RU2218159C2 - ПРИМЕНЕНИЕ α-МЕТИЛ-п-ТИРОЗИНА ДЛЯ ИНГИБИРОВАНИЯ ПРОДУЦИРОВАНИЯ МЕЛАНИНА В МЕЛАНОЦИТАХ РАДУЖНОЙ ОБОЛОЧКИ - Google Patents
ПРИМЕНЕНИЕ α-МЕТИЛ-п-ТИРОЗИНА ДЛЯ ИНГИБИРОВАНИЯ ПРОДУЦИРОВАНИЯ МЕЛАНИНА В МЕЛАНОЦИТАХ РАДУЖНОЙ ОБОЛОЧКИ Download PDFInfo
- Publication number
- RU2218159C2 RU2218159C2 RU99124771/14A RU99124771A RU2218159C2 RU 2218159 C2 RU2218159 C2 RU 2218159C2 RU 99124771/14 A RU99124771/14 A RU 99124771/14A RU 99124771 A RU99124771 A RU 99124771A RU 2218159 C2 RU2218159 C2 RU 2218159C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- melanin
- tyrosine
- pgf
- methyl
- tyrosinase
- Prior art date
Links
- XUMBMVFBXHLACL-UHFFFAOYSA-N Melanin Chemical compound O=C1C(=O)C(C2=CNC3=C(C(C(=O)C4=C32)=O)C)=C2C4=CNC2=C1C XUMBMVFBXHLACL-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 48
- NHTGHBARYWONDQ-JTQLQIEISA-N L-α-methyl-Tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@](N)(C)CC1=CC=C(O)C=C1 NHTGHBARYWONDQ-JTQLQIEISA-N 0.000 title claims description 14
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 title description 2
- 206010065042 Immune reconstitution inflammatory syndrome Diseases 0.000 title 1
- 108060008724 Tyrosinase Proteins 0.000 claims abstract description 16
- 102000003425 Tyrosinase Human genes 0.000 claims abstract description 15
- 210000002752 melanocyte Anatomy 0.000 claims abstract description 13
- 208000010412 Glaucoma Diseases 0.000 claims abstract description 10
- 101710147108 Tyrosinase inhibitor Proteins 0.000 claims abstract description 10
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims abstract description 9
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 5
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 claims abstract description 3
- GGXICVAJURFBLW-CEYXHVGTSA-N latanoprost Chemical compound CC(C)OC(=O)CCC\C=C/C[C@H]1[C@@H](O)C[C@@H](O)[C@@H]1CC[C@@H](O)CCC1=CC=CC=C1 GGXICVAJURFBLW-CEYXHVGTSA-N 0.000 claims description 12
- 229960001160 latanoprost Drugs 0.000 claims description 12
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 12
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 claims description 8
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 8
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 claims description 3
- TVHAZVBUYQMHBC-SNHXEXRGSA-N unoprostone Chemical compound CCCCCCCC(=O)CC[C@H]1[C@H](O)C[C@H](O)[C@@H]1C\C=C/CCCC(O)=O TVHAZVBUYQMHBC-SNHXEXRGSA-N 0.000 claims description 3
- 229960004317 unoprostone Drugs 0.000 claims description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 claims 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims 2
- 150000003169 prostaglandin F2α derivatives Chemical class 0.000 claims 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 11
- PXGPLTODNUVGFL-BRIYLRKRSA-N (E,Z)-(1R,2R,3R,5S)-7-(3,5-Dihydroxy-2-((3S)-(3-hydroxy-1-octenyl))cyclopentyl)-5-heptenoic acid Chemical compound CCCCC[C@H](O)C=C[C@H]1[C@H](O)C[C@H](O)[C@@H]1CC=CCCCC(O)=O PXGPLTODNUVGFL-BRIYLRKRSA-N 0.000 abstract description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 5
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 abstract description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 abstract 1
- 210000000554 iris Anatomy 0.000 description 16
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 9
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 7
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 6
- 208000012641 Pigmentation disease Diseases 0.000 description 5
- 230000000366 juvenile effect Effects 0.000 description 5
- 230000008099 melanin synthesis Effects 0.000 description 5
- 230000019612 pigmentation Effects 0.000 description 5
- SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N (-)-norepinephrine Chemical compound NC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 4
- UCTWMZQNUQWSLP-UHFFFAOYSA-N adrenaline Chemical compound CNCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 UCTWMZQNUQWSLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 4
- 230000036564 melanin content Effects 0.000 description 4
- 229960002748 norepinephrine Drugs 0.000 description 4
- SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N norepinephrine Natural products NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- AHMIDUVKSGCHAU-UHFFFAOYSA-N Dopaquinone Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC(=O)C(=O)C=C1 AHMIDUVKSGCHAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 3
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 3
- AHMIDUVKSGCHAU-LURJTMIESA-N L-dopaquinone Chemical compound [O-]C(=O)[C@@H]([NH3+])CC1=CC(=O)C(=O)C=C1 AHMIDUVKSGCHAU-LURJTMIESA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 3
- XXUPXHKCPIKWLR-JHUOEJJVSA-N isopropyl unoprostone Chemical compound CCCCCCCC(=O)CC[C@H]1[C@H](O)C[C@H](O)[C@@H]1C\C=C/CCCC(=O)OC(C)C XXUPXHKCPIKWLR-JHUOEJJVSA-N 0.000 description 3
- 230000003061 melanogenesis Effects 0.000 description 3
- 229950008081 unoprostone isopropyl Drugs 0.000 description 3
- 102000029816 Collagenase Human genes 0.000 description 2
- 108060005980 Collagenase Proteins 0.000 description 2
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WTDRDQBEARUVNC-LURJTMIESA-N L-DOPA Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 WTDRDQBEARUVNC-LURJTMIESA-N 0.000 description 2
- WTDRDQBEARUVNC-UHFFFAOYSA-N L-Dopa Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 WTDRDQBEARUVNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000001943 adrenal medulla Anatomy 0.000 description 2
- 150000003943 catecholamines Chemical class 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 2
- 229960002424 collagenase Drugs 0.000 description 2
- BORBLDJNKYHVJP-FXBDTBDDSA-N dolichodial Chemical compound C[C@H]1CC[C@H](C(=C)C=O)[C@@H]1C=O BORBLDJNKYHVJP-FXBDTBDDSA-N 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- BRZYSWJRSDMWLG-CAXSIQPQSA-N geneticin Chemical compound O1C[C@@](O)(C)[C@H](NC)[C@@H](O)[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](C(C)O)O2)N)[C@@H](N)C[C@H]1N BRZYSWJRSDMWLG-CAXSIQPQSA-N 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 2
