KR20070058565A - 사이클로프로필 피페리딘 글리신 트랜스포터 억제제 - Google Patents

사이클로프로필 피페리딘 글리신 트랜스포터 억제제 Download PDF

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KR20070058565A
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크레이그 더블유 린드슬리
데이비드 디 위즈노스키
스코트 이 울켄버그
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머크 앤드 캄파니 인코포레이티드
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Abstract

본 발명은 글리신 트랜스포터 GlyT1을 억제하고, 글리신 트랜스포터 GlyT1이 관여하는 글리신 또는 글루타메이트 신경전달 장애와 관련된 신경학적 및 정신의학적 장애의 치료에 유용한 사이클로프로필 피페리딘 화합물에 관한 것이다.
사이클로프로필 피페리딘 화합물, 글리신 트랜스포터 GlyT1, 글리신 또는 글루타메이트 신경전달 장애, 정신분열증, 신경학적 및 정신의학적 장애

Description

사이클로프로필 피페리딘 글리신 트랜스포터 억제제{CYCLOPROPYL PIPERIDINE GLYCINE TRANSPORTER INHIBITORS}
정신분열증은 표지 인지 결함 뿐만 아니라 네가티브(둔한 정서, 금단, 무쾌감증) 및 포지티브(편집증, 환각, 망상) 증상의 배합을 특징으로 하는 악화 정신의학적 장애이다. 정신분열증의 병인은 현재 알려져 있지 않으며, 질환은 생물학적, 환경학적 및 유전학적 인자의 복합 상호작용에 의해 생성되는 것으로 생각된다. 40년 전, 펜사이클리딘(PCP)이 정신분열증 환자에서 발견되는 것과 매우 유사한 사람에서 정신병 상태를 유도함이 밝혀졌다. PCP의 작용의 주요 모드가 이온투과(ionotropic) 글루타메이트 수용체의 N-메틸-D-아스파르테이트(NMDA) 서브타입의 비-경쟁적 길항제의 모드라는 발견은 정신분열증의 NMDA 수용체 기능저하 모델의 개발을 초래한 일련의 연구를 자극하였다(참조: Jentsch JD and Roth RH, 1999 Neuropsychopharmacology, 20:201).
포유동물 중추신경계에서 빠른 글루타메이트 전달은 주로 이온투과 글루타메이트 수용체(iGluR) 상에 작용하는 자극성 아미노산 글루타메이트에 의해 매개된다. iGluR은 α-아미노-3-하이드록시-5-메틸-4-이속사졸프로피온산(AMPA), 카이네이트 및 NMDA 수용체 서브타입을 포함하는 3개의 주요 서브클래스로 구성된다(참 조: Hollmann M and Heinemann S, 1994, Annu. Rev. Neurosci. 17:31). 이들 3개의 서브클래스는 글루타메이트 결합 반응에 대하여 개방되어 감극 자극성 시냅스후 전류를 유도하는 다량체성(multimeric) 리간드-게이트 양이온 채널이다. 분자 클로닝은 NMDA 수용체군이 2개의 주요 서브유닛 NR1 및 NR2로 이루어짐을 나타낸다. 또한, NR3라 하는 개발적으로 정리된 새로운 억제 서브유닛이 최근에 기술되었다. 고도의 분자 다양성은 각각의 세브유닛 세트 내에 존재한다. 오늘날, NR1 서브유닛 유전자만이 클로닝되나, NH1 유전자의 또 다른 짜집기는 8개의 상이한 서브유닛을 생성할 수 있다. 대조적으로, 4개의 유전자는 NR2 서브유닛(NR2A, NR2B, NR2C 및 NR2D)에 대하여 클로닝되며, 이중 몇몇은 또 다른 짜집기를 나타낸다(참조: Hollmann M and Heinemann S, 1994, Annu. Rev. Neurosci. 17:31). 이들 복합 서브유닛은 이형(heteromeric) 글루타메이트-게이트 이온 채널을 형성한다. 천연 수용체의 정확한 서브유닛 화학량론은 알려져 있지 않으나, NR1 및 NR2 서브유닛 둘 다는 포유동물 발현 시스템에서 기능적으로 활성인 수용체-채널 복합체의 발현에 요구된다. NMDA 수용체의 활성화는 글루타메이트 및 글리신 둘 다의 결합을 요구한다(참조: Johnson JW and Ascher P, 1987, Nature 325:529). 흥미롭게는 이들 2개의 공-효능제에 대한 결합 부위는 부위 지시 돌연변이 유발 연구에 의해 측정된 바와 같이 별개의 서브유닛에 존재한다(참조: Laube B, Hirai H, Sturgess M, Betz H and Kuhse J, 1997, Neuron 18:493). NR2A 및 NR2B 서브유닛에 대하여, 글루타메이트에 대한 결합 포켓은 수용체의 N-말단과 세포외 루프 사이의 상호작용에 의해 형성된다. 유사 실험은 NR1 서브유닛의 동종 영역에서 글리신 결합 부위를 제 기한다(참조: Kuryatov A, Laube B, Betz H and Kuhse J, 1994, Neuron 12:1291). 실제 서브유닛 조성에 따라, 글루타메이트 및 글리신은 고 nanomolar 내지 저 micromolar 범위의 EC50 값을 갖는 NMDA 수용체를 활성화시킨다. 또한, NMDA 수용체의 세공은 마그네슘에 불투과성이다. 정상 휴지 상태하에, 세포외 마그네슘은 세공 내 부위에 결합하고 채널의 마그네슘 블럭을 생성할 수 있다. 이러한 마그네슘 블럭은 채널에 강한 전압 의존을 부가하여 NMDA 수용체가 동시 검출기로서 작용케 하여 글루타메이트, 글리신의 결합 및 전류 처리 전 시냅스후 탈분극의 발생을 필요로 한다. 정신병 유사제 MK-801, PCP 및 케타민 모두가 마그네슘 결합 부위와 오버랩되는 부위에 결합됨으로써 NMDA 수용체-채널의 개방 채널 차단제로서 작용한다는 발견은 특히 흥미롭다. NMDA 수용체 서브유닛 및 조절 부위의 풍부한 다양성은 새로운 치료 화합물의 고안에 이상적인 표적인 NMDA 수용체를 만드는 생리학적 및 약리학적으로 상이한 이형 수용체의 복합 분류를 제공한다.
NMDA 수용체는 이로 한정되지 않는 시냅스 형성성, 인지, 집중력 및 기억을 포함하는 각종 신경생리학적 현상에서 중요한 역할을 한다(참조: Bliss T and Collingridge W, 1993, Nature 361:31; Morris RGM et al., 1986, Nature 319:774). 정신병유사제는 정신운동 자극제(코카인, 암페타민), 환각제(LSD) 및 NMDA 수용체 길항제(PCP, 케타민)을 포함하는 다양한 부류의 약제를 구성한다. 이중에, NMDA 수용체 길항제만이 정신분열증의 포지티브, 네가티브 및 인지 증상의 강한 유도를 유도하는 것으로 보인다. 사람에서 케타민 유도 정신병의 조절 연구 뿐만 아니라 유희 약물로서 PCP 남용 환자로부터의 증상의 관찰은 NMDA 수용체 길 항제 유도 정신병 및 정신분열증 사이에 유사성의 설득력 있는 목록을 제공한다(참조: Jentsch JD and Roth RH, 1999 Neuropsychopharmacology, 20:201). NMDA-수용체 길항제는 임상에서 2개를 차별화하기가 어려울 정도로 정신분열증의 증상을 충실하게 모의한다. 또한, NMDA 수용체 길항제는 정신분열증 증상을 악화시킬 수 있고, 안정한 환자에서 증상의 재발을 유인할 수 있다. 최종적으로, NMDA 수용체 공-효능제, 예를 들면, 글리신, D-사이클로세린 및 D-세린이 정신분열증 환자에서 이점을 제공한다는 발견은 이러한 장애에서 NMDA 수용체 기능저하와 관련이 있고, NMDA 수용체 활성화 증가가 치료적 이점을 제공할 수 있음을 나타낸다(참조: Leiderman E et al., 1996, Biol. Psychiatry 39:213, Javitt DC et al., 1994, Am. J. Psychiatry 151:1234, Heresco-Levy U, 2000, Int. J. Neuropsychopharmacol. 3:243, Tsai G et al., 1998, Biol. Psychiatry 44:1081). 동물 모델에서 다수의 연구는 정신분열증의 NMDA 기능저하 가설에 대한 지지를 제공한다. NMDA NR1 서브유닛의 정상 수준의 5% 만을 발현하는 돌연변이 마우스의 최근 생성은 기능성 NMDA 수용체에서 이러한 감소가 정신분열증의 기타 동물 모델에서 관찰되는 것과 매우 유사한 상태를 유도함을 나타낸다(참조: Mohn AR et al., 1999, Cell 98:427). 정신분열증 이외에, 글루타메이트 경로의 장애는 이로 한정되지 않는 인지 결함, 치매, 파킨슨 질환, 알츠하이머 질환 및 이극성 장애를 포함하는 사람 중추신경계(CNS)에서 다수의 질환 상태와 관련되어 있다.
NMDA 수용체 기능은 글리신의 공-효능제의 이용성을 변화시켜 조절할 수 있다. 이러한 시도는 글리신의 시냅스 농도 증가가 글루타메이트의 부재하에 NMDA 수용체의 활성화를 생성하지 못하므로, NMDA 수용체의 활성 의존 활성화를 유지시키는 중요한 이점이다. 시냅스 글루타메이트 수준은 고 친화성 전달 메카니즘에 의해 단단히 유지되므로, 글리신 부위의 활성화 증가는 활성화 시냅스의 NMDA 성분만을 강화시킨다. 고용량의 글리신을 표준 신경 이완 치료에 애드온(add-on)으로서 경구 투여하는 임상 시험은 정신분열증 환자의 증상 개선을 나타낸다(참조: Javitt et al. Int. J. Neuropsychopharmacol. (2001) 4: 385-391). 외인성 글리신 투여의 부재하에 시냅스 글리신 수준을 증가시키는 한 방법은 시냅스로부터 이의 제거를 억제하는 것이다. 이러한 시도가 정신분열증 치료에 유용하다는 증거는 사르코신을 정신분열증으로 고생하나, 항정신병약에 대한 반응성이 불량한 환자에게 투여하는 이중 블라인드 플라세보 조절 연구로부터 나온다. 유익한 효과는 포지티브, 네가티브 및 인지 증상으로 관찰되며, 글리신 재흡수의 억제가 정신분열증 치료에 적당함을 지시한다.
