RU2014144944A - Способ получения бензилбензольных ингибиторов sglt2 - Google Patents

Способ получения бензилбензольных ингибиторов sglt2 Download PDF

Info

Publication number
RU2014144944A
RU2014144944A RU2014144944A RU2014144944A RU2014144944A RU 2014144944 A RU2014144944 A RU 2014144944A RU 2014144944 A RU2014144944 A RU 2014144944A RU 2014144944 A RU2014144944 A RU 2014144944A RU 2014144944 A RU2014144944 A RU 2014144944A
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
alkoxy
alkyl
group
compound
cycloalkyl
Prior art date
Application number
RU2014144944A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2625795C2 (ru
Inventor
Байхуа СЮЙ
Бинхуа ЛВ
Гэ СЮЙ
Брайан СИД
Жак РОБЭРЖ
Original Assignee
Теракос Саб, ЛЛК
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Теракос Саб, ЛЛК filed Critical Теракос Саб, ЛЛК
Publication of RU2014144944A publication Critical patent/RU2014144944A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2625795C2 publication Critical patent/RU2625795C2/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • C07H15/02—Acyclic radicals, not substituted by cyclic structures
    • C07H15/04—Acyclic radicals, not substituted by cyclic structures attached to an oxygen atom of the saccharide radical
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C29/00—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring
    • C07C29/132—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring by reduction of an oxygen containing functional group
    • C07C29/136—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring by reduction of an oxygen containing functional group of >C=O containing groups, e.g. —COOH
    • C07C29/147—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring by reduction of an oxygen containing functional group of >C=O containing groups, e.g. —COOH of carboxylic acids or derivatives thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C37/00—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C37/01—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring by replacing functional groups bound to a six-membered aromatic ring by hydroxy groups, e.g. by hydrolysis
    • C07C37/055—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring by replacing functional groups bound to a six-membered aromatic ring by hydroxy groups, e.g. by hydrolysis the substituted group being bound to oxygen, e.g. ether group
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C37/00—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C37/11—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring by reactions increasing the number of carbon atoms
    • C07C37/16—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring by reactions increasing the number of carbon atoms by condensation involving hydroxy groups of phenols or alcohols or the ether or mineral ester group derived therefrom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C41/00—Preparation of ethers; Preparation of compounds having groups, groups or groups
    • C07C41/01—Preparation of ethers
    • C07C41/18—Preparation of ethers by reactions not forming ether-oxygen bonds
    • C07C41/30—Preparation of ethers by reactions not forming ether-oxygen bonds by increasing the number of carbon atoms, e.g. by oligomerisation
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
    • C07C43/02—Ethers
    • C07C43/20—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C43/23—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring containing hydroxy or O-metal groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D309/08—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D309/10—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/02—Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C39/00—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C39/12—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring polycyclic with no unsaturation outside the aromatic rings
    • C07C39/15—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring polycyclic with no unsaturation outside the aromatic rings with all hydroxy groups on non-condensed rings, e.g. phenylphenol
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C41/00—Preparation of ethers; Preparation of compounds having groups, groups or groups
    • C07C41/01—Preparation of ethers
    • C07C41/16—Preparation of ethers by reaction of esters of mineral or organic acids with hydroxy or O-metal groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
    • C07C43/02—Ethers
    • C07C43/20—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C43/225—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring containing halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H7/00—Compounds containing non-saccharide radicals linked to saccharide radicals by a carbon-to-carbon bond
    • C07H7/04—Carbocyclic radicals
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)

