов.
Термин “фармацевтически приемлемые сложные эфиры” означает сложные эфиры соединений формулы (I), в которых гидроксильные группы превращены в соответствующие эфиры с неорганическими или органическими кислотами, такими как хлористоводородная кислота, бромистоводородная кислота, азотная кислота, серная кислота, фосфорная кислота, лимонная кислота, муравьиная кислота, малеиновая кислота, уксусная кислота, янтарная кислота, винная кислота, метансульфоновая кислота, n-толуолсульфокислота и т.п, с кислотами, которые нетоксичны для живых организмов.
Подробно настоящее изобретение означает соединения формулы (I)
где
R1 означает водород, арил, -CO-Ra или -SO2-Rb, где
Ra означает (низш.)алкил, (низш.)алкокси, циклоалкил, циклоалкил(низш.) алкил, циклоалкил(низш.)алкокси, циклоалкилокси, арил, арилокси, арил(низш.)алкил, арил(низш.)алкокси, арилокси(низш.)алкил, арил-S-(низш.)алкил, арил(низш.)алкенил, гетероарил, гетероарил(низш.)алкил или гетероарил(низш.)алкокси,
Rb означает арил, арил(низш.) алкил или гетероарил,
R2 означает водород или (низш.)алкил,
R3 означает водород или (низш.)алкил,
R4 означает водород или (низш.)алкил,
R5 означает водород, (низш.)алкил, циклоалкил или арил,
n означает 1 или 2,
и фармацевтически приемлемые соли и/или их фармацевтически приемлемые сложные эфиры.
Соединения формулы (I) содержат, по меньшей мере, 2 асимметрических атома углерода и могут существовать в виде оптически чистых энантиомеров или в виде рацематов. Изобретение охватывает все эти формы. Предпочтительными соединениями формулы (I) являются соединения формулы (Iа)
где
R1, R2, R3, R4, R5 и n имеют приведенные выше значения, и фармацевтически приемлемые соли и/или их фармацевтически приемлемые сложные эфиры. Соединения формулы (Iа) включают цис-, а также транс-изомеры. Другими предпочтительными соединениями формулы (I) являются цис-изомеры формулы (Ib)
где
R1, R2, R3, R4, R5 и n имеют приведенные выше значения, и фармацевтически приемлемые соли и/или их фармацевтически приемлемые сложные эфиры. Дополнительными предпочтительными соединениями формулы (I) являются соединения формулы (Iс)
где
R1, R2, R3, R4, R5 и n имеют приведенные выше значения, и фармацевтически приемлемые соли и/или их фармацевтически приемлемые сложные эфиры. Соединения формулы (Iс) включают цис-, а также транс-изомеры.
Соединения формулы (I), в которых n означает 2, являются предпочтительными. Соединения формулы (I), в которых R2, R3 и/или R4 означают атом водорода, также являются предпочтительными. Другой предпочтительный вариант воплощения изобретения относится к соединениям формулы (I), в которой R5 означает арил, особенно те соединения, в которых R5 означает фенил или нафтил, необязательно замещенные (низш.)алкилом, галоидом, гидрокси, (низш.)алкокси или (низш.)алкилкарбонилокси, или в которых R5 означает бензо[1,3]диоксил. Кроме того, соединения общей формулы (I), в которой R5 означает фенил или нафтил, необязательно замещенные гидрокси, метокси, метилом, ацетокси, хлором или бромом, или где R5 означает бензо[1,3]диоксил, являются также предпочтительными при замещении фенилом, 3-гидроксифенилом, 3-метоксифенилом, 4-метоксифенилом, 3-метилфенилом, 2,4-диметоксифенилом, 3,4-диметоксифенилом, 3-хлорфенилом, 3-бромфенилом, 4-бромфенилом или бензо[1,3]диоксол-5-илом, являющимся особенно предпочтительным. Другими предпочтительными соединениями формулы (I) являются те, в которых R5 означает водород. Дополнительными предпочтительными соединениями формулы (I) являются те, в которых R5 означает циклоалкил, более предпочтительно циклопропил.
Соединения формулы (I), в которых R1 означает -CO-Ra и Ra имеет приведенные выше значения, являются предпочтительными. Соединения формулы (I), в которых R1 означает -CO-Ra и Ra означает циклоалкил, циклоалкил(низш.)алкил, циклоалкилокси, арил, арилокси, арил(низш.)алкил, арил(низш.)алкокси, арилокси(низш.)алкил, арил-S-(низш.)алкил, арил(низш.)алкенил или гетероарил(низш.)алкокси, особенно предпочтительны. Дополнительный предпочтительный вариант воплощения изобретения составляют соединения формулы (I), в которых R1 означает -CO-Ra и Ra означает фенил, необязательно замещенный фенилом, циано и/или фтором, или Ra означает бензилокси, необязательно замещенный метилом, хлором, фтором, метокси, нитро и/или трифторметилом, или Ra означает фенилвинилен, тиофенилметиленокси, циклопентилокси, тиофенилэтиленокси, нафтилокси, тиофенилтриметиленокси или фенокси. Особенно предпочтительными являются соединения формулы (I), где R1 означает -CO-Ra и Ra означает бензилокси, фенилвинилен, тиофен-2-илметиленокси или тиофен-3-илметиленокси. Другой предпочтительный вариант воплощения относится к соединениям формулы (I), где R1 означает -SO2-Rb и Rb имеет определенные выше значения. Предпочтительно Rb означает фенил, необязательно замещенный хлором, циано и/или метилкарбониламино, или Rb означает бензил или бензо[1,2,5]оксадиазол. Наиболее предпочтительно Rb означает 4-хлорфенил. Дополнительный предпочтительный вариант воплощения изобретения относится к соединениям формулы (I), где R1 означает фенил, необязательно замещенный этоксилом. Другими предпочтительными соединениями формулы (I) являются те, в которых R1 означает -CO-Ra и Ra означает бензил, необязательно замещенный хлором, или фенил, необязательно замещенный (низш.)алкилом, (низш.)алкокси или циано, предпочтительно те, в которых Ra означает 4-этилфенил, 4-метоксифенил, 4-этоксифенил, 4-цианофенил, 4-трет.-бутилфенил или 4-хлорбензил. Дополнительными предпочтительными соединениями по настоящему изобретению являются те, в которых R1 означает -CO-Ra и Ra означает гетероарил, предпочтительно те, в которых Ra означает 5-метоксибензофуран-2-ил.
Предпочтительными соединениями формулы (I) являются те, которые выбирают из группы, состоящей из
бензилового эфира (1R,2R)-(2-{(S)-[циано(3-гидроксифенил)метил]карбамоил}-циклогексил)карбаминовой кислоты,
[(R)- и (S)-циано-(3,4-диметоксифенил)метил]амида цис-1-(3-фенилакрилоиламино)-циклогексанкарбоновой кислоты,
бензилового эфира (R)-{2-[(S)-(цианофенилметил)-(R)-карбамоил]циклогексил}-карбаминовой кислоты,
бензилового эфира син-{2-[(S)-(цианофенилметил)карбамоил]циклогексил}-карбаминовой кислоты,
бензилового эфира цис-(2-{(R)- и (S)-[циано-(2,4-диметоксифенил)метил]карбамоил}-циклогексил)карбаминовой кислоты,
[циано-(3-гидроксифенил)метил]амида транс-2-(4-хлорбензолсульфониламино)-циклогексанкарбоновой кислоты,
бензилового эфира транс-{2-[(бензо[1,3]диоксол-5-илцианометил)карбамоил]-циклогексил}карбаминовой кислоты,
бензилового эфира цис-(2-{[циано-(3-гидроксифенил)метил]карбамоил}циклогексил)-карбаминовой кислоты,
бензилового эфира транс-(2-{[циано-(3-гидроксифенил)метил]карбамоил}-циклогексил)карбаминовой кислоты,
(R)- и (S)-цианофенилметиламида цис-2-(3-фенилакрилоиламино)циклогексанкарбоновой кислоты,
бензилового эфира (2-{[циано-(3,4-диметоксифенил)метил]карбамоил}циклогексил)-карбаминовой кислоты (1 цис-рацемат),
бензилового эфира цис-{2-[(R)- и (S)-(циано-м-толилметил)карбамоил]циклогексил}-карбаминовой кислоты,
тиофен-3-илметилового эфира (2-{[циано-(3-гидроксифенил)метил]карбамоил}-циклогексил)карбаминовой кислоты,
бензилового эфира цис-(2-{(R)- и (S)-[циaнo-(4-метоксифенил)метил]карбамоил}-циклогексил)карбаминовой кислоты,
бензилового эфира цис-(2-{(R)- и (5)-[циано-(3-метоксифенил)метил]карбамоил}-циклогексил)карбаминовой кислоты,
тиофен-2-илметилового эфира транс-(2-{[циано-(3-гидроксифенил)метил]карбамоил}-циклогексил)карбаминовой кислоты,
бензилового эфира цис-(2-{(R)- и (S)-[(3-хлорфенил)цианометил]карбамоил}-циклогексил)карбаминовой кислоты,
бензилового эфира цис-{2-[(цианофенилметил)карбамоил]циклогексил}карбаминовой кислоты,
бензилового эфира транс-(2-{[(3-бромфенил)цианометил]карбамоил}циклогексил)-карбаминовой кислоты,
бензилового эфира цис-(2-{(R)- и (S)-[(4-бpoмфeнил)циaнoмeтил]кapбaмoил}-циклогексил)карбаминовой кислоты,
циклопентилового эфира цис-(2-{[(R)- и (S)-циано-(3,4-диметоксифенил)метил]-карбамоил}циклогексил)карбаминовой кислоты,
2-тиофен-2-илметилового эфира транс-(2-{[циано-(3-гидроксифенил)метил]-карбамоил} циклогексил)карбаминовой кислоты,
2-метилбензилового эфира транс-(2-{[циано-(3-гидроксифенил)метил]карбамоил}-циклогексил)карбаминовой кислоты,
[циано-(3-гидроксифенил)метил]амида транс-2-фенилметансульфониламиноциклогексанкарбоновой кислоты,
2-хлорбензилового эфира транс-(2-{[циано-(3-гидроксифенил)метил]карбамоил}-циклогексил)карбаминовой кислоты,
бензилового эфира цис-(2-{(R)- и (S)-[(4-хлорфенил)цианометил]карбамоил}-циклогексил)карбаминовой кислоты,
4-фторбензилового эфира (2-{[циано-(3-гидроксифенил)метил]карбамоил}циклогексил)карбаминовой кислоты,
нафталин-2-илового эфира цис-[2-[(R)- и (S)-(цианофенилметилкарбамоил]-циклогексил}карбаминовой кислоты,
бензилового эфира цис-{2-[(R)- и (S)-(цианонафталин-2-илметил)карбамоил]-циклогексил) карбаминовой кислоты,
3-тиофен-2-илпропилового эфира транс-(2-{[циано-(3-гидроксифенил)метил]-кар бамоил} циклогексил)карбаминовой кислоты,
[циано-(3-гидроксифенил)метил]амида транс-2-(4-цианобензолсульфониламино)-циклогексанкарбоновой кислоты,
бензилового эфира транс-(2-{[(3-бромфенил)цианометил]карбамоил}циклогексил)-карбаминовой кислоты,
4-(R)- и (S)-[(2-бензилоксикарбониламиноциклогексанкарбонил)амино]цианометил)-фенилового эфира уксусной кислоты,
бензилового эфира транс-{2-[(цианофенилметил)карбамоил]циклогексил}-карбаминовой кислоты,
цис-N-(2-{[(R)- и (S)-циано-(3,4-диметоксифенил)метил]карбамоил}циклогексил)-бензамида,
бензилового эфира транс-(2-[[(3-бром-4-метоксифенил)цианометил]карбамоил}-циклогексил)карбаминовой кислоты,
бензилового эфира цис{2-[(R)- и (S)-(цианонафталин-1-илметил)карбамоил]-циклогексил} карбаминовой кислоты,
2-метоксибензилового эфира транс-(2-([циано-(3-гидроксифенил)метил]карбамоил)-циклогексил)карбаминовой кислоты,
бензилового эфира (1R,2R)-(2-{(R)-[циано-(3-гидроксифенил)метил]карбамоил}-циклогексил)карбаминовой кислоты,
бензилового эфира транс-(2-[[(3-бром-4-метоксифенил)цианометил]карбамоил}-циклогексил)карбаминовой кислоты,
бензилового эфира транс-[2-(цианометилкарбамоил)циклогексил]карбаминовой кислоты,
3-хлорбензилового эфира транс-(2-([циано-(3-гидроксифенил)метил]карбамоил}-циклогексил)карбаминовой кислоты,
3-метилбензилового эфира транс-(2-{[циано-(3-гидроксифенил)метил]карбамоил)-циклогексил)карбаминовой кислоты,
(2-{[(R)- и (S)-циано-(3,4-диметоксифенил)метил]карбамоил}циклогексил)амида бифенил-4-карбоновой кислоты,
фенилового эфира цис-{2-[(R)- и (S)-(циaнoфeнилмeтилкapбaмoил]циклoгeкcил)-карбаминовой кислоты,
[циано-(3-гидроксифенил)метил]амида транс-2-(4-ацетиламинобензолсульфониламино)циклогексанкарбоновой кислоты,
цис-N-{2-[(R)- и (S)-(цианофенилметилкарбамоил]циклогексил}бензамида,
3-метоксибензилового эфира транс-2-([циано-(3-гидроксифенил)метил]карбамоил)-циклогексил)карбаминовой кислоты,
4-метилбензилового эфира транс-(2-{[циано-(3-гидроксифенил)метил]карбамоил)-циклогексил)карбаминовой кислоты,
бензилового эфира цис-{2-[(бензо[1,3]диоксол-5-илцианометил)карбамоил]-циклогексил}карбаминовой кислоты,
транс-4-циано-N-(2-{[циано-(3-гидроксифенил)метил]карбамоил}циклогексил)-бензамида,
4-метоксибензилового эфира транс-(2-{[циано-(3-гидроксифенил)метил]карбамоил}-циклогексил)карбаминовой кислоты,
[(R)- и (S)-циано-(3,4-диметоксифенил)метил]амида цис-2-(3-циклопентилпропиониламино)циклогексанкарбоновой кислоты,
бензилового эфира (2-{[циано-(3,4-диметоксифенил)метил]карбамоил}циклогексил)-карбаминовой кислоты (1 цис-рацемат),
4-нитробензилового эфира цис-{2-[(R)- и (S)-(цианофенилметилкарбамоил]-циклогексил}карбаминовой кислоты,
4-нитробензилового эфира цис-(2-{[(R)- и (S)-циано-(3,4-диметоксифенил)метил]-карбамоил}циклогексил)карбаминовой кислоты,
[(R)- и (S)-циано-(3,4-диметоксифенил)метил]амида цис-2-(3-фенилпропиониламино)-циклогексанкарбоновой кислоты,
[(R)- и (S)-циано-(3,4-диметоксифенил)метил]амида цис-2-(циклопропанкарбонил-амино)циклогексанкарбоновой кислоты,
