RU2015103227A - Олигонуклеотид для лечения пациентов с мышечной дистрофией - Google Patents

Олигонуклеотид для лечения пациентов с мышечной дистрофией Download PDF

Info

Publication number
RU2015103227A
RU2015103227A RU2015103227A RU2015103227A RU2015103227A RU 2015103227 A RU2015103227 A RU 2015103227A RU 2015103227 A RU2015103227 A RU 2015103227A RU 2015103227 A RU2015103227 A RU 2015103227A RU 2015103227 A RU2015103227 A RU 2015103227A
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
nucleotides
seq
length
exons
base sequence
Prior art date
Application number
RU2015103227A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2674600C2 (ru
Inventor
ДЕТЕКОМ Юдит Кристина Теодора ВАН
Original Assignee
Просенса Текнолоджиз Б.В.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Просенса Текнолоджиз Б.В. filed Critical Просенса Текнолоджиз Б.В.
Publication of RU2015103227A publication Critical patent/RU2015103227A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2674600C2 publication Critical patent/RU2674600C2/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N15/00—Mutation or genetic engineering; DNA or RNA concerning genetic engineering, vectors, e.g. plasmids, or their isolation, preparation or purification; Use of hosts therefor
    • C12N15/09—Recombinant DNA-technology
    • C12N15/11—DNA or RNA fragments; Modified forms thereof; Non-coding nucleic acids having a biological activity
    • C12N15/113—Non-coding nucleic acids modulating the expression of genes, e.g. antisense oligonucleotides; Antisense DNA or RNA; Triplex- forming oligonucleotides; Catalytic nucleic acids, e.g. ribozymes; Nucleic acids used in co-suppression or gene silencing
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K48/00—Medicinal preparations containing genetic material which is inserted into cells of the living body to treat genetic diseases; Gene therapy
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2310/00—Structure or type of the nucleic acid
    • C12N2310/10—Type of nucleic acid
    • C12N2310/11—Antisense
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2310/00—Structure or type of the nucleic acid
    • C12N2310/30—Chemical structure
    • C12N2310/31—Chemical structure of the backbone
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2310/00—Structure or type of the nucleic acid
    • C12N2310/30—Chemical structure
    • C12N2310/32—Chemical structure of the sugar
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2310/00—Structure or type of the nucleic acid
    • C12N2310/30—Chemical structure
    • C12N2310/33—Chemical structure of the base
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2310/00—Structure or type of the nucleic acid
    • C12N2310/30—Chemical structure
    • C12N2310/34—Spatial arrangement of the modifications
    • C12N2310/346—Spatial arrangement of the modifications having a combination of backbone and sugar modifications
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2310/00—Structure or type of the nucleic acid
    • C12N2310/30—Chemical structure
    • C12N2310/35—Nature of the modification
    • C12N2310/351—Conjugate
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2320/00—Applications; Uses
    • C12N2320/30—Special therapeutic applications
    • C12N2320/33—Alteration of splicing

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Plant Pathology (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

1. Способ конструирования олигонуклеотида для продуцирования по меньшей мере частично функционального белка, где указанный способ включает следующие стадии:(a) идентификация комбинации в рамке считывания первого и второго экзонов в одной и той же пре-мРНК, где область указанного второго экзона обладает по меньшей мере 50%-ной идентичностью с областью указанного первого экзона;(b) конструирование олигонуклеотида, который способен связываться с указанной областью указанного первого экзона и указанной областью указанного второго экзона; и(c) где указанное связывание приводит к пропусканию указанного первого и указанного второго экзонов, предпочтительно к пропусканию мультиэкзонного участка, начинающегося с указанного первого экзона и охватывающего один или несколько экзонов, присутствующих между указанным первым и указанным вторым экзонами, и, в лучшем случае, пропусканию всего участка экзонов между указанным первым и указанным вторым экзонами.2. Способ по п. 1, где олигонуклеотид способен связываться с частью области в первом экзоне и частью области во второй области.3. Способ по п. 1 или 2, где связывание указанного олигонуклеотида способно препятствовать по меньшей мере одной регулирующей сплайсинг последовательности в указанных областях указанных первого и второго экзонов и/или вторичной структуре, охватывающей по меньшей мере указанный первый и/или указанный второй экзоны в указанной пре-мРНК.4. Способ по п. 3, где регулирующая сплайсинг последовательность содержит энхансер сплайсинга экзонов (ESE), последовательность распознавания экзонов (ERS) и/или участок связывания для серин-аргининового (SR) белка.5. Способ по п. 1, где указанный

Claims (20)

