CN111253569B - 一种聚合物、其制剂及其制备方法和应用 - Google Patents

一种聚合物、其制剂及其制备方法和应用 Download PDF

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Abstract

本发明涉及医药技术领域，具体提供了一种聚合物、其制剂及其制备方法和应用，该聚合物命名为PLN，结构如下：
Figure DDA0002879801060000011
其中，10<m<20，40<n<50。该聚合物具有精氨酸酶抑制活性，能够用于制备温敏凝胶制剂，不仅解决了给药量低，需重复、频繁给药，容易引起全身免疫副作用的缺点，还可以通过减轻多药耐药，从而提高化疗的治疗效果。

Description

一种聚合物、其制剂及其制备方法和应用
技术领域
本发明涉及医药技术领域，具体涉及一种聚合物、其制剂及其制备方法和应用
背景技术
公开该背景技术部分的信息仅仅旨在增加对本发明的总体背景的理解，而不必然被视为承认或以任何形式暗示该信息构成已经成为本领域一般技术人员所公知的现有技术。
肿瘤免疫治疗作为一种通过增强宿主免疫系统来消除肿瘤病变的治疗方式，近年来出现并迅速发展，具有显著的临床疗效，目前已有多种有希望的免疫治疗策略，其中小分子免疫抑制剂显现出巨大的潜力，成为研究的热点，然而小分子抑制剂应用时仍存在缺点，例如，给药量低，需重复、频繁给药，容易引起全身免疫副作用，如果有一种理想的载体可以将小分子抑制剂、局部给药方式以及缓释性质相结合，那么就能有效改善上述缺点，免疫水凝胶为上述问题的解决提供了方向。
免疫抑制微环境是阻碍抗肿瘤免疫治疗的一大屏障，相关研究表明，肿瘤相关巨噬细胞、骨髓来源抑制细胞和粒细胞等肿瘤微环境中的免疫抑制细胞具有一个共同特征是它们表达精氨酸酶1(Arg1)。但是，发明人发现，Arg1催化L-精氨酸水解，导致精氨酸水平低下，在这种环境下，浸润T细胞存活困难、激活障碍，较难达到理想的肿瘤杀伤效果。
发明内容
为了解决现有技术的不足，发明人发现在癌症环境中阻断Arg1活性可以改变L-精氨酸代谢平衡，有利于淋巴细胞增殖，因此，本发明的目的是提供一种具有精氨酸酶抑制活性的聚合物及其制备得到的温敏凝胶及其制备方法与应用，旨在制备一种高载药量、多功能的凝胶载药体系，从而实现免疫联合化疗的临床应用。
具体地，本发明的技术方案如下所述：
在本发明的第一方面，本发明提供了一种聚合物，命名为PLN，结构如下所示：
Figure GDA0003019197340000021
其中，10<m<20，40<n<50。
在本发明的一些实施方式中，m可以选自10至20中的任意自然数，n选自40至50中的任意自然数，比如在本发明的一些实施方式中，所述m＝16，n＝44，所述PLN记为PLN(16,44)或者PLN(m＝16,n＝44)。
本发明所述聚合物具有精氨酸酶抑制活性。
本发明所述聚合物可用于制备温敏凝胶，比如温敏水凝胶，发明人在研究中发现聚合物侧链基团的不同而会表现出迥异的温度响应行为，侧链体积(位阻)越小，聚合物越能够在较宽的浓度范围内形成均一透明的溶胶溶液，以及侧链上支链越多，聚合物柔性越高，越容易生成不溶性聚集体，在本发明的研究中，比如侧链为正丙基时相较于异丙基侧链，具有形成均已透明溶液的更宽的浓度范围以及具有更高的稳定性。
在本发明的第二方面，本发明提供了一种制备上述聚合物PLN的方法，其包括以L-正缬氨酸与双(三氯甲基)碳酸酯反应生成化合物1，化合物1与甲氧基聚乙二醇氨(mPEG-NH2)聚合生成PLN，化合物1的结构为：