циклопентилового эфира цис-{2-[(R)- и (S)-(цианофенилметилкарбамоил]циклогексил}-карбаминовой кислоты,
3-n-толилпропилового эфира транс-(2-{[циано-(3-гидроксифенил)метил]карбамоил}-циклогексил)карбаминовой кислоты,
бензилового эфира цис-[2-((R)- и (S)-1-циано-3-метилбутилкарбамоил)циклогексил] -карбаминовой кислоты,
[(R)- и (S)-циано-(3,4-диметоксифенил)метил]амида цис-2-(2-феноксиацетиламино)-циклогексанкарбоновой кислоты,
[циано-(3-гидроксифенил)метил]амида транс-2-(2-феноксиацетиламино)-циклогексанкарбоновой кислоты,
бензилового эфира цис-(2-{(R)- и (S)-[циaнo-(2,4-диметилфенил)метил]карбамоил}-циклогексил)карбаминовой кислоты,
[(R)- и (S)-циано-(3,4-диметоксифенил)метил]амида цис-2-[2-(4-хлорфенокси)-ацетиламино]циклогексанкарбоновой кислоты,
(R)- и (S)-цианофенилметиламида цис-2-(2-фенилсульфанилацетиламиноциклогексанкарбоновой кислоты,
3-(4-хлорфенил)пропилового эфира транс-(2-{[циано-(3-гидроксифенил)метил]-карбамоил} циклогексил)карбаминовой кислоты,
[(R)- и (5)-циано-(3,4-диметоксифенил)метил]амида цис-2-(2-фенилсульфанилацетиламино)циклогексанкарбоновой кислоты,
[циано-(3-гидроксифенил)метил]амида транс-2-(бензо[1,2,5]оксадиазол-4-сульфониламино)циклогексанкарбоновой кислоты,
транс-Н-(2-{[циано-(3-гидроксифенил)метил]карбамоил}циклогексил)-4-фтор-бензамида,
(R)- и (S)-цианофенилметиламида цис-2-[2-(4-хлорфеноксиацетиламино]-циклогексанкарбоновой кислоты,
(цианофенилметил)амида цис-2-(3-фенилпропиониламино)циклогексанкарбоновой кислоты,
[(R)- и (S)-циано-(3,4-диметоксифенил)метил]амида цис-2-фенилацетиламиноциклогексанкарбоновой кислоты,
[(R)- и (S)-циано-(3,4-диметоксифенил)метил]амида цис-2-фенилметансульфонил-аминоциклогексанкарбоновой кислоты,
[циано-(3-гидроксифенил)метил]амида транс-2-(2-фенилсульфанилацетиламино)-циклогексанкарбоновой кислоты,
бензилового эфира цис-[2-((R)- и (S)-1-цианогексилкарбамоил)циклогексил]-карбаминовой кислоты,
(R)- и (S)-цианофенилметиламида цис-2-(2-феноксиацетиламиноциклогексанкарбоновой кислоты,
(2-{[циано-(3-гидроксифенил)метил]карбамоил}циклогексил)амида транс-изоксазол-5-карбоновой кислоты,
[(R)- и (S)-циано-(3,4-диметоксифенил)метил]амида цис-2-(3-циклогексилкарбониламино)циклогексанкарбоновой кислоты,
4-трифторметилбензилового эфира (2-{[циано-(3-гидроксифенил)метил]карбамоил}-циклогексил)карбаминовой кислоты,
[(R)- и (S)-циано-(3,4-диметоксифенил)метил]амида цис-2-(циклобутанкарбониламино)циклогексанкарбоновой кислоты,
(R)- и (S)-цианофенилметиламида цис-2-[2-(4-хлорфенилацетиламино]-циклогексанкарбоновой кислоты,
(R)- и (S)-цианофенилметиламида цис-2-(циклопентанкарбониламино-циклогексанкарбоновой кислоты,
[(R)- и (S)-циано-(3,4-диметоксифенил)метил]амида цис-2-[2-(4-хлорфенил)-ацетиламино]циклогексанкарбоновой кислоты,
бензилового эфира (1S,2R)-{2-(R)- и (S)-[(цианофенилметил)карбамоил]циклогексил}-карбаминовой кислоты,
бензилового эфира (1S,2R)-(2-(R')- и (S)-{[циано-(3-метоксифенил)метил]карбамоил}-циклогексил)карбаминовой кислоты,
(2-{[циано-(3-гидроксифенил)метил]карбамоил}циклогексил)амида транс-хиноксалин-2-карбоновой кислоты,
[(R)- и (S)-циано-(3,4-диметоксифенил)метил]амида цис-2-(2-бензилоксиацетиламино)-циклогексанкарбоновой кислоты,
[циано-(3-гидроксифенил)метил]амида транс-2-(2-тиофен-2-илацетиламино)-циклогексанкарбоновой кислоты,
бензилового эфира цис-[2-{(R)- и (S)-1-цианопропилкарбамоил)циклогексил]-карбаминовой кислоты,
(R)- и (S)-цианофенилметиламида цис-2-фенилацетиламиноциклогексанкарбоновой кислоты,
(R)- и (S)-цианофенилметиламида цис-2-(2-бензилоксиацетиламиноциклогексанкарбоновой кислоты,
(R)- и (S)-цианофенилметиламида цис-2-(циклопропанкарбониламиноциклогексанкарбоновой кислоты,
(R)- и (S)-цианофенилметиламида цис-2-(3-циклопентилпропиониламиноциклогексанкарбоновой кислоты,
[(R)- и (S)-циано-(3,4-диметоксифенил)метил]амида цис-2-(циклопентанкарбонил-амино)циклогексанкарбоновой кислоты,
(2-{[циано-(3-гидроксифенил)метил]карбамоил}циклогексил)амида транс-тиофен-2-карбоновой кислоты,
(R)- и (S)-цианофенилметиламида цис-2-(3-фенилпропиониламиноциклогексанкарбоновой кислоты,
(R)- и (S)-цианофенилметиламида цис-2-фенилметансульфониламиноциклогексанкарбоновой кислоты,
бензилового эфира транс-(2-{[циано-(3-метоксифенил)метил]карбамоил}-циклогексил)карбаминовой кислоты,
[циано-(3-гидроксифенил)метил]амида цис-2-(4-этоксифениламино)-циклогексанкарбоновой кислоты,
(цианофенилметил)амида 2-(4-этоксифениламино)циклогексанкарбоновой кислоты,
[(3-бромфенил)цианометил]амида цис-2-(4-этоксифениламино)циклогексанкарбоновой кислоты,
(бензо[1,3]диоксол-5-илцианометил)амида цис-2-(4-этоксифениламино)-циклогексанкарбоновой кислоты,
[циано-(4-метоксифенил)метил]амида цис-2-(4-этоксифениламино)-циклогексанкарбоновой кислоты,
(бензо[1,3]диоксол-5-илцианометил)амида цис-2-фениламиноциклогексанкарбоновой кислоты, (цианофенилметил)амида 2-фениламиноциклогексанкарбоновой кислоты,
бензилового эфира цис-(2-{(R)- и (S)-[циано-(3,4-диметоксифенил)метил]карбамоил}-циклопентил)карбаминовой кислоты,
бензилового эфира транс-(2-{[(3-хлорфенилцианометил]карбамоил}циклопентил-карбаминовой кислоты,
бензилового эфира транс-(2-([циано-(3-метоксифенилметил]карбамоил}циклопентил-карбаминовой кислоты,
бензилового эфира транс-(2-[(цианофенилметилкарбамоил]циклопентил}-карбаминовой кислоты и
бензилового эфира транс-{2-[(циано-м-толилметилкарбамоил]циклопентил}-карбаминовой кислоты,
и их фармацевтически приемлемые соли и/или фармацевтически приемлемые сложные эфиры.
Особенно предпочтительными соединениями общей формулы (I) являются: бензиловый эфир (1R,2R)-(2-{(S)-[циано-(3-гидроксифенил)метил]карбамоил}-циклогексил)карбаминовой кислоты,
[(R)- и (S)-циано-(3,4-диметоксифенил)метил]амид цис-1-(3-фенилакрилоиламино)-циклогексанкарбоновой кислоты,
бензиловый эфир (R)-{2-[(S)-(цианофенилметил)-(R)-карбамоил]циклогексил}-карбаминовой кислоты,
бензиловый эфир син-{2-[(5)-(цианофенилметил)карбамоил]циклогексил}-карбаминовой кислоты,
бензиловый эфир цис-(2-{(R)- и (S)-[циано-(2,4-диметоксифенил)метил]карбамоил}-циклогексил)карбаминовой кислоты,
[циано-(3-гидроксифенил)метил]амид транс-2-(4-хлорбензолсульфониламино)-циклогексанкарбоновой кислоты,
бензиловый эфир транс-(2-[(бензо[1,3]диоксол-5-илцианометил)карбамоил]-циклогексил)карбаминовой кислоты,
бензиловый эфир цис-(2-{[циано-(3-гидроксифенил)метил]карбамоил}циклогексил)-карбаминовой кислоты,
бензиловый эфир транс-(2-{[циано-(3-гидроксифенил)метил]карбамоил}циклогексил)-карбаминовой кислоты,
(R)- и (S)-цианофенилметиламид цис-2-(3-фенилакрилоиламино)циклогексан-карбоновой кислоты,
бензиловый эфир (2-{[циано-(3,4-диметоксифенил)метил]карбамоил}циклогексил)-карбаминовой кислоты (1 цис-рацемат),
бензиловый эфир цис-{2-[(R)- и (S)-(циано-м-толилметил)карбамоил]циклогексил}-карбаминовой кислоты,
тиофен-3-илметиловый эфир (2-{[циано-(3-гидроксифенил)метил]карбамоил}-циклогексил)карбаминовой кислоты,
бензиловый эфир цис-(2-{(R)- и (S)-[циано-(4-метоксифенил)метил]карбамоил}-циклогексил)карбаминовой кислоты,
бензиловый эфир цис-(2-{(R)- и (S)-[циано-(3-метоксифенил)метил]карбамоил}-циклогексил)карбаминовой кислоты,
тиофен-2-илметиловый эфир транс-(2-([циано-(3-гидроксифенил)метил]карбамоил}-циклогексил)карбаминовой кислоты,
бензиловый эфир цис-(2-{(R)- и (S)-[(3-хлорфенил)цианометил]карбамоил}-циклогексил)карбаминовой кислоты,
бензиловый эфир цис-{2-[(цианофенилметил)карбамоил]циклогексил}карбаминовой кислоты,
бензиловый эфир транс-(2-{[(3-бромфенил)цианометил]карбамоил}циклогексил)-карбаминовой кислоты,
бензиловый эфир цис-(2-[(R)- и (S)-[(4-бромфенил)цианометил]карбамоил}-циклогексил)карбаминовой кислоты и
бензиловый эфир цис-(2-{(R)- и (S)-[циано-(3,4-диметоксифенил)метил]карбамоил}-циклопентил)карбаминовой кислоты и их фармацевтически приемлемые сложные эфиры
Другими предпочтительными соединениями формулы (I) являются те, которые выбирают из группы, состоящей из:
бензилового эфира цис-(2-[(цианоциклопропилметил)карбамоил]циклогексил}-карбаминовой кислоты,
2-хлорбензилового эфира цис-[2-(цианометилкарбамоил)циклогексил]карбаминовой кислоты,
2-бромбензилового эфира цис-[2-(цианометилкарбамоил)циклогексил]карбаминовой кислоты,
3-нитробензилового эфира цис-[2-(цианометилкарбамоил)циклогексил]карбаминовой кислоты,
4-хлорбензилового эфира цис-[4-(цианометилкарбамоил)циклогексил]карбаминовой кислоты,
3,4-дихлорбензилового эфира цис-[4-(цианометилкарбамоил)циклогексил]-карбаминовой кислоты,
3-хлорбензилового эфира цис-[4-(цианометилкарбамоил)циклогексил]карбаминовой кислоты,
2-хлорбензилового эфира транс-[4-(цианометилкарбамоил)циклогексил]карбаминовой кислоты,
2-бромбензилового эфира транс-[4-(цианометилкарбамоил)циклогексил]карбаминовой кислоты,
3-нитробензилового эфира транс-[4-(цианометилкарбамоил)циклогексил]-карбаминовой кислоты,
фенилового эфира транс-[4-(цианометилкарбамоил)циклогексил]карбаминовой кислоты,
3,4-дихлорбензилового эфира транс-[4-(иианометилкарбамоил)циклогексил]-карбаминовой кислоты,
[2-(цианометилкарбамоил)циклогексил]амида цис-5-метоксибензофуран-2-карбоновой кислоты,
[2-(цианометилкарбамоил)циклогексил]амида транс-5-метоксибензофуран-2-карбоновой кислоты,
транс-N-[2-(цианометилкарбамоил)циклогексил]-2-хлор-4-фторбензамида,
транс-N-[2-(цианометилкарбамоил)циклогексил]-2-метокси-3-метилбензамида,
транс-N-[2-(цианометилкарбамоил)циклогексил]-2,6-дихлор-4-метоксибензамида,
цис-N-[2-(цианометилкарбамоил)циклогексил]-3-фтор-4-метилбензамида,
цис-N-[2-(цианометилкарбамоил)циклогексил]-3-хлор-4-метилбензамида,
транс-N-[2-(циaнoмeтилкapбaмoил)циклoгeкcил]-3-бpoм-4-мeтилбeнзaмидa,
транс-N-[2-(цианометилкарбамоил)циклогексил]-4-цианометилбензамида,
цис-[2-(цианометилкарбамоил)циклогексил]-3,5-ди(трифторметил)бензамида,
цис-N-[2-(цианометилкарбамоил)циклогексил]-4-трет.-бутилбензамида,
цис-N-[2-(цианометилкарбамоил)циклогексил]-3-хлор-6-метоксибензамида,
транс-N-[2-(цианометилкарбамоил)циклогексил]-3-хлор-6-метоксибензамида,
цис-N-[2-(цианометилкарбамоил)циклогексил]-3-хлорбензамида,
цис-N-[2-(цианометилкарбамоил)циклогексил]-3-ацетиламинобензамида,
транс-N-[2-(цианометилкарбамоил)циклогексил]-3-ацетиламинобензамида,
цис-N-[2-(цианометилкарбамоил)циклогексил]-4-ацетиламинобензамида,
транс-N-[2-(цианометилкарбамоил)циклогексил]-4-ацетиламинобензамида,
цис-[2-(цианометилкарбамоил)циклогексил]-4-ацетилбензамида,
транс-[2-(цианометилкарбамоил)циклогексил]-4-ацетилбензамида,
цис-N-[2-(цианометилкарбамоил)циклогексил]-2-хлор-5-(метилтио)бензамида,
цис-N-[2-(цианометилкарбамоил)циклогексил]-2,3-дихлорбензамида,
транс-N-[2-(цианометилкарбамоил)циклогексил]-2,3-дихлорбензамида,
цис-N-[2-(цианометилкарбамоил)циклогексил]-2,4-дихлорбензамида,
цис-N-[2-(цианометилкарбамоил)циклогексил]-2,5-дихлорбензамида,
цис-N-[2-(цианометилкарбамоил)циклогексил]-2,6-дихлорбензамида,
цис-N-[2-(цианометилкарбамоил)циклогексил]-3,4-дихлорбензамида,
транс-N-[2-(цианометилкарбамоил)циклогексил]-3,4-дихлорбензамида,
цис-N-[2-(циaнoмeтилкapбaмoил)циклoгeкcил]-3,4-диxлopбeнзaмидa,
транс-N-[2-(цианометилкарбамоил)циклогексил]-3,5-дихлорбензамида,
цис-2-{[(4-хлорфенил)ацетил]амино}-N-[циано(циклопропил)метил]циклогексанкарбоксамида,
цис-N-[циано(циклопропил)метил]-2-{[3-(3-метоксифенил)пропаноил]амино}-циклогексанкарбоксамида,
цис-[2-({[циано(циклопропил)метил]амино}карбонил)циклогексил]-4-этилбензамида,
цис-N-[2-({[циано(циклопропил)метил]амино}карбонил)циклогексил]-4-этоксибензамида,
цис-N-[2-({[циано(циклопропил)метил]амино}карбонил)циклогексил]-4-метоксибензамида,
транс-N-[2-({[циано(циклопропил)метил]амино}карбонил)циклогексил]-4-метоксибензамида,
транс-N-[2-({[циано(циклопропил)метил]амино}карбонил)циклогексил]-4-этилбензамида,
цис-N-[2-({[циано(циклопропил)метил]амино}карбонил)циклогексил]-3,4-дифторбензамида,
цис-N-[2-({[циано(циклопропил)метил]амино}карбонил)циклогексил]-4-цианобензамида,
цис-N-[2-({[циано(циклопропил)метил]амино}карбонил)циклогексил]-4-трет.-бутилбензамида и
цис-N-[2-({[циано(циклопропил)метил]амино)карбонил)циклогексил]-3,4,5-триметоксибензамида,
и их фармацевтически приемлемые сложные эфиры.
