RU2197087C2

RU2197087C2 - Способ получения стабильных арилпиррольных частиц, стабильные арилпиррольные частицы и композиция концентрата суспензии

Info

Publication number: RU2197087C2
Application number: RU97113518/04A
Authority: RU
Inventors: Мими Йих-Пей Чоу ШААФ; Стивен Брант; Джиан Джеймс КСУ; Эндрю Эвелин ГОЛДСМИТ; Энтони Фрэнсиз УОЛКЕР; Патрик Чарлз МАУЕРИ; Эдвард С. ДОНОХЬЮ; Сринивасан РАДЖАН
Original assignee: Американ Цианамид Компани
Priority date: 1996-08-02
Filing date: 1997-08-01
Publication date: 2003-01-27
Also published as: EP0821876A1; MX9705908A; IL121430A; DE69721145D1; JP4173568B2; AU3245197A; TR199700729A3; ES2197974T3; CA2212242A1; DE69721145T2; IL121430A0; HU224173B1; CZ293077B6; MD1934B2; YU33297A; CZ242897A3; AR008278A1; ID19366A; EE9700159A; BR9704253A

Abstract

Описывается способ получения стабильных арилпиррольных частиц общей формулы (I), где Х - F, C1, Br, I, Y - C₁-C₄-галогеналкил, W - CN, A - C₁-C₄-алкил, замещенный одним C₁-C₄-алкокси, L - H, M и R каждый независимо Н, Cl, F, Br, I, заключающийся в том, что содержит следующие стадии: а) получают первую смесь, включающую арилпиррольные частицы, диспергирующее вещество, стерический стабилизатор, суспендирующее вещество, антифризное вещество, пеногасящее вещество, консервант и воду; б) хранят первую смесь при температуре 40-70^oС в течение 1-72 ч, чтобы получить выдержанную смесь; в) измельчают выдержанную смесь с получением стабильных арилпиррольных частиц. Описываются также стабильные частицы хлорфенапира и композиции концентрата суспензии, содержащие указанные стабильные частицы хлорфенапира. Технический результат - получение стабильных частиц. 5 н. и 14 з.п.ф-лы, 2 ил., 5 табл.

Description

ПРЕДПОСЫЛКИ СОЗДАНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Вредители, такие как насекомые и клещи, приносят огромные глобальные экономические потери из-за снижения урожая зерновых и снижения качества зерна. Арилпиррольные соединения пригодны для борьбы с вредителями - насекомыми и клещами. Однако было обнаружено, что арилпиррольные частицы, присутствующие в концентрате суспензии, не могут сохранять стабильный размер частиц. В частности, было обнаружено, что некоторые арилпиррольные частицы растут до неприемлемого размера во время хранения.

Некоторые пестицидные арилпиррольные соединения и способы их получения и применения описаны в патентах США 5010098 и 5233051 и канадской патентной заявке 2076937. Хлорфенапир (4-бром-2-(п-хлорфенил)-1-(этоксиметил)-5-(трифторметил)пиррол-3-карбонитрил был первым арилпиррольным пестицидом, который подлежал коммерциализации. Хлорфенапир и способы его получения и применения описаны в патенте США 5010098.

Композиции концентрата суспензии, содержащие арилпиррольные частицы, раскрыты в патенте США 5496845. Однако было обнаружено, что стабильность размера частиц арилпиррольных соединений в упомянутых композициях различна. Обычно известные арилпиррольные частицы увеличиваются в размере во время хранения, т.е. первоначальное число относительно небольших частиц становится меньшим числом больших частиц. Желательно иметь частицы, чьи размеры предсказуемого стабильны с течение времени, чтобы исключить нежелательные изменения характеристик препаратов, содержащих эти частицы.

КРАТКОЕ ИЗЛОЖЕНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Данное изобретение представляет стабильные арилпиррольные частицы, причем более чем примерно 20% арилпиррола находится в его стабильной кристаллической форме.

Данное изобретение, кроме того, представляет процесс получения стабильных арилпиррольных частиц, который включает:
а) получение первой смеси, включающей арилпиррольные частицы, диспергирующее вещество и воду;
б) хранение первой смеси при температуре в интервале от примерно 25 до 80^oС для получения выдержанной смеси и
в) измельчение выдержанной смеси с получением стабилизированных арилпиррольных частиц.

Данное изобретение также представляет стабильные арилпиррольные частицы, полученные с помощью процесса этого изобретения, и композиции концентрата суспензии, содержащие арилпиррольные частицы этого изобретения.

Поэтому объектом данного изобретения является создание процесса стабилизации арилпиррольных частиц.

Другой объект этого изобретения состоит в получении стабильных арилпиррольных частиц.

Дополнительный объект этого изобретения состоит в получении композиций концентрата суспензии, который содержит стабильные арилпиррольные частицы.