1. Способ конструирования олигонуклеотида для продуцирования по меньшей мере частично функционального белка, где указанный способ включает следующие стадии:
(a) идентификация комбинации в рамке считывания первого и второго экзонов в одной и той же пре-мРНК, где область указанного второго экзона обладает по меньшей мере 50%-ной идентичностью с областью указанного первого экзона;
(b) конструирование олигонуклеотида, который способен связываться с указанной областью указанного первого экзона и указанной областью указанного второго экзона; и
(c) где указанное связывание приводит к пропусканию указанного первого и указанного второго экзонов, предпочтительно к пропусканию мультиэкзонного участка, начинающегося с указанного первого экзона и охватывающего один или несколько экзонов, присутствующих между указанным первым и указанным вторым экзонами, и, в лучшем случае, пропусканию всего участка экзонов между указанным первым и указанным вторым экзонами.
2. Способ по п. 1, где олигонуклеотид способен связываться с частью области в первом экзоне и частью области во второй области.
3. Способ по п. 1 или 2, где связывание указанного олигонуклеотида способно препятствовать по меньшей мере одной регулирующей сплайсинг последовательности в указанных областях указанных первого и второго экзонов и/или вторичной структуре, охватывающей по меньшей мере указанный первый и/или указанный второй экзоны в указанной пре-мРНК.
4. Способ по п. 3, где регулирующая сплайсинг последовательность содержит энхансер сплайсинга экзонов (ESE), последовательность распознавания экзонов (ERS) и/или участок связывания для серин-аргининового (SR) белка.
5. Способ по п. 1, где указанный олигонуклеотид не способен связываться с неэкзонными последовательностями.
6. Способ по п. 1, где олигонуклеотид способен индуцировать пропускание всего участка экзонов между указанным первым экзоном
и указанным вторым экзоном.
7. Способ по п. 1, где указанный олигонуклеотид содержит 10-40 нуклеотидов.
8. Способ по п. 1, где указанный олигонуклеотид содержит по меньшей мере одну модификацию по сравнению со встречающимся в природе олигонуклеотидом на основе рибонуклеотида или дезоксирибонуклеотида, более предпочтительно
(a) по меньшей мере одну модификацию оснований, предпочтительно выбранную из 2-тиоурацила, 2-тиотимина, 5-метилцитозина, 5-метилурацила, тимина, 2,6-диаминопурина, более предпочтительно выбранную из 5-метилпиримидина и 2,6-диаминопурина; и/или
(b) по меньшей мере одну модификацию сахара, предпочтительно выбранную из 2'-O-метила, 2'-O-(2-метокси)этила, 2'-O-дезокси (ДНК), 2'-F, морфолино, мостикового нуклеотида или BNA, или олигонуклеотид содержит как мостиковые нуклеотиды, так и 2'-дезокси-модифицированные нуклеотиды (смешанные BNA/ДНК-меры), более предпочтительно модификация сахара представляет собой 2'-O-метил; и/или
(c) по меньшей мере одну модификацию основной цепи, предпочтительно выбранную из фосфоротиоата или фосфородиамидата, более предпочтительно модификация основной цепи представляет собой фосфоротиоат.
9. Способ по п. 1, где указанный олигонуклеотид содержит одну или несколько конъюгатных групп, необязательно защищенных, выбранных из группы, состоящей из пептидов, белков, углеводов, лекарственных средств, нацеливающих частей, усиливающих захват частей, повышающих растворимость частей, улучшающих фармакодинамику частей, улучшающих фармакокинетику частей, полимеров, производных этиленгликоля, витаминов, липидов, полифторалкильных частей, стероидов, холестерина, флуоресцентных частей, репортерных молекул, радиоактивно меченых частей и их комбинаций, присоединенных прямо или через двухвалентный или поливалентный линкер к концевому или внутреннему остатку.
10. Способ по п. 1, где олигонуклеотид предназначен для применения в качестве лекарственного средства для
предупреждения, замедления, смягчения и/или лечения DMD или BMD у индивидуума, и где указанные первый и второй экзоны выбраны из экзонов 10, 18, 30, 8, 9, 11, 13, 19, 22, 23, 34, 40, 42, 44, 45, 47, 51, 53, 55, 56, 57 или 60 пре-мРНК дистрофина.
11. Способ по п. 10, где указанный первый экзон представляет собой экзон 10 и указанный второй экзон представляет собой экзон 12, 13, 14, 15, 16, 18, 20, 22, 23, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 44, 46, 47, 48, 49, 51, 53, 55, 57, 59 или 60.
12. Способ по п. 11, где олигонуклеотид способен индуцировать пропускание экзонов дистрофина с 10 по 18, экзонов с 10 по 30, экзонов с 10 по 42, экзонов с 10 по 47, экзонов с 10 по 57, экзонов с 10 по 60, экзонов с 8 по 19, экзонов с 9 по 22, экзонов с 9 по 30, экзонов с 11 по 23, экзонов с 13 по 30, экзонов с 23 по 42, экзонов с 34 по 53, экзонов с 40 по 53, экзонов с 44 по 56, экзонов с 45 по 51, экзонов с 45 по 53, экзонов с 45 по 55, экзонов с 45 по 60 и/или экзонов с 56 по 60.
13. Антисмысловой олигонуклеотид, получаемый способом по любому из п.п. 1-12, предпочтительно для применения в качестве лекарственного средства для предупреждения, замедления, смягчения и/или лечения заболевания у индивидуума,
где указанный олигонуклеотид способен связываться с областью в первом экзоне и областью во втором экзоне, где указанная область указанного второго экзона обладает по меньшей мере 50%-ной идентичностью с указанной областью указанного первого экзона,