- 238000011458 pharmacological treatment Methods 0.000 description 2
- 208000028591 pheochromocytoma Diseases 0.000 description 2
- 239000000049 pigment Substances 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- GPLIMIJPIZGPIF-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-1,4-benzoquinone Chemical compound OC1=CC(=O)C=CC1=O GPLIMIJPIZGPIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- APIXJSLKIYYUKG-UHFFFAOYSA-N 3 Isobutyl 1 methylxanthine Chemical compound O=C1N(C)C(=O)N(CC(C)C)C2=C1N=CN2 APIXJSLKIYYUKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHNCXIBKVUPNHR-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydroxy-1h-indole-2-carboxylic acid Chemical compound C1=CC(O)=C2C(O)=C(C(=O)O)NC2=C1 WHNCXIBKVUPNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YFTGOBNOJKXZJC-UHFFFAOYSA-N 5,6-dihydroxyindole-2-carboxylic acid Chemical compound OC1=C(O)C=C2NC(C(=O)O)=CC2=C1 YFTGOBNOJKXZJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108060003345 Adrenergic Receptor Proteins 0.000 description 1
- 102000017910 Adrenergic receptor Human genes 0.000 description 1
- 206010001557 Albinism Diseases 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 1
- 102000009016 Cholera Toxin Human genes 0.000 description 1
- 108010049048 Cholera Toxin Proteins 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000001543 Corylus americana Nutrition 0.000 description 1
- 240000007582 Corylus avellana Species 0.000 description 1
- 235000007466 Corylus avellana Nutrition 0.000 description 1
- JPVYNHNXODAKFH-UHFFFAOYSA-N Cu2+ Chemical compound [Cu+2] JPVYNHNXODAKFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108050007372 Fibroblast Growth Factor Proteins 0.000 description 1
- 102000018233 Fibroblast Growth Factor Human genes 0.000 description 1
- 229930182566 Gentamicin Natural products 0.000 description 1
- CEAZRRDELHUEMR-URQXQFDESA-N Gentamicin Chemical compound O1[C@H](C(C)NC)CC[C@@H](N)[C@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](NC)[C@@](C)(O)CO2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N CEAZRRDELHUEMR-URQXQFDESA-N 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- 238000012404 In vitro experiment Methods 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 241000288906 Primates Species 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091000117 Tyrosine 3-Monooxygenase Proteins 0.000 description 1
- 102000048218 Tyrosine 3-monooxygenases Human genes 0.000 description 1
- 230000001800 adrenalinergic effect Effects 0.000 description 1
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000001384 anti-glaucoma Effects 0.000 description 1
- 239000000030 antiglaucoma agent Substances 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 229910001431 copper ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002537 cosmetic Substances 0.000 description 1
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 description 1
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002254 cytotoxic agent Substances 0.000 description 1
- 231100000599 cytotoxic agent Toxicity 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- VJNCICVKUHKIIV-UHFFFAOYSA-N dopachrome Chemical compound O=C1C(=O)C=C2NC(C(=O)O)CC2=C1 VJNCICVKUHKIIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002532 enzyme inhibitor Substances 0.000 description 1
- 210000000981 epithelium Anatomy 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000012894 fetal calf serum Substances 0.000 description 1
- 229940126864 fibroblast growth factor Drugs 0.000 description 1
- 229960002518 gentamicin Drugs 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 230000033444 hydroxylation Effects 0.000 description 1
- 238000005805 hydroxylation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007654 immersion Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 230000002427 irreversible effect Effects 0.000 description 1
- HNPFPERDNWXAGS-NFVOFSAMSA-N latanoprost free acid Chemical compound C([C@@H](O)CCC=1C=CC=CC=1)C[C@H]1[C@H](O)C[C@H](O)[C@@H]1C\C=C/CCCC(O)=O HNPFPERDNWXAGS-NFVOFSAMSA-N 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 1
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 1
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 1
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 1
- 239000002858 neurotransmitter agent Substances 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 229940094443 oxytocics prostaglandins Drugs 0.000 description 1
- 238000002638 palliative care Methods 0.000 description 1
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 238000006116 polymerization reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 230000002889 sympathetic effect Effects 0.000 description 1
- 210000002820 sympathetic nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/557—Eicosanoids, e.g. leukotrienes or prostaglandins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
- A61K31/197—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino and the carboxyl groups being attached to the same acyclic carbon chain, e.g. gamma-aminobutyric acid [GABA], beta-alanine, epsilon-aminocaproic acid or pantothenic acid
- A61K31/198—Alpha-amino acids, e.g. alanine or edetic acid [EDTA]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Cosmetics (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Изобретение относится к медицине. Применение ингибиторов тирозиназы в качестве средства, которое предотвращает продуцирование меланина меланоцитами радужной оболочки, вызванное производными PGF2α и PGE2. Фармацевтические препараты, содержащие производное PGF2α в качестве агента против глаукомы и ингибитор тирозиназы. Способ предотвращения продуцирования меланина меланоцитом радужной оболочки, включающий введение эффективного количества ингибитора тирозиназы. Изобретение позволяет реализовать указанное назначение. 4 с. и 7 з.п.ф-лы, 2 табл.