Figure GDA0003019197340000022
在本发明的实施方式中，双(三氯甲基)碳酸酯与L-正缬氨酸的摩尔比为3：4～1：4，优选为1：2，此比例下产率较高。
在本发明的实施方式中，甲氧基聚乙二醇氨与化合物1的摩尔比为1：5～1：40，优选为1：20，此比例下形成聚合物的亲疏水性较好，更有利于下一步温敏水凝胶的制备。
在本发明的一些实施方式中，L-正缬氨酸与双(三氯甲基)碳酸酯在保护气氛围下(比如氮气)加热反应生成化合物1，其中，所述反应温度为50～70℃，优选为65℃，此温度下反应产率较高。
在本发明的一些实施方式中，L-正缬氨酸的溶剂选自稀盐酸、无水四氢呋喃、甲醇、乙醇中的一种或多种，优选为无水四氢呋喃；双(三氯甲基)碳酸酯的溶剂选自乙醚、苯、无水四氢呋喃、环己烷、二氯甲烷、乙醇中的一种或多种，优选为无水四氢呋喃，反应在此溶剂中进行，产率较高。
比如，在一个具体的制备实例中，将双(三氯甲基)碳酸酯溶液滴加至L-正缬氨酸溶液中，在保护气氛围下，加热至65℃，反应1h得到化合物1，反应路线如下所示：
Figure GDA0003019197340000031
在本发明中，反应生成化合物1后还可以包括对化合物1进行纯化的操作。纯化方法比如可采用重结晶法。
在一些实施方式中，所述化合物1的纯化步骤包括：将反应液趁热过滤，将滤液加入正己烷中，冰浴静置，过滤，得到的固体进行重结晶，得到白色针状结晶，干燥。
在本发明的一些实施方式中，化合物1与甲氧基聚乙二醇氨(mPEG-NH2)混合在保护气氛围下加热反应聚合生成PLN，其中，所述反应温度为35～50℃，优选为40℃，此温度下，反应产率较高。
在一些实施方式中，化合物1的溶剂选自二甲基亚砜、氯仿、无水N,N-二甲基甲酰胺中的一种或多种，优选为无水N,N-二甲基甲酰胺(DMF)；甲氧基聚乙二醇氨的溶剂选自甲醇、乙醇、氯仿、无水N,N-二甲基甲酰胺中的一种或多种，优选为无水N,N-二甲基甲酰胺，此溶剂中，反应产率较高。
比如，在一个具体的制备实例中，将化合物1溶液滴加至甲氧基聚乙二醇氨溶液中，在保护气氛围下，加热至40℃，反应48h，聚合生成PLN，其反应路线如下所示：
Figure GDA0003019197340000041
在本发明的聚合物中，m表示的是L-正缬氨酸的聚合度，聚合后的L-正缬氨酸是疏水的，本发明通过甲氧基聚乙二醇氨调节聚合物的亲疏水性，从而保证温敏水凝胶的顺利制备，理论上L-正缬氨酸的聚合度越高，聚合物的药物活性越好，但是在本发明的实施方式中，发明人发现，当10<m<20，40<n<50时本发明的聚合物更容易制备成温敏凝胶，而且更容易获得较好的活性，
在本发明中，所述方法还包括对聚合生成的PLN进行纯化的步骤；纯化方法比如透析法。
在一些实施方式中，所述纯化PLN的方法包括去除反应液中的溶剂获得粗产品，采透析法提纯，冻干，即得。
在本发明的第三方面，本发明提供了一种温敏凝胶，其包括上述第一方面中所述的聚合物PLN和溶剂。
以及，本发明还提供了该温敏凝胶的制备方法，包括将上述第一方面中所述的聚合物PLN溶解于溶剂中得到。
在本发明的一些实施方式中，所述溶剂为水，尤其为去离子水时，所述温敏凝胶为温敏水凝胶。经测试，本发明制备得到的温敏水凝胶可以跟随温度变化进行可逆性溶胶-凝胶转换，具有温敏活性。
在本发明的第四方面，本发明提供了一种载药温敏凝胶，其包括上述第一方面中所述的聚合物PLN和至少一种药物溶液；或者，其包括上述第三方面所述的温敏凝胶和药物，其中，所述温敏凝胶作为药物载体。