Эти и другие объекты и преимущества данного изобретения станут более ясны из его детального описания, представленного ниже и из прилагаемой формулы изобретения.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ РИСУНКОВ
Фиг. 1 является характерным инфракрасным спектром поглощения хлорфенапирного полиморфа, названного "полиморф I".

Фиг. 2 является характерным инфракрасным спектром поглощения хлорфенапирного полиморфа, названного "полиморф II".

ДЕТАЛЬНОЕ ОПИСАНИЕ ПРЕДПОЧТИТЕЛЬНЫХ ОСУЩЕСТВЛЕНИЙ
В одном важном аспекте данное изобретение представляет стабильные арилпиррольные частицы, которые незначительно нарастают во время хранения в композициях концентрата суспензии. Мы обнаружили, что арилпирролы могут существовать по меньшей мере в двух кристаллических формах.

Преобладающие кристаллические формы хлорфенапира, например, названы здесь полиморфом I и полиморфом II. Полиморф I имеет температуру плавления 95^oС и характерный инфракрасный спектр поглощения, показанный на фиг. 1. Полиморф II имеет температуру плавления 101^oС и характерный инфракрасный спектр поглощения, показанный на фиг. 2.

Кроме того, мы обнаружили, что некоторые формы арилпиррольных кристаллов более стабильны, чем другие формы арилпиррольных кристаллов. Неожиданно, что композиции, содержащие частицы хлорфенапира, имеющие соотношение полиморфа I и полиморфа II более примерно 1:4, значительно более стабильны при хранении, чем композиции, имеющие соотношение полиморфа I и полиморфа II от 1:4 до 0: 1.

Преимущественно данное изобретение относится к арилпиррольным частицам, содержащим стабилизирующее количество стабильной кристаллической формы арилпиррола. Стабилизирующее количество стабильной кристаллической формы -это такое количество, которое предотвращает неприемлемый рост размера частиц во время хранения в композициях, содержащих арилпиррольные частицы и воду. Неприемлемый рост частиц снижает пестицидную эффективность арилпирролов и/или пагубно влияют на физические свойства композиций.

Раньше стабильность арилпиррольных частиц была непредсказуема, так как способы коммерческого производства давали частицы, имеющие количества стабильной кристаллической формы с широким различием. Существование и значение различных кристаллических форм были неизвестны и не поняты, и не существовало известных методов успешного получения предсказуемо стабильных частиц.

В настоящее время обнаружено, что могут быть идентифицированы разные формы кристаллов, или полиморфы. Было также обнаружено, что композиции концентрата арилпиррольной суспензии, содержащей высокий процент одного полиморфа, более стабильны, чем композиции концентрата суспензии, содержащие низкий процент этого полиморфа. В частности, композиции концентрата хлорфенапирной суспензии, состоящей из частиц, содержащих высокий процент полиморфа I, более стабильны, чем композиции концентрата суспензии, содержащие низкий процент полиморфа I. Так как количество каждой кристаллической формы можно определить, стабильные концентраты арилпиррольной суспензии можно успешно получать соответственно и предсказуемо путем формирования суспензии из арилпиррольных частиц, имеющих достаточное содержание стабильных кристаллов.

Арилпиррольные частицы, имеющие желаемое количество стабильной кристаллической формы, можно выделить из множества образованных частиц с помощью процессов получения промышленного значения. Партии арилпиррола, которые имеют различные соотношения стабильной кристаллической формы и нестабильной кристаллической формы можно смешивать, используя методы смешивания, известные в этой области технологии, для достижения желаемого соотношения. Соотношение полиморфов, присутствующее в конкретной партии хлорфенапирных частиц, может быть определено с помощью анализа в инфракрасном излучении.

Хлорфенапирные частицы данного изобретения предпочтительно содержат соотношение полиморфа I и полиморфа II, равное от примерно 1:3 до 1:0, более предпочтительно от примерно 1:1 до 1:0.

Объемный средний диаметр арилпиррольных частиц этого изобретения предпочтительно менее примерно 100 мкм, более предпочтительно менее 15 мкм и наиболее предпочтительно равен примерно 0,5-10 мкм.

Арилпиррольные частицы этого изобретения можно получать в форме концентратов суспензий, диспергируемых гранул, смачиваемых порошков, пудры, концентратов пудры, микроэмульсий и тому подобного с помощью хорошо известных методов. Эти композиции включают арилпиррольные частицы этого изобретения и один или более агрономически приемлемых твердых или жидких носителей.

В частности данное изобретение представляет композиции стабильного концентрата суспензии, которые содержат примерно от 10 до 50% по весу арилпиррольных частиц этого изобретения, примерно от 0,1 до 2% по весу диспергирующего вещества, примерно от 0,5 до 5% по весу стерического стабилизатора, примерно от 0,1 до 1% по весу суспендируюшего вещества, примерно от 0,01 до 0,5% по весу загущающего вещества, до примерно 15% по весу антифриза, до примерно 1% по весу пеногасителя, до 0,5% по весу консерванта и воду.