Другими особенно предпочтительными соединениями общей формулы (I) являются:
[2-(цианометилкарбамоил)циклогексил]амид цис-5-метоксибензофуран-2-карбоновой кислоты,
[2-(цианометилкарбамоил)циклогексил]амид транс-метоксибензофуран-2-карбоновой кислоты,
цис-2-{[(4-хлорфенил)ацетил]амино}-N-[циано(циклопропил)метил]циклогексанкарбоксамид,
цис-N-[2-({[циано(циклопропил)метил]амино}карбонил)циклогексил]-4-этилбензамид,
цис-N-[2-({[циано(циклопропил)метил]амино}карбонил)циклогексил]-4-этоксибензамид,
цис-N-[2-({[циано(циклопропил)метил]амино}карбонил)циклогексил]-4-метоксибензамид,
транс-N-[2-({[циано(циклопропил)метил]амино}карбонил)циклогексил]-4-метоксибензамид,
транс-N-[2-({[циано(циклопропил)метил]амино}карбонил)циклогексил]-4-этилбензамид,
цис-N-[2-({[циано(циклопропил)метил]амино}карбонил)циклогексил]-4-цианобензамид и
цис-N-[2-({[циано(циклопропил)метил]амино}карбонил)циклогексил]-4-трет.-бутилбензамид
и их фармацевтически приемлемые сложные эфиры.
Изобретение относится также к применению соединений формулы (I), имеющих приведенные выше значения, к лечению или профилактике заболеваний, которые ассоциированы с цистеиновыми протеазами, такими как остеопороз, остеоартрит, ревматоидный артрит, опухолевые метастазы, гломерулонефрит, атеросклероз, инфаркт миокарда, стенокардия, нестабильная стенокардия, инсульт, перфорация тромбоцитов, транзиторные ишемические приступы, преходящая слепота, заболевание, связанное с закупоркой периферических артерий, рестеноз после ангиопластики и введения стента, образование аневризмы абдоминальной аорты, воспаление, аутоиммунные заболевания, малярия, цитопатия ткани глазного дна и респираторные заболевания. В предпочтительном варианте воплощения изобретение относится к применению описанных выше соединений в лечении или профилактике остеопороза, нестабильной стенокардии или перфорации тромбоцитов.
Кроме того, изобретение относится к применению описанных выше соединений в качестве фармацевтически активных веществ, особенно на фоне заболеваний, которые ассоциированы с цистеиновыми протеазами, таких как остеопороз, остеоартрит, ревматоидный артрит, опухолевые метастазы, гломерулонефрит, атеросклероз, инфаркт миокарда, стенокардия, нестабильная стенокардия, инсульт, перфорация тромбоцитов, транзиторные ишемические приступы, преходящая слепота, заболевание, связанное с закупоркой периферических артерий, рестеноз после ангиопластики и введения стента, образование аневризмы абдоминальной аорты, воспаление, аутоиммунные заболевания, малярия, цитопатия ткани глазного дна и респираторные заболевания. В предпочтительном варианте воплощения изобретение относится к применению описанных выше соединений в качестве терапевтически активных веществ, особенно на фоне остеопороза, нестабильной стенокардии или перфорации тромбоцитов.
Изобретение относится также к фармацевтическим композициям, содержащим описанное выше соединение и фармацевтически приемлемый носитель и/или вспомогательное вещество, в частности, для применения на фоне таких заболеваний, которые ассоциированы с цистеиновыми протеазами, таких как остеопороз, остеоартрит, ревматоидный артрит, опухолевые метастазы, гломерулонефрит, атеросклероз, инфаркт миокарда, стенокардия, нестабильная стенокардия, инсульт, перфорация тромбоцитов, транзиторные ишемические приступы, преходящая слепота, заболевание, связанное с закупоркой периферических артерий, рестеноз после ангиопластики и введения стента, образование аневризмы абдоминальной аорты, воспаление, аутоиммунные заболевания, малярия, цитопатия ткани глазного дна и респираторные заболевания. В предпочтительном варианте воплощения изобретение относится к фармацевтическим композициям, содержащим описанное выше соединение и фармацевтически приемлемый носитель и/или вспомогательное вещество для применения на фоне остеопороза, нестабильной стенокардии или перфорации тромбоцитов.
Другой вариант воплощения по настоящему изобретению относится к применению описанных выше соединений при получении лекарственных средств для лечения или профилактики заболеваний, которые ассоциированы с цистеиновыми протеазами, таких как остеопороз, остеоартрит, ревматоидный артрит, опухолевые метастазы, гломерулонефрит, атеросклероз, инфаркт миокарда, стенокардия, нестабильная стенокардия, инсульт, перфорация тромбоцитов, транзиторные ишемические приступы, преходящая слепота, заболевание, связанное с закупоркой периферических артерий, рестеноз после ангиопластики и введения стента, образование аневризмы абдоминальной аорты, воспаление, аутоиммунные заболевания, малярия, цитопатия ткани глазного дна и респираторные заболевания. В предпочтительном варианте воплощения изобретение относится к применению описанных выше соединений при получении лекарственных средств для лечения или профилактики остеопороза, нестабильной стенокардии или перфорации тромбоцитов. Такие лекарственные средства содержат соединение, как оно описано выше.
Дополнительный вариант воплощения изобретения относится к способу профилактической и/или терапевтической обработки нарушений, при которых катепсин К играет значительную патологическую роль, таких как остеопороз, остеоартрит, ревматоидный артрит, опухолевые метастазы, гломерулонефрит, атеросклероз, инфаркт миокарда, стенокардия, нестабильная стенокардия, инсульт, перфорация тромбоцитов, транзиторные ишемические приступы, преходящая слепота, заболевание, связанное с закупоркой периферических артерий, рестеноз после ангиопластики и введения стента, образование аневризмы абдоминальной аорты, воспаление, аутоиммунные заболевания, малярия, цитопатия ткани глазного дна и респираторные заболевания. Предпочтительный вариант воплощения изобретения относится к способу профилактической и/или терапевтической обработки остеопороза, нестабильной стенокардии или перфорации тромбоцитов, к способу, который включает введение описанного выше соединения человеку или животному.
Далее изобретение относится к способу получения соединений общей формулы (I), к способу, который включает
(а) взаимодействие соединения формулы (II)
с соединением формулы (III)
где R1, R2, R3, R4, R5 и n имеют значения, приведенные выше, или (б) взаимодействие соединения формулы (IV)
с соединением формулы (V) или (VI)
где R2, R3, R4, R5, Ra, Rb и n имеют значения, приведенные выше.
Как описано выше, изобретение относится также к способу, который включает получение фармацевтически приемлемых солей и/или фармацевтически приемлемых сложных эфиров. Образование сложных эфиров и/или солей может осуществляться на различных этапах способа, например, с соединением формулы (I) или с соответствующими исходными веществами.
Реакция соединения формулы (II) с соединением формулы (III) может проводиться способами, известными специалисту в этой области. Для удобства реакцию можно проводить растворением соединения (II), соединения (III), TPTU [тетрафторбората O-(1,2-дигидро-2-оксо-1-пиридил)-N,N,N’,N’-тетраметилурония] и основания Хюнига (N-этилдиизопропиламина) в ацетонитриле и перемешиванием смеси при комнатной температуре 6-16 ч. Реакционная смесь может быть сконцентрирована, и продукт получен способами, известными специалисту в этой области, например экстракцией и колоночной хроматографией. Альтернативно соединение формулы (II) может быть растворено в дихлорметане и взаимодействовать 6-16 ч при комнатной температуре с соединением формулы (III) в присутствии N-метилморфолина, НОВТ (1-гидроксибензтриазола) и EDCI [N-(3-диметиламинопропил)-N'-этилкарбодиимида]. Продукт может быть выделен способами, известными по своей сути, например, экстракцией и ВЭЖХ.
Реакцию соединения формулы (IV) с соединением формулы (V) или (VI) для удобства проводят, получая раствор соединения (IV) в дихлорметане и добавляя раствор соединения (V) или (VI) в том же растворителе. К данной смеси прибавляют триэтиламин и после встряхивания в течение 6-16 ч при комнатной температуре прибавляют муравьиную кислоту. Продукт может быть выделен и очищен известными по существу способами, например упариванием растворителя и ВЭЖХ.
Для того чтобы получить фармацевтически приемлемые соли и/или фармацевтически приемлемые сложные эфиры соединений формулы (I), можно приготовить соответствующие сложные эфиры и/или соли, исходя из соединений формулы (I). Возможно также образовать сложные эфиры и/или соли на более раннем этапе, например, образовать соответствующие соли и/или сложные эфиры из соответствующих исходных веществ. Способы получения фармацевтически приемлемых солей и/или фармацевтически приемлемых сложных эфиров, описанные ранее, известны в этой области.
Соединения формулы (II) получают способами, известными специалисту в этой области. Для удобства соответствующую аминокислоту связывают с требуемым заместителем R' аналогично способам, описанным в примерах. Образующееся соединение (II) выделяют известными по существу способами, например экстракцией и упариванием растворителя.
Соединения формулы (III) могут быть удобо получены прибавлением раствора соответствующего альдегида в дихлорметане к раствору хлористого аммония и цианистого натрия в воде и метаноле при 0°С. Смесь перемешивают и дают нагреться до комнатной температуры. После прибавления раствора аммиака и завершения реакции образующееся соединение формулы (III) выделяют и очищают способами, известными специалисту в этой области, например экстракцией. Соответствующий гидрохлорид может быть получен известными по своей сути способами.
Хиральные соединения формулы (III) могут быть удобно получены путем прибавления бикарбоната аммония к смешанному ангидриду [полученному из подходящей защищенной t-BOC (трет.-бутилоксикарбонилом) аминокислоты и ди-трет.-бутилдикарбоната] при 15°С. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1-5 ч. После завершения реакции образующийся амид t-BOC-аминокислоты выделяют и очищают способами, известными специалисту в этой области, например экстракцией. Амид ВОС-аминокислоты и триэтиламин растворяют в ТГФ и трифторуксусном ангидриде при 0°С. Смесь перемешивают в течение 2 ч при -10°С. После выделения и очистки образующегося промежуточного продукта, например, путем упаривания растворителя и флэш-хроматографии защитная t-BOC-группа может быть отщеплена действием хлористого водорода в уксусной кислоте, давая требуемое соединение формулы (III).
Соединения формулы (IV) могут быть удобно получены взаимодействием соответствующей t-BOC-аминокислоты с соединением формулы (III), аналогично описанному выше способу. После выделения и очистки образующегося промежуточного продукта, например, путем упаривания растворителя или флэш-хроматографии защитная t-BOC-группа может быть отщеплена действием трифторуксусной кислоты, давая требуемое соединение формулы (IV) в виде трифторацетата.
Соединения формул (V) и (VI) или доступны в продаже, или могут быть получены способами, известными в этой области.
Следующая схема (соответствует способу Ж в экспериментальном разделе) демонстрирует другую возможность получения соединений по настоящему изобретению с помощью твердофазного синтеза.