Abstract

1. Способ получения соединения формулы I:включающий:(a) получение первой реакционной смеси, содержащей соединение формулы II:алкил-магниевый комплекс, выбранный из группы, состоящей из C-Cалкилмагния хлорида, C-Cалкилмагния бромида, ди(C-Cалкил)магния, C-Cциклоалкилмагния хлорида, C-Cциклоалкилмагния бромид, и ди(C-Cциклоалкил)магния, ипервый органический растворитель,где соотношение алкил-магниевого комплекса к соединению формулы II равно 1,0 (моль/моль) или меньше, игде первая реакционная смесь находится при температуре ниже примерно -50°C,с образованием промежуточного соединения; и(b) получение второй реакционной смеси, содержащей промежуточное соединение, второй органический растворитель и соединение формулы III:с образованием соединения формулы I,гдеX представляет собой бром или иод,Y выбран из группы, состоящей из CHR, C(=O), O и S,Z выбран из группы, состоящей из CHOR, OR, SRи S(O)-R,Rпредставляет собой хлор,каждый Rи Rнезависимо выбран из группы, состоящей из следующих представителей: атом водорода, галоген, гидрокси-группа, C-Cалкил, -CHOR, C-Cалкенил, C-Cалкокси, C-Cциклоалкил, (C-Cалкокси)C-Cалкил, (C-Cгалогеналкокси)C-Cалкил, (C-Cалкенилокси)C-Cалкил, (C-Cалкинилокси)C-Cалкил, (C-Cциклоалкокси)C-Cалкил, C-Cгидроксиалкокси, C-Cциклоалкокси, C-Cгетероциклоалкокси, (C-Cалкокси)C-Cалкокси, (C-Cгалогеналкокси)C-Cалкокси, (C-Cалкенилокси)C-Cалкокси, (C-Cалкинилокси)C-Cалкокси, (C-Cциклоалкокси)C-Cалкокси, (C-Cгетероциклоалкокси)C-Cалкокси, (C-Cциклоалкил)C-Cалкокси, (C-Cциклоалкил)C-Cалкенилокси и (C-Cциклоалкил)C-Cалкинилокси,где по меньшей мере один из Rи Rвыбран из группы, состоящей из следующих представителей: атом водорода, галоген, гидрокси-группа, C-Cалкил, C-Cалкокси и C-Cциклоалкил,где по меньшей мере один из Rи Rвыбран из группы, состоящей из следующих представителей: C-Cалкил, C-Cалкокси, C-Cциклоа

Claims (50)

