RU2008116585A

RU2008116585A - Комплекс амфифильный полимер-pdgf

Info

Publication number: RU2008116585A
Application number: RU2008116585/04A
Authority: RU
Inventors: Ги ДЮБРЕК (FR); Ги ДЮБРЕК; Латифа ДАРИ-КОРРЕЯ (FR); Латифа ДАРИ-КОРРЕЯ; Жозе КОРРЕЯ (FR); Жозе КОРРЕЯ; Давид ДЮРАШЕ (FR); Давид ДЮРАШЕ; Реми СУЛА (FR); Реми СУЛА; Оливье СУЛА (FR); Оливье СУЛА; Жерар СУЛА (FR); Жерар СУЛА
Original assignee: Адосиа (Fr); Адосиа
Priority date: 2005-09-26
Filing date: 2006-09-26
Publication date: 2009-11-10
Also published as: AU2006293613A1; WO2007034320A2; CN101631804B; RU2424824C2; PT1940448E; KR20080080278A; FR2891149A1; WO2007034321A3; WO2007034321A2; CN101316607A; IL190400A; CN101631804A; AU2006293613B2; US20070254828A1; US20110301086A1; CA2623529A1; CA2623529C; US8241620B2; FR2891149B1; CN103203023A

Abstract

1. Комплекс амфифильный полимер-PDGF, обладающий химической и физической устойчивостью, растворимый в воде, отличающийся тем, что: ! амфифильные полимеры состоят из гидрофильного полимерного скелета, функционализированного гидрофобными заместителями и гидрофильными группами, соответствующего следующей общей формуле: ! ! при этом R, R' обозначают связь или цепочку, содержащую от 1 до 18 атомов углерода, возможно разветвленную и/или ненасыщенную, содержащую один или несколько гетероатомов, таких как O, N или/и S, ! R, R' являются одинаковыми или разными, ! F, F' обозначают сложный эфир, сложный тиоэфир, амид, карбонат, карбамат, простой эфир, простой тиоэфир, амин, ! F, F' являются одинаковыми или разными, ! Х обозначает гидрофильную группу, которой может являться: ! карбоксилат ! сульфат ! сульфонат ! фосфат ! фосфонат ! y обозначает гидрофильную группу, которой может являться: ! сульфат ! сульфонат ! фосфат ! фосфонат ! Ну обозначает гидрофобную группу, которой может являться: ! линейный или разветвленный (С8-С30)алкил, возможно ненасыщенный и/или содержащий один или несколько гетероатомов, таких как O, N или S, ! линейный или разветвленный (С8-С18)алкиларил или арилалкил, возможно ненасыщенный и/или возможно содержащий один гетероатом, ! (С8-С30)полициклил, возможно ненасыщенный, ! n и о составляют от 1 до 3, ! h обозначает молярную фракцию звена, гидрофобного по отношению к мономерной единице, составляющую от 0,01 до 0,5, ! х обозначает молярную фракцию групп, гидрофильных по отношению к монометрической единице, составляющую от 0 до 2,0, ! у обозначает молярную фракцию групп, гидрофильных по отношению к мономерной единице, составляющую от 0 до 0,5. ! PDGF выбираю�

Claims

1. Комплекс амфифильный полимер-PDGF, обладающий химической и физической устойчивостью, растворимый в воде, отличающийся тем, что:

амфифильные полимеры состоят из гидрофильного полимерного скелета, функционализированного гидрофобными заместителями и гидрофильными группами, соответствующего следующей общей формуле:

при этом R, R' обозначают связь или цепочку, содержащую от 1 до 18 атомов углерода, возможно разветвленную и/или ненасыщенную, содержащую один или несколько гетероатомов, таких как O, N или/и S,

R, R' являются одинаковыми или разными,

F, F' обозначают сложный эфир, сложный тиоэфир, амид, карбонат, карбамат, простой эфир, простой тиоэфир, амин,

F, F' являются одинаковыми или разными,

Х обозначает гидрофильную группу, которой может являться:

карбоксилат

сульфат

сульфонат

фосфат

фосфонат

y обозначает гидрофильную группу, которой может являться:

сульфат

сульфонат

фосфат

фосфонат

Ну обозначает гидрофобную группу, которой может являться:

линейный или разветвленный (С₈-С₃₀)алкил, возможно ненасыщенный и/или содержащий один или несколько гетероатомов, таких как O, N или S,

линейный или разветвленный (С₈-С₁₈)алкиларил или арилалкил, возможно ненасыщенный и/или возможно содержащий один гетероатом,

(С₈-С₃₀)полициклил, возможно ненасыщенный,

n и о составляют от 1 до 3,

h обозначает молярную фракцию звена, гидрофобного по отношению к мономерной единице, составляющую от 0,01 до 0,5,

х обозначает молярную фракцию групп, гидрофильных по отношению к монометрической единице, составляющую от 0 до 2,0,

у обозначает молярную фракцию групп, гидрофильных по отношению к мономерной единице, составляющую от 0 до 0,5.

