KR102106310B1 - 벤질벤젠 소듐­의존성 글루코스 공동수송체 2 （ｓｇｌｔ2） 억제제의 제조 방법 - Google Patents

벤질벤젠 소듐­의존성 글루코스 공동수송체 2 （ｓｇｌｔ2） 억제제의 제조 방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 소듐-의존성 글루코스 공동수송체 (SGLT)에 대한 억제 효과를 갖는 화합물을 제조하는 방법, 및 이러한 화합물 제조에 유용한 합성 중간체를 제공한다.

Description

벤질벤젠 소듐­의존성 글루코스 공동수송체 2 （ＳＧＬＴ2） 억제제의 제조 방법 {PROCESS FOR THE PREPARATION OF BENZYLBENZENE SODIUM-DEPENDENT GLUCOSE COTRANSPORTER 2 (SGLT2) INHIBITORS}
관련 출원에 대한 상호참조
본 출원은 2012년 4월 10일에 출원된 PCT 출원 번호 PCT/CN2012/073697를 우선권으로 주장하며, 모든 목적에 있어서 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.
발명의 배경
SGLT1(장점막(intestinal brush border)에서 주로 발견됨) 및 SGLT2(신장 근위세뇨관(renal proximal tubule)에 편재되어 있음)을 포함하는 소듐-의존성("활성") 글루코스 공동수송체(cotransporter)(SGLT)는 중요하게 평가되었다. 특히, SGLT2는 신장에 의한 대부분의 글루코스 재흡수를 담당하는 것으로 밝혀졌다. 이제 신장 SGLT의 억제는 뇨에서 분비된 글루코스의 양을 증가시킴으로써 고혈당증(hyperglycemia)을 치료하는 유용한 방법인 것으로 간주된다(Arakawa K, et al., Br J Pharmacol 132:578-86, 2001; Oku A, et al., Diabetes 48:1794-1800, 1999). 이러한 치료 방법의 가능성은 SGLT2 유전자에서의 변이가 정상 혈청 글루코스 수준의 존재 하에, 그리고 일반적인 신장 이상 또는 그 밖의 질병의 부재 하에 뇨의 글루코스 분비에 의해 특징되는 분명한 양성 증후군인, 가족성 신장성 당뇨(familial renal glucosuria)의 경우에 발생한다는 최근의 발견에 의해 추가로 지지된다(Santer R, et al., J Am Soc Nephrol 14:2873-82, 2003). 따라서, SGLT, 특히 SGLT2를 억제하는 화합물은 항당뇨 약물로서 사용하기 위한 유망한 후보물질이다(Washburn WN, Expert Opin Ther Patents 19:1485-99, 2009에서 고찰됨). 또한, 암 세포가 이들 정상적인 글루코스 흡수와 비교하여 증가된 글루코스 흡수를 나타내기 때문에, SGLT 억제는 암 세포를 아사시켜 암을 치료하는 방법으로서 제안되었다. 예를 들어, 다수의 연구에서, SGLT2가 폐암의 전이성 병변(metastatic lesion) 내 글루코스 흡수에서 역할을 수행함을 시사한다(Ishikawa N, et al., Jpn J Cancer Res 92:874-9, 2001). 따라서, SGLT2 억제제는 또한 항암제로서 유용할 수 있다.
약제학적 활성 이외에, 성공적인 의약 개발을 위한 추가의 고려사항은 활성 물질 자체의 물성과 관련된 파라미터이다. 이들 파라미터 중 일부는 다양한 환경 조건 하에서의 활성 물질의 안정성, 약제 제형의 생산 동안의 활성 물질의 안정성, 및 최종 의약 조성물 중의 활성 물질의 안정성이다. 필요한 안정성을 제공하기 위해, 의약에 사용되는 약제학적으로 활성인 물질은 가능한 한 순수한 상태이어서, 다양한 환경 조건 하에서 장기간 저장시 그것의 안정성을 유도해야 한다.
본 발명에 따라 준비된 화합물은 WO2001/027128, US2004/0230045, US2005/0124555, US2006/0122126, US2007/0238866, US2007/0275907, US2008/0242596, US2008/0132563, US2008/0318874, WO2008/034859, US2009/0030006, US2009/0030198, US2009/0118201, US2009/0156516, US2010/0056618, US2010/0063141 및 WO2010/147430에 기술된 방법에 따라 미리 제조되었다. 본 발명의 목적은 이러한 화합물의 개선된 제조 방법을 제공하는 것이다.
발명의 간단한 요약
일 구체예에서, 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물을 제조하는 방법을 제공한다:
Figure 112014107974298-pct00001
화학식 I의 화합물을 제조하는 방법은 하기 화학식 II의 화합물의 제 1 반응 혼합물을 형성시키는 것을 포함한다:
Figure 112014107974298-pct00002
또한, 제 1 반응 혼합물은 중간체 화합물을 제공하기 위해서, 알킬-마그네슘 착물 예컨대, C1-C4　알킬마그네슘 클로라이드, C1-C4 알킬마그네슘 브로마이드, 디(C1-C4 알킬)마그네슘, C3-C7　시클로알킬마그네슘 클로라이드, C3-C7 시클로알킬마그네슘 브로마이드, 또는 디(C3-C7　시클로알킬)마그네슘, 및 제 1 유기 용매를 포함하며, 여기서 화학식 II의 화합물에 대한 알킬-마그네슘 착물의 비는 1.0 (mol/mol) 미만이거나 이와 동일하고, 제 1 반응 혼합물은 약 -50　℃ 미만의 온도에서 존재한다.
본 방법은 또한, 중간체 화합물, 제 2 유기 용매, 및 하기 화학식 III의 화합물의 제 2 반응 혼합물을 형성시키는 것을 포함한다:
Figure 112014107974298-pct00003
이러한 방식으로, 화학식 I의 화합물이 제조될 수 있다.
화학식 I의 X는 브로모 또는 아이오도일 수 있다. 화학식 I의 Y는 CHRc, C(=O), O 또는 S일 수 있다. 화학식 I의 Z는 CH2ORa, ORa, SRa 또는 S(O)m-Ra일 수 있다.
화학식 I의 R1은 클로로일 수 있다. 화학식 I의 각 R2 및 R3은 독립적으로, 수소, 할로, 히드록시, C1-C3　알킬, -CH2ORa, C2-C4 알케닐, C1-C3　알콕시, C3-C6　시클로알킬, (C1-C3　알콕시)C1-C3　알킬, (C1-C3　할로알콕시)C1-C3　알킬, (C2-C4　알케닐옥시)C1-C3　알킬, (C2-C4　알키닐옥시)C1-C3　알킬, (C3-C6　시클로알콕시)C1-C3　알킬, C1-C3　히드록시알콕시, C3-C6　시클로알콕시, C3-C6　헤테로시클로알콕시, (C1-C3　알콕시)C1-C3　알콕시, (C1-C3　할로알콕시)C1-C3　알콕시, (C2-C4　알케닐옥시)C1-C3　알콕시, (C2-C4　알키닐옥시)C1-C3　알콕시, (C3-C6　시클로알콕시)C1-C3　알콕시, (C3-C6　헤테로시클로알콕시)C1-C3　알콕시, (C3-C6　시클로알킬)C1-C3　알콕시, (C3-C6　시클로알킬)C2-C4　알케닐옥시 또는 (C3-C6　시클로알킬)C2-C4　알키닐옥시일 수 있다.
화학식 I의 R2 및 R3 중 하나 이상은 수소, 할로, 히드록시,　C1-C3　알킬, C1-C3　알콕시, 또는 C3-C6　시클로알킬일 수 있다. R2 및 R3 중 하나 이상은 C1-C3　알킬, C1-C3　알콕시, C3-C6　시클로알킬, (C1-C3　알콕시)C1-C3　알킬, (C1-C3　할로알콕시)C1-C3　알킬, (C2-C4　알케닐옥시)C1-C3　알킬, (C2-C4　알키닐옥시)C1-C3　알킬, (C3-C6　시클로알콕시)C1-C3　알킬, C1-C3　히드록시알콕시, C3-C6　시클로알콕시, C3-C6　헤테로시클로알콕시, (C1-C3　알콕시)C1-C3　알콕시, (C1-C3　할로알콕시)C1-C3　알콕시, (C2-C4　알케닐옥시)C1-C3　알콕시, (C2-C4　알키닐옥시)C1-C3　알콕시, (C3-C6　시클로알콕시)C1-C3　알콕시, (C3-C6　헤테로시클로알콕시)C1-C3　알콕시, (C3-C6　시클로알킬)C1-C3　알콕시, (C3-C6　시클로알킬)C2-C4　알케닐옥시 또는 (C3-C6　시클로알킬)C2-C4　알키닐옥시일 수 있다.
화학식 I의 R4는 H 또는 OR4a일 수 있으며, 여기서 R4a는 H 또는 C1-C3 알킬일 수 있다. 대안적으로, R2 및 R4는 각각 부착되는 원자들과 조합되어 5 내지 6 원 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬을 형성한다.
화학식 I의 R5는 H 또는 -CH2ORa일 수 있다. 대안적으로, R4 및 R5는 각각 부착되는 원자들과 조합되어 5 내지 6 원 헤테로시클로알킬을 형성할 수 있다.
화학식 I의 각 Ra는 독립적으로, H, C1-C3　알킬 또는 Rb일 수 있다. 화학식 I의 Rb는 보호 기일 수 있다.
화학식 I의 Rc는 H, OH 또는 C1-C3 알콕시일 수 있다. 대안적으로, Rc는 R4 또는 R5와 조합되어 결합을 형성할 수 있다.
화학식 I의 고리 C는 아릴 또는 헤테로아릴일 수 있다. 화학식 I의 고리 D는 존재하지 않거나 헤테로아릴일 수 있다.
화학식 I의 첨자 m은 1 내지 2의 정수일 수 있다. 화학식 I의 첨자 n은 1 내지 4의 정수일 수 있다.
알킬, 알콕시, 시클로알킬, 알케닐옥시, 알키닐옥시, 시클로알콕시, 히드록시알콕시, 및 헤테로시클로알콕시 기 또는 이들의 부분은 부분적으로 또는 완전히 플루오르화되거나 플루오르화될 수 없다. 화학식 I의 화합물의 하나 이상의 수소 원자는 중수소로 치환되거나 비치환될 수 있다.
제 2 구체예에서, 본 발명은 하기 화학식 IIa의 화합물의 제조 방법을 제공한다:
Figure 112014107974298-pct00004
화학식 IIa의 화합물의 제조 방법은 하기 화학식 IV의 화합물을 갖는 제 1 반응 혼합물을 형성하는 것을 포함한다:
Figure 112014107974298-pct00005
또한, 제 1 반응 혼합물은 하기 화학식 V의 화합물을 포함한다:
Figure 112014107974298-pct00006
화학식 IIa의 화합물을 제조하는 방법은 화학식 IIa의 화합물을 제조하는데 적합한 조건하에 수행된다.
화학식 IIa의 R1은 수소, 할로, 히드록시, C1-C3 알킬 또는 C1-C3 알콕시일 수 있다. 화학식 IIa의 R2 및 R3는 각각 독립적으로 수소, 할로, 히드록시, C1-C3　알킬, C1-C3　알콕시, C3-C6　시클로알킬, (C1-C3　알콕시)C1-C3　알킬, (C1-C3　할로알콕시)C1-C3　알킬, (C2-C4　알케닐옥시)C1-C3　알킬, (C2-C4　알키닐옥시)C1-C3　알킬, (C3-C6　시클로알콕시)C1-C3　알킬, C1-C3　히드록시알콕시, C3-C6　시클로알콕시, C3-C6　헤테로시클로알콕시, (C1-C3　알콕시)C1-C3　알콕시, (C1-C3　할로알콕시)C1-C3　알콕시, (C2-C4　알케닐옥시)C1-C3　알콕시, (C2-C4　알키닐옥시)C1-C3　알콕시, (C3-C6　시클로알콕시)C1-C3　알콕시, (C3-C6　헤테로시클로알콕시)C1-C3　알콕시, (C3-C6　시클로알킬)C1-C3　알콕시, (C3-C6　시클로알킬)C2-C4　알케닐옥시 또는 (C3-C6　시클로알킬)C2-C4　알키닐옥시일 수 있다.
화학식 IIa의 R3a는 OH일 수 있다. 화학식 IIa의 R6은 OH 또는 Br일 수 있다. 화학식 IIa의 X는 브로모 또는 아이오도일 수 있다.
화학식 IIa의 알킬, 알콕시, 시클로알킬, 알케닐옥시, 알키닐옥시, 시클로알콕시, 히드록시알콕시, 및 헤테로시클로알콕시 기 또는 일부는 부분적으로 또는 완전히 플루오르화될 수 있거나 플루오르화될 수 없다. 화학식 IIa의 하나 이상의 수소 원자는 중수소로 치환되거나 비치환될 수 있다.
제 3 구체예에서, 본 발명은 하기 구조를 갖는 화합물을 제공한다:
Figure 112014107974298-pct00007
또 다른 구체예에서, 본 발명은 조성물의 적어도 95%의 양으로 하기 구조를 갖는 화학식 Ia의 화합물을 갖는 조성물을 제공한다:
Figure 112014107974298-pct00008
또한, 조성물은 조성물의 약 1% 미만의 양으로 하기 구조를 갖는 부산물 A를 포함할 수 있다:
Figure 112014107974298-pct00009
또한, 조성물은 조성물의 약 3% 미만의 양으로 하기 구조를 갖는 부산물 B를 포함할 수 있다:
Figure 112014107974298-pct00010
조성물은 본 발명의 방법에 의해 제조될 수 있다. 조성물의 화합물은 R3이 수소, 할로, 히드록시,　C1-C3　알킬, C1-C3　알콕시, 또는 C3-C6　시클로알킬일 수 있는 것들이다. R2 및 R3중 적어도 하나는 C1-C3　알킬, C1-C3　알콕시, C3-C6　시클로알킬, (C1-C3　알콕시)C1-C3　알킬, (C1-C3　할로알콕시)C1-C3　알킬, (C2-C4　알케닐옥시)C1-C3　알킬, (C2-C4　알키닐옥시)C1-C3　알킬, (C3-C6　시클로알콕시)C1-C3　알킬, C1-C3　히드록시알콕시, C3-C6　시클로알콕시, C3-C6　헤테로시클로알콕시, (C1-C3　알콕시)C1-C3　알콕시, (C1-C3　할로알콕시)C1-C3　알콕시, (C2-C4　알케닐옥시)C1-C3　알콕시, (C2-C4　알키닐옥시)C1-C3　알콕시, (C3-C6　시클로알콕시)C1-C3　알콕시, (C3-C6　헤테로시클로알콕시)C1-C3　알콕시, (C3-C6　시클로알킬)C1-C3　알콕시, (C3-C6　시클로알킬)C2-C4　알케닐옥시 또는 (C3-C6　시클로알킬)C2-C4　알키닐옥시일 수 있다. 게다가, R4는 H 또는 OR4a일 수 있으며, 여기에서, R4a는 H 또는 C1-C3 알킬일 수 있다.
도 1은 본 발명의 화합물을 제조하기 위한 일반적인 합성법을 보여준다.
도 2a, b, c 및 d는 아릴마그네슘 매개된 커플링을 이용한 O-스피로 및 C-스피로 화합물을 포함하는 화합물 6의 유사체 생성을 보여준다.
도 3은 생성물중의 헤테로아릴 고리를 함유하는 본 발명의 SGLT 억제제를 제조하기 위한 일반식을 보여준다.
도 4는 본 발명에 따른 테트라히드로티오피란 화합물의 제조를 위한 일반적인 합성법을 보여준다.
도 5a, b, c 및 d는 SGLT 억제제가 트리히드록시-6-(메톡시)테트라히드로-2H-피란-2-온 또는 트리히드록시-6-(메틸티오)테트라히드로-2H-피란-2-온으로부터 어떻게 제조될 수 있는지를 보여준다.
도 6a 및 b는 본 발명의 시클로헥산, 시클로헥센 및 시클로헥사논 화합물의 제조를 위한 일반적 합성법을 보여준다.
도 7은 본 발명의 화합물에 대한 여러 아릴아이오다이드 전구체의 일반적 합성법을 보여준다.
발명의 상세한 설명
I. 일반적 내용
본 발명은 소듐-의존적 글루코스 공동수송체 SGLT에 대한 억제 효과를 갖는 화합물의 제조 방법을 제공한다. 본 방법은 벤젠 고리 시스템을 최종 화합물의 당 부분에 커플링시키기 위한 그리냐르 또는 가속화된 그리냐르, 예컨대, 터보 그리냐르 (Turbo Grignard) 시약을 사용하는 것을 포함한다. 본 발명은 또한, 이러한 화합물의 제조에 유용한 합성 중간체를 제공한다.
II . 정의
달리 언급되지 않는 한, 본원에 사용된 용어 "알킬"은 단독으로 또는 결합된 형태로, 지시된 탄소 원자수를 지닌 1가의 포화 지방족 히드로카본 라디칼을 지칭한다. 상기 라디칼은 선형 또는 분지형 사슬일 수 있고, 명시된 경우, 상기 정의한 바와 같은 1개 내지 3개의 적합한 치환기로 치환되거나 비치환될 수 있다. 알킬 기의 예시적인 예들은 비제한적으로 메틸, 에틸, n-프로필, n-부틸, n-펜틸, n-헥실, 이소프로필, 이소부틸, 이소펜틸, 아밀, 2차-부틸, 3차-부틸, 3차-펜틸, n-헵틸, n-옥틸, n-노닐, n-데실, n-도데실, n-테트라데실, n-헥사데실, n-옥타데실, n-에이코실 등을 포함한다. 바람직한 알킬 기는 메틸, 에틸, n-프로필 및 이소프로필을 포함한다. 바람직한 임의적인 적합한 치환기는 할로, 메톡시, 에톡시, 시아노, 니트로 및 아미노를 포함한다.
본원에 사용된 용어 "할로" 또는 "할로겐"은 플루오로, 클로로, 브로모 및 아이오도로부터 선택된 1가의 할로겐 라디칼 또는 원자를 의미한다. 바람직한 할로 기는 플루오로, 클로로 및 브로모이다.
달리 언급되지 않는 한, 본원에 사용된 용어 "할로알킬"은 하나 이상의 할로겐으로 치환된 상기 기재된 바와 같은 알킬 라디칼을 지칭한다. 할로알킬 기의 예시적인 예들은 비제한적으로 클로로메틸, 디클로로메틸, 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 2,2,2-트리클로로에틸 등을 포함한다.
달리 언급되지 않는 한, 본원에 사용된 용어 "알케닐"은 단독으로 또는 결합된 형태로, 지시된 탄소 원자수 및 하나 이상의 탄소-탄소 2중 결합을 지닌 1가의 지방족 히드로카본 라디칼을 지칭한다. 상기 라디칼은 E 또는 Z 형태의 선형 또는 분지형 사슬일 수 있고, 명시된 경우, 상기 정의한 바와 같은 1개 내지 3개의 적합한 치환기로 치환되거나 비치환될 수 있다. 알케닐 기의 예시적인 예들은 비제한적으로 비닐, 1-프로페닐, 2-프로페닐, 이소프로페닐, 1-부테닐, 2-부테닐, 이소부테닐, 2-메틸-1-프로페닐, 1-펜테닐, 2-펜테닐, 4-메틸-2-펜테닐, 1,3-펜타디에닐, 2,4-펜타디에닐, 1,3-부타디에닐 등을 포함한다. 바람직한 알케닐 기는 비닐, 1-프로페닐 및 2-프로페닐을 포함한다. 바람직한 임의적인 적합한 치환기는 할로, 메톡시, 에톡시, 시아노, 니트로 및 아미노를 포함한다.
달리 언급되지 않는 한, 본원에 사용된 용어 "알키닐"은 단독으로 또는 결합된 형태로, 지시된 탄소 원자수 및 하나 이상의 탄소-탄소 3중 결합을 지닌 1가의 지방족 히드로카본 라디칼을 지칭한다. 상기 라디칼은 선형 또는 분지형 사슬일 수 있고, 명시된 경우, 상기 정의한 바와 같은 1개 내지 3개의 적합한 치환기로 치환되거나 비치환될 수 있다. 알키닐 기의 예시적인 예들은 비제한적으로 에티닐, 1-프로피닐, 2-프로피닐, 1-부티닐, 2-부티닐, 1-펜티닐, 2-펜티닐, 3-메틸-1-펜티닐, 3-펜티닐, 1-헥시닐, 2-헥시닐, 3-헥시닐 등을 포함한다. 바람직한 알키닐 기는 에티닐, 1-프로피닐 및 2-프로피닐을 포함한다. 바람직한 임의적인 적합한 치환기는 할로, 메톡시, 에톡시, 시아노, 니트로 및 아미노를 포함한다.
달리 언급되지 않는 한, 본원에 사용된 용어 "알콕시" 및 "알킬옥시"는 단독으로 또는 결합된 형태로, 알킬-O- 형태의 지방족 라디칼을 지칭하며, 여기서 알킬은 상기 정의한 바와 같다. 알콕시 기의 예시적인 예들은 비제한적으로 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 이소부톡시, 3차 부톡시, 펜톡시, 이소펜톡시, 네오펜톡시, 3차 펜톡시, 헥속시, 이소헥속시, 헵톡시, 옥톡시 등을 포함한다. 바람직한 알콕시 기는 메톡시 및 에톡시를 포함한다.
달리 언급되지 않는 한, 본원에 사용된 용어 "히드록시알콕시" 및 "히드록시알킬옥시"는 단독으로 또는 결합된 형태로, HO-알콕시- 형태의 지방족 라디칼을 지칭하며, 여기서 알콕시는 상기 정의한 바와 같다. 히드록시알콕시 기의 예시적인 예들은 비제한적으로, 히드록시메톡시, 히드록시에톡시, 히드록시에톡시, 히드록시프로폭시, 히드록시이소프로폭시, 히드록시부톡시, 히드록시이소부톡시, 히드록시-3차-부톡시, 히드록시펜톡시, 히드록시이소펜톡시, 히드록시헥속시, 히드록시이소헥속시, 히드록시헵톡시, 히드록시옥톡시 등을 포함한다.
달리 언급되지 않는 한, 본원에 사용된 용어 "알케닐옥시"는 단독으로 또는 결합된 형태로, 알케닐-O- 형태의 지방족 라디칼을 지칭하며, 여기서 알케닐은 상기 정의한 바와 같다. 알케닐옥시 기의 예시적인 예들은 비제한적으로, 비닐옥시, 1-프로페닐옥시, 2-프로페닐옥시, 이소프로페닐옥시, 1-부테닐옥시, 2-부테닐옥시, 3-부테닐옥시, 1-이소부테닐옥시, 2-이소부테닐옥시, 1-펜테닐옥시, 2-펜테닐옥시, 3-펜테닐옥시, 4-펜테닐옥시 등을 포함한다.
달리 언급되지 않는 한, 본원에 사용된 용어 "알키닐옥시"는 단독으로 또는 결합된 형태로, 알키닐-O- 형태의 지방족 라디칼을 지칭하며, 여기서 알키닐은 상기 정의한 바와 같다. 알키닐옥시 기의 예시적인 예들은 비제한적으로, 에티닐옥시, 1-프로피닐옥시, 2-프로피닐옥시, 1-부티닐옥시, 2-부티닐옥시, 3-부티닐옥시, 1-펜티닐옥시, 2-펜티닐옥시, 3-펜티닐옥시, 4-펜티닐옥시, 1-헥시닐옥시, 2-헥시닐옥시, 3-헥시닐옥시 등을 포함한다.
달리 언급되지 않는 한, 본원에 사용된 용어 "할로알콕시"는 하나 이상의 할로겐으로 치환된 상기 기술된 바와 같은 알콕시 라디칼을 지칭한다. 할로알콕시 기의 예시적인 예들은 비제한적으로 트리플루오로메톡시, 디플루오로메톡시 등을 포함한다.
달리 언급되지 않는 한, 본원에 사용된 용어 "시클로알킬"은 단독으로 또는 결합된 형태로, 카르보시클릭 고리를 형성하는 3개 또는 그 초과의 탄소를 지닌 1가의 지환족(alicyclic) 포화 히드로카본 라디칼을 지칭하며, 명시된 경우, 상기 정의한 바와 같은 1개 내지 3개의 적합한 치환기로 치환되거나 비치환된다. 시클로알킬 기의 예시적인 예들은 비제한적으로 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 시클로옥틸, 시클로노닐 등을 포함한다. 바람직한 임의적인 적합한 치환기는 할로, 메틸, 에틸, 메톡시, 에톡시, 시아노, 니트로 및 아미노를 포함한다.
달리 언급되지 않는 한, 본원에 사용된 용어 "시클로알콕시"는 단독으로 또는 결합된 형태로, 시클로알킬-O- 형태의 지방족 라디칼을 지칭하며, 여기서 시클로알킬은 상기 정의한 바와 같다. 시클로알콕시 기의 예시적인 예들은 비제한적으로, 시클로프로폭시, 시클로부톡시 및 시클로펜톡시를 포함한다.
달린 언급되지 않는 한, 본원에 사용된 용어 "헤테로시클로알킬"은 단독으로 또는 결합된 형태로, 고리내의 하나 이상의 탄소가 N, S 및 O로부터 선택된 헤테로원자에 의해 대체된, 상기 정의한 바와 같은 시클로알킬 기를 지칭한다. 헤테로시클로알킬기의 예시적인 예들은 비제한적으로 피롤리디닐, 테트라히드로푸라닐, 피페라지닐, 테트라히드로피라닐 등을 포함한다.
달리 언급되지 않는 한, 본원에 사용된 용어 "헤테로시클로알콕시"는 단독으로 또는 결합된 형태로, 헤테로시클로알킬-O- 형태의 지방족 라디칼을 지칭하며, 여기서 헤테로시클로알킬은 상기 정의한 바와 같다. 헤테로시클로알콕시 기의 예시적인 예들은 비제한적으로, 테트라히드로푸라녹시, 피롤리디녹시 및 테트라히드로티오페녹시를 포함한다.
본원에 사용된 용어 "아릴"은 6 내지 16개 고리 탄소 원자를 함유하는 모노시클릭 또는 융합된 바이시클릭, 트리시클릭 또는 그 초과의 방향족 고리 어셈블리를 지칭한다. 예를 들어, 아릴은 페닐, 벤질 또는 나프틸, 바람직하게는, 페닐일 수 있다. "아릴렌"은 아릴 기로부터 유래된 이가 라디칼을 의미한다. 아릴 기는 알킬, 알콕시, 아릴, 히드록시, 할로겐, 시아노, 아미노, 아미노-알킬, 트리플루오로메틸, 알킬렌디옥시 및 옥시-C2-C3-알킬렌 (이들 모두는 예를 들어, 상기 정의한 바와 같이 추가로 치환되거나 비치환됨)으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 라디칼에 의해 일-, 이- 또는 삼-치환될 수 있거나; 1- 또는 2-나프틸; 또는 1- 또는 2-페난트레닐이다. 알킬렌디옥시는 페닐의 2개의 인접한 탄소 원자에 부착된 이가 치환기 예를 들어, 메틸렌디옥시 또는 에틸렌디옥시이다. 옥시-C2-C3-알킬렌은 또한, 페닐의 2개의 인접한 탄소 원자에 부착된 이가 치환기 예를 들어, 옥시에틸렌 또는 옥시프로필렌이다. 옥시- C2-C3-알킬렌-페닐에 대한 예로는 2,3-디히드로벤조푸란-5-일이 있다.
아릴로서 나프틸, 페닐, 또는 알콕시, 페닐, 할로겐, 알킬 또는 트리플루오로메틸에 의해 일- 또는 이-치환된 페닐, 특히, 페닐, 또는 알콕시, 할로겐 또는 트리플루오로메틸에 의해 일- 또는 이-치환된 페닐, 및 특히, 페닐이 바람직하다.
본원에 사용된 용어 "헤테로아릴"은 고리 원자중 1 내지 4개는 헤테로원자 각 N, O 또는 S인, 5 내지 16개 고리 원자를 함유하는 모노시클릭 또는 융합된 바이시클릭 또는 트리시클릭 방향족 고리 어셈블리를 지칭한다. 예를 들어, 헤테로아릴은 피리딜, 인돌릴, 인다졸릴, 튀녹살리닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 벤조티에닐, 벤조푸라닐, 푸라닐, 피롤릴, 티아졸릴, 벤조티아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 티에닐, 또는 예를 들어, 알킬, 니트로 또는 할로겐에 의해 치환된 특히, 일-치환되거나 이-치환된 임의의 그 밖의 라디칼을 포함한다. 피리딜은 2-, 3- 또는 4-피리딜, 유리하게는, 2- 또는 3-피리딜을 나타낸다. 티에닐은 2- 또는 3-티에닐을 나타낸다. 퀴놀리닐은 바람직하게는, 2-, 3- 또는 4-퀴놀리닐을 나타낸다. 이소퀴놀리닐은 바람직하게는, 1-, 3- 또는 4-이소퀴놀리닐을 나타낸다. 벤조피라닐, 벤조티오피라닐은 각각 바람직하게는, 3-벤조피라닐 또는 3-벤조티오피라닐을 나타낸다. 티아졸릴은 바람직하게는, 2- 또는 4-티아졸릴을 나타내며, 가장 바람직하게는, 4-티아졸릴을 나타낸다. 트리아졸릴은 바람직하게는, 1-, 2- 또는 5-(1,2,4-트리아졸릴)이다. 테트라졸릴은 바람직하게는, 5-테트라졸릴이다.
바람직하게는, 헤테로아릴은 피리딜, 인돌릴, 퀴놀리닐, 피롤릴, 티아졸릴, 이속사졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 티에닐, 푸라닐, 벤조티아졸릴, 벤조푸라닐, 이소퀴놀리닐, 벤조티에닐, 옥사졸릴, 인다졸릴, 또는 치환된 특히, 일-치환되거나 이-치환된 상기 라디칼중 임의의 라디칼이다.
