RU2007116165A

RU2007116165A - Циклопропилпиперидиновые ингибиторы транспортера глицина

Info

Publication number: RU2007116165A
Application number: RU2007116165/04A
Authority: RU
Inventors: Крейг У. ЛИНДСЛИ (US); Крейг У. Линдсли; Дэвид Д. УИСНОСКИ (US); Дэвид Д. УИСНОСКИ; Скотт Э. УОЛКЕНБЕРГ (US); Скотт Э. УОЛКЕНБЕРГ
Original assignee: Мерк энд Ко., Инк. (US); Мерк Энд Ко., Инк.
Priority date: 2004-09-30
Filing date: 2005-09-26
Publication date: 2008-11-10
Also published as: ZA200701612B; ATE488501T1; EP1797035A2; JP2008514705A; KR20070058565A; BRPI0515954A; JP4646984B2; CA2581582C; US7776886B2; EP1797035A4; IL182253A0; WO2006039221A2; NO20072208L; RU2387644C2; EP1797035B1; MX2007003816A; DE602005024838D1; US20080108663A1; CN101031547A; AU2005292323A1

Claims

1. Соединение формулы I:

где R² выбирается из группы, состоящей из

(1) фенила, который является замещенным R^2a, R^2b и R^2c,

(2) гетероцикла, который является замещенным R^2a, R^2b и R^2c,

(3) C_1-8алкила, который является незамещенным или замещенным 1-6 атомами галогена, гидрокси, -NR¹⁰R¹¹, фенилом или гетероциклом, где фенил или гетероцикл является замещенным R^2a, R^2b и R^2c,

(4) C_3-6циклоалкила, который является незамещенным или замещенным 1-6 атомами галогена, гидрокси или -NR¹⁰R¹¹,

где R¹⁰ и R¹¹ являются независимо выбранными из

(a) водорода,

(b) -C_1-6алкила, который является незамещенным или замещенным гидрокси, 1-6 атомами фтора или -NR¹²R¹³, где R¹² и R¹³ являются независимо выбранными из водорода и -C_1-6алкила,

(c) -C_3-6циклоалкила, который является незамещенным или замещенным гидрокси, 1-6 атомами фтора или -NR¹²R¹³,

(d) бензила,

(e) фенила, и

(5) -C_1-6алкил-(C_3-6циклоалкила), который является незамещенным или замещенным 1-6 атомами галогена, гидрокси или -NR¹⁰R¹¹;

R^2a, R^2b и R^2c являются независимо выбранными из группы, состоящей из

(1) водорода,

(2) галогена,

(3) -C_1-6алкила, который является незамещенным или замещенным

(a) 1-6 атомами галогена,

(b) фенилом,

(c) C_3-6циклоалкилом или

(d) -NR¹⁰R¹¹,

(4) -O-C_1-6алкила, который является незамещенным или замещенным 1-6 атомами галогена,

(5) гидрокси,

(6) -SCF₃,

(7) -SCHF₂,

(8) -SCH₃,

(9) -CO₂R⁹,

где R⁹ является независимо выбранным из

(a) водорода,

(b) -C_1-6алкила, который является незамещенным или замещенным 1-6 атомами фтора,

(c) бензила и

(d) фенила,

(10) -CN,

(11) -SO₂R⁹,

(12) -SO₂-NR¹⁰R¹¹,

(13) -NR¹⁰R¹¹,

(14) -CONR¹⁰R¹¹ и

(15) -NO₂;

R³ представляет собой C_1-6алкил или C_3-6циклоалкил, который является независимо незамещенным или замещенным 1-6 атомами галогена, гидроксилом, -NR¹⁰R¹¹ или гетероциклом, который является замещенным R^2a, R^2b и R^2C;

R⁴ и R⁵ являются независимо выбранными из группы, состоящей из

(1) водорода, и

(2) C_1-6алкила, который является незамещенным или замещенным галогеном или гидроксилом, или R⁴и R⁵, взятые вместе, образуют C_3-6циклоалкильное кольцо;

A выбирается из группы, состоящей из

(1) -O-, и

(2) -NR¹⁰-;

m равно нулю или единице, при этом, когда m равно нулю, R² присоединяется непосредственно к карбонилу;

и его фармацевтически приемлемые соли, и их индивидуальные энантиомеры, и диастереомеры.

2. Соединение по п.1, в котором R⁴ представляет собой водород и R⁵ представляет собой водород.

3. Соединение по п.2 формулы Id':

4. Соединение по п.1, в котором R² выбирается из группы, состоящей из

(2) фуранила, который является замещенным R^2a, R^2b и R^2c,

(3) C_1-8алкила, который является незамещенным или замещенным 1-6 галогеном, фенилом или -NR¹⁰R¹¹, где фенил является замещенным R^2a, R^2b и R^2c,

(4) C_3-6циклоалкила, который является незамещенным или замещенным 1-6 атомами галогена, гидрокси или -NR¹⁰R¹¹, и

(1) водорода,

(2) галогена,

(3) -C_1-6алкила,

(4) -O-C_1-6алкила,

(5) -CF₃,

(6) -OCF₃,

(7) -OCHF₂,

(8) -SCF₃,

(9) -SCHF₂, и

(10) -NH₂.

5. Соединение по п.4, в котором R² представляет собой фенил или фуранил и R^2a, R^2b и R^2c являются независимо выбранными из группы, состоящей из

(1) водорода,

(2) галогена,

(3) -C_1-6алкила,

(4) -O-C_1-6алкила,

(5) -CF₃,

(6) -OCF₃,

(7) -OCHF₂,

(8) -SCF₃,

(9) -SCHF₂, и

(10) -NH₂.

6. Соединение по п.5, в котором R² представляет собой фенил и R^2a, R^2b и R^2c являются независимо выбранными из группы, состоящей из

(1) водорода,

(2) фтора,

(3) хлора,

(4) брома,

(5) -OCH₃,

(6) -CF₃, и

(7) -NH₂.

7. Соединение по п.6, в котором R² выбирается из группы, состоящей из

(1) 2,3-дифторфенила,

(2) 2,4-дифторфенила,

(3) 2,4-дихлорфенила,

(4) 2-хлор-4-фторфенила,

(5) 2-хлор-6-фторфенила и

(6) 2-хлор-4,6-дифторфенила.

8. Соединение по п.1, в котором R³ представляет собой C_1-6алкил.

9. Соединение по п.8, в котором R³ представляет собой -CH₂CH₃.

10. Соединение, которое выбирается из группы, состоящей из

или его фармацевтически приемлемая соль.

11. Фармацевтическая композиция, которая содержит фармацевтически приемлемый носитель и соединение по п.1 или их фармацевтически приемлемую соль.

12. Способ ингибирования транспортера глицина GlyT1 у млекопитающего, нуждающегося в этом, который включает введение эффективного количества соединения по п.1 или его фармацевтически приемлемой соли.

13. Способ получения лекарственного средства для ингибирования транспортера глицина GlyT1 у млекопитающего, нуждающегося в этом, включающий объединение соединения по п.1 или его фармацевтически приемлемой соли с фармацевтическим носителем или разбавителем.

14. Способ лечения неврологических и психиатрических расстройств, связанных с дисфункцией глицинергической или глутаматергической нейротрансмиссии у пациента, нуждающегося в этом, который включает введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения по п.1 или его фармацевтически приемлемой соли.

15. Способ лечения шизофрении у пациента, нуждающегося в этом, который включает введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения по п.1 или его фармацевтически приемлемой соли.