RU2018141234A - Олигонуклеотид для лечения пациентов с мышечной дистрофией - Google Patents
Олигонуклеотид для лечения пациентов с мышечной дистрофией Download PDFInfo
- Publication number
- RU2018141234A RU2018141234A RU2018141234A RU2018141234A RU2018141234A RU 2018141234 A RU2018141234 A RU 2018141234A RU 2018141234 A RU2018141234 A RU 2018141234A RU 2018141234 A RU2018141234 A RU 2018141234A RU 2018141234 A RU2018141234 A RU 2018141234A
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- nucleotides
- seq
- length
- exons
- base sequence
- Prior art date
Links
- 108091034117 Oligonucleotide Proteins 0.000 title claims 22
- 201000006938 muscular dystrophy Diseases 0.000 title 1
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 claims 49
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 claims 48
- 108700024394 Exon Proteins 0.000 claims 35
- 230000004048 modification Effects 0.000 claims 6
- 238000012986 modification Methods 0.000 claims 6
- 102100024108 Dystrophin Human genes 0.000 claims 5
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 claims 5
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims 4
- 238000000034 method Methods 0.000 claims 4
- RWQNBRDOKXIBIV-UHFFFAOYSA-N thymine Chemical compound CC1=CNC(=O)NC1=O RWQNBRDOKXIBIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 4
- 239000000074 antisense oligonucleotide Substances 0.000 claims 3
- 238000012230 antisense oligonucleotides Methods 0.000 claims 3
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 claims 3
- 230000000116 mitigating effect Effects 0.000 claims 3
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 claims 3
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 claims 3
- MSSXOMSJDRHRMC-UHFFFAOYSA-N 9H-purine-2,6-diamine Chemical compound NC1=NC(N)=C2NC=NC2=N1 MSSXOMSJDRHRMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 claims 2
- 108010069091 Dystrophin Proteins 0.000 claims 2
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 claims 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims 2
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 claims 2
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 claims 2
- RYYWUUFWQRZTIU-UHFFFAOYSA-K thiophosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=S RYYWUUFWQRZTIU-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims 2
- ZLAQATDNGLKIEV-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-2-sulfanylidene-1h-pyrimidin-4-one Chemical compound CC1=CNC(=S)NC1=O ZLAQATDNGLKIEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- LRSASMSXMSNRBT-UHFFFAOYSA-N 5-methylcytosine Chemical compound CC1=CNC(=O)N=C1N LRSASMSXMSNRBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- TWGNOYAGHYUFFR-UHFFFAOYSA-N 5-methylpyrimidine Chemical compound CC1=CN=CN=C1 TWGNOYAGHYUFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 claims 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical class OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 108091028664 Ribonucleotide Proteins 0.000 claims 1
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- JLCPHMBAVCMARE-UHFFFAOYSA-N [3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-hydroxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methyl [5-(6-aminopurin-9-yl)-2-(hydroxymethyl)oxolan-3-yl] hydrogen phosphate Polymers Cc1cn(C2CC(OP(O)(=O)OCC3OC(CC3OP(O)(=O)OCC3OC(CC3O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)C(COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3CO)n3cnc4c(N)ncnc34)n3ccc(N)nc3=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3ccc(N)nc3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)O2)c(=O)[nH]c1=O JLCPHMBAVCMARE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 claims 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 claims 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 claims 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 claims 1
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 claims 1
- 239000005547 deoxyribonucleotide Substances 0.000 claims 1
- 125000002637 deoxyribonucleotide group Chemical group 0.000 claims 1
- ANCLJVISBRWUTR-UHFFFAOYSA-N diaminophosphinic acid Chemical compound NP(N)(O)=O ANCLJVISBRWUTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 claims 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 claims 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 claims 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 1
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 claims 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims 1
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 claims 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 claims 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 claims 1
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 claims 1
- 239000002336 ribonucleotide Substances 0.000 claims 1
- 125000002652 ribonucleotide group Chemical group 0.000 claims 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims 1