где указанный олигонуклеотид не способен связываться с неэкзонными последовательностями,
где указанный первый и указанный второй экзоны находятся в одной и той же пре-мРНК у указанного индивидуума, где указанное связывание указанного олигонуклеотида способно препятствовать по меньшей мере одной регулирующей сплайсинг последовательности в указанных областях указанных первого и второго экзонов и/или вторичной структуре, охватывающей по меньшей мере указанный первый и/или указанный второй экзон в указанной пре-мРНК,
где указанная регулирующая сплайсинг последовательность содержит энхансер сплайсинга экзонов (ESE), последовательность распознавания экзонов (ERS) и/или участок связывания для серин-аргининового (SR) белка, и/или
где указанное связывание указанного олигонуклеотида приводит к пропусканию указанного первого экзона и указанного второго экзона, предпочтительно к пропусканию мультиэкзонного участка, начинающегося с указанного первого экзона и охватывающего один или несколько экзонов, присутствующих между указанным первым и указанным вторым экзонами, и, в лучшем случае, к пропусканию всего участка экзонов между указанным первым и указанным вторым экзонами,
где получают транскрипт в рамке считывания, позволяющий продуцирование по меньшей мере частично функционального белка, и
где указанная олигонуклеотидная последовательность не является частью коктейля или комбинации двух или более различных олигонуклеотидных последовательностей, возможно связанных одним или нескольким линкером(ами).
14. Олигонуклеотид по п. 13, содержащий последовательность оснований, определяемую любой из SEQ ID NO: 1679, 1688, 1671-1678, 1680-1687, 1689-1741 или 1778-1891, и имеющий длину, которая определяется количеством нуклеотидов, присутствующим в указанной последовательности оснований, или которая на 1, 2, 3, 4 или 5 нуклеотидов длиннее.
15. Олигонуклеотид по п. 13 или 14, содержащий часть последовательности оснований, определяемую любой из SEQ ID NO: 1679, 1688, 1671-1678, 1680-1687, 1689-1741, где указанная часть соответствует последовательности оснований, как определено в любой из указанных последовательностей, меньшей на 1, 2, 3, 4 или 5 нуклеотидов, чем определено в указанной последовательности оснований.
16. Олигонуклеотид по п. 15, содержащий:
(a) последовательность оснований, определяемую любой из SEQ ID NO: 1679-1681, 1778, 1812, 1813, 1884-1886, 1890 или 1891 и имеющую длину 25, 26, 27, 28, 29 или 30 нуклеотидов или SEQ ID NO: 1814 и имеющую длину 26, 27, 28, 29 или 30 нуклеотидов, или
(b) последовательность оснований, определяемую SEQ ID NO: 1688, 1689 или 1839-1844 и имеющую длину 26, 27, 28, 29 или 30 нуклеотидов, или
(c) последовательность оснований, определяемую SEQ ID NO: 1673 или 1674 и имеющую длину 25, 26, 27, 28, 29 или 30 нуклеотидов, или
(d) последовательность оснований, определяемую SEQ ID NO: 1675 или 1676 и имеющую длину 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29 или 30 нуклеотидов, или
(e) последовательность оснований, определяемую SEQ ID NO: 1677 или 1678 и имеющую длину 25, 26, 27, 28, 29 или 30 нуклеотидов, или
(f) последовательность оснований, определяемую любой из SEQ ID NO: 1684-1686 и имеющую длину 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29 или 30 нуклеотидов, или
(g) последовательность оснований, определяемую любой из SEQ ID NO: 1704-1706 и имеющую длину 25, 26, 27, 28, 29 или 30 нуклеотидов, или
(h) последовательность оснований, определяемую любой из SEQ ID NO: 1707-1709 и имеющую длину 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29 или 30 нуклеотидов, или
(i) последовательность оснований, определяемую любой из SEQ ID NO: 1710, 1713-1717 и имеющую длину 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29 или 30 нуклеотидов, или
(j) последовательность оснований, определяемую любой из SEQ ID NO: 1815-1819 и имеющую длину 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29 или 30 нуклеотидов, или
(k) последовательность оснований, определяемую любой из SEQ ID NO: 1820, 1824, и имеющую длину 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29 или 30 нуклеотидов, или
(l) последовательность оснований, определяемую любой из SEQ ID NO: 1826, 1780, 1782, 1832 и имеющую длину 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29 или 30 нуклеотидов, или
(m) последовательность оснований, определяемую любой из SEQ ID NO: 1821, 1825 и имеющую длину 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29 или 30 нуклеотидов, или
(n) последовательность оснований, определяемую SEQ ID NO: 1822 и имеющую длину 24, 25, 26, 27, 28, 29 или 30 нуклеотидов, или
(o) последовательность оснований, определяемую любой из SEQ ID NO: 1823, 1781, 1829, 1830, 1831 и имеющую длину 25, 26, 27, 28, 29 или 30 нуклеотидов, или
(p) последовательность оснований, определяемую любой из SEQ ID NO: 1783, 1833, 1834, 1835 и имеющую длину 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29 или 30 нуклеотидов, или
(q) последовательность оснований, определяемую SEQ ID NO: 1887 и имеющую длину 24, 25, 26, 27, 28, 29 или 30 нуклеотидов, или