본원에 사용된 용어 "적합한 치환기"는 화학적으로 그리고 약제학적으로 허용되는 기 즉, 본 발명의 화합물의 제조를 현저하게 간섭하거나 본 발명의 화합물의 효능을 제거하지 않는 모이어티를 의미한다. 이러한 적합한 치환기는 당업자에 의해 정례적으로 선택될 수 있다. 적합한 치환기는 할로, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, C2-C6 알키닐, C3-C8 시클로알케닐, (C3-C8 시클로알킬)C1-C6 알킬, (C3-C8 시클로알킬)C2-C6 알케닐, (C3-C8 시클로알킬)C1-C6 알콕시, C3-C7 헤테로시클로알킬, (C3-C7 헤테로시클로알킬)C1-C6 알킬, (C3-C7 헤테로시클로알킬)C2-C6 알케닐, (C3-C7 헤테로시클로알킬)C1-C6 알콕시, 히드록시, 카르복시, 옥소, 설파닐, C1-C6 알킬설파닐, 아릴, 헤테로아릴, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아르알킬, 헤테로아르알킬, 아르알콕시, 헤테로아르알콕시, 니트로, 시아노, 아미노, C1-C6 알킬아미노, 디-(C1-C6 알킬)아미노, 카르바모일, (C1-C6 알킬)카르보닐, (C1-C6 알콕시)카르보닐, (C1-C6 알킬)아미노카르보닐, 디-(C1-C6 알킬)아미노카르보닐, 아릴카르보닐, 아릴옥시카르보닐, (C1-C6 알킬)설포닐, 및 아릴설포닐로 구성된 군으로부터 선택될 수 있다. 적합한 치환기로서 상기 기록된 기는 적합한 치환기가 추가로 선택적으로 치환될 수 없다는 것을 제외하고는 이후 정의한 바와 같다.
본원에 사용된 용어 "반응 혼합물 형성"은 적어도 2개의 별개의 종이 접촉되게 하여 이들이 함께 혼합되어 반응할 수 있는 공정을 지칭한다. 그러나, 생성된 반응 생성물이 첨가된 시약 간의 반응에 의해 직접적으로 또는 첨가된 시약중 하나 이상으로부터의 반응 혼합물중에 생성될 수 있는 중간체로부터 생성될 수 있음이 자명해야 한다.
본원에 사용된 용어 "알킬-마그네슘 착물"은 마그네슘 금속, 알킬 기 예컨대, C1-6 알킬 또는 C3-7 시클로알킬, 및 선택적으로, 할라이드를 갖는 착물을 지칭한다. 대표적인 알킬-마그네슘 착물은 비제한적으로, C1-C4　알킬마그네슘 클로라이드, C1-C4 알킬마그네슘 브로마이드, 디(C1-C4 알킬)마그네슘, C3-C7　시클로알킬마그네슘 클로라이드, C3-C7 시클로알킬마그네슘 브로마이드, 또는 디(C3-C7　시클로알킬)마그네슘을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "유기 용매"는 용매 예컨대, 디에틸 에테르, 테트라히드로푸란, 펜탄, 헥산, 헵탄, 메틸렌 클로라이드, 클로로포름, 에틸 아세테이트, 메탄올, 에탄올 등을 지칭한다. 바람직한 유기 용매는 테트라히드로푸란 및 헵탄을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "보호기"는 작용기가 비반응성이 되게 하나 또한, 제거가능하여 작용기가 이의 원래 상태로 복구되게 하는 화합물을 지칭한다. 이러한 보호기는 당업자에 널리 공지되어 있으며, 그 전체가 본원에 참조로서 통합된 문헌 ["Protective Groups in Organic Synthesis", 4th edition, T. W. Greene and P. G. M. Wuts, John Wiley & Sons, New York, 2006]에 기술된 화합물을 포함한다. 보호기는 특정 반응 조건하에 예컨대, 특히 염기 또는 산에 불안정한 것으로 선택될 수 있다. 산-불안정 보호기는 염기성 및 그 밖의 반응 조건하에서는 전형적으로 안정적이나 산성 조건하에서는 절단되는 것들이다. 유사하게는, 보호기를 제거하기 위한 시약은 제거 조건에 좌우된다. 산-불안정 보호기가 사용되는 경우, 보호기를 제거하기 위한 시약은 산 예컨대, 강산이다.
본원에 사용된 용어 "플루오르화된"은 본 발명의 기 상의 하나 이상의 수소를 플루오르로 대체하는 것을 지칭한다. 비제한적으로, 알킬, 알콕시, 시클로알킬, 알케닐옥시, 알키닐옥시, 시클로알콕시, 히드록시알콕시, 및 헤테로시클로알콕시 기를 포함하는 본 발명의 임의의 기가 플루오르화될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "가속화제"는 반응 혼합물중 성분들의 반응을 가속화시키는 제제를 지칭한다. 본 발명에 유용한 가속화제는 그리냐르 반응을 가속화시키는 것들이다.
본원에 사용된 용어 "이탈기"는 불균질 결합 분해 동안 전자쌍 결합을 유지시키는 기를 지칭한다. 예를 들어, 이탈기는 친핵성 치환 반응 동안 용이하게 분리된다. 적합한 이탈기는 비제한적으로, 클로라이드, 브로마이드, 토실레이트, 트리플레이트, 등을 포함한다. 당업자는 본 발명에 유용한 그 밖의 이탈기를 인지할 것이다.
본원에 사용된 용어 "환원제"는 더 높은 산화 상태에서 더 낮은 산화 상태로 원자를 환원시킬 수 있는 제제를 지칭한다. 또한, 환원제는 본 발명에 유용한 보호기로서 사용될 수 있다. 본 발명에 유용한 환원제는 비제한적으로, 트리알킬실란 예컨대, 트리메틸실란 및 트리에틸실란을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "실질적으로 마그네슘을 비함유"는 반응 혼합물에서 화학식 Ia의 화합물의 양과 비교하여 0.1 당량 미만을 지칭한다. 화학식 Ia의 화합물은 케탈일 수 있다.
본원에 사용된 용어 "루이스산"은 긴 전자쌍을 수용하는 임의의 종을 지칭한다. 루이스산의 IUPAC 정의는 "전자-쌍 수용체인 임의의 분자 물질 (및 상응하는 화학 종)"을 포함한다. 대표적은 루이스산은 비제한적으로, ZnCl2을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "강산"은 수용액중에서 완전하게 이온화되어 따라서, pKa < -1.74인 임의의 산을 지칭한다. 적합한 강산은 비제한적으로, 염산, 황산, 및 과염소산을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "반응 용기"는 반응을 수행하기 위한 임의의 용기를 지칭한다. 반응 용기는 5 mL 내지 5 L 규모의 둥근 바닥 플라스크, 또는 수 킬로그램 또는 수백 리터 규모로 측정된 반응기일 수 있다.
본원에 사용된 용어 "전구약물(prodrug)"은 투여 후에 특정한 화학적 또는 생리학적 작용을 통해 생체내에서 생물학적으로 활성인 화합물을 방출하는 전구체 화합물을 지칭한다(예를 들어, 전구약물은 생리적 pH에 도달시에 또는 효소 작용을 통해 생물학적으로 활성인 화합물로 전환됨). 전구약물 자체는 요망되는 생물학적 활성이 결여되거나 이를 지닐 수 있다.
본원에 사용된 용어 "가속화된 그리냐르 시약"은 알킬-마그네슘 착물의 그리냐르 시약 및 가속화제의 착물을 지칭한다. 가속화된 그리냐르 시약은 시약에 향상된 반응속도론적 염기도를 부여하여 친핵성 첨가에 비해 마그네슘-할로겐 교환에 유리한 첨가제를 갖는다. 가속화는 또한, 종의 증가된 용해성으로부터 유도된다. 가속화제의 그 밖의 양태는 이들이 부반응의 발생을 최소화시킨다는 점이다. 가속화된 그리냐르 시약은 비제한적으로, LiCl과 이소프로필마그네슘 클로라이드 또는 sec-부틸마그네슘 클로라이드의 착물 즉, 시판되는 터보 그리냐르 시약을 포함한다. 그 밖의 가속화된 그리냐르 시약은 리튬 클로라이드, 및 시클릭 알킬마그네슘 클로라이드, 즉, 시클로프로필마그네슘 클로라이드, 시클로부틸마그네슘 클로라이드, 시클로펜틸마그네슘 클로라이드, 시클로헥실릴마그네슘 클로라이드, 시클로헵틸마그네슘 클로라이드, 등과 같은 2차 알킬마그네슘 클로라이드의 조합물을 포함할 것이다. 그 밖의 2차 알킬마그네슘 클로라이드는 비제한적으로, 2-펜틸마그네슘 클로라이드, 3-펜틸마그네슘 클로라이드, 2-헥실마그네슘 클로라이드, 3-헥실마그네슘 클로라이드, 2-헵틸마그네슘 클로라이드, 3-헵틸마그네슘 클로라이드, 4-헵틸마그네슘 클로라이드, 및 이의 이성질체를 포함할 것이다. 그 밖의 유용한 알킬마그네슘 클로라이드는 비스(트리메틸실릴)메틸마그네슘 클로라이드, 및 트리메틸실릴메틸마그네슘 클로라이드를 포함한다.　 반응성을 추가로 조정하기 위해 그 밖의 염이 리튬 클로라이드 대신에 또는 이에 더하여 사용될 수 있다.
III . 화합물
일부 구체예에서, 본 발명의 방법은 하기 화학식 I의 화합물을 제조할 수 있다:
Figure 112014107974298-pct00011
상기 식에서,
화학식 I의 Y는 CHRc, C(=O), O 또는 S일 수 있다. 화학식 I의 Z는 CH2ORa, ORa, SRa 또는 S(O)m-Ra일 수 있다.
화학식 I의 R1은 클로로일 수 있다. 화학식 I의 각각의 R2 및 R3는 독립적으로, 수소, 할로, 히드록시, C1-C3　알킬, -CH2ORa, C2-C4 알케닐, C1-C3　알콕시, C3-C6　시클로알킬, (C1-C3　알콕시)C1-C3　알킬, (C1-C3　할로알콕시)C1-C3　알킬, (C2-C4　알케닐옥시)C1-C3　알킬, (C2-C4　알키닐옥시)C1-C3　알킬, (C3-C6　시클로알콕시)C1-C3　알킬, C1-C3　히드록시알콕시, C3-C6　시클로알콕시, C3-C6　헤테로시클로알콕시, (C1-C3　알콕시)C1-C3　알콕시, (C1-C3　할로알콕시)C1-C3　알콕시, (C2-C4　알케닐옥시)C1-C3　알콕시, (C2-C4　알키닐옥시)C1-C3　알콕시, (C3-C6　시클로알콕시)C1-C3　알콕시, (C3-C6　헤테로시클로알콕시)C1-C3　알콕시, (C3-C6　시클로알킬)C1-C3　알콕시, (C3-C6　시클로알킬)C2-C4　알케닐옥시 또는 (C3-C6　시클로알킬)C2-C4　알키닐옥시일 수 있다.
화학식 I의 R2 및 R3 중 적어도 하나는 수소, 할로, 히드록시,　C1-C3　알킬, C1-C3　알콕시, 또는 C3-C6　시클로알킬일 수 있다. R2 및 R3 중 적어도 하나는 C1-C3　알킬, C1-C3　알콕시, C3-C6　시클로알킬, (C1-C3　알콕시)C1-C3　알킬, (C1-C3　할로알콕시)C1-C3　알킬, (C2-C4　알케닐옥시)C1-C3　알킬, (C2-C4　알키닐옥시)C1-C3　알킬, (C3-C6　시클로알콕시)C1-C3　알킬, C1-C3　히드록시알콕시, C3-C6　시클로알콕시, C3-C6　헤테로시클로알콕시, (C1-C3　알콕시)C1-C3　알콕시, (C1-C3　할로알콕시)C1-C3　알콕시, (C2-C4　알케닐옥시)C1-C3　알콕시, (C2-C4　알키닐옥시)C1-C3　알콕시, (C3-C6　시클로알콕시)C1-C3　알콕시, (C3-C6　헤테로시클로알콕시)C1-C3　알콕시, (C3-C6　시클로알킬)C1-C3　알콕시, (C3-C6　시클로알킬)C2-C4　알케닐옥시 또는 (C3-C6　시클로알킬)C2-C4　알키닐옥시일 수 있다.
화학식 I의 R4는 H 또는 OR4a일 수 있으며, 여기서, R4a는 H 또는 C1-C3 알킬일 수 있다. 대안적으로, R2 및 R4는 각각 부착되는 원자들과 조합되어 5 내지 6 원 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬을 형성한다.
화학식 I의 R5는 H 또는 -CH2ORa일 수 있다. 대안적으로, R4 및 R5는 각각 부착되는 원자들과 조합되어 5 내지 6 원 헤테로시클로알킬을 형성할 수 있다.
화학식 I의 각 Ra는 독립적으로, H, C1-C3　알킬 또는 Rb일 수 있다. 화학식 I의의 Rb는 보호기일 수 있다.
화학식 I의 Rc는 H, OH 또는 C1-C3 알콕시일 수 있다. 대안적으로, Rc는 R4 또는 R5와 조합되어 결합을 형성할 수 있다.
화학식 I의 고리 C는 아릴 또는 헤테로아릴일 수 있다. 화학식 I의 고리 D는 존재하지 않거나 헤테로아릴일 수 있다.
화학식 I의 첨자 m은 1 내지 2의 정수일 수 있다. 화학식 I의 첨자 n은 1 내지 4의 정수일 수 있다.
화학식 I의 알킬, 알콕시, 시클로알킬, 알케닐옥시, 알키닐옥시, 시클로알콕시, 히드록시알콕시, 및 헤테로시클로알콕시 기 또는 이들의 일부는 부분적으로 또는 완전히 플루오르화되거나 플루오르화될 수 없다. 화학식 I의 화합물의 하나 또는 그 초과의 수소 원자는 중수소로 치환되거나 비치환될 수 있다.
일부 구체예에서, 본 발명의 화합물은 R1이 할로일 수 있는 화합물이다. 또 다른 구체예에서, R1은 F, Cl, Br 또는 I일 수 있다. 일부 또 다른 구체예에서, R1은 Cl일 수 있다.
일부 구체예에서, R2는 H일 수 있다.
일부 구체예에서, R3는 C1-C6　알킬, C1-C3　알콕시, (C1-C3　알콕시)C1-C3　알콕시, C3-C6　시클로알킬, 또는 (C3-C6　시클로알콕시)C1-C3　알콕시일 수 있다. 그 밖의 구체예에서, R3는 C1-C3　알콕시, C3-C6　시클로알킬, 또는 (C3-C6　시클로알콕시)C1-C3　알콕시일 수 있다. 그 밖의 일부 구체예에서, R3는 에톡시, 시클로프로필 또는 2-시클로프로폭시에톡시일 수 있다. 그 밖의 추가의 구체예에서, R3는 2-시클로프로폭시에톡시일 수 있다.
일부 구체예에서, R4는 H, OH 또는 C1-C3　알콕시일 수 있다. 또 다른 구체예에서, R4는 OH일 수 있다. 그 밖의 일부 구체예에서, R4는 C1-C3　알콕시일 수 있다. 그 밖의 추가의 구체예에서, R4는 메톡시, 에톡시 또는 프로폭시일 수 있다. 그 밖의 추가의 구체예에서, R4는 메톡시일 수 있다. 그 밖의 더욱 추가의 구체예에서, R4는 H일 수 있다.
고리 C는 임의의 적합한 아릴 또는 헤테로아릴 고리일 수 있다. 고리 C에 유용한 아릴 고리는 비제한적으로, 페닐, 나프틸 및 바이페닐을 포함한다. 고리 C에 유용한 헤테로아릴 고리는 비제한적으로, 피롤, 피리딘, 피란, 티오펜, 티오피란, 티아졸, 이미다졸, 티아디아졸, 피라진, 피리미딘, 피리다진, 인돌 및 벤조티오펜을 포함한다. 일부 구체예에서, 고리 C는 페닐, 티아디아졸 또는 벤조티오펜일 수 있다. 또 다른 구체예에서, 고리 C는 페닐일 수 있다. 그 밖의 일부 구체예에서, 고리 C는 티아디아졸일 수 있다.
고리 D는 존재하지 않거나 임의의 적합한 헤테로아릴 고리일 수 있다. 고리 C에 유용한 헤테로아릴 고리는 비제한적으로, 피롤, 피리딘, 피란, 티오펜, 티오피란, 티아졸, 이미다졸, 티아디아졸, 피라진, 피리미딘, 피리다진, 인돌 및 벤조티오펜을 포함한다. 일부 구체예에서, 고리 D는 존재하지 않을 수 있다. 그 밖의 구체예에서, 고리 D는 푸란, 티오펜 또는 피라진일 수 있다.
일부 구체예에서, 고리 C는 페닐일 수 있고, 고리 D는 존재하지 않을 수 있다. 그 밖의 구체예에서, 고리 C는 벤조티오펜일 수 있고, 고리 D는 존재하지 않을 수 있다. 그 밖의 일부 구체예에서, 고리 C는 티아디아졸일 수 있으며, 고리 D는 푸란, 티오펜 또는 피라진일 수 있다.
일부 구체예에서, 본 발명에 따라 제조된 화합물은 하기 화학식 Ia의 화합물이다:
Figure 112014107974298-pct00012
상기 식에서, 화학식 Ia의 R2는 수소, 할로, 히드록시, C1-C3　알킬, C1-C3　알콕시, C3-C6　시클로알킬, (C1-C3　알콕시)C1-C3　알킬, (C1-C3　할로알콕시)C1-C3　알킬, (C2-C4　알케닐옥시)C1-C3　알킬, (C2-C4　알키닐옥시)C1-C3　알킬, (C3-C6　시클로알콕시)C1-C3　알킬, C1-C3　히드록시알콕시, C3-C6　시클로알콕시, C3-C6　헤테로시클로알콕시, (C1-C3　알콕시)C1-C3　알콕시, (C1-C3　할로알콕시)C1-C3　알콕시, (C2-C4　알케닐옥시)C1-C3　알콕시, (C2-C4　알키닐옥시)C1-C3　알콕시, (C3-C6　시클로알콕시)C1-C3　알콕시, (C3-C6　헤테로시클로알콕시)C1-C3　알콕시, (C3-C6　시클로알킬)C1-C3　알콕시, (C3-C6　시클로알킬)C2-C4　알케닐옥시 또는 (C3-C6　시클로알킬)C2-C4　알키닐옥시일 수 있다.
화학식 Ia의 R4는 H, OH 및 C1-C3 알콕시일 수 있다.
일부 구체예에서, R1은 F, Cl, Br 또는 I일 수 있다. 그 밖의 구체예에서, R1은 Cl일 수 있다.
일부 구체예에서, R4는 H일 수 있다. 그 밖의 구체예에서, R4는 OH일 수 있다. 그 밖의 일부 구체예에서, R4는 메톡시, 에톡시 또는 프로폭시일 수 있다. 그 밖의 추가의 구체예에서, R4는 메톡시일 수 있다.
일부 구체예에서, 각각의 Ra는 독립적으로, H 또는 Rb일 수 있다. 그 밖의 구체예에서, 각각의 Ra는 H일 수 있다. 그 밖의 일부 구체예에서, 각 Ra는 Rb일 수 있다. 본 발명의 화합물에 유용한 보호기는 임의의 적합한 보호 기, 예컨대, 히드록시 또는 티올 보호기를 포함한다. 이러한 보호기는 당업자에게 널리 공지되어 있으며, 본원에 그 전체가 참조로서 통합된 문헌 ["Protective Groups in Organic Synthesis", 4th edition, T. W. Greene and P. G. M. Wuts, John Wiley & Sons, New York, 2006]에 기술된 화합물을 포함한다. 일부 구체예에서, Rb의 보호기는 산-불안정 보호기이다. 적합한 산-불안정 보호기는 산의 존재하에 제거될 수 있는 임의의 보호기를 포함하며, 비제한적으로, 실릴 보호기 및 t-BOC 보호기를 포함한다. 실릴 보호기는 비제한적으로, 트리메틸 실란을 포함한다.
일부 구체예에서, 본 발명에 따라 제조된 화합물은 R2가 H일 수 있으며; R3는 C1-C6　알킬, C1-C3　알콕시, (C1-C3　알콕시)C1-C3　알콕시, C3-C6　시클로알킬, 또는 (C3-C6　시클로알콕시)C1-C3　알콕시일 수 있으며; R4는 H, OH 또는 C1-C3　알콕시일 수 있는 화합물이다. 그 밖의 구체예에서, R2는 H일 수 있으며; R3는 C1-C6　알킬, C1-C3　알콕시, (C1-C3　알콕시)C1-C3　알콕시, C3-C6　시클로알킬, 또는 (C3-C6　시클로알콕시)C1-C3　알콕시일 수 있으며; R4는 메톡시일 수 있다.
그 밖의 구체예에서, R1은 클로로일 수 있으며; R2는 H일 수 있다. 그 밖의 일부 구체예에서, R3는 C1-C3　알콕시, C3-C6　시클로알킬, 또는 (C3-C6　시클로알콕시)C1-C3　알콕시일 수 있다. 그 밖의 추가의 구체예에서, R3는 에톡시, 시클로프로필 또는 2-시클로프로폭시에톡시일 수 있다.
본 발명에 따라 제조된 화합물은 Y가 O이며, R4가 OH인 헤미케탈을 포함한다. 일부 구체예에서, R4는 OH일 수 있다. 그 밖의 구체예에서, R2는 H일 수 있으며; R3는 에톡시, 시클로프로필 또는 2-시클로프로폭시에톡시일 수 있으며; R4는 OH일 수 있다. 일부 구체예에서, 하기 구조에서와 같이 R4는 OH일 수 있으며; 각각의 Ra는 Rb일 수 있다:
Figure 112014107974298-pct00013
일부 구체예에서, 화학식 I의 화합물은 하기 구조를 갖는다:
Figure 112014107974298-pct00014
본 발명에 따라 제조된 화합물은 Y가 O이며, R4가 C1-C3　알콕시인 케탈을 포함한다. 일부 구체예에서, R4는 C1-C3 알콕시일 수 있으며; 각각의 Ra는 독립적으로, H 또는 Rb일 수 있다. 그 밖의 구체예에서, 화학식 I의 화합물의 각각의 Rb는 산-불안정 보호기일 수 있다. 일부 구체예에서, 산-불안정 보호기는 트리메틸 실란이다. 그 밖의 구체예에서, 각각의 Ra는 H일 수 있다. 그 밖의 일부 구체예에서, R4는 메톡시, 에톡시 또는 프로폭시일 수 있다. 그 밖의 추가의 구체예에서, R4는 메톡시일 수 있다.
일부 구체예에서, 화학식 I의 화합물은 하기 구조를 갖는다:
Figure 112014107974298-pct00015
일부 구체예에서, R4는 H일 수 있다. 그 밖의 구체예에서, 본 발명에 따라 제조된 화합물은 R2가 H일 수 있으며; R3가 C1-C6　알킬, C1-C3　알콕시, (C1-C3　알콕시)C1-C3　알콕시, C3-C6　시클로알킬, 또는 (C3-C6　시클로알콕시)C1-C3　알콕시일 수 있으며; R4가 H일 수 있으며; 각각의 Ra가 H일 수 있는 화합물이다. 그 밖의 일부 구체예에서, R2는 H일 수 있으며; R3는 에톡시, 시클로프로필 또는 2-시클로프로폭시에톡시일 수 있으며; R4는 H일 수 있으며; 각각의 Ra는 H일 수 있다.
일부 구체예에서, 본 발명에 따라 제조된 화합물은 하기 구조를 갖는다:
Figure 112014107974298-pct00016
일부 구체예에서, 화학식 I의 화합물은 하기 구조를 가질 수 있다:
Figure 112014107974298-pct00017
본 발명은 또한, 화학식 I의 화합물의 제조에서 합성 중간체로서 유용한 화합물을 제공한다. 일부 구체예에서, 본 발명은 하기 화학식 II의 화합물을 제공한다:
Figure 112014107974298-pct00018
상기 식에서, X는 브로모 또는 아이오도이다.
일부 구체예에서, 화합물은 하기 화학식 IIa를 갖는다:
Figure 112014107974298-pct00019
상기 식에서, 화학식 IIa의 R1은 수소, 할로, 히드록시, C1-C3 알킬 또는 C1-C3 알콕시일 수 있다. 화학식 IIa의 R2 및 R3는 각각 독립적으로, 수소, 할로, 히드록시, C1-C3　알킬, C1-C3　알콕시, C3-C6　시클로알킬, (C1-C3　알콕시)C1-C3　알킬, (C1-C3　할로알콕시)C1-C3　알킬, (C2-C4　알케닐옥시)C1-C3　알킬, (C2-C4　알키닐옥시)C1-C3　알킬, (C3-C6　시클로알콕시)C1-C3　알킬, C1-C3　히드록시알콕시, C3-C6　시클로알콕시, C3-C6　헤테로시클로알콕시, (C1-C3　알콕시)C1-C3　알콕시, (C1-C3　할로알콕시)C1-C3　알콕시, (C2-C4　알케닐옥시)C1-C3　알콕시, (C2-C4　알키닐옥시)C1-C3　알콕시, (C3-C6　시클로알콕시)C1-C3　알콕시, (C3-C6　헤테로시클로알콕시)C1-C3　알콕시, (C3-C6　시클로알킬)C1-C3　알콕시, (C3-C6　시클로알킬)C2-C4　알케닐옥시 또는 (C3-C6　시클로알킬)C2-C4　알키닐옥시일 수 있다.
화학식 IIa의 X는 브로모 또는 아이오도일 수 있다.
화학식 IIa의 알킬, 알콕시, 시클로알킬, 알케닐옥시, 알키닐옥시, 시클로알콕시, 히드록시알콕시, 및 헤테로시클로알콕시 기 또는 일부는 부분적으로 또는 완전히 플루오르화되거나 플루오르화될 수 없다. 화학식 IIa의 하나 또는 그 초과의 수소 원자는 중수소로 치환되거나 비치환될 수 있다.
일부 구체예에서, 화학식 IIa의 화합물은 R1이 할로일 수 있는 화합물을 포함한다. 그 밖의 구체예에서, R1은 F, Cl, Br 또는 I일 수 있다. 그 밖의 일부 구체예에서, R1은　Cl일 수 있다.
일부 구체예에서, 화학식 IIa의 화합물은 R2가　H일 수 있는 화합물을 포함한다.
일부 구체예에서, 화학식 IIa의 화합물은 R3가 C1-C6　알킬, C1-C3　알콕시, (C1-C3　알콕시)C1-C3　알콕시, C3-C6　시클로알킬, 또는 (C3-C6　시클로알콕시)C1-C3　알콕시일 수 있는 화합물을 포함한다. 그 밖의 구체예에서, R3는 C1-C3　알콕시, C3-C6　시클로알킬, 또는 (C3-C6　시클로알콕시)C1-C3　알콕시일 수 있다. 그 밖의 일부 구체예에서, R3는 에톡시, 시클로프로필 또는 2-시클로프로폭시에톡시일 수 있다. 그 밖의 추가의 구체예에서, R3는 2-시클로프로폭시에톡시일 수 있다.
일부 구체예에서, 화학식 IIa의 화합물은 R1이 클로로일 수 있으며; R2가 H일 수 있으며; X가 아이오도일 수 있는 구조를 갖는다. 그 밖의 구체예에서, R3는 히드록시일 수 있다. 그 밖의 일부 구체예에서, 화학식 IIa의 화합물은 하기 구조를 갖는다:
Figure 112014107974298-pct00020
일부 구체예에서, 화학식 IIa의 R3은 C1-C3　알콕시, C3-C6　시클로알킬옥시, C3-C6　헤테로시클로알콕시, (C1-C3　알콕시)C1-C3　알콕시, (C1-C3　할로알콕시)C1-C3　알콕시, (C2-C4　알케닐옥시)C1-C3　알콕시, (C2-C4　알키닐옥시)C1-C3　알콕시, (C3-C6　시클로알콕시)C1-C3　알콕시, C1-C3　히드록시알콕시, (C3-C6　헤테로시클로알콕시)C1-C3　알콕시, (C3-C6　시클로알킬)C3-C4　알케닐옥시 또는 (C3-C6　시클로알킬)C3-C4　알키닐옥시일 수 있다.
일부 구체예에서, 화학식 IIa는 R1이 할로일 수 있으며; R2가 H일 수 있으며; R3가 C1-C3　알콕시 또는 (C3-C6　시클로알콕시)C1-C3　알콕시일 수 있는 구조를 갖는다. 그 밖의 구체예에서, 화학식 IIa는 R1이 클로로일 수 있으며; R2가 H일 수 있으며; R3가 에톡시 또는 2-시클로프로폭시에톡시일 수 있는 구조를 갖는다.
일부 구체예에서, 본 발명의 화합물은 하기 구조를 갖는다:
Figure 112014107974298-pct00021
일부 구체예에서, 본 발명의 화합물은 하기 화학식 III을 갖는다:
Figure 112014107974298-pct00022
일부 구체예에서, 화학식 III의 라디칼 Z는 -OMe 또는 -SMe일 수 있다.
일부 구체예에서, 본 발명의 화합물은 하기 화학식 IIIa를 갖는다:
Figure 112014107974298-pct00023
일부 구체예에서, 화학식 III의 화합물은 하기 구조를 갖는다:
Figure 112014107974298-pct00024
일부 구체예에서, 본 발명의 화합물은 하기 화학식 IV를 갖는다:
Figure 112014107974298-pct00025
상기 식에서, R6은 OH 또는 Br일 수 있다.
그 밖의 구체예에서, R6은 OH일 수 있다. 그 밖의 일부 구체예에서, R6은 Br일 수 있다. 그 밖의 추가의 구체예에서, 화학식 IV의 화합물은 R1이 클로로일 수 있으며; R2가 H일 수 있고; X가 아이오도일 수 있는 구조를 갖는다. 그 밖의 추가의 구체예에서, 화학식 IV의 화합물은 하기 구조를 갖는다:
Figure 112014107974298-pct00026
일부 구체예에서, 본 발명은 하기 화학식 V의 화합물을 제공한다:
Figure 112014107974298-pct00027
상기 식에서, R3a는 OH이다. 일부 구체예에서, 화학식 V의 화합물은 하기 구조를 갖는다:
Figure 112014107974298-pct00028
일부 구체예에서, 본 발명은 하기 화학식 VI의 화합물을 제공한다:
Figure 112014107974298-pct00029
상기 식에서, R3b는 C1-C3　알킬, C3-C6　시클로알킬, C3-C6　헤테로시클로알킬, (C1-C3　알콕시)C1-C3　알킬, (C1-C3　할로알콕시)C1-C3　알킬, (C2-C4　알케닐옥시)C1-C3　알킬, (C2-C4　알키닐옥시)C1-C3　알킬, (C3-C6　시클로알콕시)C1-C3　알킬, C1-C3　히드록시알킬, (C3-C6　헤테로시클로알콕시)C1-C3　알킬, (C3-C6　시클로알킬)C3-C4　알케닐 또는 (C3-C6　시클로알킬)C3-C4　알키닐일 수 있으며; LG는 이탈기일 수 있다.