2개의 특정 글리신 트랜스포터 GlyT1 및 GlyT2는 타우린, γ-아미노-부티르산(GABA), 프롤린, 모노아민을 포함하는 신경전달 트랜스포터 및 오르판 트랜스포터의 Na+/Cl- 의존군에 속하는 것으로 확인되고 제시된다(참조: Smith KE et al., 1992, Neuron 8:927; Borowsky B et al., 1993, Neuron 10:851; Liu QR et al., 1993, J. Biol. Chem. 268:22802; Kim KM et al., 1994, Mol. Pharmacol. 45:608; Morrow JA et al., 1998, FEBS Lett. 439:334; Nelson N, 1998, J. Neurochem. 71:1785). GlyT1 및 GlyT2는 상이한 종으로부터 분리되고, 아미노산 수준에서 50%만 상동인 것으로 나타난다. 이들은 또한 포유동물 중추 신경계에서 발현 패턴이 상이하고, GlyT2는 척수, 뇌줄기 및 소뇌에서 발현되고, GlyT1은 이들 영역 뿐만 아니라 전뇌, 예를 들면, 피질, 해마, 격막 및 시상에 존재한다(참조: Smith KE et al., 1992, Neuron 8:927; Borowsky B et al., 1993, Neuron 10:851; Liu QR et al., 1993, J. Biol. Chem. 268:22802). 세포 수준에서, GlyT2는 랫트 척수에서 글리세린 신경 말단에 의해 발현되는 반면, GlyT1은 아교 세포에 의해 우선적으로 발현되는 것으로 보인다(참조: Zafra F et al., 1995, J. Neurosci. 15:3952). 이들 발현 연구는 GlyT2가 주로 글리세린 시냅스에서 글리신 흡수에 반응하고, GlyT1이 NMDA 수용체 발현 시냅스 부근에서 글리신 농도 모니터링에 관여한다는 결론을 유도한다. 랫트에서 최근 기능상의 연구는 강력한 억제제 (N-[3-(4'-플루오로페닐)-3-(4'-페닐페녹시)프로필])사르코신(NFPS)을 사용한 GlyT1 차단이 랫트에서 NMDA 수용체 활성 및 NMDA 수용체 의존성 장기 강화를 강화시킨다고 제시한다(참조: Bergeron R et al., 1998, PNAS USA 95: 15730; Kinney G et al., 2003, J. Neurosci. 23:7586). 또한, NFPS는 마우스에서 정신분열증 환자에서 결핍된 것으로 공지된 지각 게이팅(gating)의 척도인 예비-펄스 억제를 증진시키는 것으로 보고되었다(참조: Kinney G et al., 2003, J. Neurosci. 23:7586). 정신분열증 환자에서 증상 개선에서 GlyT1 억제제 사르코신의 유익한 효과를 나타내는 임상 보고서와 함께 전뇌 영역에서 GlyT1의 이들 생리학적 효과(참조: Tsai and Coyle WO 99/52519)는 선택적 GlyT1 흡수 억제제가 새로운 부류의 항정신병제임을 나타낸다.
발명의 요약
본 발명은 글리신 트랜스포터 GlyT1을 억제하고, 글리신 트랜스포터 GlyT1이 관여하는 글루타메이트 신경전달 장애 및 질환과 관련된 신경학적 및 정신의학적 장애의 치료에 유용한 화합물에 관한 것이다.
본 발명은 화학식 I의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염, 개개 에난티오머 및 부분입체 이성체에 관한 것이다.
Figure 112007025005597-PCT00001
위의 화학식 I에서,
R2는 (1) R2a, R2b 및 R2c에 의해 치환된 페닐,
(2) R2a, R2b 및 R2c에 의해 치환된 헤테로사이클,
(3) 치환되지 않거나 1 내지 6개의 할로겐; 하이드록시; -NR10R11; R2a, R2b 및 R2c에 의해 치환된 페닐; 또는 R2a, R2b 및 R2c에 의해 치환된 헤테로사이클에 의해 치환된 C1-8 알킬,
(4) 치환되지 않거나 1 내지 6개의 할로겐, 하이드록시 또는 -NR10R11에 의해 치환된 C3-6 사이클로알킬 및
(5) 치환되지 않거나 1 내지 6개의 할로겐, 하이드록시 또는 -NR10R11에 의해 치환된 -C1-6 알킬-(C3-6 사이클로알킬)로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서, R10 및 R11은 독립적으로 (a) 수소, (b) 치환되지 않거나 하이드록시, 1 내지 6개의 플루오로 또는 -NR12R13에 의해 치환된 -C1-6 알킬, (c) 치환되지 않거나 하이드록시, 1 내지 6개의 플루오로 또는 -NR12R13에 의해 치환된 -C3-6 사이클로알킬, (d) 벤질 및 (e) 페닐로부터 선택되고, 여기서, R12 및 R13은 독립적으로 수소 및 -C1-6 알킬로부터 선택되고,
R2a, R2b 및 R2c는 독립적으로 (1) 수소,
(2) 할로겐,
(3) 치환되지 않거나 (a) 1 내지 6개의 할로겐, (b) 페닐, (c) C3-6 사이클로알킬 또는 (d) -NR10R11에 의해 치환된 -C1-6 알킬,
(4) 치환되지 않거나 1 내지 6개의 할로겐에 의해 치환된 -O-C1-6 알킬,
(5) 하이드록시,
(6) -SCF3,
(7) -SCHF2,
(8) -SCH3,
(9) -CO2R9,
(10) -CN,
(11) -SO2R9,
(12) -SO2-NR10R11,
(13) -NR10R11,
(14) -CONR10R11 및
(15) -NO2로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서, R9는 독립적으로 (a) 수소, (b) 치환되지 않거나 1 내지 6개의 플루오로에 의해 치환된 -C1-6 알킬, (c) 벤질 및 (d) 페닐로부터 선택되고,
R3은 독립적으로 치환되지 않거나 1 내지 6개의 할로겐; 하이드록실; -NR10R11; 또는 R2a, R2b 및 R2c에 의해 치환된 헤테로사이클에 의해 치환된 C1-6 알킬 또는 C3-6 사이클로알킬이고,
R4 및 R5는 독립적으로 (1) 수소, 및 (2) 치환되지 않거나 할로겐 또는 하이드록실에 의해 치환된 C1-6 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나,
R4 및 R5는 함께 C3-6 사이클로알킬 환을 형성하고,
A는 (1) -O- 및 (2) -NR10-으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
m은 0 또는 1이고, m이 1인 경우, R2는 카보닐에 직접 결합된다.
본 발명의 양태는 화학식 Ia의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 개개 에난티오머 또는 부분입체 이성체를 포함한다.
Figure 112007025005597-PCT00002
위의 화학식 Ia에서,
R2, R3, A 및 m은 위에서 정의한 바와 같다.
본 발명의 양태는 화학식 Ib의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 개개 에난티오머 또는 부분입체 이성체를 포함한다.
Figure 112007025005597-PCT00003
위의 화학식 Ib에서,
R4는 C1-6 알킬이고,
R2, R3, A 및 m은 위에서 정의한 바와 같다.
본 발명의 양태는 R4가 C1-3 알킬이고, R5가 수소 또는 C1-3 알킬인 화합물을 포함한다.
이러한 양태에서, 본 발명은 R4가 (S) 배위인 C1-3 알킬이고, R5가 수소인 화합물을 포함한다.
이러한 양태에서, 본 발명은 R4가 메틸이고, R5가 수소인 화합물을 포함한다.
이러한 양태에서, 본 발명은 R4가 메틸이고, R5가 메틸인 화합물을 포함한다.
이러한 양태에서, 본 발명은 R4가 수소이고, R5가 수소인 화합물을 포함한 다.
본 발명의 양태는 m이 0인 화합물을 포함한다.
이러한 양태에서, 본 발명은 화학식 Ic의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 개개 에난티오머 또는 부분입체 이성체를 포함한다.
Figure 112007025005597-PCT00004
위의 화학식 Ic에서,
R2, R3, R4 및 R5는 위에서 정의한 바와 같다.
이러한 양태에서, 본 발명은
R2가 (1) R2a, R2b 및 R2c에 의해 치환된 페닐,
(2) R2a, R2b 및 R2c에 의해 치환된 푸라닐,
(3) 치환되지 않거나 1 내지 6개의 할로겐; R2a, R2b 및 R2c에 의해 치환된 페닐; 또는 -NR10R11에 의해 치환된 C1-8 알킬 및
(4) 치환되지 않거나 1 내지 6개의 할로겐, 하이드록시 또는 -NR10R11에 의해 치환된 C3-6 사이클로알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
R2a, R2b 및 R2c가 독립적으로 (1) 수소, (2) 할로겐, (3) -C1-6 알킬, (4) -O-C1-6 알킬, (5) -CF3, (6) -OCHF3, (7) -OCHF2, (8) -SCF3, (9) -SCHF2 및 (10) -NH2로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화합물을 포함한다.
이러한 양태에서, 본 발명은
R2가 페닐 또는 푸라닐이고,
R2a, R2b 및 R2c가 독립적으로 (1) 수소, (2) 할로겐, (3) -C1-6 알킬, (4) -O-C1-6 알킬, (5) -CF3, (6) -OCF3, (7) -OCHF2, (8) -SCF3, (9) -SCHF2 및 (10) -NH2로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화합물을 포함한다.
이러한 양태에서, 본 발명은
R2가 페닐이고,
R2a, R2b 및 R2c가 독립적으로 (1) 수소, (2) 플루오로, (3) 클로로, (4) 브로모, (5) -OCH3, (6) -CF3 및 (7) -NH2로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화합물을 포함한다.
이러한 양태에서, 본 발명은
R2가 페닐이고,
R2a, R2b 및 R2c가 독립적으로 (1) 수소, (2) 플루오로, (3) 클로로 및 (4) 브 로모로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화합물에 관한 것이다.
이러한 양태에서, 본 발명은
R2가 페닐이고,
R2a, R2b 및 R2c가 독립적으로 (1) 수소, (2) 플루오로 및 (3) 클로로로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화합물에 관한 것이다.
이러한 양태에서, 본 발명은
R2가 페닐이고,
R2a, R2b 및 R2c가 독립적으로 (1) 수소 및 (2) 플루오로로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화합물에 관한 것이다.
이러한 양태에서, 본 발명은
R2가 페닐이고,
R2a, R2b 및 R2c가 독립적으로 (1) 수소 및 (2) 클로로로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화합물에 관한 것이다.
이러한 양태에서, 본 발명은
R2가 (1) 2,3-디플루오로페닐, (2) 2,4-디플루오로페닐, (3) 2,4-디클로로페닐, (4) 2-클로로-4-플루오로페닐, (5) 2-클로로-6-플루오로페닐 및 (6) 2-클로로-4,6-디플루오로페닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화합물에 관한 것이다.