Description
Данное изобретение относится к применению агентов для блокирования синтеза тирозиназы для предотвращения постоянной пигментации радужной оболочки, вызванной отложением меланина, индуцированным фармакологическими лечениями или метаболическим дисбалансом.
Предпосылки к созданию изобретения
Обнаружено, что латанопрост (13,14-дигидро-17-фенил-18,19,20-тринор--PGF2α изопропиловый эфир), синтетический аналог простагландина, (ЕР-А-0364317), а также встречающиеся в природе простагландины, такие как PGF2α и РGF2, вызывают усиленную пигментацию радужной оболочки обезьян во время хронического лечения (Selen G., Stjernschantz J., Resul В. Prostaglandin-induced iridial pigmentation in primates. Surv. Ophthalrool 1997; 41, Suppi. 2: S125-S128). Точный механизм реакции, происходящей после лечения простагландином, не известен, но усиленный синтез меланина (меланогенез) должен происходить, т. к. цвет глаз становится темнее. Кроме того, у пациентов, проходивших лечение латанопростом (Wistrand P.J., Stjernschantz J., Olsson К. The incidence and time-course of latanoprost-induced iridial pigmentation as a function of eye color. Surv. Ophthalmol 1997; 41, Suppl. 2: S129-S138) или изопропил-унопростоном ((13,14-дигидро-15-кето-20-этил--PGF2α изопропиловый эфир) (Yamamoto Т., Kitazawa Y. Iris-color change developed after topical isopropyl unoprostone treatment. J. Glaucoma 1997; 6: 430-432), иногда отмечается потемнение радужной оболочки во время хронической терапии. В особенности пациенты с гетерохромной радужной оболочкой, т.е. голубой-коричневой, серой-коричневой, зеленой-коричневой или с ореховым цветом глаз предрасположены к этому побочному эффекту. Так как побочный эффект может привести к косметическим нарушениям, в особенности у пациентов с односторонней глаукомой, когда лечат только один глаз, и так как побочный эффект является необратимым и относительно часто встречается, полезно было бы избежать его, хотя он и не выглядит представляющим опасность для здоровья пациентов, у которых он проявляется.
Обнаружено, что латанопрост (13,14-дигидро-17-фенил-18,19,20-тринор--PGF2α изопропиловый эфир), синтетический аналог простагландина, (ЕР-А-0364317), а также встречающиеся в природе простагландины, такие как PGF2α и РGF2, вызывают усиленную пигментацию радужной оболочки обезьян во время хронического лечения (Selen G., Stjernschantz J., Resul В. Prostaglandin-induced iridial pigmentation in primates. Surv. Ophthalrool 1997; 41, Suppi. 2: S125-S128). Точный механизм реакции, происходящей после лечения простагландином, не известен, но усиленный синтез меланина (меланогенез) должен происходить, т. к. цвет глаз становится темнее. Кроме того, у пациентов, проходивших лечение латанопростом (Wistrand P.J., Stjernschantz J., Olsson К. The incidence and time-course of latanoprost-induced iridial pigmentation as a function of eye color. Surv. Ophthalmol 1997; 41, Suppl. 2: S129-S138) или изопропил-унопростоном ((13,14-дигидро-15-кето-20-этил--PGF2α изопропиловый эфир) (Yamamoto Т., Kitazawa Y. Iris-color change developed after topical isopropyl unoprostone treatment. J. Glaucoma 1997; 6: 430-432), иногда отмечается потемнение радужной оболочки во время хронической терапии. В особенности пациенты с гетерохромной радужной оболочкой, т.е. голубой-коричневой, серой-коричневой, зеленой-коричневой или с ореховым цветом глаз предрасположены к этому побочному эффекту. Так как побочный эффект может привести к косметическим нарушениям, в особенности у пациентов с односторонней глаукомой, когда лечат только один глаз, и так как побочный эффект является необратимым и относительно часто встречается, полезно было бы избежать его, хотя он и не выглядит представляющим опасность для здоровья пациентов, у которых он проявляется.