- 230000003584 silencer Effects 0.000 claims 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 claims 1
- 230000008685 targeting Effects 0.000 claims 1
- ZEMGGZBWXRYJHK-UHFFFAOYSA-N thiouracil Chemical compound O=C1C=CNC(=S)N1 ZEMGGZBWXRYJHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229940113082 thymine Drugs 0.000 claims 1
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 claims 1
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 claims 1
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 claims 1
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 claims 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K48/00—Medicinal preparations containing genetic material which is inserted into cells of the living body to treat genetic diseases; Gene therapy
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N15/00—Mutation or genetic engineering; DNA or RNA concerning genetic engineering, vectors, e.g. plasmids, or their isolation, preparation or purification; Use of hosts therefor
- C12N15/09—Recombinant DNA-technology
- C12N15/11—DNA or RNA fragments; Modified forms thereof; Non-coding nucleic acids having a biological activity
- C12N15/113—Non-coding nucleic acids modulating the expression of genes, e.g. antisense oligonucleotides; Antisense DNA or RNA; Triplex- forming oligonucleotides; Catalytic nucleic acids, e.g. ribozymes; Nucleic acids used in co-suppression or gene silencing
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
- A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N2310/00—Structure or type of the nucleic acid
- C12N2310/10—Type of nucleic acid
- C12N2310/11—Antisense
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N2310/00—Structure or type of the nucleic acid
- C12N2310/30—Chemical structure
- C12N2310/31—Chemical structure of the backbone
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N2310/00—Structure or type of the nucleic acid
- C12N2310/30—Chemical structure
- C12N2310/32—Chemical structure of the sugar
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N2310/00—Structure or type of the nucleic acid
- C12N2310/30—Chemical structure
- C12N2310/33—Chemical structure of the base
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N2310/00—Structure or type of the nucleic acid
- C12N2310/30—Chemical structure
- C12N2310/34—Spatial arrangement of the modifications
- C12N2310/346—Spatial arrangement of the modifications having a combination of backbone and sugar modifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N2310/00—Structure or type of the nucleic acid
- C12N2310/30—Chemical structure
- C12N2310/35—Nature of the modification
- C12N2310/351—Conjugate
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N2320/00—Applications; Uses
- C12N2320/30—Special therapeutic applications
- C12N2320/33—Alteration of splicing
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Wood Science & Technology (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- Zoology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Plant Pathology (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Claims (67)
1. Антисмысловой олигонуклеотид для применения в качестве лекарственного средства для предупреждения, замедления, смягчения и/или лечения заболевания у индивидуума,
где указанный олигонуклеотид способен связываться с областью первого экзона и областью второго экзона, где указанная область указанного второго экзона обладает по меньшей мере 50% идентичностью с указанной областью указанного первого экзона,
где указанный первый и указанный второй экзоны находятся в одной и той же пре-мРНК у указанного индивидуума,
где указанное связывание приводит к пропусканию указанного первого экзона и указанного второго экзона, предпочтительно к пропусканию мультиэкзонного участка, начинающегося с указанного первого экзона и охватывающего один или несколько экзонов, присутствующих между указанным первым и указанным вторым экзонами, и, самое лучшее, к пропусканию всего участка экзонов между указанным первым и указанным вторым экзонами, и
где образуется транскрипт в рамке считывания, обеспечивающий продуцирование функционального или полуфункционального белка.
2. Олигонуклеотид по п.1, который способен индуцировать пропускание всего участка экзонов между указанным первым экзоном и указанным вторым экзоном.
3. Антисмысловой олигонуклеотид по п.1 или 2, где указанное связывание способно препятствовать по меньшей мере одной регулирующей сплайсинг последовательности в указанных областях указанных первого и второго экзонов и/или вторичной структуре, охватывающей по меньшей мере указанный первый и/или указанный второй экзоны в указанной пре-мРНК.
4. Антисмысловой олигонуклеотид по п.3, где регулирующая сплайсинг последовательность содержит участок связывания для серин-аргининового (SR) белка, энхансер сплайсинга экзонов (ESE), последовательность распознавания экзонов (ERS) и/или сайленсер сплайсинга экзонов (ESS).
5. Олигонуклеотид по любому из пп.1-4, содержащий 10-40 нуклеотидов.