Композиции стабильного концентрата суспензии этого изобретения предпочтительно содержат от 10 до 40% по весу арилпиррольных частиц, от 0,5 до 1,5% по весу диспергирующего вещества, от 1,5 до 3,5% по весу стерического стабилизатора, от 0,1 до 1% по весу суспендирующего вещества, от 0,01 до 0,5% по весу загущающего вещества, от 5 до 10% по весу антифриза, от 0,1 до 1% по весу пеногасителя, от 0,01 до 0,5% по весу консерванта и воду.

В композициях концентрата суспензии данного изобретения отношение общего количества диспергирующего вещества и стерического стабилизатора к арилпиррольным частицам составляет предпочтительно примерно от 1:5 до 1:15 и более предпочтительно от 1:8 до 1:10.

Объемный средний диаметр арилпиррольных частиц, присутствующих в композициях концентрата суспензии этого изобретения, равен предпочтительно менее 15 мкм, более предпочтительно примерно от 0,5 до 19 мкм и наиболее предпочтительно примерно от 0,5 до 4 мкм.

Арилпиррольные соединения этого изобретения включают те, которые имеют структурную формулу I

где Х представляет собой Н, F, Cl, Вr, I, С₁-С₄-галогеналкил или S(O)_m в (С₁-С₄-галогеналкил);
Y представляет собой F, C1, Вr, I, С₁-С₄-галогеналкил или CN;
W представляет собой CN или NO₂;
А представляет собой С₁-С₄-алкил, необязательно замещенный одним - тремя галогеновыми атомами,
одной цианогруппой,
одним гидроксилом,
одним С₁-С₄-алкоксилом,
одной С₁-С₄-алкилтиогруппой, одним фенилом, необязательно замещенным
C₁-С₃-алкилом, C₁-С₃-алкоксилом или
одним - тремя атомами галогена,
одним феноксилом, необязательно замещенным
одним - тремя галогеновыми атомами, или
одной бензилоксигруппой, необязательно замещенной
одним галогеновым атомом,
C₁-C₄ - карбалкоксиметил,
С₃-С₄-алкинил, необязательно замещенный
одним тремя атомами галогена,
цианогруппу,
С₃-С₄-алкинил, произвольно замещенный
одним атомом галогена,
ди-(С₁-С₄-алкил)аминокарбонил или
бензоил, необязательно замещенный
одним - тремя галогеновыми атомами или
одной - тремя С₁-С₄-алкильными группами;
L представляет собой Н, F, C1 или Вr;
М и R представляют собой каждый независимо Н, C₁-С₃-алкил, C₁-С₃-алкоксил, C₁-С₃-алкилтиогруппу, C₁-С₃-алкилсульфинил, С₁-С₃-алкилсульфонил, цианогруппу, F, C1, Вr, I, нитрогруппу, C₁-С₃-галогеналкил, R₁CF₂Z, R₂CO или NR₃R₄ или, когда М и R находятся в соседних положениях и взяты вместе с атомами углерода, с которыми они соединены, они могут образовывать кольцо, в котором MR представляет структуру:
-ОСН₂O-, -OCF₂O-, -ОСR₆R₇СR₈R₉О-, -ОСН₂СH₂-, -OCH₂CH₂CH₂- или -СН=СН-СН= СН-;
Z представляет собой S(O)_n или О;
R₁ представляет собой Н, F, CHF₂, CHFC1 или СF₃;
R₂ представляет собой C₁-С₃-алкил, C₁-С₃-алкоксил или NR₃R₄;
R₃ представляет собой Н или C₁-С₃-алкил;
R₄ представляет собой Н, C₁-С₃-алкил или R₅CO;
R₅ представляет собой Н или C₁-С₃-алкил;
R₆, R₇, R₈ и R₉ представляют собой, каждый независимо, водород, галоген или C₁-С₃-алкил, а
m и n являются, каждый независимо, целым числом, равным 0, 1 или 2.

Предпочтительные арилпиррольные соединения, подходящие для использования в данном изобретении, являются теми, которые имеют структурную формулу II

где X, Y, W, A, L, М и R представляют собой то, что описано выше.

Более предпочтительные арилпиррольные соединения, которые особенно подходят для использования в этом изобретении, являются теми, которые имеют структурную формулу II, причем Х и Y представляют собой, каждый независимо, С1, Вr или СF₃;
W представляет собой CN;
А представляет собой С₁-С₄-алкоксиметил;
L представляет собой Н или F;
М представляет собой Н, F, C1 или Вr;
R представляет собой F, C1, Вr, СF₃ или ОСF₃.

Другим важным аспектом этого изобретения является процесс для получения стабильных арилпиррольных частиц, который включает:
а) получение первой смеси, содержащей арилпиррольные частицы, диспергирующее вещество и воду;
б) хранение первой смеси при температуре в интервале от примерно 25 до 80^oС для получения выдержанной смеси;
в) измельчение выдержанной смеси с получением стабилизированных арилпиррольных частиц.