Меланин, широко распространенный в природе полимер, образуется из аминокислоты тирозина. На начальной стадии образования меланина тирозин гидроксилируется до L-Dopa, который далее окисляется до допахинона. Фермент, катализирующий обе реакции, называется тирозиназой. Допахинон является лабильным соединением, которое превращается в допахром, черное соединение, которое необходимо для образования олигомеров DHICA (дигидроксииндолкарбоновой кислоты), которые необходимы для окончательной полимеризации с образованием эумеланина (черного или коричневого меланина). Допахинон альтернативно может взаимодействовать с цистеином, образуя в результате серусодержащие олигомеры и в итоге феомеланин (желтоватый или красноватый меланин). Важным для реализации является то, что стадией, ограничивающей скорость продуцирования меланина, является реакция, катализируемая тирозиназой. Недостаточность функциональной тирозиназы, например, по причине мутации гена тирозиназы, часто ведет к альбинизму, т.к. в организме не может образовываться пигмент. Интересно, что тот же фермент тирозиназа также требуется для продуцирования норадреналина, нейротрансмиттера, и адреналина, гормона, в симпатических нейронах и мозговом веществе надпочечников, поскольку эти соединения синтезируются из тирозина. Поэтому соединения, которые блокируют фермент тирозиназу, будут оказывать воздействие как на меланогенез, так и на функцию симпатической нервной системы.
Краткое описание изобретения
В настоящее время обнаружено, что ингибиторы фермента тирозиназы, в особенности α-метил-п-тирозин, ингибируют продуцирование меланина, вызываемое введением производных PGF2α и РGF2, таких как латанопрост и унопростон.
В настоящее время обнаружено, что ингибиторы фермента тирозиназы, в особенности α-метил-п-тирозин, ингибируют продуцирование меланина, вызываемое введением производных PGF2α и РGF2, таких как латанопрост и унопростон.
Таким образом, лечение указанными ингибиторами тирозиназы до, во время или после введения производных простагландина пациентам с глаукомой ингибирует продуцирование меланина меланоцитами радужной оболочки, исключая изменения окраски глаз у этих пациентов.
Подробное описание изобретения
Классическим агентом для блокирования синтеза тирозингид-роксилазы является α-метил-пара-тирозин, лекарство, известное под названием метирозин (J. Am. Chem. Soc. 11, 100, 1958), который является ложным субстратом для фермента. Поэтому L-Dopa не образуется и, следовательно, ни меланин, ни адреналин/норадреналин не могут образовываться. Лекарство используют в паллиативном лечении феохромацитомы, опухоли мозгового вещества надпочечника, приводящей к высоким концентрациям катехоламинов в крови и вследствие этого к повышенному кровяному давлению. Применяемый в достаточно высоких концентрациях α-метил-пара-тирозин может существенно блокировать биосинтез адреналина/норадреналина, а также меланина. При использовании катехоламина в клинических концентрациях для лечения феохромацитомы его концентрацию в организме значительно снижают (Weiner N. , Drugs that inhibit adrenergic nerves and block adrenergic receptors. In Goodman Gilman A., Goodman L.S., Rall T.W., Murad F. , eds; Goodman and Gilman's the Pharmacological Basis of Therapeutics, Macmillan, New York, 1985, pp. 181-214) и в экспериментах in vitro данного изобретения продуцирование меланина было значительно снижено. По существу любой агент, который мешает ферменту тирозиназе, будет иметь тот же полезный эффект, результатом которого является блокада продуцирования меланина.
Классическим агентом для блокирования синтеза тирозингид-роксилазы является α-метил-пара-тирозин, лекарство, известное под названием метирозин (J. Am. Chem. Soc. 11, 100, 1958), который является ложным субстратом для фермента. Поэтому L-Dopa не образуется и, следовательно, ни меланин, ни адреналин/норадреналин не могут образовываться. Лекарство используют в паллиативном лечении феохромацитомы, опухоли мозгового вещества надпочечника, приводящей к высоким концентрациям катехоламинов в крови и вследствие этого к повышенному кровяному давлению. Применяемый в достаточно высоких концентрациях α-метил-пара-тирозин может существенно блокировать биосинтез адреналина/норадреналина, а также меланина. При использовании катехоламина в клинических концентрациях для лечения феохромацитомы его концентрацию в организме значительно снижают (Weiner N. , Drugs that inhibit adrenergic nerves and block adrenergic receptors. In Goodman Gilman A., Goodman L.S., Rall T.W., Murad F. , eds; Goodman and Gilman's the Pharmacological Basis of Therapeutics, Macmillan, New York, 1985, pp. 181-214) и в экспериментах in vitro данного изобретения продуцирование меланина было значительно снижено. По существу любой агент, который мешает ферменту тирозиназе, будет иметь тот же полезный эффект, результатом которого является блокада продуцирования меланина.
Такими агентами являются, например, гидроксихинон и вещества, которые взаимодействуют с ионами меди, потому что медь является необходимым кофактором для фермента тирозиназы, и различные виды ложных субстратов для фермента. Следовательно, если эти агенты давать либо отдельно, либо в смеси вместе с латанопростом, изопропил-унопростоном или каким-либо другим простагландином, который индуцирует меланогенез, образование пигмента в радужной оболочке может быть предотвращено или по меньшей мере значительно затруднено.