6. Олигонуклеотид по любому из пп.1-5, содержащий по меньшей мере одну модификацию по сравнению со встречающимся в природе олигонуклеотидом на основе рибонуклеотида или дезоксирибонуклеотида, более предпочтительно
по меньшей мере одну модификацию оснований, предпочтительно выбранную из 2-тиоурацила, 2-тиотимина, 5-метилцитозина, 5-метилурацила, тимина, 2,6-диаминопурина, более предпочтительно выбранную из 5-метилпиримидина и 2,6-диаминопурина; и/или
по меньшей мере одну модификацию сахара, предпочтительно выбранную из 2’-O-метила, 2’-O-(2-метокси)этила, 2’-O-дезокси (ДНК), 2’-F, морфолино, мостикового нуклеотида или BNA, или олигонуклеотид содержит как мостиковые нуклеотиды, так и 2’-дезокси-модифицированные нуклеотиды (смешанные BNA/ДНК-меры), более предпочтительно модификация сахара представляет собой 2’-O-метил; и/или
по меньшей мере одну модификацию основной цепи, предпочтительно выбранную из фосфоротиоата или фосфородиамидата, более предпочтительно модификация основной цепи представляет собой фосфоротиоат.
7. Олигонуклеотид по любому из пп.1-6, где указанный олигонуклеотид содержит одну или несколько конъюгатных групп, необязательно защищенных, выбранных из группы, состоящей из пептидов, белков, углеводов, лекарственных средств, нацеливающих частей, усиливающих захват частей, повышающих растворимость частей, улучшающих фармакодинамику частей, улучшающих фармакокинетику частей, полимеров, производных этиленгликоля, витаминов, липидов, полифторалкильных частей, стероидов, холестерина, флуоресцентных частей, репортерных молекул, радиоактивно меченых частей и их комбинаций, присоединенных прямо или через двухвалентный или поливалентный линкер к концевому или внутреннему остатку.
8. Олигонуклеотид по любому из пп.1-6, где указанные первый и второй экзоны выбраны из экзонов дистрофина 10, 18, 30, 8, 9, 11, 13, 19, 22, 23, 34, 40, 42, 44, 45, 47, 51, 53, 55, 56, 57 или 60 и заболевание представляет собой DMD или BMD.
9. Олигонуклеотид по п.8, способный индуцировать пропускание экзонов дистрофина с 10 по 18, экзонов с 10 по 30, экзонов с 10 по 42, экзонов с 10 по 47, экзонов с 10 по 57, экзонов с 10 по 60, экзонов с 8 по 19, экзонов с 9 по 22, экзонов с 9 по 30, экзонов с 11 по 23, экзонов с 13 по 30, экзонов с 23 по 42, экзонов с 34 по 53, экзонов с 40 по 53, экзонов с 44 по 56, экзонов с 45 по 51, экзонов с 45 по 53, экзонов с 45 по 55, экзонов с 45 по 60 и/или экзонов с 56 по 60.
10. Олигонуклеотид по п.8 или 9, содержащий последовательность оснований, определяемую любой из SEQ ID NO: 1679, 1688, 1671-1678, 1680-1687, 1689-1741 или 1778-1891, и имеющий длину, которая определяется количеством нуклеотидов, присутствующим в указанной последовательности оснований, или которая на 1, 2, 3, 4 или 5 нуклеотидов длинней, или на 1, 2, 3, 4 или 5 нуклеотидов короче, чем определено в указанной последовательности оснований.