(r) последовательность оснований, определяемую любой из SEQ ID NO: 1888 или 1889 и имеющую длину 26, 27, 28, 29 или 30 нуклеотидов, или
(s) последовательность оснований, как определено в SEQ ID NO: 1827 и имеющую длину 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29 или 30 нуклеотидов, или
(t) последовательность оснований, как определено в SEQ ID NO: 1828 и имеющую длину 25, 26, 27, 28, 29 или 30 нуклеотидов, или
(u) последовательность оснований, определяемую любой из SEQ ID NO: 1784, 1836 и имеющую длину 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29 или 30 нуклеотидов, или
(v) последовательность оснований, определяемую любой из SEQ ID NO: 1786, 1838 и имеющую длину 25, 26, 27, 28, 29 или 30 нуклеотидов, или
(w) последовательность оснований, определяемую SEQ ID NO: 1780 и имеющую длину 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29 или 30 нуклеотидов, или
(x) последовательность оснований, определяемую любой из SEQ ID NO: 1785, 1837 и имеющую длину 25, 26, 27, 28, 29 или 30 нуклеотидов, или
(y) последовательность оснований, определяемую любой из SEQ ID NO: 1845, 1846, 1847, 1848 и имеющую длину 24, 25, 26, 27, 28, 29 или 30 нуклеотидов, или
(z) последовательность оснований, определяемую любой из SEQ ID NO: 1849, 1850 и имеющую длину 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29 или 30 нуклеотидов, или
(a1) последовательность оснований, определяемую любой из SEQ ID NO: 1787, 1851 и имеющую длину 26, 27, 28, 29 или 30 нуклеотидов, или
(b1) последовательность оснований, определяемую любой из SEQ ID NO: 1788, 1852, 1789, 1853 и имеющую длину 24, 25, 26, 27, 28, 29 или 30 нуклеотидов, или
(c1) последовательность оснований, определяемую любой из SEQ ID NO: 1790, 1854, 1792, 1855 и имеющую длину 25, 26, 27, 28, 29 или 30 нуклеотидов, или
(d1) последовательность оснований, определяемую любой из SEQ ID NO: 1794, 1861, 1795, 1862 и имеющую длину 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29 или 30 нуклеотидов, или
(e1) последовательность оснований, определяемую любой из SEQ ID NO: 1796, 1863, 1797, 1864 и имеющую длину 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29 или 30 нуклеотидов, или
(f1) последовательность оснований, определяемую любой из SEQ ID NO: 1798, 1865, 1799, 1866 и имеющую длину 25, 26, 27, 28, 29 или 30 нуклеотидов, или
(g1) последовательность оснований, определяемую любой из SEQ ID NO: 1808, 1867, 1809, 1868, 1810, 1869, 1858, 1873 и имеющую длину 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29 или 30 нуклеотидов, или
(h1) последовательность оснований, определяемую любой из SEQ ID NO: 1811, 1870, 1859, 1874 и имеющую длину 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29 или 30 нуклеотидов, или
(i1) последовательность оснований, определяемую любой из SEQ ID NO: 1856, 1871, 1860, 1875 и имеющую длину 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29 или 30 нуклеотидов, или
(j1) последовательность оснований, определяемую любой из SEQ ID NO: 1857, 1872 и имеющую длину 26, 27, 28, 29 или 30 нуклеотидов, или
(k1) последовательность оснований, определяемую любой из SEQ ID NO: 1800, 1876, 1801, 1877 и имеющую длину 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29 или 30 нуклеотидов, или
(l1) последовательность оснований, определяемую любой из SEQ ID NO: 1802, 1878, 1803, 1879 и имеющую длину 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29 или 30 нуклеотидов, или
(m1) последовательность оснований, определяемую любой из SEQ ID NO: 1804, 1880 и имеющую длину 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29 или 30 нуклеотидов, или
(n1) последовательность оснований, определяемую любой из SEQ ID NO: 1805, 1881 и имеющую длину 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29 или 30 нуклеотидов, или
(o1) последовательность оснований, определяемую любой из SEQ ID NO: 1806, 1882, 1807, 1883 и имеющую длину 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29 или 30 нуклеотидов.
17. Композиция, содержащая олигонуклеотид по любому из п.п. 10-13 и необязательно дополнительно содержащая фармацевтически приемлемый носитель, разбавитель, эксципиент, соль, адъювант и/или растворитель.
18. Композиция по п. 17, где указанная композиция содержит два или более идентичных олигонуклеотидов, как определено в любом из п.п. 13-16, связанных противоионом, предпочтительно кальцием.
19. Способ предупреждения, замедления, смягчения и/или лечения заболевания, предпочтительно BMD или DMD, у индивидуума, причем указанный способ включает введение указанному индивидууму олигонуклеотида по любому из п.п. 13-16 или 19 или композиции по п. 17 или 18.
20. Применение олигонуклеотида по любому из п.п. 13-16 или композиции по п. 17 или 18 для предупреждения, замедления, смягчения и/или лечения заболевания, предпочтительно BMD или DMD.
RU2015103227A 2012-07-03 2013-07-03 Олигонуклеотид для лечения пациентов с мышечной дистрофией RU2674600C2 (ru)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201261667517P 2012-07-03 2012-07-03
EP12174781 2012-07-03
EP12174781.0 2012-07-03
US61/667,517 2012-07-03
PCT/NL2013/050487 WO2014007620A2 (en) 2012-07-03 2013-07-03 Oligonucleotide for the treatment of muscular dystrophy patients