1. Способ получения соединения формулы I:
Figure 00000001
включающий:
(a) получение первой реакционной смеси, содержащей соединение формулы II:
Figure 00000002
алкил-магниевый комплекс, выбранный из группы, состоящей из C1-C4алкилмагния хлорида, C1-C4алкилмагния бромида, ди(C1-C4алкил)магния, C3-C7циклоалкилмагния хлорида, C3-C7циклоалкилмагния бромид, и ди(C3-C7циклоалкил)магния, и
первый органический растворитель,
где соотношение алкил-магниевого комплекса к соединению формулы II равно 1,0 (моль/моль) или меньше, и
где первая реакционная смесь находится при температуре ниже примерно -50°C,
с образованием промежуточного соединения; и
(b) получение второй реакционной смеси, содержащей промежуточное соединение, второй органический растворитель и соединение формулы III:
Figure 00000003
с образованием соединения формулы I,
где
X представляет собой бром или иод,
Y выбран из группы, состоящей из CHRC, C(=O), O и S,
Z выбран из группы, состоящей из CH2ORa, ORa, SRa и S(O)m-Ra,
R1 представляет собой хлор,
каждый R2 и R3 независимо выбран из группы, состоящей из следующих представителей: атом водорода, галоген, гидрокси-группа, C1-C3алкил, -CH2ORа, C2-C4алкенил, C1-C3алкокси, C3-C6циклоалкил, (C1-C3алкокси)C1-C3алкил, (C1-C3галогеналкокси)C1-C3алкил, (C2-C4алкенилокси)C1-C3алкил, (C2-C4алкинилокси)C1-C3алкил, (C3-C6циклоалкокси)C1-C3алкил, C1-C3гидроксиалкокси, C3-C6циклоалкокси, C3-C6гетероциклоалкокси, (C1-C3алкокси)C1-C3алкокси, (C1-C3галогеналкокси)C1-C3алкокси, (C2-C4алкенилокси)C1-C3алкокси, (C2-C4алкинилокси)C1-C3алкокси, (C3-C6циклоалкокси)C1-C3алкокси, (C3-C6гетероциклоалкокси)C1-C3алкокси, (C3-C6циклоалкил)C1-C3алкокси, (C3-C6циклоалкил)C2-C4алкенилокси и (C3-C6циклоалкил)C2-C4алкинилокси,
где по меньшей мере один из R2 и R3 выбран из группы, состоящей из следующих представителей: атом водорода, галоген, гидрокси-группа, C1-C3алкил, C1-C3алкокси и C3-C6циклоалкил,
где по меньшей мере один из R2 и R3 выбран из группы, состоящей из следующих представителей: C1-C3алкил, C1-C3алкокси, C3-C6циклоалкил, (C1-C3алкокси)C1-C3алкил, (C1-C3галогеналкокси)C1-C3алкил, (C2-C4алкенилокси)C1-C3алкил, (C2-C4алкинилокси)C1-C3алкил, (C3-C6циклоалкокси)C1-C3алкил, C1-C3гидроксиалкокси, C3-C6циклоалкокси, C3-C6гетероциклоалкокси, (C1-C3алкокси)C1-C3алкокси, (C1-C3галогеналкокси)C1-C3алкокси, (C2-C4алкенилокси)C1-C3алкокси, (C2-C4алкинилокси)C1-C3алкокси, (C3-C6циклоалкокси)C1-C3алкокси, (C3-C6гетероциклоалкокси)C1-C3алкокси, (C3-C6циклоалкил)C1-C3алкокси, (C3-C6циклоалкил)C2-C4алкенилокси и (C3-C6циклоалкил)C2-C4алкинилокси,
R4 выбран из группы, состоящей из H и OR4a, где R4a выбран из группы, состоящей из H и C1-C3алкила,
альтернативно, R2 и R4 объединены с атомами, к которым они присоединены, с образованием 5-6-членного циклоалкила или гетероциклоалкила,
R5 выбран из группы, состоящей из H и -CH2ORа,
альтернативно, R4 и R5 объединены с атомами, к которым они присоединены, с
образованием 5-6-членного гетероциклоалкила,
каждый Ra независимо выбран из группы, состоящей из H, C1-C3алкила и Rb,
Rb представляет собой защитную группу,
Rc выбран из группы, состоящей из H, OH и C1-C3алкокси,
альтернативно, Rc объединен с R4 или R5 с образованием связи,
цикл C представляет собой арил или гетероарил,
цикл D отсутствует или представляет собой гетероарил,
индекс m представляет собой целое число от 1 до 2,
индекс n представляет собой целое число от 1 до 4,
где алкил, алкокси, циклоалкил, алкенилокси, алкинилокси, циклоалкокси, гидроксиалкокси и гетероциклоалкокси группы или их части могут необязательно быть полностью или частично фторированными, и
один или больше атомов водорода могут быть необязательно заменены на атомы дейтерия.
2. Способ по п. 1 получения соединения формулы Ia:
Figure 00000004
включающий:
(a) получение первой реакционной смеси, содержащей соединение формулы IIа:
Figure 00000005
с образованием промежуточного соединения; и
(b) получение второй реакционной смеси, содержащей соединение формулы IIа:
Figure 00000006
с образованием соединения формулы Ia,
где
R2 выбран из группы, состоящей из следующих представителей: атом водорода, галоген, гидрокси-группа, C1-C3алкил, C1-C3алкокси, C3-C6циклоалкил, (C1-C3алкокси)C1-C3алкил, (C1-C3галогеналкокси)C1-C3алкил, (C2-C4алкенилокси)C1-C3алкил, (C2-C4алкинилокси)C1-C3алкил, (C3-C6циклоалкокси)C1-C3алкил, C1-C3гидроксиалкокси, C3-C6циклоалкокси, C3-C6гетероциклоалкокси, (C1-C3алкокси)C1-C3алкокси, (C1-C3галогеналкокси)C1-C3алкокси, (C2-C4алкенилокси)C1-C3алкокси, (C2-C4алкинилокси)C1-C3алкокси, (C3-C6циклоалкокси)C1-C3алкокси, (C3-C6гетероциклоалкокси)C1-C3алкокси, (C3-C6циклоалкил)C1-C3алкокси, (C3-C6циклоалкил)C2-C4алкенилокси и (C3-C6циклоалкил)C2-C4алкинилокси, и