Процесс данного изобретения здесь далее иногда называется "процессом стабилизации". В этом контексте стабилизация относится к сохранению относительно постоянного размера частиц. Стабильные частицы не растут в значительной степени в композиции концентрата суспензии во время хранения при комнатной температуре в течение до трех месяцев или более длительного.

Было обнаружено, что когда содержание стабильного полиморфа арилпиррола менее примерно 80%, особенно, когда оно менее 50% и наиболее конкретно менее 25% по весу, стабильность арилпиррольных частиц может увеличиваться с помощью процесса этого изобретения. Количество времени, необходимое для получения достаточно выдержанной смеси, будет меняться и будет зависеть до некоторой степени от содержания первоначальной кристаллической формы, размера частиц и температуры. Процесс этого изобретения особенно подходит для стабилизации хлорфенапирных частиц.

Чтобы преодолеть проблемы, связанные с использованием арилпиррольных частиц, содержащих менее стабильный полиморф, желательно подвергнуть все арилпиррольные частицы процессу стабилизации этого изобретения. Процесс стабилизации этого изобретения особенно полезен для улучшения стабильности размера частиц, содержащих менее 80% полиморфа I.

Объемный средний диаметр арилпиррольных частиц, используемых в процессе этого изобретения равен предпочтительно менее примерно 100 мкм и более предпочтительно примерно от 0,5 до 30 мкм. Объемный средний диаметр стабилизированных арилпиррольных частиц, полученных с помощью процесса стабилизации, составляет предпочтительно примерно 0,5-10 мкм и более предпочтительно примерно 0,5-4 мкм.

Диспергирующие вещества, пригодные для использования в этом изобретении, включают, но не ограничиваются ими, соли продуктов конденсации формальдегида с продуктами сульфирования полициклических ароматических соединений; соли полиакриловых кислот; продукты конденсации жирных кислот или алифатических аминов или амидов, содержащих по крайней мере примерно двенадцать атомов углерода в молекуле, с этиленоксидом и/или пропиленоксидом; эфиры жирных кислот и глицерина, сорбитана, сахарозы или пентаэритритола и продукты их конденсации с окисью этилена и/или окисью пропилена; продукты конденсации жирных спиртов или алкилфенолов с этиленоксидом и/или пропиленоксидом и их сульфаты или сульфонаты; соли щелочных и щелочно-земельных металлов эфиров серной или сульфоновой кислоты, содержащих по крайней мере десять атомов углерода в молекуле, например лаурилсульфат натрия или додецилбензолсульфонат натрия.

Предпочтительные диспергирующие вещества включают соли продуктов конденсации формальдегида с продуктами сульфирования полициклических ароматических соединений, таких как соли продуктов конденсации формальдегида с нафталенсульфонатами, петролейными сульфонатами и сульфонатами лигнина. Более предпочтительные диспергирующие вещества включают натрийсульфонат нафталенформальдегидных конденсатов, такие как MORWET^® D425 (Witco, Houston, Texas), LAMOR^® PW (Henkel, Cincin-nati, Ohio) и DARVAN^® 1 (R.T. Vanderbilt Co., Norwalk, Connecticut).

В предпочтительном процессе данного изобретения первую смесь хранят при температуре в интервале от примерно 40 до 60^oС. В другом предпочтительном процессе этого изобретения первую смесь предпочтительно хранят при температуре в интервале от примерно 1 часа до 72 часов, более предпочтительно в течение примерно от 2 до 48 часов и наиболее предпочтительно в течение примерно 2-24 часов.

Первая смесь данного изобретения предпочтительно содержит примерно от 10 до 85% по весу арилпиррольных частиц, примерно от 0,1 до 3,5% по весу диспергирующего вещества, примерно от 0,5 до 8,5% по весу стерического стабилизатора, примерно 0,1-2% по весу суспендирующего вещества, до примерно 25% по весу антифризного вещества, до примерно 2% по весу пеногасящего вещества, до примерно 1% по весу консерванта, до 1% по весу уплотняющего вещества и воду.

Более предпочтительно первая смесь включает 20-70% по весу арилпиррольных частиц, имеющих объемный средний диаметр менее примерно 100 мкм, 0,5-2,5% по весу диспергирующего вещества, 1,5-6% по весу стерического стабилизатора, 0,1-2% по весу суспендирующего вещества, 5-20% по весу антифризного вещества, 0,1-2% по весу пеногасящего вещества, 0,01-1% по весу консерванта и воду.

Данное изобретение также представляет композиции концентрата суспензии, которые содержат примерно 10-50% по весу стабилизированных арилпиррольных частиц, полученных с помощью процесса этого изобретения, примерно 0,1-2% по весу диспергирующего вещества, примерно 0,5-5% по весу стерического стабилизатора, примерно 0,1-1% по весу суспендирующего вещества, примерно 0,01-0,5% по весу загущающего вещества, примерно 5-15% по весу антифризного вещества, до примерно 1% по весу пеногасителя, до примерно 0,5% по весу консерванта и воду.

