RU2007107872A

RU2007107872A - Производные арилсульфонамидозамещенной гидроксамовой кислоты в качестве ингибиторов металлопротеиназ матрикса

Info

Publication number: RU2007107872A
Application number: RU2007107872/04A
Authority: RU
Inventors: Ивано БЕРТИНИ (IT); Ивано БЕРТИНИ; Марко ФРАГАИ (IT); Марко ФРАГАИ; КОНТЕ Мауро ЛО (IT); КОНТЕ Мауро ЛО; Клаудио ЛУКИНАТ (IT); Клаудио ЛУКИНАТ; Кристина НАТИВИ (IT); Кристина НАТИВИ; Кь ра ВЕНТУРИ (IT); Кьяра ВЕНТУРИ
Original assignee: Абиоджен Фарма С.П.А. (It); Абиоджен Фарма С.П.А.
Priority date: 2004-08-03
Filing date: 2005-07-29
Publication date: 2008-09-10
Also published as: CA2580235A1; EP2308837A3; EP1781601A2; WO2006013193A2; DE602005025495D1; EP1781601B1; JP2008509108A; ATE492530T1; AU2005268765A1; WO2006013193A3; WO2006013193A8; ZA200701798B; MX2007001269A; RU2406721C2; ITFI20040174A1; AU2005268765B2; BRPI0514030A; RU2010136061A; US7772430B2; CN101076514A

Claims

1. Соединения формулы (I)

где R₁ представляет собой алкильную группу, замещенную одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из ОН, SH, NH₂, NHR′, Х-глюцида, Х-гликоаминокислоты и Х-гликопептида, где R′ выбран из группы, состоящей из низшего алкила, возможно замещенного одной или несколькими гидроксильными группами, арила, арилалкила, Х-глюцида, X-гликоаминокислоты, Х-гликопептида и боковых цепей из аминокислот, и Х представляет собой двухвалентную связывающую группу, включающую в себя атомы, выбранные из О, S, N и С, при условии, что R₁ включает в себя, по меньшей мере, две группы ОН,

R₂ выбран из группы, состоящей из Н, алкила, возможно замещенного одним или несколькими гидроксилами, арила и боковых цепей из аминокислот,

R₃ выбран из группы, состоящей из Н, ОН, алкила, арила, оксоалкила и оксоарила, и их пролекарства и их фармацевтически приемлемые соли.

2. Соединения формулы (I) по п.1, где R₁ представляет собой группу формулы (II)

где R₄ выбран из Х-глюцида, Х-гликоаминокислоты и Х-гликопептида, где Х имеет значения, указанные в п.1; или R₄ представляет собой группу формулы (III)

где R₆ выбран из группы, состоящей из ОН, SH, NH₂, низшего алкила, X-глюцида, Х-гликоаминокислоты и Х-гликопептида, где Х имеет значения, указанные в п.1;

R₅ выбран из группы, состоящей из Н, ОН, алкила и алкила, замещенного одной или несколькими группами ОН; и

n равно 0, 1,2,

при условии, что, если R₄ представляет собой группу формулы (III) и общее число гидроксильных групп, содержащихся в R₅ и R₆, равно, по меньшей мере, двум.

3. Соединения формулы (I) по п.2, где указанный глюцид выбран из моно-, ди- и олигосахаридов.

4. Соединения формулы (I) по п.3, где указанный глюцид выбран из группы, состоящей из глюкозы, галактозы, лактозы, N-ацетилглюкозы, фруктозы и фукозы.

5. Соединения формулы (I) по п.4, где указанным глюцидом является глюкоза.

6. Соединения формулы (I) по п.2, где указанный Х-глюцид выбран из группы, состоящей из O-сахарида, O-гликозида, алкилен-O-сахарида и алкилен-O-гликозида.

7. Соединения формулы (I) по п.6, где указанный Х-глюцид представляет собой O-гликозид.

8. Соединения формулы (I) по п.2, где указанная Х-гликоаминокислота выбрана из серил-O-глюкопиранозида и цистеил-O-глюкопиранозида.

9. Соединения формулы (I) по п.1, где R₃ выбран из фенила и -ОСН₃.

10. Соединения формулы (I) по п.1, где R₁ представляет собой 2,3-дигидроксипропил.

11. Соединения формулы (I) по п.1, где указанные боковые цепи из аминокислот являются боковыми цепями из аминокислот, выбранных из группы, состоящей из серина, треонина, цистеина, лизина, аспарагина, лейцина, тирозина, триптофана и гистидина.

12. Соединения формулы (I) по п.1, где указанная двухвалентная связывающая группа Х выбрана из группы, состоящей из -O-, -S-, -NH-, -NR′-, где R′ имеет значения, указанные в п.1, С1-С8-алкилена или комбинаций указанного алкилена с указанными гетерофункциональными группами О, NH, NR′, S, причем последняя связывается с углеродным скелетом указанного остатка глюцида, гликоаминокислоты или гликопептида.