Related Child Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2018141234A Division RU2789279C2 (ru) 2012-07-03 2013-07-03 Олигонуклеотид для лечения пациентов с мышечной дистрофией

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2015103227A true RU2015103227A (ru) 2016-08-20
RU2674600C2 RU2674600C2 (ru) 2018-12-11

Family

ID=49882554

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2015103227A RU2674600C2 (ru) 2012-07-03 2013-07-03 Олигонуклеотид для лечения пациентов с мышечной дистрофией

Country Status (11)

Country Link
US (1) US20150191725A1 (ru)
EP (2) EP2870246B1 (ru)
JP (1) JP6460983B2 (ru)
CN (2) CN110257379B (ru)
AU (1) AU2013285698A1 (ru)
BR (1) BR112014033004B1 (ru)
CA (1) CA2877644A1 (ru)
HK (1) HK1209456A1 (ru)
IL (1) IL236504B (ru)
RU (1) RU2674600C2 (ru)
WO (1) WO2014007620A2 (ru)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2759022C2 (ru) * 2016-11-16 2021-11-08 Академиш Зикенхюис Лейден Вещества для нацеливания на различные выбранные органы или ткани

Families Citing this family (40)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP4047096A1 (en) 2004-06-28 2022-08-24 The University Of Western Australia Antisense oligonucleotides for inducing exon skipping and methods of use thereof
CA2660523C (en) 2006-08-11 2019-03-19 Prosensa Technologies B.V. Methods and means for treating dna repeat instability associated genetic disorders
EP2614827B1 (en) 2007-10-26 2017-06-28 Academisch Ziekenhuis Leiden Means and methods for counteracting muscle disorders
EP2119783A1 (en) 2008-05-14 2009-11-18 Prosensa Technologies B.V. Method for efficient exon (44) skipping in Duchenne Muscular Dystrophy and associated means
EP3428278A1 (en) 2008-10-24 2019-01-16 Sarepta Therapeutics, Inc. Multiple exon skipping compositions for dmd
CN103003430A (zh) 2009-11-12 2013-03-27 西澳大利亚大学 反义分子和治疗疾病的方法
TWI541024B (zh) 2010-09-01 2016-07-11 日本新藥股份有限公司 反義核酸
US20130085139A1 (en) 2011-10-04 2013-04-04 Royal Holloway And Bedford New College Oligomers
EP4043039A1 (en) 2012-01-27 2022-08-17 BioMarin Technologies B.V. Rna modulating oligonucleotides with improved characteristics for the treatment of duchenne and becker muscular dystrophy
EP2870246B1 (en) * 2012-07-03 2019-09-11 BioMarin Technologies B.V. Oligonucleotide for the treatment of muscular dystrophy patients
EA202090946A3 (ru) 2013-03-14 2021-07-30 Сарепта Терапьютикс, Инк. Композиции, обеспечивающие пропускание экзонов, для лечения мышечной дистрофии
NZ631289A (en) 2013-03-15 2017-08-25 Sarepta Therapeutics Inc Improved compositions for treating muscular dystrophy
LT3159409T (lt) * 2014-06-17 2020-01-27 Nippon Shinyaku Co., Ltd. Antiprasminė nukleorūgštis, skirta panaudoti diušeno raumenų distrofijos gydymui
MA41795A (fr) 2015-03-18 2018-01-23 Sarepta Therapeutics Inc Exclusion d'un exon induite par des composés antisens dans la myostatine
KR20240035901A (ko) * 2015-05-19 2024-03-18 사렙타 쎄러퓨틱스 인코퍼레이티드 펩티드 올리고뉴클레오티드 콘주게이트
CN104894651B (zh) * 2015-06-29 2017-04-12 天津诺禾医学检验所有限公司 微量起始dna的高通量测序文库构建方法及其所构建的高通量测序文库