Ринк | означает смолу Ринка |
R | означает любую комбинацию из атома водорода, алкила, галоида, ацетила, аминоацетила, алкокси, нитро, тио, тиоалкила, сульфонила, сульфоксила; |
ТФК | означает трифторуксусную кислоту; |
FMOC | означает 9-флуоренилметоксикарбонил; |
NMM | означает N-метилморфолин |
К 1 экв связанного со смолой Ринка глицина (смотри Rink, Tetrahedron Lett. 1987, 28, 3787) в ДМФА прибавляли 1 экв продукта извлечения 1 (производного циклогексанкарбоновой кислоты), EDCI, НОВТ и NMM (N-метилморфолин). Реакционную смесь встряхивали в течение ночи при комнатной температуре. Растворитель удаляли и смолу промывали дихлорметаном, метанолом и снова дихлорметаном. Затем смолу суспендировали в ДМФА и прибавляли 20% пиперидин. После продолжения реакции в течение 30 мин при комнатной температуре растворитель удаляли фильтрацией. Смолу промывали дихлорметаном, метанолом и снова дихлорметаном. Смолу снова суспендировали в ДМФА и прибавляли 3 экв соответствующего сукцинимидилкарбоната (продукт извлечения 2). Реакционную смесь встряхивали в течение ночи при комнатной температуре. Затем смолу отделяли фильтрованием и промывали дихлорметаном, метанолом и снова дихлорметаном. Затем смолу суспендировали в 10% растворе трифторуксусной кислоты в дихлорметане. После выдержки в течение 30 мин при комнатной температуре смолу отделяли фильтрованием и промывали дихлорметаном. Фильтрат концентрировали досуха, получая амид. Амид подвергали дегидратации, используя реагент Бургесса (внутреннюю соль метоксикарбонилсульфамоил-триэтиламмонийгидроксид, смотри Burgess E.M, Atkins G.M. J. Am. Chem. Soc. 1968, 90, 4744). Амид разбавляли в дихлорметане или в случае транс-производного в 1,4-диоксане. Прибавляли 1 экв реактива Бургесса и реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре, после чего прибавляли второй экв реактива Бургесса, и реакционную смесь перемешивали в течение дополнительных 2 ч. Неочищенную реакционную смесь упаривали досуха, затем остаток растворяли в этилацетате. Требуемое соединение выделяли и очищали способами, известными специалисту в этой области, например экстракцией и препаративной ВЭЖХ.
Следующая схема (соответствует способу 3 в экспериментальной части) демонстрирует другую возможность получения соединения по настоящему изобретению с помощью твердофазного синтеза.
Ринк означает смолу Ринка
R означает любую комбинацию из атома водорода, алкила, галоида, ацетила, аминоацетила, алкокси, нитро, тио, тиоалкила, сульфонила, сульфоксила;
ТФК значает трифторуксусную кислоту;
FMOC означает 9-флуоренилметоксикарбонил;
NMM означает N-метилморфолин
К 1 экв связанного со смолой Ринка глицина (смотри Rink, Tetrahedron Lett. 1987, 28, 3787) в ДМФА прибавляли 1 экв продукта извлечения 1 (производного циклогексанкарбоновой кислоты), EDCI, НОВТ и NMM. Реакционную смесь встряхивали в течение ночи при комнатной температуре. Растворитель удаляли и смолу промывали дихлорметаном, метанолом и снова дихлорметаном. Затем смолу суспендировали в ДМФА и прибавляли 20% пиперидин. После продолжения реакции в течение 30 мин при комнатной температуре растворитель удаляли фильтрацией. Смолу промывали дихлорметаном, метанолом и снова дихлорметаном. Смолу снова суспендировали в ДМФА и прибавляли 3 экв соответствующей карбоновой кислоты (продукт извлечения 2) наряду с EDCI, НОВТ и NMM. Реакционную смесь встряхивали в течение ночи при комнатной температуре. Затем смолу отделяли фильтрованием и промывали дихлорметаном, метанолом и снова дихлорметаном. Затем смолу суспендировали в 10% растворе трифторуксусной кислоты в дихлорметане. После выдержки в течение 30 мин при комнатной температуре смолу отделяли фильтрованием и промывали дихлорметаном. Фильтрат концентрировали досуха, получая амид. Амид подвергали дегидратации, используя реагент Бургесса (внутреннюю соль метоксикарбонилсульфамоил-триэтиламмонийгидроксид, смотри Burgess E.M. Atkins G.M. J. Am. Chem. Soc. 1968, 90, 4744). Амид разбавляли в дихлорметане или в случае транс-производного в 1,4-диоксане. Прибавляли 1 экв реактива Бургесса, реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре, после чего прибавляли второй экв реактива Бургесса, и реакционную смесь перемешивали в течение дополнительных 2 ч. Неочищенную реакционную смесь упаривали досуха и затем остаток растворяли в этилацетате. Требуемое соединение выделяли и очищали способами, известными специалисту в этой области, например экстракцией и препаративной ВЭЖХ.
Все продукты извлечения, использованные для получения соединений твердофазным синтезом, или имеются в продаже, или могут быть получены способами, известными в этой области, или способами, описанными в контексте.
Следующая схема (соответствует способам И и Е в экспериментальной части) демонстрирует другую возможность получения соединений по настоящему изобретению.
Cbz или Z | означает бензилоксикарбонил (карбобензокси), |
DIPEA | означает диизопропилэтиламин. |
И) Прибавляли НОВТ к раствору кислоты в ДМФА. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч и прибавляли 2-аминоциклогексанкарбоновую кислоту, гидрохлорид (1-циано-1-циклопропилметил)амида, EDCI и NMM (N-метилморфолин). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи и концентрировали. Требуемое соединение выделяли и очищали способами, известными специалисту в этой области, например, с помощью экстракции и препаративной ТСХ.
Е) Прибавляли DIPEA (диизопропилэтиламин) к раствору уксуснокислой соли (1-циано-1-циклопропилметил)амида 2-аминоциклогексанкарбоновой кислоты в дихлорметане. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 45 мин. Прибавляли хлорангидрид кислоты и реакционную смесь перемешивали под азотом при комнатной температуре в течение ночи. Требуемое соединение выделяли и очищали способами, известными специалисту в этой области, например, с помощью экстракции и препаративной ТСХ (путь Е).
Выделенные цис- и транс-изомеры соединения получали, исходя из соответствующих цис- и транс-изомеров производного циклогексана.
Настоящее изобретение относится ко всем соединениям формулы (I), полученным одним из способов, описанных выше.
Изобретение относится также к соединениям формулы (IV)
где R2, R3, R4, R5 и n имеют значения, приведенные выше.
Ингибирующую активность соединений в отношении катепсина К, S, L и В исследовали при комнатной температуре в 96-луночных непрозрачных белых полистриольных планшетах (фирмы Costar). Ингибирующую активность катепсина К исследовали следующим образом: 5 мкл ингибитора, растворенного в 5 мМ фосфате натрия, 15 мМ NaCl, pH 7,4, содержащем 1% ДМСО (конечные концентрации 10-0,0001 мкМ), преинкубировали в течение 10 мин с 35 мкл человеческого рекомбинантного катепсина К (конечная концентрация 1 нМ), растворенном в аналитическом буфере [100 мМ ацетат натрия, pH 5,5, содержащий 5 мМ EDTA (этилендиаминтетрауксусной кислоты) и 20 мМ цистеин]. После прибавления 10 мкл флуорогенного субстрата Z-Leu-Arg-МСА(монохлорацетил), разведенного в аналитическом буфере (конечная концентрация 5 мкМ), измеряли усиление флуоресценции (возбуждение при 390 нм и эмиссия при 460 нм) в течение 7,5 мин каждые 45 сек. Начальную скорость [RFU(относительная единица флуоресценции)/мин] выводили по подбору прямой из 11 точек снятия показаний.
Ингибирующую активность катепсина В анализировали в таких же условиях, как ингибирующую активность катепсина К, используя катепсин В из печени человека (фирмы Calbiochem) при конечной концентрации 1 нМ.
Ингибирующую активность катепсина L анализировали в таких же условиях, как ингибирующую активность катепсина К, используя катепсин L из печени человека (фирмы Calbiochem) при конечной концентрации 3 нМ.
Ингибирующую активность катепсина S анализировали аналогично ингибирующей активности катепсина К с тем исключением, что буфером был 100 мМ фосфат калия, 5 мМ EDTA, 5 мМ DTT (дитиотреит) (свежедобавленный), 0,01 тритон Х-100, pH 6,5 и флуорогенным субстратом служил Z-Val-Val-Arg-МСА (фирмы Bachem) (конечная концентрация 20 мкМ). Человеческий рекомбинантный катепсин S (Wiederanders и др., Eur. J.Biochem. 1997, 250, 745-750) использовали в конечной концентрации 0,5 нМ.
Результаты приведены в виде значений IC50, которые означают концентрацию ингибитора, при которой активность фермента подавляется на 50%. Значения IC50 определены по кривой линейной регрессии из логит-логарифмического графика.
Пример | Катепсин К IС50 (мкМ/л) | Катепсин S IС50 (мкМ/л) | Катепсин L IC50 (мкМ/л) | Катепсин В IC50 (мкМ/л |
8,1 | 0,005 | >10 | 4,7 | 4,6 |
8,2 | 0,016 | 0,64 | 1,2 | 0,095 |
8,15 | 0,016 | 1,26 | 0,58 | 0,44 |
8,12 | 0,029 | 2,61 | 1,38 | 0,64 |
8,7 | 0,027 | >10 | 4,69 | 1,38 |
Будет признано, что соединения общей формулы (I) по данному изобретению могут подвергаться превращениям по функциональным группам с образованием производных, которые in vivo способны снова превратиться в родительские соединения.
Как упомянуто выше, лекарственные средства, содержащие соединение формулы (I), являются объектом по настоящему изобретению так же, как и способ получения таких лекарственных средств, способ, который включает объединение одного или нескольких соединений формулы (I) и, при необходимости, одного или нескольких других терапевтически значимых веществ в галеновую форму введения.
Фармацевтические композиции могут вводиться перорально, например, в форме таблеток, таблеток с покрытием, драже, твердых или мягких желатиновых капсул, растворов, эмульсий или суспензий. Введение можно осуществлять ректально, например, используя суппозитории; местно или чрезкожно, например, используя мази, кремы, гели или растворы; или парентерально, например, внутривенно, внутримышечно, подкожно, внутриоболочечно или трансдермально, используя, например, растворы для инъекций. Кроме того, введение может осуществляться подъязычно или в виде офтальмологических препаратов, или в виде аэрозоля, например, в форме распылителя.
Для получения таблеток, таблеток с покрытием, драже или твердых желатиновых капсул соединения по настоящему изобретению могут быть смешаны с фармацевтичеки инертными неорганическими или органическими наполнителями. Примеры соответствующих наполнителей для таблеток, драже или твердых желатиновых капсул включают лактозу, кукурузный крахмал или его производные, тальк или стеариновую кислоту или ее соли.
Соответствующие наполнители для применения в мягких желатиновых капсулах включают, например, растительные масла, воска, жиры, полутвердые или жидкие полиолы и т.д.; однако в зависимости от природы активных ингредиентов может иметь место случай, когда для мягких желатиновых капсул совсем не нужен никакой наполнитель.
При получении растворов и сиропов наполнители, которые могут применяться, включают, например, воду, полиолы, сахарозу, инвертный сахар и глюкозу.
Для инъекционных растворов наполнители, которые могут применяться, включают, например, воду, спирты, полиолы, глицерин и растительные масла.
Для суппозиториев и местного или чрескожного введения наполнители, которые могут применяться, включают, например, природные или затвердевшие масла, воска, жиры и полутвердые или жидкие полиолы.
Фармацевтические композиции могут также содержать консерванты, растворяющие агенты, стабилизаторы, увлажнители, эмульгаторы, подсластители, красители, ароматизаторы, соли для изменения осмотического давления, буферы, агенты для нанесения покрытий или антиоксиданты. Как упоминалось выше, они могут также содержать другие терапевтически полезные агенты.
Необходимое предварительное условие состоит в том, что все вспомогательные вещества, применяемые в получении препаратов, являются нетоксичными.
Предпочтительной формой применения является внутривенное, внутримышечное или пероральное введение. Дозировки, в которых соединения формулы (I) вводят в эффективных количествах, зависят от природы специфического активного ингредиента, возраста и потребностей пациента и способа введения. В общем, рассматриваются дозы примерно 1-1000 мг, предпочтительно 5-500 мг в сутки.
Следующие примеры будут иллюстрировать предпочтительные варианты осуществления изобретения, но они не предназначены для ограничения объема изобретения.
Соответствующие исходные материалы или имеются в продаже, или могут быть получены известными способами (например, DE 26 24 290; WO 98/0354; Chem. Pharm. Bull., 38(2), 350-354 (1990) "Хиральный синтон, полученный с помощью эстеразы свиной печени: введение хиральных центров в циклогексеновый скелет"; J.Chem. Soc. Perkin Trans., 1, 1411-1415 (1994) "Асимметрический синтез (-)-(1R,2S)-цис-пентацина и родственных цис- и транс-2-аминоциклопентан- и циклогексан-1-карбоновых кислот") или могут быть получены способами, аналогичными таковым, описанным выше.
Пример 1
Получение (R,S-α-амино-3-бромфенилацетонитрила
Растворяли хлористый аммоний (2,14 г, 40 ммолей) и цианистый натрий (1,96 г, 40 ммолей) в 20 мл воды и 20 мл метанола и охлаждали до 0°С. Раствор 3-бромбензальдегида (4,68 мл, 40 ммолей) в 15 мл дихлорметана и 15 мл метанола прибавляли по каплям в течение 30 мин. Смеси давали нагреться до комнатной температуры и перемешивали в течение 0,5 ч. Прибавляли раствор аммиака (25% в воде) (6 мл, 80 ммолей). Смесь перемешивали в течение 16 ч при комнатной температуре. Органические растворители упаривали и прибавляли воду (5-10 мл). Водный слой экстрагировали дихлорметаном (2×50 мл), последний промывали водой (20 мл) и солевым раствором (20 мл), сушили над сульфатом натрия и упаривали. Маслянистый остаток растворяли в 75 мл эфира. При энергичном перемешивании по каплям прибавляли 4 М раствор хлористого водорода в диоксане. Выпадало в осадок твердое вещество, его отделяли фильтрованием и сушили. Для перекристаллизации твердое вещество растворяли в возможно малом количестве метанола (не нагревать!). В это время при перемешивании прибавляли эфир до тех пор, пока не заканчивалось выпадение осадка. Осадок отделяли фильтрованием и сушили в вакууме.
Выход 40%. МС: 229 (M+NH4)+.
Пример 2
Получение хиральных аминонитрилов
трет.-Бутиловый эфир (S)-(карбамоилфенилметил)карбаминовой кислоты
Прибавляли 0,628 г (7,95 ммоля, 1 экв) бикарбоната аммония к смешанному ангидриду (полученному из 7,95 ммоля (S)-Вос-фенилглицина, 10,4 ммоля ди-трет.-бутилдикарбоната в 40 мл диоксана и 2,39 ммоля пиридина) при 15 С. Смесь перемешивали в течение 8 ч при данной температуре и концентрировали. Остаток растворяли в 20 мл этилацетата, промывали насыщенным раствором бикарбоната натрия, 2 н. соляной кислотой, солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и упаривали.
Выход 92%. МС: 251 (М+Н)+. [α] =-120,4 (1,00, этанол)
трет.-Бутиловый эфир (R)-(карбамоилфенилметил)карбаминовой кислоты получали аналогично трет.-бутиловому эфиру (S)-(карбамоилфенилметил)карбаминовой кислоты.