이러한 양태에서, 본 발명은 화학식 Id의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염, 개개 에난티오머 및 부분입체 이성체를 포함한다.
Figure 112007025005597-PCT00005
위의 화학식 Id에서,
R2a, R2b, R2c, R3, R4 및 R5는 위에서 정의한 바와 같다.
이러한 양태에서, 본 발명은 화학식 Id'의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염, 개개 에난티오머 및 부분입체 이성체를 포함한다.
[화학식 Id']
Figure 112007025005597-PCT00006
위의 화학식 Id'에서,
R2a, R2b, R2c 및 R3은 위에서 정의한 바와 같다.
이러한 양태에서, 본 발명은 화학식 Id"의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염, 개개 에난티오머 및 부분입체 이성체를 포함한다.
[화학식 Id"]
Figure 112007025005597-PCT00007
위의 화학식 Id"에서,
R2a, R2b, R2c, R3 및 R4는 위에서 정의한 바와 같다.
본 발명의 양태는 R3이 C1-6 알킬인 화합물을 포함한다.
이러한 양태에서, 본 발명은 R3이 -CH2CH3인 화합물을 포함한다.
이러한 양태에서, 본 발명은 R3이 -CH2CF3인 화합물을 포함한다.
이러한 양태에서, 본 발명은 R3이 -(CH2)2CH3인 화합물을 포함한다.
이러한 양태에서, 본 발명은 R3이 -CH(CH3)2인 화합물을 포함한다.
이러한 양태에서, 본 발명은 R3이 사이클로프로필인 화합물을 포함한다.
본 발명의 특정 양태는 본 명세서의 실시예의 화합물로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염, 개개 에난티오머 및 부분입체 이성체를 포함한다.
본 발명은 하나 이상의 키랄 중심을 함유하고, 라세메이트 및 라세미 혼합물, 단일 에난티오머, 부분입체 이성체 혼합물 및 개개 부분입체 이성체로서 존재할 수 있다. 추가의 비대칭 중심은 분자에서 각종 치환체의 성질에 따라 존재할 수 있다. 각각 이러한 비대칭 중심은 독립적으로 2개의 광학 이성체를 생성하고, 혼합물 중의 모든 가능한 광학 이성체 및 부분입체 이성체 및 순수한 또는 부분적으로 정제된 화합물이 본 발명의 목적에 포함된다. 본 발명은 이들 화합물의 모든 이성체 형태를 포함한다. 화학식 I은 바람직한 입체 화학 없이 화합물의 부류의 구조를 나타낸다.
이들 부분입체 이성체의 독립적인 합성 또는 이들의 크로마토그래피 분리는 본 명세서에 기술된 방법의 적절한 변형에 의해 당해 분야에 공지된 바와 같이 달성될 수 있다. 이들 절대 입체 화학은 결정상 생성물 또는 필요한 경우 공지된 절대 배위의 비대칭 중심을 함유하는 시제로 유도체화된 결정상 중간체의 x-선 결정학에 의해 측정할 수 있다.
경우에 따라, 화합물의 라세미 혼합물을 분리하여 개개 에난티오머를 분리할 수 있다. 분리는 화합물의 라세미 혼합물을 에난티오머적으로 순수한 화합물로 커플링시켜 부분입체 이성체 혼합물을 형성시킨 다음, 표준 방법, 예를 들면, 분별 결정화 또는 크로마토그래피에 의해 개개 부분입체 이성체를 분리하는 방법과 같은 당해 분에 널리 공지된 방법으로 수행할 수 있다. 커플링 반응은 종종 에난티오머적으로 순수한 산 또는 염기를 사용한 염 형성이다. 부분입체 이성체 유도체는 첨가한 키랄 잔기를 제거하여 순수한 에난티오머로 전환시킬 수 있다. 화합물의 라 세미 혼합물은 당해 분야에 널리 공지된 방법인 키랄 정지상을 사용하는 크로마토그래피 방법에 의해 직접 분리할 수 있다.
또는, 화합물의 에난티오머는 당해 분야에 널리 공지된 방법에 의해 공지된 배위의 광학적으로 순수한 출발 물질 또는 시제를 사용하여 입체 선택적 합성에 의해 수득할 수 있다.
당해 분야의 숙련가에 의해 인식된 바와 같이, 본 명세서에서 사용된 할로 또는 할로겐은 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도를 포함한다. 유사하게, C1-6 알킬에서 C1-6은 직쇄 또는 측쇄 배열에서 탄소수가 1, 2, 3, 4, 5 또는 6인 그룹을 의미하며, C1-8 알킬은 구체적으로 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, 이소-부틸, 3급-부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸 및 옥틸을 포함한다. 독립적으로 치환체에 의해 치환된 그룹은 독립적으로 다수의 이러한 치환체에 의해 치환될 수 있다. 본 명세서에서 사용된 용어 "헤테로사이클"은 불포화 및 포화 헤테로사이클릭 잔기를 둘 다 포함하고, 불포화 헤테로사이클릭 잔기(즉, "헤테로아릴")은 벤조이미다졸릴, 벤즈이미다졸로닐, 벤조푸라닐, 벤조푸라자닐, 벤조피라졸릴, 벤조트리아졸릴, 벤조티오페닐, 벤즈옥사졸릴, 카바졸릴, 카볼리닐, 신놀리닐, 푸라닐, 이미다졸릴, 인돌리닐, 인돌릴, 인돌라지닐, 인다졸릴, 이소벤조푸라닐, 이소인돌릴, 이소퀴놀릴, 이소티아졸릴, 이속사졸릴, 나프트피리디닐, 옥사디아졸릴, 옥사졸릴, 옥사졸린, 이속사졸린, 옥세타닐, 피라닐, 피라지닐, 피라졸릴, 피리다지닐, 피리도피리디닐, 피리다지닐, 피리딜, 피리미딜, 피롤릴, 퀴나졸리닐, 퀴놀릴, 퀴녹살리닐, 테트라하이드로피라닐, 테트라졸릴, 테트라졸로피리딜, 티아디아졸릴, 티아졸릴, 티에닐, 트리아졸릴 및 이의 N-옥사이드를 포함하고, 포화 헤테로사이클릭 잔기는 아제티디닐, 1,4-디옥사닐, 헥사하이드로아제피닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 피리딘-2-오닐, 피롤리디닐, 모르폴리닐, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로티에닐, 티오모르폴리닐, 디하이드로벤조이미다졸릴, 디하이드로벤조푸라닐, 디하이드로벤조티오페닐, 디하이드로벤즈옥사졸릴, 디하이드로푸라닐, 디하이드로이미다졸릴, 디하이드로인돌릴, 디하이드로이소옥사졸릴, 디하이드로이소티아졸릴, 디하이드로옥사디아졸릴, 디하이드로옥사졸릴, 디하이드로피라지닐, 디하이드로피라졸릴, 디하이드로피리디닐, 디하이드로피리미디닐, 디하이드로피롤릴, 디하이드로퀴놀리닐, 디하이드로테트라졸릴, 디하이드로티아디아졸릴, 디하이드로티아졸릴, 디하이드로티에닐, 디하이드로트리아졸릴, 디하이드로아제티디닐 및 메틸렌디옥시벤조일 및 이의 N-옥사이드를 포함한다. 본 발명의 양태에서, 헤테로사이클은 불포화 헤테로사이클릭 잔기("헤테로아릴")인 피리딜 또는 피리미딜 또는 포화 헤테로사이클릭 잔기인 피페리딘 또는 아제티딘이다.
용어 "약제학적으로 허용되는 염"은 무기 또는 유기 염기 및 무기 또는 유기 산을 포함하는 약제학적으로 허용되는 무독성 염기 또는 산으로부터 제조된 염을 포함한다. 무기 염기로부터 유도된 염은 알루미늄, 암모늄, 칼슘, 구리, 제1철, 제2철, 리튬, 마그네슘, 망간 염, 망간, 칼륨, 나트륨 및 아연 등을 포함한다. 특히 바람직한 것은 암모늄, 칼슘, 마그네슘, 칼륨 및 나트륨 염이다. 고체 형태의 염은 하나 이상의 결정 구조로 존재할 수 있고 또한 수화물의 형태일 수 있다. 약 제학적으로 허용되는 유기 무독성 염기로부터 유도된 염은 1급, 2급 및 3급 아민의 염, 천연 치환된 아민을 포함하는 치환된 아민, 사이클릭 아민 및 염기성 이온 교환 수지, 예를 들면, 아르기닌, 베타인, 카페인, 콜린, N,N'-디벤질에틸렌-디아민, 디에틸아민, 2-디에틸아미노에탄올, 2-디메틸아미노-에탄올, 에탄올아민, 에틸렌디아민, N-에틸-모르폴린, N-에틸피페리딘, 글루카민, 글루코사민, 히스티딘, 하이드라바민, 이소프로필아민, 리신, 메틸글루카민, 모르폴린, 피페라진, 피페리딘, 폴리아민 수지, 프로카인, 푸린, 테오브롬, 트리에틸아민, 트리메틸아민, 트리프로필아민 및 트로메타민 등을 포함한다. 본 발명의 화합물이 염기성인 경우, 염은 무기 및 유기 산을 포함하는 약제학적으로 허용되는 무독성 산으로부터 제조될 수 있다. 이러한 산은 아세트산, 벤젠설폰산, 벤조산, 카포설폰산, 시트르산, 에탄설폰산, 푸마르산, 글루콘산, 글루탐산, 하이드로브롬산, 염산, 이세티온산, 락트산, 말레산, 말산, 만델산, 메탄설폰산, 무크산, 질산, 파모산, 판토텐산, 인산, 석신산, 황산, 타르타르산 및 p-톨루엔설폰산 등을 포함한다. 특히 바람직한 것은 시트르산, 하이드로브롬산, 염산, 말레산, 인산, 황산, 푸마르산 및 타르타르산이다. 본 명세서에서 사용된 본 발명의 화합물이란 언급은 약제학적으로 허용되는 염도 포함한다.
본 발명의 예시는 본 명세서 및 실시예에 기술된 화합물의 용도이다. 본 발명 내에서 구체적인 화합물은 다음 실시예에 기술된 화합물로 이루어진 그룹으로부터 선택된 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 개개 부부입체 이성체를 포함한다.
본 화합물은 유효량의 화합물을 투여함을 포함하는, 글리신 트랜스포터 GlyT1 활성 억제를 필요로 하는 포유동물과 같은 환자에서 글리신 트랜스포터 GlyT1 활성을 억제하는 방법에 유용하다. 본 발명은 글리신 트랜스포터 GlyT1 활성 억제제로서 본 명세서에 기술된 화합물의 용도에 관한 것이다. 영장류, 특히 사람 이외에, 각종 포유동물을 본 발명의 방법에 따라 처리할 수 있다.