이탈기 LG는 임의의 적합한 이탈기 예컨대, 클로라이드, 브로마이드, 아이오다이드, 히드록실 (미츠노부형 커플링 이용 (Swamy, K.C.K., et al., Mitsunobu and Related Reactions : Advances and Applications . Chemical Reviews, 2009. 109(6): p. 2551-2651., Connolly, T.J., et al., Development of a Pilot -Plant-Scale Synthesis of an Alkylated Dihydrobenzothiadiazole S,S- Dioxide : Incorporation of a Late - Stage Mitsunobu Reaction Organic Process Research & Development, 2010. 14(4): p. 868-877)), 옥소늄 이온, 노나플레이트, 트리플레이트, 플루오로설포네이트, 토실레이트, 메실레이트, 니트레이트, 포스페이트, 페녹시드 예컨대, 활성화된 페녹시드, 알콜, 카르복실산, 아실 기, 등일 수 있다. 일부 구체예에서, 트리플레이트, 노나플레이트, 플루오로설포네이트, 토실레이트, 메실레이트, 에스테르, 페녹시드 예컨대, 활성화된 페녹시드, 카르복실산 및 에스테르와 같은 이탈기는 산소 원자를 통해 분자의 나머지에 결합될 수 있다. 그 밖의 구체예에서, 이탈기 LG는 클로라이드, 브로마이드, 아이오다이드, 히드록시, 토실레이트 또는 메실레이트일 수 있다. 그 밖의 일부 구체예에서, 이탈기 LG는 클로라이드, 브로마이드 또는 아이오다이드일 수 있다. 그 밖의 추가의 구체예에서, 이탈기 LG는 히드록시일 수 있다. 그 밖의 추가의 구체예에서, 이탈기 LG는 토실레이트 또는 메실레이트일 수 있다. 추가의 그 밖의 일부 구체예에서, 이탈기 LG는 클로라이드, 브로마이드 또는 토실레이트일 수 있다. 그 밖의 구체예에서, 이탈기는 토실레이트일 수 있다.
일부 구체예에서, 화학식 VI의 R3b는 C1-C3　알킬 또는 (C3-C6　시클로알콕시)C1-C3　알킬일 수 있다. 그 밖의 구체예에서, 화학식 VI의 R3b는 (C3-C6　시클로알콕시)C1-C3　알킬일 수 있다. 그 밖의 일부 구체예에서, R3b는 에틸 또는 2-시클로프로폭시에틸일 수 있다. 그 밖의 추가의 구체예에서, R3b는 2-시클로프로폭시에틸일 수 있다.
이탈기 LG와 R3b의 임의의 조합은 화학식 VI의 화합물에 적합하다. 일부 구체예에서, 이탈기 LG는 클로라이드, 브로마이드, 아이오다이드, 히드록시, 토실레이트 또는 메실레이트일 수 있으며, R3b는 C1-C3　알킬 또는 (C3-C6　시클로알콕시)C1-C3　알킬일 수 있다. 그 밖의 구체예에서, 이탈기 LG는 클로라이드, 브로마이드 또는 토실레이트일 수 있으며, R3b는 에틸 또는 2-시클로프로폭시에틸일 수 있다.
일부 구체예에서, 화학식 VI의 화합물은 하기 구조를 갖는다:
Figure 112014107974298-pct00030
그 밖의 추가의 구체예에서, 화학식 VI의 화합물은 하기 구조를 갖는다:
Figure 112014107974298-pct00031
본 발명은 본 발명의 화합물의 모든 호변이성질체 및 입체이성질체를 혼합물 형태로 또는 순수하거나 실질적으로 순수한 형태로 포함한다. 본 발명의 화합물은 탄소 원자에서 비대칭 중심을 지닐 수 있고, 이에 따라 본 발명의 화합물은 부분입체이성질체 또는 거울상이성질체 형태로 또는 이들의 혼합물로 존재할 수 있다. 모든 형태 이성질체 (예를 들어, 시스 및 트랜스 이성질체)와 모든 광학 이성질체 (예를 들어, 거울상이성질체 및 부분입체이성질체), 라세미, 부분입체이성질체 및 이러한 이성질체들의 그 밖의 혼합물 뿐만 아니라 용매화물, 수화물, 동형(isomorph), 다형(polymorph) 및 호변이성질체가 본 발명의 범위에 속한다. 본 발명에 따른 화합물은 부분입체이성질체, 거울상이성질체 또는 라세미 혼합물을 출발 물질로서 사용하여 제조될 수 있다. 또한, 부분입체이성질체 및 거울상이성질체 생성물은 크로마토그래피, 분별 결정 또는 당업자에게 공지된 그 밖의 방법에 의해 분리될 수 있다.
또한, 본 발명은 동위원소로 표지된 본 발명의 화합물로서, 하나 이상의 원자가 특정 원자 질량 또는 질량 번호를 지닌 하나 이상의 원자에 의해 치환된 화합물을 포함한다. 본 발명의 화합물내로 혼입될 수 있는 동위원소의 예들은 비제한적으로 수소, 탄소, 질소, 산소, 플루오르, 황 및 염소의 동위원소 (예를 들어, 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 18O, 17O, 18F, 35S 및 36Cl)를 포함한다. 동위원소로 표지된 본 발명의 화합물은 이러한 화합물 및 이의 전구약물과 대사물의 조직 분포를 검정하는데 유용하며; 이러한 검정을 위해 바람직한 동위원소는 3H 및 14C를 포함한다. 또한, 특정한 경우, 중수소 (2H)와 같은 보다 무거운 동위원소에 의한 치환은 증가된 대사 안정성을 제공할 수 있으며, 이는 증가된 생체내 반감기 또는 감소된 투여량 요건과 같은 치료적 이점을 제공한다. 동위원소로 표지된 본 발명의 화합물은 동위원소로 표지되지 않은 시약 대신 동위원소로 표지된 시약을 치환함으로써 본원에 기재된 방법에 따라 일반적으로 제조될 수 있다.
선택적으로, 화학식 I의 화합물은 착물 형성 시약 예컨대, 천연 아미노산의 D 또는 L 거울상이성질체와 적합한 용매중에서 반응하여 화학식 I의 화합물의 상응하는 결정질 복합체 예컨대, 아미노산 복합체를 형성할 수 있다. 화학식 I의 화합물의 아미노산 복합체는 아미노산을 적합한 용매중의 정제된 화합물과 또는 화합물 및 그 밖의 시약을 함유하는 미정제 반응 혼합물과 혼합시킴으로써 형성될 수 있다. 천연 발생 및 합성 아미노산뿐만 아니라 천연 발생 아미노산과 유사한 방식으로 작용하는 아미노산 유사체 및 아미노산 모방체를 포함하는 임의의 적합한 아미노산이 복합체를 형성하는데 사용될 수 있다. 천연 발생 아미노산은 유전자 코드에 의해 엔코딩된 아미노산이며, 알라닌 (A), 글리신 (G), 아스파르트산 (D), 글루탐산 (E), 아스파라긴 (N), 글루타민 (Q), 아르기닌 (R), 리신 (K), 이소류신 (I), 류신 (L), 메티오닌 (M), 발린 (V), 페닐알라닌 (F), 티로신 (Y), 트립토판 (W), 세린 (S), 트레오닌 (T), 시스테인 (C), 및 메티오닌 (M)을 포함한다. 개질된 형태의 천연 발생 아미노산 예컨대, 히드록시프롤린, γ-카르복시글루타메이트 및 O-포스포세린이 또한 적합하다. 아미노산 유사체 및 비천연 아미노산이 또한 사용될 수 있다. 예를 들어, L-피로글루탐산이 본 발명의 화합물과 공결정을 형성하는데 사용될 수 있다.
IV . 제조 방법
본 발명은 화학식 I 및 IIa의 화합물의 제조 방법을 제공한다.
A. 화학식 I의 화합물
화학식 I의 화합물은 그리냐르 및 가속화된 그리냐르 방법 예컨대, 터보 그리냐르 방법을 포함하는 다양한 커플링 방법에 의해 제조될 수 있다.
일부 구체예에서, 본 발명은 화학식 II의 화합물, 알킬-마그네슘 착물 예컨대, C1-C4　알킬마그네슘 클로라이드, C1-C4 알킬마그네슘 브로마이드, 디(C1-C4 알킬)마그네슘, C3-C7　시클로알킬마그네슘 클로라이드, C3-C7 시클로알킬마그네슘 브로마이드, 또는 디(C3-C7　시클로알킬)마그네슘, 및 제 1 유기 용매의 제 1 반응 혼합물을 형성시켜 중간체 화합물을 제공함으로써 화학식 I의 화합물을 제조하는 방법으로서, 화학식 II의 화합물에 대한 알킬-마그네슘 착물의 비가 1.0 (mol/mol) 미만이거나 이와 동일하며, 제 1 반응 혼합물은 약 -50　℃ 미만의 온도로 존재하는 방법을 제공한다. 본 방법은 또한, 중간체, 제 2 유기 용매, 및 화학식 III의 화합물의 제 2 반응 혼합물을 형성시키는 것을 포함한다. 이러한 방식으로, 화학식 I의 화합물이 제조될 수 있다.
일부 구체예에서, 본 발명은 화학식 IIa의 화합물, 알킬-마그네슘 착물, 및 제 1 유기 용매의 제 1 반응 혼합물을 형성시켜 중간체 화합물을 제공함으로써 화학식 Ia의 화합물을 제조하는 방법을 제공한다. 본 방법은 또한, 중간체, 제 2 유기 용매 및 화학식 IIIa의 화합물의 제 2 반응 혼합물을 형성시키는 것을 포함한다. 이러한 방식으로, 화학식 Ia의 화합물이 제조될 수 있다.
알킬-마그네슘 착물은 비제한적으로, C1-C4　알킬마그네슘 클로라이드, C1-C4 알킬마그네슘 브로마이드, 디(C1-C4 알킬)마그네슘, C3-C7　시클로알킬마그네슘 클로라이드, C3-C7 시클로알킬마그네슘 브로마이드, 또는 디(C3-C7　시클로알킬)마그네슘을 포함하는 임의의 적합한 알킬-마그네슘 착물일 수 있다. 일부 구체예에서, 알킬-마그네슘 착물은 (이소프로필)MgCl일 수 있다.
제 1 및 제 2 유기 용매는 임의의 적합한 유기 용매, 예컨대, 톨루엔, 테트라히드로푸란 (THF), 헥산, 펜탄, 메틸-t-부틸 에테르 (MTBE), 1,4-디옥산, 2-메틸테트라히드로푸란 (라세미), 또는 이들의 혼합물일 수 있다. 제 1 및 제 2 유기 용매는 동일하거나 상이할 수 있다.
본 발명의 방법에서 형성된 중간체는 분리될 수 있거나 추가의 분리 또는 정제 없이 사용될 수 있다. 일부 구체예에서, 중간체 화합물은 하기 구조를 가질 수 있다:
Figure 112014107974298-pct00032
상기 식에서, X'는 C1-C4 알킬, C3-C7　시클로알킬, 또는 알킬-마그네슘 착물로부터의 할로이다. 일부 구체예에서, X'는 Cl 또는 Br일 수 있다.
화학식 I의 화합물은 화학식 II의 화합물에 대한 알킬-마그네슘 착물의 임의의 적합한 비를 사용하여 제조될 수 있다. 예를 들어, 화학식 II의 화합물은 알킬 마그네슘 착물 대비 동량 또는 과량으로 존재할 수 있다. 가교-커플링 반응 및 그 밖의 부반응의 최소화를 위한 바람직한 비는 화학식 II의 화합물이 알킬 마그네슘 착물보다 약간 높은 몰로 존재하는 것이다. 화학식 II의 화합물에 대한 알킬-마그네슘 착물의 적합한 몰비는 1.0 또는 그 미만, 또는 약 0.90 내지 1.0, 또는 약 0.95 내지 1.0 (mol/mol)를 포함한다. 화학식 II의 화합물에 대한 알킬-마그네슘 착물의 그 밖의 적합한 비는 0.9, 0.91, 0.92, 0.93, 0.94, 0.95, 0.96, 0.97, 0.98, 0.99, 및 1.0 (mol/mol)을 포함한다. 일부 구체예에서, 화학식 II의 화합물에 대한 알킬-마그네슘 착물의 비는 약 0.95 내지 1.0 (mol/mol)일 수 있다.
본 발명의 공정은 또한, 제 1 반응 혼합물중에 가속화제를 포함할 수 있다. 가속화제는 미량의 아이오딘, 메틸 아이오다이드, 디브로모에탄, 또는 Rieke Mg 제조 방법을 사용하여 원위치에서 형성된 Mg의 첨가를 포함하여, 그리냐르 시약의 성능을 개선시키는 임의의 적합한 시약일 수 있다. 또한, Mg의 방출에 대한 배리어로서 작용하는 표면 MgO를 환원시킴으로써 Mg의 성능을 개선시키는 방법이 있다. 가속화제는 비제한적으로, 리튬 클로라이드, 리튬 브로마이드, 리튬 아세틸아세토네이트, 리튬 퍼클로레이트, 마그네슘 클로라이드, 징크 클로라이드, 알루미늄 클로라이드, 세륨 클로라이드, 란타늄 클로라이드 (및 그 밖의 희토류 클로라이드), 틴 클로라이드, 인듐 클로라이드, 카드뮴 클로라이드, 아이언 클로라이드, 쿠퍼 클로라이드, 망간 클로라이드, 디이소부틸알루미늄 히드라이드, (소듐 비스(2-메톡시에톡시)알루미늄, 히드라이드) (Organic Process Research & Development, 2001, vol 6 p906), 아이오딘 (Synthesis 1981, 585), 리케 마그네슘 (Rieke magnesium) (J. Am. Chem. Soc. 1972, 94, 7178; J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1973, 879; J. Am. Chem. Soc. 1974, 96, 1775), TMSCl (Organic Process Research & Development 2008, 12, 1188-1194; Org. Process Res. DeV. 2001, 5, 479), 2,2'-옥시비스(N,N-디메틸에탄아민) (Organic Letters 2005, 8(2): 305-307)를 포함한다.　 반응 속도를 증가시키기 위해 그리냐르 시약의 올리고머화를 분해하는데 그 밖의 제제 예컨대, 포스포르아미드, 폴리아민 또는 폴리아민 에테르 또는 폴리에테르아민 (N,N,N',N'-테트라메틸에틸렌디아민, 비스[2-(N,N-디메틸아미노)-에틸] 에테르, N,N,N',N",N"-펜타메틸디에틸렌트리아민, 트리스[2-(2-메톡시에톡시)에틸]아민, 디아미노알킬알콜 (2-(N,N-디메틸)에탄올) 디히드록시디설폰아미드, 살렌 촉매 등이 사용될 수 있다 (문헌 [Synthesis, 2008. 2008(11): p. 1647,1675] 참조).
일부 구체예에서, 가속화제는 LiCl, ZnCl2, 디이소부틸알루미늄 히드라이드, 소듐 비스(2-메톡시에톡시)알루미늄 히드라이드, 트리-메틸실릴 클로라이드, 또는 2,2'-옥시비스(N,N-디메틸에탄아민)일 수 있다. 그 밖의 구체예에서, 가속화제는 LiCl일 수 있다. 그 밖의 일부 구체예에서, 가속화제는 알킬-마그네슘 착물과의 착물을 형성한다. 예를 들어, 알킬-마그네슘 착물이 (이소프로필)MgCl이고, 가속화제가 LiCl인 경우, 가속화제와 알킬-마그네슘 착물의 착물은 LiClㆍ(이소프로필)MgCl일 수 있다. 그 밖의 추가의 구체예에서, 가속화제는 ZnCl2일 수 있다. 그 밖의 추가의 구체예에서, 가속화제는 LiCl 또는 ZnCl2일 수 있다. 그 밖의 더욱 추가의 구체예에서, 가속화제는 LiCl와 ZnCl2의 조합물일 수 있다.
가속화제는 임의의 적합한 양으로 존재할 수 있으며, 화학식 II의 화합물에 대한 알킬-마그네슘 착물의 비와 동일하거나 상이한 비로 존재할 수 있다. 화학식 II의 화합물에 대한 가속화제의 적합한 비는 1.0 또는 그 미만, 또는 약 0.90 내지 1.0, 또는 약 0.95 내지 1.0 (mol/mol)을 포함한다. 화학식 II의 화합물에 대한 가속화제의 그 밖의 적합한 비는 0.9, 0.91, 0.92, 0.93, 0.94, 0.95, 0.96, 0.97, 0.98, 0.99, 및 1.0 (mol/mol)를 포함한다. 가속화제는 또한, 알킬-마그네슘 착물에 대한 임의의 적합한 비, 예컨대, 약 0.9, 0.95, 1.0, 1.05 및 약 1.1 (mol/mol)를 포함하는 약 0.9 내지 약 1.1 (mol/mol)로 존재할 수 있다 . 일부 구체예에서, 알킬-마그네슘 착물에 대한 가속화제의 비는 약 1.0 (mol/mol)이다.
제 1 반응 혼합물은 임의의 적합한 온도에서 존재할 수 있다. 제 1 반응 혼합물에 적합한 온도는 약 -50℃ 미만, 또는 약 -75℃ 내지 약 -50℃, 또는 약 -60℃ 내지 약 -50℃를 포함한다. 제 1 반응 혼합물에 적합한 온도는 또한, 약 -100℃, -90, -80, -75, -70, -65, -60, -55, 및 약 -50℃을 포함한다. 일부 구체예에서, 제 1 반응 혼합물은 약 50℃ 미만의 온도로 존재한다. 그 밖의 구체예에서, 제 1 반응 혼합물은 약 -60 내지 약 -50　℃의 온도로 존재한다.
일부 구체예에서, 제 2 반응 혼합물은 또한, 추가적인 알킬-마그네슘 착물을 포함할 수 있다. 추가적인 알킬-마그네슘 착물은 화학식 II의 화합물에 대한 임의의 적합한 비 예컨대, 약 0.01 (mol/mol), 0.015, 0.02, 0.025, 0.03, 0.035, 0.04, 0.045, 0.05, 0.055, 0.06, 0.065, 0.07, 0.075, 0.08, 0.085, 0.09, 0.095, 및 0.1 (mol/mol)를 포함하는 약 0.01 내지 약 0.1 (mol, mol)로 존재할 수 있다. 일부 구체예에서, 화학식 II의 화합물에 대한 제 2 반응 혼합물중의 추가적인 알킬 마그네슘 착물의 비는 약 0.01 내지 약 0.1 (mol/mol)이다. 추가적인 알킬-마그네슘 착물의 양은 화학식 III의 화합물의 용액중에 존재하는 수분의 양과 같은 다양한 인자에 의해 좌우될 수 있다. 일부 예에서, 추가적인 알킬-마그네슘 착물의 양은 화학식 III의 화합물의 용액을 적정함으로써 예컨대, 칼-피셔 수분 적정법 (Karl-Fisher Water titration method)에 의해 결정된다. 가교-커플링 및 그 밖의 부반응을 감소시키는데 바람직한 제 2 반응 혼합물의 양은 추가적인 알킬-마그네슘 착물이 몰 기준으로 잔여 화학식 II의 화합물을 초과하지 않는 양이다.
제 2 반응 혼합물은 임의의 적합한 온도에서 존재할 수 있다. 제 2 반응 혼합물에 대한 적합한 온도는 약 -100℃ 내지 약 0℃, 또는 약 -75℃ 내지 약 -25℃, 또는 약 -60℃ 내지 약 -25℃, 또는 약 -60℃ 내지 약 -50℃ 또는 약 -60℃ 내지 약 -10℃를 포함한다. 제 2 반응 혼합물에 적합한 온도는 또한, 약 -100℃, -90, -80, -75, -70, -65, -60, -55, -50, -45, -40, -35, -30, -25, -20, -15, -10, -5 및 약 0℃를 포함한다. 일부 구체예에서, 제 2 반응 혼합물은 약 -60 내지 약 -25　℃의 온도에서 존재한다. 그 밖의 구체예에서, 제 2 반응 혼합물은 약 -60 내지 약 -10　℃의 온도에서 존재한다.
일부 구체예에서, 화학식 I의 화합물은 하기 구조를 가지며,
Figure 112014107974298-pct00033
하기 구조를 갖는 화학식 II의 화합물을 갖는 제 1 반응 혼합물을 형성시키는 것을 포함하는 방법에 의해 제조된다:
Figure 112014107974298-pct00034
제 1 반응 혼합물은 또한, 중간체를 제공하기 위해 이소프로필마그네슘 클로라이드, 리튬 클로라이드, 테트라히드로푸란 및 헵탄을 포함하며, 화학식 II의 화합물에 대한 이소프로필마그네슘 클로라이드의 비는 약 0.95 내지 1.0 (mol/mol)이며, LiCl에 대한 이소프로필마그네슘 클로라이드의 비는 약 1.0 (mol/mol)이며, 여기서, 제 1 반응 혼합물은 약 50℃ 미만의 온도로 존재한다. 본 방법은 또한, 중간체, 제 2 유기 용매 및 하기 구조를 갖는 화학식 III의 화합물을 갖는 제 2 반응 혼합물을 형성시키는 것을 포함한다:
Figure 112014107974298-pct00035
이렇게 하여, 화학식 I의 화합물이 제조된다.
일부 구체예에서, 중간체는 하기 구조식을 갖는다:
Figure 112014107974298-pct00036
일부 구체예에서, 제 2 반응 혼합물은 또한, 추가적인 이소프로필마그네슘 클로라이드 및 리튬 클로라이드를 포함하며, 여기에서 화학식 II의 화합물에 대한 추가적인 이소프로필마그네슘 클로라이드의 비는 약 0.01 내지 약 0.1 (mol/mol)이며, 추가적인 LiCl에 대한 추가적인 이소프로필마그네슘 클로라이드의 비는 1.0 (mol/mol)이다.
제 1 및 제 2 반응 혼합물은 별도의 반응 용기 또는 동일한 반응 용기에서 형성될 수 있다. 일부 구체예에서, 제 1 및 제 2 반응 혼합물은 상이한 반응 용기에서 형성된다. 그 밖의 구체예에서, 제 1 및 제 2 반응 혼합물은 동일한 반응 용기에서 형성된다.
본 발명의 방법은 그 밖의 다양한 단계를 포함할 수 있다. 예를 들어, R4가 OH (일부 구체예에서, 헤미케탈)인 화합물은 R4가 C1-C3　알콕시 (일부 구체예에서, 케탈)인 화합물로 전환될 수 있다.
일부 구체예에서, 본 방법은 또한, C1-C3　알킬히드록시, 강산 및 R4가 OH이고, 각각의 Ra가 Rb인 화학식 I의 화합물을 포함하는 제 3 반응 혼합물을 형성시켜, R4가 C1-C3　알콕시이고, 각각의 Ra가 독립적으로 H 또는 Rb일 수 있는 화학식 I의 화합물을 형성시키는 것을 포함한다.
제 3 반응 혼합물에 유용한 강산은 비제한적으로, 염산, 아세트산, 황산 및 질산을 포함한다. 일부 구체예에서, 강산은 염산이다.
제 3 반응 혼합물에서 화학식 I의 보호기 Rb는 동일하거나 상이한 단계에서 제거될 수 있다. 보호기의 제거는 당업자에게 일반적으로 공지되고 문헌 ["Protective Groups in Organic Synthesis", 4th edition, T. W. Greene and P. G. M. Wuts, John Wiley & Sons, New York, 2006]에 기술된 다양한 방법에 의해 달성될 수 있다. 일부 구체예에서, 제 3 반응 혼합물에서 화학식 I의 화합물의 각각의 Rb는 산-불안정 보호기이며, 따라서, 제 3 반응 혼합물에서 산-불안정 보호기가 제거되어 각각의 Ra가 H가 되도록 화학식 I의 화합물을 형성시킨다. 적합한 산-불안정 기 및 이들의 제거 방법은 상기 기술되어 있다.
제 3 반응 혼합물은 임의의 적합한 온도일 수 있다. 제 3 반응 혼합물에 적합한 온도는 약 -50℃ 내지 약 50℃, 또는 약 -25℃ 내지 약 25℃, 또는 약 -15℃ 내지 약 25℃를 포함한다. 제 3 반응 혼합물에 적합한 온도는 또한, 약 -50℃, -45, -40, -35, -30, -25, -20, -15, -10, -5, 0, 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 또는 약 50℃를 포함한다. 일부 구체예에서, 제 3 반응 혼합물은 약 -10 내지 약 25　℃의 온도로 존재한다. 그 밖의 구체예에서, 제 3 반응 혼합물은 약 0　℃의 온도에서 존재한다.
유사하게는, R4가 C1-C3　알콕시인 화합물은 R4가 H인 화합물로 전환될 수 있다. 일부 구체예에서, 본 방법은 또한, 환원제 및 R4가 C1-C3 알콕시인 화학식 Ia의 화합물을 갖는 제 4 반응 혼합물을 형성시키는 것을 포함하며, 여기에서, 반응 혼합물은 실질적으로 마그네슘을 함유하지 않으며, 따라서, R4가 H인 화학식 Ia의 화합물이 제조된다. 예를 들어, 마그네슘은 화학식 Ia의 화합물의 양 대비 약 0.1, 0.05, 0.01, 0.005 또는 0.001 당량 미만의 양으로 존재할 수 있다. 일부 구체예에서, 마그네슘이 실질적으로 존재하지 않는 반응은 화학식 Ia의 화합물의 양 대비 약 0.1 당량 미만의 마그네슘을 포함할 수 있다.
임의의 적합한 환원제는 본 발명의 방법에 유용하다. 예를 들어, 환원제는비제한적으로, 트리알킬실란 예컨대, 트리메틸실란 및 트리에틸실란을 포함한다. 그 밖의 환원제 예컨대, 문헌 ["Comprehensive Organic Transformations", 1st edition, Richard C. Larock, VCH Publishers, New York, 1989]에 기술된 것들이 당업자에게 공지되어 있다.
제 4 반응 혼합물중의 화학식 I의 보호기 Rb는 동일하거나 상이한 단계에서 제거될 수 있다. 일부 구체예에서, 임의의 보호기 Rb는 제 4 반응 혼합물중의 환원제에 의해 제거된다.
제 4 반응 혼합물은 임의의 적합한 온도로 존재할 수 있다. 제 4 반응 혼합물에 적합한 온도는 약 -50℃ 내지 약 0℃, 또는 약 -40℃ 내지 약 -10℃, 또는 약 -30℃ 내지 약 -20℃, 또는 약 -25℃ 내지 약 -22℃를 포함한다. 제 4 반응 혼합물에 적합한 온도는 또한, 약 -50℃, -45, -40, -35, -30, -25, -20, -15, -10, -5 및 약 0℃를 포함한다. 일부 구체예에서, 제 4 반응 혼합물은 약 -40 내지 약 -10　℃의 온도로 존재한다. 그 밖의 구체예에서, 제 4 반응 혼합물은 약 -25 내지 약 -22　℃의 온도로 존재한다.
화학식 Ia의 화합물을 제조하는 방법은 고순도 수준의 화학식 Ia의 화합물을 제공한다. 본 발명의 방법에 의해 제조된 화학식 Ia의 화합물은 비제한적으로, 약 80% 초과 순도, 약 85, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98 또는 약 99% 초과 순도를 포함하는 임의의 적합한 순도로 제조될 수 있다. 순도 백분율은 생성물의 중량 또는 크로마토그래피 미량 분석 예컨대, 액체 크로마토그래피 (HPLC) 또는 기체 크로마토그래피 (GC)에서 곡선하 영역 백분율을 기준으로 결정될 수 있다. 일부 부산물이 본 발명의 방법에 형성될 수 있으며, 생성물 조성물의 약 10%, 5, 4, 3, 2 또는 약 1% 미만의 양으로 존재한다.
본 발명의 방법의 부산물은 비제한적으로, 하기 부산물 A를 포함한다:
Figure 112014107974298-pct00037
부산물 A는 하기 구조를 포함할 수 있다:
Figure 112014107974298-pct00038
및
Figure 112014107974298-pct00039
추가적인 부산물은 하기 부산물 B를 포함한다:
Figure 112014107974298-pct00040
부산물 B는 하기 구조를 포함할 수 있다:
Figure 112014107974298-pct00041
및
Figure 112014107974298-pct00042
부산물 A 및 B의 라디칼 R3는 상기 정의된 바와 같을 수 있다. 부산물 B의 라디칼 R4는 H 또는 OR4a일 수 있으며, 여기에서, R4a는 H 또는 C1-C3 알킬일 수 있다. 일부 구체예에서, R4는 H, OH 또는 C1-C3　알콕시일 수 있다. 그 밖의 구체예에서, R4는 H일 수 있다. 그 밖의 일부 구체예에서, R4는 메톡시일 수 있다. 그 밖의 추가의 구체예에서, R4는 OH일 수 있다.
일부 구체예에서, 본 발명은 조성물의 적어도 95%의 양으로 하기 구조를 갖는 화학식 Ia의 화합물을 갖는 조성물을 제공한다:
Figure 112014107974298-pct00043
조성물은 또한, 조성물의 약 1% 미만의 양으로 하기 구조를 갖는 부산물 A를 포함할 수 있다:
Figure 112014107974298-pct00044
조성물은 또한, 조성물의 약 3% 미만의 양으로 하기 구조를 갖는 부산물 B를 포함할 수 있다:
Figure 112014107974298-pct00045
조성물은 본 발명의 방법에 의해 제조될 수 있다. 조성물의 화합물은 R3가 수소, 할로, 히드록시,　C1-C3　알킬, C1-C3　알콕시, 또는 C3-C6　시클로알킬일 수 있는 것들이다. R2 및 R3중 적어도 하나는 C1-C3　알킬, C1-C3　알콕시, C3-C6　시클로알킬, (C1-C3　알콕시)C1-C3　알킬, (C1-C3　할로알콕시)C1-C3　알킬, (C2-C4　알케닐옥시)C1-C3　알킬, (C2-C4　알키닐옥시)C1-C3　알킬, (C3-C6　시클로알콕시)C1-C3　알킬, C1-C3　히드록시알콕시, C3-C6　시클로알콕시, C3-C6　헤테로시클로알콕시, (C1-C3　알콕시)C1-C3　알콕시, (C1-C3　할로알콕시)C1-C3　알콕시, (C2-C4　알케닐옥시)C1-C3　알콕시, (C2-C4　알키닐옥시)C1-C3　알콕시, (C3-C6　시클로알콕시)C1-C3　알콕시, (C3-C6　헤테로시클로알콕시)C1-C3　알콕시, (C3-C6　시클로알킬)C1-C3　알콕시, (C3-C6　시클로알킬)C2-C4　알케닐옥시 또는 (C3-C6　시클로알킬)C2-C4　알키닐옥시일 수 있다. 게다가, R4는 H 또는 OR4a일 수 있으며, 여기서 R4a는 H 또는 C1-C3 알킬일 수 있다.