Получение трет.-бутилового эфира (S)-(цианофенилметил)карбаминовой кислоты
Растворяли трет.-бутиловый эфир (S)-(карбамоилфенилметил)карбаминовой кислоты (1,8 г, 7,19 ммоля) и триэтиламин (2,2 мл, 15,8 ммоля) в ТГФ (40 мл) при -10°С. Прибавляли трифторуксусный ангидрид (1,1 мл, 7,91 ммоля) в течение 30 мин. Смесь перемешивали при -10°С в течение 2 ч и упаривали. Прибавляли дихлорметан и воду. Органическую фазу отделяли, сушили над сульфатом натрия и упаривали. Неочищенный продукт очищали с помощью хроматографии (силикагель, этилацетат/гексан, 4:1, Rf=0,5).
Выход 81%. МС: 231 (М-Н)-. [α] =+4,1 (1,00, этанол).
трет.-Бутиловый эфир (R)-(цианофенилметил)карбаминовой кислоты получали аналогично трет.-бутиловому эфиру (S)-(цианофенилметил)карбаминовой кислоты.
Получение гидрохлорида (S)-аминофенилацетонитрила
Растворяли трет.-бутиловый эфир (S)-(цианофенилметил)карбаминовой кислоты (0,5 г, 2,15 ммоля) в 5 мл 10% раствора хлористого водорода в безводной уксусной кислоте. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч и упаривали. Продукт промывали диэтиловым эфиром и сушили в вакууме.
Выход 98%. МС: 192 (M+Na)+. [α]=+38,6 (1,00, вода).
Гидрохлорид (R)-аминофенилацетонитрила получали аналогично гидрохлориду (S)-аминофенилацетонитрила.
Пример 3
Получение бензилового эфира цис-(2-{(R}- и (S)-[циано-(2,4-диметоксифенил)-метил]карбамоил}циклогексил)карбаминовой кислоты
Раствор 0,7 ммоля цис-бензилоксикарбониламиноциклогексанкарбоновой кислоты (продут извлечения 1), 5,2 ммоля N-метилморфолина, 0,15 ммоля НОВТ и 1,78 ммоля EDCI в 12 мл дихлорметана прибавляли к 0,97 ммоля гидрохлорида амино-(2,4-диметоксифенил)ацетонитрила (продукт извлечения 2). После встряхивания в течение ночи реакционную смесь экстрагировали 10 мл 1 н. соляной кислоты, дихлорметан упаривали. Соединение очищали ВЭЖХ:
колонка: | HP-CombiHT XDB-C18, внутр. диам. 21,2 мм×50 мм, серия №DN 1020 |
Способ: | проточный: 40 мл/мин |
0 мин | 80% воды, 20% ацетонитрила |
0,2 мин | 80% воды, 20% ацетонитрила |
3,5 мин | 5% воды, 95% ацетонитрила |
4,7 мин | 5% воды, 95% ацетонитрила |
4,8 мин | 80% воды, 20% ацетонитрила |
4,9 мин | 80% воды, 20% ацетонитрила |
прибор: | Prep HPLC System Dynamax, модель SD-1, UV-1 |
Выход 59%. МС: 452 (М+Н)+.
Пример 4
Получение бензилового эфира (1S,2R)-{2-(R)- и (S)-[(цианофенилметил)карбамоил]циклогексил}карбаминовой кислоты
Раствор 0,18 ммоля (1S,2R)-2-бензилоксикарбониламиноциклогексанкарбоновой кислоты (продукт извлечения 1), 0,72 ммоля N-этилдиизопропиламина и 0,18 ммоля TPTU [тетрафторбората O-(1,2-дигидро-2-оксо-1-пиридил)-N,N,N',N'-тетраметилурония] в 10 мл ацетонитрила прибавляли к 0,18 ммоля гидрохлорида аминофенилацетонитрила (продукт извлечения 2). После перемешивания в течение ночи растворитель упаривали. Остаток растворяли в этилацетате, экстрагировали раствором бикарбоната натрия (3х) и солевым раствором. Раствор сушили над сульфатом натрия и упаривали. Соединение очищали флэш-хроматографией (силикагель, этилацетат/гексан, 7:3).
Выход 83%. МС: 390 (М-Н)-.
Пример 5
Получение транс-2-(4-хлорбензолсульфониламино)циклогексанкарбоновой кислоты
Растворяли транс-2-аминоциклогексанкарбоновую кислоту (0,150 г, 1,05 ммоля) в 1,5 мл воды и прибавляли гидроксид натрия (0,09 г, 2,25 ммоля) в 1,5 мл воды при 0°С. Прибавляли 4-хлорбензолсульфонилхлорид (0,243 г, 1,15 ммоля) в 1,5 мл толуола. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Толуольный слой отделяли, водный слой дважды промывали толуолом. Толуольные слои отбрасывали. Этилацетат прибавляли к водному слою (15 мл) и 2 М соляной кислоте до рН<7. Разделяли две фазы, водный слой экстрагировали этилацетатом (3×15 мл). Объединенные органические фазы промывали солевым раствором (20 мл), сушили над сульфатом магния и удаляли этилацетат при пониженном давлении, получая белое твердое вещество, которое растворяли в толуоле (2×10 мл) и упаривали. Продукт сушили в вакууме.
Выход 70, МС: 316 (М-Н)-.
Получение [циано-(3-гидроксифенил)метиламида транс-2-(4-хлорбензолсульфониламино)циклогексанкарбоновой кислоты
Растворяли транс-2-(4-хлорбензолсульфониламино)циклогексанкарбоновую кислоту (0,095 г, 0,3 ммоля) в ацетонитриле. Прибавляли тетрафтор борат O-(1,2-дигидро-2-оксо-1-пиридил)-N,N,N',N'-тетраметилурония (TPTU, 90,2 мг, 0,3 ммоля), N-этилдиизопропиламин (DIPEA, 0,208 мл, 1,21 ммоля). Прибавляли амино-(3-гидроксифенил)ацетонитрил в ацетонитриле (1,5 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Раствор фильтровали и концентрировали. Остаток растворяли в дихлорметане (15 мл) и экстрагировали раствором хлористого аммония (2×10 мл). Водные слои экстрагировали дихлорметаном (2×15 мл). Объединенные дихлорметановые слои сушили над сульфатом магния и упаривали. Твердое вещество очищали препаративной ВЭЖХ.
колонка: | YMC; CombiPrep ODS_AQ; 50×20 мм (внутр. диам.); S-5-um, 120А |
способ: | проточный: 40 мл/мин |
0 мин | 90% воды, 10% ацетонитрила |
0,1 л | 90% воды, 10% ацетонитрила |
3,5 мин | 5% воды, 95% ацетонитрила |
5,5 мин | 5% воды, 95% ацетонитрила |
5,7 мин | 80% воды, 20% ацетонитрила |
5,8 мин | 80% воды, 20% ацетонитрила |
прибор: | Prep HPLC System Dynamax, модель SD-1, UV-1 |
Выход 26%, МС: 470 (M+Na)+.
Пример 6
Получение 4-нитрофенилового эфира тиофен-2-илметилового эфира угольной кислоты
К раствору тиофен-2-илметанола (0,412 г, 3,6 ммоля) в дихлорметане (6 мл) прибавляли пиридин (0,291 мл, 3,6 ммоля) и 4-нитрофенилхлорформиат (0,728 г, 3,6 ммоля) при 0°С. После встряхивания в течение ночи реакционную смесь экстрагировали раствором хлористого аммония (5 мл) и упаривали дихлорметан, получая твердое белое вещество, которое использовали без дальнейшей очистки.
Получение транс-2-(тиофен-2-илметоксикарбониламино)циклогексанкарбоновой кислоты
К раствору транс-2-амино-1-циклогексанкарбоновой кислоты (100 мг, 0,7 ммоля) в 1 мл воды прибавляли 2 М водный раствор карбоната натрия при рН 9-10 (2 мл). Раствор 4-нитрофенилового эфира тиофен-2-илметилового эфира угольной кислоты (195 мг, 0,7 ммоля) в ТГФ (1 мл) прибавляли при 0°С, через 10 мин к реакционной смеси добавляли 1 мл 2 М водного раствора карбоната натрия. Смеси давали нагреться до комнатной температуры и энергично перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли 0,5 н. соляной кислотой до рН 4-3 и водный слой трижды экстрагировали дихлорметаном (10 мл). Органические фазы объединяли, сушили (сульфатом магния) и концентрировали при пониженном давлении. Полученный продукт использовали на следующем этапе без дальнейшей очистки.
Выход 68%, МС: 282 (М-Н)-.
Получение тиофен-2-илметилового эфира транс-(2-{[циано-(3-гидроксифенил)метил]карбамоил}циклогексил)карбаминовой кислоты
Растворяли транс-2-(тиофен-2-илметоксикарбониламино)циклогексанкарбоновую кислоту (0,094 г, 0,33 ммоля) в ДМФА (1 мл). Прибавляли тетрафторборат O-(1,2-дигидро-2-оксо-1-пиридил)-N,N,N',N'-тетраметилурония (TPTU, 0,099 мг, 0,33 ммоля) и N-этилдиизопропиламин (DIPEA, 0,228 мл, 1,32 ммоля). Прибавляли амино-(3-гидроксифенил)ацетонитрил в ДМФА (1,5 мл), смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь фильтровали и продукт получали с помощью ВЭЖХ.
Колонка: | YMC; CombiPrep ODS_AQ; 50×20 мм (внутр. диам.); S-5-um, 120А |
способ: | проточный: 40 мл/мин |
0 мин | 90% воды, 10% ацетонитрила |
0,1 л | 90% воды, 10% ацетонитрила |
3,5 мин | 5% воды, 95% ацетонитрила |
5,5 мин | 5% воды, 95% ацетонитрила |
5,7 мин | 80% воды, 20% ацетонитрила |
5,8 мин | 80% воды, 20% ацетонитрила |
прибор: | Prep HPLC System Dynamax, модель SD-1, UV-1 |
Выход 24%, МС: 436 (М+Na)+.
Пример 7
Получение [циано-(3,4-диметоксифенил)метил]амида 2-аминоциклогексанкарбоновой кислоты в виде трифторацетата
К раствору 15,7 ммоля 2-трет.-бутоксикарбониламиноциклогексанкарбоновой кислоты, 17,2 ммоля гидрохлорида (R,S)-амино-(3,4-диметоксифенил)ацетонитрила, 1,57 ммоля НОВТ и 18,8 ммоля EDCI в 150 мл дихлорметана прибавляли 109,7 ммоля N-метилморфолина. После перемешивания в течение ночи при комнатной температуре смесь экстрагировали 150 мл 10% раствора бисульфата калия и 150 мл насыщенного раствора бикарбоната натрия, сушили над сульфатом магния, упаривали и очищали флэш-хроматографией (стеклянный пористый фильтр высотой 4 см, 2 см силикагеля 0,04-0,063, элюент 400 мл дихлорметана). Отщепление ВОС-группы проводили с 17 мл ТФК в 50 мл дихлорметана в течение 4 ч при комнатной температуре. Упаривание дало коричневое масло, которое использовали без дальнейшей очистки.
Получение [(R)- и (S)-циано-(3,4-диметоксифенил]метиламида цис-2-(3-фенилакрилоиламино)никлогексанкарбоновой кислоты
К раствору 0,17 ммоля [циано-(3,4-диметоксифенил)метил]амида цис-2-аминоциклогексанкарбоновой кислоты в виде трифторацетата (продукт извлечения 1) в 3 мл дихлорметана прибавляли раствор 0,187 ммоля хлорангидрида транс-коричной кислоты (продукт извлечения 2) в 1 мл дихлорметана. К данной смеси прибавляли 0,36 ммоля триэтиламина. После встряхивания в течение ночи при комнатной температуре прибавляли муравьиную кислоту, дихлорметан упаривали, соединение очищали ВЭЖХ:
колонка: | HP-CombiHT XDB-C18, 21,2 мм (внут. диам.)×50 мм, серия №DN 1020 |
способ: | проточный: 40 мл/мин |
0 мин | 80% воды, 20% ацетонитрила |
0,2 мин | 80% воды, 20% ацетонитрила |
3,5 мин | 5% воды, 95% ацетонитрила |
4,7 мин | 5% воды, 95% ацетонитрила |
4,8 мин | 80% воды, 20% ацетонитрила |
4,9 мин | 80% воды, 20% ацетонитрила |
прибор: | Prep HPLC System Dynamax, модель SD-1, UV-1 |
Выход 19%, МС: 448 (M+H)+.
Пример 8
Получение других соединений общей формулы (I)
Получали некоторые дополнительные соединения общей формулы (I). В следующей таблице 1 приведен обзор соединений, продуктов извлечения и способов, применяемых для их получения.
Использовали следующие способы.
Способ А: конденсация защищенных аминокислот с аминонитрилами
Раствор 1 экв цис-2-бензилоксикарбониламиноциклогексанкарбоновой кислоты, 7 экв N-метилморфолина, 0,2 экв НОВТ и 2,4 экв EDCI в 7 мл дихлорметана прибавляли к 1,1-1,3 экв гидрохлорида аминонитрила. После встряхивания в течение ночи реакционную смесь экстрагировали 1 н. соляной кислотой и дихлорметаном и упаривали. Соединение очищали ВЭЖХ:
колонка: | HP-CombiHT XDB-C18. 21,2 мм (внут. диам.)×50 мм, серия №DN 1020 |
способ: | проточный: 40 мл/мин |
0 мин | 80% воды, 20% ацетонитрила |
0,2 мин | 80% воды, 20% ацетонитрила |
3,5 мин | 5% воды, 95% ацетонитрила |
4,7 мин | 5% воды, 95% ацетонитрила |
4,8 мин | 80% воды, 20% ацетонитрила |
4,9 мин | 80% воды, 20% ацетонитрила |
прибор: | Prep HPLC System Dynamax, модель SD-1, UV-1 |
Способ А-2
Защищенную аминокислоту, аминонитрил, TPTU [тетрафторборат O-(1,2-дигидро-2-оксо-1-пиридил)-N,N,N',N'-тетраметилурония] и основание Хюнига (N-этилдиизопропиламин) растворяли в ацетонитриле. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 6-16 ч. Раствор концентрировали, остаток растворяли в этилацетате и экстрагировали водой. Водные слои экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои промывали раствором бикарбоната натрия, солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и упаривали. Неочищенный продукт отделяли от примесей колоночной хроматографией.
Выход 60-90%.