在本发明的实施方式中，所述药物为抗肿瘤药物，优选选自烷化剂、生物碱类药物、抗菌抗肿瘤磺酰胺类药物、蒽环类抗肿瘤药物、铂类药物、抗代谢类药物或其他抗癌药物，更优选为蒽环类抗肿瘤药物多柔比星(DOX)。
在本发明的一些实施方式中，所述载药温敏凝胶中，当所载药物为多柔比星时，所述载药温敏凝胶命名为PLN@DOX，所述药物溶液为盐酸多柔比星(DOX·HCl)的水溶液，药物溶液pH范围为5～6。
在本发明的实施方式中，所述载药温敏凝胶PLN@DOX中，盐酸多柔比星的浓度为0.1～0.8mg/mL，优选为0.8mg/mL，由于盐酸多柔比星具有较强的水溶性，当负载量过高时，会产生溶胶现象，无法形成温敏水凝胶，故选择负载盐酸多柔比星的最终浓度为0.8mg/mL，并且此溶度的药物可以达到较好的治疗效果。
在本发明的实施方式中，所述载药温敏凝胶PLN@DOX中，PLN的浓度为4.0～10.0％，优选为6.0wt％,由于6.0wt％的溶液具有合适的溶胶-凝胶过渡温度(约30℃)，此浓度的溶液在使用时通针形良好，注入体内可以快速形成凝胶，且稳定性良好；与6.0wt％的溶液相比，8.0wt％的溶液也满足上述条件，浓度越高，形成凝胶所需温度越低，故8.0wt％的溶液在体内(37℃)形成的凝胶更稳定，稳定性越高，小分子抑制剂的降解和释放难度会增大，综合小分子抑制剂的降解和释放以及稳定性，本发明以6.0wt％为优选浓度。
在本发明的第五方面，本发明提供了一种制备上述第四方面所述载药温敏凝胶的方法，其包括将上述第一方面中所述的聚合物PLN溶解于药物溶液中。
其中，在本发明的一些实施方式中，所述药物为多柔比星时，所述载药温敏凝胶PLN@DOX的制备方法包括：将DOX·HCl溶解于去离子水中，调节DOX·HCl溶液pH值至6.5～8.0，黑暗中冰水浴搅拌，得到DOX·HCl溶液，将PLN溶解于DOX·HCl溶液中，即得。
在本发明的第六方面，本发明提供了一种药物载体或递药系统，其包括上述第一方面中所述的聚合物PLN或上述第三方面所述温敏凝胶或上述第四方面所述的载药温敏凝胶；或者其为上述第三方面所述的温敏凝胶或上述第四方面所述的载药温敏凝胶。
在本发明的实施方式中，本发明验证了温敏凝胶或载药温敏凝胶在体内的降解情况，结构表明，本发明的温敏凝胶在小鼠体内会缓慢降解，故随着时间延长，凝胶在体内缓慢释药，而L-正缬氨酸单体具有较强的亲水性，不具有缓释效果，无法在瘤内滞留，并可能很快被体内清除，所以与L-正缬氨酸单体相比，本发明的PLN@DOX制剂具有缓释且瘤内滞留的效果，提高抗肿瘤效果的同时减少给药次数。
在本发明的第七方面，本发明提供了一种组合物或药物制剂，其包括上述第一方面中所述的聚合物PLN，或上述第三方面所述的温敏凝胶，或上述第四方面所述的载药温敏凝胶，或上述第六方面所述的药物载体或递药系统；或者，所述组合物或药物制剂还在该基础上进一步的包括至少一种药学上可接受的辅料。
所述药物制剂可以为液体制剂或者固体制剂，比如注射剂(比如，纳米制剂可进行瘤内注射)、冻干粉针剂等等，本领域技术人员可根据需要选择适宜的辅料。
在本发明的第八方面，本发明提供了上述第一方面中所述的聚合物PLN，或上述第三方面所述的温敏凝胶，或上述第四方面所述的载药温敏凝胶，或上述第六方面所述的药物载体或递药系统，或上述第七方面中所述的组合物或药物制剂在制备精氨酸酶抑制剂药物中的应用。
在本发明的实施方式中，本发明验证了PLN和PLN@DOX温敏凝胶对精氨酸酶的活性抑制作用，根据实验结果可知，PLN和PLN@DOX相对于精氨酸酶均表现出较好的抑制活性，并且由于PLN@DOX本身存在缓释效果，故随着时间延长，凝胶在体内缓慢释药，对精氨酸酶存在明显并且持续的抑制作用，而L-正缬氨酸本身不具有缓释效果，可能很快被体内清除，无法对精氨酸酶产生长期的抑制作用。