일부 구체예에서, 본 발명은 조성물의 적어도 95%의 양으로 하기 구조를 갖는 화학식 Ia의 화합물을 갖는 조성물을 제공한다:
Figure 112014107974298-pct00046
조성물은 또한, 조성물의 약 1% 미만의 양으로 하기 구조를 갖는 부산물 A를 포함할 수 있다:
Figure 112014107974298-pct00047
조성물은 또한, 조성물의 약 3% 미만의 양으로 하기 구조를 갖는 부산물 B를 포함할 수 있다:
Figure 112014107974298-pct00048
조성물은 본 발명의 방법에 의해 제조될 수 있다. 일부 구체예에서, R4는 H, OH 또는 C1-C3　알콕시일 수 있다. 그 밖의 구체예에서, R4는 H일 수 있다. 그 밖의 일부 구체예에서, R4는 메톡시일 수 있다. 그 밖의 추가의 구체예에서, R4는 OH일 수 있다. 그 밖의 부산물이 또한 본 방법으로 형성될 수 있다. 예를 들어, 존재하는 경우, 부산물 C는 조성물의 약 1% 미만의 양으로 조성물중에 존재할 수 있다.
일부 구체예에서, 본 발명은 조성물의 적어도 95%의 양으로 하기 구조를 갖는 화학식 Ia의 화합물을 갖는 조성물을 제공한다:
Figure 112014107974298-pct00049
조성물은 또한, 조성물의 약 1% 미만의 양으로 하기 구조를 갖는 부산물 A를 포함할 수 있다:
Figure 112014107974298-pct00050
조성물은 또한, 조성물의 약 3% 미만의 양으로 하기 구조를 갖는 부산물 B를 포함할 수 있다:
Figure 112014107974298-pct00051
조성물은 본 발명의 방법에 의해 제조될 수 있다.
본 조성물은 상기 기술된 방법에 의해 제조될 수 있다. 예를 들어, 본 방법은 화학식 II의 화합물, 알킬-마그네슘 착물 예컨대, C1-C4　알킬마그네슘 클로라이드, C1-C4 알킬마그네슘 브로마이드, 디(C1-C4 알킬)마그네슘, C3-C7　시클로알킬마그네슘 클로라이드, C3-C7 시클로알킬마그네슘 브로마이드, 또는 디(C3-C7　시클로알킬)마그네슘, 및 제 1 유기 용매의 제 1 반응 혼합물을 형성시켜 중간체 화합물을 제공하는 것을 포함할 수 있으며, 화학식 II의 화합물에 대한 알킬-마그네슘 착물의 비는 1.0 (mol/mol) 미만이거나 이와 동일하며, 제 1 반응 혼합물은 약 -50　℃ 미만의 온도로 존재한다. 본 방법은 또한, 중간체, 제 2 유기 용매, 및 화학식 III의 화합물의 제 2 반응 혼합물을 형성하는 것을 포함할 수 있다. 이러한 방식으로, 화학식 I의 화합물이 제조될 수 있다. 본 방법은 또한, C1-C3　알킬히드록시, 강산 및 화학식 I의 화합물 (여기서, R4는 OH이고, 각각의 Ra는 Rb임)을 포함하는 제 3 반응 혼합물을 형성시켜 화학식 I의 화합물 (여기서, R4는 C1-C3　알콕시이며, 각각의 Ra는 독립적으로, H 또는 Rb임)을 형성시키는 것을 포함할 수 있다. 본 방법은 또한, 환원제 및 R4가 C1-C3　알콕시인 화학식 Ia의 화합물을 갖는 제 4 반응 혼합물을 형성시켜 R4가 H인 화학식 Ia의 화합물을 제조하는 것을 포함할 수 있으며, 여기에서 반응 혼합물은 실질적으로 마그네슘을 함유하지 않는다.
B. 화학식 IIa 의 화합물
화학식 IIa의 화합물은 당업자에게 공지된 임의의 수단에 의해 제조될 수 있다. 일부 구체예에서, 화학식 IIa의 화합물은 임의의 하기 방법에 의해 제조될 수 있다.
일부 구체예에서, 본 발명은 화학식 IIa의 화합물을 제조하는 방법으로서, 화학식 IIa의 화합물을 제조하는데 적합한 조건하에서 상기 기술된 바와 같은 화학식 V의 화합물 및 상기 기술된 바와 같은 화학식 IV의 화합물을 갖는 제 1 반응 혼합물을 형성시키는 것을 포함하는 방법을 제공한다.
화학식 IIa의 화합물을 제조하는 방법은 당업자에게 공지된 그 밖의 다양한 성분일 수 있으며, 비제한적으로, 루이스산 및 브롬화제를 포함한다. 일부 구체예에서, 제 1 반응 혼합물은 또한, 루이스산을 포함한다. 그 밖의 구체예에서, 루이스산은 BF3ㆍEt2O, BCl3, BBr3, B(C6F5)3, SnCl4, I2, FeCl3, FeBr3, TMSOTf-AgClO4, AgOTf, Cu(OTf)2, Bi(OTf)3, In(OTf)3, Zn(NTf2)2, AuCl3, HgCl2, HgSO4, Hg(OCOCF3)2, PdCl2, Pd(OAc)2, ZnCl2, ZnBr2, ZnI2, 폴리포스포릭산 트리메틸실릴에스테르, AlCl3, AlBr3, AlI3, Al(OiPr)3, Al(OPh)3, TiCl4, TiCl2(OiPr)2, Ti(OiPr)4, PBr3, BeCl2, CdCl2, CeCl3, DyCl3, EuCl3, Eu(OTf)3, ErCl3, Er(OTf)3, GaCl3, GdCl3, Gd(OTf)3, HoCl3, LaCl3, La(OTf)3, LuCl3, Lu(OTf)3, Mg(ClO4)2, MgCl2, MgBr2, MgI2, NdCl3, Nd(OTf)3, PCl3, PBr3, PrCl3, Pr(OTf)3, PmCl3, Pm(OTf)3, Sc(OTf)3, SnCl4, SbCl5, SmCl3, Sm(OTf)3, Tf2O, TbCl3, Tb(OTf)3, TmCl3, Tm(OTf)3, YbCl3, Yb(OTf)3, ZrCl4, 또는 Cp2ZrCl2일 수 있다. 그 밖의 일부 구체예에서, 루이스산은 ZnCl2일 수 있다.
본 발명의 방법에 유용한 브롬화제는 당업자에게 공지되어 있으며, 비제한적으로, Br2 및 브롬화수소산 기체를 포함한다 (문헌 [Tetrahedron Letters 52(17), 2235; and Tetrahedron 2007 63(41), 10185] 참조). 일부 구체예에서, 브롬화제는 브롬화수소산 기체이다.
일부 구체예에서, 화학식 IIa의 화합물을 제조하는 방법은 하기 구조를 갖는 화학식 IV의 화합물;
Figure 112014107974298-pct00052
하기 구조를 갖는 화학식 V의 화합물;
Figure 112014107974298-pct00053
ZnCl2 및 브롬화수소산 기체를 갖는 제 1 반응 혼합물을 형성시켜 하기 구조를 갖는 화학식 IIa의 화합물을 제조하는 것을 포함한다:
Figure 112014107974298-pct00054
일부 구체예에서, 화학식 IIa의 화합물을 제조하는 방법은 또한, R3가 OH인 화학식 IIa의 화합물 및 상기 기술된 바와 같은 화학식 VI의 화합물의 제 2 반응 혼합물을 형성시켜, R3가 C1-C3　알콕시, C3-C6　시클로알킬옥시, C3-C6　헤테로시클로알콕시, (C1-C3　알콕시)C1-C3　알콕시, (C1-C3　할로알콕시)C1-C3　알콕시, (C2-C4　알케닐옥시)C1-C3　알콕시, (C2-C4　알키닐옥시)C1-C3　알콕시, (C3-C6　시클로알콕시)C1-C3　알콕시, C1-C3　히드록시알콕시, (C3-C6　헤테로시클로알콕시)C1-C3　알콕시, (C3-C6　시클로알킬)C3-C4　알케닐옥시 또는 (C3-C6　시클로알킬)C3-C4　알키닐옥시일 수 있는 화학식 IIa의 화합물을 형성시키는 것을 포함한다.
일부 구체예에서, 화학식 IIa의 화합물을 제조하는 방법은 하기 구조를 갖는 화학식 IIa의 화합물을 제조하기에 적합한 조건하에
Figure 112014107974298-pct00055
하기 구조를 갖는 화학식 VI의 화합물 및
Figure 112014107974298-pct00056
하기 구조를 갖는 화학식 IIa의 화합물을 갖는 제 2 반응 혼합물을 형성시키는 것을 포함한다:
Figure 112014107974298-pct00057
C. 도식
도 1은 마그네슘-아이오딘 교환 후 글루코노락톤 3과 아릴아이오다이드 1의 커플링으로부터 결정체 6c의 형성을 나타낸다. 아릴아이오다이드 1을 -50 ℃ 미만의 온도에서 이소프로필마그네슘 클로라이드-리튬 클로라이드 착물로 처리하고, 생성된 아릴마그네슘을 글루코노락톤 2로부터 제조된 퍼실릴화된 글루코노락톤 3과 커플링시켰다. 샘플이 확실히 건조되게 하기 위해 화합물 3은 소량의 이소프로필마그네슘 클로라이드-리튬 클로라이드 착물로 전처리될 수 있다. 커플링, 가온화 및 후처리 후, 헤미케탈 4 (부분적으로 탈실릴화됨)를 활성탄으로 처리한 후 메탄올/THF중의 염산으로 처리하여 완전히 탈실릴화된 메틸케탈 5를 생성시켰다. 메틸케탈 5의 용액을 -15 ℃ 미만에서 실란 및 보론 플루오라이드 에테레이트 착물에 첨가하여 후처리 후 미정제 6a 생성물을 제공하였다. 이어서, 미정제 생성물을 에탄올/물/헥산 또는 n-헵탄중의 L-프롤린과의 공결정화에 의해 정제하여 백색 고형물로서 7을 제공하였다. 6a보다 더한 극성의 불순물의 유지 수준에 따라, 묽은 수성 소듐 히드록시드를 이용한 메탄올중의 선택적 결정화는 순수한 6b를 제공하였다. 더 높은 순도가 요구되는 경우, 결정 시드의 추가 하에 또는 추가 없이 메탄올/물중의 재결정화는 고순도의 요망되는 최종 생성물 6c를 제공하였다.
도 2a는 화합물 6의 유사체를 생성하기 위해 아릴마그네슘 매개된 커플링의 사용을 도시한다. 일단 도 2a의 화합물 A가 형성되면, 사용된 보호기 Rb에 따라, 이는 강산 또는 알콜을 사용하여 상기 기술된 바와 같은 케탈로 전환될 수 있거나 (주로 Rb = TMS의 경우), 보호기가 유지되는 화합물 B 또는 모든 보호기가 제거된 최종 생성물로 환원될 수 있다.
도 2b는 어떻게 R2가 CH2ORb인 커플링 생성물의 처리에 의해 O-스피로케탈 화합물이 형성되어 산 처리 및 보호기 제거 후 요망되는 생성물을 생성하는지를 보여준다 (Lv, B., B. Xu, et al. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 2009, 19(24), 6877-6881).
도 2c는 어떻게 C-스피로 생성물이 R2가 비닐 기인 전구체 A를 형성할 수 있고, 환원 조건이 고리를 폐쇄하는데 사용되는지를 보여준다 (Lv, B., Y. Feng, et al. ChemMedChem 2010, 5(6) 827-831).
도 2d는 어떻게 커플링 생성물 A (WO2010023594)가 보호기 조작을 통해 C-5-스피로시클릭 C-글리코시드로 전환되어 선택적으로 일차 알콜을 산화시키고 원-포트 알도-카니차로 반응을 수행하여 또 다른 히드록실메틸을 상기 글리코시드에 부가하고, 이어서 분자내 결정화 및 탈보호에 의해 스피로 화합물을 수득할 수 있는지를 기술한다 (Mascitti, V., R. P. Robinson, et al. Tetrahedron Letters 2010, 51(14), 1880-1883).
도 3은 생성물중 헤테로아릴 고리를 함유하는 SGLT 억제제를 제조하기 위한 일반적 도식을 보여준다. 적합하게 보호된 락톤으로의 아릴마그네슘 첨가 후, 케탈화, 환원 및 탈보호, 환원/탈보호를 수반하는 케탈화, 헤미케탈의 직접 환원 및 헤미케탈의 탈보호 또는 직접 환원과 탈보호는 요망되는 최종 생성물을 제공할 것이다.
도 4는 티오락톤을 사용한 SGLT 억제제의 합성법을 보여준다. 적합하게 보호된 티오글루코노락톤을 사용한 합성 공정은 상기 기술된 것과 유사하다 (Kakinuma, H., T. Oi, et al. Journal of Medicinal Chemistry 2010, 53(8), 3247-3261). 라디칼 W는 CH 또는 N일 수 있으며, 라디칼 V는 NH, O 또는 S일 수 있어 피롤, 푸란, 티오펜, 디아졸, 옥사졸 또는 티아졸 고리를 형성한다.
도 5는 SGLT 억제제가 트리히드록시-6-(메톡시)테트라히드로-2H-피란-2-온 또는 트리히드록시-6-(메틸티오)테트라히드로-2H-피란-2-온으로부터 어떻게 제조될 수 있는지 보여준다. 도 5a 및 5b는 각각 2-(히드록시메틸)-6-메톡시테트라히드로-2H-피란-3,4,5-트리올 및 2-(히드록시메틸)-6-메틸티오테트라히드로-2H-피란-3,4,5-트리올이 다양한 문헌의 방법을 이용하여 L-글루코스로부터 어떻게 제조되었는지를 보여준다(Bulletin de la Societe Chimique de France, 33, 469-471; 1905; Organic & Biomolecular Chemistry, 6(18), 3362-3365; 2008).
도 5c는 어떻게 둘 모두의 피란트리올이 일차 알콜의 아이오드화, 제거 및 산화 절단을 통해 요망되는 락톤으로 전환되어 적합한 보호 후 요망되는 락톤을 제공할 수 있는지를 보여준다 (WO2011058245).
도 5d는 어떻게 이러한 락톤이 아릴마그네슘과 커플링되어 케탈화, 환원 및 탈보호 후 요망되는 SGLT 억제제를 수득할 수 있는지를 도시한다.
도 6은 바이페닐시클로헥산 SGLT 억제제를 제조하기 위한 아릴마그네슘의 용도를 기술한다. 도 6a는 시클로헥센 유사체의 제법을 기술하는 반면, 6b는 어떻게 시클로헥센 유도체가 탈보호되거나 히드로붕소화를 통해 추가로 산화될 수 있으며, 어떻게 이러한 생성물이 추가로 산화되어 시클로헥사논을 생성할 수 있는 지를 보여준다.
도 7은 다수의 아릴아이오다이드 전구체에 대한 본 발명의 아릴마그네슘 화합물로의 일반적 합성법을 제시한다. 도 7a는 어떻게 디아릴메탄 아이오다이드 화합물의 일부가 소듐 보로히드라이드-아이오딘 조합물로의 산의 환원 후 적합하게 치환된 페닐 유도체와의 징크 매개된 선택적 커플링을 통해 아이오도벤조산으로부터 제조될 수 있는지를 보여준다. 도 7b에서, 출발 물질의 R3가 OH인 경우, 유리 페놀은 그 후 적합한 알킬화제와 커플링되어 요망되는 아릴아이오다이드를 제공할 수 있다.
도 7c에서, 헤테로시클릭 유사체는 먼저 산을 와인렙 (Weinreb)의 아미드로 전환시키고 이를 적합하게 활성화된 헤테로사이클과 커플링시킴으로써 제조된다. 그 후, 생성된 케톤은 환원되어 이치환된 메틸렌을 제공할 수 있다.
V. 실시예
하기 실시예는 예시를 위해 제공되는 것이며 어떠한 방식으로든 본 발명을 제한하고자 하는 것이 아니다. 당업자는 본질적으로 동일한 결과를 생성시키도록 변화되거나 변형될 수 있는 다수의 비임계적(noncritical) 파라미터를 용이하게 인식할 것이다.
하기 실시예에 기재된 화합물의 명칭은 ChemDraw Ultra version 10.0에서 실행되는 CambridgeSoft Struct=Name 알고리즘을 사용하여 제시된 구조로부터 유래되었다. 달리 명시되지 않는 한, 하기 실시예에서 합성된 화합물의 구조는 다음과 같은 절차를 이용하여 확인되었다:
(1) 달리 명시되지 않는 한, 전기분무 이온화 가스 크로마토그래피 질량 스펙트럼 (MS ESI)은 HP-5 MS 칼럼 (0.25 μm 코팅; 30 m x 0.25 mm)을 지닌 Agilent 6890 가스 크로마토그래프가 구비된 Agilent 5973N 질량 분광계를 사용하여 수득하였다. 이온 공급원을 230℃에서 유지시키고, 스펙트럼을 스캔(scan) 당 3.09 초로 25-500 amu으로부터 스캐닝하였다. 가스 크로마토그래피 (GC-0007)은 DBM-5 MS 칼럼 (0.25 μm 코팅; 30 m x 0.25 mm)을 지닌 Shimadzu 2010 가스 크로마토그래피로 수득하였다. 주입기 온도 180℃, 분할비 50:1; 검출기 온도 280℃; 40℃에서 5분 유지; 12분에 걸쳐 200℃로 변화; 수소/질소 및 공기 이용.
(2) 달리 명시되지 않는 한, 고압 액체 크로마토그래피 질량 스펙트럼 (LC-MS)은 Waters 2996 Photodiode Array Detector, Waters XTerra 칼럼 (2.1 x 50 mm, 3.5 ㎛) 및 Waters Micromass ZQ Detector가 구비된 Waters 2695 Separations Module을 사용하여 전기분무 이온화로 수득하였다. 스펙트럼을 공급원내의 이온의 개수에 따라 가변적 이온 시간을 사용하여 80-2000 amu로부터 스캐닝하였다. 용리액은 A: 아세토니트릴중의 0.03% 포름산 및 B: Milli-Q 물중의 0.03% 포름산이었다. 0.8 mL/min의 유속으로 0.5분의 50%로부터 60% A로의 구배 용리 이어서, 4분의 60%에서 100% A로의 구배 및 100% A에서 2분 최종 유지. 전체 실행 시간은 6.5분이었다. 또한, 하기 조건 (LCMS-0013)을 이용하였다: LC-MS (Waters XTerra C18 3.5 ㎛, 50 x 2.1 mm 칼럼, 0.8 mL/min, 225 nm에서 검출; 4.5분간 10-95% 용매 A 구배, 95% A에서 1.5분 유지. 용매 A: 아세토니트릴중 0.03% 포름산).
(3) 정례적인 1차원 NMR 분광법을 400 MHz 또는 300 MHz Varian Mercury-Plus 분광계로 수행하였다. 샘플을 칭다오 텅롱 웨이보 테크놀로지 코., 엘티디.(Qingdao Tenglong Weibo Technology Co., Ltd.)로부터 입수한 중수소화된 용매에 용해시키고, 5 mm ID NMR 튜브로 옮겼다. 스펙트럼을 293 K에서 획득하였다. 화학적 시프트(shift)를 ppm 단위로 기록하고, 적합한 용매 신호, 예를 들어 1H 스펙트럼에 대해 DMSO-d6의 경우 2.49 ppm, CD3CN의 경우 1.93 ppm, CD3OD의 경우 3.30 ppm, CD2Cl2의 경우 5.32 ppm 및 CDCl3의 경우 7.26 ppm을 참조하였다.
(4) 고압 액체 크로마토그래피 (HPLC-0001)를 225nm로 설정된 Waters 2487 UV Absorbance Detector, Waters Sunfire C18 칼럼 (5㎛, 250 mm x 4.6 mm)이 구비된 Waters 2695 Separations Module을 사용하여 수득하였다. 1.0 mL/min의 유속으로 5분의 25%로부터 45% A로의 구배 용리 이어서, 15분의 45%에서 90% A로의 구배 및 10분의 90% A에서 최종 유지. 용리액은 A: 99.95% 아세토니트릴 + 0.05% 포름산 및 B: Milli-Q 물 + 0.05% 포름산이었다. 고압 액체 크로마토그래피 (HPLC-0002)를 225nm로 설정된 Waters 2487 UV Absorbance Detector, Waters Sunfire C18 칼럼 (5 ㎛, 250 mm x 4.6 mm)이 구비된 Waters 2695 Separations Module을 사용하여 수득하였다. 1.0 mL/min의 유속으로 20분의 50%로부터 100% A로의 구배 용리 이어서, 100% A에서 19.5분 최종 유지. 용리액은 A: 99.95% 아세토니트릴 + 0.05% 포름산 및 B: Milli-Q 물 + 0.05% 포름산이었다.
(5) 고압 액체 크로마토그래피 (HPLC-0006)를 50 ℃에서 280nm로 설정된 Waters 2487 UV Absorbance Detector, Zorbax SB-페닐 칼럼 (3.5㎛, 150 mm x 3 mm)이 구비된 Waters 2695 Separations Module을 사용하여 수득하였다. 0.8 mL/min의 유속으로 5분의 25%로부터 50% A로의 구배 용리 이어서, 5분의 50%에서 90% A로의 구배 그 후, 5분의 100% A로의 구배 및 100% A에서 10분 최종 유지. 용리액은 A: 100% 아세토니트릴 및 B: Milli-Q 물이었다.
하기 약어 및 두문자어가 명세서 전반에 걸쳐 사용되는 경우, 이들은 하기 의미를 갖는다: ACN, 아세토니트릴; BF3ㆍEt2O, 보론 트리플루오라이드 에테레이트; Bu, 부틸; calc., 계산치; CD3OD, 메탄올-d 4 ; CDCl3, 클로로포름-d; (COCl)2, 옥살릴 클로라이드; Cp2ZrCl2, 비스(시클로펜타디에닐) 지르코늄 디클로라이드; DCM, 디클로로메탄; DIBAL-H, 디이소부틸알루미늄 히드라이드; DMF, N,N-디메틸포름아미드; DMSO, 디메틸설폭시드; EA, 에틸 아세테이트; eq, 당량; ESI, 전기분무 이온화; Et, 에틸; GC, 가스 크로마토그래피; h, 시간; 1H NMR, 양성자 핵 자기 공명; HPLC, 고성능 액체 크로마토그래피; IPC, 공정 제어; iPr, 이소프로필; LC-MS, 액체 크로마토그래피 - 질량 스펙트로스코피; Me, 메틸; MeOH, 메탄올; min, 분; kPa, 킬로파스칼; MS, 질량 스펙트로스코피; NMM, N-메틸모르폴린; OTf, 트리플루오로메탄설포네이트; PE, 석유 에테르; Ph, 페닐; PMHS, 폴리메틸히드로실록산; Rf, 체류 인자; sat., 포화된; TBAI, 테트라부틸암모늄 아이오다이드; THF, 테트라히드로푸란; TIPS, 트리이소프로필실릴; TLC, 박막 크로마토그래피; TMS, 트리메틸실릴.
실시예 1. (3R,4S,5S,6R)-2-(4- 클로로 -3-(4-(2- 시클로프로폭시에톡 시)벤질) 페닐 )-6-( 히드록시메틸 )-2- 메톡시테트라히드로 -2H-피란-3,4,5- 트리올의 제조
본 실시예는 과량의 그리냐르 시약 및 0.04 eq.의 추가적인 그리냐르 시약을 포함하는 글루코노락톤 반응 혼합물을 사용한 (3R,4S,5S,6R)-2-(4-클로로-3-(4-(2-시클로프로폭시에톡시)벤질)페닐)-6-(히드록시메틸)-2-메톡시테트라히드로-2H-피란-3,4,5-트리올의 제법을 기술한다.
Figure 112014107974298-pct00058
글루코노락톤 용액: 500 L 유리-라이닝된 반응기를 (3R,4S,5R,6R)-3,4,5-트리스(트리메틸실릴옥시)-6-((트리메틸실릴옥시)메틸)테트라히드로-2H-피란-2-온 (11.4 kg) 및 n-헵탄 (12.2 kg)으로 충전시키고, 혼합물을 질소 스파징하에 1h 동안 -15 ℃로 냉각시켰다. iPrMgClㆍLiCl (0.5 kg, THF중 1.3 M)를 적가하고, 혼합물을 30분 동안 -15 ℃에서 교반하였다.
아릴마그네슘 형성: 온도계, 응축기 및 헤드 탱크가 구비된 200 L 유리-라이닝된 반응기를 무수성 THF (15.3 kg), 1-클로로-2-(4-(2-시클로프로폭시에톡시)벤질)-4-아이오도벤젠 (7.5 kg)으로 충전시켰다. 혼합물을 교반하고, 질소로 스파징시키고, -15 ℃로 냉각하였다. 이 용액에 iPrMgClㆍLiCl (14.55 kg, THF중 1.3 M)을 20분에 걸쳐 -20 내지 -15℃에서 적가하였다. 혼합물을 추가로 1h 동안 -20 내지 -15℃에서 교반하였다.
아릴마그네슘 커플링: 냉각된 글루코노락톤 용액을 100 분에 걸쳐 -20 내지 -15℃의 온도에서 아릴마그네슘에 적가하였다. 첨가 완료 후, 혼합물을 5h 동안 -12 내지 -6 ℃에서 교반하였다.
반응물을 포화된 암모늄 클로라이드 수용액 (45 kg)으로 -10℃에서 서서히 켄칭시키고, 혼합물을 실온으로 가온되게 하고 7시간 동안 교반하였다. 탈이온수 (52.5 kg)를 첨가하고 상을 분리하였다. 수성상을 에틸 아세테이트 (3 x 49 kg)로 추출하고, 유기층을 합치고, 탈이온수 (70 kg) 및 염수 (104 kg)로 세척한 후 소듐 설페이트상에서 건조하였다. 용매를 감압 (~35 ℃, 10 kPa)하에 제거하고, 메탄올 (15　kg)을 첨가하고, 혼합물을 재농축시켜 오일을 제공하였다.
메틸케탈 형성: 잔류물을 메탄올 (56 kg) 및 테트라히드로푸란 (22 kg)중에 용해시켰다. -5 ℃ 내지 -10 ℃로 냉각 후, 사전 냉각된 (0 ℃) 진한 염산 (1.74 kg) 용액을 -5 내지 0℃의 온도를 유지하면서 반응 혼합물에 적가하였다. 그 후, 혼합물이 12　℃로 가온되게 하고, 17 h 동안 교반하였다.
물 (50 kg)을 첨가하여 혼합물을 조심스럽게 켄칭시키고, 석유 에테르 (60-90 ℃, 15 kg)로 추출하고, 유기층을 제거하였다. 수성층을 포화된 수성 소듐 비카보네이트 (~28 kg)로 조심스럽게 중성화시켰다. 휘발성 용매를 1.5 h에 걸쳐 감압 (30 ℃, 10 kPa)하에 제거하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (3 x 64 kg)로 추출하였다. 합친 유기층을 탈이온수 (70 kg), 염수 (70 kg) 및 탈이온수 (70 kg)로 세척하고, 소듐 설페이트상에서 건조하고, 여과하고, 진공하에 농축하여 미정제 생성물을 제공하였다.
디클로로메탄을 첨가하고 (12 kg), 혼합물을 재농축시켜 미정제 표적 생성물 (7.35 kg, 수율: 84.9%, HPLC 측정시 >92% 순수)을 연황색 유리질 고형물로서 제공하였다.
LC-MS (LCMS-0013), 3.02 min; HPLC-0001, 11.2 min, 92% 순도. 1H NMR (400 MHz, CD3OD)δ 7.57 (d, J = 2 Hz, 1H), 7.48 (dd, J = 2, 8.4 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.84 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.11 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 4.07 - 4.06 (m, 2H), 4.02 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 3.95 (dd, J = 2.0, 12 Hz, 1H), 3.86 - 3.80 (m, 3H), 3.78 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 3.61 (ddd, J = 2, 5.6, 10 Hz, 1H), 3.45 (t, J = 10 Hz, 1H), 3.43 - 3.39 (m, 1H), 3.12 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 3.09 (s, 3H), 0.60 - 0.53 (m, 2H), 0.52 - 0.45 ppm (m, 2H); MS (ESI, m/z) C25H31ClO8에 대한 계산치: 494, 실측치 : 512 [M +NH4]+, 539 [M+HCOO]-.
실시예 2. (3R,4S,5S,6R)-2-(4- 클로로 -3-(4-(2- 시클로프로폭시에톡시 )벤질)페닐)-6-( 히드록시메틸 )-2- 메톡시테트라히드로 -2H-피란-3,4,5- 트리올의 제법
본 실시예는 1 당량 미만의 그리냐르 시약, 및 추가적인 그리냐르 시약 없이 글루코노락톤 반응 혼합물을 사용한, (3R,4S,5S,6R)-2-(4-클로로-3-(4-(2-시클로프로폭시에톡시)벤질)페닐)-6-(히드록시메틸)-2-메톡시테트라히드로-2H-피란-3,4,5-트리올의 제법을 기술한다.
Figure 112014107974298-pct00059
글루코노락톤 용액 : 5L 유리-라이닝된 반응기를 (3R,4S,5R,6R)-3,4,5-트리스(트리메틸실릴옥시)-6-((트리메틸실릴옥시)메틸)테트라히드로-2H-피란-2-온 (1.52 kg) 및 n-헵탄 (1.63 kg)으로 충전시키고, 질소 스파징하에서 10분 동안 교반하였다. 스파징 후, 혼합물을 질소 대기하에 -30 내지 -20℃로 냉각시키고, 30분 동안 교반한 후, 냉각된 첨가 깔때기에 첨가하였다.
아릴마그네슘 형성: 온도계, 자성 교반기, 응축기 및 첨가 깔때기가 구비된 3-구 플라스크 (10 L, 유리 반응기)를 질소로 퍼징시키고, 무수성 THF (1.67 kg) 및 1-클로로-2-(4-(2-시클로프로폭시에톡시)벤질)-4-아이오도벤젠 6 (1.00 kg)으로 충전시켰다. 주위 온도에서 30분 동안 교반하고 질소로 스파징한 후, 혼합물을 질소 대기하에서 -60 ℃로 냉각시켰다. 이 용액에 온도가 -50℃ 아래로 유지되게 하는 그러한 속도로 적합한 첨가 깔때기를 통해 iPrMgClㆍLiCl (1.76 kg, 0.95 eq.)를 질소 대기하에서 45분 내에 적정하였다. 혼합물을 -60 내지 -50　℃에서 추가의 30분 동안 교반하였다.
아릴마그네슘 커플링: 냉각된 (-25 ℃) 첨가 용기중의 차가운 글루코노락톤 용액을 -50℃ 미만의 온도가 유지되는 그러한 속도로 35 분 동안 아릴마그네슘에 적가하였다. 첨가 완료 후, 혼합물을 1시간내에 -15 내지 -10℃로 서서히 가온시키고 4h 동안 교반하였다.