R4 выбран из группы, состоящей из H, OH и C1-C3алкокси.
3. Способ по любому из пп. 1 или 2, где
R2 представляет собой H;
R3 выбран из группы, состоящей из следующих представителей: C1-C6алкил, C1-C3алкокси, (C1-C3алкокси)C1-C3алкокси, C3-C6циклоалкил и (C3-C6циклоалкокси)C1-C3алкокси; и
R4 выбран из группы, состоящей из H, OH и C1-C3алкокси.
4. Способ по любому из пп. 1 или 2, где R3 выбран из группы, состоящей из следующих представителей: C1-C3алкокси, C3-C6циклоалкил и (C3-C6циклоалкокси)C1-C3алкокси.
5. Способ по любому из пп. 1 или 2, где R3 выбран из группы, состоящей из этокси, циклопропила и 2-циклопропоксиэтокси.
6. Способ по любому из пп. 1 или 2, где R4 представляет собой OH.
7. Способ по любому из пп. 1 или 2, где
R2 представляет собой H;
R3 выбран из группы, состоящей из этокси, циклопропила и
2-циклопропоксиэтокси; и
R4 представляет собой OH.
8. Способ по любому из пп. 1 или 2, где соотношение алкил-магниевого комплекса на стадии (a) к соединению формулы II составляет от примерно 0,95 до 1,0 (моль/моль).
9. Способ по любому из пп. 1 или 2, где первая реакционная смесь дополнительно содержит активирующий агент, выбранный из группы, состоящей из LiCl, ZnCl2, диизобутилалюминий гидрида, натрия бис(2-метоксиэтокси)алюминий гидрида, три-метилсилил хлорида и 2,2′-окси-бис(N,N-диметилэтанамина).
10. Способ по п. 9, где первая реакционная смесь дополнительно содержит LiCl.
11. Способ по п. 9, где соотношение активирующего агента к алкил-магниевому комплексу составляет около 1,0 (моль/моль).
12. Способ по любому из пп. 1 или 2, где первая реакционная смесь находится при температуре от примерно -60 до примерно -50°C.
13. Способ по любому из пп. 1 или 2, где вторая реакционная смесь дополнительно содержит дополнительное количество алкил-магниевого комплекса.
14. Способ по п. 13, где соотношение дополнительного алкил-магниевого комплекса во второй реакционной смеси к соединению формулы II составляет от примерно 0,01 до примерно 0,1 (моль/моль).
15. Способ по любому из пп. 1 или 2, где вторая реакционная смесь находится при температуре от примерно -60 до примерно 25°C.
16. Способ по любому из пп. 1 или 2, где вторая реакционная смесь находится при температуре от примерно -60 до примерно -10°C.
17. Способ по любому из пп. 1 или 2, где соединение формулы I имеет структуру:
Figure 00000007
причем способ включает:
(a) получение первой реакционной смеси, содержащей соединение формулы II, имеющее структуру:
Figure 00000008
изопропилмагния хлорид, хлорид лития, тетрагидрофуран и гептан, где соотношение изопропилмагния хлорида к соединению формулы II составляет от примерно 0,95 до 1,0 (моль/моль), соотношение изопропилмагния хлорида к LiCl составляет около 1,0 (моль/моль), где первая реакционная смесь находится при температуре ниже примерно -50°C, с образованием промежуточного соединения; и
(b) получение второй реакционной смеси, содержащей промежуточное соединение, второй органический растворитель и соединение формулы III, имеющее структуру:
Figure 00000009
с образованием соединения формулы I.
18. Способ по п. 17, где вторая реакционная смесь дополнительно содержит дополнительное количество изопропилмагния хлорида и хлорида лития, где соотношение дополнительного изопропилмагния хлорида к соединению формулы II составляет от примерно 0,01 до примерно 0,1 (моль/моль), и соотношение дополнительного изопропилмагния хлорида к дополнительному LiCl составляет 1,0 (моль/моль).
19. Способ по любому из пп. 1 или 2, где первую и вторую реакционные смеси получают в одном и том же реакционном сосуде.
20. Способ по любому из пп. 1 или 2, дополнительно включающий:
(c) получение третьей реакционной смеси, содержащей C1-C3алкилгидрокси, сильную кислоту и соединение формулы I, где R4 представляет собой OH, и каждый Ra представляет собой Rb, с образованием соединения формулы I, где R4 представляет собой C1-C3алкокси, и каждый Ra независимо выбран из группы, состоящей из H и Rb.
21. Способ по п. 20, где каждый Rb в соединении формулы I представляет собой кислотно-лабильную защитную группу, и при удалении защитных групп образуется соединение формулы I, в котором каждый Ra представляет собой H.
22. Способ по п. 20, где третья реакционная смесь находится при температуре от примерно -10 до примерно 25°C.