본 발명은 본 발명의 화합물을 약제학적 담체 또는 희석제와 배합함을 포함하는, 사람 및 동물에서 글리신 트랜스포터 GlyT1 활성 억제용 약제를 제조하는 방법에 관한 것이다.
본 발명에서 처리된 개체는 일반저으로 글리신 트랜스포터 GlyT1 활성 억제를 필요로 하는 포유동물, 바람직하게는 남성 또는 여성이다. 용어 "치료학적 유효량"은 연구원, 수의사, 의사 또는 기타 임상의에 의해 추구되는 조직, 시스템, 동물 또는 사람의 생물학적 또는 의학적 반응을 유도하는 본 발명의 화합물의 양을 의미한다. 당해 분야의 숙련가가 현재 장애가 있는 환자를 유효량의 본 발명의 화합물로 처리하거나 이러한 장애로 고생하는 환자를 예방적으로 치료함으로써 신경학적 및 정신의학적 장애에 영향을 줌을 인지한다. 본 명세서에서 사용된 용어 "치료" 및 "치료하는"는 본 명세서에 기술된 신경학적 및 정신의학적 장애의 진행을 지체, 방해, 저지, 조절 또는 중단할 수 있는 모든 과장을 의미하나, 모든 장애 증상의 완전 제거를 지시하지는 않고, 특히 이러한 질환 또는 장애에 걸리기 쉬운 환자에서 지시된 증상의 위험을 감소시키거나 진행을 지체하는 예방적 치료를 의미한다.
본 명세서에서 사용된 용어 "조성물"은 특정량의 특정 성분을 포함하는 생성물 뿐만 아니라 특정량의 특정 성분의 배합으로부터 직접 또는 간접적으로 수득되는 생성물을 포함한다. 약제학적 조성물과 관련하여 이러한 용어는 활성 성분(들), 및 담체를 구성하는 불활성 성분(들)을 포함하는 생성물 뿐만 아니라 2개 이상의 성분의 배합, 착화 또는 응집으로부터, 또는 하나 이상의 성분의 해리로부터, 또는 하나 이상의 성분의 또 다른 형태의 반응 또는 상호 작용으로부터 직접 또는 간접적으로 수득되는 생성물을 포함한다. 따라서, 본 발명의 약제학적 조성물은 본 발명의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 담체를 혼합하여 제조된 조성물을 포함한다. "약제학적으로 허용되는"은 담체, 희석제 또는 부형제가 제형의 기타 성분과 혼화성이고 이의 수령자에게 해롭지 않음을 의미한다.
용어 "화합물의 투여" 및/또는 "화합물을 투여하는"는 본 발명의 화합물 또는 본 발명의 화합물의 프로드럭을 치료를 필요로 하는 개체에게 제공함을 의미한다.
글리신 트랜스포터 활성, 특히 GlyT1 활성 억제로서의 본 발명에 따르는 화합물의 유용성은 당해 분야에 공지된 방법에 의해 측정할 수 있다. GlyT1을 내생적으로 발현하는 사람 태반 융모막암종 세포(JAR 세포(ATCC No. HTB-144))를 페니실린(100㎍/ml) 및 스트렙토마이신(100㎍/ml)의 존재하에 10% 송아지 태아 혈정을 함유하는 RPMI 1640 배지에서 96-웰 Cytostar 섬광 마이크로플레이트(Amersham Biosciences)에서 배양하였다. 분석 전에 세포를 37℃에서 5% CO2의 습윤 대기에서 40 내지 48시간 동안 성장시켰다. 배양 배지를 Cytostar 플레이트로부터 제거하 고, JAR 세포를 본 발명의 화합물의 존재 또는 부재하에 TB1A 완충액(120mM NaCl, 2mM KCl, 1mM CaCl2, 1mM MgCl2, 10mM HEPES, 5mM L-알라닌, 트리스 염기로 pH 7.5로 조절) 30㎕로 1분 동안 항온 처리하였다. TB1A로 희석된 [14C]-글리신 30㎕를 각각의 웰에 첨가하여 최종 농도가 10μmolar이 되게 하였다. 실온에서 3시간 동안 항온처리한 후, Cytostar 섬광 마이클로플레이트를 밀봉하고, 탑 카운트 섬광 계수기(Packard)로 계수하였다. [14C]-글리신의 비-특이적 흡수를 10mM 라벨링되지 않은 글리신의 존재하에 측정하였다. [14C]-타우린 흡수 실험을 10mM 라벨링되지 않은 타우린을 사용하여 비-특이적 흡수를 측정하는 것만 제외하고는 동일한 프로토콜에 따라 수행하였다. 효능을 측정하기 위해, 본 발명의 화합물의 농도 범위를 세포에 첨가하고, 고정 농도의 [14C]-글리신을 첨가하였다. [14C]-글리신의 특이적 흡수의 반을 억제하는 본 화합물의 농도(IC50 값)를 비-선형 곡선 피팅에 의해 분석 데이타로부터 측정하였다.
특히, 다음 실시예의 화합물은 상기 분석에서 [14C]-글리신의 특이적 흡수를 억제하는 활성을 갖고, 일반적으로 IC50 값이 약 10μmolar 미만이다. 본 발명에서 바람직한 화합물은 상기 분석에서 [14C]-글리신의 특이적 흡수를 억제하는 활성을 갖고, 일반적으로 IC50 값이 약 1μmolar 미만이다. 이들 화합물은 [14C]-타우린 흡 수(JAR 세포에서 타우린 트랜스포터 TauT에 의한)과 비교하여 [14C]-글리신 흡수(JAR 세포에서 GlyT1에 의한)에 선택적이다. 이러한 결과는 GlyT1 트랜스포터 활성의 억제제로서 사용하는데 화합물의 고유 활성을 지시한다.
NMDA 수용체는 다양한 범위의 CNS 과정의 중심이며, 사람 및 기타 종에서 다양한 질환 상태에 중요한 역할을 한다. GlyT1 트랜스포터의 작용은 NMDA 수용체 주위에서 글리신의 국소 농도에 영향을 준다. 선택적 GlyT1 억제제는 시냅스로부터 글리신의 제거를 보여주고, 이는 시냅스 글리신의 농도를 상승시킨다. 이는 NMDA 수용체 상에서 글리신 결합 부위의 차지를 증가시키며 NMDA 수용체의 활성화를 증가시켜 시냅스전 말단으로부터 글루타메이트를 방출시킨다. 특정량의 글리신이 NMDA 수용체의 효율적인 기능에 필요하므로, 이러한 국소 농도 변화는 NMDA-매개 신경 전달에 영향을 줄 수 있다. NMDA-매개 신경전달 변화는 특정 신경정신의학적 장애, 예를 들면, 치매, 우울 및 정신병, 예를 들면, 정신분열증, 및 학습 및 기억 장애, 예를 들면, 주의력 결핍 장애 및 자폐증에 관여한다.
본 발명의 조성물은 하나 이상의 다음 상태 또는 질환을 포함하는 글루타메이트 신경전달 장애와 관련된 각종 신경학적 및 정신의학적 장애를 치료하는데 유용하다: 정신분열증 또는 정신병, 예를 들면, 정신분열증(집착, 붕괴, 긴장 또는 미분화), 정신분열형 장애, 정신분열정동 장애, 망상 장애, 단기 정신병적 장애, 공유 정신병적 장애, 일반적 의학 상태에 기인한 정신병적 장애 및 물질-유도 또는 약물-유도 (펜사이클리딘, 케타민 및 기타 해리 마취제, 암페타민 및 기타 정신자극제 및 코카인) 정신이상 정신병적 장애, 정동 장애와 관련된 정신병, 단기 반응 성 정신병, 정신분열정동 정신병, "정신분열증-스펙트럼" 장애, 예를 들면, 분열(schizoid 또는 schizotypal) 성격 장애, 또는 정신분열증 및 기타 정신병의 포지티브 및 네가티브 증상 둘 다를 포함하는 정신병과 관련된 병(예: 주 우울증, 조울(이극) 장애, 알츠하이머 질환 및 외상후 스트레스 증상); 치매를 포함하는 인지 장애(알츠하이머 질환, 허혈, 다중 경색 치매, 외상, 혈광 문제 또는 발작(stroke), HIV 질환, 파킨슨 질환, 헌팅톤 질환, 픽 질환, 크레이츠펠트-야콥(Creutzfeldt-Jacob) 질환, 출생전후기 저산소증, 기타 일반적 의학 상태 또는 물질 남용과 관련된); 섬망, 기억상실 장애 또는 나이 관련 인지 감퇴; 급성 스트레스 장애, 광장공포증, 일반적인 불안 장애, 강박증, 패닉 발작(attack), 패닉 장애, 외상후 스트레스 장애, 분리 불안 장애, 사회 공포증, 특정 공포증, 물질 유도 불안 장애 및 일반적 의학 상태로 인한 불안증을 포함하는 불안 장애; 물질 관련 장애 및 중독 행동(물질 유도 섬망, 지속 치매, 지속 건망증, 정신의학적 장애 또는 불안 장애; 알코올, 암페타민, 칸나비스, 코카인, 환각제, 흡입제, 니코틴, 오피오이드, 펜사이클리딘, 진정제, 수면제 또는 불안완화제를 포함하는); 비만, 신경성 거식증 및 강박 식이 장애; 이극 장애, 우울 장애를 포함하는 기분 장애; 단극 우울증, 계절성 우울증 및 산후 우울증, 월경전 증상(PMS) 및 월경전 불쾌장애(PDD), 일반적 의학 상태에 기인한 기분 장애 및 물질 유도 기분 장애를 포함하는 우울증; 학습 장애, 전반 발달 장애, 예를 들면, 자폐 장애, 집중 장애, 예를 들면, 주의력 결핍 과잉 반응 장애(ADHD) 및 전도 장애; NMDA 수용체 관련 장애, 예를 들면, 자폐, 우울증, 양성 건망증, 어린이 학습 장애 및 폐쇄 머리 손상; 이 동 장애, 예를 들면, 운동불능증, 무운동-강성 증상(파킨슨 질환, 약물 유도 파킨슨증, 뇌염후 파킨슨증, 진행성 핵상 마비, 다중 시스템 위축, 피질기저핵 변성, 파킨슨증-ALS 치매 복합 및 기저핵 석회화를 포함), 약물 유도 파킨슨증(예: 신경이완제 유도 파킨슨증, 신경이완제 악성 증상, 신경이완제 유도 급성 근육긴장 이상, 신경이완제 유도 급성 정좌불능증, 신경이완제 유도 지연운동이상증 및 약물 유도 활동떨림), 질 드라 뚜렛 증상, 간질, 근육 연축 및 근육 경직 또는 떨림을 포함하는 쇠약과 관련된 장애; 운동이상증[떨림(예: 휴식 떨림, 활동 떨림 및 의도 떨림), 무도병(예: 시덴함 무도병, 헌팅톤 질환, 양성 유전 무도병, 유극적혈구신경증, 증상 무도병, 약물 유도 무도병 및 반무도병), 근대성간경련증(일반화된 근대성간경련증 및 국소 근대성간경련증 포함), 틱(단순 틱, 복합 틱 및 증상 틱 포함), 및 근육긴장이상(일반화된 근육긴장이상, 예를 들면, 특발 근육긴장이상, 약물 유도 근육긴장이상, 증상 근육긴장이상 및 발작 근육긴장이상, 및 국소 근육긴장이상, 예를 들면, 눈꺼풀연축, 구강하악 근육긴장이상, 연축 근육긴장이상, 연축 사경, 축 근육긴장이상, 긴장 필기근육경련 및 편마비 근육긴장이상을 포함)]; 요 실금; 신경 손상, 예를 들면 안 손상, 망막병증 또는 눈의 반점 변성, 이명, 청각 손상 및 손실, 및 뇌 부종; 구토 및 수면 장애, 예를 들면, 불면증 및 기면증.