반응물을 질소-스파징된 (10 min) 포화된 암모늄 클로라이드 수용액 (5.6 kg)으로 첨가 깔때기를 통해 -15 내지 0℃에서 0.5h의 기간에 걸쳐 서서히 켄칭시켰다. 혼합물을 2.5h에 걸쳐 15℃로 가온되게 하고 6.5 h 동안 교반하였다. 상부 유기층을 분리하였다. 탈이온수 (2.8 kg)를 첨가 깔때기를 사용함으로써 반응기중의 수성층에 첨가하였다. 수성상을 에틸 아세테이트 (3 x 3.78 kg)로 추출하였다. 유기층을 합치고, 탈이온수 (4.65 kg) 및 염수 (16.7% w/w, 4.65 kg)로 세척하였다. 에틸 아세테이트 층을 활성탄 (0.35 kg)으로 20℃에서 1시간 동안 처리한 후, 여과지 상에서 여과하였다. 유기층을 진공 (~1 kPa)하에 35℃ 온도에서 농축하여 오일을 제공하였다. 메탄올 (2 kg)을 첨가하고, 샘플을 진공 (~1 kPa)하에 35℃로부터 재농축하여 오일을 제공하였다.
메틸케탈 형성: 오일을 기계적 교반 (240 RPM)하에 메탄올 (7.47 kg) 및 테트라히드로푸란 (2.89 kg)에 용해시켰다. 상기 혼합물을 40 min에 걸쳐 -10 ℃로 냉각시켰다. 사전 냉각된 (0 ℃) 진한 염산 (0.256 kg) 용액을 -10 내지 0 ℃의 온도를 유지하면서 반응 혼합물에 적가하였다. 그 후, 혼합물이 20　℃로 가온되게 하고, 16 h 동안 교반하였다.
반응물을 15 내지 20 ℃의 온도를 유지하면서 정제수 (2.32 kg)를 첨가함으로써 서서히 켄칭시켰다. 혼합물을 n-헵탄 (3.18 kg)으로 충전시켰다. 30 min 동안 교반하고 (240 RPM), 15 min 동안 정체시킨 후, 수성층을 포화된 수성 소듐 비카보네이트 (~3.8 kg)로 약염기성 pH (pH는 약 8임)로 조심스럽게 켄칭하였다. 휘발성 유기물을 30℃ 온도에서 감압 (~ 1 kPa)하에 제거하였다. 잔류물을 정제수 (4.65 kg)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (3 x 4.2 kg)으로 추출하였다. 합친 유기층을 탈이온수 (4.65 kg), 포화된 염수 (4.65 kg) 및 탈이온수 (4.65 kg)로 세척하였다. 유기층을 적합한 유리 반응기에서 진공 (~ 1 kPa)하에 30℃의 온도에서 농축시켰다. 디클로로메탄 (1.6 kg)을 반응기에 첨가하고, 용매가 존재하지 않을 때까지 재농축시켜 (20 내지 30 ℃, ~1 kPa) 표적 생성물 (1.09 kg, 수율: 94.8%, HPLC-0001로 측정시 89.7% 순수)을 연황색 유리질 고형물로서 제공하였다.
실시예 3. (3R,4S,5S,6R)-2-(4- 클로로 -3-(4-(2- 시클로프로폭시에톡시 )벤질)페닐)-6-( 히드록시메틸 )-2- 메톡시테트라히드로 -2H-피란-3,4,5- 트리올의 제법
본 실시예는 -60 내지 -50 ℃에서 마그네슘-아이오딘 교환과 0.95 eq.의 그리냐르 시약을 이용한 (3R,4S,5S,6R)-2-(4-클로로-3-(4-(2-시클로프로폭시에톡시)벤질)페닐)-6-(히드록시메틸)-2-메톡시테트라히드로-2H-피란-3,4,5-트리올의 제법을 기술한다.
Figure 112014107974298-pct00060
글루코노락톤 용액 : 10 L 유리 반응기를 (3R,4S,5R,6R)-3,4,5-트리스(트리메틸실릴옥시)-6-((트리메틸실릴옥시)메틸)테트라히드로-2H-피란-2-온 (4.58　kg) 및 n-헵탄 (4.89 kg)으로 충전시키고 혼합물을 30 min 동안 질소 스파징하에 -30 내지 -20 ℃로 냉각시켰다.
아릴마그네슘 형성: 온도계, 응축기 및 헤드 탱크가 구비된 50 L 유리-라이닝된 반응기를 무수성 THF (5.2 kg), 1-클로로-2-(4-(2-시클로프로폭시에톡시)벤질)-4-아이오도벤젠 (3.0 kg)으로 충전시켰다. 혼합물을 교반하고 질소로 스파징시키고 -65 ℃로 냉각시켰다. 이 용액에 -50 ℃ 미만의 온도가 유지되도록 iPrMgClㆍLiCl (5.3　kg, THF중 ~1.3 M)를 적가하였다 (~50 min). iPrMgCl-LiCl를 파켓의 방법 (Paquette's method)을 이용하여 새로 적정하였다 (Lin, H.-S. and L. A. Paquette, 1994, Synthetic Communication 24(17): 2503-2506). 혼합물을 -60 내지 -50 ℃에서 추가의 40 min 동안 교반하였다.
아릴마그네슘 커플링: 냉각된 글루코노락톤 용액을 1 h에 걸쳐 -50℃ 미만의 온도에서 아릴마그네슘에 적가하였다. 첨가 완료 후, 혼합물을 서서히 가온시키고, 5h 동안 -15 내지 -10 ℃에서 교반하였다.
반응물을 포화된 암모늄 클로라이드 수용액 (첨가 전 10 min 동안 질소로 스파징시킴, 16.8 kg)으로 -15 내지 0℃에서 서서히 켄칭시키고 (~ 1 h), 혼합물을 15℃ (~2.5h)로 가온되게 하고 7시간 동안 교반하였다. 탈이온수 (8.4 kg)를 첨가하고 상을 분리하였다. 수성상을 에틸 아세테이트 (3 x 11.4 kg)로 추출하고, 유기층을 합치고, 탈이온수 (14 kg) 및 염수 (14 kg)로 세척하였다.
활성탄 처리: 에틸 아세테이트 층을 활성탄 (1.05 kg, CX-700 (Zhuxi Co.))으로 20 ℃에서 1 h 동안 처리한 후, 여과지 상에서 여과하였다. 필터 케이크를 에틸 아세테이트 (2 x 1.5 kg)로 세척하였다. 용매를 감압 (~35 ℃, 10 kPa) 하에 제거하고, 메탄올 (6 kg)을 첨가하고, 혼합물을 재농축하여 연황색 오일 (6.31 kg)을 제공하였다.
메틸케탈 형성: 잔류물을 메탄올 (22.4 kg) 및 테트라히드로푸란 (8.7 kg)중에 용해시켰다. -10 ℃로 냉각 후, 사전-냉각된 (0 ℃) 진한 염산 (0.8 kg) 용액을 -10 내지 0 ℃의 온도를 유지하면서 반응 혼합물에 적가하였다. 그 후, 혼합물을 20　℃로 가온되게 하고, 17 h 동안 교반하였다.
혼합물을 15 내지 20 ℃의 온도를 유지하면서 물 (7 kg)을 첨가함으로써 조심스럽게 켄칭하였다. 혼합물을 n-헵탄 (9.5 kg)으로 충전시키고, 30 min 동안 교반하고, 유기층을 제거하였다. 수성층을 소듐 비카보네이트 수성 현탁액 (9.7 kg의 물중의 ~ 1.7 kg의 소듐 비카보네이트)으로 pH ~8로 조심스럽게 중성화시켰다. 휘발성 용매를 감압 (35 ℃, 10 kPa)하에 제거하였다. 혼합물을 물 (14 kg)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (3 x 12.6 kg)로 추출하였다. 합친 유기층을 탈이온수 (14 kg), 염수 (14 kg) 및 탈이온수 (14 kg)로 세척하고, 유기층을 용매 농축 속도가 거의 중단될 때까지 회전 증발기에서 진공 (10 kPa) 하에 35℃ 온도에서 농축하였다. 다음 단계를 위한 제법에서, 아세토니트릴 (2 kg)을 반응기에 첨가하고, 용매 농축 속도가 거의 중단될 때까지 재농축하고 (20 내지 30 ℃, 10 kPa), 아세토니트릴 첨가 및 농축을 반복하여 연황색 유리질 고형물로서 미정제 생성물 (2.73 kg, 수율: 79.1%, HPLC-0001에 의해 측정시 92.9% 순수)을 제공하였다. 이러한 미정제 생성물을 다음 단계에 직접 사용하였다. LC-MS (LCMS-0013), 3.02 min; HPLC-0001, 11.2 min, 92.9% 순도.
실시예 4. (3R,4S,5S,6R)-2-(4- 클로로 -3-(4-(2- 시클로프로폭시에톡시 )벤질)페닐)-6-( 히드록시메틸 )-2- 메톡시테트라히드로 -2H-피란-3,4,5- 트리올의 제법
본 실시예는 -56 내지 -52 ℃에서 마그네슘-아이오딘 교환과 1.0 eq.의 그리냐르 시약 및 10 kg의 출발 물질을 이용한 (3R,4S,5S,6R)-2-(4-클로로-3-(4-(2-시클로프로폭시에톡시)벤질)페닐)-6-(히드록시메틸)-2-메톡시테트라히드로-2H-피란-3,4,5-트리올의 제법을 기술한다.
Figure 112014107974298-pct00061
글루코노락톤 용액: 명확하게 명시된 것을 제외한 모든 절차는 질소하에 수행하였다. (3R,4S,5R,6R)-3,4,5-트리스(트리메틸실릴옥시)-6-((트리메틸실릴옥시)메틸)테트라히드로-2H-피란-2-온 (15.114 kg)을 40 L 극저온 반응기에 충전시키고, 이성질체들의 헵탄 혼합물 (26 L, 석유 에테르 90-100 ℃ 분획)을 첨가하고, 용액을 -26℃로 냉각시켰다.
아릴마그네슘 형성: 1-클로로-2-(4-(2-시클로프로폭시에톡시)벤질)-4-아이오도벤젠 (10.14 kg) 이어서, THF (19 L)을 200 L 극저온 반응기에 충전시킨 후, 용액이 형성될 때까지 혼합물을 16 ℃에서 교반하였다 (~15 min). 용액을 65 min에 걸쳐 -58℃로 냉각하고, THF중의 이소프로필마그네슘클로라이드 리튬 클로라이드 착물 (3.40 kg)을 -52 내지 -56℃의 온도를 유지하면서 적가하였다 (50 min에 걸쳐). iPrMgCl-LiCl을 파켓의 방법을 이용하여 새로 적정하였다 (Lin, H.-S. and L. A. Paquette, 1994, Synthetic Communication 24(17): 2503-2506). 분취물을 HPLC (LCMS-0013)에 의해 분석하고, 혼합물을 추가의 10 min 동안 교반하고, 새로운 분취물을 HPLC (LCMS-0013)에 의해 분석하여, 순차 분석이 주요 피크 영역에서 서로의 ± 5% 내에 있어야 하는 허용 기준을 반응이 통과하는 지의 여부를 평가하였다. 분석 동안, 혼합물을 동일한 온도에서 추가로 교반하였다. 이소프로필마그네슘클로라이드 리튬 클로라이드 착물 (3.40 kg)을 20 min에 걸쳐 -52 내지 -53 ℃의 온도를 유지하면서 적가하였다. 분취물을 분석하여 (HPLC, LCMS-0013) 출발 물질의 전환 기준 ≥95 내지 <99%를 통과하였는지의 여부를 평가하였다. 혼합물을 추가의 10 min 동안 교반하였다. 또 다른 분취물을 HPLC에 의해 분석하였으며 임계를 충족시키는 것으로 밝혀졌다. 글루코노락톤 용액을 50 min 이내에 -50 내지 -55 ℃에서 전달 라인을 통해 아릴마그네슘 용액에 첨가하였다. 40　L 반응기를 헵탄 (2.5 L)으로 플러싱시키고, 헵탄을 200 L 반응기에 첨가하였다. 반응 혼합물이 -10 ℃로 밤새 가온되게 하였다. -10 내지 -5 ℃의 온도를 유지하면서 포화된 암모늄 클로라이드 수용액 (53 L)을 혼합물에 40 min 이내에 첨가하여 베이지색 에멀젼/현탁액을 생성시켰다. 반응 혼합물이 20 ℃로 밤새 가온되게 하였다. 수성상을 물 (27 L)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (43 L)를 첨가하였다. 유기상을 분리하고, 수성상을 다시 에틸 아세테이트 (43 L)로 세척하였다. 유기상을 합치고 물 (45 L)로 세척하였다. 유기상을 염수 (45 L)로 세척하였다.
활성탄 처리: 에틸 아세테이트 혼합물을 활성탄 카트리지에 이어서, 인라인-필터를 통해 여과하였다 (Charcoal catridge Zeta Carbon R55SP + 인라인 필터 5.0/10 ㎛). 필터 조합물을 에틸 아세테이트 (10 L)로 세척하였다. 용액을 감압하에 농축시켰다. 메탄올 (58 L)을 첨가하고, 증류를 계속하였다. 54 L의 추가 메탄올을 첨가하고 증류하였다.
메틸케탈 형성: 반응기를 질소로 플러싱시키고, 피복 온도를 20 ℃로 설정하였다. 메탄올 (45 L) 이어서, THF (33 L)를 첨가하였다. 혼합물을 -6 ℃ (설정 값: -10℃)로 냉각시키고, - 5℃ 미만의 온도를 유지하면서 진한 염산 (37%, 2.585 kg)을 19 min 이내에 첨가하였다. 혼합물을 20 ℃에서 밤새 (13 h) 교반되게 하였다. 물 (24 L)을 15 min에 걸쳐 15 ℃에서 첨가하고, 헵탄 (47 L)을 황색 혼합물에 첨가하였다. 상을 분리하고, 유기상을 따라냈다. 수성 소듐 바이카보네이트 (7.4%, 37 L)를 수성상에 첨가하여 pH =8에 도달하였다. 유기 용매 대부분이 제거될 때까지 반응 혼합물을 감압하에 농축시켰다. 물 (47 L) 이어서, 에틸 아세테이트 (30 L)를 첨가하고 상을 분리하였다. 수성상의 pH는 여전히 8이었다. 수성상을 에틸 아세테이트 (30 L)로 다시 세척하였다. 합친 유기 추출물을 물 (47 L) 및 염수 (43 L)로 세척하였다. 유기상을 감압하에 농축하였다. 아세토니트릴 (2.65 L)을 첨가하고, 용매를 증류 제거하여 오일 (10.928 kg, HPLC에 의해 측정시 88.4% 순수)를 제공하였다.
실시예 5. ((2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4- 클로로 -3-(4-(2- 시클로프로폭시에톡시 )벤질) 페닐 )-6-( 히드록시메틸 ) 테트라히드로 -2H-피란-3,4,5- 트리올의 제법
본 실시예는 아노머 OMe 및/또는 OH의 환원에 의한 (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-클로로-3-(4-(2-시클로프로폭시에톡시)벤질)페닐)-6-(히드록시메틸)테트라히드로-2H-피란-3,4,5-트리올의 제법을 기술한다.
Figure 112014107974298-pct00062
(3R,4S,5S,6R)-2-(4- 클로로 -3-(4-(2- 시클로프로폭시에톡시 )벤질) 페닐 )-6-(히 드록시메틸 )-2- 메톡시테트라히드로 -2H-피란-3,4,5-트리올 용액: 온도계가 구비된 30 L 유리 반응기를 미정제 (3R,4S,5S,6R)-2-(4-클로로-3-(4-(2-시클로프로폭시에톡시)벤질)페닐)-6-(히드록시메틸)-2-메톡시테트라히드로-2H-피란-3,4,5-트리올 (2.7 kg), DCM (5.4 kg) 및 아세토니트릴 (3.2 kg)로 충전시키고, 질소 스파징하에 모든 고형물이 용해될 때까지 혼합물을 자성 교반하였다.
트리에틸실란 용액: BF3ㆍEt2O (2.34 kg)을 질소하에 트리에티실란 (2.55 kg), 디클로로메탄 (5.4 kg) 및 아세토니트릴 (3.2 kg)의 차가운 (-21 내지 -15 ℃) 용액에 첨가하였다.
(3R,4S,5S,6R)-2-(4-클로로-3-(4-(2-시클로프로폭시에톡시)벤질)페닐)-6-(히드록시메틸)-2-메톡시테트라히드로-2H-피란-3,4,5-트리올 용액을 -20 내지 -25 ℃의 온도가 유지되는 그러한 속도로 차가운 트리에틸실란 용액에 첨가하였다 (3　h).
반응 혼합물을 -22 내지 -25 ℃에서 추가의 4 h 동안 교반한 후, -10 ℃ 미만의 내부 온도를 유지하면서 소듐 바이카보네이트 (7.4% w/w, 18.3 kg)의 수용액을 첨가하여 켄칭시켰다. 고체 소듐 바이카보네이트 (1.35 kg)를 첨가하여 pH를 ~7.5로 조정하였다. 용매를 감압하에 제거하였다 (40 ℃ 미만의 온도). 잔류물을 에틸 아세테이트 (18 kg)와 물 (9.2 kg) 사이에 분배시켰다. 층을 분리하고, 수성층을 에틸 아세테이트 (2x9 kg)로 추출하였다. 합친 유기층을 염수 (2 x 9 kg)로 세척하고, 응축이 거의 중단될 때까지 용매를 감압하에 40 ℃ 미만의 온도에서 제거하였다. 수성 에탄올 (9 kg)을 첨가하고, 농축하여 표제 화합물의 미정제 생성물 (2.5 kg, 90% 수율, 90.8% HPLC 순도, HPLC-0001)을 포말 고형물로서 제공하였다.
실시예 6. ((2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4- 클로로 -3-(4-(2- 시클로프로폭시에톡시 )벤질) 페닐 )-6-( 히드록시메틸 ) 테트라히드로 -2H-피란-3,4,5- 트리올의 제조
본 실시예는 아노머 OMe 및/또는 OH의 환원에 의한 (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-클로로-3-(4-(2-시클로프로폭시에톡시)벤질)페닐)-6-(히드록시메틸)테트라히드로-2H-피란-3,4,5-트리올의 제법을 기술한다.
Figure 112014107974298-pct00063
(3R,4S,5S,6R)-2-(4- 클로로 -3-(4-(2- 시클로프로폭시에톡시 )벤질) 페닐 )-6-(히 드록시 메틸)-2- 메톡시테트라히드로 -2H-피란-3,4,5-트리올 용액: 온도계가 구비된 30 L 유리 반응기를 미정제 (3R,4S,5S,6R)-2-(4-클로로-3-(4-(2-시클로프로폭시에톡시)벤질)페닐)-6-(히드록시메틸)-2-메톡시테트라히드로-2H-피란-3,4,5-트리올 (1.35kg), DCM (2.7 kg) 및 아세토니트릴 (1.6 kg)로 충전시키고, 질소 스파징하에 모든 고형물이 용해될 때까지 혼합물을 자성 교반하였다.
트리에틸실란 용액: BF3ㆍEt2O (1.16 kg)을 질소하에 트리에티실란 (1.27 kg), 디클로로메탄 (2.7 kg) 및 아세토니트릴 (1.6 kg)의 차가운 (-25 ℃) 용액에 첨가하고, 내부 온도를 -14℃로 상승시켰다.
(3R,4S,5S,6R)-2-(4-클로로-3-(4-(2-시클로프로폭시에톡시)벤질)페닐)-6-(히드록시메틸)-2-메톡시테트라히드로-2H-피란-3,4,5-트리올 용액을 -22 내지 -25 ℃의 온도가 유지되는 그러한 속도로 차가운 트리에틸실란 용액에 첨가하였다 (3　h).
반응 혼합물을 약 -25 ℃에서 추가의 4 h 동안 교반한 후, -10 ℃ 미만의 내부 온도를 유지하면서 소듐 바이카보네이트 (7.4% w/w, 9.2 kg)의 수용액을 첨가하여 켄칭시켰다. 고체 소듐 바이카보네이트 (0.67 kg)를 첨가하여 pH를 ~7.5로 조정하였다. 용매를 감압하에 제거하였다 (40 ℃ 미만의 온도). 잔류물을 에틸 아세테이트 (8.1 kg)와 물 (4.6 kg) 사이에 분배시켰다. 층을 분리하고, 수성층을 에틸 아세테이트 (2x9 kg)로 추출하였다. 합친 유기층을 염수 (2 x 4.5 kg)로 세척하고, 응축이 거의 중단될 때까지 용매를 감압하에 40 ℃ 미만의 온도에서 제거하였다. 무수성 에탄올 (2 x 3.3 kg)을 첨가하고, 농축하여 표제 화합물의 미정제 생성물 (1.14 kg, 90% 수율, 84.5% HPLC-0001)을 회백색 고형물로서 제공하였다.
실시예 7. ((2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4- 클로로 -3-(4-(2- 시클로프로폭시에톡시 )벤질) 페닐 )-6-( 히드록시메틸 ) 테트라히드로 -2H-피란-3,4,5- 트리올의 제법
본 실시예는 아노머 OH 또는 OMe의 제거에 의한 (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-클로로-3-(4-(2-시클로프로폭시에톡시)벤질)페닐)-6-(히드록시메틸)테트라히드로-2H-피란-3,4,5-트리올의 제법을 기술한다.
Figure 112014107974298-pct00064
(2S,3R,4S,5S,6R)-2-(4- 클로로 -3-(4-(2- 시클로프로폭시에톡시 )벤질) 페닐 )-6-(히 드록시메 틸)-2- 메톡시테트라히드로 -2H-피란-3,4,5-트리올 용액: 온도계가 구비된 30 L 유리 반응기를 미정제 (2S,3R,4S,5S,6R)-2-(4-클로로-3-(4-(2-시클로프로폭시에톡시)벤질)페닐)-6-(히드록시메틸)-2-메톡시테트라히드로-2H-피란-3,4,5-트리올 (1.15 kg), DCM (2.3 kg) 및 아세토니트릴 (1.4 kg)로 충전시키고, 질소 스파징하에 모든 고형물이 용해될 때까지 혼합물을 자성 교반하였다. 용액을 ~-15℃로 냉각시켰다.
트리에틸실란 용액: BF3ㆍEt2O (1.2 kg)을 질소 스파징하에 트리에티실란 (1.08 kg), 디클로로메탄 (2.3 kg) 및 아세토니트릴 (1.4 kg)의 차가운 (-20 내지 -15 ℃) 용액에 첨가하였다.
차가운 (2S,3R,4S,5S,6R)-2-(4-클로로-3-(4-(2-시클로프로폭시에톡시)벤질)페닐)-6-(히드록시메틸)-2-메톡시테트라히드로-2H-피란-3,4,5-트리올 용액을 -20 내지 -15 ℃의 온도가 유지되는 그러한 속도로 차가운 트리에틸실란 용액에 첨가하였다 (~2 내지 3　h).
반응 혼합물을 추가의 2 내지 3 h 동안 교반한 후, 소듐 바이카보네이트 (7.4% w/w, 7.8 kg)의 수용액을 첨가하여 켄칭시키고, 반응 혼합물을 약 15 min 동안 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하였다 (2 h, 40 ℃ 미만의 온도). 잔류물을 에틸 아세테이트 (6.9 kg)와 물 (3.9 kg) 사이에 분배시켰다. 층을 분리하고, 수성층을 에틸 아세테이트 (2x3.5 kg)로 추출하였다. 합친 유기층을 염수 (2 x 3.8 kg)로 세척하고, 용매를 감압하에 제거하였다. 무수성 에탄올 (2.3 kg)을 첨가하고, 농축하여 표제 화합물의 미정제 생성물 (1 kg, 90% 수율, 90% HPLC-0001)을 황색 고형물로서 제공하였다.
실시예 8. ((2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4- 클로로 -3-(4-(2- 시클로프로폭시에톡시 )벤질) 페 닐)-6-( 히드록시메틸 ) 테트라히드로 -2H-피란-3,4,5- 트리올의 제법
본 실시예는 거의 22kg의 출발 물질을 사용하여 아노머 OMe 및/또는 OH의 환원에 의한 (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-클로로-3-(4-(2-시클로프로폭시에톡시)벤질)페닐)-6-(히드록시메틸)테트라히드로-2H-피란-3,4,5-트리올의 제법을 기술한다. 명확하게 명시된 것을 제외한 모든 절차는 질소하에 수행하였다.
(3R,4S,5S,6R)-2-(4- 클로로 -3-(4-(2- 시클로프로폭시에톡시 )벤질) 페닐 )-6-(히 드록시메틸 )-2- 메톡시테트라히드로 -2H-피란-3,4,5-트리올 용액: 20 L 회전 증발기를 사용하여 미정제 (3R,4S,5S,6R)-2-(4-클로로-3-(4-(2-시클로프로폭시에톡시)벤질)페닐)-6-(히드록시메틸)-2-메톡시테트라히드로-2H-피란-3,4,5-트리올 (21.91 kg, [순도를 위해 조정된 19.44 kg])를 디클로로메탄 (32 L) 및 아세토니트릴 (31 L)중에 용해시켰다. 용해는 35 내지 42 ℃에서 용매 혼합물의 여러 부분으로 달성하였다. 약간 혼탁한 용액을 반응에 사용하기 전에 배럴에 저장하였다.
트리에틸실란 용액: 트리에틸실란 (18.8 kg), 디클로로메탄 (30 L) 및 아세토니트릴 (30 L)을 극저온 반응기에 충전시키고, 혼합물을 1 h 이내에 -22　℃로 냉각시켰다. 보론 트리플루오라이드 디에틸 에테레이트 (17.01 kg)를 첨가하고, 라인/공급 탱크를 디클로로메탄 (1 L)으로 린싱하였다.
환원: 출발 물질 용액 (70 L)을 4 h 15 min에 걸쳐 -24 ℃에서 냉각된 반응 혼합물에 첨가하였다. 배럴 및 공급 탱크를 남은 4L의 용매 혼합물 (1:1)로 린싱하였다. 혼합물을 3.5 h 동안 -24 ℃에서 교반하고 -29 ℃로 냉각시키고 밤새 교반하였다 (12.5 h). 혼합물을 -39 ℃로 냉각하였다. 혼합물을 교반된 630 L 반응기중의 소듐 바이카보네이트 (19.2 kg) 및 정제수 (120 L)의 사전-냉각된 (0 ℃) 용액에 폴리에틸렌 라인 (15-20 m)을 통해 35 min에 걸쳐 전달하였다. 극저온 반응기 및 라인을 12 L의 디클로로메탄으로 린싱하고, 이를 또한 혼합물에 첨가하였다. pH는 6-7 (목표: 7.5±0.5)이었으며, 따라서 소듐 바이카보네이트 (3.0 kg)를 첨가하여 pH 7에 이르게 하였다. 혼합물을 감압하에 농축하여 유기 용매의 대부분을 제거하였다. 에틸 아세테이트 (127 L) 이어서 더 많은 물 (68 L)을 첨가하고, 혼합물을 추출시키고, 밝은 황색 수성상을 에틸 아세테이트 (66 L)로 다시 추출하였다. 합친 유기 추출물을 염수 (60 L)로 세척하였다. 오렌지색 유기층을 염수 (60 L)로 다시 세척하고 상을 분리하였다. 유기상을 감압하에 농축하고, 잔류물을 에탄올 (82　L)로 희석하고 감압하에 농축하였다. 더 많은 에탄올 (82 L)을 첨가하고, 농축하여 (~49 L) 제거하고, 에탄올 (70 L)을 다음 단계를 위한 제조에 첨가하였다. 건조 분석에 따른 손실에 근거하여, 19.98 kg의 생성물이 용액중에 존재하였으며, HPLC 순도 (HPLC-0001)는 89.4%이었다.
실시예 9. ( 2S,3R,4R,5S,6R )-2-(4- 클로로 -3-(4-(2- 시클로프로폭시에톡시 ) 벤질) 페닐 )-6-( 히드록시메틸 ) 테트라히드로 -2 H -피란-3,4,5-트리올, 비스 ( L -프롤린) 착물의 제법
본 실시예는 에탄올/물/n-헵탄 용매 혼합물중의 L-프롤린과 ((2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-클로로-3-(4-(2-시클로프로폭시에톡시)벤질)페닐)-6-(히드록시메틸)테트라히드로-2H-피란-3,4,5-트리올의 공-결정화에 의한 (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-클로로-3-(4-(2-시클로프로폭시에톡시)벤질)페닐)-6-(히드록시메틸)테트라히드로-2H-피란-3,4,5-트리올, 비스(L-프롤린) 착물의 제법을 기술한다.
Figure 112014107974298-pct00065
미정제 (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-클로로-3-(4-(2-시클로프로폭시에톡시)벤질)페닐)-6-(히드록시메틸)테트라히드로-2H-피란-3,4,5-트리올 (2.5 kg)을 에탄올 (95%, 16 kg) 및 L-프롤린 (1.24 kg)을 함유하는 유리 반응기에 첨가하고, 혼합물을 1 h 동안 환류시켰다. 온도를 60 ℃ 위로 유지시키면서, n-헵탄 (8.5 kg)을 40 min에 걸쳐 첨가하였다. 혼합물을 25 내지 20 ℃로 서시히 냉각시키고, 이 온도에서 10 h 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 고형물을 차가운 (-5 ℃) 에탄올 (95%, 2　x 2.5 L) 및 n-헵탄 (2 x 5 L)으로 세척하고, 고형물을 감압하에 55 내지 65 ℃에서 20 h 동안 건조하여 백색 고형물 (3.03 kg, 81% 수율, HPLC-0001에 의해 측정시 99.4% 순수)을 제공하였다.