Композиции концентрата суспензии этого изобретения предпочтительно содержат 10-40% по весу стабилизированных арилпиррольных частиц, имеющих объемный средний диаметр, равный 0,5-10 мкм, 0,5-1,5% по весу диспергирующего вещества, 1,5-3,5% по весу стерического стабилизатора, 0,1-1% по весу суспендирующего вещества, 0,01-0,5% по весу загущающего вещества, 5-10% по весу антифризного вещества, 0,1-1% по весу пеногасящего вещества, 0,01-0,5% по весу консерванта и воду.

В композициях концентрата суспензии и предпочтительных первых смесях данного изобретения отношение общего количества диспергирующего вещества и стерического стабилизатора к соответствующим арилпиррольным частицам составляет предпочтительно примерно от 1:5 до 1:15 и более предпочтительно примерно от примерно 1:8 до 1:10.

Стерические стабилизаторы, пригодные для использования в данном изобретении, включают, но не ограничиваются ими, полимеры этиленоксида и сополимеры этиленоксида и пропиленоксида, такие как блок-сополимеры этиленоксида/пропиленоксида. Предпочтительными стерическими стабилизаторами являются бутил-омега-гидроксиполи(оксипропилен)-блок-сополимеры соли(оксиэтиленом), имеющим средний молекулярный вес в интервале от примерно 2400 до 3500, с альфа-бутил-омега-гидроксиэтиленоксид-пропиленоксидными блок-полимерами, такими как TOXIMUL^® 8320 (Stepan Chemical Co., Winder, Georgia), WITCONOL^® NS 500 LQ (Witco) и TERGITOL^® XD (Union Carbide, Danbury, Connecticut), которые наиболее предпочтительны.

Суспендирующие вещества, подходящие для использования в этом изобретении, включают, но не ограничиваются ими, природные и синтетические глины и силикаты, например природные кремнеземы, такие как диатомовая земля; силикаты магния, такие как тальк, силикаты магния и алюминия, такие как аттапульгиты и вермикулит, и силикаты алюминия, такие как каолиниты, монтмориллониты и слюды. Предпочтительными суспендирующими веществами являются силикаты магния, силикаты магния-алюминия и силикаты алюминия с силикатами магния-алюминия, такие как VANGEL^® ES (R.T. Vanderbilt), VEEGUM^® (R.T. Vanderbilt), VEEGUM^® Т (R.T. Vanderbilt) и GELWHITE^® (Southern Clay Products, Gonzales, Texas), которые наиболее предпочтительны.

Загущающие вещества, применимые в этом изобретении, включают, но не ограничиваются ими, природные загущающие вещества, такие как ксантановая камедь, каррагенан, пектин, аравийская камедь, гуаровый (guar) каучук и тому подобное; полусинтетические загущающие вещества, такие как продукты метилирования, продукты карбоксиалкилирования и продукты гидроксиалкилирования целлюлозы или производные крахмала, и синтетические загущающие вещества, такие как полиакрилаты, полималеинаты и поливинилпирролидон с ксантановой камедью, такие как KELZAN^® (Keico, San Diego, California) и RHODOPOL^® 23 (Rhone-Poulenc, Cranbury, New Jersey), которые являются предпочтительными загущающими веществами.

Антифризные вещества, подходящие для использования в данном изобретении, включают гликоли, такие как пропиленгликоль, этиленгликоль и тому подобное, причем предпочтителен пропиленгликоль. Подходящие пеногасящие вещества включают эмульсии силиконовых масел, эмульсии жирных спиртов и тому подобное. Консерванты, подходящие для использования в этом изобретении включают 1,2-бензизотиазолин-3-он, эпихлоргидрин, фенилглицидиловый эфир, аллилглицидиловый эфир, формальдегидные композиции и тому подобное, причем предпочтителен 1,2-бензизотиазолин-3-он.

Композиции концентрата суспензии данного изобретения можно соответственно получать путем смешивания арилпиррольных частиц, диспергирующего вещества, стерического стабилизатора, суспендирующего вещества и антифризного вещества с водой для получения первой смеси, хранения первой смеси в соответствии с процессом этого изобретения для получения выдержанной смеси, измельчения выдержанной смеси с получением смеси, содержащей стабилизированные арилпиррольные частицы, и перемешивания смеси, содержащей стабилизированные арилпиррольные частицы с загущающим веществом и дополнительным количеством воды для получения желаемой композиции концентрата суспензии.

Композиции концентрата суспензии этого изобретения предпочтительно имеют рН примерно от 5 до 9 и более предпочтительно примерно от 6 до 8. Чтобы довести рН до желаемых пределов, можно использовать кислоты, такие как уксусная кислота, пропионовая кислота, серная кислота, фосфорная кислота, хлористоводородная кислота и тому подобное.