23. Способ по п. 20, где третья реакционная смесь находится при температуре около 0°C.
24. Способ по п. 20, где
R2 представляет собой H; и
R3 выбран из группы, состоящей из следующих представителей: C1-C6алкил, C1-C3алкокси, (C1-C3алкокси)C1-C3алкокси, C3-C6циклоалкил и (C3-C6циклоалкокси)C1-C3алкокси.
25. Способ по п. 20, где
R2 представляет собой H;
R3 выбран из группы, состоящей из этокси, циклопропила и 2-циклопропоксиэтокси; и
R4 представляет собой ОМе.
26. Способ по п. 20, где соединение формулы Ia имеет структуру:
Figure 00000010
27. Способ по п. 20, дополнительно включающий:
(d) получение четвертой реакционной смеси, содержащей восстановитель и соединение формулы Ia, где R4 представляет собой C1-C3алкокси, и где реакционная смесь практически не содержит магния, с образованием соединения формулы Ia, где R4 представляет собой H.
28. Способ по п. 27, где четвертая реакционная смесь находится при температуре от примерно -40 до примерно -10°C.
29. Способ по любому из пп. 27 или 28, где четвертая реакционная смесь находится при температуре от примерно -25 до примерно -22°C.
30. Способ по любому из пп. 27 или 28, где
R2 представляет собой H;
R3 выбран из группы, состоящей из следующих представителей: C1-C6алкил, C1-C3алкокси, (C1-C3алкокси)C1-C3алкокси, C3-C6циклоалкил и (C3-C6циклоалкокси)C1-C3алкокси; и
каждый Ra представляет собой H.
31. Способ по любому из пп. 27 или 28, где
R2 представляет собой H;
R3 выбран из группы, состоящей из этокси, циклопропила и
2-циклопропоксиэтокси; и каждый Ra представляет собой H.
32. Способ по любому из пп. 27 или 28, где соединение формулы Ia имеет структуру:
Figure 00000011
33. Способ получения соединения формулы IIa:
Figure 00000012
включающий получение первой реакционной смеси, содержащей соединение формулы IV:
Figure 00000013
и соединение формулы V:
Figure 00000014
в условиях, подходящих для получения соединения формулы IIa,
где
R1 выбран из группы, состоящей из атома водорода, галогена, гидрокси-группы, C1-C3алкила и C1-C3алкокси,
R2 и R3 каждый независимо выбран из группы, состоящей из следующих представителей: атом водорода, галоген, гидрокси-группа, C1-C3алкил, C1-C3алкокси, C3-C6циклоалкил, (C1-C3алкокси)C1-C3алкил, (C1-C3галогеналкокси)C1-C3алкил, (C2-C4алкенилокси)C1-C3алкил, (C2-C4алкинилокси)C1-C3алкил, (C3-C6циклоалкокси)C1-C3алкил, C1-C3гидроксиалкокси, C3-C6циклоалкокси, C3-C6гетероциклоалкокси, (C1-C3алкокси)C1-C3алкокси, (C1-C3галогеналкокси)C1-C3алкокси, (C2-C4алкенилокси)C1-C3алкокси, (C2-C4алкинилокси)C1-C3алкокси, (C3-C6циклоалкокси)C1-C3алкокси, (C3-C6гетероциклоалкокси)C1-C3алкокси, (C3-C6циклоалкил)C1-C3алкокси, (C3-C6циклоалкил)C2-C4алкенилокси и (C3-C6циклоалкил)C2-C4алкинилокси,
R3a представляет собой OH,
R6 выбран из группы, состоящей из OH и Br,
X представляет собой бром или иод,
где алкил, алкокси, циклоалкил, алкенилокси, алкинилокси, циклоалкокси, гидроксиалкокси и гетероциклоалкокси группы или их части могут необязательно быть частично или полностью фторированными, и
один или больше атомов водорода могут необязательно быть заменены на атомы дейтерия.
34. Способ по п. 33, где первая реакционная смесь дополнительно содержит кислоту Льюиса.
35. Способ по п. 34, где кислота Льюиса выбрана из группы, состоящей из BF3·Et2O, ВСl3, BBr3, B(C6F5)3, SnCl4, I2, FeCl3, FeBr3, TMSOTf-AgClO4, AgOTf, Cu(OTf)2, Bi(OTf)3, In(OTf)3, Zn(NTf2)2, AuCl3, HgCl2, HgSO4, Hg(OCOCF3)2, PdCl2, Pd(OAc)2, ZnCl2, ZnBr2, ZnI2, триметилсилилового эфира полифосфорной кислоты, АlCl3, Аl Br3, AlI3, Al(OiPr)3, Al(OPh)3, TiCl4, TiCl2(OiPr)2, Ti(OiPr)4, PBr3, BeCl2, CdCl2, CeCl3, DyCl3, EuCl3, Eu(OTf)3, ErCl3, Er(OTf)3, GaCl3, GdCl3, Gd(OTf)3, HoCl3, LaCl3, La(OTf)3, LuCl3, Lu(OTf)3, Mg(ClO4)2, MgCl2, MgBr2, MgI2, NdCl3, Nd(OTf)3, PCl3, PBr3, PrCl3, Pr(OTf)3, PmCl3, Pm(OTf)3, Sc(OTf)3, SnCl4, SbCl5, SmCl3, Sm(OTf)3, Tf2O, TbCl3, Tb(OTf)3, TmCl3, Tm(OTf)3, YbCl3, Yb(OTf)3, ZrCl4 и Cp2ZrCl2.
36. Способ по любому из пп. 34 или 35, где кислота Льюиса представляет собой ZnCl2.
37. Способ по любому из пп. 33-35, где
R1 представляет собой хлор;
R2 представляет собой H; и
X представляет собой иод.
38. Способ по любому из пп. 33-35, где R3 представляет собой гидрокси-группу.
39. Способ по любому из пп. 33-35, где соединение формулы IIa имеет структуру:
Figure 00000015
40. Способ по любому из пп. 33-35, где указанный способ включает получение первой реакционной смеси, содержащей соединение формулы IV, имеющее структуру:
Figure 00000016
соединение формулы V, имеющее структуру:
Figure 00000017
газообразную бромистоводородную кислоту и ZnCl2, с образованием соединения формулы IIa, имеющего структуру:
Figure 00000018
41. Способ по любому из пп. 33-35, где указанный способ дополнительно включает получение второй реакционной смеси, содержащей соединение формулы IIa, имеющее структуру:
Figure 00000019
и соединение формулы VI:
Figure 00000020
где
R3b выбран из группы, состоящей из следующих представителей: C1-C3алкил, C3-C6циклоалкил, C3-C6гетероциклоалкил, (C1-C3алкокси)C1-C3алкил, (C1-C3галогеналкокси)C1-C3алкил, (C2-C4алкенилокси)C1-C3алкил, (C2-C4алкинилокси)C1-C3алкил, (C3-C6циклоалкокси)C1-C3алкил, C1-C3гидроксиалкил, (C3-C6гетероциклоалкокси)C1-C3алкил, (C3-C6циклоалкил)C3-C4алкенил и (C3-C6циклоалкил)C3-C4алкинил, и
LG представляет собой уходящую группу,
с образованием соединения формулы IIa:
Figure 00000021
где
R3 выбран из группы, состоящей из следующих представителей: C1-C3алкокси, C3-C6циклоалкилокси, C3-C6гетероциклоалкокси, (C1-C3алкокси)C1-C3алкокси, (C1-C3галогеналкокси)C1-C3алкокси, (C2-C4алкенилокси)C1-C3алкокси, (C2-C4алкинилокси)C1-C3алкокси, (C3-C6циклоалкокси)C1-C3алкокси, C1-C3гидроксиалкокси, (C3-C6гетероциклоалкокси)C1-C3алкокси, (C3-C6циклоалкил)C3-C4алкенилокси и (C3-C6циклоалкил)C3-C4алкинилокси.
42. Способ по п. 41, где
R1 представляет собой галоген;
R2 представляет собой H; и
R3 выбран из группы, состоящей из C1-C3алкокси и (C3-C6циклоалкокси)C1-C3алкокси.
43. Способ по п. 41, где
R1 представляет собой хлор;
R2 представляет собой H; и
R3 выбран из группы, состоящей из этокси и 2-циклопропоксиэтокси.
44. Способ по п. 41, где
LG выбран из группы, состоящей из хлорида, бромида, иодида, гидрокси-группы, тозилата и мезилата; и
R3 выбран из группы, состоящей из C1-C3алкила и (C3-C6циклоалкокси)C1-C3алкила.
45. Способ по п. 41, где
LG выбран из группы, состоящей из хлорида, бромида и тозилата; и
R3 выбран из группы, состоящей из этила и 2-циклопропоксиэтила.
46. Способ по п. 41, где соединение формулы VI имеет структуру:
Figure 00000022
47. Способ по п. 41, включающий получение второй реакционной смеси, содержащей соединение формулы VI, имеющее структуру:
Figure 00000023
и соединение формулы IIа, имеющее структуру:
Figure 00000024
с образованием соединения формулы IIа, имеющего структуру:
Figure 00000025
48. Способ по любому из пп. 1 или 2, где соединение формулы IIа получено способом по любому из пп. 33-47.
49. Композиция, содержащая соединение формулы Iа, имеющее структуру:
Figure 00000026
в количестве, составляющем по меньшей мере 95% от всей композиции, побочный продукт A, имеющий структуру:
Figure 00000027
в количестве, составляющем менее примерно 1% от композиции, и побочный продукт B, имеющий структуру:
Figure 00000028
в количестве, составляющем менее примерно 3% композиции, где указанная композиция получена способом по п. 1, и где
R3 выбран из группы, состоящей из следующих представителей: C1-C3алкил, C1-C3алкокси, C3-C6циклоалкил, (C1-C3алкокси)C1-C3алкил, (C1-C3галогеналкокси)C1-C3алкил, (C2-C4алкенилокси)C1-C3алкил, (C2-C4алкинилокси)C1-C3алкил, (C3-C6циклоалкокси)C1-C3алкил, C1-C3гидроксиалкокси, C3-C6циклоалкокси, C3-C6гетероциклоалкокси, (C1-C3алкокси)C1-C3алкокси, (C1-C3галогеналкокси)C1-C3алкокси, (C2-C4алкенилокси)C1-C3алкокси, (C2-C4алкинилокси)C1-C3алкокси, (C3-C6циклоалкокси)C1-C3алкокси, (C3-C6гетероциклоалкокси)C1-C3алкокси, (C3-C6циклоалкил)C1-C3алкокси, (C3-C6циклоалкил)C2-C4алкенилокси и (C3-C6циклоалкил)C2-C4алкинилокси, и
R4 выбран из группы, состоящей из H и OR4a, где R4a выбран из группы, состоящей из H и C1-C3алкила.
50. Композиция по п. 49, содержащая соединение формулы Iа, имеющее структуру:
Figure 00000029
в количестве, составляющем по меньшей мере 95% от всей композиции, побочный продукт A, имеющий структуру:
Figure 00000030
в количестве, составляющем менее примерно 1% композиции, и побочный продукт B, имеющий структуру:
Figure 00000031
в количестве, составляющем менее примерно 3% композиции, где указанная композиция получена способом по п. 32.
RU2014144944A 2012-04-10 2013-03-14 Способ получения бензилбензольных ингибиторов sglt2 RU2625795C2 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
PCT/CN2012/073697 WO2013152476A1 (en) 2012-04-10 2012-04-10 Process for the preparation of benzylbenzene sglt2 inhibitors
CNPCT/CN2012/073697 2012-04-10
PCT/CN2013/072642 WO2013152654A1 (en) 2012-04-10 2013-03-14 Process for preparation of benzylbenzene sodium-dependent glucose cotransporter 2 (sglt2) inhibitors