11. Олигонуклеотид по п.10, содержащий:
последовательность оснований, определяемую любой из SEQ ID NO: 1679-1681, 1778, 1812, 1813, 1884-1886, 1890 или 1891 и имеющую длину 25, 26, 27, 28, 29 или 30 нуклеотидов, или SEQ ID NO: 1814 и имеющую длину 26, 27, 28, 29 или 30 нуклеотидов, или
последовательность оснований, определяемую SEQ ID NO: 1688, 1689 или 1839-1844 и имеющую длину 26, 27, 28, 29 или 30 нуклеотидов, или
последовательность оснований, определяемую SEQ ID NO: 1673 или 1674 и имеющую длину 25, 26, 27, 28, 29 или 30 нуклеотидов, или
последовательность оснований, определяемую SEQ ID NO: 1675 или 1676 и имеющую длину 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29 или 30 нуклеотидов, или
последовательность оснований, определяемую SEQ ID NO: 1677 или 1678 и имеющую длину 25, 26, 27, 28, 29 или 30 нуклеотидов, или
последовательность оснований, определяемую любой из SEQ ID NO: 1684-1686 и имеющую длину 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29 или 30 нуклеотидов, или
последовательность оснований, определяемую любой из SEQ ID NO: 1704-1706 и имеющую длину 25, 26, 27, 28, 29 или 30 нуклеотидов, или
последовательность оснований, определяемую любой из SEQ ID NO: 1707-1709 и имеющую длину 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29 или 30 нуклеотидов, или
последовательность оснований, определяемую любой из SEQ ID NO: 1710, 1713-1717 и имеющую длину 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29 или 30 нуклеотидов, или
последовательность оснований, определяемую любой из SEQ ID NO: 1815-1819 и имеющую длину 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29 или 30 нуклеотидов, или
последовательность оснований, определяемую любой из SEQ ID NO: 1820, 1824 и имеющую длину 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29 или 30 нуклеотидов, или
последовательность оснований, определяемую любой из SEQ ID NO: 1826, 1780, 1782, 1832 и имеющую длину 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29 или 30 нуклеотидов, или
последовательность оснований, определяемую любой из SEQ ID NO: 1821, 1825 и имеющую длину 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29 или 30 нуклеотидов, или
последовательность оснований, определяемую SEQ ID NO: 1822 и имеющую длину 24, 25, 26, 27, 28, 29 или 30 нуклеотидов, или
последовательность оснований, определяемую любой из SEQ ID NO: 1823, 1781, 1829, 1830, 1831 и имеющую длину 25, 26, 27, 28, 29 или 30 нуклеотидов, или
последовательность оснований, определяемую любой из SEQ ID NO: 1783, 1833, 1834, 1835 и имеющую длину 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29 или 30 нуклеотидов, или
последовательность оснований, определяемую SEQ ID NO: 1887 и имеющую длину 24, 25, 26, 27, 28, 29 или 30 нуклеотидов, или
последовательность оснований, определяемую любой из SEQ ID NO: 1888 или 1889 и имеющую длину 26, 27, 28, 29 или 30 нуклеотидов, или
последовательность оснований, как определено в SEQ ID NO: 1827 и имеющую длину 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29 или 30 нуклеотидов, или
последовательность оснований, как определено в SEQ ID NO: 1828 и имеющую длину 25, 26, 27, 28, 29 или 30 нуклеотидов, или
последовательность оснований, определяемую любой из SEQ ID NO: 1784, 1836 и имеющую длину 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29 или 30 нуклеотидов, или
последовательность оснований, определяемую любой из SEQ ID NO: 1786, 1838 и имеющую длину 25, 26, 27, 28, 29 или 30 нуклеотидов, или
последовательность оснований, определяемую SEQ ID NO: 1780 и имеющую длину 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29 или 30 нуклеотидов, или
последовательность оснований, определяемую любой из SEQ ID NO: 1785, 1837 и имеющую длину 25, 26, 27, 28, 29 или 30 нуклеотидов, или
последовательность оснований, определяемую любой из SEQ ID NO: 1845, 1846, 1847, 1848 и имеющую длину 24, 25, 26, 27, 28, 29 или 30 нуклеотидов, или
последовательность оснований, определяемую любой из SEQ ID NO: 1849, 1850 и имеющую длину 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29 или 30 нуклеотидов, или
(a1) последовательность оснований, определяемую любой из SEQ ID NO: 1787, 1851 и имеющую длину 26, 27, 28, 29 или 30 нуклеотидов, или