Эта активность α-метил-п-тирозина продемонстрирована следующими экспериментами.
Материалы и методы Культура клеток
Ювеальные меланоциты выделяют из глаза взрослого донора и культивируют. Радужную оболочку вырезают и помещают в чашку задней поверхностью вверх. Пигментированный эпителий радужной оболочки отделяют от стромы после погружения в 0,25% раствор тирозина (Gibco, USA) при 37oС на 2 часа. Оставшуюся строму радужной оболочки помещают в 0,25% раствор тирозина при 4oС на 18 часов с последующим инкубированием при 37oС в течение 1 часа. Выделенные клетки собирают. Раствор тирозина замещают раствором коллагеназы (400 ЕД/мл в среде F-12, Sigma, США) и инкубируют при 37oС. Раствор коллагеназы заменяют и клетки собирают, центрифугируют, ресуспендируют и высевают на чашки каждый час в течение 3 часов.
Ювеальные меланоциты выделяют из глаза взрослого донора и культивируют. Радужную оболочку вырезают и помещают в чашку задней поверхностью вверх. Пигментированный эпителий радужной оболочки отделяют от стромы после погружения в 0,25% раствор тирозина (Gibco, USA) при 37oС на 2 часа. Оставшуюся строму радужной оболочки помещают в 0,25% раствор тирозина при 4oС на 18 часов с последующим инкубированием при 37oС в течение 1 часа. Выделенные клетки собирают. Раствор тирозина замещают раствором коллагеназы (400 ЕД/мл в среде F-12, Sigma, США) и инкубируют при 37oС. Раствор коллагеназы заменяют и клетки собирают, центрифугируют, ресуспендируют и высевают на чашки каждый час в течение 3 часов.
Выделенные ювеальные меланоциты культивируют в сосудах для культивирования Falcon (Becton Dickinson, USA) со средой FIC, которая состоит из среды F-12 с добавлением 10% фетальной телячьей сыворотки, 2 мМ глутамина (все - Gibco), 10 нг/мл холерного токсина, 0,1 мМ изобутилметилксантина, 50 мкг/мл гентамицина (все - Sigma) и 20 нг/мл основного ростового фактора фибробластов (Promega, США). Сосуды для культивирования инкубируют в увлажненной 5% CO2 атмосфере. Среду заменяют три раза в неделю. Генетицин (Sigma, США), цитотоксический агент добавляют (100 мкг/мл) при необходимости в течение от 3 до 7 дней.
8 штаммов клеток ювеальных меланоцитов, используемых в данном исследовании, выделяют у доноров с различным цветом радужной оболочки (коричневой и коричневой-голубой).
Измерение меланина
Культивированные ювеальные меланоциты отделяют раствором тирозин-EDTA и определяют их количество в гемоцитометре, суспензии клеток центрифугируют и осадок растворяют в 1н. NaOH. Концентрацию меланина определяют путем измерения оптической плотности при 475 нм и сравнивают со стандартной кривой, полученной с использованием синтетического меланина (Sigma). Содержание меланина выражают как нг/клетка.
Культивированные ювеальные меланоциты отделяют раствором тирозин-EDTA и определяют их количество в гемоцитометре, суспензии клеток центрифугируют и осадок растворяют в 1н. NaOH. Концентрацию меланина определяют путем измерения оптической плотности при 475 нм и сравнивают со стандартной кривой, полученной с использованием синтетического меланина (Sigma). Содержание меланина выражают как нг/клетка.
Расчет продуцирования меланина
Продуцирование меланина рассчитывают путем определения содержания меланина и количества клеток в начале и в конце каждой генерации по следующей формуле:
Ср=СtР-C0/l,3D(P-l),
где С0 и Ct - содержание меланина на клетку во время 0 и время t соответственно;
Р - увеличение популяции за время t,
D - время удвоения численности ювеальных меланоцитов, и
Ср - продуцирование меланина на клетку в сутки в течение времени t.
Продуцирование меланина рассчитывают путем определения содержания меланина и количества клеток в начале и в конце каждой генерации по следующей формуле:
Ср=СtР-C0/l,3D(P-l),
где С0 и Ct - содержание меланина на клетку во время 0 и время t соответственно;
Р - увеличение популяции за время t,
D - время удвоения численности ювеальных меланоцитов, и
Ср - продуцирование меланина на клетку в сутки в течение времени t.
Активность тирозиназы
Активность тирозиназы оценивают в девяти штаммах клеток с использованием адаптированного метода Pomerantz, который основан на измерении 3H2O, выделяемой путем ферментативного гидроксилирования тирозина.
Активность тирозиназы оценивают в девяти штаммах клеток с использованием адаптированного метода Pomerantz, который основан на измерении 3H2O, выделяемой путем ферментативного гидроксилирования тирозина.
Результаты
Содержание меланина в культивированных меланоцитах радужной оболочки из 5 клеточных штаммов из коричневых радужных оболочек и 3 клеточных штаммов из коричневых-голубых радужных оболочек оказывается повышенным, когда латанопрост добавляют в самых высоких молярных концентрациях. То же самое обнаруживают для продуцирования меланина и активности тирозиназы (таблицы 1 и 2).