상기 질환 중에서, 정신분열증, 이극 장애, 우울증, 예를 들면, 단극 우울증, 계절정 우울증 및 산후 우울증, 월경전 증상(PMS) 및 월경전 불쾌장애(PDD), 학습 장애, 전반발당장애, 예를 들면, 자폐 장애, 집중 장애, 예를 들면, 주의력 결핍/과잉 반응 장애, 자폐증, 틱 장애, 예를 들면, 뚜렛 장애, 불안 장애, 예를 들면 공포증 및 외상후 스트레스 장애, 치매와 관련된 인지 장애, AIDS 치매, 알츠하이머 질환, 파킨슨 질환, 헌팅톤 질환, 경직, 간대성근경련증, 근육 경련, 이명 및 청각 손상 및 손실의 치료가 특히 중요하다.
특정 양태에서, 본 발명은 유효량의 본 발명의 화합물을 인지 장애 치료를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하는, 인지 장애 치료 방법을 제공한다. 특정 인지 손상은 치매, 섬망, 건망 장애 및 나이 관련 인지 감퇴이다. 현재, 문헌[참조: the text revision of the fourth edition of the Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders (DSM-IV-TR) (2000, American Psychiatric Association, Washington DC)]은 인지 장애, 예를 들면, 치매, 섬망, 건망 장애 및 나이 관련 인지 감퇴를 포함하는 진단 도구를 제공한다. 본 명세서에서 사용된 용어 "인지 장애"는 DSM-IV-TR에 기술된 정신 장애의 치료를 포함한다. 당해 분야의 숙련가는 정신 장애에 대하여 또 다른 명명, 질병 지식 및 분류 시스템이 존재하고, 이들 시스템이 의학적 및 과학적으로 향상 진보함을 인지할 것이다. 따라서, 용어 "인지 장애"는 기타 진단원에서 기술된 유사 장애를 포함한다.
또 다른 특정 양태에서, 본 발명은 유효량의 본 발명의 화합물을 불안 장애 치료를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하는, 불안 장애 치료 방법을 제공한다. 특정 불안 장애는 일반적인 불안 장애, 강박증 및 패닉 발작이다. 현재, 문헌[참조: the text revision of the fourth edition of the Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders (DSM-IV-TR) (2000, American Psychiatric Association, Washington DC)]은 불안 장애, 예를 들면, 일반화된 불 안 장애, 강박증 및 패닉 발작을 포함하는 진단 도구를 제공한다. 본 명세서에서 사용된 "불안 장애"는 DSM-IV-TR에 기술된 정신 장애의 치료를 포함한다. 당해 분야의 숙련가는 정신 장애에 대하여 또 다른 명명, 질병 지식 및 분류 시스템이 존재하고, 이들 시스템이 의학적 및 과학적으로 향상 진보함을 인지할 것이다. 따라서, 용어 "불안 장애"는 기타 진단원에서 기술된 유사 장애를 포함한다.
또 다른 특정 양태에서, 본 발명은 유효량의 본 발명의 화합물을 정신분열증 또는 정신병 치료를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하는, 정신분열증 또는 정신병 치료 방법을 제공한다. 특정 정신분열증 또는 정신병은 집착, 붕괴, 긴장 또는 미분화 정신분열증 및 물질 유동 정신 장애이다. 현재, 문헌[참조: the text revision of the fourth edition of the Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders (DSM-IV-TR) (2000, American Psychiatric Association, Washington DC)]은 집착, 붕괴, 긴장 또는 미분화 정신분열증 및 물질 유도 정신 장애를 포함하는 진단 도구를 제공한다. 본 명세서에서 사용된 용어 "정신분열증 또는 정신병"은 DSM-IV-TR에 기술된 정신 장애의 치료를 포함한다. 당해 분야의 숙련가는 정신 장애에 대하여 또 다른 명명, 질병 지식 및 분류 시스템이 존재하고, 이들 시스템이 의학적 및 과학적으로 향상 진보함을 인지할 것이다. 따라서, 용어 "정신분열증 또는 정신병"은 기타 진단원에서 기술된 유사 장애를 포함한다.
또 다른 특정 양태에서, 본 발명은 유효량의 본 발명의 화합물을 물질 관련 장애 및 중독 행동 치료를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하는, 물질 관련 장애 및 중독 행동 치료 방법을 제공한다. 특정 물질 관련 장애 및 중독 행동은 지 속 치매, 지속 건망 장애, 물질 남용에 의해 유도된 정신 장애 또는 불안 장애; 및 물질 남용으로부터의 내성, 의존 또는 금단이다. 현재, 문헌[참조: the text revision of the fourth edition of the Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders (DSM-IV-TR) (2000, American Psychiatric Association, Washington DC)]은 지속 치매, 지속 건망 장애, 물질 남용에 의해 유도된 정신 장애 또는 불안 장애; 및 물질 남용으로부터의 내성, 의존 또는 금단을 포함하는 진단 도구를 제공한다. 본 명세서에서 사용된 용어 "물질 관련 장애 및 중독 행동"은 DSM-IV-TR에 기술된 정신 장애의 치료를 포함한다. 당해 분야의 숙련가는 정신 장애에 대하여 또 다른 명명, 질병 지식 및 분류 시스템이 존재하고, 이들 시스템이 의학적 및 과학적으로 향상 진보함을 인지할 것이다. 따라서, 용어 "물질 관련 장애 및 중독 행동"은 기타 진단원에서 기술된 유사 장애를 포함한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 유효량의 본 발명의 화합물을 통증 치료를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하는, 통증 치료 방법을 제공한다. 특정 통증 양태는 뼈 및 관절 통증(골관절염), 반복 운동 통증, 치통, 암 통증, 근육근막 통증(근 손상, 섬유근통), 수술전후 통증(일반적인 수술, 부인과), 만성 통증 및 신경병증 통증이다.
또 다른 특정 양태에서, 본 발명은 유효량의 본 발명의 화합물을 비만 또는 과도한 음식 섭취와 관련된 식이 장애 및 이와 관련된 합병증 치료를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하는, 비만 또는 과도한 음식 섭취와 관련된 식이 장애 및 이와 관련된 합병증 치료 방법을 제공한다. 현재, 비만은 문헌[참조: the tenth edition of the International Classification of Diseases and Related Health Problems (ICD-10) (1992 World Health Organization)]에 일반적 의학 상태로 포함되어 있다. 문헌[참조: the text revision of the fourth edition of the Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders (DSM-IV-TR) (2000, American Psychiatric Association, Washington DC)]은 의학 상태에 영향을 주는 심리학 인자의 존재하에 비만을 포함하는 진단 도구를 제공한다. 본 명세서에서 사용된 용어 "비만 또는 과도한 음식 섭취와 관련된 식이 장애"는 ICD-10 및 DSM-IV-TR에 기술된 의학 상태 및 장애의 치료를 포함한다. 당해 분야의 숙련가는 일반적 의학 상태에 대하여 또 다른 명명, 질병 지식 및 분류 시스템이 존재하고, 이들 시스템이 의학적 및 과학적으로 향상 진보함을 인지할 것이다. 따라서, 용어 "비만 또는 과도한 음식 섭취와 관련된 식이 장애"는 기타 진단원에서 기술된 유사 상태 및 장애를 포함한다.
본 발명의 화합물은 본 명세서에 기술된 질환, 장애 및 상태의 예방, 치료, 조절, 경감 또는 위험 감소 방법에 유용하다.
본 발명의 화합물은 글리신 트랜스포터 GlyT1 활성의 억제제를 포함하는 기타 약제와의 배합물로 상기 질환, 장애 및 상태의 예방, 치료, 조절, 경감 또는 위험 감소 방법에 유용하다.
본 발명의 화합물은 본 발명의 화합물 또는 기타 약제가 유용할 수 있는 질환 또는 상태의 예방, 치료, 조절, 경감 또는 위험 감소에서 하나 이상의 기타 약제와 배합물로 사용될 수 있으며, 약제의 배합은 약제 단독보다 더 안전하거나 더 효율적이다. 이러한 기타 약제(들)는 본 발명의 화합물과 동시에 또는 연속적으로 이에 대하여 통상 사용되는 양으로 특정 경로에 의해 투여될 수 있다. 본 발명의 화합물이 하나 이상의 기타 약제와 동시에 사용되는 경우, 이러한 기타 약제 및 본 발명의 화합물을 포함하는 단위 투여 형태로 약제학적 조성물이 바람직하다. 그러나, 배합 치료는 또한 본 발명의 화합물 및 하나 이상의 기타 약물을 상이한 중첩 스케쥴로 투여하는 치료를 포함할 수 있다. 또한, 하나 이상의 기타 활성 성분과 배합물로 사용되는 경우, 본 발명의 화합물 및 기타 활성 성분은 각각이 단독으로 사용되는 것 보다 더 적은 용량으로 사용될 수 있다. 따라서, 본 발명의 약제학적 조성물은 본 발명의 화합물 이외에 하나 이상의 기타 활성 성분을 함유하는 조성물을 포함한다.