실시예 10. ( 2S,3R,4R,5S,6R )-2-(4- 클로로 -3-(4-(2- 시클로프로폭시에톡시 ) 벤질) 페닐 )-6-( 히드록시메틸 ) 테트라히드로 -2 H -피란-3,4,5-트리올, 비스 ( L -프롤린) 착물의 제법
명확하게 명시되어 있는 것을 제외하고는 모든 절차는 질소하에 수행하였다. 상기 실시예 8로부터의 미정제 에탄올 용액 (138.2 kg의 에탄올중 19.98 kg)을 630 L 반응기에 충전시켰다. 약 21 L의 에탄올을 100 ℃에서 증류시키고 압력을 약간 감소시켰다. 물 (7 L) 이어서, L-프롤린 (10.003 kg)을 첨가하고, 혼합물을 1 h 이내에 가열하여 환류시켰다 (100 ℃). 혼합물을 0.5 h 동안 환류하여 투명한 용액을 수득하였다. 피복 온도를 80 ℃로 설정하였다. 헵탄 (102 L)을 35 min 이내로 용액에 첨가하였다. 혼합물의 비점이 78 ℃로부터 70 ℃로 저하되었으며, 혼합물 환류를 유지시키기 위해 첨가 동안 피복 온도를 90 ℃로 증가시켰다. 용액의 일부 (550 mL)를 샘플링하여 실험실에서 시드 (seed) 결정을 생성시켰다. 샘플 용액에 25 mg의 프롤린 착물을 시딩하고, 진황색 현탁액을 수득하였다. 환류 혼합물을 60 min 이내에 50 ℃로 냉각시키고, 시드 현탁액으로 시딩하고, 현탁액을 형성시키고, 20 ℃로 밤새 냉각시켰다. 현탁액을 4 h에 걸쳐 여과하였다. 고형물을 30 L 모액을 사용하여 반응기로부터 세척 분리하였다. 고형물을 에탄올/물의 혼합물로 2회 세척하고 (26 L/1 L 및 26 L/1 L), 고형물을 헵탄 (2 x 41 L)으로 추가로 세척하였다. 순도는 99.59% (HPLC-0001)이었으며, 고형물을 누체 (Nutsche) 필터/드라이어에서의 질소 스트림하에 60 ℃에서 감압하에 건조시켜 22.508 kg의 회백색 고형물을 제공하였다.
실시예 11. ( 2S,3R,4R,5S,6R )-2-(4- 클로로 -3-(4-(2- 시클로프로폭시에톡시 ) 벤질) 페 닐)-6-( 히드록시메틸 ) 테트라히드로 -2 H -피란-3,4,5-트리올 결정의 제법
본 실시예는 메탄올/물 용매 혼합물중 ((2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-클로로-3-(4-(2-시클로프로폭시에톡시)벤질)페닐)-6-(히드록시메틸)테트라히드로-2H-피란-3,4,5-트리올 비스(L-프롤린) 착물의 결정화에 의한 (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-클로로-3-(4-(2-시클로프로폭시에톡시)벤질)페닐)-6-(히드록시메틸)테트라히드로-2H-피란-3,4,5-트리올의 제법을 기술한다.
Figure 112014107974298-pct00066
(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-클로로-3-(4-(2-시클로프로폭시에톡시)벤질)페닐)-6-(히드록시메틸)테트라히드로-2H-피란-3,4,5-트리올 (1.05 kg)을 프로필렌 드럼 (25 L) 및 메탄올 (3.3 kg) 및 물 (1.05 kg)에 첨가하고, 혼합물을 고형물이 용해될 때까지 교반하였다. 용액을 필터 막 (Millipore, 0.45 ㎛)을 통해 투명한 유리 반응기 (20 L)로 여과시켰다. 혼합물을 30 min 동안 환류시키고, 50 내지 65 ℃의 온도를 유지하면서 물 (4.83 kg)을 1.5 h에 걸쳐 첨가하였다. 혼합물을 ~20 ℃로 서서히 냉각시키고, 추가의 5 h 동안 교반하였다. 고형물을 여과하고, 필터 케이크를 물로 슬러리화시키고, 여과하였다 (3 x 2.1 kg). 필터 케이크를 건조에 대한 손실이 0.5%를 초과하지 않았을 때까지 24 h 동안 감압하에 건조시켜 백색 고형물 (620 g, 88.3% 수율, HPLC-0001로 측정시 99.8% 순수)을 제공하였다.
실시예 12. (3R,4S,5S,6R)-2-(4- 클로로 -3-(4-(2-시클로프로폭시에톡시)벤질) 페닐 )-6-( 히드록시메틸 )-2- 메톡시테트라히드로 -2H-피란-3,4,5- 트리올의 제법
본 실시예는 긴 인큐베이션 시간으로 -60 내지 -50 ℃에서의 마그네슘-아이오딘 교환과 1.02 eq.의 그리냐르 시약을 사용한, (3R,4S,5S,6R)-2-(4-클로로-3-(4-(2-시클로프로폭시에톡시)벤질)페닐)-6-(히드록시메틸)-2-메톡시테트라히드로-2H-피란-3,4,5-트리올의 제법을 기술한다.
Figure 112014107974298-pct00067
글루코노락톤 용액 : 5 L 유리 반응기를 (3R,4S,5R,6R)-3,4,5-트리스(트리메틸실릴옥시)-6-((트리메틸실릴옥시)메틸)테트라히드로-2H-피란-2-온 (2.0 kg) 및 n-헵탄 (2.14 kg)으로 충전시키고, 혼합물을 질소 스파징하에 30 min 동안 -30 내지 -20 ℃로 냉각시켰다.
아릴마그네슘 형성: 온도계, 응축기 및 헤드 탱크가 구비된 10 L 유리 반응기를 무수성 THF (2.2 kg), 1-클로로-2-(4-(2-시클로프로폭시에톡시)벤질)-4-아이오도벤젠 (1.31 kg)으로 충전시켰다. 혼합물을 교반하고 질소로 스파징시키고, -65 ℃로 냉각하였다. 이 용액에 iPrMgClㆍLiCl (2.49 kg, THF중 ~1.3　M)를 -50℃ 미만의 온도가 유지되도록 적가하였다 (~45 min). 파켓의 방법을 이용하여 iPrMgCl-LiCl를 새로이 적정하였다 (Lin, H.-S. and L. A. Paquette, 1994, Synthetic Communication 24(17): 2503-2506). 혼합물을 추가 85 min 동안 -60 내지 -50 ℃에서 교반하였다.
아릴마그네슘 커플링: 냉각된 글루코노락톤 용액을 -50 ℃ 미만의 온도에서 40 min에 걸쳐 아릴마그네슘에 적가하였다. 첨가 완료 후, 혼합물을 서서히 가온시키고 (1 h), 5 h 동안 -15 내지 -10　℃에서 교반하였다.
반응을 -15 내지 0℃에서 포화된 암모늄 클로라이드 수용액 (첨가 전 10 min 동안 질소로 스파징시킴, 7.3 kg)으로 서서히 켄칭하고 (~30h), 혼합물을 15 ℃ (~2.5 h)로 가온되게 하고 7 시간 동안 교반하였다. 탈이온수 (3.7 kg)를 첨가하고, 상을 분리하였다. 수성상을 에틸 아세테이트 (3 x 4.95 kg)로 추출하고, 유기상을 합치고, 탈이온수 (6.1 kg) 및 염수 (6.1 kg)로 세척하였다.
활성탄 처리: 에틸 아세테이트 층을 활성탄 (0.46 kg, CX-700 (Zhuxi Co.))으로 1 h 동안 20 ℃에서 처리한 후, 여과지 상에서 여과하였다. 필터 케이크를 에틸 아세테이트 (0.65 kg)로 세척하였다. 용매를 감압하에 제거하고 (~35 ℃, 16 kPa), 메탄올 (2 x 2.6 kg)을 첨가하고, 혼합물을 재농축시켜 연황색 오일을 제공하였다.
메틸케탈 형성: 잔류물을 메탄올 (9.8 kg) 및 테트라히드로푸란 (3.8 kg)에 용해시켰다. -10 ℃로 냉각시킨 후, 사전-냉각된 (0 ℃) 진한 염산 (0.34 kg) 용액을 -10 내지 0℃의 온도를 유지하면서 반응 혼합물에 적가하였다. 그 후, 혼합물을 20　℃로 가온되게 하고, 18 h 동안 교반하였다.
15 내지 20 ℃의 온도를 유지하면서 물 (3 kg)을 첨가함으로써 혼합물을 조심스럽게 켄칭하였다. 혼합물을 n-헵탄 (4.2 kg)으로 충전시키고, 30 min 동안 교반하고, 유기층을 제거하였다. 수성층을 소듐 바이카보네이트 수성 현탁액 (3.1 kg 물중 ~0.65 kg의 소듐 바이카보네이트)으로 pH ~8로 조심스럽게 중성화시켰다. 휘발성 용매를 감압하에 제거하였다 (38 ℃, 15 kPa). 혼합물을 물 (6 kg)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (3 x 4.7 kg)로 추출하였다. 합친 유기층을 탈이온수 (6 kg), 염수 (6 kg) 및 탈이온수 (6 kg)로 세척하고, 용매 농축 속도가 거의 중단될 때까지 유기층을 35 ℃ 온도에서 진공(5　kPa)하에 회전 증발기에서 농축시켰다. 다음 단계를 위한 제조에서, 아세토니트릴 (0.9 kg)를 반응기에 첨가하고, 용매 농축 속도가 거의 중단될 때까지 재농축시키고 (20 내지 30 ℃, 5 kPa), 아세토니트릴 첨가 및 농축을 반복하여 미정제 생성물을 연황색 유리질 고형물 (1.35 kg, 수율: 89.4%, HPLC -0001로 측정시 86.6% 순수)로서 제공하였다. 이러한 미정제 생성물을 다음 단계에 직접 사용하였다.
표 1. (3R,4S,5S,6R)-2-(4- 클로로 -3-(4-(2-시클로프로폭시에톡시)벤질) 페닐 )-6-( 히드록시메틸 )-2- 메톡시테트라히드로 -2H-피란-3,4,5- 트리올에 대한 반응 조건 비교
반응 터보 그리냐르 시약
(eq.)		 그리냐르 형성 혼합물의 온도
(℃)		 커플링 혼합물의 온도(℃) 수율
(%)		 부산물 A
(%)
[9.7 min]		 부산물 B
(%)
[12.2 min]		 부산물 C
(%)
[14.3 min]
실시예 1 1.1 + 0.04 w/ 락톤 -20 내지 -15 -20 내지 -6 84.9 - - -
실시예 2 0.95 -60 내지 -50 미지근한 온도 (warm) 내지 -10 94.8 0.3 1.1 0.12
실시예 12 1.02 -65 내지 -50 미지근한 온도 내지 -10 89.4 2.7 1.4 5.3
실시예 13. ( 2S,3R,4R,5S,6R )-2-(4- 클로로 -3-(4-(2- 시클로프로폭시에톡시 ) 벤질) 페닐 )-6-( 히드록시메틸 ) 테트라히드로 -2 H -피란-3,4,5-트리올, 비스 ( L -프롤린) 착물의 제법
본 실시예는 에탄올/물/n-헵탄 용매 혼합물에서 ((2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-클로로-3-(4-(2-시클로프로폭시에톡시)벤질)페닐)-6-(히드록시메틸)테트라히드로-2H-피란-3,4,5-트리올과 L-프롤린의 공결정화에 의한 (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-클로로-3-(4-(2-시클로프로폭시에톡시)벤질)페닐)-6-(히드록시메틸)테트라히드로-2H-피란-3,4,5-트리올, 비스(L-프롤린) 착물의 제법을 기술한다.
Figure 112014107974298-pct00068
미정제 (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-클로로-3-(4-(2-시클로프로폭시에톡시) 벤질)페닐)-6-(히드록시메틸)테트라히드로-2H-피란-3,4,5-트리올 (1.09 kg)을 에탄올 (95%, 7 kg) 및 L-프롤린 (0.54 kg)을 함유하는 유리 반응기에 첨가하고, 혼합물을 1 h 동안 환류시켰다. 온도를 55 내지 60 ℃로 유지하면서, n-헵탄 (3.7 kg)을 1.5 h에 걸쳐 첨가하였다. 혼합물을 2 h 동안 60 내지 70 ℃에서 교반하고, -5 ℃로 서서히 냉각하고 (12　h에 걸쳐, ~10 ℃/h), 이 온도에서 5 h 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 고형물을 차가운 (-5 ℃) 에탄올 (95%, 2 x 0.9 kg) 및 n-헵탄 (2 x 1.5 kg)으로 세척하고, 고형물을 감압하에 55 내지 65 ℃에서 20 h 동안 건조하여 백색 고형물 (1.34 kg, 82% 수율, HPLC-0001로 측정시 98.2% 순수)을 제공하였다.
실시예 14. ( 2S,3R,4R,5S,6R )-2-(4- 클로로 -3-(4-(2- 시클로프로폭시에톡시 ) 벤질) 페닐 )-6-( 히드록시메틸 ) 테트라히드로 -2 H -피란-3,4,5-트리올 결정의 제법
본 실시예는 메탄올/물 용매 혼합물에서 ((2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-클로로-3-(4-(2-시클로프로폭시에톡시)벤질)페닐)-6-(히드록시메틸)테트라히드로-2H-피란-3,4,5-트리올 비스(L-프롤린) 착물의 결정화에 의한 (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-클로로-3-(4-(2-시클로프로폭시에톡시)벤질)페닐)-6-(히드록시메틸)테트라히드로-2H-피란-3,4,5-트리올의 제법을 기술한다.
Figure 112014107974298-pct00069
(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-클로로-3-(4-(2-시클로프로폭시에톡시)벤질)페닐)-6-(히드록시메틸)테트라히드로-2H-피란-3,4,5-트리올 (1.3 kg)을 프로필렌 드럼 (25　L) 및 메탄올 (3.6 kg) 및 물 (1.3 kg)에 첨가하고, 고형물이 용해될 때까지 혼합물을 교반하였다. 용액을 필터 막 (Millipore, 0.45 ㎛)을 통해 투명한 유리 반응기 (50 L)로 여과하였다. 혼합물을 30 min 동안 재환류시키고, 온도를 50 내지 65 ℃로 유지하면서 물 (7.2 kg)을 1.0 h에 걸쳐 첨가하였다. 혼합물을 2 h에 걸쳐 ~42 ℃로 서서히 냉각하였다. 메탄올/물 (78 mL, 2.8/6.5 (w/w))의 차가운 (-5 ℃) 혼합물중의 시드 결정 (26 g) 현탁액 및 이러한 느린 냉각을 12 h에 걸쳐 -5℃로 계속하였다. 현탁액을 추가의 5 h 동안 교반하고, 여과하였다. 고형물을 냉수로 슬러리화시키고, 여과하였다 (0 내지 5 ℃, 3 x 2.6 kg). 필터 케이크를 건조 손실이 0.5%를 초과하지 않았을 때까지 24 h 동안 감압하에 건조시켜 백색 고형물 (825 g, 92% 수율, ＼HPLC-0001로 측정시 99.3% 순수)을 제공하였다.
실시예 15. 4-(2- 클로로 -5- 아이오도벤질 )페놀의 제법
본 실시예는 브롬화수소산 기체를 사용한 4-(2-클로로-5-아이오도벤질)페놀의 제법을 기술한다.
Figure 112014107974298-pct00070
(2- 클로로 -5- 아이오도페닐 )메탄-1-올의 제법
Figure 112014107974298-pct00071
온도계 및 기계적 교반기가 구비된 250 mL의 4-구 플라스크를 NaBH4 (4.16 g, 0.11 mol) 및 THF (60 mL)로 아르곤하에 충전시켰다. 교반하면서 0~5 ℃로 냉각 후, THF중의 아이오딘 용액 (25 mL THF중의 12.7 g I2)을 30 min에 걸쳐 서서히 적가하고, 반응 온도를 10 ℃ 아래로 유지하였다. 첨가 완료 후, THF (20 mL)중의 2-클로로-5-아이오도벤조산 (15.0 g, 50 mmol) 용액을 30 min에 걸쳐 적가하고, 반응 온도를 10 ℃ 아래로 유지하였다. 20~25 ℃에서 추가의 3 h 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 추가의 16 h 동안 가열하여 환류시키고, TLC (PE/EA=1:1, Rf = 0.2)로 모니터링하였다. 혼합물을 20~25 ℃로 냉각하고, 빙수 (100 mL)에 붓고, 에틸 아세테이트 (2 x 100 mL)로 추출하고, 물 (2 x 100 mL) 및 염수 (100 mL)로 세척하고, 농축하고, 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (용리제로서 PE:EA=20:1, 200 mL)로 정제하여 회백색 고형물을 제공하였다. 수율: 10.0 g (70%) MS ESI (m/z): 269 [M+1]+.
4-(2- 클로로 -5- 아이오도벤질 )페놀의 제법
Figure 112014107974298-pct00072
온도계 및 기계적 교반기가 구비된 100 mL의 4-구 플라스크를 (2-클로로-5-아이오도페닐)메탄올 (268.5 mg, 1 mmol), 무수성 ZnCl2 (136.3　mg, 1 mmol), 디클로로메탄 (5.0 mL) 및 n-헥산 (29 mL)으로 아르곤하에 충전시켰다. 10 min 동안 20 내지 25 ℃에서 교반 후, HBr (기체)를 10 min 동안 혼합물내로 버블링시키고, 건조 디클로로메탄 (3.0 mL)중 페놀 용액 (197.6 mg, 2.1 mmol)을 30 min에 걸쳐 적가하였다. 추가의 2 h 동안 HBr 버블링 후, 혼합물을 3 일 동안 환류시켰다. 전환율은 약 65%이었다. 혼합물을 빙수 (50 mL)로 켄칭시키고, 에틸 아세테이트 (2 x 30 mL)로 추출하고, 물 (2 x 30 mL), 염수 (30 mL)로 세척하고, 농축하고, 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (용리제로서 PE:EA=25:1, 200 mL)로 정제하여 회백색 고형물을 제공하였다. 수득량: 180 mg (52%). 1 H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7.44 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.03~7.09 (m, 3H), 6.77 (d, J=8.4 Hz, 2H), 4.76 (s, 1H), 3.95 (s, 2H), 3.82(s, 2H). MS ESI (m/z): 345 [M+1]+. 13 C NMR (CDCl3, 100 MHz): δ 154.1, 141.4, 139.5, 136.6, 134.2, 131.2, 130.9, 130.1, 115.5, 91.67, 38.07.
실시예 16. 2-(4-(2- 시클로프로폭시에톡시 )벤질)-1- 클로로 -4- 아이오도벤젠 의 제법
본 실시예는 4-(2-클로로-5-아이오도벤질)페놀과 2-시클로프로폭시에틸 4-메틸벤젠설포네이트의 커플링을 통한 2-(4-(2-시클로프로폭시에톡시)벤질)-1-클로로-4-아이오도벤젠의 제법을 기술한다.
Figure 112014107974298-pct00073
질소하에 500 L 유리-라이닝된 반응기를 아세톤 (123 kg)으로 교반하면서 (120 RPM) 충전시키고, 4-(2-클로로-5-아이오도벤질)페놀 (19.37 kg, 0.056 kmol), 2-시클로프로폭시에틸 4-메틸벤젠설포네이트 (15.85 kg, 0.062 kmol), 세슘 카보네이트 (18.31 kg, 0.0562 kmol) 분말, 포타슘 카보네이트 (23.3 kg, 0.169 kmol) 분말 및 TBAI (4.15 kg, 0.011 kmol)으로 충전시켰다. 40~45 h 동안 40 ℃에서 교반한 후, TLC (PE:EA=4:1, Rf=0.3)에 의해 출발 물질이 소모되었음을 확인하였다. 혼합물을 20~25 ℃로 냉각시켰다.
반응 혼합물을 디아토마이트 (28 kg) 상에서 여과하고, 필터 케이크를 아세톤 (2 x 31 kg)으로 세척하였다. 합친 여과물을 500 L 유리-라이닝된 반응기로 옮기고 농축하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트 (175 kg, 물 (2 x 97 kg)로 세척)중에 용해시키고, 부피가 약 100 L 될 때까지 농축하고, 200 L 유리-라이닝된 반응기에 옮기고, 계속 농축하여 약 22.5 kg의 미정제 물질을 수득하였다.
미정제 물질을 투명한 용액이 될 때까지 교반하면서(100 RPM) 환류하에 30 min 동안 메탄올/n-헥산 (10:1, 110 kg)중에 용해시켰다. 혼합물을 5 내지 10 ℃로 냉각하고, 일부 결정 시드 (20 g)를 첨가하였다. 현탁액을 추가의 5 h 동안 5 내지 10 ℃에서 교반하였다. 혼합물을 0 내지 5 ℃에서 여과하고, 필터 케이크를 사전 냉각된 메탄올/n-헥산 (10:1, 5 ℃, 2 x 11 kg)으로 세척하였다. 필터 케이크를 15 내지 20 ℃에서 15 h 동안 건조시켜 회백색 내지 백색 고형물을 제공하였다. 수득량: 18.1 kg, 75%. 용융점: 31 ℃ (DSC 시작). 1 H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7.45~7.50 (m, 2H), 7.09~7.12 (m, 3H), 6.88 (d, J=8.8 Hz, 2H), 4.11 (t, J=5.2 Hz, 2H), 3.99 (s, 2H), 3.88 (t, J=5.2 Hz, 2H), 3.40~3.44 (m, 1H), 0.63~0.67 (m, 2H), 0.49~0.54 (m, 1H). MS ESI (m/z): 429 [M+1]+. 13 C　 NMR (CDCl3, 100 MHz): δ 157.5, 141.5, 139.5, 136.6, 134.2, 131.2, 130.8, 129.9, 114.9, 91.66, 69.00, 67.13, 53.72, 38.08, 5.63.
유사한 방법을 사용하여 2-(4-(2-시클로프로폭시에톡시)벤질)-1-클로로-4-아이오도벤젠 대신에 하기 화합물을 제조할 수 있다:
Figure 112014107974298-pct00074
실시예 17. 2-(4-메톡시벤질)-1- 클로로 -4- 아이오도벤젠의 제조
Figure 112014107974298-pct00075
내부 온도계 및 응축기가 구비된 250 mL의 4-구 플라스크에 아니솔 (5.7 g, 52.0 mmol) 및 디클로로메탄 (17 mL)을 첨가하고, 혼합물을 -3 ℃로 냉각하였다. 알루미늄 (III) 클로라이드 (7.4 g, 55.0 mmol)를 5℃ 미만의 내부 온도를 유지하면서 1 h에 걸쳐 상기 용액에 첨가하였다. 첨가 완료 후, 혼합물을 30 min 동안 0~5 ℃에서 교반하고, 디클로로메탄 (15 mL)중의 2-클로로-5-아이오도벤조일 클로라이드 (15.0 g, 0.05 mol) 용액을 5 ℃ 미만의 내부 온도를 유지하면서 1 시간에 걸쳐 적가하였다. 혼합물을 추가의 1 시간 동안 0~5 ℃에서 교반하고, 10~15 ℃로 가온시켰다. 내부 온도를 25 ℃ 미만으로 유지하면서 PMHS (15.0 g, 0.25 mol)를 적가하였다. 10 시간 동안 25 ℃에서 교반 후, 추가의 PMHS (9.0 g, 0.15 mol)을 상기 혼합물에 첨가하였다. 추가의 16 시간 동안 30 ℃에서 교반 후, 혼합물을 5~10 ℃로 냉각하고, 빙수 (100 mL)를 교반하면서 1시간에 걸쳐 서서히 적가하였다. 주의: 물의 제 1 부분 첨가시 심각한 발열이 발생할 것이다. 혼합물을 여과하고, 필터 케이크를 디아토마이트 (30 g)를 함유하는 디클로로메탄 (100 mL)으로 슬러리화시켰다. 혼합물을 여과하고, 필터 케이크를 디클로로메탄 (2x50 mL)으로 세척하였다. 합친 유기층을 염수 (100 mL)로 세척하였다. 휘발물 제거 후, 잔류물을 무수 에탄올 (58 mL)로부터 재결정화시켜 백색 고형물로서의 12.0 g의 1-클로로-4-아이오도-2-(4-메톡시벤질)벤젠 (수율, 67%, HPLC-0002: 98.7%)을 제공하였다. 주의: 순도는 1-클로로-4-아이오도-2-(4-메톡시벤질)벤젠의 제 2 재결정화를 수행함으로써 증가될 수 있으며, HPLC 순도는 75~80% 수율로 99.5% 이하일 수 있다. 1 H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7.50 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.10~7.13 (m, 3H), 6.88 (d, J=8.4 Hz, 2H), 4.00 (s, 2H), 3.82(s, 3H). MS ESI (m/z): 357 [M+1]+. 13 C NMR (CDCl3, 100 MHz): δ 158.3, 141.5, 139.5, 136.6, 134.2, 131.2, 130.6, 129.9, 114.1, 91.71, 55.29, 38.09.
실시예 18. 4-(2- 클로로 -5- 아이오도벤질 )페놀의 대규모 제법
Figure 112014107974298-pct00076
소듐 히드록시드 산 가스 트랩이 구비된 500 L 유리-라이닝된 반응기를 아세트산중의 33% w/w 히드로겐 브로마이드 (120 kg, 4.8 w/w) 및 2-(4-메톡시벤질)-1-클로로-4-아이오도벤젠 (25.0 kg, 69.7 mol)로 충전시키고, 테트라(n-부틸)암모늄 브로마이드 (1.92 kg, 6.9 mol)를 첨가하고, 혼합물을 10 h 동안 환류시켰다. 아세트산중의 추가의 히드로겐 브로마이드 (60 kg, 2.4 w/w)를 첨가하고, 추가의 7 h 동안 환류시키고, TLC (PE:EA = 10:1, Rf = 0.8)로 모니터링하였다. IPC이 반응 완료를 나타내면, 혼합물을 60 ℃로 냉각하고, 물 (60.8 kg)을 첨가하였다. 임의의 4-(2-클로로-5-아이오도벤질)페닐 아세테이트를 가수분해하기 위해, 혼합물을 8~10 h 동안 환류시키고 TLC (PE:EA = 10:1, Rf = 0.8) 또는 HPLC로 모니터링하였다. 혼합물을 20 내지 30 ℃로 냉각시켰다. 추가의 1000 L 유리-라이닝된 반응기를 물 (560 kg)로 충전시키고, 이를 0 내지 5 ℃로 냉각시켰다. 500 L 반응기중의 상기 혼합물을 1h에 걸쳐 1000 L 반응기로 서서히 옮겼다. 10 내지 20 ℃에서 1 h 동안 교반 후, 혼합물을 여과하고, 여과 케이크를 물 (175 kg) 및 석유 에테르 (50 kg)로 슬러리화시켰다. 고형물을 50 내지 55 ℃에서 8 h 동안 건조시켜 21.1 kg의 생성물을 회백색 고형물로서 제공하였다. 고형물을 에틸 아세테이트 (9.6 kg) 및 석유 에테르 (19.1 kg)를 함유하는 500 L 유리-라이닝된 반응기에 첨가하였다. 기계적 교반하에 (100 RPM) 30 min 동안 환류시킨 후, 200 L 폴리프로필렌 용기중의 석유 에테르 (81.4 kg)를 2 h에 걸쳐 적가하고, 혼합물을 추가의 1 h 동안 45 내지 50 ℃에서 교반하고, 혼합물을 10 내지 15 ℃로 냉각시키고, 추가 8 h 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 필터 케이크를 사전-냉각된 (0 내지 5 ℃) PE/EA (20:1, 2 x 22.6 kg)로 세척하고, 진공 건조기에서 8 h 동안 50 내지 55 ℃에서 건조시켜 18.2 kg (수율, 76%, HPLC 순도, HPLC-0002: 99.8%)을 제공하였다. 1 H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7.44 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.03~7.09 (m, 3H), 6.77 (d, J=8.4 Hz, 2H), 4.76 (s, 1H), 3.95 (s, 2H), 3.82(s, 2H). MS ESI (m/z): 345 [M+1]+. 13 C　 NMR (CDCl3, 100 MHz): δ 154.1, 141.4, 139.5, 136.6, 134.2, 131.2, 130.9, 130.1, 115.5, 91.67, 38.07.
실시예 19. (3R,4S,5R,6R)-3,4,5- 트리스 ( 트리메틸실릴옥시 )-6-(( 트리메틸실 릴옥시) 메틸 ) 테트라히드로 -2H-피란-2-온의 제법
본 실시예는 보호된 글루코노락톤의 제법을 기술한다.
Figure 112014107974298-pct00077
질소하에 93 kg의 THF (무수성; KF <0.01%)중의 글루코노락톤 (10 kg, 56.2 mol) 및 N-메틸모르폴린 (45.4 kg, 449.6 mol)의 교반된 차가운 (-5 ℃) 용액에 온도가 5 ℃를 초과하지 않는 속도로 적하 깔때기를 통해 트리메틸실릴 클로라이드 (36.4 kg, 337.2 mol)를 첨가하였다. 첨가 완료 후, 반응 혼합물을 20~25 ℃로 서서히 가온시키고, 혼합물을 밤새 교반하였다 (17　시간).
혼합물을 0-5 ℃로 냉각시키고, 130 kg의 톨루엔으로 희석한 후, 온도가 10 ℃를 초과하지 않는 속도로 300 kg의 물을 조심스럽게 첨가하였다 (2.7 h). 혼합 후, 상이 분리되게 하고, 유기상을 포화된 수성 소듐 디히드로겐포스페이트 (132 kg), 물 (45 kg) 및 포화된 염수 (45 kg)로 세척하였다. 온도를 35 ℃ 미만으로 유지하면서 유기층을 진공 (~1 kPa)하에 농축시켜 표적 생성물 (24.7 kg, 94.1 수율, 97.4% GC-0007, GCMS (m/z): 466)을 제공하였다. 칼-피셔 적정법을 이용하여 측정시 물 함량은 ~80 ppm 이었다. 1 H NMR (CDCl3 , 400 MHz): δ4.14 (dt, J = 2.4, 7.6 Hz, 1H), 3.97 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.88 (t, J = 7.6, Hz, 1H), 3.80~3.72 (m, 2H), 3.72 (t, J = 7.6, Hz, 1H), 0.17 (s, 9H), 0.15 (s, 9H), 0.13 (s, 9H), 0.10 (s, 9H).
공비 건조 용매로서 시클로헥산으로의 대안적 절차. 아르곤하의 180 mL의 THF (무수성; KF <0.01%) 중의 글루코노락톤 (17.8 g, 0.1 mol) 및 N-메틸모르폴린 (88　mL, 0.8 mol)의 교반된 차가운 (-5 ℃) 용액에 트리메틸실릴 클로라이드 (76 mL, 0.6 mol)를 온도가 5 ℃를 초과하지 않는 속도로 적하 깔때기를 통해 첨가하였다. 첨가 완료 후, 반응 혼합물을 서서히 20-25 ℃로 가온시키고, 혼합물을 밤새 교반하였다 (17 시간).
시클로헥산 (270 mL)으로 희석 후, 혼합물을 0-5　℃로 냉각시키고, 그 후 온도가 10 ℃를 초과하지 않는 속도로 물 (530 mL)을 조심스럽게 첨가하였다. 혼합 후, 상이 분리되게 하고, 유기상을 포화된 수성 소듐 디히드로겐포스페이트 (150 mL), 물 (80 mL), 염수 (80 mL) 및 탈이온수 (100 ×2 mL)로 세척하였다. 유기층을 30 ℃ 미만으로 유지된 배쓰 온도로 회전 증발기를 이용하여 진공하에서 농축하고, 생성된 연황색 오일을 100 mL의 시클로헥산중에 2회에 걸쳐 취하고, 재농축하여 연황색 오일로서 50 g의 표제 화합물 (수율: 정량적, GC 순도, GC-0007: 92.4%)을 수득하였다.