Способ Б: неочищенная смесь трифторацетата амида аминокислоты (продукт извлечения 1) + (а) карбонилхлорид (продукт извлечеия 2) или (б) сульфонилхлорид (продукт извлечения 2) + триэтиламин
К раствору 1 экв трифторацетата амида 2-аминоциклогексанкарбоновой кислоты (продукт извлечения 1) в дихлорметане прибавляли раствор 1,1 экв карбонилхлорида (продукт извлечения 2) или сульфонилхлорида (продукт извлечения 2), или изотиоцианата (продукт извлечения 2) в дихлорметане. К этой смеси прибавляли 2,1 экв триэтиламина. После встряхивания в течение ночи при комнатой температуре прибавляли муравьиную кислоту, дихлорметан упаривали, соединение очищали ВЭЖХ:
колонка: | HP-CombiHT XDB-C18. 21,2 мм (внут. диам.)×50 мм, серия №DN 1020 |
способ: | проточный: 40 мл/мин |
0 мин | 80% воды, 20% ацетонитрила |
0,2 мин | 80% воды, 20% ацетонитрила |
3,5 мин | 5% воды, 95% ацетонитрила |
4,7 мин | 5% воды, 95% ацетонитрила |
4,8 мин | 80% воды, 20% ацетонитрила |
4,9 мин | 80% воды, 20% ацетонитрила |
прибор: | Prep HPLC System Dynamax, модель SD-1, UV-1 |
Способ В
Растворяли транс-циклогексанкарбоновую кислоту (продукт извлечения 1,1 экв) в безводном ацетонитриле (0,2 М). К полученному раствору прибавляли раствор TPTU (1 экв), DIPEA (4 экв) в безводном ацетонитриле (0,2 М) при комнатной температуре. Добавляли амино-(3-гидроксифенил)ацетонитрил (продукт извлечения 2,1 экв), растворенный в ацетонитриле (0,2 М), смесь перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь фильтровали и концентрировали. Остаток растворяли в 1 мл ацетонитрила и очищали ВЭЖХ:
колонка: | YMC; CombiPrep ODS_AQ; 50×20 мм (внутр. диам.); S-5-um, 120А |
способ: | проточный: 40 мл/мин |
0 мин | 90% воды, 10% ацетонитрила |
0,1 л | 90% воды, 10% ацетонитрила |
3,5 мин | 5% воды, 95% ацетонитрила |
5,5 мин | 5% воды, 95% ацетонитрила |
5,7 мин | 80% воды, 20% ацетонитрила |
5,8 мин | 80% воды, 20% ацетонитрила |
прибор: | Prep HPLC System Dynamax, модель SD-1, UV-1 |
Способ Г
Реакция может быть удобно проведена путем растворения транс-аминокарбонилоксициклогексанкарбоновой кислоты (продукт извлечения 1) в ДМФА, прибавления TPTU (1 экв), основания Хюнига (4 экв), 2-амино-2-(3-гидроксифенил)ацетонитрила (продукт извлечения 2, 1 экв) в ДМФА и перемешивания смеси при комнатной температуре в течение 16 ч. Реакционная смесь может быть профильтрована, продукт может быть получен с помощью ВЭЖХ.
колонка: | YMC; CombiPrep ODS_AQ; 50×20 мм (внутр. диам.); S-5-um, 120А |
способ: | проточный: 40 мл/мин |
0 мин | 90% воды, 10% ацетонитрила |
0,1 л | 90% воды, 10% ацетонитрила |
3,5 мин | 5% воды, 95% ацетонитрила |
5,5 мин | 5% воды, 95% ацетонитрила |
5,7 мин | 80% воды, 20% ацетонитрила |
5,8 мин | 80% воды, 20% ацетонитрила |
прибор: | Prep HPLC System Dynamax, модель SD-1, UV-1 |
Удобно получать транс-аминокарбонилоксициклогексанкарбоновую кислоту (продукт извлечения 1) прибавлением смешанного карбоната в ТГФ (полученного из соответствующего спирта, 4-нитрофенилхлорформиата и пиридина в дихлорметане) к соответствующей аминокислоте, растворенной в 10% водном растворе бикарбоната натрия. Реакционную смесь энергично перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. По завершении реакции образующееся соединение выделяли способами, известными специалисту в этой области, например, путем экстракции.
Способ Д
Раствор 2-фениламиноциклогексанкарбоновой кислоты (продукт извлечения 1, 1 экв), 3 экв N-этилдиизопропиламина и 1 экв TPTU в ацетонитриле прибавляли к 1 экв гидрохлорида аминофенилацетонитрила (продукт извлечения 2). После перемешивания в течение ночи растворитель упаривали. Остаток растворяли в этилацетате, промывали раствором бикарбоната натрия (3х) и солевым раствором. Раствор сушили над сульфатом натрия и упаривали. Соединение очищали флэш-хроматографией (силикагель).
Способ Е
Прибавляли DIPEA (диизопропилэтиламин) (3 экв) к раствору уксуснокислой соли (1-циано-1-циклопропилметил)амида 2-аминоциклогексанкарбоновой кислоты (1 экв) в дихлорметане (безводном, 5 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 45 мин. Прибавляли хлорангидрид кислоты (1 экв), реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре под азотом в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли дихлорметаном, промывали 1 н. соляной кислотой и насыщенным раствором бикарбоната натрия, сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали препаративной ТСХ (силикагель; гексан-этилацетат, 1:1), получая продукт в виде твердого белого вещества. Выход 60-85%.
Способ Ж
К 1 экв связанного со смолой Ринка глицина в ДМФА прибавляли 3 экв продукта извлечения 1, 3 экв EDCI, 1 экв НОВТ и 9 экв NMM. Реакционную смесь встряхивали при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель удаляли, смолу трижды промывали дихлорметаном, трижды метанолом и снова трижды дихлорметаном. Затем смолу суспендировали в ДМФА и прибавляли 20% пиперидин. После продолжения реакции в течение 30 мин при комнатной температуре растворитель удаляли фильтрацией. Смолу трижды промывали дихлорметаном, трижды метанолом и снова трижды дихлорметаном. Затем смолу суспендировали в ДМФА и прибавляли 3 экв сукцинимидилкарбоната (продукт извлечения 2). Реакционную смесь встряхивали в течение ночи при комнатной температуре. Затем смолу отделяли фильтрованием и трижды промывали дихлорметаном, трижды метанолом и снова трижды дихлорметаном. Затем смолу суспендировали в 10% растворе трифторуксусной кислоты в дихлорметане. После 30-минутной реакции при комнатной температуре смолу отделяли фильтрованием и один раз промывали дихлорметаном. Фильтрат концентрировали досуха, получая амид. Амид подвергали дегидратации, используя реагент Бургесса. Амид растворяли в дихлорметане или в случае транс-изомера, в 1,4-диоксане. Прибавляли 1 экв реагента Бургесса и реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре, после чего прибавляли второй экв реагента Бургесса, и реакционную смесь перемешивали в течение дополнительных 2 ч. Неочищенную реакционную смесь упаривали досуха и затем остаток растворяли в этилацетате. Органический слой промывали 10% раствором бикарбоната натрия, водой и солевым раствором. Затем органический слой сушили, фильтровали и упаривали досуха. При необходимости очистки проводили таковую, используя ВЭЖХ.
Начальные условия подачи жидкости насосом для ВЭЖХ фирмы Shimadzu | |
А% | 80[Н2O (0,1 TFA)] |
Б% | 20 (CH3CN) |
Скорость подачи (мл/мин): | 2,500 |
Время остановки (мин): | 10,0 |
Высокое давление (фунт/дюйм2): | 4000 |
Низкое давление (фунт/дюйм2): | 0 |
Установленная температура (°С): | 40 |
Температурный предел (°С): | 45 |
Градиентная временная диаграмма подачи жидкости насосом для ВЭЖХ фирмы Shimadzu
Градиентная временная диаграмма содержит 5 следующих позиций. | ||||
Время | А% | Б% | Скорость подачи | Характеристическая кривая |
1,00 | 80 | 20 | 2,50 | 6 |
3,00 | 65 | 35 | 2,50 | 6 |
5,00 | 45 | 55 | 2,50 | 6 |
7,00 | 75 | 25 | 2,50 | 6 |
10,00 | 80 | 20 | 2,50 | 6 |
Способ 3
К 1 экв связанного со смолой Ринка глицина в ДМФА прибавляли 3 экв продукта извлечения 1, 3 экв EDCI, 1 экв НОВТ и 9 экв NMM. Реакционную смесь встряхивали в течение ночи при комнатной температуре. Растворитель удаляли и смолу трижды промывали дихлорметаном, трижды метанолом и снова трижды дихлорметаном. Затем смолу суспендировали в ДМФА и прибавляли 20% пиперидин. После 30-минутной выдержки реакционой смеси при комнатной температуре растворитель удаляли фильтрацией. Смолу трижды промывали дихлорметаном, трижды метанолом и снова трижды дихлорметаном. Снова суспендировали смолу в ДМФА и прибавляли 3 экв карбоновой кислоты (продукт извлечения 2) наряду с 3 экв EDCI, 1 экв НОВТ и 9 экв NMM. Реакционную смесь встряхивали в течение ночи при комнатной температуре. Затем смолу отделяли фильтрованием и трижды промывали дихлорметаном, трижды метанолом и снова трижды дихлорметаном. Затем смолу суспендировали в 10% растворе трифторуксусной кислоты в дихлорметане. После 30-минутной выдержки при комнатной температуре смолу отделяли фильтрованием и один раз промывали дихлорметаном. Фильтрат концентрировали досуха, получая амид. Амид подвергали дегидратации, используя реагент Бургесса. Амид растворяли в дихлорметане или в случае транс-изомера в 1,4-диоксане. Добавляли 1 экв реактива Бургесса и реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре, после чего прибавляли второй экв реактива Бургесса и реакционную смесь перемешивали в течение дополнительных 2 ч. Неочищенную реакционную смесь упаривали досуха, остаток растворяли в этилацетате. Органический слой промывали 10% водным раствором бикарбоната натрия, водой, солевым раствором. Затем органический слой сушили, фильтровали и упаривали досуха. При необходимости очистки проводили таковую с использованием ВЭЖХ.
Способ И
Прибавляли НОВТ (2 экв) к раствору кислоты (продукт извлечения 2, 1 экв) в ДМФА (безводном, 5 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Прибавляли уксуснокислую соль (1-циано-1-циклопропилметил)амида 2-аминоциклогексанкарбоновой кислоты (1 экв), EDCI (2 экв) и NMM (6 экв) и смесь перемешивали при комнатной температуре под азотом в течение ночи, упаривали. Остаток растворяли в дихлорметане, промывали разбавленной водной соляной кислотой и насыщенным раствором бикарбоната натрия, сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали препаративной ТСХ (силикагель; гексан-этилацетат, 2:1), получая продукт в виде твердого белого вещества. Выход 65-85%.
Пример 9
Получение гидрохлорида 2-амино-2-циклопропилацетонитрила
Растворяли цианид натрия (3,5 г, 71,4 ммоля) и хлорид аммония (3,82 г, 71,7 ммоля) в воде (20 мл) и метаноле (20 мл) и раствор охлаждали до 0°С. К полученной охлажденной смеси прибавляли по каплям в течение 20 мин раствор циклопропанкарбоксальдегида (5,0 г, 71,3 ммоля) в метаноле (15 мл) и дихлорметане (15 мл). Смесь перемешивали при 0°С в течение 30 мин, прибавляли гидроксид аммония (28% аммиак в воде, 8,64 мл, 142,8 ммоля). Реакционной смеси давали нагреться до комнатной температуры в течение ночи и концентрировали. Остаток распределяли между водой и дихлорметаном. Органический слой отделяли, сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали, получая прозрачное масло. Данное прозрачное масло растворяли в эфире (50 мл) и медленно прибавляли 4 н. раствор хлористого водорода в диоксане. Белый осадок отделяли фильтрованием, промывали эфиром и сушили в вакууме в течение 2 ч, получая продукт в виде белого порошка. Выход 7,89 г, 83,9%.
Получение бензилового эфира {2-[(1-циано-1-циклопропилметил)карбамоил]циклогексил}карбаминовой кислоты
Раствор 2-бензилоксикарбониламиноциклогексанкарбоновой кислоты (1,46 г, 5,26 ммоля), гидрохлорида 2-амино-2-циклопропилацетонитрила (0,70 г, 5,27 ммоля), 1-гидроксибензтриазола (0,89 г, 5,82 ммоля) и N-метилморфолина (1,07 г, 10,58 ммоля) в ДМФА охлаждали до 0°С и обрабатывали гидрохлоридом 1-этил-3-(3-диметиламино)пропилкарбодиимида (2,02 г, 10,54 ммоля). Реакционной смеси давали нагреться до комнатной температуры в течение ночи и концентрировали. Остаток растворяли в дихлорметане и промывали разбавленной водной соляной кислотой и насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали, получая коричневое масло. Данное коричневое масло очищали посредством флэш-хроматографии со смесью гексан-этилацетат, 6:1 до 3:1, получая продукт в виде белой пены. Выход 1,55 г, 82,9%.
Получение уксуснокислой соли (1-циано-1-циклопропилметил)амида 2-аминоциклогексанкарбоновой кислоты
К раствору бензилового эфира 2-[(1-циано-1-циклопропилметил)карбамоил]-циклогексилкарбаминовой кислоты (0,15 г, 0,42 мл) в 50 мл этилацетата с 1% уксусной кислоты (объем/объем) осторожно прибавляли под азотом Pd/C (10%) (0,05 г). Смесь полностью дегазировали перед заполнением реакционной колбы водородом из баллона. Реакционную смесь перемешивали в течение 45 мин. ТСХ показала отсутствие исходного материала. Реакционную смесь фильтровали через слой целита. Фильтрат концентрировали, получая желтое масло. Выход 0,17 г, 100%. Выделенные цис- и транс-изомер продукта получали, исходя из соответствующих цис- и транс-изомера производного циклогексана.
Пример 10
Получение цис-2-[9H-флуорен-9-илметоксикарбонил(РМОС)амино]циклогексанкарбоновой кислоты
Растворяли цис-β-аминоциклогексанкарбоновую кислоту (1 г, 7 ммолей) в 18 мл 10% водного раствора карбоната натрия. Прибавляли диоксан (10,5 мл) и раствор охлаждали в бане со льдом. Прибавляли порциями FMOC-хлорид и продолжали перемешивание реакционной смеси в течение 4 ч в бане со льдом. Реакционной смеси давали нагреться до комнатной температуры в течение ночи. Реакцию прекращали добавлением воды до гомогенности. Водный слой промывали дважды эфиром и затем подкисляли. Подкисленный слой экстрагировали 3×100 мл дихлорметана. Объединенные органические слои сушили над сульфатом натрия и реакционную смесь конденсировали в вакууме. Твердое вещество очищали, используя флэш-хроматографию со смесью гексан-этилацетат-уксусная кислота, 1:1:0,16. Получали чистое вещество с выходом 50%, МС: 366,2 (M+H)+.