13. Соединения формулы (I) по п.1, выбранные из группы, состоящей из следующих соединений:

2(S)-[(2,3-дигидроксипропил)-(4-метоксибензолсульфонил)амино]-N-гидроксиацетамида;

2(R)-[(2,3-дигидроксипропил)-(4-метоксибензолсульфонил)амино]-N-гидроксиацетамида;

2-[(2,3-дигидроксипропил)-(4-метоксибензолсульфонил)амино]-N-гидроксипропионамида;

2-[(2,3-дигидроксипропил)-(4-бифенилсульфонил)амино]-N-гидроксиацетамида и

N-гидрокси-2-{(4-метоксибензолсульфонил)-[2-(3,4,5-тригидрокси-6-метилгидрокситетрагидропиран-2-илокси)этил]амино}ацетамида.

14. Способ получения соединений формулы (I) по п.1, включающий в себя следующие стадии:

i) конденсацию аминокислоты формулы (IV), предварительно этерифицированной, с хлорангидридом (chloride) арилсульфоновой кислоты (V) в органическом растворителе и в присутствии основания с получением соответствующего производного арилсульфоновой кислоты формулы (VI):

где R₂ и R₃ имеют значения, указанные выше, и R представляет собой низший алкил, предпочтительно, метил;

ii) взаимодействие соединения формулы (VI) из стадии i) с подходящим реакционноспособным производным формулы XR', подходящим для введения группы R₁ или ее предшественника, с получением соединения формулы (VII)

где R, R₂ и R₃ имеют значения, указанные выше, Х выбран из -ОН и галогена, такого как хлор, бром или иод, и R′ представляет собой группу R₁, которая имеет указанные выше значения, или ее предшественник, который может образовывать группу R₁ при гидролизе;

iii) возможный гидролиз соединения формулы (VII) со стадии ii) с получением соединения формулы (VIII)

где R, R′, R₁, R₂ и R₃ имеют значения, указанные выше;

(iv) взаимодействие сложного эфира формулы (VIII) из стадии iii) с гидроксиламином с получением соответствующего N-гидроксиамида формулы (I)

где R, R₁, R₂ и R₃ имеют значения, указанные выше.

15. Фармацевтические композиции, включающие в себя, по меньшей мере, соединение формулы (I) по пп.1-13 в качестве активного ингредиента.

16. Фармацевтические композиции по п.15, дополнительно включающие в себя фармацевтически приемлемые эксципиенты и/или разбавители.

17. Способ лечения заболеваний, связанных с повышенной активностью металлопротеиназ матрикса, по которому пациенту вводят соединения по п.1.

18. Способ по п.17, где указанная металлопротеиназа матрикса является металлоэластазой макрофагов (ММР-12).

19. Способ по п.17, где указанным заболеванием, связанным с повышенной активностью металлопротеиназ матрикса, является легочная эмфизема.

20. Способ по п.17, где указанной металлопротеиназой матрикса являются коллагеназа и коллагеназа 3 нейтрофилов (ММР-8 и ММР-13, соответственно).

21. Способ по п.20, где указанным заболеванием, связанным с повышенной активностью металлопротеиназы матрикса, является периодонтит.

22. Косметические средства, включающие в себя, по меньшей мере, соединение формулы (I) по п.1 в качестве активного ингредиента.

23. Косметические средства по п.22, дополнительно включающие в себя косметически приемлемые эксципиенты и вспомогательные вещества.

24. Способ для косметического лечения или профилактики феномена старения кожи и волос и/или улучшения их внешнего вида, где применяют соединение формулы (I) по пп.1-13.

25. Способ по п.24, включающий в себя стадию нанесения на поверхность кожи и/или волос косметически эффективного количества, по меньшей мере, соединения формулы (I) по пп.1-13 или средства по пп.22 и 23.

26. Соединение формулы (I)

где R₁ представляет собой Н, R₂ представляет собой гидроксиметил и R₃ представляет собой метокси, или его пролекарства или их фармацевтически приемлемые соли.

27. Фармацевтические композиции, включающие в себя соединение по п.26 в качестве активного ингредиента.

28. Фармацевтические композиции по п.27, дополнительно включающие в себя фармацевтически приемлемые эксципиенты и/или разбавители.

29. Способ лечения заболеваний, связанных с повышенной активностью металлопротеиназ матрикса, где применяют соединение по п.26.

30. Способ по п.29, где указанная металлопротеиназа матрикса является металлоэластазой макрофагов (ММР-12).

31. Способ по п.30, где указанным заболеванием, связанным с повышенной активностью металлопротеиназы матрикса, является легочная эмфизема.

32. Способ по п.29, где указанной металлопротеиназой матрикса являются коллагеназа и коллагеназа 3 нейтрофилов (ММР-8 и ММР-13, соответственно).

33. Способ по п.32, где указанным заболеванием, связанным с повышенной активностью металлопротеиназы, является периодонтит.