以及，本发明还提供了上述第一方面中所述的聚合物PLN，或上述第三方面所述的温敏凝胶，或上述第四方面所述的载药温敏凝胶，或上述第六方面所述的药物载体或递药系统，或上述第七方面中所述的组合物或药物制剂在制备抗肿瘤药物中的应用。所述肿瘤比如黑色素瘤。
所述药物抗肿瘤的方式包括化学药物治疗、免疫治疗。
在本发明的实施方式中，本发明验证了PLN和PLN@DOX温敏凝胶对小鼠黑色素瘤原位瘤和远位瘤均具有抑制作用。尤其由于PLN@DOX凝胶本身的药效，PLN@DOX组老鼠瘤体积生长较DOX·HCl组缓慢，并且由于其温敏性质，肿瘤部位药物滞留时间久，所以PLN@DOX制剂抑瘤效果明显更优。
相较于现有技术，本发明具有以下有益效果：
(1)本发明首次合成新型精氨酸酶抑制剂聚合物(PLN)，并且首次负载DOX·HCl形成温敏水凝胶制剂。不仅解决了小分子免疫抑制剂给药量低，需重复、频繁给药，容易引起全身免疫副作用的缺点，还可以通过减轻多药耐药，从而提高化疗的治疗效果。
(2)本发明制得的制剂载药量高，且易于运输和保存，为工业的贮存提供了有利条件。
(3)本发明制得的免疫温敏水凝胶制剂形态均匀，孔径大小合适，有利于负载药物的释放，适合瘤内注射，可以通过水凝胶的温敏特性滞留于肿瘤部位。
(4)本发明体内抗肿瘤实验表明PLN@DOX具有强大的抑瘤效果。
附图说明
构成本申请的一部分的说明书附图用来提供对本申请的进一步理解，本申请的示意性实施例及其说明用于解释本申请，并不构成对本申请的不当限定。以下，结合附图来详细说明本发明的实施方案，其中：
图1为本发明实施例2的PLN的核磁图谱；
图2为本发明实施例3的PLN@DOX的扫描电镜；
图3为本发明实施例4的PLN@DOX的相变图；
图4为本发明实施例5的PLN@DOX的体内抗肿瘤效应图；A为原位瘤体积的变化曲线，B为远位瘤体积的变化曲线；
图5为本发明实施例6的PLN@DOX的体内降解图；
图6为本发明实施例7的PLN@DOX的体内Arg1酶活性检测图(***p＜0.001)。
具体实施方式
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件或按照制造厂商所建议的条件。
除非另行定义，文中所使用的所有专业与科学用语与本领域熟练人员所熟悉的意义相同。本发明所使用的试剂或原料均可通过常规途径购买获得，如无特殊说明，本发明所使用的试剂或原料均按照本领域常规方式使用或者按照产品说明书使用。此外，任何与所记载内容相似或均等的方法及材料皆可应用于本发明方法中。文中所述的较佳实施方法与材料仅作示范之用。
实施例1精氨酸酶抑制剂聚合物PLN的合成
取L-正缬氨酸溶于无水THF，置于圆底烧瓶中，取双(三氯甲基)碳酸酯溶于无水THF中，并将其滴入圆底烧瓶，其中，L-正缬氨酸与双(三氯甲基)碳酸酯的摩尔比为2：1氮气保护，65℃反应1h，趁热过滤，将滤液加入正己烷中，冰浴静置1h，过滤，得到固体重结晶，得到白色针状结晶化合物1，干燥过夜，产率31％。
取上述产物化合物1溶于无水DMF并置于圆底烧瓶中，滴加至甲氧基聚乙二醇氨溶液中，甲氧基聚乙二醇氨与化合物1的摩尔比为1：20，氮气保护，40℃反应48h，透析冻干，得到聚合物PLN(16,44)，产率77％。
实施例2核磁共振氢谱(1H-NMR)鉴定PLN(m＝16,n＝44)