활성 배합물은 본 발명의 화합물 및 하나의 기타 활성 화합물 뿐만 아니라 2개 이상이 기타 활성 화합물의 배합물을 포함한다. 마찬가지로, 본 발명의 화합물은 본 발명의 화합물이 유용한 질환 또는 상태의 예방, 치료, 조절, 경감 또는 위험 감소에 사용되는 기타 약제와 배합물로 사용될 수 있다. 이러한 기타 약제는 본 발명의 화합물과 동시에 또는 연속적으로 이에 대하여 통상 사용되는 양으로 특정의 경로에 의해 투여할 수 있다. 본 발명의 화합물이 하나 이상의 기타 약제와 동시에 사용되는 경우, 본 발명의 화합물 이외에 이러한 기타 약제를 포함하는 약제학적 조성물이 바람직하다. 따라서, 본 발명의 약제학적 조성물은 본 발명의 화합물 이외에 하나 이상의 기타 활성 성분을 포함하는 조성물을 포함한다.
본 발명의 화합물 대 제2 활성 성분의 중량비는 다양할 수 있고, 각각의 성 분의 유효 용량에 의존한다. 일반적으로, 각각의 유효 용량이 사용된다. 따라서, 예를 들면, 본 발명의 화합물이 기타 약제와 배합되는 경우, 본 발명의 화합물 대 기타 약제의 중량비는 일반적으로 약 1000:1 내지 약 1:1000, 바람직하게는 약 200:1 내지 약 1:200이다. 본 발명의 화합물 및 기타 활성 성분의 배합물은 일반적으로 상기 범위내이나, 각각의 경우에서, 각각의 활성 성분의 유효 용량이 사용되어야 한다.
이러한 배합물에서, 본 발명의 화합물 및 기타 활성제는 따로 또는 동시에 투여될 수 있다. 또한, 한 약제는 다른 약제(들)의 투여 전, 동시에 또는 투여 후에 투여될 수 있다.
따라서, 본 화합물은 단독으로 사용되거나 본 발명의 화합물의 원치 않는 부작용 또는 독성을 감소시키거나 효율, 안전성, 편리성을 증가시키는 수용체 또는 효소에 영향을 주는 기타 약제 또는 본 징후에 유익할 것으로 공지된 기타 약제와 배합물로 사용될 수 있다. 본 화합물 및 기타 약제는 동시 치료 또는 고정 배합으로 동시 투여될 수 있다.
한 양태에서, 본 화합물은 항-알츠하이머제, 베타-세크레타제 억제제, 감마-세크레타제 억제제, HMG-CoA 리덕타제 억제제, NSAID, 예를 들면, 이부프로펜, 비타민 E, 및 항-아밀로이드 항체와 배합물로 사용될 수 있다.
다른 양태에서, 본 화합물은 진정제, 최면제, 불안완화제, 항정신병제, 항불안제, 사이클로피롤론, 이미다조피리딘, 피라졸로피리미딘, 경신경안정제, 멜라토닌 효능제 밀 길항제, 멜라톤제, 벤조디아제핀, 바르비투레이트, 5HT-2 길항제 등, 예를 들면, 아디나졸람, 알로바르비탈, 알로니미드, 알프라졸람, 아미설프리드, 아미트립틸린, 아모바르비탈, 아목사핀, 아리피프라졸, 벤타제팜, 벤족타민, 브로티졸람, 부프로피온, 부스프리온, 부타바르비탈, 부탈비탈, 카푸리드, 카르보클로랄, 클로랄 베타인, 클로랄 하이드레이트, 클로미프라민, 클로나제팜, 클로페리돈, 클로라제페이트, 클로르디아제폭시드, 클로레테이트, 클로르프로마진, 클로자핀, 시프라제팜, 데시프라민, 덱스클라몰, 디아제팜, 디클로랄페나존, 디발프로엑스, 디펜히드라민, 독세핀, 에스타졸람, 에트클로르비놀, 에토미데이트, 페노밤, 플루니트라제팜, 플루펜틱솔, 플루페나진, 플루라제팜, 플루복사민, 플루옥세틴, 포사제팜, 글루테티미드, 할라제팜, 할로페리돌, 하이드록시진, 이미프라민, 리튬, 로라제팜, 로르메타제팜, 마프로틸린, 메클로쿠알론, 멜라토닌, 메포바르비탈, 메프로바메이트, 메타쿠알론, 미다플루르, 미다졸람, 네파조돈, 니소바메이트, 니트라제팜, 노르트립틸린, 올란자핀, 옥사제팜, 파랄데하이드, 파록세틴, 펜토바르비탈, 페를라핀, 페르페나진, 페넬진, 페노바르비탈, 프라제팜, 프로메타진, 프로포폴, 프로트립틸린, 쿠아제팜, 쿠에티아핀, 레클라제팜, 리스페리돈, 롤레타미드, 세코바르비탈, 세르트랄린, 수프로클론, 테마제팜, 티오리다진, 티오틱센, 트라카졸레이트, 트라닐시프로마인, 트라조돈, 트리아졸람, 트레피팜, 트리세타미드, 트리클로포스, 트리플루오페라진, 트리메토진, 트리미프라민, 울다제팜, 벤라팍신, 잘레플론, 지프라시돈, 졸라제팜, 졸피뎀 및 이의 염 및 이의 혼합물 등과 배합물로 사용될 수 있거나, 본 화합물은 광치료 또는 전기 자극과 같은 물리적 방법을 사용하여 함께 투여될 수 있다.
또 다른 양태에서, 본 화합물은 레보도파(선택적 뇌외 데카복실라제 억제제, 예를 들면, 카르비도파 또는 벤세라지드의 존재 또는 부재), 항콜린제, 예를 들면, 비페리덴(임의로 이의 하이드로클로라이드 또는 락테이트 염으로서) 및 트리헥실페니딜(벤즈헥솔) 하이드로클로라이드, COMT 억제제, 예를 들면, 엔타카폰, MOA-B 억제제, 항산화제, A2a 아데노신 수용체 길항제, 콜린 효능제, NMDA 수용체 길항제, 세로토닌 수용체 길항제 및 도파민 수용체 효능제, 예를 들면, 알렌테몰, 브로모크립틴, 페놀도팜, 리수리드, 낙사골리드, 페르골리드 및 프라미펙솔과 배합물로 사용될 수 있다. 도파민 효능제는 약제학적으로 허용되는 염, 예를 들면, 알렌테몰 하이드로브로마이드, 브로모크립틴 메실레이트, 페놀도팜 메실레이트, 낙사골리드 하이드로클로라이드 및 페르골리드 메실레이트의 형태로 존재할 수 있다. 리수리드 및 프라미펙솔은 비-염 형태로 통상 사용된다.
또 다른 양태에서, 본 화합물은 페노티아진, 티오크산텐, 헤테로사이클릭 디벤즈아제핀, 부티로페논, 디페닐부틸피페리딘 및 인돌론 부류의 신경이완제와 배합물로 사용될 수 있다. 적합한 페노티아진의 예는 클로르프로마진, 메소리다진, 티오리다진, 아세토페나진, 플루페나진, 페르페나진 및 트리플루오페라진을 포함한다. 티오크산텐의 적합한 예는 클로르프로틱센 및 티오틱센을 포함한다. 디벤즈아제핀의 예는 클로자핀이다. 부티로페논의 예는 할로페리돌이다. 디페닐부틸피페리딘의 예는 피모지드이다. 인돌론의 예는 몰린돌론이다. 기타 신경이완제는 록사핀, 설피리드 및 리스페리돈을 포함한다. 본 화합물과 배합물로 사용되는 경우, 신경이완제는 약제학적으로 허용되는 염, 예를 들면, 클로르프롬마진 하이드로 클로라이드, 메소리다진 베실레이트, 티오리다진 하이드로클로라이드, 아세토페나진 말레에이트, 플루페나진 하이드로클로라이드, 플루르페나진 에나테이트, 플루페나진 데카노에이트, 트리플루오페라진 하이드로클로라이드, 티오틱센 하이드로클로라이드, 할로페리돌 데카노에이트, 록사핀 석시네이트 및 몰린돈 하이드로클로라이드의 형태로 존재할 수 있다. 페르페나진, 클로르프로틱센, 클로자핀, 할로페리돌, 피모지드 및 리스페리돈은 비-염 형태로 통상 사용된다. 따라서, 본 화합물은 아세토페나진, 알렌테몰, 아리피프라졸, 아미설프리드, 벤즈헥솔, 브로모크립틴, 비페리덴, 클로르프로마진, 클로르프로틱센, 클로자핀, 디아제팜, 페놀도팜, 플루페나진, 할로페리돌, 레보도파, 벤세라지드와 함께 레보도파, 카르비도파와 함께 레보도파, 리수리드, 록사핀, 메소리다진, 몰린돌론, 낙사골리드, 올란자핀, 페르골리드, 페르페나진, 피모지드, 프라미펙솔, 쿠에티아핀, 리스페리돈, 설피리드, 테트라베나진, 트리헥실페니딜, 티오리다진, 티오틱센, 트리플루오페라진 또는 지프라시돈과 배합물로 사용될 수 있다.
또 다른 양태에서, 본 화합물은 항-우울제 또는 항불안제, 예를 들면, 노르에피네프린 재흡수 억제제(3급 아민 트리사이클릭 및 2급 아민 트리사이클릭 포함), 선택적 세로토닌 재흡수 억제제(SSRI), 모노아민 옥시다제 억제제(MAOI); 모노아민 옥시다제 가역 억제제(RIMA), 세로토닌 및 노르아드레날린 재흡수 억제제(SNRI), 코르티코트로핀 방출 인자(CRF) 길항제, α-아드레날린 수용체 길항제, 뉴로키닌-1 수용체 길항제, 부정형 항-우울제, 벤조디아제핀, 5-HT1A 효능제 또는 길항제, 특히 5-HT1A 부분 효능제 및 코르티코트로핀 방출 인자(CRF) 길항제와 배합물로 사용될 수 있다. 구체적인 약제는 아미트립틸린, 클로미프라민, 독세핀, 이미프라민 및 트리미프라민, 아목사핀, 데시프라민, 마프로틸린, 노르트립틸린 및 프로트립틸린, 플루옥세틴, 플루복사민, 파록세틴 및 세르트랄린, 이소카르복사지드, 페넬진, 트라닐시프로민 및 셀레길린, 모클로베미드, 벤라팍신, 둘록세틴, 아프레피탄트, 부프로피온, 리튬, 네파조돈, 트라조돈 및 빌록사진, 알프라졸람, 클로르디아제폭시드, 클로나제팜, 클로라제페이트, 디아제팜, 할로제팜, 로라제팜, 옥사제팜 및 프라제팜, 부스피론, 플레시녹산, 게피론 및 입사피론 및 이들의 약제학적으로 허용되는 염을 포함한다.