Содержание меланина в культивированных меланоцитах радужной оболочки из 5 клеточных штаммов из коричневых радужных оболочек и 3 клеточных штаммов из коричневых-голубых радужных оболочек оказывается повышенным, когда латанопрост добавляют в самых высоких молярных концентрациях. То же самое обнаруживают для продуцирования меланина и активности тирозиназы (таблицы 1 и 2).
Затем добавляют α-метил-п-тирозин
(10-5 М), заметное снижение содержания и продуцирования меланина и активности тирозиназы обнаруживают с латанопростом в количестве от 10-7 до 10-5М в культивированных меланоцитах как из коричневых радужных оболочек, так и из коричневых-голубых радужных оболочек (таблицы 1 и 2).
(10-5 М), заметное снижение содержания и продуцирования меланина и активности тирозиназы обнаруживают с латанопростом в количестве от 10-7 до 10-5М в культивированных меланоцитах как из коричневых радужных оболочек, так и из коричневых-голубых радужных оболочек (таблицы 1 и 2).
Эти результаты показывают, что продуцирование меланина меланоцитами радужной оболочки ингибируется α-метил-п-тирозином.
Данное изобретение также относится к фармацевтическим препаратам, содержащим производное PGF2α или РGF2 с активностью против глаукомы и ингибитор тирозиназы как объединенные препараты для одновременного, раздельного или последовательного применения при лечении глаукомы. В частности, изобретение относится к фармацевтическим продуктам, содержащим латанопрост в качестве агента против глаукомы и α-метил-п-тирозин как объединенные препараты для одновременного, раздельного или последовательного применения при лечении глаукомы.
Для рассматриваемых терапевтических целей α-метил-п-тирозин предпочтительно вводить местным путем или перорально в суточной дозе около 100-500 мг.
Хотя данное описание касается, в частности, ингибирования продуцирования меланина, вызванного латанопростом, α-метил-п-тирозин может быть успешно использован для ингибирования такого же побочного эффекта пигментации, вызванного другими фармакологическими лечениями или метаболическим дисбалансом другого происхождения.
Claims (11)
1. Применение ингибиторов тирозиназы в качестве средства, предотвращающего продуцирование меланина меланоцитами радужной оболочки, вызванное производными простагландинов PGF2α и PGE2.
2. Применение по п.1, где продуцирование меланина вызывают производными PGF2α и PGE2.
3. Применение по п.2, где производными PGF2α и PGE2 являются латанопрост или унопростон.
4. Применение по любому из предшествующих пунктов, где ингибитором тирозиназы является α-метил-п-тирозин.
5. Фармацевтическая композиция для лечения глаукомы, содержащая эффективные количества производного РGF2α и ингибитора тирозиназы.
6. Фармацевтическая композиция по п.5, содержащая латанопрост, в качестве агента против глаукомы, и α-метил-п-тирозин.
7. Набор для лечения глаукомы, содержащий дозированные формы производного РGF2α и ингибитора тирозиназы.
8. Набор по п.7, содержащий латанопрост в качестве агента против глаукомы и α-метил-п-тирозин.
9. Набор по п.7, где производное PGF2α представлено в дозированной форме для местного применения, а ингибитор тирозиназы представлен в дозированной форме для местного, перорального или парентерального применения.
10. Способ предотвращения продуцирования меланина меланоцитами радужной оболочки, вызванного производными простагландинов РGF2α и РGЕ2, включающий введение эффективного количества ингибитора тирозиназы.
11. Способ по п.10, где ингибитором тирозиназы является α-метил-п-тирозин.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| ITMI97A000939 | 1997-04-22 | ||
| IT97MI000939A IT1291633B1 (it) | 1997-04-22 | 1997-04-22 | Uso dell'alfa-metil-p-tirosina per inibire la produzione di melanina nei melanociti dell'iride |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU99124771A RU99124771A (ru) | 2001-09-20 |
| RU2218159C2 true RU2218159C2 (ru) | 2003-12-10 |
Family
ID=11376994
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU99124771/14A RU2218159C2 (ru) | 1997-04-22 | 1998-04-21 | ПРИМЕНЕНИЕ α-МЕТИЛ-п-ТИРОЗИНА ДЛЯ ИНГИБИРОВАНИЯ ПРОДУЦИРОВАНИЯ МЕЛАНИНА В МЕЛАНОЦИТАХ РАДУЖНОЙ ОБОЛОЧКИ |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6359001B1 (ru) |
| EP (1) | EP0977575B1 (ru) |
| JP (1) | JP2001521540A (ru) |