Получение транс-2-[9Н-флуорен-9-илметоксикарбонил(FMOC)амино]циклогексанкарбоновой кислоты
Растворяли транс-β-аминоциклогексанкарбоновую кислоту (1 г, 7 ммолей) в 18 мл 10% водного раствора карбоната натрия. Прибавляли диоксан (10,5 мл) и раствор охлаждали в бане со льдом. Прибавляли порциями FMOC-хлорид, продолжали перемешивание реакционной смеси в течение 4 ч в бане со льдом. Реакционной смеси давали нагреться до комнатной температуры в течение ночи. Реакцию прекращали добавлением воды до гомогенности. Водный слой промывали дважды эфиром и затем подкисляли. При подкислении требуемое вещество выпадало в осадок. Осадок отделяли фильтрованием и промывали, вещество белого цвета использовали без очистки.
Пример А Таблетки, содержащие следующие ингредиенты, могут быть приготовлены общепринятым способом. |
|
Ингредиенты | На таблетку |
Соединение формулы I | 10,0-100,0 мг |
Лактоза | 125,0 мг |
Кукурузный крахмал | 75,0 мг |
Тальк | 4,0 мг |
Стеарат магния | 1,0 мг |
Пример Б Капсулы, содержащие следующие ингредиенты, могут быть приготовлены общепринятым способом. |
|
Ингредиенты | На капсулу |
Соединение формулы I | 25,0 мг |
Лактоза | 150,0 мг |
Кукурузный крахмал | 20,0 мг |
Тальк | 5,0 мг |
Пример В Инъекционные раствору могут иметь следующий состав |
|
Соединение формулы I | 3,0 мг |
Желатин | 150,0 мг |
Фенол | 4,7 мг |
Вода для инъекционных растворов | до 1,0 мл |
Claims (34)
1. Производные нитрилов β-аминокислот формулы (I)
где R1 означает -СО-Ra, -SO2-Rb или арил, необязательно замещенный низшим алкоксилом, где Ra означает циклоалкил, циклоалкил(низш.)алкил, циклоалкилокси, арил, арилокси, арил(низш.)алкил, арил(низш.)алкокси, арилокси(низш.)алкил, арил-S-(низш.)алкил, арил(низш.)алкенил, причем арильная группа необязательно замещена галоидом, низшим алкилом, гидроксилом, нитро, цианогруппой, низшим алкоксилом, фенилом, СF3, CN-(низш.)алкилом, низш.алкил-С(O)NН, низш.алкил-(СО) и низш.алкил-S; гетероарил, гетероарил(низш.)алкил или гетероарил(низш.)алкокси, причем гетероарил представляет собой 5- или 6-членное кольцо или бициклическую ароматическую группу, состоящую из двух 5- или 6-членных колец, содержащих 1-3 гетероатома, выбранные из кислорода, азота или серы, причем гетероарильная группа может быть необязательно замещена низшим алкоксилом;
Rb означает арил, арил(низш.)алкил или гетероарил, причем арильная группа может быть необязательно замещена галогеном, CN, низш.алкил-C(O)NH;
R2 означает водород;
R3 означает водород;
R4 означает водород или низший алкил;
R5 означает водород, (низш.)алкил, циклоалкил, бензодиоксил или арил, необязательно замещенный низшим алкилом, галогеном, низшим алкоксилом, гидроксилом, (низш.)алкил-С(O)O;
n означает 1 или 2,
и фармацевтически приемлемые соли и/или их фармацевтически приемлемые сложные эфиры.
2. Соединения по п.1, где n означает 2.
3. Соединения по любому из п.п.1 и 2, где R2 означает водород.
4. Соединения по любому из п.п.1-3, где R3 означает водород.
5. Соединения по любому из п.п.1-4, где R4 означает водород.
6. Соединения по любому из п.п.1-5, где R5 означает арил.
7. Соединения по любому из п.п.1-6, где R5 означает фенил или нафтил, необязательно замещенный (низш.)алкилом, галоидом, гидрокси, (низш.)алкокси или (низш.)алкилкарбонилокси, или R5 означает бензо[1,3]диоксил.
8. Соединения по любому из п.п.1-7, где R5 означает фенил или нафтил, необязательно замещенный гидрокси, метокси, метилом, ацетокси, хлором или бромом, или R5 означает бензо[1,3]диоксил.
9. Соединения по любому из п.п.1-8, где R5 означает фенил, 3-гидроксифенил, 3-метоксифенил, 4-метоксифенил, 3-метилфенил, 2,4-диметоксифенил, 3,4-диметоксифенил, 3-хлорфенил, 3-бромфенил, 4-бромфенил или бензо[1,3]диоксол-5-ил.
10. Соединения по любому из п.п.1-5, где R5 означает водород.
11. Соединения по любому из п.п.1-5, где R5 означает циклоалкил.
12. Соединения по любому из п.п.1-5, где R5 означает циклопропил.
13. Соединения по любому из п.п.1-12, где R1 означает -CORa и Ra имеет значения по п.1.
14. Соединения по любому из п.п.1-13, где R1 означает -CORa и Ra означает циклоалкил, циклоалкил(низш.)алкил, циклоалкилокси, арил, арилокси, арил(низш.)алкил, арил(низш.)алкокси, арилокси(низш.)алкил, арил-S-(низш.)алкил, арил(низш.)алкенил или гетероарил(низш.)алкокси.
15. Соединения по любому из п.п.1-14, где R1 означает -CORa и Ra означает фенил, необязательно замещенный фенилом, циано и/или фтором, или Ra означает бензилокси, необязательно замещенный метилом, хлором, фтором, метокси, нитро и/или трифторметилом, или Ra означает фенилвинилен, тиофенилметиленокси, циклопентилокси, тиофенилэтиленокси, нафтилокси, тиофенилтриметиленокси или фенокси.
16. Соединения по любому из п.п.1-15, где R1 означает -CORa и Ra означает бензилокси, фенилвинилен, тиофен-2-илметиленокси или тиофен-3-илметиленокси.
17. Соединения по любому из п.п.1-13, где R1 означает -CORa и Ra означает бензил, необязательно замещенный хлором, или фенил, необязательно замещенный (низш.)алкилом, (низш.)алкокси или циано.
18. Соединения по п.17, где R1 означает -СОRa и Ra означает 4-этилфенил, 4-метоксифенил, 4-этоксифенил, 4-цианофенил, 4-трет.-бутилфенил или 4-хлорбензил.
19. Соединения по любому из п.п.1-13, где R1 означает -COR3 и R3 означает гетероарил.
20. Соединения по п.19, где R1 означает -CORa и Ra означает 5-метоксибензофуран-2-ил.
21. Соединения по любому из п.п.1-12, где R1 означает -SO2Rb и Rb имеет значения по п.1.
22. Соединения по п.21, где R1 означает -SO2Rb и Rb означает фенил, необязательно замещенный хлором, циано и/или метилкарбониламино или Rb означает бензил или бензо[1,2,5]оксадиазол.
23. Соединения по любому из п.п.21 и 22, где R1 означает -SO2Rb и Rb означает 4-хлорфенил.
24. Соединения по любому из п.п.1-12, где R1 означает фенил, необязательно замещенный этокси.
25. Производные нитрилов β-аминокислот формулы (Iа)
где R1 означает -CO-Ra, -SO2-Rb или арил, необязательно замещенный низшим алкоксилом, где Ra означает циклоалкил, циклоалкил(низш.)алкил, циклоалкилокси, арил, арилокси, арил(низш.)алкил, арил(низш.)алкокси, арилокси(низш.)алкил, арил-S-(низш.)алкил, арил(низш.)алкенил, причем арильная группа необязательно замещена галоидом, низшим алкилом, гидроксилом, нитро, цианогруппой, низшим алкоксилом, фенилом, СF3, CN-(низш.)алкилом, низш.алкил-С(O)NН, низш.алкил-(СО) и низш.алкил-S; гетероарил, гетероарил(низш.)алкил или гетероарил(низш.)алкокси, причем гетероарил представляет собой 5- или 6-членное кольцо или бициклическую ароматическую группу, состоящую из двух 5- или 6-членных колец, содержащих 1-3 гетероатома, выбранные из кислорода, азота или серы, причем гетероарильная группа может быть необязательно замещена низшим алкоксилом;
Rb означает арил, арил(низш.)алкил или гетероарил, причем арильная группа может быть необязательно замещена галогеном, CN, низш.алкил-C(O)NH;
R2 означает водород;
R3 означает водород;
R4 означает водород или низший алкил;
R5 означает водород, (низш.)алкил, циклоалкил, бензодиоксил или арил, необязательно замещенный низшим алкилом, галогеном, низшим алкоксилом, гидроксилом, (низш.)алкил-С(O)O;
n означает 1 или 2,
и фармацевтически приемлемые соли и/или их фармацевтически приемлемые сложные эфиры,
26. Производные нитрилов β-аминокислот формул (Ib)
где R1 означает -CO-Ra, -SO2-Rb или арил, необязательно замещенный низшим алкоксилом, где Ra означает циклоалкил, циклоалкил(низш.)алкил, циклоалкилокси, арил, арилокси, арил(низш.)алкил, арил(низш.)алкокси, арилокси(низш.)алкил, арил-S-(низш.)алкил, арил(низш.)алкенил, причем арильная группа необязательно замещена галоидом, низшим алкилом, гидроксилом, нитро, цианогруппой, низшим алкоксилом, фенилом, СF3, CN-(низш.)алкилом, низш.алкил-С(O)NН, низш.алкил-(СО) и низш.алкил-S; гетероарил, гетероарил(низш.)алкил или гетероарил(низш.)алкокси, причем гетероарил представляет собой 5- или 6-членное кольцо или бициклическую ароматическую группу, состоящую из двух 5- или 6-членных колец, содержащих 1-3 гетероатома, выбранные из кислорода, азота или серы, причем гетероарильная группа может быть необязательно замещена низшим алкоксилом;
Rb означает арил, арил(низш.)алкил или гетероарил, причем арильная группа может быть необязательно замещена галогеном, CN, низш.алкил-C(O)NH;
R2 означает водород;
R3 означает водород;
R4 означает водород или низший алкил;
R5 означает водород, (низш.)алкил, циклоалкил, бензодиоксил или арил, необязательно замещенный низшим алкилом, галогеном, низшим алкоксилом, гидроксилом, (низш.)алкил-С(O)O;
n означает 1 или 2,
и фармацевтически приемлемые соли и/или их фармацевтически приемлемые сложные эфиры,
27. Соединения, охарактеризованные формулой (Iс)
где R1 означает -CO-Ra, -SO2-Rb или арил, необязательно замещенный низшим алкоксилом, где Ra означает циклоалкил, циклоалкил(низш.)алкил, циклоалкилокси, арил, арилокси, арил(низш.)алкил, арил(низш,)алкокси, арилокси(низш.)алкил, арил-S-(низш.)алкил, арил(низш.)алкенил, причем арильная группа необязательно замещена галоидом, низшим алкилом, гидроксилом, нитро, цианогруппой, низшим алкоксилом, фенилом, СF3, CN-(низш.)алкилом, низш.алкил-С(O)NН, низш.алкил-(СО) и низш.алкил-S; гетероарил, гетероарил(низш.)алкил или гетероарил(низш.)алкокси, причем гетероарил представляет собой 5- или 6-членное кольцо или бициклическую ароматическую группу, состоящую из двух 5- или 6-членных колец, содержащих 1-3 гетероатома, выбранные из кислорода, азота или серы, причем гетероарильная группа может быть необязательно замещена низшим алкоксилом;
Rb означает арил, арил(низш.)алкил или гетероарил, причем арильная группа может быть необязательно замещена галогеном, CN, низш.алкил-C(O)NH;
R2 означает водород;
R3 означает водород;
R4 означает водород или низший алкил;
R5 означает водород, (низш.)алкил, циклоалкил, бензодиоксил или арил, необязательно замещенный низшим алкилом, галогеном, низшим алкоксилом, гидроксилом, (низш.)алкил-С(O)O;
n означает 1 или 2,
и фармацевтически приемлемые соли и/или их фармацевтически приемлемые сложные эфиры,
28. Соединение по любому из п.п.1-27, выбранное из группы, состоящей из бензилового эфира (1R,2R)-(2-{(S)-[циано-(3-гидроксифенил)метил]карбамоил}-циклогексил)карбаминовой кислоты,
[(R)- и (S)-циано-(3,4-диметоксифенил)метил]амида цис-2-(3-фенилакрилоиламино)-циклогексанкарбоновой кислоты,
бензилового эфира (R)-{2-[(S)-(цианофенилметил)-(R)-карбамоил]циклогексил}-карбаминовой кислоты,
бензилового эфира син-{2-[(S)-(цианофенилметил)карбамоил]циклогексил}-карбаминовой кислоты,
бензилового эфира цис-(2-{(R)- и (S)-[циано-(2,4-диметоксифенил)метил]карбамоил}-циклогексил)карбаминовой кислоты,
[циано-(3-гидроксифенил)метил]амида транс-2-(4-хлорбензолсульфониламино)-циклогексанкарбоновой кислоты,
бензилового эфира транс-{2-[(бензо[1,3]диоксол-5-илцианометил)карбамоил]-циклогексил} карбаминовой кислоты,
бензилового эфира цис-(2-{[циано-(3-гидроксифенил)метил]карбамоил}циклогексил)-карбаминовой кислоты,
бензилового эфира транс-(2-{[циано-(3-гидроксифенил)метил]карбамоил}-циклогексил)карбаминовой кислоты,
((R)- и (S)-цианофенилметил)амида цис-2-(3-фенилакрилоиламиноциклогексанкарбоновой кислоты,
бензилового эфира (2-{[циано-(3,4-диметоксифенил)метил]карбамоил}циклогексил)-карбаминовой кислоты (1 цис-рацемат),
бензиловый эфир цис-{2-[(R)- и (S)-(циано-м-толилметил)карбамоил]циклогексил}-карбаминовой кислоты,
тиофен-3-илметилового эфира (2-{[циано-(3-гидроксифенил)метил]карбамоил}-циклогексил)карбаминовой кислоты,
бензилового эфира цис-(2-{(R)- и (S)-[циано-(4-метоксифенил)метил]карбамоил}-циклогексил)карбаминовой кислоты,
бензилового эфира цис-(2-{(R)- и (S)-[циано-(3-метоксифенил)метил]карбамоил}-циклогексил)карбаминовой кислоты,
тиофен-2-илметилового эфира транс-(2-{[циано-(3-гидроксифенил)метил]карбамоил}-циклогексил)карбаминовой кислоты,
бензилового эфира цис-(2-{(R)- и (S)-[(3-хлорфенил)цианометил]карбамоил}-циклогексил)карбаминовой кислоты,
бензилового эфира цис-{2-[(цианофенилметил)карбамоил]циклогексил} карбаминовой кислоты,
бензилового эфира транс-(2-{[(3-бромфенил)цианометил]карбамоил}циклогексил)-карбаминовой кислоты,
бензилового эфира цис-(2-{(R)- и (S)-[(4-бромфенил)цианометил]карбамоил}-циклогексил)карбаминовой кислоты и
бензилового эфира цис-(2-{(R)- и (S)-[циано-(3,4-диметоксифенил)метил]карбамоил}-циклопентил)карбаминовой кислоты, и их фармацевтически приемлемые сложные эфиры.