본 발명의 화합물은 경구, 비경구(예: 근육내, 복막내, 정맥내, ICV, 수조내 주사 또는 주입, 피하 주사 또는 임플란트), 흡입 분무, 코, 질, 직장, 설하 또는 국부 투여 경로에 의해 투여할 수 있으며, 단독으로 또는 함께 각각의 투여 경로에 적합한 통상의 무독성 약제학적으로 허용되는 담체, 보조제 및 비히클을 함유하는 적합한 용량 단위 제형으로 제형화될 수 있다. 항온 동물, 예를 들면, 마우스, 랫트, 말, 소, 양, 개, 고양이, 원숭이 등의 치료 이외에 본 발명의 화합물은 사람에게 사용하는데 효과적이다.
본 명세서에서 사용된 용어 "조성물"은 예정된 양 또는 비율로 특정 성분을 포함하는 생성물 뿐만 아니라, 특정 량의 특정 성분의 배합으로부터 직접 또는 간접적으로 수득되는 생성물을 포함한다. 약제학적 조성물과 관련하여 이러한 용어는 하나 이상의 활성 성분 및 불활성 성분을 포함하는 임의의 담체를 포함하는 생 성물 뿐만 아니라 2개 이상의 성분의 배합, 착화 또는 응집으로부터, 또는 하나 이상의 성분의 해리로부터, 또는 하나 이상의 성분의 기타 형태의 반응 또는 상호 작용으로부터 직접 또는 간접적으로 수득되는 생성물을 포함한다. 일반적으로, 약제학적 조성물은 활성 성분을 액체 담체, 미분된 고체 담체 또는 이들 둘 다와 균일하게 및 친밀하게 회합하고, 필요한 경우, 생성물을 목적하는 제형으로 성형함으로써 제조한다. 약제학적 조성물에서, 활성 목적 화합물은 질환의 과정 또는 상태에 따라 목적하는 효과를 제공하기에 충분한 양으로 포함된다. 따라서, 본 발명의 약제학적 조성물은 본 발명의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 담체를 혼합하여 제조한 조성물을 포함한다.
경구용 약제학적 조성물은 약제학적 조성물의 제조 분야에 공지된 방법에 따라 제조할 수 있으며, 이러한 조성물은 감미제, 방향제, 착색제 및 보존제로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 제제를 포함하여 약제학적으로 우수하고 맛 좋은 제제를 제공할 수 있다. 정제는 정제의 제조에 적합한 약제학적으로 허용되는 무독성 부형제와 함께 활성 성분을 함유한다. 정제는 피복되거나 위장관에서 붕괴 및 흡수를 지연시키는 공지된 기술에 의해 피복될 수 있어, 오랜 기간 동안에 걸쳐 지속된 작용을 제공한다. 경구용 조성물은 활성 성분이 불활성 고체 희석제, 예를 들면, 탄산칼슘, 인산칼슘 또는 카올린과 혼합되는 경질 젤라틴 캡슐 또는 활성 성분이 물 또는 오일 매질, 예를 들면, 땅콩 오일, 액체 파리핀 또는 올리브 오일과 혼합되는 연질 젤라틴 캡슐로서 존재할 수 있다. 수성 현탁액, 유성 현탁액, 분산성 분말 또는 과립, 수중유 에멀젼 및 멸균 주사 가능한 수성 또는 유성 현탁 액을 당해 분야에 공지된 표준 방법에 의해 제조할 수 있다.
글리신 트랜스포터 GlyT1 활성 억제를 요하는 상태의 치료에서, 적절한 용량 수준은 일반적으로 단일 또는 다중 용량으로 투여될 수 있는 약 0.01 내지 500mg/환자 체중 kg/day이다. 바람직하게는, 용량 수준은 약 0.1 내지 약 250mg/kg/day; 보다 바람직하게는 약 0.5 내지 약 1OOmg/kg/day이다. 적합한 용량 수준은 약 0.01 내지 250mg/kg/day, 약 0.05 내지 100mg/kg/day, 또는 약 0.1 내지 50mg/kg/day이다. 이러한 범위 내에서, 용량은 0.05 내지 0.5mg/kg/day, 0.5 내지 5mg/kg/day 또는 5 내지 50mg/kg/day이다. 경구 투여에서, 조성물은 바람직하게는 활성 성분 1.0 내지 1,000mg, 특히 치료할 환자에게 용량의 증상 조절을 위해 활성 성분 1.0mg, 5.0mg, 10mg, 15mg, 20mg, 25mg, 50mg, 75mg, 100mg, 150mg, 200mg, 250mg, 300mg, 400mg, 500mg, 600mg, 750mg, 800mg, 900mg 및 1000mg을 함유하는 정제의 형태로 제공된다. 화합물은 1일 1 내지 4회, 바람직하게는 1일 1 또는 2회의 섭생으로 투여될 수 있다. 용량 섭생은 최적의 치료 반응을 제공하도록 조절할 수 있다. 그러나, 특정 환자에 대한 특정 용량 수준 및 용량의 횟수는 다양할 수 있고, 사용되는 특정 화합물의 활성, 대사 안정성 및 화합물의 작용 길이, 연령, 체중, 일반적인 건강 상태, 성별, 식이, 투형 형태 및 시간, 배설 속도, 약제 배합, 특정 상태의 중증도 및 치료할 숙주에 따라 달라질 수 있다.
화학 기술 및 다음 실시예에서 사용된 약어는 다음과 같다: DCM 디클로로메탄; KHMDS 칼륨 비스(트리메틸실릴)아미드; EDCI 1-[3-(디메틸아미노)프로필]-3-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드; EtOAc 에틸 아세테이트; Ra-Ni 라니 니켈; HOBt 하이드록시벤조트리아졸; THF 테트라하이드로푸란; MeOH 메탄올; DIEA 디이소프로필에틸아민.
본 발명의 화합물의 몇몇 제조방법은 다음 반응식 및 실시예에 예시된다. 출발 물질 및 필수 중간체는 몇몇 경우에 시판되거나 문헌 방법에 따라 또는 본 명세서에 예시된 바와 같이 제조할 수 있다.
본 발명의 화합물은 문헌에 공지되거나 실험 방법에 예시된 기타 표준 처리 이외에 다음 반응식에 나타낸 반응을 사용하여 제조할 수 있다. 반응식에 나타낸 치환체 넘버링은 청구의 범위에 사용된 것과 반드시 서로 관련되지 않고 명료히 하기 위해, 단일 치환체는 화합물에 결합되고, 다중 치환체는 위에서 정의한 바와 같다. 본 발명의 화합물을 제조하기 위해 사용된 반응은 기타 표준 처리, 예를 들면, 문헌에 공지되거나 실험 방법에 예시된 에스테르 가수분해, 보호 그룹의 제거 등 이외에 반응식 및 본원의 실시예에 기술된 반응을 사용하여 제조할 수 있다.
몇몇 경우에서, 최종 생성물은 예를 들면, 치환체를 조작하여 추가로 변형될 수 있다. 이러한 조작은 당해 분야에 숙련가에게 널리 공지된 환원, 산화, 알킬화, 아실화 및 가수분해 반응을 포함하나 이로 한정되지 않는다. 몇몇 경우에서, 앞서의 반응식을 수행하는 순서는 반응을 촉진하거나 원치 않는 반응 생성물을 피하기 위해 변경할 수 있다. 다음 실시예는 본 발명을 보다 충분히 이해하도록 제공된다. 이들 실시예는 예시하기 위한 것이며 본 발명을 제한하고자 하는 것은 아니다.
Figure 112007025005597-PCT00008
반응식 I에 도시된 바와 같이 R4가 수소이고, R5가 수소인 본 발명의 화합물에 대하여, 적합하게 치환된 4-시아노피페리딘을 KHMDS를 사용하여 탈양자화하고, (브로모메틸)-사이클로프로판과 친핵성 방향족 치환 반응시켜 화합물 I-2를 제공한다. 이러한 물질을 HCl에 노출시켜 Boc 보호 그룹을 제거하여 유리 아민을 수득하고, 표준 반응 조건하에 설포닐 클로라이드로 처리하여 상응하는 설폰아미드를 제공한다. 수소 대기하에 Ra-Ni을 사용하여 수소화하여 상응하는 아민을 제공하고, 표준 반응 조건하에 아실화하여 최종 물질을 수득한다. 이러한 예에서, 출발 4-시아노피페리딘과 같이 사용된 설포닐 클로라이드, 산 클로라이드 및 카복실산은 시판된다.
Figure 112007025005597-PCT00009
3급-부틸 4-시아노-4-(사이클로프로필메틸)피페리딘-1-카복실레이트(I-2)
THF(20mL) 중의 3급-부틸 4-시아노피페리딘-1-카복실레이트 I-1(1.0g, 4.8mmol)의 용액을 실온에서 KHMDS(9.6mL, THF 중의 1.0M 용액, 9.6mmol)로 처리하였다. 30분 후, (브로모메틸)사이클로프로판(0.47mL, 4.8mmol)을 적가하고, 혼합물을 LCMS가 반응 완결을 지시할때까지 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 NH4Cl(50mL)에 붓고, EtOAc(3 x 50mL)로 추출하고, 합한 유기 추출물을 건조(Na2SO4)하고, 감압하에 농축하여 3급-부틸 4-시아노-4-(사이클로프로필메틸)피페리딘-1-카복실레이트(I-2, M+H+ = 265.2)를 수득하였다. 이러한 물질을 추가 정제 없이 다음 반응에서 사용하였다.
4-(사이클로프로필메틸)피페리딘-4-카보니트릴 하이드로클로라이드(I-3)
3급-부틸 4-시아노-4-(사이클로프로필메틸)피페리딘-1-카복실레이트(I-2, 3.6g, 13.6mmol)의 샘플을 HCl(40mL, 디옥산 중의 4.0M 용액)로 처리하고, 실온에서 2시간 교반한 다음, 감압하에 농축시켜 4-(사이클로프로필메틸)-피페리딘-4-카보니트릴 하이드로클로라이드(I-3, M+H+ = 165.1)을 수득하고, 추가 정제 없이 사용하였다.
4-(사이클로프로필메틸)-1-(에틸설포닐)피페리딘-4-카보니트릴(I-4)
CH2Cl2(130mL) 중의 4-(사이클로프로필메틸)피페리딘-4-카보니트릴 하이드로클로라이드(I-3, 2.5g, 12.5mmol)의 현탁액을 0℃에서 i-Pr2NEt(8.7mL, 50mmol) 및 EtSO2Cl(1.8mL, 18.7mmol)으로 적가 처리하였다. 2시간 후, 반응물을 1M 수성 NaOH(40mL)를 첨가하여 급냉시키고, 18시간 동안 교반하고, CH2Cl2(3 x 50mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조(Na2SO4)하고, 감압하에 농축하여 회백색 무정형 고체로서 4-(사이클로프로필메틸)-1-(에틸설포닐)피페리딘-4-카보니트릴(I-4, M+H+ = 256.1)을 수득하였다. 이러한 물질을 추가 정제 없이 다음 반응에 사용하였다.