실시예 20. 헵탄으로의 (3R,4S,5R,6R)-3,4,5-트리스(트리메틸실릴옥시)-6-((트 리메틸실릴옥 시) 메틸 ) 테트라히드로 -2H-피란-2-온의 제법
명확하게 명시된 것을 제외한 모든 절차는 질소하에 수행하였다. 물로 충전된 스크러버를 반응기의 오프 가스 (off gas)에 연결하여 시작하였다. 글루코노락톤 (8.73 kg)으로 630 L 반응기를 충전시킨 후, THF (72 L) 및 N-메틸모르폴린 (36 L)을 현탁액에 충전시키고, 라인을 THF (1 L)로 린싱하였다. 혼합물을 45 min에 걸쳐 -5 ℃로 냉각시켰다. 클로로트리메틸실란 (23.52 kg)으로 공급 탱크를 충전시키고, 라인을 THF (~2 L)의 일부로 린싱하고, 이러한 THF를 클로로트리메틸실란에 첨가하였다. 혼합물을 -1 내지 -5 ℃의 온도에서 23 min에 걸쳐 글루코노락톤 현탁액에 첨가하였다. 공급 탱크를 나머지 THF (~2 L)로 린싱하고, 이러한 THF를 반응 혼합물에 첨가하고, 현탁액을 1.5 h에 걸쳐 19 ℃로 가온시켰다. 반응 혼합물을 18.5 h 동안 동일한 온도에서 추가로 교반하였다. 현탁액을 -7℃로 냉각시키고 헵탄 (석유 에테르 90-100 ℃ 분획, 132 L)을 첨가하였다. 물 (208 L)을 -10℃에서 출발하여 70　min에 걸쳐 온도가 10 ℃ 아래로 유지되게 하면서 혼합물 (발열)에 첨가하였다. 혼합물을 20 ℃의 피복 온도에서 10 min 동안 추가로 교반하고, 상을 분리하였다. 유기상을 물 (37 L) 및 염수 (31 L)로 세척하였다. 유기상을 45℃의 피복 온도에서 감압하에 반응기에서 농축하였다. 오일 (22.108 kg)을 다음 단계에 사용하였다.
실시예 21. (3R,4S,5S,6R)-2-(4- 클로로 -3-(4-(2- 시클로프로폭시에톡시 )벤질) 페닐 )-6-( 히드록시메틸 )-2- 메톡시테트라히드로 -2H-피란-3,4,5- 트리올의 원-포트 제법
본 실시예는 단일 반응 용기에서 아릴마그네슘 시약의 형성 및 글루코노락톤으로의 커플링에 의한 (3R,4S,5S,6R)-2-(4-클로로-3-(4-(2-시클로프로폭시에톡시)벤질)페닐)-6-(히드록시메틸)-2-메톡시테트라히드로-2H-피란-3,4,5-트리올의 제법을 기술한다.
Figure 112014107974298-pct00078
iPrMgCl ㆍ LiCl 및 (3R,4S,5R,6R)-3,4,5- 트리스 ( 트리메틸실릴옥시 )-6-(( 트리 메틸실릴옥시) 메틸 ) 테트라히드로 -2H-피란-2-온의 동시 첨가. 온도계, 자성 교반기, 응축기 및 첨가 깔때기가 구비된 3-구 플라스크 (500 mL)를 질소로 퍼징시키고, 무수성 THF (80 mL) 및 1-클로로-2-(4-(2-시클로프로폭시에톡시)벤질)-4-아이오도벤젠 (43 g, 0.1 mol)으로 충전시켰다. 혼합물을 질소 대기하에 -60 ℃로 냉각시킨 후, 상기 용액에 질소 대기하에 온도가 -50 ℃ 미만으로 유지되는 속도로 n-헵탄(100 mL)중의 (3R,4S,5R,6R)-3,4,5-트리스(트리메틸실릴옥시)-6-((트리메틸실릴옥시)메틸)테트라히드로-2H-피란-2-온 (65.4 g, 0.14 mol) 및 iPrMgClㆍLiCl (79 g, THF중 13.05%, 0.1 mol)을 거의 동시에 첨가하였다. 첨가 완료 후, 혼합물을 -15 내지 -10 ℃로 서서히 가온시키고, 6.5 h 동안 교반하였다. 반응물을 포화 암모늄 클로라이드 수용액 (240 g)으로 -10 ℃에서 서서히 켄칭시키고, 15 ℃로 가온되게 하였다. 상부 유기층을 분리하였다. 탈이온수 (120g)를 첨가하고, 수성상을 에틸 아세테이트 (3 x 162 g)로 추출하였다. 유기층을 합치고, 탈이온수 (200 g) 및 염수 (200 g)로 세척하였다. 유기층을 진공하에 35 ℃ 온도에서 농축하여 오일을 제공하였다. 잔류물을 메탄올 (321.2 g) 및 테트라히드로푸란 (125 g)에 용해시켰다. -10 ℃로 냉각 후, -10 내지 0 ℃의 온도를 유지하면서 진한 염산 (11 g)을 반응 혼합물에 적가하였다. 그 후, 혼합물을 20　℃로 가온되게 하고 16 h 동안 교반하였다. 정제수 (100g)를 첨가함으로써 반응물을 서서히 켄칭시켰다. 혼합물을 포화된 수성 소듐 바이카보네이트로 약하게 약 pH 8로 조심스럽게 켄칭하였다. 휘발성 유기물을 감압하에 10 내지 30 ℃의 온도에서 제거하였다. 잔류물을 정제수 (200 g)로 희석하고 에틸 아세테이트 (3 x 180 g)로 추출하였다. 혼합된 유기층을 탈이온수 (200 g), 포화된 염수 (200 g) 및 탈이온수 (200 g)로 세척하였다. 유기층을 농축하여 연황색 유리질 고형물로서 미정제 표적 화합물 (46.7 g, 수율: 94%, HPLC-0001로 측정시 91% 순수)을 제공하였다.
1- 클로로 -2-(4-(2- 시클로프로폭시에톡시 )벤질)-4- 아이오도벤젠과 (3R,4S,5R,6R)-3,4,5-트리스( 트리메틸실릴옥시 )-6-(( 트리메틸실릴옥시 ) 메틸 ) 테트라 히드로-2H-피란-2-온의 혼합물로의 iPrMgCl ㆍ LiCl 첨가. 온도계 및 자성 교반기가 구비된 3-구 플라스크 (100 mL)를 질소로 퍼징시키고, 무수성 THF (8 mL) 및 1-클로로-2-(4-(2-시클로프로폭시에톡시)벤질)-4-아이오도벤젠 (4.3 g, 0.01 mol)으로 충전시켰다. 혼합물을 질소 대기하에 -60 ℃로 냉각 후, n-헵탄 (10　mL) 용액의 (3R,4S,5R,6R)-3,4,5-트리스(트리메틸실릴옥시)-6-((트리메틸실릴옥시)메틸)테트라히드로-2H-피란-2-온 (6.56 g, 0.014 mol)을 첨가하였다. 상기 혼합물에 질소 대기하에 온도가 -50 ℃ 아래로 유지되는 그러한 속도로 iPrMgClㆍLiCl (7.54　g, THF중의 13.05%, 0.95 mol)를 적가하였다. 첨가 완료 후, 혼합물을 -15 내지 -10 ℃로 서서히 가온시키고 4 h 동안 교반하였다. 반응물을 포화된 암모늄 클로라이드 수용액 (24 g)으로 -10 ℃에서 서서히 켄칭시키고, 15　℃로 가온되게 하였다. 상부 유기층을 분리하였다. 탈이온수 (12 g)를 첨가하고, 수성상을 에틸 아세테이트 (3 x16 g)로 추출하였다. 유기층을 합치고, 탈이온수 (20 g) 및 염수 (20 g)로 세척하였다. 유기층을 진공하에 35 ℃ 온도에서 농축하여 오일을 제공하였다. 잔류물을 메탄올 (32 g) 및 테트라히드로푸란 (13 g)에 용해시켰다. -10 ℃로 냉각 후, 진한 염산 (1.1 g)을 -10 내지 0 ℃의 온도를 유지하면서 반응 혼합물에 적가하였다. 그 후, 혼합물을 20 ℃로 가온되게 하고, 16 h 동안 교반하였다. 반응물을 정제수 (10 g)를 첨가함으로써 서서히 켄칭시켰다. 혼합물을 포화된 수성 소듐 바이카보네이트로 약염기성 pH (pH는 약 8임)으로 조심스럽게 켄칭하였다. 휘발성 유기물을 감압하에 10 내지 30 ℃의 온도에서 제거하였다. 잔류물을 정제수 (20 g)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (3 x 18 g)로 추출하였다. 합친 유기층을 탈이온수 (20 g), 포화된 염수 (20 g) 및 탈이온수 (20 g)로 세척하였다. 유기층을 농축하여 연황색 유리질 고형물로서 미정제 표적 화합물 (4.1 g, 수율: 84%, HPLC-0001로 측정시 74% 순수)을 제공하였다.
실시예 22. (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4- 클로로 -3-(4- 에톡시벤질 ) 페닐 )-6-( 히드 록시메틸) 테트라히드로 -2H-피란-3,4,5- 트리올의 제법
본 실시예는 그리냐르 반응을 통한 (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-클로로-3-(4-에톡시벤질)페닐)-6-(히드록시메틸)테트라히드로-2H-피란-3,4,5-트리올의 제법을 기술한다.
Figure 112014107974298-pct00079
2- 클로로 -5- 아이오도벤조일 클로라이드의 제법
Figure 112014107974298-pct00080
온도계 및 기계적 교반기 (150 RPM에서 작동)가 구비된 1 L 4-구 플라스크를 2-클로로-5-아이오도벤조산 (14.1 g, 0.05 mol), DCM (70.5　mL) 및 옥살릴 클로라이드 (5.5 mL, 0.06 mol)로 충전시켰다. 10 min 동안 교반 후, 혼합물을 10 내지 15 ℃로 냉각하고, 반응 온도를 20 ℃ 미만으로 유지하면서 DMF (0.15 mL, 1.92 mmol)를 10 min에 걸쳐 0.1 및 0.05 mL의 2개의 용량으로 주사기에 의해 첨가하였다. 첨가 완료 후, 혼합물을 25 ℃로 가온시키고 16 h 동안 교반하였다. 혼합물을 농축하고, 잔류물을 진공하에 30 ℃에서 5 h 동안 건조시켜 백색 고형물로서 15.0 g의 생성물을 제공하였다. 수율: 100%. LCMS-0013: 99 % 순도. 1 H NMR (CDCl3, 400 MHz): 8.33 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.81~7.84 (dd, J=2.4 Hz, 8.4 Hz, 1H), 7.23 (d, J=8.4 Hz, 1H).
1- 클로로 -2-(4- 에톡시벤질 )-4- 아이오도벤젠의 제법
Figure 112014107974298-pct00081
내부 온도계 및 응축기가 구비된 250 mL의 4-구 플라스크에 에톡시벤젠 (6.4 g, 52.5 mmol) 및 디클로로메탄 (19.2 mL)을 첨가하고, 혼합물을 -5 ℃로 냉각시켰다. 알루미늄 (III) 클로라이드 (7.4 g, 55 mmol)를 0 ℃ 미만으로 내부 온도를 유지하면서 1　h에 걸쳐 첨가하였다. 첨가 완료 후, 혼합물을 30 min 동안 0~5 ℃에서 교반하고, 디클로로메탄 (21 mL)중의 2-클로로-5-아이오도벤조일 클로라이드 (15.0 g, 50 mmol)의 용액을 5 ℃ 미만의 내부 온도를 유지하면서 1시간에 걸쳐 적가하였다. 혼합물을 추가의 1 시간 동안 0~5 ℃에서 교반하고, 10~15 ℃로 가온시켰다. 폴리메틸히드로실록산 (PMHS) (15.0 g, 0.25 mol)을 25　℃ 미만의 내부 온도를 유지하면서 적가하였다. 10 시간 동안 25 ℃에서 교반한 후, 추가의 PMHS (9.0 g, 0.15 mol)를 상기 혼합물에 첨가하였다. 추가의 16 시간 동안 30 ℃에서 교반 후, 혼합물을 5~10 ℃로 냉각하고, 빙수 (50 mL)를 교반하면서 1시간에 걸쳐 서서히 적가하였다. 혼합물을 여과하고, 필터 케이크를 디아토마이트 (20 g)를 함유하는 디클로로메탄 (100 mL)으로 슬러리화시켰다. 혼합물을 여과하고, 필터 케이크를 디클로로메탄 (2x50 mL)으로 세척하였다. 합친 유기층을 염수 (100 mL)로 세척하였다. 휘발물 제거 후, 잔류물을 무수 에탄올 (45 mL)에 용해시키고, 기계적 교반 (100 RPM)으로 환류시키고, 0 ℃로 냉각하였다. 추가의 16　h 동안 0~5 ℃에서 교반한 후, 혼합물을 여과하고, 필터 케이크를 사전-냉각된 (0~5　℃) 에탄올 (2 x 5 mL)로 세척하고, 진공하에 40 ℃에서 12 h 동안 건조하여 14.2 g의 1-클로로-2-(4-에톡시벤질)-4-아이오도벤젠을 백색 고형물로서 제공하였다. 이러한 고형물을 에탄올 (42.6 mL)로부터 재결정화시켜 12.5 g의 1-클로로-2-(4-에톡시벤질)-4-아이오도벤젠을 백색 고형물로서 제공하였다. 수율, 67%, HPLC 순도, HPLC-0002: 99.5%. 1 H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7.21~7.29 (m, 3H), 7.11(d, J=8.8 Hz, 2H,), 6.85 (d, J=8.8 Hz, 2H,), 3.99~4.07 (m, 4H), 1.43(t, J=7.2 Hz, 3H).
(3R,4S,5S,6R)-2-(4- 클로로 -3-(4- 에톡시벤질 ) 페닐 )-6-( 히드록시메틸 )-2- 메 톡시테트라히드로-2H-피란-3,4,5- 트리올의 제법
Figure 112014107974298-pct00082
아릴마그네슘 형성: 온도계 및 피복된 첨가 깔때기가 구비된 3-구 둥근-바닥 플라스크를 THF (15 mL) 및 1-클로로-2-(4-에톡시벤질)-4-아이오도벤젠 (7.45 g, 20 mmol)의 용액으로 충전시키고, 혼합물을 기계적 교반시키고 아르곤 대기하에 유지하였다. 이 용액에 iPrMgClㆍLiCl (17.7 mL, THF중 1.3 M , 23 mmol)를 30 min에 걸쳐 -5 내지 0 ℃에서 적가하였다. 혼합물을 추가의 1.5 h 동안 -5 내지 0 ℃에서 교반하였다.
글루코노락톤 용액: 100 mL의 둥근-바닥 플라스크를 (3R,4S,5R,6R)-3,4,5-트리스(트리메틸실릴옥시)-6-((트리메틸실릴옥시)메틸)테트라히드로피란-2-온 (12.1 g, 26 mmol) 및 n-헵탄 (18.5 mL)으로 충전시키고, 혼합물을 아르곤하에 -5 ℃로 냉각시켰다. iPrMgClㆍLiCl (0.8 mL, THF중 1.3 M, 1 mmol)을 적가하고, 혼합물을 30 min 동안 -5 내지 0 ℃에서 교반하였다. 냉각된 글루코노락톤 용액을 아릴마그네슘에 30 min에 걸쳐 -5 내지 0 ℃의 온도에서 적가하였다. 첨가 완료 후, 혼합물을 2 h 동안 -5℃에서 교반하였다. 메탄올 (35 mL)중의 사전-냉각된 (0 ℃) 진한 염산 (6.7 mL, 80 mmol) 용액을 0 ℃ 미만의 온도를 유지하면서 반응 혼합물에 적가하였다. 혼합물을 15 내지 20 ℃로 가온되게 하고, 추가의 16 h 동안 교반하였다. 혼합물을 포화된 수성 소듐 바이카보네이트 (~20 mL)로 약염기성 pH로 조심스럽게 켄칭시키고, 혼합물을 에틸 아세테이트 (2 x 80 mL)로 추출하였다. 합친 유기층을 탈이온수 (100 mL), 염수 (100 mL)로 세척하고, 소듐 설페이트상에서 건조하고, 여과하고, 진공하에 농축하여 7.87 g의 생성물을 연황색 유리질 고형물로서 제공하였다. 수율: ~90%. 순도 (LCMS-0013) 3.0 min, 80% (UV); MS ESI (m/z) 439[M+1]+, 계산치. 438.
(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4- 클로로 -3-(4- 에톡시벤질 ) 페닐 )-6-( 히드록시메틸 ) 테 트라히드로-2H-피란-3,4,5- 트리올의 제법
아세토니트릴 (59 mL) 및 디클로로메탄 (59 mL) 중의 (2S,3R,4S,5S,6R)-2-(4-클로로-3-(4-에톡시벤질)페닐)-6-(히드록시메틸)-2-메톡시테트라히드로-2H-피란-3,4,5-트리올 (7.87 g, 미정제, ~17.9 mmol) 용액을 아르곤하에 -30 ℃로 냉각시켰다. 트리에틸실란 (11.5 mL, 71.6 mmole)을 반응 용액에 첨가한 후, 보론 트리플루오라이드 에테레이트 (6.8 mL, 53.7 mmole)를 첨가하였으며, 온도는 -10　℃를 초과하지 않도록 하였다. 첨가 완료 후, 반응 용액을 추가의 1.5 h 동안 교반하고, 이어서 pH가 7.5에 도달할 때까지 5% 소듐 바이카보네이트로 켄칭하였다. 유기상을 분리하고, 수성상을 에틸 아세테이트 (2 × 80 mL)로 추출하였다. 합친 유기상을 염수 (2 × 80 mL)로 세척하고, 무수성 소듐 설페이트상에서 건조하였다. 샘플을 감압하에 농축하여 6.8 g의 표제 화합물을 연한 고형물로서 제공하고 이를 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. 수율: 93%. 순도 (LCMS-0013) 2.9 min, 82% (UV); MS ESI (m/z) 409[M+1]+, 계산치. 408.
( 2S,3R,4R,5S,6R )-2-(4- 클로로 -3-(4- 에톡시벤질 ) 페닐 )-6-( 히드록시메틸 ) 테트라히드로 -2H-피란-3,4,5-트리올, 비스 (L-프롤린) 공결정의 제법
Figure 112014107974298-pct00083
500 mL 4-구 플라스크를 상기 미정제 생성물 (6.8 g, 82% 순도)로 충전한 후, L-프롤린 (3.8 g, 33.2 mmol), 에탄올 (57.4 mL) 및 물 (3.8 mL)로 충전하였다. 혼합물을 빠르게 기계적 교반하면서 30 min 동안 가열하여 환류시켰다. n-헥산 (102 mL)을 상기 용액에 30 min에 걸쳐 적가하였다. 첨가 완료 후, 반응을 실온으로 서서히 냉각시키고, 추가의 16 h 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 필터 케이크를 차가운 95% 에탄올/물 (0 ℃, 2 × 3.4 mL) 및 n-헥산 (2 ×13.6 mL)으로 세척하고, 진공하에 65 ℃에서 건조시켜 백색 고형물 (4.5 g)로서 요망되는 생성물을 제공하였다. 이러한 미정제 생성물 (4.5 g)을 기계적 교반하면서 에탄올/물 (95%, 22.5 mL)중에 75 ℃에서 용해시켰다. 혼합물을 빠르게 기계적 교반하면서 30 min 동안 가열하여 환류시켰다. n-헥산 (45 mL)을 30 min에 걸쳐 상기 용액에 적가하였다. 첨가 완료 후, 반응을 실온으로 서서히 냉각시키고, 추가의 16 h 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 필터 케이크를 n-헥산 (2 ×9 mL)으로 세척하고, 진공하에 65℃에서 건조시켜 3.8 g의 요망되는 생성물을 백색 고형물로서 제공하였다. 순도 (HPLC-0001) 99.0% (UV). 1 H NMR (CD3OD, 400 MHz): δ 7.34~7.25 (m, 3H), 7.08 (d, J=8.8 Hz, 2H), 6.78 (d, J=8.8 Hz, 2H), 4.10 (d, J=9.2 Hz, 1H), 4.06~3.95 (m, 6H), 3.88~3.85 (m, 1H), 3.72~3.68 (m, 1H), 3.47~3.37 (m, 5H), 3.32~3.20 (m, 3H), 2.33~2.26 (m, 2H), 2.16~2.08 (m, 2H), 2.01~1.95 (m, 4H), 1.35 (t, J=7.2Hz, 3H); MS ESI (m/z): 409 [M+1]+.
(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4- 클로로 -3-(4- 에톡시벤질 ) 페닐 )-6-( 히드록시메틸 ) 테 트라히드로-2H-피란-3,4,5-트리올 (순수)의 제법
Figure 112014107974298-pct00084
온도계, 응축기 및 첨가 깔때기가 구비된 3-구 둥근-바닥 플라스크를 (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-클로로-3-(4-에톡시벤질)페닐)-6-(히드록시메틸)테트라히드로-2H-피란-3,4,5-트리올, 비스(L-프롤린) 착물 (3.8 g, 5.96 mmol) 및 메탄올 (15.2 mL)로 충전시켰다. 자성 교반 (100 RPM)하면서 20 min 동안 환류시킨 후, 물 (76 mL)을 40 min에 걸쳐 적가하였다. 첨가 완료 후, 혼합물을 20~25 ℃로 냉각시키고, 추가의 16 h 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 필터 케이크를 물 (2 x 7.6 mL)로 세척하고, 진공하에 45 내지 50 ℃에서 12 h 동안 건조하여 2.3 g 생성물을 백색 고형물로서 제공하였다. 수율: 94%. 순도 (HPLC-0001), 99.3% (UV); 1 H NMR (CD3OD, 400 MHz): δ 7.34~7.25 (m, 3H), 7.08 (d, J=8.8 Hz, 2H), 6.78 (d, J=8.8 Hz, 2H), 4.10 (d, J=9.2 Hz, 1H), 4.06~3.95 (m, 4H), 3.88~3.85 (m, 1H), 3.69~3.65 (m, 1H), 3.47~3.37 (m, 3H), 3.27 (m, 1H), 1.35 (t, J=7.2Hz, 3H); MS ESI (m/z): 409 [M+1]+.
실시예 23. (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4- 클로로 -3-(4- 에톡시벤질 ) 페닐 )-6-( 히드 록시메틸) 테트라히드로 -2H-피란-3,4,5-트리올; 비스 (L-프롤린) 공결정의 제법
본 실시예는 그리냐르 반응을 통한 (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-클로로-3-(4-에톡시벤질)페닐)-6-(히드록시메틸)테트라히드로-2H-피란-3,4,5-트리올 ; L-프롤린; L-프롤린의 제법을 기술한다.
(2S,3R,4S,5S,6R)-2-(4- 클로로 -3-(4- 에톡시벤질 ) 페닐 )-6-( 히드록시메틸 )-2-메톡시테트라히드로-2 H -피란-3,4,5- 트리올의 제법
Figure 112014107974298-pct00085
글루코노락톤 용액. 100 mL 플라스크를 (3R,4S,5R,6R)-3,4,5-트리스(트리메틸실릴옥시)-6-((트리메틸실릴옥시)메틸)테트라히드로-2H-피란-2-온 (6.54 g) 및 n-헵탄 (10.2 mL)으로 충전시키고, 아르곤 스파징하에 10 min 동안 교반하였다. 혼합물을 -20 ℃ 내지 -30 ℃로 질소 대기하에 냉각시켰다. 용액을 적합한 차가운 첨가 깔때기에 첨가하고, 아릴 마그네슘으로의 첨가를 위해 준비하였다.
아릴 마그네슘 형성. 온도계, 기계적 교반기, 응축기 및 첨가 깔때기가 구비된 4-구 100 mL 플라스크 보틀을 질소로 퍼징하고, 무수성 THF (7 mL) 및 1-클로로-2-(4-에톡시벤질)-4-아이오도벤젠 (3.73 g, 10 mmol)으로 충전시켰다. 주위 온도에서 30분 동안 교반 및 질소 스파징 후, 혼합물을 질소 대기하에 -20 ℃로 냉각시켰다. 이 용액에 iPrMgClㆍLiCl (Aldrich, 적정된 농도 12.9% wt/wt, 9.58 g) (시약의 역가에 따라, 1.2 eq.)를 적합한 첨가 깔때기를 통해 온도가 -20 ℃ 내지 -10 ℃로 유지되게 하는 속도로 30 min 내에 질소 대기하에 첨가하였다. 혼합물을 추가의 10 min 동안 -20 내지 -10 ℃에서 교반하였다. 분취물을 암모늄 클로라이드 포화 수용액으로 켄칭함으로써 출발 물질의 아릴 마그네슘으로의 전환을 모니터링하고, 분취물을 에틸 아세테이트로 추출하고, HPLC-0001로 분석하였다.
아노머 헤미케탈을 제공하기 위한 아릴 마그네슘 커플링. 냉각된 (-15 ℃) 첨가 깔때기중의 차가운 글루코노락톤 용액을 -20 ℃ 내지 -10 ℃ 온도를 유지하는 그러한 속도로 40 min에 걸쳐 아릴 마그네슘 용액에 적가하였다. 첨가 완료 후, 혼합물을 5 h 동안 -20 내지 -10 ℃에서 교반하였다.
반응물을 질소-스파징된 (10 min) 포화된 암모늄 클로라이드 수용액 (30 g)으로 -15 ℃ 내지 0 ℃에서 첨가 깔때기를 통해 20　min에 걸쳐 서서히 켄칭하였다. 혼합물을 10 내지 15 ℃로 2.5 h에 걸쳐 가온되게 하고 10 h에 걸쳐 교반하였다. 상부 유기층을 분리하였다. 탈이온수 (10 g)를 수성층에 첨가하였다. 수성상을 에틸 아세테이트 (3 x 15 mL)로 추출하였다. 유기층을 합치고, 탈이온수 (20 mL) 및 염수 (16.7% w/w, 20 g)로 세척하였다. 에틸 아세테이트 층을 활성탄 (1.32 g, 예상 생성물의 중량을 기준으로 하여 30% w/w, CX-700 (Zhuxi Co.))으로 1 h 동안 20 ℃에서 처리한 후 여과지 상에서 여과하였다. 유기층을 용매 응출율이 거의 중단될 때까지 35 ℃ 온도에서 진공 (0.01　MPa)하에 농축시켰다. 메탄올 (10 mL)을 첨가하고, 용매 응축율이 거의 중단될 때까지 혼합물을 35 ℃에서 진공 (0.01 MPa)하에 재농축시켰다.
헤미케탈로부터의 케탈 형성. 잔류물을 기계적 교반 (240 RPM)하면서 메탄올 (34　mL) 및 테트라히드로푸란 (17 mL)에 용해시켰다. 상기 혼합물을 -10 ℃로 40 min에 걸쳐 냉각시켰다. 사전-냉각된 (0 ℃) 진한 염산 (1.0 mL) 용액을 -10 내지 0 ℃의 온도를 유지하면서 반응 혼합물에 적가하였다. 그 후, 혼합물을 10 내지 15 ℃로 가온되게 하고 18 h 동안 교반하였다.
온도를 20 ℃ 미만으로 유지하면서 정제수 (25 mL)를 첨가함으로써 반응물을 서서히 켄칭시켰다. 혼합물을 n-헵탄 (15 mL)으로 충전시켰다. 30 min 동안 교반하고 (240 RPM), 15 min 동안 정체시킨 후, 하부 수성층을 플라스크에 옮겼다. 상부 유기층을 또 다른 하나의 적합한 분리 깔때기로 옮기고 물-메탄올 (1:1, 10 mL)로 추출하였다. 수성층을 합치고 수성 소듐 바이카보네이트 현탁액 (20 g)으로 약염기성 pH (pH가 약 7.5 내지 8임)로 조심스럽게 켄칭하였다. 휘발성 유기물을 감압 (0.01 MPa)하에 30 ℃ 외부 온도에서 제거하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트 (3 x 30 mL)로 추출하였다. 합친 유기층을 탈이온수 (40　mL), 포화된 염수 (40 mL) 및 탈이온수 (40mL)로 세척하였다. 유기층을 소듐 설페이트 (15 g)상에서 건조하였다. 현탁액을 여과지 상에서 여과하고, 필터 케이크를 에틸 아세테이트 (10 mL)로 세척하였다. 유기층을 회전 증발기에서 진공 (0.01 MPa)하에 30 ℃ 온도에서 용매 응축율이 거의 중단될 때까지 농축하였다. 유기층을 농축하여 (20 내지 30 ℃, 0.01 MPa) 미정제 (3R,4S,5S,6R)-2-(4-클로로-3-(4-에톡시벤질)페닐)-6-(히드록시메틸)-2-메톡시테트라히드로-2H-피란-3,4,5-트리오 6 (3.56 g, 수율: 81.1%, HPLC-0001로 측정시 77.1% 순수)를 연황색 유리질 고형물로서 제공하였다. 이러한 미정제 생성물을 다음 단계에 직접 사용하였다.
(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4- 클로로 -3-(4- 에톡시벤질 ) 페닐 )-6-( 히드록시메틸 ) 테 트라히드로-2H-피란-3,4,5- 트리올의 제법
Figure 112014107974298-pct00086
자성 교반기가 구비된 100 mL 3-구 플라스크에 디클로로메탄 (7.0 mL), 아세토니트릴 (7.0 mL)　및 트리에틸실란 (5.09 mL, 31.9 mmol)을 연속적으로 실온에서 아르곤 대기하에 첨가하였다. 상기 혼합물을 -20 내지 -25 ℃로 냉각시키고, BF3ㆍEt2O (3.03 mL, 23.9 mmol)를 한 번에 첨가하였다. 또 다른 100　mL 플라스크를 미정제 (2S,3R,4S,5S,6R)-2-(4-클로로-3-(4-에톡시벤질)페닐)-6-(히드록시메틸)-2-메톡시테트라히드로-2H-피란-3,4,5-트리올 (3.5 g, 7.97 mmol), 디클로로메탄 (7.0 mL) 및 아세토니트릴 (7.0 mL)로 충전시키고, 생성 혼합물을 20 min 동안 주위 온도에서 투명한 용액이 수득될 때까지 진탕시켰다.　 질소 대기하에, 아세토니트릴 및 디클로로메탄중의 (2S,3R,4S,5S,6R)-2-(4-클로로-3-(4-에톡시벤질)페닐)-6-(히드록시메틸)-2-메톡시테트라히드로-2H-피란-3,4,5-트리올 용액을 첨가 깔때기로 옮기고, BF3-Et2O 및 트리에틸실란의 용액에 1 h의 기간에 걸쳐 내부 온도를 -15 내지 -20 ℃로 유지하면서 서서히 첨가하였다.　 첨가 완료 후, 혼합물을 -15 내지 -20 ℃의 온도에서 교반하였다.