CN108026531B (zh) * 2015-09-15 2021-09-14 日本新药株式会社 反义核酸
EP3359523A4 (en) * 2015-10-09 2019-07-24 Wave Life Sciences Ltd. OLIGONUCLEOTIDE COMPOSITIONS AND RELATED METHODS
EP3359668A4 (en) * 2015-10-09 2019-06-05 Sarepta Therapeutics, Inc. COMPOSITIONS AND METHODS OF TREATING DUCHENNE MUSCLE DYSTROPHY AND ASSOCIATED ILLNESSES THEREOF
FR3044926B1 (fr) * 2015-12-09 2020-01-31 Genethon Outils de therapie genique efficaces pour le saut de l'exon 53 de la dystrophine
JP7039800B2 (ja) * 2016-03-09 2022-03-23 学校法人東京理科大学 Ｒｎａハイブリッド形成用核酸オリゴマー
WO2018005805A1 (en) 2016-06-30 2018-01-04 Sarepta Therapeutics, Inc. Exon skipping oligomers for muscular dystrophy
CA3029772A1 (en) * 2016-07-05 2018-01-11 Biomarin Technologies B.V. Pre-mrna splice switching or modulating oligonucleotides comprising bicyclic scaffold moieties, with improved characteristics for the treatment of genetic disorders
WO2018118599A1 (en) 2016-12-19 2018-06-28 Sarepta Therapeutics, Inc. Exon skipping oligomer conjugates for muscular dystrophy
CA3047010A1 (en) 2016-12-19 2018-06-28 Sarepta Therapeutics, Inc. Exon skipping oligomer conjugates for muscular dystrophy
LT3554554T (lt) 2016-12-19 2022-11-25 Sarepta Therapeutics, Inc. Egzoną praleidžiantys oligomero konjugatai nuo raumenų distrofijos
GB201711809D0 (en) * 2017-07-21 2017-09-06 Governors Of The Univ Of Alberta Antisense oligonucleotide
EA201991450A1 (ru) 2017-09-22 2019-12-30 Сарепта Терапьютикс, Инк. Конъюгаты олигомеров для пропуска экзона при мышечной дистрофии
CN112004928A (zh) * 2018-04-12 2020-11-27 波涛生命科学有限公司 寡核苷酸组合物及其使用方法
US10758629B2 (en) 2018-05-29 2020-09-01 Sarepta Therapeutics, Inc. Exon skipping oligomer conjugates for muscular dystrophy
US11168141B2 (en) 2018-08-02 2021-11-09 Dyne Therapeutics, Inc. Muscle targeting complexes and uses thereof for treating dystrophinopathies
MX2021001284A (es) 2018-08-02 2021-07-15 Dyne Therapeutics Inc Complejos dirigidos al musculo y sus usos para el tratamiento de distrofia muscular facioescapulohumeral.
CA3108282A1 (en) 2018-08-02 2020-02-06 Dyne Therapeutics, Inc. Muscle targeting complexes and uses thereof for treating dystrophinopathies
AU2020263487A1 (en) * 2019-04-25 2021-12-16 Avidity Biosciences, Inc. Nucleic acid compositions and methods of multi-exon skipping
US20220288218A1 (en) * 2019-07-09 2022-09-15 The Governors Of The University Of Alberta Exons 45-55 skipping using mutation-tailored cocktails of antisense morpholinos in the dmd gene
CN111647663B (zh) * 2020-06-18 2022-07-01 安徽农业大学 一种鸡步行数性状的分子遗传标记及应用
BR112023027298A2 (pt) 2021-06-23 2024-03-12 Nat Center Neurology & Psychiatry Combinação de oligômeros antissenso
US11771776B2 (en) 2021-07-09 2023-10-03 Dyne Therapeutics, Inc. Muscle targeting complexes and uses thereof for treating dystrophinopathies
US11638761B2 (en) 2021-07-09 2023-05-02 Dyne Therapeutics, Inc. Muscle targeting complexes and uses thereof for treating Facioscapulohumeral muscular dystrophy
WO2024064237A2 (en) * 2022-09-21 2024-03-28 Sarepta Therapeutics, Inc. Dmd antisense oligonucleotide-mediated exon skipping efficiency