Чтобы облегчить дальнейшее понимание изобретения, представлены следующие примеры для иллюстрации его в более конкретных деталях. Объем изобретения не ограничивается иллюстративными осуществлениями, но включает весь объект изобретения прилагаемой формулы изобретения.

ПРИМЕР 1
Получение стабилизированных хлорфенапирных частиц
К воде (976 г) при перемешивании последовательно добавляют пропиленгликоль (331 г), 17% раствор 1,2-бензизотиазолин-3-он (PROXEL^® GXL, Zeneca) (6,35 г), 30% силиконовую эмульсию (AF 30 IND^®, Harcros Chemical Co.) (29,9 г), альфа-бутил-омега-гидроксиэтиленоксид-пропиленоксидный блок-сополимер (TOXIMUL^® 8320, Stepan Chemical Co.) (132,5 г), сульфонат натрия нафталенформальдегидного конденсата (MORWET^® D425, Witco) (44 г), силикат магния-алюминия (VANGEL^® ES, R.T. Vanderbilt) (22,2 г) и хлорфенапир (1,542 г, 90% действительного наличия, 0% полиморфа I). Полученную смесь перемешивают до гомогенности и пропускают через устройство для влажного измельчения для получения смеси, называемой композицией номер 1, содержащей хлорфенапирные частицы, имеющие объемный средний диаметр, равный примерно 1,58 мкм.

Композиция номер 1
Ингредиент, вес. %:
Хлорфенапир - 50,00
MORWET^® D425 - 1,43
TOXIMUL^® 8320 - 4,30
VANGEL^® ES - 0,72
Пропиленгликоль - 10,73
AF 30 IND^® - 0,97
PROXEL^®GXL - 0,21
Вода - 31,65
Отдельные образцы композиции номер 1 перемешивали при 40^oС, 55^oС и 70^oС в течение 17 часов и пропускали через устройство для влажного измельчения с получением композиций 2, 3 и 4, содержащих стабилизированные хлорфенапирные частицы. Композиции под номерами 1 - 4 затем хранят при комнатной температуре в течение двух месяцев и в каждой композиции определяют объемный диаметр хлорфенапирных частиц. Результаты сведены в таблицу I.

Как можно видеть из данных таблицы 1, средний объемный диаметр хлорфенапирных частиц, присутствующих в композиции номер 2, 3 и 4, увеличивается значительно меньше, чем средний объемный диаметр хлорфенапирных частиц, присутствующих в композиции 1.

ПРИМЕР 2
Эффект первоначального размера хлорфенапирных частиц.

С использованием той же самой процедуры, которая описана в примере 1, но при отличии размеров частиц хлорфенапира, присутствующих в композициях перед выдерживанием при 55^oС, получены композиции номер 5-7, содержащие стабилизированные хлорфенапирные частицы. Эти композиции и композицию номер 8, которая идентична композиции номер 1 из примера 1, за исключением того, что хлорфенапирные частицы имели средний объемный диаметр 1,44 мкм, хранили при комнатной температуре в течение трех недель. Средний объемный диаметр хлорфенапирных частиц в каждой композиции затем измеряли и результаты обобщены в таблице II.

Как можно увидеть из данных таблицы II, средний объемный диаметр стабилизированных хлорфенапирных частиц, присутствующих в композициях номер 5-7, увеличивается значительно менее, чем средний объемный диаметр хлорфенапирных частиц, присутствующих в композиции номер 8.

ПРИМЕР 3
Эффект различных периодов выдерживания.

При использовании той же самой процедуры, которая описана в примере 1, но с измельчением хлорфенапирных частиц, присутствующих в композициях, до примерно 4 мкм перед выдерживанием при 55^oС в течение разных периодов времени были получены композиции номер 9-15, содержащие стабилизированные хлорфенапирные частицы. Композиции номер 9-15 и нестабилизированную хлорфенапирную композицию номер 16, которая идентична композиции номер 1 в примере 1, за исключением того, что хлорфенапирные частицы имеют средний объемный диаметр 1,41 мкм, хранили при комнатной температуре в течение трех месяцев. Средний объемный диаметр хлорфенапирных частиц в каждой композиции затем измеряли, результаты обобщены в таблице III.

Как можно увидеть из данных таблицы III, средний объемный диаметр стабилизированных хлорфенапирных частиц, присутствующих в композициях номер 9-15, увеличивается значительно меньше, чем средний объемный диаметр хлорфенапирных частиц, присутствующих в композиции номер 16.

ПРИМЕР 4
Эффект соотношения разных хлорфенапирных полиморфов на стабильность хлорфенапира при хранении.