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2014144944A true RU2014144944A (ru) 2016-06-10
RU2625795C2 RU2625795C2 (ru) 2017-07-19

Family

ID=49326992

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2014144944A RU2625795C2 (ru) 2012-04-10 2013-03-14 Способ получения бензилбензольных ингибиторов sglt2

Country Status (16)

Country Link
EP (1) EP2836500A4 (ru)
JP (1) JP6208745B2 (ru)
KR (1) KR102106310B1 (ru)
AR (1) AR090618A1 (ru)
AU (1) AU2013247304B2 (ru)
BR (1) BR112014025105B1 (ru)
CA (1) CA2867057C (ru)
HK (1) HK1207084A1 (ru)
IL (1) IL234800B (ru)
MX (1) MX353307B (ru)
NZ (1) NZ630408A (ru)
RU (1) RU2625795C2 (ru)
SG (1) SG11201406434PA (ru)
TW (1) TWI597289B (ru)
WO (2) WO2013152476A1 (ru)
ZA (1) ZA201406899B (ru)

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN104478674B (zh) * 2015-01-15 2016-03-09 佛山市赛维斯医药科技有限公司 一类烷氧苯基丙二醇衍生物和用途
CN104478671B (zh) * 2015-01-15 2016-03-09 佛山市赛维斯医药科技有限公司 一类双烷氧苯基丙二醇衍生物和用途
CN104478675B (zh) * 2015-01-15 2016-01-06 佛山市赛维斯医药科技有限公司 一类含烷氧苯基和三氟甲苯基丙二醇结构的衍生物和用途
EP3256482B1 (en) 2015-02-09 2019-11-27 Indoco Remedies Limited Process for the preparation of sglt inhibitor compounds
CZ2015729A3 (cs) * 2015-10-13 2017-04-26 Zentiva, K.S. Příprava intermediátů pro syntézu Canagliflozinu a Dapagliflozinu
CN107641139A (zh) * 2016-07-22 2018-01-30 江苏豪森药业集团有限公司 达格列净中间体的晶型及其制备方法
CN110869380A (zh) * 2017-05-09 2020-03-06 皮拉马尔企业有限公司 用于制备sglt2抑制剂和其中间体的方法
WO2019209998A1 (en) * 2018-04-25 2019-10-31 Theracos Sub, Llc Methods of treating hypertension
CN114570303A (zh) * 2022-03-02 2022-06-03 南京市计量监督检测院 微通道反应器及基于反应器制备达格列净中间体的方法