Family Cites Families (30)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6683173B2 (en) 1998-04-03 2004-01-27 Epoch Biosciences, Inc. Tm leveling methods
US6656730B1 (en) * 1999-06-15 2003-12-02 Isis Pharmaceuticals, Inc. Oligonucleotides conjugated to protein-binding drugs
EP1191097A1 (en) * 2000-09-21 2002-03-27 Leids Universitair Medisch Centrum Induction of exon skipping in eukaryotic cells
WO2004083432A1 (en) * 2003-03-21 2004-09-30 Academisch Ziekenhuis Leiden Modulation of exon recognition in pre-mrna by interfering with the secondary rna structure
EP4047096A1 (en) * 2004-06-28 2022-08-24 The University Of Western Australia Antisense oligonucleotides for inducing exon skipping and methods of use thereof
CN101184841A (zh) * 2005-04-22 2008-05-21 莱顿教学医院 通过干扰SR蛋白的结合以及干扰RNA二级结构调节前mRNA中的外显子识别
EP1857548A1 (en) * 2006-05-19 2007-11-21 Academisch Ziekenhuis Leiden Means and method for inducing exon-skipping
EP2614827B1 (en) * 2007-10-26 2017-06-28 Academisch Ziekenhuis Leiden Means and methods for counteracting muscle disorders
EP2119783A1 (en) * 2008-05-14 2009-11-18 Prosensa Technologies B.V. Method for efficient exon (44) skipping in Duchenne Muscular Dystrophy and associated means
EP3428278A1 (en) * 2008-10-24 2019-01-16 Sarepta Therapeutics, Inc. Multiple exon skipping compositions for dmd
PT2607484E (pt) * 2008-10-27 2016-03-09 Academisch Ziekenhuis Leiden Métodos e meios para o salto eficiente do exão 45 no pré-mrna de distrofia muscular de duchenne
EP2421971B1 (en) * 2009-04-24 2016-07-06 BioMarin Technologies B.V. Oligonucleotide comprising an inosine for treating dmd
US20120172415A1 (en) * 2009-08-31 2012-07-05 Thomas Voit Exon Skipping Therapy for Functional Amelioration of Semifunctional Dystrophin in Becker and Duchenne Muscular Dystrophy
US20120270930A1 (en) * 2009-10-29 2012-10-25 Academisch Ziekenhuis Leiden H.O.D.N. Lumc Methods and compositions for dysferlin exon-skipping
CN103003430A (zh) * 2009-11-12 2013-03-27 西澳大利亚大学 反义分子和治疗疾病的方法
WO2011078797A2 (en) * 2009-12-22 2011-06-30 Singapore Health Services Pte. Ltd Antisense oligonucleotides and uses threreof
WO2011097614A1 (en) 2010-02-08 2011-08-11 Isis Pharmaceuticals, Inc. Mehods and compositions useful in diseases or conditions related to repeat expansion
WO2011097641A1 (en) 2010-02-08 2011-08-11 Isis Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions useful in treatment of diseases or conditions related to repeat expansion
EP2550000A4 (en) 2010-03-24 2014-03-26 Advirna Inc RNAI COMPOUNDS OF REDUCED SIZE ADMINISTERING
WO2011133876A2 (en) 2010-04-22 2011-10-27 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Oligonucleotides comprising acyclic and abasic nucleosides and analogs
KR101981705B1 (ko) 2010-05-28 2019-05-24 사렙타 쎄러퓨틱스, 인코퍼레이티드 변형된 서브유니트간 결합 및/또는 말단 그룹을 갖는 올리고뉴클레오타이드 유사체
CA2806616C (en) 2010-08-20 2015-08-11 Replicor Inc. Oligonucleotide chelate complexes
KR20140052963A (ko) * 2011-02-08 2014-05-07 더 샬롯테-맥클렌버그 하스피털 오쏘러티 디/비/에이 카롤리나스 헬스케어 시스템 안티센스 올리고뉴클레오티드
US20130013378A1 (en) 2011-07-08 2013-01-10 Jeremy Michael Norris Method of evaluating lost revenue based on web page response time
WO2013036868A1 (en) 2011-09-07 2013-03-14 Marina Biotech Inc. Synthesis and uses of nucleic acid compounds with conformationally restricted monomers
US9428535B2 (en) 2011-10-03 2016-08-30 Moderna Therapeutics, Inc. Modified nucleosides, nucleotides, and nucleic acids, and uses thereof
US20140350080A1 (en) 2011-10-28 2014-11-27 University Of The Witwatersrand, Johannesburg Inhibition of viral gene expression
DK2790736T3 (en) * 2011-12-12 2018-05-07 Oncoimmunin Inc In vivo delivery of oligonucleotides
EP4043039A1 (en) * 2012-01-27 2022-08-17 BioMarin Technologies B.V. Rna modulating oligonucleotides with improved characteristics for the treatment of duchenne and becker muscular dystrophy
EP2870246B1 (en) * 2012-07-03 2019-09-11 BioMarin Technologies B.V. Oligonucleotide for the treatment of muscular dystrophy patients