PDGF выбирают из группы PDGF (Platelet-Derived Growth factors).

2. Комплекс по п.1, отличающийся тем, что PDGF выбирают из группы рекомбинантных PDGF человека, содержащих две цепочки В (rhPDGF-BB).

3. Комплекс по п.1, отличающийся тем, что полимер выбирают из полимеров, заместители которых распределены статистически.

4. Комплекс по п.1, отличающийся тем, что амфифильный полимер выбирают из полиаминокислот.

5. Комплекс по п.4, отличающийся тем, что полиаминокислоты выбирают из группы, состоящей из полиглутаматов и полиаспартатов.

6. Комплекс по п.5, отличающийся тем, что полиаминокислоты являются гомополиглутаматами.

7. Комплекс по п.6, отличающийся тем, что полиаминокислоты являются гомополиаспартатами.

8. Комплекс по п.7, отличающийся тем, что полиаминокислоты являются сополимерами аспартата и глутамата.

9. Комплекс по п.1, отличающийся тем, что полимер выбирают из полисахаридов.

10. Комплекс по п.9, отличающийся тем, что полисахариды выбирают из группы, содержащей гиалуронаны, альгинаты, хитозаны, галактуронаны, хондроитинсульфат, декстраны, целлюлозы.

11. Комплекс по п.10, отличающийся тем, что группа целлюлоз состоит из целлюлоз, функционализированных кислотами, таких как карбоксиметилцеллюлоза.

12. Комплекс по п.10, отличающийся тем, что группа декстранов состоит из декстранов, функционализированных кислотами, таких как карбоксиметилдекстран.

13. Комплекс по п.9, отличающийся тем, что полисахариды выбирают из группы, состоящей из гиалуронанов, альгинатов, хитозанов.

14. Комплекс по п.9, отличающийся тем, что полисахариды выбирают из группы, состоящей из производных растворимого декстрана, соответствующих следующей формуле (1)

DMC_aB_bSu_c (1),

в которой D обозначает полисахаридную цепочку, предпочтительно состоящую из цепочек глюкозидных единиц,

МС обозначает метилкарбоновые группы,

В обозначает N-бензилметиленкарбоксамидные группы,

Su обозначает сульфатные группы (сульфатирование свободных гидроксильных функциональных групп, связанных с глюкозидными единицами),

а, b, и c обозначают степень замещения (ds) групп МС, В и Su соответственно, причем

i) а строго больше 0;

ii) b является таким, что

или b больше или равно 0,3 и с составляет от 0,1 до 0,5;

или b строго ниже 0,3 и с соответствует следующему равенству (1):

с>8,5 b²-5,41 b+0,86 (1).

15. Комплекс по п.1, отличающийся тем, что гидрофобную группу Ну выбирают из группы, состоящей из жирных кислот, жирных спиртов, жирных аминов, бензиловых аминов, производных холестерина и фенолов.

16. Комплекс по п.1, отличающийся тем, что образование комплекса амфифильный полимер-PDGF является обратимым.

17. Комплекс по п.1, отличающийся тем, что он является удовлетворительным по результатам тестов на обнаружение химической и физической устойчивости.

18. Комплекс по п.17, отличающийся тем, что тесты на обнаружение химической и физической устойчивости выбирают из группы, состоящей из теста на обнаружение комплекса (Gel Mobility Shift Assay), теста на замедление ферментативного разложения путем приведения в контакт с протеазой и теста на физическую стабилизацию комплекса при физиологическом рН, выполняемого при помощи SDS-Page.

19. Комплекс по п.1, отличающийся тем, что соотношение PDGF/амфифильный полимер составляет от 1/5 до 1/5000.

20. Комплекс по п.1, отличающийся тем, что соотношение PDGF/амфифильный полимер составляет от 1/100 до 1/5000.

21. Комплекс по п.1, отличающийся тем, что соотношение PDGF/амфифильный полимер составляет от 1/300 до 1/700.

22. Способ получения комплекса амфифильный полимер/PDGF по любому из пп.1-21, отличающийся тем, что этот комплекс амфифильный полимер/PDGF-ВВ получают в водной среде и в отсутствие органического растворителя, способного денатурировать белок.

23. Терапевтическая композиция, отличающаяся тем, что она содержит комплекс амфифильный полимер/PDGF по любому из пп.1-22.

24. Терапевтическая композиция по п.20, отличающаяся тем, что она позволяет вводить примерно 100 мкг на мл PDGF.

25. Применение комплекса амфифильный полимер-PDGF по любому из пп.1-22 для получения терапевтической композиции с заживляющим действием, предназначенной для лечения язв путем топического нанесения.

26. Способ терапевтического лечения человека или животных, отличающийся тем, что он заключается в нанесении на область, подлежащую лечению, терапевтической композиции, содержащей комплекс амфифильный полимер-PDGF по любому из пп.1-22.