称取PLN约5mg，氘代二甲亚砜(DMSO-d6)和氘代三氟乙酸(TFA-d)溶解并置于核磁管内，采用400MHz核磁共振氢谱仪测定其核磁共振氢谱，记录化合物的化学位移值(ppm)。结果如图1所示，核磁结果可以证实，新合成的分子中出现了原料分子mPEG-NH2和L-norvaline的峰，证实PLN的成功合成。
实施例3水凝胶PLN@DOX的制备
将DOX·HCl溶解于去离子水中，调节DOX·HCl溶液pH值至7.4，黑暗中冰水浴搅拌24h，将PLN溶解于DOX·HCl溶液中。最终的DOX·HCl和共聚物的浓度分别固定在0.8mg/mL和6.0wt％。扫描电镜如图2所示，证实水凝胶的成功制备。
实施例4 PLN@DOX制剂相转变实验
将不同浓度的PLN@DOX溶于去离子水中，低温搅拌。将不同浓度的PLN@DOX(4.0wt％，6.0wt％，8.0wt％，10.0wt％)移入几个小试管(内径10mm)。然后，通过每步升温1℃的试管倒置法对PLN@DOX相图进行表征。在0.5min内未观察到流动性时，记录溶胶-凝胶过渡温度。用三次重复试验来确定每个温度点。相变曲线如图3所示，证实温敏水凝胶的成功制备。
根据图3，可以得出四种不同浓度PLN@DOX的相转变温度，由于6.0wt％的溶液具有合适的溶胶-凝胶过渡温度(约30℃)，此浓度的溶液在使用时通针形良好，注入体内可以快速形成凝胶，且稳定性良好；与6.0wt％的溶液相比，8.0wt％的溶液也满足上述条件，浓度越高，形成凝胶所需温度越低，故8.0wt％的溶液在体内(37℃)形成的凝胶更稳定，但这恰恰不利于小分子抑制剂的降解和释放，故最终选择6.0wt％为优选浓度。
当PLN侧链由正丙基变为异丙基时，将两者的相变图进行对比发现，与侧链为异丙基的聚合物相比，PLN在较大的浓度范围内，相变温度变化小，此性质可以保证溶液在更大浓度范围内形成凝胶，有利于温敏凝胶的制备。
实施例5 PLN@DOX制剂体内抗肿瘤实验
C57BL/6小鼠右侧腋下荷原位瘤(每只100万个小鼠黑色素瘤B16细胞)，4天后，小鼠左侧腋下荷远位瘤(每只100万个B16细胞)，等原位瘤长至100mm3左右，随机分成4组，每组10只，分别向原位瘤瘤内注射生理盐水(NS)、PLN、DOX·HCl、PLN@DOX。在治疗过程中记录瘤体积的变化。
从图4可以看出，由于凝胶本身的药效，PLN@DOX组老鼠瘤体积生长较DOX·HCl组缓慢，并且由于其温敏性质，肿瘤部位药物滞留时间久，所以PLN@DOX制剂抑瘤效果明显优于其他组。
实施例6 PLN@DOX的体内降解实验
健康C57BL/6小鼠左侧皮下注射PLN@DOX水凝胶，分别在第0天、第10天和第20天解剖小鼠，观察其体内降解情况。
从图5可以看出，由于水凝胶在小鼠体内会缓慢降解，故随着时间延长，凝胶在体内缓慢释药，而L-正缬氨酸单体具有较强的亲水性，不具有缓释效果，无法在瘤内滞留，并可能很快被体内清除，所以与L-正缬氨酸单体相比，PLN@DOX制剂具有缓释且瘤内滞留的效果，提高抗肿瘤效果的同时减少给药次数。
实施例7 PLN@DOX的体内精氨酸酶1(Arg1)活性检测实验
体内抗肿瘤实验完成后，解剖小鼠，取出肿瘤，对肿瘤中的Arg1活性进行检测。为了分析肿瘤组织中Arg1的活性，将上述切除的肿瘤进行切割研磨，得到匀浆。通过对L-精氨酸处理后尿素生成的分析，测定了Arg1的活性。
从图6可以看出，由于制剂本身存在缓释效果，故随着时间延长，凝胶在体内缓慢释药，PLN@DOX对Arg1存在明显并且持续的抑制作用，而L-正缬氨酸本身不具有缓释效果，可能很快被体内清除，无法对Arg1产生长期的抑制作用；DOX·HCl与生理盐水对照组(NS)相同，对Arg1未显示出抑制作用。