1-[4-(사이클로프로필메틸)-1-(에틸설포닐)피페리딘-4-일]메탄아민(I-5)
2M NH3/Me0H(50mL) 중의 4-(사이클로프로필메틸)-1-(에틸설포닐)피페리딘-4-카보니트릴(I-4, 3.1mg, 11.1mmol)의 용액을 과량의 라니 Ni로 처리하고, 파르 장치에서 H2 대기(40psi)하에 교반하였다. 5시간 후, 반응물을 셀라이트(MeOH 세척)를 통해 여과하고, 감압하에 농축하여 황색 오일로서 1-[4-(사이클로프로필메틸)-1-(에틸설포닐)-피페리딘-4-일]메탄아민(I-5, M+H+ = 261.2)을 수득하였다. 이러한 물질을 추가 정제 없이 다음 반응에 사용하였다.
2,4-디클로로-N-{[4-(사이클로프로필메틸)-1-(에틸설포닐)피페리딘-4-일]메틸}벤즈아미드(I-6)
CH2Cl2(10mL) 중의 1-[4-(사이클로프로필메틸)-1-(에틸설포닐)피페리딘-4-일]메탄아민(I-5, 250mg, 1.0mmol)의 용액을 0℃에서 i-Pr2NEt(1mL, 5.7mmol), 2,4- 디클로로벤조일 클로라이드(200㎕, 1.43mmol)로 처리하고, 15분 동안 교반하고, 실온으로 가온하였다. 1시간 후, 반응물을 1M 수성 NaOH(10mL)를 첨가하여 급냉하고, 1시간 교반하고, CH2Cl2(3 x 20mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조(Na2SO4)하고, 감압하에 농축하고, 역상 HPLC로 정제하여 회백색 무정형 고체로서 2,4-디클로로-N-{[4-(사이클로프로필메틸)-1-(에틸설포닐)피페리딘-4-일]메틸}벤즈아미드(I-6)을 수득하였다. 분석 LCMS: 단일 피크(214nm), 3.328 min. 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.64 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.35 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.39 (t, J = 8 Hz, 1H), 3.63 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 3.41 (m, 2H), 3.35 (m, 2H), 2.98 (q, J = 7.2 Hz, 1H), 1.68 (m, 5H), 1.39 (m, 5H), 0.68 (m, 1H), 0.56 (d, J = 8 Hz, 1H). HRMS m/z 433.1091 (C19H26Cl2N2O3S + H+ 요구치 433.1091).
표 1에서 화합물은 반응식 및 상기 실시예에 기술된 적합하게 치환된 설포닐 클로라이드 및/또는 산 클로라이드/카복실산을 대체하는 것만 제외하고는 반응식 I에 나타낸 바와 같이 합성하였다. 요구되는 출발 물질은 시판되거나, 문헌에 기술되거나 과도한 실험 없이 유기 합성 분야의 숙련가에 의해 용이하게 합성할 수 있다.
Figure 112007025005597-PCT00010
Figure 112007025005597-PCT00011
Figure 112007025005597-PCT00012
본 발명은 이의 특정 양태를 참조하여 기술되고 예시되었으나, 당해 분야의 숙련가는 본 발명의 범위 및 범주로부터 벗어나지 않으면서 방법 및 프로토콜의 각종 변경, 변형, 치환, 삭제 또는 첨가를 수행할 수 있음을 인지할 것이다.

Claims (15)

  1. 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 개개 에난티오머 또는 부분입체 이성체.
    화학식 I
    Figure 112007025005597-PCT00013
    위의 화학식 I에서,
    R2는 (1) R2a, R2b 및 R2c에 의해 치환된 페닐,
    (2) R2a, R2b 및 R2c에 의해 치환된 헤테로사이클,
    (3) 치환되지 않거나 1 내지 6개의 할로겐; 하이드록시; -NR10R11; R2a, R2b 및 R2c에 의해 치환된 페닐; 또는 R2a, R2b 및 R2c에 의해 치환된 헤테로사이클에 의해 치환된 C1-8 알킬,
    (4) 치환되지 않거나 1 내지 6개의 할로겐, 하이드록시 또는 -NR10R11에 의해 치환된 C3-6 사이클로알킬 및
    (5) 치환되지 않거나 1 내지 6개의 할로겐, 하이드록시 또는 -NR10R11에 의해 치환된 -C1-6 알킬-(C3-6 사이클로알킬)로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서, R10 및 R11은 독립적으로 (a) 수소, (b) 치환되지 않거나 하이드록시, 1 내지 6개의 플루오로 또는 -NR12R13에 의해 치환된 -C1-6 알킬, (c) 치환되지 않거나 하이드록시, 1 내지 6개의 플루오로 또는 -NR12R13에 의해 치환된 -C3-6 사이클로알킬, (d) 벤질 및 (e) 페닐로부터 선택되고, 여기서, R12 및 R13은 독립적으로 수소 및 -C1-6 알킬로부터 선택되고,
    R2a, R2b 및 R2c는 독립적으로 (1) 수소,
    (2) 할로겐,
    (3) 치환되지 않거나 (a) 1 내지 6개의 할로겐, (b) 페닐, (c) C3-6 사이클로알킬 또는 (d) -NR10R11에 의해 치환된 -C1-6 알킬,
    (4) 치환되지 않거나 1 내지 6개의 할로겐에 의해 치환된 -O-C1-6 알킬,
    (5) 하이드록시,
    (6) -SCF3,
    (7) -SCHF2,
    (8) -SCH3,
    (9) -CO2R9,
    (10) -CN,
    (11) -SO2R9,
    (12) -SO2-NR10R11,
    (13) -NR10R11,
    (14) -CONR10R11 및
    (15) -NO2로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서, R9는 독립적으로 (a) 수소, (b) 치환되지 않거나 1 내지 6개의 플루오로에 의해 치환된 -C1-6 알킬, (c) 벤질 및 (d) 페닐로부터 선택되고,
    R3은 독립적으로 치환되지 않거나 1 내지 6개의 할로겐; 하이드록실; -NR10R11; 또는 R2a, R2b 및 R2c에 의해 치환된 헤테로사이클에 의해 치환된 C1-6 알킬 또는 C3-6 사이클로알킬이고,
    R4 및 R5는 독립적으로 (1) 수소, 및 (2) 치환되지 않거나 할로겐 또는 하이드록실에 의해 치환된 C1-6 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나,
    R4 및 R5는 함께 C3-6 사이클로알킬 환을 형성하고,
    A는 (1) -O- 및 (2) -NR10-으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
    m은 0 또는 1이고, m이 1인 경우, R2는 카보닐에 직접 결합된다.
  2. 제1항에 있어서, R4가 수소이고, R5가 수소인 화합물.
  3. 제2항에 있어서, 화학식 Id'의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 개개 에난티오머 또는 부분입체 이성체.
    화학식 Id'
    Figure 112007025005597-PCT00014
  4. 제1항에 있어서,
    R2가 (1) R2a, R2b 및 R2c에 의해 치환된 페닐,
    (2) R2a, R2b 및 R2c에 의해 치환된 푸라닐,
    (3) 치환되지 않거나 1 내지 6개의 할로겐; R2a, R2b 및 R2c에 의해 치환된 페닐; 또는 -NR10R11에 의해 치환된 C1-8 알킬 및
    (4) 치환되지 않거나 1 내지 6개의 할로겐, 하이드록시 또는 -NR10R11에 의해 치환된 C3-6 사이클로알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
    R2a, R2b 및 R2c가 독립적으로 (1) 수소, (2) 할로겐, (3) -C1-6 알킬, (4) -O-C1-6 알킬, (5) -CF3, (6) -OCHF3, (7) -OCHF2, (8) -SCF3, (9) -SCHF2 및 (10) -NH2로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화합물.
  5. 제4항에 있어서,
    R2가 페닐 또는 푸라닐이고,
    R2a, R2b 및 R2c가 독립적으로 (1) 수소, (2) 할로겐, (3) -C1-6 알킬, (4) -O-C1-6 알킬, (5) -CF3, (6) -OCF3, (7) -OCHF2, (8) -SCF3, (9) -SCHF2 및 (10) -NH2로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화합물.
  6. 제5항에 있어서,
    R2가 페닐이고,
    R2a, R2b 및 R2c가 독립적으로 (1) 수소, (2) 플루오로, (3) 클로로, (4) 브로모, (5) -OCH3, (6) -CF3 및 (7) -NH2로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화합물.
  7. 제6항에 있어서,
    R2가 (1) 2,3-디플루오로페닐, (2) 2,4-디플루오로페닐, (3) 2,4-디클로로페닐, (4) 2-클로로-4-플루오로페닐, (5) 2-클로로-6-플루오로페닐 및 (6) 2-클로로-4,6-디플루오로페닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화합물.
  8. 제1항에 있어서, R3이 C1-6 알킬인 화합물.
  9. 제8항에 있어서, R3이 -CH2CH3인 화합물.
  10. 다음 화합물로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
    Figure 112007025005597-PCT00015
    Figure 112007025005597-PCT00016
    Figure 112007025005597-PCT00017
    Figure 112007025005597-PCT00018
    Figure 112007025005597-PCT00019
    Figure 112007025005597-PCT00020
    Figure 112007025005597-PCT00021
    Figure 112007025005597-PCT00022
  11. 약제학적으로 허용되는 담체 및 제1항의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 약제학적 조성물.
  12. 유효량의 제1항의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 투여함을 포함하는, 글리신 트랜스포터 GlyT1 억제를 필요로 하는 포유동물에서 글리신 트랜스포터 GlyT1의 억제방법.
  13. 제1항의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 약제학적 담체 또는 희석제와 배합함을 포함하는, 글리신 트랜스포터 GlyT1 억제를 필요로 하는 포유동물에서의 글리신 트랜스포터 GlyT1의 억제용 약제의 제조방법.
  14. 치료학적 유효량의 제1항의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 글리신 또는 글루타메이트 신경전달 장애와 관련된 신경학적 및 정신의학적 장애 치료를 필요로 하는 포유 동물 환자에게 투여함을 포함하는, 당해 포유동물 환자에서 글리신 또는 글루타메이트 신경전달 장애와 관련된 신경학적 및 정신의학적 장애의 치료방법.
  15. 치료학적 유효량의 제1항의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 정신분열증 치료를 필요로 하는 포유동물 환자에게 투여함을 포함하는, 당해 포유동물 환자에서 정신분열증의 치료방법.
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