(b1) последовательность оснований, определяемую любой из SEQ ID NO: 1788, 1852, 1789, 1853 и имеющую длину 24, 25, 26, 27, 28, 29 или 30 нуклеотидов, или
(c1) последовательность оснований, определяемую любой из SEQ ID NO: 1790, 1854, 1792, 1855 и имеющую длину 25, 26, 27, 28, 29 или 30 нуклеотидов, или
(d1) последовательность оснований, определяемую любой из SEQ ID NO: 1794, 1861, 1795, 1862 и имеющую длину 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29 или 30 нуклеотидов, или
(e1) последовательность оснований, определяемую любой из SEQ ID NO: 1796, 1863, 1797, 1864 и имеющую длину 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29 или 30 нуклеотидов, или
(f1) последовательность оснований, определяемую любой из SEQ ID NO: 1798, 1865, 1799, 1866 и имеющую длину 25, 26, 27, 28, 29 или 30 нуклеотидов, или
(g1) последовательность оснований, определяемую любой из SEQ ID NO: 1808, 1867, 1809, 1868, 1810, 1869, 1858, 1873 и имеющую длину 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29 или 30 нуклеотидов, или
(h1) последовательность оснований, определяемую любой из SEQ ID NO: 1811, 1870, 1859, 1874 и имеющую длину 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29 или 30 нуклеотидов, или
(i1) последовательность оснований, определяемую любой из SEQ ID NO: 1856, 1871, 1860, 1875 и имеющую длину 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29 или 30 нуклеотидов, или
(j1) последовательность оснований, определяемую любой из SEQ ID NO: 1857, 1872 и имеющую длину 26, 27, 28, 29 или 30 нуклеотидов, или
(k1) последовательность оснований, определяемую любой из SEQ ID NO: 1800, 1876, 1801, 1877 и имеющую длину 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29 или 30 нуклеотидов, или
(l1) последовательность оснований, определяемую любой из SEQ ID NO: 1802, 1878, 1803, 1879 и имеющую длину 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29 или 30 нуклеотидов, или
(m1) последовательность оснований, определяемую любой из SEQ ID NO: 1804, 1880 и имеющую длину 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29 или 30 нуклеотидов, или
(n1) последовательность оснований, определяемую любой из SEQ ID NO: 1805, 1881 и имеющую длину 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29 или 30 нуклеотидов, или
(o1) последовательность оснований, определяемую любой из SEQ ID NO: 1806, 1882, 1807, 1883 и имеющую длину 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29 или 30 нуклеотидов.
12. Композиция, содержащая олигонуклеотид по любому из пп.1-11 и необязательно дополнительно содержащая фармацевтически приемлемый носитель, разбавитель, эксципиент, соль, адъювант и/или растворитель.
13. Композиция по п.12, где указанная композиция содержит два или более идентичных олигонуклеотидов, как определено в любом из пп.1-11, связанных противоионом, предпочтительно кальцием.
14. Способ предупреждения, замедления, смягчения и/или лечения заболевания, предпочтительно BMD или DMD, у индивидуума, причем указанный способ включает введение указанному индивидууму олигонуклеотида по любому из пп.1-11 или композиции по п.14 или 13.
15. Применение олигонуклеотида по любому из пп.1-11 или композиции по п.12 или 13 для предупреждения, замедления, смягчения и/или лечения заболевания, предпочтительно BMD или DMD.
16. Способ конструирования олигонуклеотида по любому из пп.1-11, где указанный способ включает следующие стадии:
идентификация комбинации в рамке считывания первого и второго экзонов в одной и той же пре-мРНК, где область указанного второго экзона обладает по меньшей мере 50% идентичностью с областью указанного первого экзона;
конструирование олигонуклеотида, который способен связываться с указанной областью указанного первого экзона и указанной областью указанного второго экзона, и
где указанное связывание приводит к пропусканию указанного первого и указанного второго экзонов, предпочтительно к пропусканию мультиэкзонного участка, начинающегося с указанного первого экзона и охватывающего один или несколько экзонов, присутствующих между указанным первым и указанным вторым экзонами, и, в лучшем случае, пропусканию всего участка экзонов между указанным первым и указанным вторым экзонами.