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2759022C2 (ru) * 2016-11-16 2021-11-08 Академиш Зикенхюис Лейден Вещества для нацеливания на различные выбранные органы или ткани
US11459358B2 (en) 2016-11-16 2022-10-04 Academisch Ziekenhuis Leiden Substances for targeting various selected organs or tissues

Also Published As

Publication number Publication date
IL236504A0 (en) 2015-02-26
RU2018141234A (ru) 2018-12-27
JP6460983B2 (ja) 2019-01-30
CA2877644A1 (en) 2014-01-09
US20150191725A1 (en) 2015-07-09
HK1209456A1 (en) 2016-04-01
WO2014007620A3 (en) 2014-02-27
JP2015522275A (ja) 2015-08-06
EP2870246A2 (en) 2015-05-13
CN110257379B (zh) 2023-08-11
CN104603271B (zh) 2019-07-19
RU2674600C2 (ru) 2018-12-11
IL236504B (en) 2019-02-28
BR112014033004B1 (pt) 2021-10-19
WO2014007620A2 (en) 2014-01-09
CN104603271A (zh) 2015-05-06
EP2870246B1 (en) 2019-09-11
BR112014033004A2 (pt) 2017-08-01
CN110257379A (zh) 2019-09-20
AU2013285698A1 (en) 2015-02-19
EP3608407A1 (en) 2020-02-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2015103227A (ru) Олигонуклеотид для лечения пациентов с мышечной дистрофией
CN108271351B (zh) 用于调节血管紧张素原表达的化合物和方法
US10590412B2 (en) Compositions and methods for modulation nucleic acids through nonsense mediated decay
JP6440170B2 (ja) キメラ一本鎖アンチセンスポリヌクレオチドおよび二本鎖アンチセンス剤
BR112020007881A2 (pt) Oligômeros anti-senso para o tratamento de condições e doenças baseadas no decaimento de rna mediado por nonsense
DK2864479T3 (en) MODULATION OF UBE3A-ATS EXPRESSION
GB2599884A (en) Antisense oligomers for treatment of conditions and diseases
JP6487913B2 (ja) 成長ホルモン受容体のモジュレータ
RU2018144875A (ru) Олигонуклеотиды, производящие переключение или модулирование сплайсинга пре-рнк и содержащие бициклические каркасные фрагменты, с улучшенными характеристиками для лечения генетических заболеваний
WO2017079291A1 (en) Compounds and methods for modulating c90rf72
AU2019228607B2 (en) Modulators of IRF4 expression
EP3724206A1 (en) Conjugated antisense compounds and their use
EP4268891A2 (en) Compound for use in methods for treatment of polycystic kidney disease
KR20190093207A (ko) 다낭성 신장 질환의 치료 방법
AU2019252667A1 (en) Modulators of EZH2 expression
CA3117981A1 (en) Microrna compounds and methods for modulating mir-10b activity
HRP20192007T1 (hr) Oligonukleotid za liječenje pacijenata s muskularnom distrofijom
US20220290141A1 (en) Antisense oligonucleotide therapy for cancer
JP7208911B2 (ja) 核酸分子発現の調節
RU2024111755A (ru) Биспецифические антисмысловые олигонуклеотиды для пропуска экзона дистрофина
WO2024123799A1 (en) Inhibitory nucleic acids and methods of use thereof
CA3233330A1 (en) Angiotensinogen-modulating compositions and methods of use thereof
TW202334422A (zh) 抑制血管緊張素原（agt）蛋白表達的組合物和方法
JP2024519204A (ja) 複数の標的を介して疼痛を処置するための治療組成物
AU2022396536A1 (en) Complement factor b-modulating compositions and methods of use thereof

Legal Events

Date Code Title Description
PD4A Correction of name of patent owner