29. Соединение по любому из п.п.1-27, выбранное из группы, состоящей из [2-(цианометилкарбамоил)циклогексил]амида цис-5-метоксибензофуран-2-карбоновой кислоты,
[2-(цианометилкарбамоил)циклогексил]амида транс-5-метоксибензофуран-2-карбоновой кислоты,
цис-2-{[(4-хлорфенил)ацетил] амино}-N-[циано(циклопропил)метил]циклогексанкарбоксамида,
цис-N-[2-({[циано(циклопропил)метил]амино}карбонил)циклогексил]-4-этилбензамида,
цис-N-[2-({[циано(циклопропил)метил]амино}карбонил)циклогексил]-4-этоксибензамида,
цис-N-[2-({[циано(циклопропил)метил]амино}карбонил)циклогексил]-4-метоксибензамида,
транс-N-[2-({[циано(циклопропил)метил]амино}карбонил)циклогексил]-4-метоксибензамида,
тpaнс-N-[2-({[циано(циклопропил)метил]амино}карбонил)циклогексил]-4-этилбензамида,
цис-N[2-({[циано(циклопропил)метил]амино}карбонил)циклогексил]-4-цианобензамида и
цис-N-[2-({[циано(циклопропил)метил]амино}карбонил)циклогексил]-4-трет.-бутилбензамида,
и их фармацевтически приемлемые сложные эфиры.
32. Соединения формулы IV
где R2 означает водород;
R3 означает водород;
R4 означает водород или низший алкил;
R5 означает водород, (низш.)алкил, циклоалкил, бензодиоксил или арил, необязательно замещенный низшим алкилом, галогеном, низшим алкоксилом, гидроксилом, (низш.)алкил-С(O)O;
n означает 1 или 2.
33. Соединения по любому из п.п.1-29, обладающие ингибирующей активностью в отношении цистеиновых протеаз семейства катепсинов.
34. Фармацевтическая композиция, обладающая ингибирующей активностью в отношении цистеиновых протеаз семейства катепсинов, включающая соединение по любому из п.п.1-29 и фармацевтически приемлемый носитель и/или вспомогательное вещество.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
EP00112577.2 | 2000-06-14 | ||
EP00112577 | 2000-06-14 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2002135634A RU2002135634A (ru) | 2004-05-10 |
RU2245871C2 true RU2245871C2 (ru) | 2005-02-10 |
Family
ID=8168969
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2002135634/04A RU2245871C2 (ru) | 2000-06-14 | 2001-06-08 | ПРОИЗВОДНЫЕ НИТРИЛОВ β-АМИНОКИСЛОТ |
Country Status (29)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US6462076B2 (ru) |
EP (1) | EP1294679B1 (ru) |
JP (1) | JP3872427B2 (ru) |
KR (1) | KR20030029057A (ru) |
CN (1) | CN1324006C (ru) |
AR (1) | AR031594A1 (ru) |
AT (1) | ATE304997T1 (ru) |
AU (2) | AU6605601A (ru) |
BR (1) | BR0111733A (ru) |
CA (1) | CA2410303C (ru) |
DE (1) | DE60113533T2 (ru) |
EC (1) | ECSP024383A (ru) |
ES (1) | ES2248346T3 (ru) |
HK (1) | HK1057539A1 (ru) |
HR (1) | HRP20020963A2 (ru) |
HU (1) | HUP0300896A3 (ru) |
IL (1) | IL153166A0 (ru) |
JO (1) | JO2234B1 (ru) |
MA (1) | MA26913A1 (ru) |
MX (1) | MXPA02012253A (ru) |
NO (1) | NO20025823L (ru) |
NZ (1) | NZ522587A (ru) |
PE (1) | PE20020064A1 (ru) |
PL (1) | PL359811A1 (ru) |
RU (1) | RU2245871C2 (ru) |
UY (1) | UY26769A1 (ru) |
WO (1) | WO2001096285A1 (ru) |
YU (1) | YU90802A (ru) |
ZA (1) | ZA200209415B (ru) |
Families Citing this family (23)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB9916575D0 (en) * | 1999-07-15 | 1999-09-15 | Cambridge Combinatorial Ltd | Solid phase nitrile synthesis |
ATE409482T1 (de) * | 2001-03-02 | 2008-10-15 | Merck Frosst Canada Ltd | Cathepsincystein-proteasehemmer |
MXPA04001977A (es) * | 2001-09-13 | 2004-06-07 | Hoffmann La Roche | Antagonistas v de receptor ccr-3. |
US6759428B2 (en) * | 2001-12-04 | 2004-07-06 | Roche Palo Alto Llc | Indole nitriles |
BR0214642A (pt) * | 2001-12-04 | 2004-11-03 | Hoffmann La Roche | Compostos, métodos para a preparação de um composto, composições farmacêuticas que compreendem o mesmo e método para o tratamento e/ou prevenção de enfermidades que estão associadas com protéases de cisteìna e utilização desses compostos |
DE60332856D1 (de) | 2002-10-23 | 2010-07-15 | Bristol Myers Squibb Co | Auf glycinnitril basierende hemmer der dipeptidylpeptidase iv |
WO2004106285A1 (en) * | 2003-06-02 | 2004-12-09 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Benzamide nitrile derivatives |
WO2005000793A1 (ja) * | 2003-06-26 | 2005-01-06 | Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. | 2位置換シクロアルキルカルボン酸誘導体 |
CN100393700C (zh) * | 2003-06-30 | 2008-06-11 | 麦克弗罗斯特(加拿大)公司 | 组织蛋白酶半胱氨酸蛋白酶抑制剂 |
EP1841730A4 (en) * | 2005-01-19 | 2010-10-27 | Merck Frosst Canada Ltd | CATHEPSIN K INHIBITORS AND ATHEROSCLEROSIS |
CN103172568A (zh) | 2005-07-06 | 2013-06-26 | 默克弗罗斯特加拿大有限公司 | 组织蛋白酶半胱氨酸蛋白酶抑制剂 |
EP2240491B1 (en) | 2008-01-09 | 2015-07-15 | Amura Therapeutics Limited | TETRAHYDROFURO(2,3-b)PYRROL-3-ONE DERIVATIVES AS INHIBITORS OF CYSTEINE PROTEINASES |
US7893099B2 (en) * | 2009-06-11 | 2011-02-22 | Hoffman-La Roche Inc. | Cyclopentane derivatives |
CN103827097B (zh) * | 2011-07-26 | 2016-03-16 | 赛诺菲 | 3-杂芳酰基氨基-丙酸衍生物及其作为药物的用途 |
CN103086923B (zh) * | 2013-01-21 | 2014-04-23 | 吉林大学 | 肼腈类组织蛋白酶k抑制剂及其在治疗骨质疏松症方面的应用 |
CA2923272A1 (en) * | 2013-10-08 | 2015-04-16 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Cathepsin cysteine protease inhibitors |
NO2699580T3 (ru) | 2014-01-24 | 2018-02-24 | ||
CN105837479B (zh) * | 2016-04-05 | 2017-10-27 | 吉林大学 | 肼腈类组织蛋白酶k抑制剂及其在制备治疗骨关节炎药物中的应用 |
CN112055593B (zh) | 2018-03-01 | 2024-04-09 | 阿斯利康(瑞典)有限公司 | 药物组合物 |
KR20210032431A (ko) | 2018-07-17 | 2021-03-24 | 인스메드 인코포레이티드 | 루푸스 신염을 치료하기 위한 특정 (2s)-n-[(1s)-1-시아노-2-페닐에틸]-1,4-옥사제판-2-카복스아미드 |
CN113045491B (zh) * | 2019-12-26 | 2024-09-06 | 罗欣药业(上海)有限公司 | 一种仑伐替尼及中间体的制备方法 |
WO2022042591A1 (zh) | 2020-08-26 | 2022-03-03 | 四川海思科制药有限公司 | 一种作为二肽基肽酶1抑制剂的腈衍生物及其用途 |
KR20230117738A (ko) | 2020-12-04 | 2023-08-09 | 레이스톤 바이오파마 컴퍼니 리미티드 | 카텝신 c의 소분자 억제제 및 이의 의약적 용도 |
Family Cites Families (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
HU177576B (en) | 1975-06-02 | 1981-11-28 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet | Process for preparing 2-amino-cyclohexane carboxylic acid,its amides and similar compounds |
IT1283467B1 (it) | 1996-07-19 | 1998-04-21 | Menarini Farma Ind | Derivati di cicloalcani 1,2 sostituiti come inibitori della trombina, procedimento per la loro preparazione e loro impiego in formulazioni |
US6420427B1 (en) * | 1997-10-09 | 2002-07-16 | Ono Pharmaceutical Co., Ltd. | Aminobutyric acid derivatives |
TR200001189T2 (tr) | 1997-11-05 | 2000-09-21 | Novartis Ag. | Dipeptid nitriller. |
-
2001
- 2001-06-01 US US09/872,927 patent/US6462076B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-06-07 JO JO200188A patent/JO2234B1/en active
- 2001-06-08 JP JP2002510429A patent/JP3872427B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2001-06-08 EP EP01943489A patent/EP1294679B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-06-08 PL PL35981101A patent/PL359811A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2001-06-08 AU AU6605601A patent/AU6605601A/xx active Pending
- 2001-06-08 AU AU2001266056A patent/AU2001266056B2/en not_active Ceased
- 2001-06-08 RU RU2002135634/04A patent/RU2245871C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2001-06-08 KR KR1020027017073A patent/KR20030029057A/ko active IP Right Grant
- 2001-06-08 AT AT01943489T patent/ATE304997T1/de not_active IP Right Cessation
- 2001-06-08 WO PCT/EP2001/006541 patent/WO2001096285A1/en active IP Right Grant
- 2001-06-08 CA CA002410303A patent/CA2410303C/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-06-08 IL IL15316601A patent/IL153166A0/xx unknown
- 2001-06-08 HU HU0300896A patent/HUP0300896A3/hu unknown
- 2001-06-08 PE PE2001000541A patent/PE20020064A1/es not_active Application Discontinuation
- 2001-06-08 CN CNB018110819A patent/CN1324006C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2001-06-08 NZ NZ522587A patent/NZ522587A/en unknown
- 2001-06-08 ES ES01943489T patent/ES2248346T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-06-08 BR BR0111733-5A patent/BR0111733A/pt not_active IP Right Cessation
- 2001-06-08 DE DE60113533T patent/DE60113533T2/de not_active Expired - Fee Related
- 2001-06-08 MX MXPA02012253A patent/MXPA02012253A/es active IP Right Grant
- 2001-06-08 YU YU90802A patent/YU90802A/sh unknown
- 2001-06-12 AR ARP010102783A patent/AR031594A1/es not_active Application Discontinuation
- 2001-06-13 UY UY26769A patent/UY26769A1/es not_active Application Discontinuation
-
2002
- 2002-11-19 ZA ZA200209415A patent/ZA200209415B/en unknown
- 2002-12-04 NO NO20025823A patent/NO20025823L/no not_active Application Discontinuation
- 2002-12-05 HR HR20020963A patent/HRP20020963A2/xx not_active Application Discontinuation
- 2002-12-13 MA MA26950A patent/MA26913A1/fr unknown
- 2002-12-13 EC EC2002004383A patent/ECSP024383A/es unknown
-
2004
- 2004-01-21 HK HK04100483A patent/HK1057539A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
RU2245871C2 (ru) | ПРОИЗВОДНЫЕ НИТРИЛОВ β-АМИНОКИСЛОТ | |
ES2270898T3 (es) | Derivados de nitrilo como inhibidores de catepsina k. | |
AU714324B2 (en) | D-amino acid derived inhibitors of cysteine and serine proteases | |
JP2565599B2 (ja) | ヒドロキサム酸に基礎を置くコラゲナーゼ阻害剤 | |
JP4443037B2 (ja) | ペプチド含有α−ケトアミドのシステインおよびセリンプロテアーゼ阻害剤 | |
AU2001266056A1 (en) | Beta-amino acid nitrile derivatives | |
PT99554A (pt) | Processo para a preparacao de compostos hidroxilamina inibidores de protease retroviral | |
EP0337714A2 (en) | HIV protease inhibitors useful for the treatment of aids | |
JPH11503746A (ja) | サクシンアミド誘導体と金属タンパク質分解酵素阻害剤としてのその使用 | |
JPH08508027A (ja) | 金属タンパク加水分解酵素阻害剤である天然アミノ酸誘導体 | |
JP2002511491A (ja) | パパインスーパーファミリーのシステインプロテアーゼの阻害による寄生虫病の治療 | |
JP2002504917A (ja) | ピリミジン−2,4,6−トリオン誘導体、その製造方法及びこの化合物を含有する医薬 | |
JP2002538136A (ja) | アルケニルおよびアルキニル含有メタロプロテアーゼ阻害剤 | |
KR19990028948A (ko) | 피페라진 유도체 및 그의 용도 | |
PL198827B1 (pl) | ω-Amidy N-arylosulfonyloaminokwasów, sposób ich wytwarzania, środek farmaceutyczny i zastosowanie ω-amidów N-arylosulfonyloaminokwasów | |
EP1060161B1 (en) | Matrix metalloproteinase inhibitors | |
US4900745A (en) | Poly(aminoalkyl)aminocarbonyl aminodiol amino acid derivatives as anti-hypertensive agents | |
RU2017748C1 (ru) | Производные нитратоалкановых кислот или их фармацевтически приемлемые соли | |
JP2002513781A (ja) | メチオニンアミノペプチダーゼ−2の置換β−アミノ酸阻害剤 | |
JP2000509389A (ja) | Aidsの治療に有効なhivプロテアーゼインヒビター | |
JPH10147566A (ja) | 血管新生抑制剤 | |
WO2002070521A1 (fr) | Nouveaux derives d'inhibiteurs de metalloproteases, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
MXPA00009851A (en) | Treatment of parasitic diseases by inhibition of cysteine proteases of the papain superfamily | |
CZ20003184A3 (cs) | Inhibitory matricových metaloproteinas | |
KR19980077254A (ko) | 선택적 트롬빈 억제제 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20070609 |