| KR (1) | KR20010020202A (ru) |
| CN (1) | CN1255064A (ru) |
| AT (1) | ATE227577T1 (ru) |
| AU (1) | AU732046B2 (ru) |
| CA (1) | CA2287887A1 (ru) |
| DE (1) | DE69809408T2 (ru) |
| DK (1) | DK0977575T3 (ru) |
| ES (1) | ES2187028T3 (ru) |
| HU (1) | HUP0002100A3 (ru) |
| IL (1) | IL132503A (ru) |
| IT (1) | IT1291633B1 (ru) |
| NO (1) | NO995122L (ru) |
| NZ (1) | NZ500435A (ru) |
| PL (1) | PL189304B1 (ru) |
| PT (1) | PT977575E (ru) |
| RU (1) | RU2218159C2 (ru) |
| SI (1) | SI0977575T1 (ru) |
| SK (1) | SK284255B6 (ru) |
| WO (1) | WO1998047515A1 (ru) |
Families Citing this family (19)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HUP0200258A2 (hu) | 1999-03-05 | 2002-05-29 | The Procter & Gamble Co. | C16-telítetlen FP-szelektív prosztaglandin analógok, ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények és alkalmazásuk |
| US20020172693A1 (en) | 2000-03-31 | 2002-11-21 | Delong Michell Anthony | Compositions and methods for treating hair loss using non-naturally occurring prostaglandins |
| US20020013294A1 (en) | 2000-03-31 | 2002-01-31 | Delong Mitchell Anthony | Cosmetic and pharmaceutical compositions and methods using 2-decarboxy-2-phosphinico derivatives |
| WO2010087983A1 (en) * | 2009-01-29 | 2010-08-05 | Kambiz Thomas Moazed | Method and system for effecting changes in pigmented tissue |
| US9744237B2 (en) * | 2009-01-29 | 2017-08-29 | Kambiz Thomas Moazed | Method and system for effecting changes in pigmented tissue |
| WO2011011065A1 (en) * | 2009-07-22 | 2011-01-27 | Kambiz Thomas Moazed | Method and system for effecting changes in pigmented tissue |
| US8481498B1 (en) | 2012-01-17 | 2013-07-09 | Steven Hoffman | Pharmaceutical compositions and methods |
| US10646552B2 (en) | 2012-01-17 | 2020-05-12 | Tyme, Inc. | Pharmaceutical compositions and methods |
| US10272068B2 (en) | 2012-01-17 | 2019-04-30 | Tyme, Inc. | Pharmaceutical compositions and methods |
| US20130183263A1 (en) | 2012-01-17 | 2013-07-18 | Steven Hoffman | Pharmaceutical compositions and methods |
| CA2862689C (en) * | 2012-01-17 | 2020-03-10 | Tyme, Inc. | .alpha.-methyl-dl-tyrosine, compositions, kits, combinations and use thereof for the treatment of cancer or for reducing cell proliferation |
| US9585841B2 (en) | 2013-10-22 | 2017-03-07 | Tyme, Inc. | Tyrosine derivatives and compositions comprising them |
| US9763903B2 (en) | 2013-10-22 | 2017-09-19 | Steven Hoffman | Compositions and methods for treating intestinal hyperpermeability |
| US10813901B2 (en) | 2013-10-22 | 2020-10-27 | Yamo Pharmaceuticals Llc | Compositions and methods for treating autism |
| US10751313B2 (en) | 2013-10-22 | 2020-08-25 | Yamo Pharmaceuticals Llc | Compositions and methods for treating autism |
| US9326962B2 (en) | 2013-10-22 | 2016-05-03 | Steven Hoffman | Compositions and methods for treating intestinal hyperpermeability |
| ES2738248B2 (es) * | 2018-06-21 | 2023-03-10 | Consejo Superior Investigacion | Uso de inhibidores de la tirosina hidroxilasa para el tratamiento del aneurisma de aorta |
| KR20220098682A (ko) | 2019-05-14 | 2022-07-12 | 타임, 인크. | 암을 치료하기 위한 조성물 및 방법 |
| CN116035151A (zh) * | 2023-01-18 | 2023-05-02 | 云南贝泰妮生物科技集团股份有限公司 | 一种刺梨闪释粉及其制备方法和应用 |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH04117313A (ja) * | 1990-09-06 | 1992-04-17 | Kanebo Ltd | 美白化粧料 |
-
1997
- 1997-04-22 IT IT97MI000939A patent/IT1291633B1/it active IP Right Grant
-
1998
- 1998-04-21 CA CA002287887A patent/CA2287887A1/en not_active Abandoned
- 1998-04-21 KR KR1019997009782A patent/KR20010020202A/ko not_active Application Discontinuation
- 1998-04-21 SK SK1424-99A patent/SK284255B6/sk unknown
- 1998-04-21 DE DE69809408T patent/DE69809408T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1998-04-21 RU RU99124771/14A patent/RU2218159C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1998-04-21 AT AT98924164T patent/ATE227577T1/de not_active IP Right Cessation
- 1998-04-21 JP JP54502598A patent/JP2001521540A/ja not_active Withdrawn
- 1998-04-21 PL PL98336386A patent/PL189304B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1998-04-21 NZ NZ500435A patent/NZ500435A/en unknown
- 1998-04-21 IL IL13250398A patent/IL132503A/en not_active IP Right Cessation
- 1998-04-21 AU AU76462/98A patent/AU732046B2/en not_active Ceased