При использовании той же самой процедуры, которая описана в примере 1, но с использованием разных партий хлорфенапирных частиц и выдерживания при 55^oС в течение 17 часов, было получено несколько композиций, содержащих стабилизированные хлорфенапирные частицы, их характеристики представлены в таблице IV. Композиции, содержащие стабилизированные хлорфенапирные частицы, и соответствующую нестабилизированную композицию хранили при комнатной температуре в течение различных периодов времени. Затем измеряли средний объемный диаметр хлорфенапирных частиц в каждой композиции, результаты обобщены в таблице IV.

Как можно видеть из данных таблицы IV, хлорфенапирные частицы, присутствующие в стабилизированных композициях, полученных с использованием хлорфенапирных частиц, содержащих менее примерно 80% полиморфа 1, в основном значительно более стабильны, чем хлорфенапирные частицы, присутствующие в соответствующих нестабилизированных композициях.

ПРИМЕР 5
Эффект влияния соотношения разных полиморфов на стабильность при хранении композиций концентрата хлорфенапирной суспензии.

В воду (2152 г) при перемешивании последовательно добавляли пропиленгликоль (730 г), 17% раствор 1,2-бензизотиазолин-3-она (PROXEL^® GXL, Zeneca) (14,0 г), 30% силиконовую эмульсию (AF 30 IND^®, Harcros Chemical Co.) (66,0 г), блок-сополимер альфа-бутил-омега-гидроксиэтиленоксид-пропиленоксида (TOXIMUL^® 8320, Stepan Chemical Co.) (292 г), натрийсульфонат нафталенформальдегидного конденсата (MORWET^® D425, Witco) (97,0 г), силикат магния-алюминия (VANGEL^® ES, R.T. Vanderbilt) (49,0 г) и хлорфенапир (3400 г, 90% действительного наличия, отношение полиморфа I к полиморфу II 6,7:1). Полученную смесь перемешивали до гомогенности и пропускали через устройство для влажного измельчения для получения измельченной основы, причем хлорфенапирные частицы имеют средний объемный диаметр, равный 1,5 мкм. Измолотую основу загружают в сосуд, перемешивают и доводят рН до 6,5-7,2 с помощью уксусной кислоты (19,0 г). К измолотой основе с доведенным рН добавляли 1% гель ксантановой камеди (1,459 г), предварительно приготовленный из ксантановой камеди (15,0 г), 17% раствор 1,2-бензизотиазолин-3-она (PROXEL^® GXL, Zeneca) (1,0 г) и воду (1,453 г)) и перемешивание продолжали с получением композиции концентрата суспензии, которой дано определение ниже, как композиции номер 31.

Композиция номер 31
Ингредиент, вес.%:
Хлорфенапир¹ - 34,94
MORWET^® D425 - 1,00
TOXIMUL^® 8320 - 3,00
VANGEL^® ES - 0,50
Пропиленгликоль - 7,50
AF30 AF 30 IND^® - 0,68
PROXEL^®GXL - 0,15
Ксантановая камедь - 0,15
Уксусная кислота - 0,20
Вода - 51,88
¹Отношение полиморфа I к полиморфу II составляет 6,7:1.

При использовании той же самой процедуры, но с отличием в соотношении полиморфа I и полиморфа II, получены композиции концентрата суспензии, которым даны характеристики как композициям номер 32-38 в таблице V. Образцы композиций концентратов суспензий хранили при комнатной температуре в течение различных периодов времени. Измеряли средний объемный диаметр хлорфенапирных частиц в каждом образце, результаты обобщены в таблице V.

Как можно увидеть из данных таблицы V, хлорфенапирные частицы, содержащие соотношение полиморфа I и полиморфа II более 1:4 (композиции номер 31-35), значительно более стабильны, чем хлорфенапирные частицы, содержащие соотношение полиморфа I и полиморфа II от 1:4 до 0:1 (композиции номер 36-38).

Claims

1. Способ получения стабильных арилпиррольных частиц общей формулы

где Х представляет собой F, CI, Вr, J;
Y представляет собой С₁-С₄-галогеналкил;
W представляет собой CN;
А представляет собой С₁-С₄-алкил, замещенный одним С₁-С₄-алкокси;
L представляет собой Н;
М и R представляет собой каждый независимо Н, CI, F, Вz, J,
заключающийся в том, что содержит следующие стадии: а) получают первую смесь, включающую арилпиррольные частицы, диспергирующее вещество, стерический стабилизатор, суспендирующее вещество, антифризное вещество, пеногасящее вещество, консервант и воду; б) хранят первую смесь при температуре в интервале примерно 40-70^oС и в течение времени в интервале 1-72 ч, чтобы получить выдержанную смесь; в) измельчают выдержанную смесь с получением стабильных арилпиррольных частиц.

2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что арилпиррольные частицы на стадии (а) имеют средний объемный диаметр меньше примерно 100 мкм.

3. Способ по п. 2, отличающийся тем, что арилпиррольные частицы имеют средний объемный диаметр примерно от 0,5 до 30 мкм.