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TWI254635B (en) * 2002-08-05 2006-05-11 Yamanouchi Pharma Co Ltd Azulene derivative and salt thereof
CA2512389A1 (en) * 2003-01-03 2004-07-29 Bristol-Myers Squibb Company Methods of producing c-aryl glucoside sglt2 inhibitors
EP1980560B1 (en) * 2003-03-14 2011-05-25 Astellas Pharma Inc. C-glycoside derivatives for the treatment of diabetes
AR051446A1 (es) * 2004-09-23 2007-01-17 Bristol Myers Squibb Co Glucosidos de c-arilo como inhibidores selectivos de transportadores de glucosa (sglt2)
TW200637839A (en) * 2005-01-07 2006-11-01 Taisho Pharmaceutical Co Ltd 1-thio-d-glucitol derivatives
UY30801A1 (es) * 2006-12-18 2008-07-03 Smithkline Beecham Corp Compuestos calciliticos
JP2010519273A (ja) * 2007-02-21 2010-06-03 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 四置換グルコピラノシル化ベンゼン誘導体、このような化合物を含む薬物、それらの使用及びそれらの製造方法
BRPI0815708B8 (pt) * 2007-08-23 2021-05-25 Theracos Sub Llc composto, éster de pró-droga, composição farmacêutica, e, método para tratar uma doença ou condição
ME02702B (me) * 2008-08-22 2017-10-20 Theracos Sub Llc Postupci za pripremu inhibitora sgl t2
US9056850B2 (en) * 2008-10-17 2015-06-16 Janssen Pharmaceutica N.V. Process for the preparation of compounds useful as inhibitors of SGLT
MX2012002942A (es) * 2009-09-30 2012-04-11 Boehringer Ingelheim Int Metodo para la preparacion de una forma cristalina de 1-cloro-4-(beta-d-glucopiranos-1-il)-2-(4-((s)-teteahidrofuran-3- iloxi)bencil)-benceno.
KR101813025B1 (ko) * 2009-09-30 2017-12-28 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 글루코피라노실­치환된 벤질­벤젠 유도체의 제조방법

Also Published As

Publication number Publication date
AU2013247304B2 (en) 2017-03-30
WO2013152476A1 (en) 2013-10-17
ZA201406899B (en) 2023-07-26
IL234800B (en) 2018-06-28
MX353307B (es) 2018-01-08
MX2014012268A (es) 2015-03-09
KR102106310B1 (ko) 2020-05-04
JP2015514118A (ja) 2015-05-18
WO2013152654A1 (en) 2013-10-17
CA2867057A1 (en) 2013-10-17
CA2867057C (en) 2020-03-31
EP2836500A4 (en) 2016-03-23
TWI597289B (zh) 2017-09-01
NZ630408A (en) 2016-09-30
JP6208745B2 (ja) 2017-10-04
EP2836500A1 (en) 2015-02-18
RU2625795C2 (ru) 2017-07-19
AR090618A1 (es) 2014-11-26
BR112014025105A2 (ru) 2017-06-20
HK1207084A1 (en) 2016-01-22
BR112014025105B1 (pt) 2022-03-29
SG11201406434PA (en) 2014-11-27
TW201402593A (zh) 2014-01-16
KR20150001811A (ko) 2015-01-06
AU2013247304A1 (en) 2014-09-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2014144944A (ru) Способ получения бензилбензольных ингибиторов sglt2
Wang et al. Relationship of Stokes shift with composition and structure in Ce3+/Eu2+-doped inorganic compounds
US10087367B2 (en) Passivation of metal halide scintillators
RU2013139300A (ru) Способ получения 4-амино-3-хлор-5-фтор-6-(замещенных)пиколинатов
JP2015506396A5 (ru)
CN110054210A (zh) 一种无水稀土卤化物的制备方法
CN104334679A (zh) 基于超临界二氧化碳和非离子型表面活性剂的用于三次采油的方法和组合物
JP2016164267A5 (ru)
KR20170085008A (ko) 금속 할라이드 신틸레이터의 패시베이션
CN104334568A (zh) 苄基苯钠依赖性葡糖糖协同转运蛋白2(sglt2)抑制剂的制备方法
CN102851035B (zh) 一种向列型液晶化合物及其应用
RU2013148933A (ru) Сцинтиллятор, радиационный детектор и способ обнаружения излучения
CN103787826A (zh) 环庚烷类化合物及含有该化合物的液晶组合物及其应用
CN102888227A (zh) 一种液晶化合物及其制备方法与应用
JP6470591B2 (ja) 含フッ素脂肪族アミンの製造方法
US11098248B2 (en) Passivation of metal halide scintillators
WO2017188151A1 (ja) 冷凍機油、及び冷凍機用組成物
US11597877B2 (en) Passivation of metal halide scintillators
JP4894226B2 (ja) ハイドロキノン骨格を有する含フッ素液晶化合物の製造方法
CN101180286B (zh) 制备四氢吡喃衍生物的方法
CN102617304B (zh) 侧向二氟苯基烷氧醚类液晶化合物及其制备方法与应用
KR20160131101A (ko) 옥시디플루오로메틸렌 골격을 갖는 화합물의 제조 방법
Moxey et al. Complexes of four-membered group 13 metal (I) N-heterocyclic carbene analogues with platinum (II) fragments
JP5061466B2 (ja) ハイドロキノン骨格を有する含フッ素液晶化合物の製造方法
JP5609646B2 (ja) 水酸基を有するペルフルオロ化合物の製造方法