- 1998-04-21 EP EP98924164A patent/EP0977575B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-04-21 WO PCT/EP1998/002365 patent/WO1998047515A1/en not_active Application Discontinuation
- 1998-04-21 PT PT98924164T patent/PT977575E/pt unknown
- 1998-04-21 US US09/403,524 patent/US6359001B1/en not_active Expired - Fee Related
- 1998-04-21 DK DK98924164T patent/DK0977575T3/da active
- 1998-04-21 CN CN98804999A patent/CN1255064A/zh active Pending
- 1998-04-21 SI SI9830312T patent/SI0977575T1/xx unknown
- 1998-04-21 HU HU0002100A patent/HUP0002100A3/hu unknown
- 1998-04-21 ES ES98924164T patent/ES2187028T3/es not_active Expired - Lifetime
-
1999
- 1999-10-21 NO NO995122A patent/NO995122L/no not_active Application Discontinuation
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| РЛС. Энциклопедия лекарств. - М., 2000, с.468. * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| PT977575E (pt) | 2003-03-31 |
| DE69809408T2 (de) | 2003-07-10 |
| NZ500435A (en) | 2001-09-28 |
| KR20010020202A (ko) | 2001-03-15 |
| IL132503A (en) | 2004-06-20 |
| DK0977575T3 (da) | 2003-03-10 |
| AU732046B2 (en) | 2001-04-12 |
| ATE227577T1 (de) | 2002-11-15 |
| JP2001521540A (ja) | 2001-11-06 |
| ES2187028T3 (es) | 2003-05-16 |
| ITMI970939A0 (ru) | 1997-04-22 |
| ITMI970939A1 (it) | 1998-10-22 |
| SK142499A3 (en) | 2000-09-12 |
| SK284255B6 (sk) | 2004-12-01 |
| IT1291633B1 (it) | 1999-01-11 |
| EP0977575A1 (en) | 2000-02-09 |
| HUP0002100A2 (hu) | 2000-11-28 |
| HUP0002100A3 (en) | 2003-05-28 |
| PL336386A1 (en) | 2000-06-19 |
| PL189304B1 (pl) | 2005-07-29 |
| EP0977575B1 (en) | 2002-11-13 |
| IL132503A0 (en) | 2001-03-19 |
| NO995122D0 (no) | 1999-10-21 |
| CA2287887A1 (en) | 1998-10-29 |
| SI0977575T1 (en) | 2003-04-30 |
| AU7646298A (en) | 1998-11-13 |
| US6359001B1 (en) | 2002-03-19 |
| CN1255064A (zh) | 2000-05-31 |
| NO995122L (no) | 1999-12-21 |
| WO1998047515A1 (en) | 1998-10-29 |
| DE69809408D1 (de) | 2002-12-19 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2218159C2 (ru) | ПРИМЕНЕНИЕ α-МЕТИЛ-п-ТИРОЗИНА ДЛЯ ИНГИБИРОВАНИЯ ПРОДУЦИРОВАНИЯ МЕЛАНИНА В МЕЛАНОЦИТАХ РАДУЖНОЙ ОБОЛОЧКИ | |
| Rich et al. | The effect of reduced oxygen tension on colony formation of erythropoietic cells in vitro | |
| KR100310499B1 (ko) | 메티오날 또는 말론디알데히드의 세포 내 비율에 영향을 치는 인자를 함유하는 세포소멸 조절 조성물 | |
| Wick | Levodopa and Dopamine Analogs: Melanin Precursors as Antitumor Agents in Experimental Human and Murine Leukemia 1, 2, 3 | |
| JP2003519654A (ja) | 脈管形成を抑制するためのエピガロカテキンガラートの使用 | |
| DRAGO et al. | α-Methyl-p-tyrosine inhibits latanoprost-induced melanogenesis in vitro | |
| JP3098544B2 (ja) | サイトカイン活性増強剤およびサイトカインの働きが低下した疾病の治療剤 | |
| Bhattacherjee et al. | Inhibition of the ocular effects of sodium arachidonate by anti-inflammatory compounds | |
| AU2002364203A1 (en) | Hydroxamic acid and its derivatives as inhibitors of melanocyte tyrosinase for topical skin lighteners | |
| EP0946177B1 (en) | METHOD OF INHIBITING BIOSYNTHESIS OF EIf5A | |
| CA2323490A1 (en) | Inhibition of angiogenesis | |
| IE64186B1 (en) | Dehydrocholecalciferol derivatives | |
| US6872751B2 (en) | Composition and method for augmenting or restoring the production of fetal protein in patient in need thereof | |
| KR20110094572A (ko) | 베타-카르볼린 알칼로이드를 함유하는 멜라닌 생성 촉진용 조성물 | |
| WO1993012796A1 (en) | Use of renin inhibitors for the treatment of glaucoma | |
| Karg et al. | Hydrogen peroxide as a mediator of dopac-induced effects on melanoma cells. | |
| JPH0725743A (ja) | メラニン生成抑制剤 | |
| CZ372099A3 (cs) | Použití alfa-methyl-p-tyrosinu k inhibici produkce melaninu v pigmentových buňkách duhovky | |
| GB2323783A (en) | Inhibitors of farnesyl protein transferase | |
| Naftchi | Spinal cord injury | |
| WO2017208129A1 (en) | Pharmaceutical composition and method for reducing intraocular pressure | |
| Elghozi et al. | Fusaric acid-induced elevation of homovanillic acid in the CSF as an index of brain noradrenaline synthesis | |
| EP0005333A1 (en) | A pharmaceutical composition comprising an amino acid for reducing blood serum prolactin levels | |
| CA1156148A (en) | Process for reducing depression | |
| WO2001028565A1 (fr) | Medicaments contre la proliferation des pigments et des melanocytes |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20060422 |