4. Способ по п. 1, отличающийся тем, что первая смесь выдерживается при температуре в этом интервале в течение 2-24 ч.

5. Способ по любому из пп. 1-4, отличающийся тем, что температурный интервал составляет примерно 40-55^oС.

6. Способ по п. 1, отличающийся тем, что диспергирующее вещество является солью продукта конденсации формальдегида с продуктами сульфирования полициклических ароматических соединений.

7. Способ по любому из пп. 1-6, отличающийся тем, что диспергирующее вещество является натрий-сульфонатом нафталенформальдегидных конденсатов.

8. Способ по любому из пп. 1-7, отличающийся тем, что арилпиррол является хлорфенапиром.

9. Способ по п. 8, отличающийся тем, что хлорфенапирные частицы в первой смеси содержат меньше 80% стабильного полиформа I, имеющего температуру плавления 95^oС.

10. Способ по п. 1, отличающийся тем, что первая смесь содержит примерно 10-85 вес. % арилпиррольных частиц, примерно 0,1-3,5 вес. % диспергирующего вещества, примерно 0,5-8,5 вес. % стерического стабилизатора, примерно 0,1-2 вес. % суспендирующего вещества, до примерно 25 вес. % антифризного вещества, до примерно 2% пеногасящего вещества, и до примерно 1 вес. % консерванта, до примерно 1 вес. % загущающего вещества и воду.

11. Способ по п. 1, отличающийся тем, что первая смесь содержит 20-70 вес. % арилпиррольных частиц, имеющих средний объемный диаметр менее 100 мкм, 0,5-2,5 вес. % диспергирующего вещества, 1,5-6 вес. % стерического стабилизатора, 0,1-2 вес. % суспендирующего вещества, 5-20 вес. % антифризного вещества, 0,1-2 вес. % пеногасящего вещества, 0,01-1 вес. % консерванта и воду.

12. Способ по п. 10, отличающийся тем, что диспергирующее вещество является солью продуктов конденсации: формальдегида с продуктами сульфирования полициклических ароматических соединений; стерическим стабилизатором является этиленоксид/пропиленоксидный блоксополимер; суспендирующее вещество выбирается из группы, состоящей из силиката магния-алюминия, силиката магния и силиката алюминия; антифризное вещество является гликолем; загущающее вещество выбирается из группы, состоящей из ксантановой камеди, каррагенана, пектина, аравийской камеди и гуарового (quar) каучука.

13. Способ по п. 12, отличающийся тем, что диспергирующим веществом является натрий-сульфонат нафталенформальдегидных конденсатов, стерическим стабилизатором является альфа-бутил-омега-гидрокси-этиленоксид-пропиленоксидный блоксополимер, суспендирующим веществом является силикат магния-алюминия, антифризным веществом является пропиленгликоль и загущающим веществом является ксантановая камедь.

14. Стабильные арилпиррольные частицы, представляющие собой хлорфенапир, полученные способом по любому из пп. 1-13.

15. Композиция концентрата суспензии, который содержит примерно 10-50 вес. % стабильных арилпиррольных частиц по п. 14, полученных способом по любому из пп. 1-13, примерно 0,1-2 вес. % диспергирующего вещества, примерно 0,5-5 вес. % стерического стабилизатора, примерно 0,1-1 вес. % суспендирующего вещества, примерно 0,01-0,5 вес. % загущающего вещества, примерно 5-15 вес. % антифризного вещества, до примерно 1 вес. % пеногасящего вещества, до примерно 0,5 вес. % консерванта и воду.

16. Композиция по п. 15, отличающаяся тем, что стабильные арилпиррольные частицы имеют средний объемный диаметр, равный примерно 0,5-10 мкм.

17. Стабильные частицы хлорфенапира, полученные способом по любому из пп. 1-13, которые могут существовать в виде двух разных полиморф, из которых один имеет размер частиц, стабильный при хранении в виде суспензии при комнатной температуре и представляющей собой полиморф I, имеющий температуру плавления 95^oС и полиморф II, не имеющий стабильный размер частиц при хранении в виде суспензии при комнатной температуре и имеющий температуру плавления 101^oС, причем соотношение стабильного полиморфа к нестабильному полиморфу в указанных частицах составляет более примерно 1: 4.

18. Частицы по п. 17, отличающиеся тем, что указанное соотношение составляет примерно 1: 1-1: 0.

19. Композиция, содержащая примерно 10-50 вес. % арилпиррольных частиц по п. 17, примерно 0,1-2 вес. % диспергирующего вещества, 0,5-5 вес. % стерического стабилизатора, примерно 0,1-1 вес. % суспендирующего вещества, примерно 0,01-0,5 вес. % загущающего вещества, примерно 5-15 вес. % антифризного вещества, до примерно 1 вес. % пеногасящего вещества, до примерно 0,5 вес. % консерванта и воду.