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US201261667517P | 2012-07-03 | 2012-07-03 | |
| US61/667,517 | 2012-07-03 | ||
| EP12174781 | 2012-07-03 | ||
| EP12174781.0 | 2012-07-03 |
Related Parent Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2015103227A Division RU2674600C2 (ru) | 2012-07-03 | 2013-07-03 | Олигонуклеотид для лечения пациентов с мышечной дистрофией |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2018141234A true RU2018141234A (ru) | 2018-12-27 |
| RU2789279C2 RU2789279C2 (ru) | 2023-02-01 |
Family
ID=
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| BR112014033004B1 (pt) | 2021-10-19 |
| EP2870246B1 (en) | 2019-09-11 |
| HK1209456A1 (en) | 2016-04-01 |
| RU2015103227A (ru) | 2016-08-20 |
| US20150191725A1 (en) | 2015-07-09 |
| CN110257379B (zh) | 2023-08-11 |
| JP6460983B2 (ja) | 2019-01-30 |
| AU2013285698A1 (en) | 2015-02-19 |
| EP2870246A2 (en) | 2015-05-13 |
| CN104603271B (zh) | 2019-07-19 |
| CA2877644A1 (en) | 2014-01-09 |
| CN110257379A (zh) | 2019-09-20 |
| WO2014007620A2 (en) | 2014-01-09 |
| IL236504B (en) | 2019-02-28 |
| RU2674600C2 (ru) | 2018-12-11 |
| EP3608407A1 (en) | 2020-02-12 |
| IL236504A0 (en) | 2015-02-26 |
| BR112014033004A2 (pt) | 2017-08-01 |
| WO2014007620A3 (en) | 2014-02-27 |
| CN104603271A (zh) | 2015-05-06 |
| JP2015522275A (ja) | 2015-08-06 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2015103227A (ru) | Олигонуклеотид для лечения пациентов с мышечной дистрофией | |
| US20230020192A1 (en) | Compounds and methods for modulating c90rf72 | |
| JP6440170B2 (ja) | キメラ一本鎖アンチセンスポリヌクレオチドおよび二本鎖アンチセンス剤 | |
| BR112020007881A2 (pt) | Oligômeros anti-senso para o tratamento de condições e doenças baseadas no decaimento de rna mediado por nonsense | |
| ES2556128T3 (es) | ARN interfiriente pequeño internamente segmentado | |
| JP2022008677A (ja) | アンジオテンシノーゲンの発現を調節するための化合物及び方法 | |
| RU2022107926A (ru) | Олигонуклеотиды, производящие переключение или модулирование сплайсинга пре-рнк и содержащие бициклические каркасные фрагменты, с улучшенными характеристиками для лечения генетических заболеваний | |
| AU2013280474B2 (en) | Modulation of UBE3A-ATS expression | |
| US20160076027A1 (en) | Compositions and methods for modulation nucleic acids through nonsense mediated decay | |
| EP2806900A1 (en) | Rna modulating oligonucleotides with improved characteristics for the treatment of duchenne and becker muscular dystrophy | |
| JP2016523548A (ja) | 成長ホルモン受容体のモジュレータ | |
| JP7239597B2 (ja) | Ｉｒｆ４発現の調節因子 | |
| JP2016530887A (ja) | Ｓｍｎ関連病理を処置するためのアンチセンスオリゴマーおよび方法 | |
| JPWO2017047097A1 (ja) | 構造強化されたｍｉＲＮＡ阻害剤Ｓ−ＴｕＤ | |
| KR20190093207A (ko) | 다낭성 신장 질환의 치료 방법 | |
| HRP20192007T1 (hr) | Oligonukleotid za liječenje pacijenata s muskularnom distrofijom | |
| US20230193280A1 (en) | Method for treating cyclophilin a associated diseases | |
| BR112020022519A2 (pt) | usos e métodos terapêuticos | |
| JP2018514186A (ja) | アシル−アミノ−ｌｎａオリゴヌクレオチドおよび／またはヒドロカルビル−アミノ−ｌｎａオリゴヌクレオチド | |
| JP7208911B2 (ja) | 核酸分子発現の調節 | |
| US20220290141A1 (en) | Antisense oligonucleotide therapy for cancer | |
| JP2024519204A (ja) | 複数の標的を介して疼痛を処置するための治療組成物 | |
| KR20240103025A (ko) | 안지오텐시노겐(agt) 단백질의 발현을 저해하는 조성물 및 방법 | |
| WO2023087062A1 (en) | Method for treating cyclophilin b associated diseases | |
| JP2024520556A (ja) | 新規遺伝子サイレンシング技術としての短鎖二重鎖ｄｎａおよびその使用 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HZ9A | Changing address for correspondence with an applicant |