本发明实施例中首次合成精氨酸酶抑制剂聚合物(PLN)，并且首次与化疗药物DOX·HCl制备生成温敏凝胶。不仅解决了小分子抑制剂给药量低，需重复、频繁给药，容易引起全身免疫副作用的缺点，还可以通过减轻多药耐药，从而提高化疗的治疗效果。
以上所述仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，尽管参照前述实施例对本发明进行了详细的说明，对于本领域的技术人员来说，其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分技术特征进行等同替换。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (40)

1.聚合物，其命名为PLN，结构如下所示：
Figure 276364DEST_PATH_IMAGE001
PLN
其中，10<m<20，40<n<50。
2.一种制备权利要求1中所述的聚合物的方法，其包括以L-正缬氨酸与双(三氯甲基)碳酸酯反应生成化合物1，化合物1与甲氧基聚乙二醇氨聚合生成PLN，化合物1的结构为：
Figure 662346DEST_PATH_IMAGE002
化合物1。
3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，双(三氯甲基)碳酸酯与L-正缬氨酸的摩尔比为3：4~1：4。
4.根据权利要求3所述的方法，其特征在于，双(三氯甲基)碳酸酯与L-正缬氨酸的摩尔比为1：2。
5.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，甲氧基聚乙二醇氨与化合物1的摩尔比为1：5~1：40。
6.根据权利要求5所述的方法，其特征在于，甲氧基聚乙二醇氨与化合物1的摩尔比为1：20。
7.根据权利要求2至6任一所述的方法，其特征在于，L-正缬氨酸与双(三氯甲基)碳酸酯在保护气氛围下加热反应生成化合物1，其中，所述反应温度为50~70℃。
8.根据权利要求7所述的方法，其特征在于，所述反应温度为65℃。
9.根据权利要求2至6任一所述的方法，其特征在于，L-正缬氨酸的溶剂选自稀盐酸、无水四氢呋喃、甲醇、乙醇中的一种或多种。
10.根据权利要求9所述的方法，其特征在于，L-正缬氨酸的溶剂为无水四氢呋喃。
11.根据权利要求2至6任一所述的方法，其特征在于，双(三氯甲基)碳酸酯的溶剂选自乙醚、苯、无水四氢呋喃、环己烷、二氯甲烷、乙醇中的一种或多种。
12.根据权利要求11所述的方法，其特征在于，双(三氯甲基)碳酸酯的溶剂为无水四氢呋喃。
13.根据权利要求2至6任一所述的方法，其特征在于，反应生成化合物1后还包括对化合物1进行纯化的操作。
14.根据权利要求13所述的方法，其特征在于，所述纯化包括：将反应液趁热过滤，将滤液加入正己烷中，冰浴静置，过滤，得到的固体进行重结晶，得到白色针状结晶，干燥。
15.根据权利要求2至6任一所述的方法，其特征在于，化合物1与甲氧基聚乙二醇氨混合在保护气氛围下加热反应聚合生成PLN，其中，反应温度为35~50℃。
16.根据权利要求15所述的方法，其特征在于，反应温度为40℃。
17.根据权利要求2至6任一所述的方法，其特征在于，化合物1的溶剂选自二甲基亚砜、氯仿、无水N,N-二甲基甲酰胺中的一种或多种。
18.根据权利要求17所述的方法，其特征在于，化合物1的溶剂为无水N,N-二甲基甲酰胺。
19.根据权利要求2至6任一所述的方法，其特征在于，甲氧基聚乙二醇氨的溶剂选自甲醇、乙醇、氯仿、无水N,N-二甲基甲酰胺中的一种或多种。