반응물을 -5℃ 미만으로 내부 온도를 유지하면서 첨가 깔때기를 통해 소듐 바이카보네이트 (7.4% w/w, 25 g)의 수용액의 첨가에 의해 켄칭하였다. 추가의 고체 소듐 바이카보네이트 (1.7 g)를 첨가하여 pH를 ~7.5로 조정하였다. 휘발성 용매를 감압하에 40　℃ 미만의 온도에서 제거하였다. 실온 미만으로 냉각시킨 후, 잔류물을 에틸 아세테이트 (30 mL)와 물 (15 mL) 사이에 분배하였다. 유기층을 분리하고, 수성층을 에틸 아세테이트 (2 x 15 mL)로 2회 추출하였다. 합친 유기층을 10% 염수 (2 x 20 mL)로 세척하였다. 합친 추출물을 응축이 거의 중단될 때까지 감압하에 40 ℃ 미만의 온도에서 농축하였다. 잔류물을 오일 펌프 (P=0.1 mmHg)하에 건조하여 3.30 g의 회백색 고형물 (100% 수율, HPLC-0001로 측정시 77.2% 순수)을 제공하였다.
(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4- 클로로 -3-(4- 에톡시벤질 ) 페닐 )-6-( 히드록시메틸 ) 테 트라히드로-2H-피란-3,4,5-트리올 ; 비스 (L-프롤린) 공결정의 제법
Figure 112014107974298-pct00087
100 mL 3-구 플라스크를 (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-클로로-3-(4-에톡시벤질)페닐)-6-(히드록시메틸)테트라히드로-2H-피란-3,4,5-트리올 미정제물 (3.2 g, 77% 순도), L-프롤린 (1.8 g, 15.6 mmol), 95% 에탄올 (25.6 mL)로 충전시키고, 혼합물을 충분한 자성 교반하에 30min 동안 환류시켰다. 여기에 헵탄 (16 mL)을 20 min에 걸쳐 적가하고, 첨가 완료 후, 반응을 시간당 10 내지 15 ℃의 그러한 냉각 속도로 10 내지 15 ℃로 서서히 냉각시켰다. 추가의 12h 동안 10 내지 15 ℃에서 교반 후, 반응을 여과하고, 필터 케이크를 사전-냉각된 95% 에탄올/물 (-5 내지 0 ℃, 2 ×3.2 mL) 및 n-헵탄 (2 × 6.4 mL)으로 세척하고, 진공하에 50 내지 55 ℃에서 8 시간 초과 동안 건조시켜 회백색 고형물을 수득하였다. 수율: 3.0 g (60%). 순도 (HPLC-0001) 10.0 min, 97.4% (UV).
실시예 24. (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4- 클로로 -3-(4- 에톡시벤질 ) 페닐 )-6-( 히드 록시메틸) 테트라히드로 -2H-피란-3,4,5-트리올; 비스 (L-프롤린) 공결정의 제 법
본 실시예는 (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-클로로-3-(4-에톡시벤질)페닐)-6-(히드록시메틸)테트라히드로-2H-피란-3,4,5-트리올; L-프롤린; L-프롤린의 제법을 기술한다.
(2S,3R,4S,5S,6R)-2-(4- 클로로 -3-(4- 에톡시벤질 ) 페닐 )-6-( 히드록시메틸 )-2-메톡시테트라히드로-2 H -피란-3,4,5- 트리올의 제법
Figure 112014107974298-pct00088
글루코노락톤 용액. 100 mL 플라스크를 (3R,4S,5R,6R)-3,4,5-트리스(트리메틸실릴옥시)-6-((트리메틸실릴옥시)메틸)테트라히드로-2H-피란-2-온 (6.54 g) 및 n-헵탄 (10.2 mL)으로 충전시키고, 10 min 동안 아르곤 스파징하에 교반하였다. 혼합물을 -30 ℃ 내지 -20 ℃로 질소 대기하에 냉각시켰다. 용액을 적합한 냉각된 첨가 깔때기에 첨가하고, 아릴 마그네슘으로의 첨가를 위해 준비하였다.
아릴 마그네슘 형성. 온도계, 기계적 교반기, 응축기 및 첨가 깔때기가 구비된 4-구 100 mL 플라스크 보틀을 질소로 퍼징시키고, 무수성 THF (7 mL) 및 1-클로로-2-(4-에톡시벤질)-4-아이오도벤젠 (3.73 g, 10 mmol)으로 충전시켰다. 주위 온도에서 30 min 동안 교반 및 질소로의 스파징 후, 혼합물을 질소 대기하에 -60 ℃로 냉각하였다. 이 용액에 적합한 첨가 깔때기를 통해 온도가 -50 ℃ 내지 -60 ℃로 유지되는 그러한 속도로 30 min 내에 질소 대기하에 iPrMgClㆍLiCl (Aldrich, 적정된 농도 12.9% wt/wt, 7.58 g) (적정시 0.95 eq.)를 첨가하였다. 혼합물을 추가의 10 min 동안 -60 내지 -50 ℃에서 교반하였다. 분취물을 포화된 암모늄 클로라이드 수용액으로 켄칭시킴으로써 1-클로로-2-(4-에톡시벤질)-4-아이오도벤젠의 아릴 마그네슘으로의 전환을 모니터링하고, 분취물을 에틸 아세테이트로 추출하고, HPLC-0001 통해 분석하였다.
아노머 헤미케탈을 제공하기 위한 아릴 마그네슘 커플링. 냉각된 (-25 ℃) 첨가 깔때기내의 차가운 글루코노락톤 용액을 -50 ℃ 내지 -60　℃의 온도를 유지하는 그러한 속도로 아릴 마그네슘 용액으로 40 min 초과 동안 적가하였다. 첨가 완료 후, 혼합물을 5 h 동안 -50 내지 -60 ℃로 교반하였다.
반응물을 질소-스파징된 (10 min) 포화된 암모늄 클로라이드 수용액 (30 g)으로 -15 ℃ 내지 0 ℃에서 첨가 깔때기를 통해 20　min에 걸쳐 서서히 켄칭시켰다. 혼합물을 10 내지 15 ℃로 2.5 h에 걸쳐 가온되게 하고, 10　h 초과 동안 교반하였다. 상부 유기층을 분리하였다. 탈이온수 (10 g)를 수성층에 첨가하였다. 수성상을 에틸 아세테이트 (3 x 15 mL)로 추출하였다. 유기층을 합치고, 탈이온수 (20 mL) 및 염수 (16.7% w/w, 20 g)로 세척하였다. 에틸 아세테이트 층을 활성탄 (1.32 g, 예상된 (2S,3R,4S,5S,6R)-2-(4-클로로-3-(4-에톡시벤질)페닐)-6-(히드록시메틸)-2-메톡시테트라히드로-2H-피란-3,4,5-트리올의 중량을 기준으로 하여 30% w/w , CX-700 (Zhuxi Co.))으로 1 h 동안 20 ℃에서 처리한 후, 여과지 상에서 여과하였다. 유기층을 용매 응축율이 거의 중단될 때까지 35 ℃ 온도에서 진공 (0.01 MPa)하에 농축하였다. 메탄올 (10 mL)을 첨가하고, 혼합물을 용매 응축율이 거의 중단될 때까지 35 ℃에서 진공 (0.01 MPa) 하에 재농축하였다.
헤미케탈로부터의 케탈 형성. 잔류물을 기계적 교반 (240 RPM)하에 메탄올 (34 mL) 및 테트라히드로푸란 (17 mL)에 용해시켰다. 상기 혼합물을 -10 ℃로 40 min에 걸쳐 냉각하였다. 사전-냉각된 (0 ℃) 진한 염산 (1.0 mL) 용액을 -10 내지 0 ℃의 온도를 유지하면서 반응 혼합물에 적가하였다. 그 후, 혼합물을 10 내지 15 ℃로 가온 되게 하고, 18 h 동안 교반하였다.
반응물을 20 ℃ 미만의 온도를 유지하면서 정제수 (25 mL)를 첨가함으로써 서서히 켄칭하였다. 혼합물을 n-헵탄 (15 mL)으로 충전시켰다. 30 min 동안 교반하고 (240 RPM), 15 min 동안 정체시킨 후, 하부 수성층을 플라스크로 옮겼다. 상부 유기층을 또 다른 하나의 적합한 분리 깔때기로 옮기고 물-메탄올 (1:1, 10 mL)로 추출하였다. 수성층을 합치고, 수성 소듐 바이카보네이트 현탁액 (20 g)으로 약염기성 pH (pH가 약 7.5 내지 8임)로 조심스럽게 켄칭하였다. 휘발성 유기물을 감압 (0.01 MPa)하에 30 ℃ 외부 온도에서 제거하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트 (3 x 30 mL)로 추출하였다. 합친 유기층을 탈이온수 (40　mL), 포화된 염수 (40 mL) 및 탈이온수 (40 mL)로 세척하였다. 유기층을 소듐 설페이트 (15 g)상에서 건조하였다. 현탁액을 여과지 상에서 여과하고, 필터 케이크를 에틸 아세테이트 (10 mL)로 세척하였다. 유기층을 회전 증발기에서 진공 (0.01 MPa)하에 30 ℃ 온도에서 용매 응축율이 거의 중단될 때까지 농축시켰다. 유기층을 농축하여 (20 내지 30 ℃, 0.01 MPa) 미정제 (2S,3R,4S,5S,6R)-2-(4-클로로-3-(4-에톡시벤질)페닐)-6-(히드록시메틸)-2-메톡시테트라히드로-2H-피란-3,4,5-트리올 (3.65 g, 수율: 83.1%, HPLC-0001로 측정시 90.4% 순수)을 연황색 유리질 고형물로서 제공하였다. 이러한 미정제 생성물을 다음 단계에 직접 사용하였다.
표 2. (2S,3R,4S,5S,6R)-2-(4- 클로로 -3-(4- 에톡시벤질 ) 페닐 )-6-( 히드록시메틸 )-2- 메톡시테트라히드로 -2 H -피란-3,4,5- 트리올의 반응 조건의 비교
반응 터보그리냐르 시약(eq.) 그리냐르 형성 혼합물의 혼도
(℃)		 커플링 혼합물의 온도(℃) 수율
(%)		 부산물 A
(%)
[9.2 min]
실시예 23 1.2 -20 내지 -10 -20 내지 -10 81.1 10.6
실시예 24 0.95 -60 내지 -50 -60 내지 -50 83.1 0.48
(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4- 클로로 -3-(4- 에톡시벤질 ) 페닐 )-6-( 히드록시메틸 ) 테트라히드로 -2H-피란-3,4,5- 트리올의 제법
Figure 112014107974298-pct00089
자성 교반기가 구비된 100 mL 3-구 플라스크에 아르곤 대기하에 디클로로메탄 (7.0 mL), 아세토니트릴 (7.0 mL)　및 트리에틸실란 (5.09 mL, 31.9 mmol)을 연속으로 실온에서 첨가하였다. 상기 혼합물을 -20 내지 -25 ℃로 냉각시키고, BF3ㆍEt2O (3.03 mL, 23.9 mmol)를 한번에 첨가하였다. 또 다른 100　mL 플라스크를 미정제 (2S,3R,4S,5S,6R)-2-(4-클로로-3-(4-에톡시벤질)페닐)-6-(히드록시메틸)-2-메톡시테트라히드로-2H-피란-3,4,5-트리올 (3.5 g, 7.97 mmol), 디클로로메탄 (7.0 mL) 및 아세토니트릴 (7.0 mL)로 충전시키고, 생성 혼합물을 투명한 용액이 수득될 때까지 20 min 동안 주위 온도에서 진탕시켰다. 질소 대기하에, 아세토니트릴 및 디클로로메탄중의 (2S,3R,4S,5S,6R)-2-(4-클로로-3-(4-에톡시벤질)페닐)-6-(히드록시메틸)-2-메톡시테트라히드로-2H-피란-3,4,5-트리올 용액을 첨가 깔때기에 옮기고, 내부 온도를 -15 내지 -20 ℃로 유지하면서 1 h의 기간에 걸쳐 트리에틸실란 및 BF3-Et2O의 용액에 서서히 첨가하였다. 첨가 완료 후, 혼합물을 -15 내지 -20 ℃의 온도에서 교반하였다.
반응물을 -5℃ 미만의 내부 온도를 유지하면서 첨가 깔때기를 통한 소듐 바이카보네이트 (7.4% w/w, 25 g)의 수용액의 첨가에 의해 켄칭시켰다. 추가의 고체 소듐 바이카보네이트 (1.7 g)를 첨가하여 pH를 ~7.5로 조정하였다. 휘발성 용매를 40　℃ 미만의 온도에서 감압하에 제거하였다. 실온 아래로 냉각시킨 후, 잔류물을 에틸 아세테이트 (30 mL)와 물 (15 mL) 사이에 분배하였다. 유기층을 분리하고, 수성층을 에틸 아세테이트 (2 x 15 mL)로 2회 추출하였다. 합친 유기층을 10% 염수 (2 x 20 mL)로 세척하였다. 합친 추출물을 응축율이 느려지고 거의 증류가 중단될 때까지 (포말 비발생) 감압하에 40 ℃ 미만의 온도에서 농축하였다. 잔류물을 오일 펌프 (P=0.1 mmHg) 하에 건조시켜 3.25 g의 회백색 고형물 (99.7% 수율, HPLC-0001로 측정시 89.3% 순수)을 제공하였다.
(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4- 클로로 -3-(4- 에톡시벤질 ) 페닐 )-6-( 히드록시메틸 ) 테 트라히드로-2H-피란-3,4,5-트리올; 비스 (L-프롤린) 공결정의 제법
Figure 112014107974298-pct00090
100 mL 3-구 플라스크를 (3S,6S,2R,4R,5R)-6-{4-클로로-3-[(4-에톡시페닐) 메틸]페닐}-2-(히드록시메틸)-2H-3,4,5,6-테트라히드로피란-3,4,5-트리올 미정제물 (3.2 g, 89.3% 순도), L-프롤린 (1.8 g, 15.6 mmol), 95% 에탄올 (25.6 mL)로 충전시키고, 혼합물을 유효한 자성 교반하에 30min 동안 환류시켰다. 헵탄 (16 mL)을 여기에 20 min에 걸쳐 적가하고, 첨가 완료 후, 반응을 시간당 10 내지 15 ℃의 냉각 속도로 10 내지 15 ℃로 서서히 냉각시켰다. 추가의 12h 동안 10 내지 15 ℃에서 교반한 후, 반응물을 여과시키고, 필터 케이크를 사전-냉각된 95% 에탄올/물 (-5 내지 0 ℃, 2 × 3.2 mL) 및 n-헵탄 (2 × 6.4 mL)으로 세척하고, 진공하에 50 내지 55 ℃에서 8 시간 초과 동안 건조시켜 회백색 고형물을 수득하였다. 수율: 3.6 g (72%). 순도 (HPLC-0001) 10.0 min, 98.6% (UV).
실시예 25. (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4- 클로로 -3-(4- 시클로프로필벤질 ) 페닐 )-6-(히 드록시메틸 ) 테트라히드로 -2H-피란-3,4,5- 트리올의 제법
본 실시예는 대안적 방법에 의한 (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-클로로-3-(4-시클로프로필벤질)페닐)-6-(히드록시메틸)테트라히드로-2H-피란-3,4,5-트리올의 제법을 기술한다.
방법 A: Mg & DIBAL -H 그리냐르 시약
Figure 112014107974298-pct00091
시약 등급의 무수성 리튬 클로라이드를 진공하에 가열 (150 ℃, 0.5 mmHg, 12 h)에 의해 건조시킴으로써 제조되고 사용 직전에 플레임 (flame)-건조시킨 활성화된 리튬 클로라이드 (JOC 1999, 64, 3322-3327) (93 mg, 2.2 mmol) 및 마그네슘 (57 mg, 2.4 mmol)에 무수성 테트라히드로푸란 (2.0 mL)중의 4-브로모-1-클로로-2-(4-시클로프로필벤질)벤젠 (644 mg, 2.0 mmol) 용액을 아르곤하에 첨가하였다. 혼합물을 40　℃로 가온시키고, 디이소부틸알루미늄 히드라이드 (0.02 mL, 1 M)를 첨가하였다. 혼합물을 2.5 h 동안 40 ℃에서 교반하였다. 생성된 검정색 현탁액을 여과하였다. 이러한 아릴마그네슘의 반을 n-헵탄 (2.0　mL)중의 (3R,4S,5R,6R)-3,4,5-트리스(트리메틸실릴옥시)-6-((트리메틸실릴옥시)메틸)테트라히드로-2H-피란-2-온 (606 mg, 1.3 mmol)에 20 ℃에서 적가하였다. 첨가 완료 후, 혼합물을 3 h 동안 20　℃에서 교반하였다. 메탄올 (2.0 mL)중의 사전-냉각된 (0 ℃) 진한 염산 (0.38 mL, 4 mmol) 용액을 실온에서 반응 혼합물에 적가하고, 혼합물을 추가의 16 h 동안 교반하였다. 혼합물을 포화된 수성 소듐 바이카보네이트 (~4 mL)로 약염기성 pH로 조심스럽게 켄칭시키고, 혼합물을 에틸 아세테이트 (2 x 10 mL)로 추출하였다. 합친 유기층을 탈이온수 (10 mL), 염수 (10 mL)로 세척하고, 소듐 설페이트상에서 건조하고, 여과하고, 진공하에 농축하여 259 mg의 생성물을 연황색 유리질 고형물로서 제공하였다. 수율: ~60%.
방법 B: iPrMgCl ㆍ LiCl 그리냐르 시약
Figure 112014107974298-pct00092
아릴마그네슘 형성: 플라스크를 THF (3 mL) 및 1-클로로-2-(4-시클로프로필벤질)-4-아이오도벤젠 (0.736 g, 2 mmol)의 용액으로 충전시키고, 혼합물을 기계적 교반하고, 아르곤 대기하에 유지시켰다. 용액에 iPrMgClㆍLiCl (2 mL, THF중 1.3 M, 2.6 mmol)를 10 min에 걸쳐 0 ℃에서 적가하였다. 혼합물을 추가의 2 h 동안 0 ℃에서 교반하였다.
글루코노락톤 용액: 플라스크를 (3R,4S,5R,6R)-3,4,5-트리스(트리메틸실릴옥시)-6-((트리메틸실릴옥시)메틸)테트라히드로-2H-피란-2-온 (1.31 g, 2.8 mmol) 및 n-헵탄 (3.0 mL)으로 충전시키고, 혼합물을 0 ℃로 냉각시켰다. 냉각된 글루코노락톤 용액을 아릴마그네슘에 30 min에 걸쳐 -5 내지 0 ℃의 온도에서 적가하였다. 첨가 완료 후, 혼합물을 3 h 동안 0 ℃에서 교반하였다. 메탄올 (3.5 mL)중의 사전-냉각된 (0 ℃) 진한 염산 (0.67 mL, 8　mmol) 용액을 온도가 0 ℃ 아래로 유지되게 하면서 반응 혼합물에 적가하였다. 혼합물이 15 내지 20 ℃로 가온되게 하고, 추가의 16 h 동안 교반하였다. 혼합물을 포화된 수성 소듐 바이카보네이트 (~4 mL)로 약염기성 pH로 조심스럽게 켄칭시키고, 혼합물을 에틸 아세테이트 (2　x 10 mL)로 추출하였다. 합친 유기층을 탈이온수 (10 mL), 염수 (10 mL)로 세척하고, 소듐 설페이트상에서 건조하고, 여과하고, 진공하에 농축하여 478 mg의 생성물을 연황색 유리질 고형물로서 제공하였다. 수율: ~55%.
케탈 환원
Figure 112014107974298-pct00093
미정제 (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-클로로-3-(4-시클로프로필벤질)페닐)-6-(히드록시메틸)테트라히드로-2H-피란-3,4,5-트리올을 제공하기 위한 보론 트리플루오라이드 디에틸 에테레이트 및 트리에틸실란으로의 환원 단계 및 (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-클로로-3-(4-시클로프로필벤질)페닐)-6-(히드록시메틸)테트라히드로-2H-피란-3,4,5-트리올 비스(L-프롤린) 착물을 제공하기 위한 L-프롤린과의 공결정화는 특허 WO2010/022313에 기술된 절차에 따라 수행하였다.
상기 발병은 이해를 명료하게 하기 위해 예시 및 실시예에 의해 다소 상세히 기술되었으나, 당업자는 첨부된 청구범위내에서 특정 변화 및 변형이 실시될 수 있음을 이해할 것이다. 또한, 본원에 제공된 각 참고문헌은 각 참고문헌이 개별적으로 참조로서 통합되는 바와 같은 동일한 범위로 그 전체가 참조로서 통합된다. 본 출원과 본원에 제공된 참고문헌 사이에 상충된 내용이 존재하는 경우, 본 출원이 우선시되어야 한다.

Claims (50)

  1. 하기 화학식 Ia의 화합물을 제조하는 방법으로서,
    (a) 하기 화학식 IIa의 화합물; C1-C4　알킬마그네슘 클로라이드, C1-C4 알킬마그네슘 브로마이드, 디(C1-C4 알킬)마그네슘, C3-C7　시클로알킬마그네슘 클로라이드, C3-C7 시클로알킬마그네슘 브로마이드 및 디(C3-C7　시클로알킬)마그네슘으로 구성된 군으로부터 선택된 알킬-마그네슘 착물; 및 제 1 유기 용매를 포함하는 제 1 반응 혼합물을 형성시켜 화학식
    Figure 112019095987316-pct00141
    을 갖는 중간체 화합물을 제공하는 단계로서,
    X'는 C1-C4 알킬, C3-C7 시클로알킬 및 할로로 구성된 군으로부터 선택되고,
    화학식 IIa의 화합물에 대한 알킬-마그네슘 착물의 비율이 0.9 내지 0.97 (mol/mol)이고,
    제 1 반응 혼합물이 -50℃ 이하의 온도로 존재하는, 단계;
    (b) 중간체, 제 2 유기 용매, 및 하기 화학식 IIIa의 화합물을 포함하는 제 2 반응 혼합물을 형성시켜 R4가 OH이고 각각의 Ra가 Rb인 화학식 Ia의 화합물을 제공하는 단계;
    (c) C1-C3　알킬히드록시, 강산, 및 R4가 OH이고 각각의 Ra가 Rb인 화학식 Ia의 화합물을 포함하는 제 3 반응 혼합물을 형성시켜, R4가 C1-C3 알콕시이고, 각각의 Ra가 독립적으로 H 및 Rb로 구성된 군으로부터 선택되는 화학식 Ia의 화합물을 형성시키는 단계; 및
    (d) 환원제, 및 R4가 C1-C3 알콕시인 화학식 Ia의 화합물을 포함하는 제 4 반응 혼합물을 형성시켜, R4가 H인 화학식 Ia의 화합물을 제조하는 단계로서, 상기 반응 혼합물이 화학식 Ia의 화합물의 양에 비해, 0.1 당량 미만의 마그네슘을 함유하는 단계
    를 포함하는 방법:
    Figure 112019095987316-pct00142

    Figure 112019095987316-pct00143

    Figure 112019095987316-pct00144

    상기 식에서,
    X는 아이오도이며,
    R1은 클로로이며,
    R2는 H이며,
    R3는 (C3-C6　시클로알콕시)C1-C3　알콕시이며,
    R4는 H, OH 및 C1-3 알콕시로 구성된 군으로부터 선택되며,
    각각의 Ra는 독립적으로 H, C1-C3　알킬 및 Rb로 구성된 군으로부터 선택되며,
    Rb는 보호 기이며,
    여기에서, 알킬, 알콕시, 및 시클로알킬 기 또는 이의 일부는 부분적으로 또는 완전히 플루오르화되거나 플루오르화되지 않을 수 있으며,
    하나 이상의 수소 원자는 중수소로 치환되거나 비치환될 수 있다.
  2. 제 1항에 있어서, R3이 2-시클로프로폭시에톡시인, 방법.
  3. 제 1항에 있어서, 화학식 IIa의 화합물에 대한 단계 (a)의 알킬-마그네슘 착물의 비율이 0.94 내지 0.97 (mol/mol)인, 방법.
  4. 제 1항에 있어서, 제 1 반응 혼합물이 LiCl, ZnCl2, 디이소부틸알루미늄 히드라이드, 소듐 비스(2-메톡시에톡시)알루미늄 히드라이드, 트리-메틸실릴 클로라이드, 및 2,2'-옥시비스(N,N-디메틸에탄아민)으로 구성된 군으로부터 선택되는 가속화제를 추가로 포함하는, 방법.
  5. 제 4항에 있어서, 제 1 반응 혼합물이 LiCl을 추가로 포함하는, 방법.
  6. 제 5항에 있어서, 알킬-마그네슘 착물에 대한 가속화제의 비율이 1.0 (mol/mol)인, 방법.
  7. 제 1항에 있어서, 제 1 반응 혼합물이 -60 내지 -50℃의 온도로 존재하는, 방법.
  8. 제 1항에 있어서, 제 2 반응 혼합물이 추가적인 알킬-마그네슘 착물을 추가로 포함하는, 방법.
  9. 제 8항에 있어서, 화학식 IIa의 화합물에 대한 제 2 반응 혼합물 중의 추가적인 알킬 마그네슘 착물의 비율이 0.01 내지 0.1 (mol/mol)인, 방법.
  10. 제 1항에 있어서, 제 2 반응 혼합물이 -60 내지 -25℃의 온도로 존재하는, 방법.
  11. 제 1항에 있어서, 제 2 반응 혼합물이 -60 내지 -10℃의 온도로 존재하는, 방법.
  12. 제 1항에 있어서, 단계 (a) 내지 (d)가
    (a) 하기 구조를 갖는 화학식 IIa의 화합물, 이소프로필마그네슘 클로라이드, 리튬 클로라이드, 테트라히드로푸란 및 헵탄을 포함하는 제 1 반응 혼합물을 형성시켜 중간체를 제공하는 단계로서, 화학식 IIa의 화합물에 대한 이소프로필마그네슘 클로라이드의 비율이 0.94 내지 0.97 (mol/mol)이며, LiCl에 대한 이소프로필마그네슘 클로라이드의 비율이 1.0 (mol/mol)이며, 제 1 반응 혼합물이 -50℃ 이하의 온도로 존재하는, 단계:
    Figure 112019095987316-pct00101
    ;
    (b) 중간체, 제 2 유기 용매, 및 하기 구조를 갖는 화학식 IIIa의 화합물을 포함하는 제 2 반응 혼합물을 형성시켜 R1이 클로로이고, R2가 H이고, R3이 2-시클로프로폭시에톡시이고, R4이 OH이고 Ra가 TMS인 화학식 Ia의 화합물을 제공하는 단계:
    Figure 112019095987316-pct00102
    ;
    (c) C1-C3　알킬히드록시, 강산, 및 R4가 OH이고 각각의 Ra가 TMS인 화학식 Ia의 화합물을 포함하는 제 3 반응 혼합물을 형성시켜, R4가 C1-C3 알콕시이고, 각각의 Ra가 H인 화학식 Ia의 화합물을 형성시키는 단계; 및
    (d) 환원제, 및 R4가 C1-C3 알콕시인 화학식 Ia의 화합물을 포함하는 제 4 반응 혼합물을 형성시켜, R4가 H인 화학식 Ia의 화합물을 제조하는 단계로서, 상기 반응 혼합물이 화학식 Ia의 화합물의 양에 비해, 0.1 당량 미만의 마그네슘을 함유하는 단계
    를 포함하는, 방법.
  13. 제 12항에 있어서, 제 2 반응 혼합물이 추가적인 이소프로필마그네슘 클로라이드 및 리튬 클로라이드를 추가로 포함하며, 화학식 IIa의 화합물에 대한 추가적인 이소프로필마그네슘 클로라이드의 비율이 0.01 내지 0.1 (mol/mol)이며, 추가적인 LiCl에 대한 추가적인 이소프로필마그네슘 클로라이드의 비율이 1.0 (mol/mol)인, 방법.
  14. 제 1항에 있어서, 제 1 및 제 2 반응 혼합물이 동일한 반응 용기에서 형성되는, 방법.
  15. 제 1항에 있어서, 화학식 Ia의 화합물의 각 Rb가 산-불안정 보호기여서, 상기 산-불안정 보호기를 제거하여 각 Ra가 H가 되도록 화학식 Ia의 화합물을 형성시키는, 방법.
  16. 제 1항에 있어서, 제 3 반응 혼합물이 -10 내지 25℃의 온도로 존재하는, 방법.
  17. 제 16항에 있어서, 제 3 반응 혼합물이 0℃의 온도로 존재하는, 방법.
  18. 제 1항에 있어서, 제 4 반응 혼합물이 -40 내지 -10℃의 온도로 존재하는, 방법.
  19. 제 18항에 있어서, 제 4 반응 혼합물이 -25 내지 -22℃의 온도로 존재하는, 방법.
  20. 제 1항 내지 제 19항 중의 어느 한 항에 있어서, 화학식 Ia의 화합물이 하기 구조를 갖는, 방법:
    Figure 112019095987316-pct00104
    .
  21. 제 1항에 있어서, 단계 (a) 내지 (d)를 수행하는 것이
    적어도 95%의 하기 구조를 갖는 화학식 Ia의 화합물:
    Figure 112019095987316-pct00119
    ,
    생성물 혼합물의 1% 미만의 양의 하기 구조를 갖는 부산물 A:
    Figure 112019095987316-pct00120
    , 및
    생성물 혼합물의 3% 미만의 양의 하기 구조를 갖는 부산물 B:
    Figure 112019095987316-pct00121

    를 포함하는 생성물 혼합물을 제조하는, 방법.
  22. 제 12항에 있어서, 단계 (a) 내지 (d)를 수행하는 것이
    적어도 95%의 하기 구조를 갖는 화학식 Ia의 화합물:
    Figure 112019095987316-pct00122
    ,
    생성물 혼합물의 1% 미만의 양의 하기 구조를 갖는 부산물 A:
    Figure 112019095987316-pct00123
    , 및
    생성물 혼합물의 3% 미만의 양의 하기 구조를 갖는 부산물 B:
    Figure 112019095987316-pct00124

    를 포함하는 생성물 혼합물을 제조하는, 방법.
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