20.根据权利要求19所述的方法，其特征在于，甲氧基聚乙二醇氨的溶剂为无水N,N-二甲基甲酰胺。
21.根据权利要求15所述的方法，其特征在于，所述方法还包括对聚合生成的PLN进行纯化的步骤。
22.根据权利要求21所述的方法，其特征在于，所述纯化包括去除反应液中的溶剂获得粗产品，采用透析法提纯，冻干，即得。
23.一种温敏凝胶，其包括权利要求1所述的聚合物和溶剂。
24.根据权利要求23所述的温敏凝胶，其特征在于，所述温敏凝胶由权利要求1所述的聚合物溶解于溶剂中得到。
25.根据权利要求24所述的温敏凝胶，其特征在于，所述溶剂为水，所述温敏凝胶为温敏水凝胶。
26.一种载药温敏凝胶，其包括权利要求1所述的聚合物和至少一种药物溶液；或者，其包括权利要求23至25任一所述的温敏凝胶和药物，其中，所述温敏凝胶作为药物载体。
27.根据权利要求26所述的载药温敏凝胶，其特征在于，所述药物为抗肿瘤药物。
28.根据权利要求27所述的载药温敏凝胶，其特征在于，所述抗肿瘤药物选自烷化剂、生物碱类药物、抗菌抗肿瘤磺酰胺类药物、蒽环类抗肿瘤药物、铂类药物、抗代谢类药物。
29.根据权利要求28所述的载药温敏凝胶，其特征在于，所述抗肿瘤药物为蒽环类抗肿瘤药物多柔比星。
30.根据权利要求29所述的载药温敏凝胶，其特征在于，所述载药温敏凝胶命名为PLN@DOX，所述药物溶液为DOX•HCl的水溶液。
31.根据权利要求30所述的载药温敏凝胶，其特征在于，所述载药温敏凝胶PLN@DOX中，盐酸多柔比星的浓度为0.1~0.8mg/mL。
32.根据权利要求31所述的载药温敏凝胶，其特征在于，盐酸多柔比星的浓度为0.8mg/mL。
33.根据权利要求29所述的载药温敏凝胶，其特征在于，所述载药温敏凝胶PLN@DOX中，PLN的浓度为4.0~10.0%。
34.根据权利要求33所述的载药温敏凝胶，其特征在于，PLN的浓度为6.0wt%。
35.一种制备权利要求26至34任一所述的载药温敏凝胶的方法，其包括将权利要求1所述的聚合物溶解于药物溶液中。
36.根据权利要求35所述制备载药温敏凝胶的方法，所述药物为多柔比星，所述载药温敏凝胶PLN@DOX的制备方法包括：将DOX•HCl溶解于去离子水中，调节DOX•HCl溶液pH值至6.5~8.0，黑暗中冰水浴搅拌，得到DOX•HCl溶液，将PLN溶解于DOX•HCl溶液中，即得。
37.药物载体或递药系统，其包括权利要求1所述的聚合物或权利要求23至25任一所述的温敏凝胶或权利要求26至34任一所述的载药温敏凝胶；或者其为权利要求23至25任一所述的温敏凝胶或权利要求26至34任一所述的载药温敏凝胶。
38.组合物或药物制剂，其包括权利要求1所述的聚合物，或权利要求23至25任一所述的温敏凝胶，或权利要求26至34任一所述的载药温敏凝胶，或权利要求37所述的药物载体或递药系统。
39.根据权利要求38所述组合物或药物制剂，还包括至少一种药学上可接受的辅料。
40.权利要求1所述的聚合物或者权利要求23至25任一所述的温敏凝胶或者权利要求26至34任一所述的载药温敏凝胶或者权利要求37所述的药物载体或递药系统或者权利要求38或39所述的组合物或药物制剂在制备精氨酸酶抑制剂药物中的应用；
或者，权利要求1所述的聚合物或者权利要求23至25任一所述的温敏凝胶或者权利要求26至34任一所述的载药温敏凝胶或者权利要求37所述的药物载体或递药系统或者权利要求38或39所述的组合物或药物制剂在制备抗肿瘤药物中的应用。
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